Voydeya uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Voydeya, 50 mg, film tableta
Voydeya, 100 mg, film tableta
INN: danikopan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Voydeya, 50 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 50 mg danikopana.
Voydeya, 100 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 100 mg danikopana.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom
Svaka tableta od 50 mg sadrži 57,5 mg laktoze u obliku laktoza
monohidrata.
Svaka tableta od 100 mg sadrži 115 mg laktoze u obliku laktoza
monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Voydeya, 50 mg, film tableta
Bijele do bjeličaste, okrugle, film tablete, prečnika oko 8 mm, sa
utisnutim „DCN” iznad „50” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj
strani.
Voydeya, 100 mg, film tableta
Bijele do bjeličaste, okrugle, film tablete, prečnika oko 10,3 mm, sa
utisnutim „DCN” iznad „100” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj
strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Voydeya je indikovan kao dodatak za ravulizumab ili ekulizumab za
liječenje odraslih pacijenata s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom
(PNH) koji imaju rezidualnu hemolitičku anemiju (pogledajte dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju mora da pokrene zdravstveni radnik sa iskustvom u liječenju
pacijenata sa hematološkim poremećajima.
Doziranje
Preporučena početna doza je 150 mg tri puta dnevno oralnim putem, na oko
8 sati (± 2 sata). Doza se može povećati na 200 mg tri puta dnevno nakon
najmanje 4 nedjelje terapije u zavisnosti od kliničkog odgovora.
Propuštene doze
U slučaju propuštene doze pacijente treba uputiti da uzmu dozu čim se
sjete, osim u slučajevima kada je to gotovo u vrijeme za uzimanje
sljedeće doze. U tom slučaju, pacijenti treba da preskoče propuštenu
dozu i uzmu lijek prema rasporedu za sljedeću dozu. Pacijente treba
uputiti da ne uzimaju 2 ili više doza istovremeno.
Prekid terapije
Zbog mogućnosti povišenih nivoa alanin aminotransferaze (ALT) nakon
prekida terapije (pogledajte dio 4.4), ako se terapija prekine, doza se
mora postepeno smanjivati u periodu od 6 dana do potpunog prestanka na
sljedeći način:
- Režim od 100 mg: 100 mg dva puta dnevno u periodu od 3 dana, zatim 100
mg jednom dnevno u periodu od 3 dana.
- Režim od 150 mg: 100 mg tri puta dnevno u periodu od 3 dana, zatim 50
mg tri puta dnevno u periodu od 3 dana.
- Režim od 200 mg: 100 mg tri puta dnevno u periodu od 3 dana, zatim 100
mg dva puta dnevno u periodu od 3 dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Međutim,
iskustvo s danikopanom kod pacijenata starosti ≥ 65 godina je ograničeno
(pogledajte dio 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom (procijenjena
brzina glomerularne filtracije [eGFR] ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m²) ili
umjerenom (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m²) insuficijencijom bubrega.
Kod pacijenata s ozbiljnom insuficijencijom bubrega (eGFR < 30
ml/min/1,73 m²), preporučena početna doza je 100 mg tri puta dnevno
oralnim putem, na oko 8 sati (± 2 sata). Doza se može povećati na 150 mg
tri puta dnevno nakon najmanje 4 nedjelje terapije u zavisnosti od
kliničkog odgovora (pogledajte djelove 4.4 i 5.2).
Insuficijencija jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom (Child-Pugh
klasa A) ili umjerenom (Child-Pugh klasa B) insuficijencijom jetre
(pogledajte dio 5.2). Studije nijesu obavljene kod pacijenata sa
ozbiljnom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C). Stoga se
danikopan ne preporučuje kod ove populacije pacijenata (pogledajte dio
4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Voydeya još nijesu utvrđene kod djece
mlađe od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna primjena.
Tablete treba uzimati s hranom (obrokom ili užinom) (pogledajte dio
5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Pacijenti s neizliječenom infekcijom Neisseria meningitidis na početku
terapije (pogledajte dio 4.4).
- Pacijenti koji trenutno nijesu vakcinisani protiv Neisseria
meningitidis, osim ako ne primaju profilaktičku terapiju odgovarajućim
antibioticima do 2 nedjelje nakon vakcinacije (pogledajte dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšte
Danikopan se ne smije davati kao monoterapija zato što efikasnost nije
utvrđena. Smije se prepisivati isključivo kao dodatak ravulizumabu ili
ekulizumabu.
Ozbiljne infekcije
Meningokokne infekcije
Pacijenti koji primaju terapiju inhibitorima komplementa mogu da imaju
povećanu osjetljivost na meningokokne infekcije (Neisseria
meningitidis). Pacijenti moraju da prime važeće vakcine protiv
meningokoknih infekcija u skladu s trenutnim nacionalnim smjernicama za
upotrebu vakcinacije prije nego što prime prvu dozu danikopana.
Pacijenti koji započnu terapiju manje od 2 nedjelje nakon što prime
vakcinu protiv meningokoknih infekcija moraju da primaju terapiju uz
odgovarajuće profilaktičke antibiotike do 2 nedjelje nakon vakcinacije.
Pacijenti moraju da budu vakcinisani protiv serogrupa A, C, Y, i W135
radi sprječavanja uobičajeno patogenih meningokoknih serogrupa.
Vakcinacija protiv serogrupe B se takođe preporučuje u slučajevima kada
je dostupna. Treba uzeti u obzir zvanične smjernice o odgovarajućoj
upotrebi antibakterijskih sredstava.
Kod svih pacijenata koji se liječe danikopanom treba pratiti rane
znakove meningokokne infekcije i sepse i potrebno je odmah izvršiti
procjenu u slučaju sumnje na infekciju i liječiti pacijente
odgovarajućim antibioticima. Pacijente treba informisati o ovim znacima
i simptomima i preduzeti korake da odmah zatraže pomoć ljekara.
Ostale ozbiljne infekcije
Danikopan treba oprezno davati pacijentima s aktivnim sistemskim
infekcijama. Danikopan selektivno blokira aktivaciju alternativne
putanje komplementa i zato pacijenti mogu imati povećanu osjetljivost na
ozbiljne infekcije (osim Neisseria meningitidis). Prije započinjanja
terapije danikopanom kao dodatkom osnovnoj terapiji ravulizumabom ili
ekulizumabom u obije grupe, preporučuje se da pacijenti započnu
imunizaciju u skladu sa trenutnim smjernicama za imunizaciju.
Ozbiljna insuficijencija bubrega
Kod pacijenata s ozbiljnom insuficijencijom bubrega kod kojih dolazi do
povećanja doze do 150 mg tri puta dnevno treba pratiti da li ima
neželjenih događaja tokom terapije danikopanom zbog veće izloženosti
koja se očekuje kod ovih pacijenata.
Mala tjelesna masa
Kod pacijenata težine < 60 kg treba pratiti da li ima neželjenih
događaja tokom terapije danikopanom zbog veće izloženosti koja se
očekuje kod ovih pacijenata.
Povišeni enzimi jetre
Povišeni nivoi alanin aminotransferaze (ALT) su uočeni u kliničkim
ispitivanjima (pogledajte dio 4.8). Preporučuje se obavljanje testova
enzima jetre prije početka terapije. Nakon pokretanja terapije se
preporučuje rutinsko hemijsko laboratorijsko praćenje u skladu s
upravljanjem PNH.
Privremeni ili trajni prekid terapije treba razmotriti ako su povišeni
nivoi klinički značajni ili ako pacijenti postanu simptomatski.
Danikopan se ne preporučuje kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije
jetre (pogledajte dio 4.2).
Prekid terapije
Na dozama većim od 200 mg tri puta dnevno, došlo je do povećanja nivoa
ALT nakon prekida terapije bez postepenog smanjivanja doze kod zdravih
ispitanika (vidjeti dio 4.9). Po prekidu terapije, dozu treba postepeno
smanjivati u periodu od 6 dana (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom
Laktoza
Ovaj lijek sadrži monohidrat laktoze. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
problemima intolerancije na galaktozu, totalne deficijencije laktaze ili
glukozno-galaktozne malapsorpcije ne treba da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, te
se može reći da je u suštini bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj danikopana na druge ljekove
P-gp supstrati
Koadministracija jedne oralne doze od 180 mg feksofenadina, supstrata
P-gp, sa dozama danikopana od 150 mg tri puta dnevno, dovela je do
povećanja C_(max) AUC_(0-inf) feksofenadina za 1,42, odnosno 1,62 puta.
Rezultati ukazuju na to da je danikopan blagi inhibitor P-gp. Može biti
potreban oprez pri koadministraciji ljekova koji su poznati supstrati
P-gp (kao što su dabigatran, digoksin, edoksaban, feksofenadin,
takrolimus).
BCRP supstrati
Koadministracija jedne oralne doze od 20 mg rosuvastatina, supstrata
BCRP, sa dozama danikopana od 200 mg tri puta dnevno, dovela je do
povećanja Cmax AUC0-inf rosuvastatina za 3,29, odnosno 2,25 puta.
Rezultat ukazuje na to da je danikopan inhibitor BCRP. Može biti
potreban oprez pri koadministraciji ljekova koji su poznati supstrati
BCRP (kao što su rosuvastatin i sulfasalazin).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o uticaju danikopana na plodnost kod ljudi.
Studije na životinjama su pokazale potencijalna dejstva na plodnost i
reproduktivni učinak kod mužjaka (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni danikopana kod trudnica. Studije sprovedene na
životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u
smislu reproduktivne toksičnosti na terapijski relevantnim dozama
(pogledati dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu
lijeka Voydeya tokom trudnoće.
Dojenje
Dostupni podaci o farmakodinamici/toksikologiji kod životinja pokazali
su da se danikopan/metaboliti izlučuju u mlijeko (pogledati dio 5.3). Ne
može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Voydeya se ne smije
koristiti tokom dojenja i dojenje se ne smije započeti do 3 dana nakon
prekida terapije.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Voydeya nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su pireksija (28,1%), glavobolja (25%),
povišeni enzimi jetre (11,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 1 sadrži neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima
s danikopanom. Neželjene reakcije su navedene po klasi sistema organa i
poželjnom terminu primjenom MedDRA konvencije učestalosti kao veoma
česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10) i povremene (≥ 1/1 000 do <
1/100). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su
po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+--------------------------+---------------------+---------------------+
| Klasa sistema organa | Veoma česta (≥ | Česta |
| MedDRA | 1/10) | |
| | | (≥ 1/100 do < 1/10) |
+:=========================+:===================:+:===================:+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | |
| sistema | | |
+--------------------------+---------------------+---------------------+
| Vaskularni poremećaji | | Hipertenzija |
+--------------------------+---------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | | Povraćanje |
| poremećaji | | |
+--------------------------+---------------------+---------------------+
| Hepatobilijarni | Povišeni enzimi | |
| poremećaji | jetre^(a) | |
+--------------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji | | Bolovi u |
| mišićno-koštanog sistema | | ekstremitetima |
| i vezivnog tkiva | | |
+--------------------------+---------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija | |
| | | |
| stanja na mjestu | | |
| primjene | | |
+--------------------------+---------------------+---------------------+
^(a) Povišeni enzimi jetre uključuju poželjne termine povišene alanin
aminotransferaze, povišen nivo aspartat aminotransferaze, abnormalnu
funkciju jetre, povišen nivo enzima jetre i povišen nivo transaminaza.
Opis izabranih neželjenih reakcija
Povišenje enzima jetre
Tokom perioda randomizovane kontrolisane studije ALXN2040-PNH-301 od 12
nedjelja laboratorijske abnormalnosti povezane sa povišenim nivoima ALT
uočene su kod 14,0% pacijenata koji su primali danikopan. Kod pacijenata
koji su liječeni danikopanom povišeni nivoi ALT > 3 × gornje granice
normale (ULN) i ≤ 5 × ULN javili su se kod 8,8% pacijenata, a > 5 × ULN
i ≤ 10 × ULN kod 5,3% pacijenata. Svi pacijenti su bili asimptomatski, a
sva povišenja su bila prolazna. Do nekih povišenja je došlo u kontekstu
hemolize.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Zdravi dobrovoljci su uzimali pojedinačne doze do 1200 mg i višestruke
doze do 800 mg dva puta dnevno. Do povišenja nivoa ALT je došlo nakon
prestanka terapije bez postepenog smanjivanja doze kod 2 ispitanika koji
su primali 500 mg i 800 mg dva puta dnevno u periodu od 14 dana. Svi
abnormalni nalazi nivoa ALT su bili prolazni, bez dokaza abnormalnosti u
funkciji jetre i spontano su se povukli.
U slučaju predoziranja, može doći do povišenja nivoa aminotransferaze i
drugih parametara jetre. Preporučuju se opšte suportivne mjere. Nije
poznato da li se danikopan može ukloniti dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Inhibitori komplementa
ATC kod: L04AJ09
Mehanizam dejstva
Danikopan se reverzibilno vezuje za faktor komplementa D (FD) i djeluje
kao selektivni inhibitor funkcije FD. Inhibiranjem FD, danikopan
selektivno blokira aktivaciju alternativne putanje (AP) komplementa, što
dovodi do prevencije proizvodnje višestrukih efektora, koji uključuju C3
fragmente, nakon aktivacije AP. Druge 2 putanje komplementa (klasična i
lektin) ostaju aktivne. Inhibitorno dejstvo danikopana na aktivaciju AP
inhibira taloženje fragmenata C3 na PNH crvenim krvnim zrncima; takvo
taloženje je glavni uzrok EVH koji može postati klinički značajan kod
male podgrupe pacijenata sa PNH na inhibitoru C5. Održavanje inhibicije
C5 kontroliše patofiziološke posljedice aktivacije terminalnog
komplementa postojeće PNH koje su opasne po život.
Farmakodinamska dejstva
U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa PNH sa klinički značajnim EVH
koji su liječeni ravulizumabom ili ekulizumabom, danikopan je pokazao
očekivanu inhibiciju aktivnosti AP, smanjenje nivoa Bb u plazmi
(razdijeljeni proizvod faktora komplementa B od FD), kao i smanjeno
taloženje fragmenta C3 na cirkulišućim crvenim krvnim zrncima PNH.
Elektrofiziologija srca
Pojedinačne oralne doze danikopana primijenjene u dozama od 400 mg, 800
mg ili 1200 mg nijesu produžile QTc interval. Nije bilo kategoričkih
upozorenja u vezi s intervalima elektrokardiograma ili abnormalnostima
talasnog oblika.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost danikopana kod odraslih pacijenata sa PNH koji
imaju klinički značajan EVH procijenjene su u višeregionalnoj,
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze
3 (ALXN2040-PNH-301). U studiju je bilo uključeno 86 pacijenata sa PNH
koji su bili liječeni stabilnom dozom ravulizumaba ili ekulizumaba
najmanje prethodnih 6 mjeseci i koji su imali anemiju (hemoglobin [Hgb]
≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) sa apsolutnim brojem retikulocita ≥ 120 ×
10⁹/l, sa transfuzionom potporom ili bez nje.
Danikopan je davan u skladu sa preporučenim doziranjem koje je opisano u
dijelu 4.2 (150 mg tri puta dnevno do najviše 200 mg tri puta dnevno u
zavisnosti od kliničkog odgovora).
Kod pacijenata je procjenjivana istorija vakcinacije i morali su da budu
vakcinisani protiv meningokokne infekcije prije ili u vrijeme početka
liječenja danikopanom ako status vakcinacije u roku od 3 godine nije
mogao da se potvrdi.
Pacijenti su randomizirani na danikopan ili placebo tri puta dnevno u
odnosu 2:1 tokom 12 nedjelja kao dodatak osnovnoj terapiji ravulizumabom
ili ekulizumabom u obije grupe. Nakon 12. nedjelje, svi pacijenti su
dobili danikopan kao dodatak osnovnoj terapiji ravulizumabom ili
ekulizumabom do 24. nedjelje. Na kraju perioda terapije (24. nedjelja),
pacijentima je ponuđeno da uđu u period dugoročnog produžetka studije
(LTE) i nastavili su da primaju danikopan sa osnovnom terapijom
ravulizumabom ili ekulizumabom.
Demografske ili početne karakteristike su generalno bile izbalansirane
između terapijskih grupa. Medicinska istorija PNH bila je slična između
terapijske grupe i kontrolne grupe koja je primala placebo. Srednji
uzrast na početku bio je 52,8 godina, a većina pacijenata su bile žene
(62,8%). Srednje početne vrijednosti nivoa hemoglobina su bile 7,75 g/dl
[4,81 mmol/l], a srednji broj retikulocita je bio 239,40 × 10⁹/l. U roku
od 24 nedjelje prije prve doze, 76 pacijenata (88,4%) imalo je
transfuziju pRBC/pune krvi, a prosječan broj instanci transfuzije bio je
2,6. Srednja vrijednost nivoa LDH bila je 298,13 U/l, a srednji
rezultati na skali FACIT-umor (rezultat za umor prema Upitniku za
funkcionalnu procjenu terapije za hroničnu bolest [engl. Functional
Assessment of Chronic Illnes Therapy, FACIT]) bili su 33,24. U studiju
je uključen 51 pacijent (59,3%) na ravulizumabu i 35 pacijenata (40,7%)
na ekulizumabu.
Primarni parametar praćenja bio je promjena u nivou Hgb od početne
vrijednosti do 12. nedjelje. Sekundarni parametri praćenja bili su udio
pacijenata sa povećanjem Hgb od ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] u 12. nedjelji u
odsustvu transfuzija, udio pacijenata sa izbjegavanjem transfuzije do
12. nedjelje, promjena u odnosu na početnu vrijednost rezultata na skali
Funkcionalna procjena terapije za hroničnu bolest (FACIT) za umor u 12.
nedjelji i promjena u odnosnu na početnu vrijednost u apsolutnom broju
retikulocita u 12. nedjelji. Smatralo se da je izbjegavanje postignuto
samo kod pacijenata koji nijesu primili transfuziju i nijesu ispunili
uslove za transfuziju određene protokolom od početne posjete do 1.
perioda terapije od 12 nedjelja.
Primarni dokazi za analizu efikasnosti zasnovani su na unaprijed
određenoj analizi koja je obavljena kada su prva 63 randomizovana
ispitanika stigla do kraja (bilo da su završili ili prekinuli) 1. period
terapije od 12 nedjelja. Danikopan kao dodatak ravulizumabu ili
ekulizumabu bio je superiorniji u odnosu na placebo kao dodatak
ravulizumabu ili ekulizumabu za primarni parametar praćenja i doveo je
do statistički značajnog povećanja nivoa Hgb od početne posjete do 12.
nedjelje. Srednja LS prosječna u HgB promjena od početne vrijednosti
bila je 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] u grupi koja je primala danikopan u
odnosu na 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] u grupi koja je primala placebo.
Razlika terapijske grupe bila je 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (95% CI: 1,69
[1,05], 3,20 [1,99]); p < 0,0001). Danikopan je takođe postigao
statistički značajno poboljšanje u poređenju sa placebom za sva 4
sekundarna parametra praćenja: udio pacijenata sa povećanjem Hgb od ≥ 2
g/dl [1,2 mmol/l] u nedostatku transfuzije (59,5% u odnosu na 0%,
terapijska razlika: 46,9 [95% CI: 29,2, 64,7]; p < 0,0001), udio
pacijenata s izbjegavanjem transfuzije (83,3% u odnosu na 38,1%,
terapijska razlika: 41,7 [95% CI: 22,7, 60,8]; p = 0,0004), promjena u
rezultatu na skali FACIT-Umor (7,97 u odnosu na 1,85, terapijska
razlika: 6,12 [95% CI: 2,33, 9,91), p = 0,0021] i promjena u apsolutnom
broju retikulocita (-83,8 u odnosu na 3,5, terapijska razlika: -87,2
[95% CI: -117,7; -56,7]; p < 0,0001).
Dodatni rezultati u 12. nedjelji zasnovani na svim randomizovanim
pacijentima (N = 86) su u skladu s rezultatima primarne analize
efikasnosti (N = 63). Danikopan kao dodatak ravulizumabu ili ekulizumabu
bio je superiorniji u odnosu na placebo kao dodatak ravulizumabu ili
ekulizumabu za primarni parametar praćenja i doveo je do statistički
značajnog povećanja nivoa Hgb od početne posjete do 12. nedjelje
(pogledajte Tabelu 2 i Sliku 1). Danikopan je takođe postigao
statistički značajno poboljšanje u poređenju sa placebom za sva 4
sekundarna parametra praćenja (pogledajte Tabelu 2).
Tokom perioda terapije 1. perioda od 12 nedjelja, 14 od 57 (24,6%)
pacijenata u grupi koja je primala danikopan kao dodatak dobija dozu
povećanu sa 150 mg na 200 mg tri puta dnevno. Četiri pacijenta (2
randomizovana na danikopan i 2 na placebo) prekinula su terapiju
tokom 1. perioda terapije. Nije bilo prekida terapije zbog hemolize.
Tabela 2: Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja u 12.
nedjelji (svi randomizovani pacijenti)
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Danikopan (dodatak s | Placebo (dodatak sa |
| | ravulizumabom ili | |
| | ekulizumabom) | ravulizumabom ili |
| | | ekulizumabom) |
| | N = 57 | |
| | | N = 29 |
+:================================+:========================+:========================+
| Promjena u nivou hemoglobina (primarni parametar praćenja) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja promjena od početne | 2,81 [1,74] | 0,46 [0,29] |
| vrijednosti do 12. nedjelje | | |
| (g/dl [mmol/l]) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u terapiji* (95% CI) | 2,35 [1,46] (1,63 [1,01], 3,06 [1,90]) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Udio pacijenata s povećanjem hemoglobina od ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] u nedostatku |
| transfuzije |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| U 12. nedjelji (%) | 54,4 | 0 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u terapiji** (95% CI) | 47,5 (32,6; 62,4) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Udio pacijentima s izbjegavanjem transfuzije |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tokom perioda terapije od 12 | 78,9 | 27,6 |
| nedjelja (%) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u terapiji** (95% CI) | 48,4 (31,8; 64,9) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Promjena u rezultatu na skali FACIT-Umor |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja promjena od početne | 8,10 | 2,38 |
| vrijednosti do 12. nedjelje | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u terapiji* (95% CI) | 5,72 (2,62; 8,83) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Promjena u apsolutnom broju retikulocita |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja promjena od početne | -92,5 | -0,8 |
| vrijednosti do 12. nedjelje | | |
| (10⁹/l) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u terapiji* (95% CI) | -91,7 (-120,0, -63,4) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
* Na osnovu modela mješovitog dejstva za ponovljena mjerenja.
** Razlike u stopama i povezani s 95% CI se izračunavaju primjenom
Miettinen-Nurminen metode korekcije faktora stratifikacije.
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; FACIT = Funkcionalna procjena
terapije za hroničnu bolest
Slika 1: Srednja promjena nivoa hemoglobina od početne vrijednosti do
12. nedjelje (svi randomizovani pacijenti)
[]
Rezultati su u 24. nedjelji bili u skladu s rezultatima iz 12. nedjelje
i podržavaju održavanje dejstva. Od 55 pacijenata sa PNH koji su primali
danikopan u periodu od 24 nedjelje, LS srednja promjena Hgb od početne
posjete do 24. nedjelje bila je 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (95% CI: 2,42
[1,50], 3,48 [2,16]), 69,1% je održalo izbjegavanje transfuzije do 24.
nedjelje, a 41,8% je imalo povećanje Hgb od ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] u
nedostatku transfuzije u 24. nedjelji. Ovi pacijenti su takođe imali
konzistentno poboljšanje rezultata na skali FACIT-umor koje se održavalo
tokom 24 nedjelje, srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost bila
je 6,19 (95% CI: 4,10, 8,29).
U LTE je ušlo ukupno 80 pacijenata, pri čemu su svi pacijenti primali
danikopan. Rezultati efikasnosti do 72. nedelje su u skladu sa onima u
12. i 24. nedjelji. Kod pacijenata koji su primali danikopan tokom 72
nedjelje (N = 38), srednja promjena Hgb od početne do 72 nedjelje bila
je 2,81 g/dl [1,74 mmol/l].
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate studija lijeka Voydeya za jednu ili više podgrupa
pedijatrijske populacije u liječenju PNH (informacije o upotrebi kod
pedijatrijskih pacijenata pogledajte u dijelu 4.2.).
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Danikopan se brzo apsorbuje nakon oralnog doziranja, sa srednjim
vremenom do maksimalne uočene koncentracije oko 3 sata nakon doziranja.
U opsegu doza od 200 mg do 800 mg, povećanje vrijednosti C_(max) bilo je
manje od proporcionalnog dozi, vjerovatno zbog apsorpcije ograničene
rastvorljivosti. Kada je danikopan davan s obrokom s visokim sadržajem
masti, vrijednosti AUC i C_(max) su bile više oko 25%, odnosno 93%, u
odnosu na stanje natašte. Medijana T_(max) je bila uporediva kada je
danikopan primijenjen nakon obroka ili natašte nakon oko 3,0, odnosno
2,5 sata (vidjeti dio 4.2).
Danikopan je visokopermeabilan i supstrat P-gp in vitro, ali s niskim
odnosom efluksa. Ne čini se da na oralnu izloženost danikopanu djeluje
efluks P-gp u gastrointestinalnom traktu. Danikopan nije supstrat BCRP,
OATP1B1 ili OATP1B3.
Distribucija
Danikopan se veoma vezuje za proteine humane plazme (91,5% do 94,3%) i
uglavnom se distribuira u plazmi sa odnosom srednje vrijednosti
AUC_(0-∞) pune krvi i plazme od 0,545. Činilo se da koncentracije plazme
u danikopanu opadaju na dvofazni način nakon T_(max). Procijenjeni
oralni prividni volumen distribucije za osobu od 75 kg kada se koristi
model PK populacije bio je 168 l za Vc/F i 234 l za Vp/F (ukupno 402 l),
što ukazuje na umjerenu distribuciju danikopana u periferno tkivo.
Biotransformacija
Danikopan se u velikoj mjeri metaboliše (96%) nakon oralnog doziranja
putanjama oksidacije, redukcije i hidrolize, pri čemu je hidroliza amida
identifikovana kao glavna putanja eliminacije. Metabolizam
CYP-posredovanih mehanizama je minimalnan.
Eliminacija
Nakon oralne primjene, glavni put eliminacije je putem fecesa (oko 69%
primijenjene doze u poređenju sa oko 25% primijenjene doze koja se
eliminiše putem urina). U analizi farmakokinetike (PK) populacije kod
pacijenata sa PNH koji imaju klinički značajan EVH, t_(½) ima
procijenjenu srednju vrijednost od 7,91 sati.
Posebne populacije
Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici danikopana na
osnovu pola, starosti ili rase na osnovu procjene PK populacije.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon oralne primjene danikopana od 200 mg kod osoba sa teškom
insuficijencijom bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), stepen izloženosti
danikopanu (AUC) se povećao za oko 50% u poređenju s ispitanicima sa
normalnom funkcijom bubrega. Lučenje kroz bubrege nije glavna putanja za
izbacivanje danikopana iz tijela, čak ni kod ispitanika s normalnom
funkcijom bubrega (pogledajte dio 4.2).
Insuficijencija jetre
Nije uočena značajna razlika u izloženosti danikopanu kod ispitanika sa
umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa B) u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2). Studije
nijesu obavljene kod pacijenata s ozbiljnom insuficijencijom jetre
(Child-Pugh klasa C).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studiji toksičnosti na pacovima od 6 mjeseci (vrste koje nijesu
farmakološki osjetljive na danikopan), uočena je hipertrofija jetre,
štitne žlijezde i nadbubrežne žlijezde na dozama od 1000 mg/kg/dnevno
(~26 puta iznad izloženosti ljudi na dozi od 200 mg tri puta dnevno na
osnovu AUC).
U studiji toksičnosti obavljenoj na psima u periodu od 9 mjeseci, doza
od 150 mg/kg/dnevno nije tolerisana. Dejstva na ciljni organ su uočena
na jetri u skladu sa hepatobilijarnom holestazom i uključivala su
hipertrofiju/hiperplaziju žučnih kanala i akumulaciju pigmenta u
Kupferovim ćelijama i hepatocitima u skladu sa žučnim pigmentom.
Povećanja u AST, ALT, ALP, GGT i TBIL su bila u korelaciji s histološkim
nalazima u jetri. Hipertrofija/hiperplazija žučnog kanala je uočena kod
mužjaka pri dozama većim od ili jednakim 75 mg/kg/dnevno (~5 puta više
od izloženosti ljudi pri dozi od 200 mg tri puta dnevno na osnovu AUC).
Međutim, nalazi na dozi od 75 mg/kg/dnevno bili su manje ozbiljnosti i
veličine i nijesu imali korelativne kliničke patološke nalaze.
Genotoksičnost/kancerogenost
Danikopan nije bio genotoksičan na Ejmsovom testu reverzne mutacije
bakterija, in vitro mikronukleus testu na limfocitima periferne humane
krvi, ili na in vivo mikronukleus testu kod pacova.
Danikopan nije bio kancerogen u studiji kancerogenosti od 6 mjeseci kod
TgRasH2 miševa i u studiji kancerogenosti pacova od 2 godine. Međutim, u
studiji na pacovima veća incidenca neoplazmi epitela endometrijuma pri
najvišoj dozi od 500 mg/kg/dnevno u poređenju sa kontrolnim životinjama
je uočena, iako soj pacova može da ima veliku osnovnu incidencu
karcinoma endometrijuma. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat.
Reproduktivna/razvojna toksičnost
U studiji plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod zečeva uočeno je
smanjenje reproduktivnih performansi mužjaka i ženki pri dozi od 500
mg/kg/dnevno, što je doza povezana sa lošom podnošljivošću. Smatralo se
da je NOAEL za reproduktivnu toksičnost za mužjake i ženke 250
mg/kg/dnevno (7,2 - i 8,8 puta više od izloženosti kod ljudi).
U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja kod zečeva, kod mužjaka F1,
uočeno je smanjenje (19, 20 i 18%) koncentracije spermatozoida u cauda
epididymidis u odnosu na kontrole u svim grupama doziranja (50, 125,
odnosno 250 mg/kg/dnevno), što je statistički značajno samo u grupama
koje primaju male i srednje doze. Ovo nije uticalo na reproduktivnu
sposobnost generacije F1.
Nije bilo dejstva na rani razvoj embriona i fetusa kod zečeva do srednje
sistemske izloženosti majke ~20 puta iznad izloženosti kod ljudi ili
tokom postnatalnog razvoja. Kod pacova nije bilo dejstva na
embrio-fetalni razvoj sve do izloženosti majke ~ 30 puta iznad
izloženosti ljudi na dozi od 200 mg tri puta dnevno.
Izlučivanje u mlijeko
Danikopan se izlučivao u mlijeko zečica u laktaciji nakon oralne
primjene od 4. do 10. dana laktacije, sa koncentracijom u mlijeku od 5,
odnosno 3,5 puta većom u poređenju sa koncentracijama u plazmi majke na
dozi od 50, odnosno 250 mg/kg/dnevno.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Natrijum laurilsulfat
Magnezijum stearat
Silicijum dioksid, hidrofobni, koloidni
Hipromeloza acetat sukcinat
Film obloga
Polivinil alkohol
Titanijum dioksid (E171)
Macrogol 4000
Talk
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci u bočici od polietilena visoke gustine (HDPE)
Nakon prvog otvaranja bočice: 48 dana
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
HDPE bočice sadrže 90 film tableta s desikantom i sigurnosnim
zatvaračem. Svako pakovanje sadrži 180 film tableta.
Dostupne su sljedeće veličine pakovanja:
- Pakovanje koje sadrži 1 bočicu sa 90 film tableta, jačine 50 mg i 1
bočicu sa 90 film tableta, jačine 100 mg.
- Pakovanje koje sadrži 2 bočice sa po 90 film tableta, jačine 100 mg.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
81 000 Podgorica,
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Voydeya, film tableta, 50mg i 100mg, bočica, plastična, 180 (1x90 od
50mg i 1x90 od 100mg) film tableta: 2030/25/1846 – 8894
Voydeya, film tableta, 100mg, bočica, plastična, 180 (2x90) film
tableta: 2030/25/1847 – 8893
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
17.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Voydeya, 50 mg, film tableta
Voydeya, 100 mg, film tableta
INN: danikopan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Voydeya, 50 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 50 mg danikopana.
Voydeya, 100 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 100 mg danikopana.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom
Svaka tableta od 50 mg sadrži 57,5 mg laktoze u obliku laktoza
monohidrata.
Svaka tableta od 100 mg sadrži 115 mg laktoze u obliku laktoza
monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Voydeya, 50 mg, film tableta
Bijele do bjeličaste, okrugle, film tablete, prečnika oko 8 mm, sa
utisnutim „DCN” iznad „50” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj
strani.
Voydeya, 100 mg, film tableta
Bijele do bjeličaste, okrugle, film tablete, prečnika oko 10,3 mm, sa
utisnutim „DCN” iznad „100” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj
strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Voydeya je indikovan kao dodatak za ravulizumab ili ekulizumab za
liječenje odraslih pacijenata s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom
(PNH) koji imaju rezidualnu hemolitičku anemiju (pogledajte dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju mora da pokrene zdravstveni radnik sa iskustvom u liječenju
pacijenata sa hematološkim poremećajima.
Doziranje
Preporučena početna doza je 150 mg tri puta dnevno oralnim putem, na oko
8 sati (± 2 sata). Doza se može povećati na 200 mg tri puta dnevno nakon
najmanje 4 nedjelje terapije u zavisnosti od kliničkog odgovora.
Propuštene doze
U slučaju propuštene doze pacijente treba uputiti da uzmu dozu čim se
sjete, osim u slučajevima kada je to gotovo u vrijeme za uzimanje
sljedeće doze. U tom slučaju, pacijenti treba da preskoče propuštenu
dozu i uzmu lijek prema rasporedu za sljedeću dozu. Pacijente treba
uputiti da ne uzimaju 2 ili više doza istovremeno.
Prekid terapije
Zbog mogućnosti povišenih nivoa alanin aminotransferaze (ALT) nakon
prekida terapije (pogledajte dio 4.4), ako se terapija prekine, doza se
mora postepeno smanjivati u periodu od 6 dana do potpunog prestanka na
sljedeći način:
- Režim od 100 mg: 100 mg dva puta dnevno u periodu od 3 dana, zatim 100
mg jednom dnevno u periodu od 3 dana.
- Režim od 150 mg: 100 mg tri puta dnevno u periodu od 3 dana, zatim 50
mg tri puta dnevno u periodu od 3 dana.
- Režim od 200 mg: 100 mg tri puta dnevno u periodu od 3 dana, zatim 100
mg dva puta dnevno u periodu od 3 dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Međutim,
iskustvo s danikopanom kod pacijenata starosti ≥ 65 godina je ograničeno
(pogledajte dio 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom (procijenjena
brzina glomerularne filtracije [eGFR] ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m²) ili
umjerenom (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m²) insuficijencijom bubrega.
Kod pacijenata s ozbiljnom insuficijencijom bubrega (eGFR < 30
ml/min/1,73 m²), preporučena početna doza je 100 mg tri puta dnevno
oralnim putem, na oko 8 sati (± 2 sata). Doza se može povećati na 150 mg
tri puta dnevno nakon najmanje 4 nedjelje terapije u zavisnosti od
kliničkog odgovora (pogledajte djelove 4.4 i 5.2).
Insuficijencija jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom (Child-Pugh
klasa A) ili umjerenom (Child-Pugh klasa B) insuficijencijom jetre
(pogledajte dio 5.2). Studije nijesu obavljene kod pacijenata sa
ozbiljnom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C). Stoga se
danikopan ne preporučuje kod ove populacije pacijenata (pogledajte dio
4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Voydeya još nijesu utvrđene kod djece
mlađe od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna primjena.
Tablete treba uzimati s hranom (obrokom ili užinom) (pogledajte dio
5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Pacijenti s neizliječenom infekcijom Neisseria meningitidis na početku
terapije (pogledajte dio 4.4).
- Pacijenti koji trenutno nijesu vakcinisani protiv Neisseria
meningitidis, osim ako ne primaju profilaktičku terapiju odgovarajućim
antibioticima do 2 nedjelje nakon vakcinacije (pogledajte dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšte
Danikopan se ne smije davati kao monoterapija zato što efikasnost nije
utvrđena. Smije se prepisivati isključivo kao dodatak ravulizumabu ili
ekulizumabu.
Ozbiljne infekcije
Meningokokne infekcije
Pacijenti koji primaju terapiju inhibitorima komplementa mogu da imaju
povećanu osjetljivost na meningokokne infekcije (Neisseria
meningitidis). Pacijenti moraju da prime važeće vakcine protiv
meningokoknih infekcija u skladu s trenutnim nacionalnim smjernicama za
upotrebu vakcinacije prije nego što prime prvu dozu danikopana.
Pacijenti koji započnu terapiju manje od 2 nedjelje nakon što prime
vakcinu protiv meningokoknih infekcija moraju da primaju terapiju uz
odgovarajuće profilaktičke antibiotike do 2 nedjelje nakon vakcinacije.
Pacijenti moraju da budu vakcinisani protiv serogrupa A, C, Y, i W135
radi sprječavanja uobičajeno patogenih meningokoknih serogrupa.
Vakcinacija protiv serogrupe B se takođe preporučuje u slučajevima kada
je dostupna. Treba uzeti u obzir zvanične smjernice o odgovarajućoj
upotrebi antibakterijskih sredstava.
Kod svih pacijenata koji se liječe danikopanom treba pratiti rane
znakove meningokokne infekcije i sepse i potrebno je odmah izvršiti
procjenu u slučaju sumnje na infekciju i liječiti pacijente
odgovarajućim antibioticima. Pacijente treba informisati o ovim znacima
i simptomima i preduzeti korake da odmah zatraže pomoć ljekara.
Ostale ozbiljne infekcije
Danikopan treba oprezno davati pacijentima s aktivnim sistemskim
infekcijama. Danikopan selektivno blokira aktivaciju alternativne
putanje komplementa i zato pacijenti mogu imati povećanu osjetljivost na
ozbiljne infekcije (osim Neisseria meningitidis). Prije započinjanja
terapije danikopanom kao dodatkom osnovnoj terapiji ravulizumabom ili
ekulizumabom u obije grupe, preporučuje se da pacijenti započnu
imunizaciju u skladu sa trenutnim smjernicama za imunizaciju.
Ozbiljna insuficijencija bubrega
Kod pacijenata s ozbiljnom insuficijencijom bubrega kod kojih dolazi do
povećanja doze do 150 mg tri puta dnevno treba pratiti da li ima
neželjenih događaja tokom terapije danikopanom zbog veće izloženosti
koja se očekuje kod ovih pacijenata.
Mala tjelesna masa
Kod pacijenata težine < 60 kg treba pratiti da li ima neželjenih
događaja tokom terapije danikopanom zbog veće izloženosti koja se
očekuje kod ovih pacijenata.
Povišeni enzimi jetre
Povišeni nivoi alanin aminotransferaze (ALT) su uočeni u kliničkim
ispitivanjima (pogledajte dio 4.8). Preporučuje se obavljanje testova
enzima jetre prije početka terapije. Nakon pokretanja terapije se
preporučuje rutinsko hemijsko laboratorijsko praćenje u skladu s
upravljanjem PNH.
Privremeni ili trajni prekid terapije treba razmotriti ako su povišeni
nivoi klinički značajni ili ako pacijenti postanu simptomatski.
Danikopan se ne preporučuje kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije
jetre (pogledajte dio 4.2).
Prekid terapije
Na dozama većim od 200 mg tri puta dnevno, došlo je do povećanja nivoa
ALT nakon prekida terapije bez postepenog smanjivanja doze kod zdravih
ispitanika (vidjeti dio 4.9). Po prekidu terapije, dozu treba postepeno
smanjivati u periodu od 6 dana (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom
Laktoza
Ovaj lijek sadrži monohidrat laktoze. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
problemima intolerancije na galaktozu, totalne deficijencije laktaze ili
glukozno-galaktozne malapsorpcije ne treba da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, te
se može reći da je u suštini bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj danikopana na druge ljekove
P-gp supstrati
Koadministracija jedne oralne doze od 180 mg feksofenadina, supstrata
P-gp, sa dozama danikopana od 150 mg tri puta dnevno, dovela je do
povećanja C_(max) AUC_(0-inf) feksofenadina za 1,42, odnosno 1,62 puta.
Rezultati ukazuju na to da je danikopan blagi inhibitor P-gp. Može biti
potreban oprez pri koadministraciji ljekova koji su poznati supstrati
P-gp (kao što su dabigatran, digoksin, edoksaban, feksofenadin,
takrolimus).
BCRP supstrati
Koadministracija jedne oralne doze od 20 mg rosuvastatina, supstrata
BCRP, sa dozama danikopana od 200 mg tri puta dnevno, dovela je do
povećanja Cmax AUC0-inf rosuvastatina za 3,29, odnosno 2,25 puta.
Rezultat ukazuje na to da je danikopan inhibitor BCRP. Može biti
potreban oprez pri koadministraciji ljekova koji su poznati supstrati
BCRP (kao što su rosuvastatin i sulfasalazin).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o uticaju danikopana na plodnost kod ljudi.
Studije na životinjama su pokazale potencijalna dejstva na plodnost i
reproduktivni učinak kod mužjaka (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni danikopana kod trudnica. Studije sprovedene na
životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u
smislu reproduktivne toksičnosti na terapijski relevantnim dozama
(pogledati dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu
lijeka Voydeya tokom trudnoće.
Dojenje
Dostupni podaci o farmakodinamici/toksikologiji kod životinja pokazali
su da se danikopan/metaboliti izlučuju u mlijeko (pogledati dio 5.3). Ne
može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Voydeya se ne smije
koristiti tokom dojenja i dojenje se ne smije započeti do 3 dana nakon
prekida terapije.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Voydeya nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su pireksija (28,1%), glavobolja (25%),
povišeni enzimi jetre (11,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 1 sadrži neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima
s danikopanom. Neželjene reakcije su navedene po klasi sistema organa i
poželjnom terminu primjenom MedDRA konvencije učestalosti kao veoma
česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10) i povremene (≥ 1/1 000 do <
1/100). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su
po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+--------------------------+---------------------+---------------------+
| Klasa sistema organa | Veoma česta (≥ | Česta |
| MedDRA | 1/10) | |
| | | (≥ 1/100 do < 1/10) |
+:=========================+:===================:+:===================:+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | |
| sistema | | |
+--------------------------+---------------------+---------------------+
| Vaskularni poremećaji | | Hipertenzija |
+--------------------------+---------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | | Povraćanje |
| poremećaji | | |
+--------------------------+---------------------+---------------------+
| Hepatobilijarni | Povišeni enzimi | |
| poremećaji | jetre^(a) | |
+--------------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji | | Bolovi u |
| mišićno-koštanog sistema | | ekstremitetima |
| i vezivnog tkiva | | |
+--------------------------+---------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija | |
| | | |
| stanja na mjestu | | |
| primjene | | |
+--------------------------+---------------------+---------------------+
^(a) Povišeni enzimi jetre uključuju poželjne termine povišene alanin
aminotransferaze, povišen nivo aspartat aminotransferaze, abnormalnu
funkciju jetre, povišen nivo enzima jetre i povišen nivo transaminaza.
Opis izabranih neželjenih reakcija
Povišenje enzima jetre
Tokom perioda randomizovane kontrolisane studije ALXN2040-PNH-301 od 12
nedjelja laboratorijske abnormalnosti povezane sa povišenim nivoima ALT
uočene su kod 14,0% pacijenata koji su primali danikopan. Kod pacijenata
koji su liječeni danikopanom povišeni nivoi ALT > 3 × gornje granice
normale (ULN) i ≤ 5 × ULN javili su se kod 8,8% pacijenata, a > 5 × ULN
i ≤ 10 × ULN kod 5,3% pacijenata. Svi pacijenti su bili asimptomatski, a
sva povišenja su bila prolazna. Do nekih povišenja je došlo u kontekstu
hemolize.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Zdravi dobrovoljci su uzimali pojedinačne doze do 1200 mg i višestruke
doze do 800 mg dva puta dnevno. Do povišenja nivoa ALT je došlo nakon
prestanka terapije bez postepenog smanjivanja doze kod 2 ispitanika koji
su primali 500 mg i 800 mg dva puta dnevno u periodu od 14 dana. Svi
abnormalni nalazi nivoa ALT su bili prolazni, bez dokaza abnormalnosti u
funkciji jetre i spontano su se povukli.
U slučaju predoziranja, može doći do povišenja nivoa aminotransferaze i
drugih parametara jetre. Preporučuju se opšte suportivne mjere. Nije
poznato da li se danikopan može ukloniti dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Inhibitori komplementa
ATC kod: L04AJ09
Mehanizam dejstva
Danikopan se reverzibilno vezuje za faktor komplementa D (FD) i djeluje
kao selektivni inhibitor funkcije FD. Inhibiranjem FD, danikopan
selektivno blokira aktivaciju alternativne putanje (AP) komplementa, što
dovodi do prevencije proizvodnje višestrukih efektora, koji uključuju C3
fragmente, nakon aktivacije AP. Druge 2 putanje komplementa (klasična i
lektin) ostaju aktivne. Inhibitorno dejstvo danikopana na aktivaciju AP
inhibira taloženje fragmenata C3 na PNH crvenim krvnim zrncima; takvo
taloženje je glavni uzrok EVH koji može postati klinički značajan kod
male podgrupe pacijenata sa PNH na inhibitoru C5. Održavanje inhibicije
C5 kontroliše patofiziološke posljedice aktivacije terminalnog
komplementa postojeće PNH koje su opasne po život.
Farmakodinamska dejstva
U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa PNH sa klinički značajnim EVH
koji su liječeni ravulizumabom ili ekulizumabom, danikopan je pokazao
očekivanu inhibiciju aktivnosti AP, smanjenje nivoa Bb u plazmi
(razdijeljeni proizvod faktora komplementa B od FD), kao i smanjeno
taloženje fragmenta C3 na cirkulišućim crvenim krvnim zrncima PNH.
Elektrofiziologija srca
Pojedinačne oralne doze danikopana primijenjene u dozama od 400 mg, 800
mg ili 1200 mg nijesu produžile QTc interval. Nije bilo kategoričkih
upozorenja u vezi s intervalima elektrokardiograma ili abnormalnostima
talasnog oblika.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost danikopana kod odraslih pacijenata sa PNH koji
imaju klinički značajan EVH procijenjene su u višeregionalnoj,
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze
3 (ALXN2040-PNH-301). U studiju je bilo uključeno 86 pacijenata sa PNH
koji su bili liječeni stabilnom dozom ravulizumaba ili ekulizumaba
najmanje prethodnih 6 mjeseci i koji su imali anemiju (hemoglobin [Hgb]
≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) sa apsolutnim brojem retikulocita ≥ 120 ×
10⁹/l, sa transfuzionom potporom ili bez nje.
Danikopan je davan u skladu sa preporučenim doziranjem koje je opisano u
dijelu 4.2 (150 mg tri puta dnevno do najviše 200 mg tri puta dnevno u
zavisnosti od kliničkog odgovora).
Kod pacijenata je procjenjivana istorija vakcinacije i morali su da budu
vakcinisani protiv meningokokne infekcije prije ili u vrijeme početka
liječenja danikopanom ako status vakcinacije u roku od 3 godine nije
mogao da se potvrdi.
Pacijenti su randomizirani na danikopan ili placebo tri puta dnevno u
odnosu 2:1 tokom 12 nedjelja kao dodatak osnovnoj terapiji ravulizumabom
ili ekulizumabom u obije grupe. Nakon 12. nedjelje, svi pacijenti su
dobili danikopan kao dodatak osnovnoj terapiji ravulizumabom ili
ekulizumabom do 24. nedjelje. Na kraju perioda terapije (24. nedjelja),
pacijentima je ponuđeno da uđu u period dugoročnog produžetka studije
(LTE) i nastavili su da primaju danikopan sa osnovnom terapijom
ravulizumabom ili ekulizumabom.
Demografske ili početne karakteristike su generalno bile izbalansirane
između terapijskih grupa. Medicinska istorija PNH bila je slična između
terapijske grupe i kontrolne grupe koja je primala placebo. Srednji
uzrast na početku bio je 52,8 godina, a većina pacijenata su bile žene
(62,8%). Srednje početne vrijednosti nivoa hemoglobina su bile 7,75 g/dl
[4,81 mmol/l], a srednji broj retikulocita je bio 239,40 × 10⁹/l. U roku
od 24 nedjelje prije prve doze, 76 pacijenata (88,4%) imalo je
transfuziju pRBC/pune krvi, a prosječan broj instanci transfuzije bio je
2,6. Srednja vrijednost nivoa LDH bila je 298,13 U/l, a srednji
rezultati na skali FACIT-umor (rezultat za umor prema Upitniku za
funkcionalnu procjenu terapije za hroničnu bolest [engl. Functional
Assessment of Chronic Illnes Therapy, FACIT]) bili su 33,24. U studiju
je uključen 51 pacijent (59,3%) na ravulizumabu i 35 pacijenata (40,7%)
na ekulizumabu.
Primarni parametar praćenja bio je promjena u nivou Hgb od početne
vrijednosti do 12. nedjelje. Sekundarni parametri praćenja bili su udio
pacijenata sa povećanjem Hgb od ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] u 12. nedjelji u
odsustvu transfuzija, udio pacijenata sa izbjegavanjem transfuzije do
12. nedjelje, promjena u odnosu na početnu vrijednost rezultata na skali
Funkcionalna procjena terapije za hroničnu bolest (FACIT) za umor u 12.
nedjelji i promjena u odnosnu na početnu vrijednost u apsolutnom broju
retikulocita u 12. nedjelji. Smatralo se da je izbjegavanje postignuto
samo kod pacijenata koji nijesu primili transfuziju i nijesu ispunili
uslove za transfuziju određene protokolom od početne posjete do 1.
perioda terapije od 12 nedjelja.
Primarni dokazi za analizu efikasnosti zasnovani su na unaprijed
određenoj analizi koja je obavljena kada su prva 63 randomizovana
ispitanika stigla do kraja (bilo da su završili ili prekinuli) 1. period
terapije od 12 nedjelja. Danikopan kao dodatak ravulizumabu ili
ekulizumabu bio je superiorniji u odnosu na placebo kao dodatak
ravulizumabu ili ekulizumabu za primarni parametar praćenja i doveo je
do statistički značajnog povećanja nivoa Hgb od početne posjete do 12.
nedjelje. Srednja LS prosječna u HgB promjena od početne vrijednosti
bila je 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] u grupi koja je primala danikopan u
odnosu na 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] u grupi koja je primala placebo.
Razlika terapijske grupe bila je 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (95% CI: 1,69
[1,05], 3,20 [1,99]); p < 0,0001). Danikopan je takođe postigao
statistički značajno poboljšanje u poređenju sa placebom za sva 4
sekundarna parametra praćenja: udio pacijenata sa povećanjem Hgb od ≥ 2
g/dl [1,2 mmol/l] u nedostatku transfuzije (59,5% u odnosu na 0%,
terapijska razlika: 46,9 [95% CI: 29,2, 64,7]; p < 0,0001), udio
pacijenata s izbjegavanjem transfuzije (83,3% u odnosu na 38,1%,
terapijska razlika: 41,7 [95% CI: 22,7, 60,8]; p = 0,0004), promjena u
rezultatu na skali FACIT-Umor (7,97 u odnosu na 1,85, terapijska
razlika: 6,12 [95% CI: 2,33, 9,91), p = 0,0021] i promjena u apsolutnom
broju retikulocita (-83,8 u odnosu na 3,5, terapijska razlika: -87,2
[95% CI: -117,7; -56,7]; p < 0,0001).
Dodatni rezultati u 12. nedjelji zasnovani na svim randomizovanim
pacijentima (N = 86) su u skladu s rezultatima primarne analize
efikasnosti (N = 63). Danikopan kao dodatak ravulizumabu ili ekulizumabu
bio je superiorniji u odnosu na placebo kao dodatak ravulizumabu ili
ekulizumabu za primarni parametar praćenja i doveo je do statistički
značajnog povećanja nivoa Hgb od početne posjete do 12. nedjelje
(pogledajte Tabelu 2 i Sliku 1). Danikopan je takođe postigao
statistički značajno poboljšanje u poređenju sa placebom za sva 4
sekundarna parametra praćenja (pogledajte Tabelu 2).
Tokom perioda terapije 1. perioda od 12 nedjelja, 14 od 57 (24,6%)
pacijenata u grupi koja je primala danikopan kao dodatak dobija dozu
povećanu sa 150 mg na 200 mg tri puta dnevno. Četiri pacijenta (2
randomizovana na danikopan i 2 na placebo) prekinula su terapiju
tokom 1. perioda terapije. Nije bilo prekida terapije zbog hemolize.
Tabela 2: Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja u 12.
nedjelji (svi randomizovani pacijenti)
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Danikopan (dodatak s | Placebo (dodatak sa |
| | ravulizumabom ili | |
| | ekulizumabom) | ravulizumabom ili |
| | | ekulizumabom) |
| | N = 57 | |
| | | N = 29 |
+:================================+:========================+:========================+
| Promjena u nivou hemoglobina (primarni parametar praćenja) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja promjena od početne | 2,81 [1,74] | 0,46 [0,29] |
| vrijednosti do 12. nedjelje | | |
| (g/dl [mmol/l]) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u terapiji* (95% CI) | 2,35 [1,46] (1,63 [1,01], 3,06 [1,90]) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Udio pacijenata s povećanjem hemoglobina od ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] u nedostatku |
| transfuzije |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| U 12. nedjelji (%) | 54,4 | 0 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u terapiji** (95% CI) | 47,5 (32,6; 62,4) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Udio pacijentima s izbjegavanjem transfuzije |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tokom perioda terapije od 12 | 78,9 | 27,6 |
| nedjelja (%) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u terapiji** (95% CI) | 48,4 (31,8; 64,9) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Promjena u rezultatu na skali FACIT-Umor |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja promjena od početne | 8,10 | 2,38 |
| vrijednosti do 12. nedjelje | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u terapiji* (95% CI) | 5,72 (2,62; 8,83) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Promjena u apsolutnom broju retikulocita |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja promjena od početne | -92,5 | -0,8 |
| vrijednosti do 12. nedjelje | | |
| (10⁹/l) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u terapiji* (95% CI) | -91,7 (-120,0, -63,4) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
* Na osnovu modela mješovitog dejstva za ponovljena mjerenja.
** Razlike u stopama i povezani s 95% CI se izračunavaju primjenom
Miettinen-Nurminen metode korekcije faktora stratifikacije.
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; FACIT = Funkcionalna procjena
terapije za hroničnu bolest
Slika 1: Srednja promjena nivoa hemoglobina od početne vrijednosti do
12. nedjelje (svi randomizovani pacijenti)
[]
Rezultati su u 24. nedjelji bili u skladu s rezultatima iz 12. nedjelje
i podržavaju održavanje dejstva. Od 55 pacijenata sa PNH koji su primali
danikopan u periodu od 24 nedjelje, LS srednja promjena Hgb od početne
posjete do 24. nedjelje bila je 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (95% CI: 2,42
[1,50], 3,48 [2,16]), 69,1% je održalo izbjegavanje transfuzije do 24.
nedjelje, a 41,8% je imalo povećanje Hgb od ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] u
nedostatku transfuzije u 24. nedjelji. Ovi pacijenti su takođe imali
konzistentno poboljšanje rezultata na skali FACIT-umor koje se održavalo
tokom 24 nedjelje, srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost bila
je 6,19 (95% CI: 4,10, 8,29).
U LTE je ušlo ukupno 80 pacijenata, pri čemu su svi pacijenti primali
danikopan. Rezultati efikasnosti do 72. nedelje su u skladu sa onima u
12. i 24. nedjelji. Kod pacijenata koji su primali danikopan tokom 72
nedjelje (N = 38), srednja promjena Hgb od početne do 72 nedjelje bila
je 2,81 g/dl [1,74 mmol/l].
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate studija lijeka Voydeya za jednu ili više podgrupa
pedijatrijske populacije u liječenju PNH (informacije o upotrebi kod
pedijatrijskih pacijenata pogledajte u dijelu 4.2.).
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Danikopan se brzo apsorbuje nakon oralnog doziranja, sa srednjim
vremenom do maksimalne uočene koncentracije oko 3 sata nakon doziranja.
U opsegu doza od 200 mg do 800 mg, povećanje vrijednosti C_(max) bilo je
manje od proporcionalnog dozi, vjerovatno zbog apsorpcije ograničene
rastvorljivosti. Kada je danikopan davan s obrokom s visokim sadržajem
masti, vrijednosti AUC i C_(max) su bile više oko 25%, odnosno 93%, u
odnosu na stanje natašte. Medijana T_(max) je bila uporediva kada je
danikopan primijenjen nakon obroka ili natašte nakon oko 3,0, odnosno
2,5 sata (vidjeti dio 4.2).
Danikopan je visokopermeabilan i supstrat P-gp in vitro, ali s niskim
odnosom efluksa. Ne čini se da na oralnu izloženost danikopanu djeluje
efluks P-gp u gastrointestinalnom traktu. Danikopan nije supstrat BCRP,
OATP1B1 ili OATP1B3.
Distribucija
Danikopan se veoma vezuje za proteine humane plazme (91,5% do 94,3%) i
uglavnom se distribuira u plazmi sa odnosom srednje vrijednosti
AUC_(0-∞) pune krvi i plazme od 0,545. Činilo se da koncentracije plazme
u danikopanu opadaju na dvofazni način nakon T_(max). Procijenjeni
oralni prividni volumen distribucije za osobu od 75 kg kada se koristi
model PK populacije bio je 168 l za Vc/F i 234 l za Vp/F (ukupno 402 l),
što ukazuje na umjerenu distribuciju danikopana u periferno tkivo.
Biotransformacija
Danikopan se u velikoj mjeri metaboliše (96%) nakon oralnog doziranja
putanjama oksidacije, redukcije i hidrolize, pri čemu je hidroliza amida
identifikovana kao glavna putanja eliminacije. Metabolizam
CYP-posredovanih mehanizama je minimalnan.
Eliminacija
Nakon oralne primjene, glavni put eliminacije je putem fecesa (oko 69%
primijenjene doze u poređenju sa oko 25% primijenjene doze koja se
eliminiše putem urina). U analizi farmakokinetike (PK) populacije kod
pacijenata sa PNH koji imaju klinički značajan EVH, t_(½) ima
procijenjenu srednju vrijednost od 7,91 sati.
Posebne populacije
Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici danikopana na
osnovu pola, starosti ili rase na osnovu procjene PK populacije.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon oralne primjene danikopana od 200 mg kod osoba sa teškom
insuficijencijom bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), stepen izloženosti
danikopanu (AUC) se povećao za oko 50% u poređenju s ispitanicima sa
normalnom funkcijom bubrega. Lučenje kroz bubrege nije glavna putanja za
izbacivanje danikopana iz tijela, čak ni kod ispitanika s normalnom
funkcijom bubrega (pogledajte dio 4.2).
Insuficijencija jetre
Nije uočena značajna razlika u izloženosti danikopanu kod ispitanika sa
umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa B) u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2). Studije
nijesu obavljene kod pacijenata s ozbiljnom insuficijencijom jetre
(Child-Pugh klasa C).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studiji toksičnosti na pacovima od 6 mjeseci (vrste koje nijesu
farmakološki osjetljive na danikopan), uočena je hipertrofija jetre,
štitne žlijezde i nadbubrežne žlijezde na dozama od 1000 mg/kg/dnevno
(~26 puta iznad izloženosti ljudi na dozi od 200 mg tri puta dnevno na
osnovu AUC).
U studiji toksičnosti obavljenoj na psima u periodu od 9 mjeseci, doza
od 150 mg/kg/dnevno nije tolerisana. Dejstva na ciljni organ su uočena
na jetri u skladu sa hepatobilijarnom holestazom i uključivala su
hipertrofiju/hiperplaziju žučnih kanala i akumulaciju pigmenta u
Kupferovim ćelijama i hepatocitima u skladu sa žučnim pigmentom.
Povećanja u AST, ALT, ALP, GGT i TBIL su bila u korelaciji s histološkim
nalazima u jetri. Hipertrofija/hiperplazija žučnog kanala je uočena kod
mužjaka pri dozama većim od ili jednakim 75 mg/kg/dnevno (~5 puta više
od izloženosti ljudi pri dozi od 200 mg tri puta dnevno na osnovu AUC).
Međutim, nalazi na dozi od 75 mg/kg/dnevno bili su manje ozbiljnosti i
veličine i nijesu imali korelativne kliničke patološke nalaze.
Genotoksičnost/kancerogenost
Danikopan nije bio genotoksičan na Ejmsovom testu reverzne mutacije
bakterija, in vitro mikronukleus testu na limfocitima periferne humane
krvi, ili na in vivo mikronukleus testu kod pacova.
Danikopan nije bio kancerogen u studiji kancerogenosti od 6 mjeseci kod
TgRasH2 miševa i u studiji kancerogenosti pacova od 2 godine. Međutim, u
studiji na pacovima veća incidenca neoplazmi epitela endometrijuma pri
najvišoj dozi od 500 mg/kg/dnevno u poređenju sa kontrolnim životinjama
je uočena, iako soj pacova može da ima veliku osnovnu incidencu
karcinoma endometrijuma. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat.
Reproduktivna/razvojna toksičnost
U studiji plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod zečeva uočeno je
smanjenje reproduktivnih performansi mužjaka i ženki pri dozi od 500
mg/kg/dnevno, što je doza povezana sa lošom podnošljivošću. Smatralo se
da je NOAEL za reproduktivnu toksičnost za mužjake i ženke 250
mg/kg/dnevno (7,2 - i 8,8 puta više od izloženosti kod ljudi).
U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja kod zečeva, kod mužjaka F1,
uočeno je smanjenje (19, 20 i 18%) koncentracije spermatozoida u cauda
epididymidis u odnosu na kontrole u svim grupama doziranja (50, 125,
odnosno 250 mg/kg/dnevno), što je statistički značajno samo u grupama
koje primaju male i srednje doze. Ovo nije uticalo na reproduktivnu
sposobnost generacije F1.
Nije bilo dejstva na rani razvoj embriona i fetusa kod zečeva do srednje
sistemske izloženosti majke ~20 puta iznad izloženosti kod ljudi ili
tokom postnatalnog razvoja. Kod pacova nije bilo dejstva na
embrio-fetalni razvoj sve do izloženosti majke ~ 30 puta iznad
izloženosti ljudi na dozi od 200 mg tri puta dnevno.
Izlučivanje u mlijeko
Danikopan se izlučivao u mlijeko zečica u laktaciji nakon oralne
primjene od 4. do 10. dana laktacije, sa koncentracijom u mlijeku od 5,
odnosno 3,5 puta većom u poređenju sa koncentracijama u plazmi majke na
dozi od 50, odnosno 250 mg/kg/dnevno.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Natrijum laurilsulfat
Magnezijum stearat
Silicijum dioksid, hidrofobni, koloidni
Hipromeloza acetat sukcinat
Film obloga
Polivinil alkohol
Titanijum dioksid (E171)
Macrogol 4000
Talk
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci u bočici od polietilena visoke gustine (HDPE)
Nakon prvog otvaranja bočice: 48 dana
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
HDPE bočice sadrže 90 film tableta s desikantom i sigurnosnim
zatvaračem. Svako pakovanje sadrži 180 film tableta.
Dostupne su sljedeće veličine pakovanja:
- Pakovanje koje sadrži 1 bočicu sa 90 film tableta, jačine 50 mg i 1
bočicu sa 90 film tableta, jačine 100 mg.
- Pakovanje koje sadrži 2 bočice sa po 90 film tableta, jačine 100 mg.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
81 000 Podgorica,
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Voydeya, film tableta, 50mg i 100mg, bočica, plastična, 180 (1x90 od
50mg i 1x90 od 100mg) film tableta: 2030/25/1846 – 8894
Voydeya, film tableta, 100mg, bočica, plastična, 180 (2x90) film
tableta: 2030/25/1847 – 8893
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
17.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine