Ultomiris uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Ultomiris, 300 mg/3 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Ultomiris, 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Ultomiris, 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

INN: ravulizumab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Lijek Ultomiris je formulacija ravulizumaba proizvedenog u ćelijskoj
kulturi jajnika kineskog hrčka (CHO) rekombinantnom DNK tehnologijom.

Ultomiris 300 mg/3 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica od 3 ml sadrži 300 mg ravulizumaba (100 mg/ml).

Nakon razblaživanja, konačna koncentracija rastvora za infuziju je 50
mg/ml.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Natrijum (4,6 mg po bočici od 3 ml)

Ultomiris 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica od 11 ml sadrži 1100 mg ravulizumaba (100 mg/ml).

Nakon razblaživanja, konačna koncentracija rastvora za infuziju je 50
mg/ml.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Natrijum (16,8 mg po bočici od 11 ml)

Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica od 30 ml sadrži 300 mg ravulizumaba (10 mg/ml).

Nakon razblaživanja, konačna koncentracija rastvora za infuziju je 5
mg/ml.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Natrijum (115 mg po bočici od 30 ml)

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).

Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Proziran, bistar do žućkasti rastvor, pH 7.4.

Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Bistar do proziran, blago bjeličast rastvor, pH 7.0.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Paroksizomalna noćna hemoglobinurija (PNH)

Lijek Ultomiris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata i
pedijatrijskih pacijenata sa tjelesnom težinom ≥ 10 kg sa (PNH):

- kod pacijenata sa hemolizom sa jednim ili više kliničkih simptoma koji
ukazuju na visoko aktivnu bolest

- kod pacijenata koji su klinički stabilni nakon liječenja ekulizumabom
najmanje posljednjih 6 mjeseci.

Atipični hemolitičko-uremijski sindromom (aHUS)

Lijek Ultomiris je indikovan za liječenje odraslih i djece tjelesne
težine 10 kg ili više sa koji prethodno nijesu liječeni inhibitorom
sistema komplementa ili su primali ekulizumab najmanje 3 mjeseca i imaju
dokazan odgovor na ekulizumab.

Generalizovana mijastenija gravis (gMG)

Ultomiris je indikovan kao dodatak standardnoj terapiji za liječenje
odraslih pacijenata sa gMG koji su pozitivni na antitijela na receptore
acetilholina (AChR).

Spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa (NMOSD)

Ultomiris je indikovan u liječenju odraslih pacijenata sa NMOSD koji su
pozitivni na antitijela na akvaporin 4 (AKP4) (vidjeti dio 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Ravulizumab treba da primjenjuje zdravstveni radnik uz nadzor ljekara sa
iskustvom u liječenju pacijenata sa hematološkim,bubrežnim,
neuromuskularnim ili neuroinflamatornim poremećajima.

Doziranje

Odrasli pacijenti sa PNH ,aHUS-om, gMG-om- ili NMOSD

Preporučeni režim doziranja sastoji se od udarne doze poslije koje
slijede doze održavanja, primjenjene intravenskom infuzijom. Doze koje
treba primijeniti zasnivaju se na tjelesnoj težini pacijenta, kako je
prikazano u Tabeli 1. Kod odraslih pacijenata (≥ 18 godina), doze
održavanja se primjenjuju jednom u 8 nedjelja, sa početkom primjene 2
nedjelje nakon udarne doze.

Raspored doziranja može ponekad odstupati od dogovorenog dana infuzije
za ± 7 dana (osim prve doze održavanja ravulizumaba, ali sljedeća doza
mora se primijeniti prema prvobitnom rasporedu).

Tabela 1: Režim doziranja ravulizumaba na osnovu tjelesne težine za
odrasle pacijente tjelesne težine ≥ 40kg

------------------------------------------------------------------------
Raspon tjelesne Udarna doza Doza održavanja Interval
težine (kg) (mg) (mg)* doziranja
--------------------- --------------- ------------------ ---------------
≥ 40 do < 60 2.400 3.000 Svakih
8 nedjelja

≥ 60 do < 100 2.700 3.300 Svakih
8 nedjelja

≥ 100 3.000 3.600 Svakih
8 nedjelja
------------------------------------------------------------------------

* Doza održavanja se primjenjuje 2 nedjelje nakon udarne doze.

U Tabeli 2 prikazana su uputstva za početak liječenja pacijenata koji
prethodno nijesu primali inhibitor

komplementa ili koji prelaze s liječenja formulacijom ekulizumaba ili
ravulizumaba u obliku

rastvora za injekciju za subkutanu primjenu.

Tabela 2: Uputstvo za početak liječenja ravulizumabom

------------------------------------------------------------------------
Populacija Udarna intravenska Vrijeme primjene prve
doza ravulizumaba intravenske doze održavanja
zasnovana na tjelesnoj ravulizumabom zasnovana na
težini tjelesnoj težini
-------------------- ---------------------- ----------------------------
Trenutno nije na Na početku liječenja 2 nedjelje nakon intravenske
terapiji udarne doze ravulizumaba
ravulizumabom ili
ekulizumabom

Trenutno se liječi U vrijeme sljedeće 2 nedjelje nakon intravenske
ekulizumabom zakazane doze udarne doze ravulizumaba
ekulizumaba

Trenutno se liječi Nije primenjivo 1 nedjelja nakon posljednje
subkutanom subkutane doze održavanja
formulacijom ravulizumabom
ravulizumaba*
------------------------------------------------------------------------

*Samo odrasli pacijenti s PNH-om ili aHUS-om

Pedijatrijski pacijenti sa PNH-om i aHUS-om

Pedijatrijski pacijenti tjelesne težine ≥ 40 kg

Te pacijente treba liječiti prema preporukama za doziranje u odraslih
(vidjeti Tabelu 1).

Pedijatrijski pacijenti tjelesne težine od ≥ 10 kg do < 40 kg

Doze zasnovane na tjelesnoj težini i intervali doziranja za
pedijatrijske pacijente tjelesne težine od ≥ 10 kg do < 40 kg prikazane
su u Tabeli 3.

Kod pacijenata koji prelaze sa ekulizumaba na ravulizumab, udarnu dozu
ravulizumaba treba primjeniti 2 nedjelje nakon posljednje infuzije
ekulizumaba, a zatim se doze održavanja primjenjuju prema režimu
doziranja na temelju tjelesne težine prikazanom u Tabeli 3, sa početkom
primjene 2 nedelje nakon udarne doze.

Tabela 3: Režim doziranja ravulizumaba zasnovanom na tjelesnoj težini
kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH-om ili aHUS-om tjelesne težine
manje od 40 kg

-------------------------------------------------------------------------
Raspon tjelesne Udarna doza Doza održavanja Interval
težine (kg) (mg) (mg)* doziranja
--------------------- --------------- ------------------- ---------------
≥ 10 to < 20 600 600 Svake 4 nedelje

≥ 20 to < 30 900 2,100 Svakih 8
nedelja

≥ 30 to < 40 1,200 2,700 Svakih 8
nedelja
-------------------------------------------------------------------------

*Prva doza održavanja primjenjuje se 2 nedjelje nakon udarne doze

Ravulizumab nije ispitan kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH-om
tjelesne težine manje od 30 kg.

Preporučeno doziranje kod ovih pacijenata zasnovano na doziranju koje se
primjenjuje kod pedijatrijskih pacijenata sa aHUS-om, zasnovano je na
farmakokinetičkih/farmakodinamičkih podataka dostupnih za pacijente sa
aHUS-om i PNH-om koji su liječeni ravulizumabom.

PNH je hronična bolest pa se preporučuje da pacijent nastavi liječenje
ravulizumabom tokom cijelog života, osim ako je prestanak primjene
ravulizumaba klinički indikovan (vidjeti dio 4.4).

Kod primjene u indikaciji aHUS-a, da bi se povukla trombotična
mikroangiopatija (TMA), lečenje ravulizumabom mora trajati najmanje 6
mjeseci, nakon čega dužinu liječenja treba razmotriti kod svakog
pojedinačnog pacijenta. Kod pacijenata koji imaju viši rizik od
ponavljanja TMA, ako je tako utvrdio nadležni ljekar (ili prema
kliničkoj indikaciji), može biti potrebna hronična terapija (videti dio
4.4).

Kod odraslih pacijenata sa gMG-om ili NMOSD-om liječenje ravulizumabom
ispitano je samo u okolnostima hronične primjene (videti dio 4.4).

Ravulizumab nije bio ispitan kod pacijenata oboljelih od gMG-a klase V
prema klasifikaciji Američke fondacije za mijasteniju gravis (engl.
Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA).

Dodatno doziranje nakon liječenja sa razmjenom plazme (PE),
plazmaferezom (PP) ili intravenskim imunoglobulinom (IVIg).

Pokazalo se da izmjena krvne plazme (engl. plasma exchange, PE),
plazmafereza (engl. plasmapheresis, PP) i intravenski imunoglobulin
(IVIg) smanjuju nivo ravulizumaba u serumu. Kad se sprovode PE, PP ili
primjenjuje IVIg potrebna je dodatna doza ravulizumaba (Tabela 4).

Tabela 4: Dodatna doza ravulizumaba nakon PP, PE ili primjene IVIg

+--------------+--------------+-------------------+-----------------------+
| Raspon | Posljednja | Dodatna doza | Dodatna doza (mg) |
| tjelesne | doza | nakon svake PE | nakon završetka |
| težine (kg) | ravulizumaba | ili PP | primijenjenog IVIg |
| | | intervencije | ciklusa |
+:============:+:============:+:=================:+:=====================:+
| ≥ 40 to < 60 | 2400 | 1200 | 600 |
| +--------------+-------------------+ |
| | 3000 | 1500 | |
+--------------+--------------+-------------------+-----------------------+
| ≥ 60 to < | 2700 | 1500 | 600 |
| 100 | | | |
| +--------------+-------------------+ |
| | 3300 | 1800 | |
+--------------+--------------+-------------------+-----------------------+
| ≥ 100 | 3000 | 1500 | 600 |
| +--------------+-------------------+ |
| | 3600 | 1800 | |
+--------------+--------------+-------------------+-----------------------+
| Vrijeme za dodatnu dozu | U roku od 4 sata | U roku od 4 sata |
| ravulizumaba | nakon svake PE | nakon završenog IVIg |
| | ili PP | ciklusa |
| | intervencije | |
+-----------------------------+-------------------+-----------------------+

Skraćenice: IVIg= intravenski imunoglobulin, kg= kilogram, PE= razmena
plazme, PP= plazma fereza

Prelaz sa liječenja intravenskom formulacijom ravulizumaba na subkutanu
formulaciju ravulizumaba

U fazi terapije održavanja, a u dogovoru sa svojim nadležnim ljekarom,
odrasli pacijenti sa PNH-om ili aHUS-om liječeni intravenskom
formulacijom ravulizumaba imaju mogućnost preći na liječenje subkutanom
formulacijom ravulizumaba. Preporuke o doziranju subkutane doze
održavanja nalaze se u dijelu 4.2 Šažetka karakteristika lijeka za lijek
Ultomiris, rastvor za injekciju.

Uputstva za započinjanje liječenja subkutanom formulacijom ravulizumaba
kod pacijenata liječenih intravenskom formulacijom ravulizumaba
prikazane su u Tabeli 5.

Tabela 5: Uputsva za započinjanje liječenja subkutanom formulacijom
ravulizumaba (odrasli bolesnici sa PNH-om ili aHUS-om

-----------------------------------------------------------------------
Populacija Udarna intravenska doza Vrijeme primjene prve
ravulizumaba zasniva se subkutane doze održavanja
na tjelesnoj težini ravulizumabom od 490 mg
-------------------- ----------------------- --------------------------
Trenutačno se liječi Nije primenjivo 8 nedjelja nakon
intravenskom posljednje intravenske
formulacijom doze održavanja
ravulizumaba ravulizumabom

-----------------------------------------------------------------------

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa PNH₂, aHUS-om, gMG
ili NMOSD starosne dobi 65 ili više godina. Nema dokaza da su potrebne
posebne mjere predostrožnosti u liječenju gerijatrijske populacije, iako
je iskustvo sa ravulizumabom kod starijih pacijenata sa PNH, aHUS ili
NMOSD u kliničkim ispitivanjima ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

U ovoj populaciji nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost ravulizumaba nijesu proučavani kod pacijenata
sa oštećenjem jetre, ali farmakokinetički podaci ukazuju na to da
prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre.

Pedijatrijska populacija

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8, međutim, ne mogu se
dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa tjelesnom težinom manjom
od 10 kg.

Način primjene

Samo za intravensku infuziju. Koncentrat za rastvor za infuziju nije
namijenjen za subkutanu primjenu.

Ovaj lijek se mora primjenjivati kroz filter veličine pora od 0,2 µm i
ne smije se primjenjivati kao brza intravenska injekcija ili bolus
injekcija.

Lijek Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat za rastvor za infuziju ne smije
se mješati sa lijekom Ultomiris 300 mg/3 ml ili 1,100 mg/11 ml
koncentrat za rastvor za infuziju.

Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Ultomiris koncentrat za rastvor za infuziju u bočicama od 3 ml i 11 ml
(100 mg/ml) mora se razblažiti do krajnje koncentracije od 50mg/ml.
Nakon razblaživanja, Ultomiris se primjenujuje intravenskom infuzijom
pomoću pumpe sa špricem ili infuzione pumpe tokom minimalnog perioda od
0,7 do 1,3 sata (25 do 75 minuta) u zavisnosti od tjelesne težine
(vidjeti Tabelu 6 i 7 u nastavku ).

Tabela 6: Brzina primjene doze lijeka Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11
ml, koncentrat za rastvor za infuziju

------------------------------------------------------------------------
Raspon Udarna Minimalno Doza Minimalno
tjelesne doza (mg) trajanje infuzije održavanja trajanje infuzije
težine minuti (sati) (mg) minuti (sati)
(kg)^(a)
------------ ---------- ----------------- ------------ -----------------
≥ 10 do < 20 600 45 (0,8) 600 45 (0,8)

≥ 20 do < 30 900 35 (0,6) 2.100 75 (1,3)

≥ 30 do < 40 1.200 31 (0,5) 2.700 65 (1,1)

≥ 40 do < 60 2.400 45 (0,8) 3.000 55 (0,9)

≥ 60 do 2.700 35 (0,6) 3.300 40 (0,7)
< 100

≥ 100 3.000 25 (0,4) 3.600 30 (0,5)
------------------------------------------------------------------------

^(a) Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

^(b) samo za PNH i a HUS indikacije

Tabela 7: Brzina primjene doze lijeka za dodatne doze lijeka Ultomiris
300mg/3ml i 1100mg/11ml, koncentrat za rastvor za infuziju

+-------------------------+------------------+-------------------------+
| Raspon tjelesne težine | Dodatna doza^(b) | Minimalno trajanje |
| (kg)^(a) | (mg) | infuzije |
| | | |
| | | minuti (sati) |
+:=======================:+:================:+:=======================:+
| ≥ 40 to < 60 | 600 | 15(0.25) |
| +------------------+-------------------------+
| | 1200 | 25 (0.42) |
| +------------------+-------------------------+
| | 1500 | 30 (0.5) |
+-------------------------+------------------+-------------------------+
| ≥ 60 to < 100 | 600 | 12 (0.20) |
| +------------------+-------------------------+
| | 1500 | 22 (0.36) |
| +------------------+-------------------------+
| | 1800 | 25 (0.42) |
+-------------------------+------------------+-------------------------+
| ≥ 100 | 600 | 10 (0.17) |
| +------------------+-------------------------+
| | 1500 | 15 (0.25) |
| +------------------+-------------------------+
| | 1800 | 17 (0.28) |
+-------------------------+------------------+-------------------------+

^(a)Tjelesna težina u trenutku liječenja

^(b) Pogledajte tabelu 2 za odabir dodatne doze ravulizumaba

Ultomiris 300mg/30ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Ultomiris koncentrat za rastvor za infuziju u bočici od 30 ml (10
mg/ml) mora se razblažiti do krajnje koncentracije od 5mg/ml. Nakon
razblaživanja, Ultomiris se primjenju intravenskom infuzijom pomoću
pumpe sa špricem ili infuzione pumpe tokom minimalnog perioda od 0,4 do
3,3 sata (22 do 194 minuta) u zavisnosti od tjelesne težine (vidjeti
Tabelu 8 i Tabelu 9 u nastavku ).

Tabela 8: Brzina primjene doze lijeka Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat
za rastvor za infuziju

------------------------------------------------------------------------
Raspon Udarna Minimalno Doza Minimalno
tjelesne doza (mg) trajanje infuzije održavanja trajanje infuzije
težine minuti (sati) (mg) minuti (sati)
(kg)^(a)
------------ ---------- ----------------- ------------ -----------------
≥ 10 do < 20 600 113 (1,9) 600 113 (1,9)

≥ 20 do < 30 900 86 (1,5) 2.100 194 (3,3)

≥ 30 do < 40 1.200 77 (1,3) 2.700 167 (2,8)

≥ 40 do < 60 2.400 114 (1,9) 3.000 140 (2,4)

≥ 60 do 2.700 102 (1,7) 3.300 120 (2,0)
< 100

≥ 100 3.000 108 (1,8) 3.600 132 (2,2)
------------------------------------------------------------------------

^(a) Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

^(b) samo za PNH i aHUS indikacije

Tabela 9: Brzina primjene doze lijeka za dodatne doze lijeka Ultomiris
300mg/30ml, koncentrat za rastvor za infuziju

+-------------------------+------------------+-------------------------+
| Raspon tjelesne težine | Dodatna doza^(b) | Minimalno trajanje |
| (kg)^(a) | (mg) | infuzije |
| | | |
| | | minuti (sati) |
+:=======================:+:================:+:=======================:+
| ≥ 40 to < 60 | 600 | 30 (0.5) |
| +------------------+-------------------------+
| | 1200 | 60 (1.0) |
| +------------------+-------------------------+
| | 1500 | 72 (1.2) |
+-------------------------+------------------+-------------------------+
| ≥ 60 to < 100 | 600 | 23 (0.4) |
| +------------------+-------------------------+
| | 1500 | 60 (1.0) |
| +------------------+-------------------------+
| | 1800 | 65 (1.1) |
+-------------------------+------------------+-------------------------+
| ≥ 100 | 600 | 22 (0.4) |
| +------------------+-------------------------+
| | 1500 | 60 (1.0) |
| +------------------+-------------------------+
| | 1800 | 65 (1.1) |
+-------------------------+------------------+-------------------------+

^(a)Tjelesna težina u trenutku liječenja

^(b) Pogledajte Tabelu 4 za odabir dodatne doze ravulizumaba

Uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene navedena su u dijelu 6.6.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

- Pacijenti sa neliječenom infekcijom uzrokovanom Neisseria meningitidis
na početku liječenja (vidjeti dio 4.4).

- Pacijenti koji trenutno nijesu zaštićeni vakcinom Neisseria
meningitidis, osim ako ne primaju profilaktičku terapiju odgovarajućim
antibioticima do 2 nedjelje nakon vakcinacije (vidjeti dio 4.4).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sljedljivost

Da bi se unaprijedila sljedljivost bioloških ljekova, neophodno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Ozbiljna meningokokna infekcija

Zbog mehanizma dejstva ravulizumaba, njegova upotreba povećava
osjetljivost pacijenta na meningokoknu infekciju/sepsu (Neisseria
meningitidis). Može se razviti meningokokna bolest izazvana bilo kojom
serološkom grupom. Da bi se smanjio rizik od infekcije, svi pacijenti
moraju biti vakcinisani protiv meningokoknih infekcija najmanje dvije
nedjelje prije početka liječenja ravulizumabom, osim ako odlaganje
terapije ravulizumabom ne predstavlja veći rizik nego što je rizik od
razvoja meningokokne infekcije. Pacijenti koji započnu terapiju
ravulizumabom prije nego što prođu 2 nedjelje otkako su primili
meningokoknu vakcinu moraju primiti odgovarajuću antibiotsku profilaksu
tokom 2 nedjelje nakon vakcinacije. Vakcine protiv seroloških grupa A,
C, Y, W135 i B se preporučuju, ako su dostupne, da bi se spriječile
uobičajene patogene serološke grupe meningokoka. Pacijenti moraju biti
vakcinisani ili revakcinisani u skladu sa važećim nacionalnim
smjernicama o vakcinaciji. Ako pacijent prelazi sa liječenja
ekulizumabom, ljekari bi trebalo da provjere traje li zaštita protiv
meningokoka stečena vakcinacijom u skladu sa nacionalnim smjernicama o
vakcinaciji.

Vakcinacija možda nije dovoljna za sprječavanje meningokokne infekcije.
Treba razmotriti zvanične smjernice za odgovarajuću upotrebu
antibakterijskih ljekova. Zabilježeni su slučajevi teških ili fatalnih
meningokoknih infekcija/sepse kod pacijenata liječenih ravulizumabom ili
drugim inhibitorima aktivacije komplementa. Kod svih pacijenata treba
pratiti moguću pojavu ranih znakova meningokokne infekcije i sepse, što
prije potvrditi sumnju na infekciju i liječiti odgovarajućim
antibioticima. Pacijente treba upoznati sa ovim znacima i simptomima
kako bi preduzeli neophodne korake i odmah zatražili medicinsku pomoć.
Ljekari moraju dati pacijentima vodič za pacijenta i karticu upozorenja
za pacijenta.

Imunizacija

Prije započinjanja terapije ravulizumabom, preporučuje se započinjanje
imunizacije pacijenata u skladu sa važećim smjernicama za imunizaciju.

Vakcinacija može dodatno aktivirati komplement. Shodno tome, pacijenti
sa bolestima posredovanim komplementom, mogu iskusiti pojačane znake i
simptome osnovne bolesti. Zbog toga pacijente treba pažljivo nadgledati
zbog mogućih simptoma nakon preporučene vakcinacije.

Pacijenti mlađi od 18 godina moraju se vakcinisati protiv Haemophilus
influenzae i pneumokoknih infekcija i moraju se striktno pridržavati
nacionalnih preporuka o vakcinaciji za svaku starosnu grupu.

Ostale sistemske infekcije

Terapiju ravulizumabom treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
aktivnim sistemskim infekcijama. Ravulizumab blokira konačno aktiviranje
sistema komplementa; stoga su pacijenti možda podložniji infekcijama
izazvanim bakterijama iz roda Neisseria i inkapsuliranim bakterijama.
Prijavljene su ozbiljne infekcije izazvane bakterijama iz roda Neisseria
(koje nijesu bile Neisseria meningitidis), uključujući diseminovane
gonokokne infekcije.

Da bi pacijenti znali više o mogućim ozbiljnim infekcijama i njihovim
znacima i simptomima, trebalo bi da budu upoznati sa informacijama u
Uputstvu o lijeku. Pored toga, ljekari moraju pacijentima savjetovati
kako spriječiti gonoreju.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primjena ravulizumaba može da dovede do sistemke reakcije povezane sa
infuzijom i alergijskih i reakcija preosjetljivosti (uključujući
anafilaksu).

U kliničkim ispitivanjima, reakcije na infuziju su bile česte (1.6%).
Ovi događaji koji su bili blagi do umjereno teški i prolazni
[uključujući bolove u leđima, abdominalni bol, mišićni spazam, pad
krvnog pritiska, porast krvnog pritiska, ukočenost, nelagodnost u
udovima, preosjetljivost na lijek (alergijska reakcija) i disgeuzija
(loš ukus u ustima) i pospanost]. U slučaju reakcije na infuziju,
infuziju ravulizumaba treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće
suportivne mjere ako se pojave znaci kardiovaskularne nestabilnosti ili
ugroženog disanja.

Prekid liječenja kod PNH-a

Ako se terapija ravulizumabom prekine kod pacijenata sa PNH-om,
pacijente treba pažljivo nadgledati zbog moguće pojave znakova i
simptoma teške intravaskularne hemolize, koju karakterišu povišene
vrijednosti LDH (laktat dehidrogenaze) zajedno sa naglim smanjenjem PNH
klon ćelija ili hemoglobina ili ponovnom pojavom simptoma kao što su
umor, hemoglobinurija, bolovi u stomaku, otežano disanje (dispneja),
glavni neželjeni vaskularni događaj (uključujući trombozu), disfagija
ili erektilna disfunkcija. Pacijente koji prekinu sa primjenom
ravulizumaba treba pratiti najmanje 16 nedjelja kako bi se otkrila
hemoliza i druge reakcije. Ako se pojave znaci i simptomi hemolize,
uključujući povišeni LDH, nakon prekida terapije, potrebno je razmotriti
ponovno uvođenje terapije ravulizumabom.

Prekid liječenja kod aHUS-a

Nema specifičnih podataka o prekidu primjene ravulizumaba. U dugoročnoj
prospektivnoj opservacionoj studiji, prekid upotrebe inhibitora
komplementa C5 (ekulizumab) doveo je do 13,5 puta veće stope recidiva
TMA i pokazao je trend smanjenja bubrežne funkcije u poređenju sa
pacijentima koji su nastavili liječenje.

Ako pacijenti treba da prekinu sa primjenom ravulizumaba, treba ih
pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma TMA. Međutim,
takvo praćenje možda neće biti dovoljno da bi se predvidjele ili
spriječile ozbiljne komplikacije TMA.

TMA komplikacije nakon prekida liječenja mogu se identifikovati ako se
primijeti bilo šta od sljedećeg:

- istovremeno su prisutna najmanje 2 od navedenih laboratorijskih
nalaza: smanjenje broja trombocita za 25% ili više u odnosu na početno
ili maksimalno stanje trombocita tokom liječenja ravulizumabom;
povećanje serumskog kreatinina za 25% ili više u odnosu na početnu ili
najnižu vrijednost tokom liječenja ravulizumabom; ili povećanje LDH u
serumu za 25% ili više u odnosu na početnu vrijednost ili nivo tokom
liječenja ravulizumabom (rezultati se moraju potvrditi drugim
mjerenjem)

ili

- bilo koji od sljedećih simptoma TMA: promjena mentalnog statusa ili
konvulzivni napadi ili druge vanbubrežne TMA manifestacije,
uključujući kardiovaskularne poremećaje, perikarditis,
gastrointestinalne simptome/dijareju; ili trombozu.

Ako se pojave TMA komplikacije nakon prekida primjene ravulizumaba,
potrebno je razmotriri ponovno uvođenje liječenja ravulizumabom, počevši
sa udarnom dozom i dozom održavanja kako je opisano u dijelu 4.2.

Prekid liječenja kod gMG

Uzimajući u obzir da je gMG hronična bolest, pacijenate kod kojih se
liječenje ravulizumabom pokazalo korisnim, a koji su prekinuli liječenje
treba pratiti zbog moguće pojave simptoma osnovne bolesti. Ako se
simptomi gMG jave nakon prekida liječenja, potrebno je razmotriti
ponovno započinjanje liječenja ravulizumabom.

Prekid liječenja kod NMOSD

Uzimajući u obzir da je NMOSD hronična bolest, pacijenate kod kojih se
liječenje ravulizumabom pokazalo korisnim, a koji su prekinuli liječenje
treba pratiti zbog pojave simptoma relapsa NMOSD. Ako se simptomi NMOSD
jave nakon prekida liječenja, razmotrite ponovno započinjanje liječenja
ravulizumabom.

Prelazak sa ekulizumaba na ravulizumab

Kod pacijenata sa gMG, koji ne reaguju na odobreni režim doziranja
ekulizumaba, ne preporučuje se liječenje sa ravulizumabom.

Sadržaj natrijuma

Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Kada se razblaži sa 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum-hlorida za
injekcije, ovaj lijek sadrži 0,18 g natrijuma na 72 ml u maksimalnoj
dozi, što odgovara 9,1% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema
preporukama SZO za odraslu osobu.

Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Kada se razblaži sa 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum-hlorida za
injekcije, ovaj lijek sadrži 2,65 g natrijuma na 720 ml u maksimalnoj
dozi, što odgovara 133% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema
preporukama SZO za odraslu osobu.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nijesu sprovedene studije interakcija.

Na osnovu potencijalnog inhibitornog dejstva ravulizumaba na
citotoksičnost rituksimaba zavisnog od komplemenata, ravulizumab može
smanjiti očekivane farmakodinamičke efekte rituksimaba.

Hronično liječenje intravenskim ljudskim imunoglobulinom (IVIg) može
poremetiti neonatalnim Fc receptorom (FcRn) posredovan endosomski
mehanizam recikliranja monoklonskih antitijela kao što je ravulizumab i
tako smanjiti koncentracije ravulizumaba u serumu.

Pogledajte dio 4.2. za uputstvo u slučaju istovremenog liječenja sa
PE-om, PP-om ili primjenom IVIg.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju
tokom liječenja i do 8 mjeseci nakon liječenja ovim lijekom.

Plodnost

Nijesu sprovedene posebne nekliničke studije o uticaju ravulizumaba na
plodnost.

Nekliničke studije o reproduktivnoj toksičnosti sprovedene na miševima
primjenom surogat molekula miša (BB5.1) nijesu pokazale negativan uticaj
na plodnost kod liječenih ženki ili mužjaka.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o upotrebi ravulizumaba kod trudnica.

Nekliničke studije o reproduktivnoj toksičnosti sa ravulizumabom nijesu
rađene (vidjeti dio 5.3). Studije reproduktivne toksičnosti su
sprovedene na miševima primjenom mišjeg surogat molekula BB5.1 i
procjenjivale su efekat blokade C5 na reproduktivni sistem. U ovim
studijama nije utvrđena specifična reproduktivna toksičnost povezana sa
ispitivanim lijekom. Poznato je da ljudski imunoglobulin G (IgG) prolaze
kroz ljudsku placentu i stoga ravulizumab potencijalno može da izazove
inhibiciju konačne aktivacije sistema komplementa u fetalnoj
cirkulaciji.

Studije na životinjama nijesu dovoljne da bi se donio konačan zaključak
o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Upotreba ravulizumaba kod trudnica može se razmotriti nakon procjene
rizika i koristi.

Dojenje

Nije poznato da li se ravulizumab izlučuje u majčino mlijeko. Nekliničke
studije o reproduktivnoj toksičnosti sprovedene na miševima primjenom
mišjeg surogat molekula BB5.1 pokazale su da unos mlijeka tretiranih
ženki nije imao štetan efekat na potomstvo.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče.

Budući da se mnogi ljekovi i imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko i
zbog mogućeg razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija kod novorođenčadi,
dojenje treba prekinuti tokom liječenja ravulizumabom i do 8 mjeseci
nakon toga.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Ultomiris nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije kod primjene ravulizumaba (intravenske
formulacije) su glavobolja (30%), infekcija gornjih disajnih puteva
(21.1%), nazofaringitis (20.1%), proliv (18.1%), pireksija (17.6%),
mučnina (14.6%), artralgija (14.1%), umor (13.1%), bol u leđima (13.5%),
bol u abdomenu (12.3%), vrtoglavica (10.5%) i infekcija urinarnog trakta
(10.2%). Najozbiljnije neželjene reakcije su meningokokna infekcija
(0,7%) uključujući meningokoknu sepsu, meningokokni encefalitis,
meningokoknu infekciju (vidjeti dio 4.4) i diseminovana gonokokna
infekcija (0,2%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 10 prikazuje neželjene reakcije uočene u kliničkim ispitivanjima
i iz postmarketinškog praćenja (intravenska formulacija).

Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasama sistema organa i
učestalosti na osnovu sljedeće konvencije: veoma često (≥ 1/10); često
(≥ 1/100 i <1/10); povremeno (≥ 1/1000 i <1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i
<1/1 000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po
opadajućoj ozbiljnosti reakcije.

Tabela 10: Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog iskustva

+--------------------+-----------------+---------------------+----------------+
| MedDRA klasa | Veoma često | Često | Povremeno |
| Sistema organa | | | (≥ 1/1000 to |
| | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 to < 1/10) | < 1/100) |
+:===================+:===============:+:===================:+:==============:+
| Infekcije i | infekcije | | menignokokne |
| infestacije | urinarnog | | infekcije |
| | trakta^(a), | | ^(b), |
| | infekcije | | diseminirane |
| | gornjih | | gonokokne |
| | disajnih | | infekcije^(c) |
| | puteva, | | |
| | nazofaringitis | | |
+--------------------+-----------------+---------------------+----------------+
| Poremećaji imunog | | preosjetljivost^(e) | anafilaktička |
| sistema | | | reakcija^(d), |
+--------------------+-----------------+---------------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | | |
| sistema | vrtoglavica | | |
+--------------------+-----------------+---------------------+----------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | povraćanje, | |
| poremećaji | abdominalni | dispepsija | |
| | bol, mučnina | | |
+--------------------+-----------------+---------------------+----------------+
| Poremećaji kože i | | urtikarija, svrab, | |
| potkožnog tkiva | | osip | |
+--------------------+-----------------+---------------------+----------------+
| Poremećaji | artralgija, bol | mijalgija, spazam | |
| mišićno- koštanog | u leđima, | mišića | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
+--------------------+-----------------+---------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija, umor | bolest slična | |
| reakcije na mjestu | | gripu, jeza, | |
| primjene | | astenija | |
+--------------------+-----------------+---------------------+----------------+
| Povrede, trovanja | | reakcije povezane | |
| i proceduralne | | sa primanjem | |
| komplikacije | | infuzije | |
+--------------------+-----------------+---------------------+----------------+

^(a) Infekcija urinarnog trakta je grupni termin koji uključuje Poželjne
termine: infekcija urinarnog trakta, bakterijska infekcija urinarnog
trakta, enterokokna infekcija urinarnog trakta i infekcija urinarnog
trakta uzrokovana Escherichia-om.

^(b)Meningokokna infekcija uključuje preporučene izraze „meningokokna
infekcija“ i „meningokokna sepsa“i i menignokokni encefalitis.

^(c) Diseminirana gonokokna infekcija uključuje preporučene termine
„diseminovana gonokokna infekcija“ i „gonokokna infekcija“

^(d) Procijenjeno iz postmarketinškog iskustva

^(e) Preosjetljivost je grupni termin za preporučene termine
„preosjetljivost na ljekove sa povezanim uzročnikom“ i „preosjetljivost“

Opis odabranih neželjenih reakcija

Meningokokna infekcija/sepsa/encefalitis

Vakcinacija smanjuje, ali ne eliminiše rizik od meningokokne infekcije.
U kliničkim ispitivanjima,< 1% pacijenta razvilo je tešku meningokoknu
infekciju dok je primalo terapiju ravulizumabom; svi (3 pacijenta) su
bili odrasli vakcinisani pacijenti sa PNH ili NMOSD. Za informacije o
prevenciji i liječenju meningokokne infekcije, vidjeti dio 4.4.
Meningokokne infekcije kod pacijenata liječenih ravulizumabom
predstavljene su kao meningokokna sepsa i menignokokni encefalitis.
Pacijenti moraju biti upoznati sa znacima i simptomima meningokokne
infekcije i treba im objasniti da odmah potraže medicinsku pomoć.

Reakcije povezane s infuzijom

U kliničkim ispitivanjima, reakcije povezane s infuzijom bile su česte
(≥ 1 %). Ti događaji, blage do umjerene težine i prolazni, uključivali
su bol u leđima, bol u abdomenu, grčeve u mišićima, sniženje krvnog
pritiska, povišenje krvnog pritiska, drhatnje, nelagodu u udovima,
preosjetljivost (alergijska reakcija), disgeuziju (loš okus) i
omamljenost. Ove reakcije nisu zahtijevale prekid primjene ravulizumaba.

Imunogenost

Liječenje bilo kojim terapijskim proteinom može izazvati imuni odgovor.
U studijama na pacijentima sa PNH (N = 475), pedijatrijskim pacijentima
sa PNH (N = 13), aHUS (N = 89), gMG studije (N=86) i NMOSD studije (N =
58), zabilježena su samo 2 slučaja (0,43%) razvoja antitijela na ljekove
tokom liječenja ravulizumabom (1 odrasli pacijent sa PNH i 1 odrasli
pacijent sa aHUS). Ova antitijela su bila prolazne prirode i bila su
prisutna u niskim titrima i nijesu bila povezana sa kliničkim odgovorom
ili neželjenim događajima.

Pedijatrijska populacija

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH)

Kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH (N = 13, uzrasta od 9 do 17 godina)
koji su uključeni u PNH studiju (ALXN1210-PNH-304), djelovalo je da je
bezbednosni profil sličan onome koji je primijećen kod odraslih
pacijenata sa PNH. Najčešće neželjene reakcije, prijavljene kod
pedijatrijskih pacijenata sa PNH, su bile bol u abdomenu, mučnina,
nazofaringitis i glavobolja koje su se javile kod 3 pacijenta (23,1%).

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS)

Kod pedijatrijskih pacijenata sa dokazanim aHUS-om (N = 34, uzrasta od
10 mjeseci do manje od 18 godina) koji su uključeni u studiju
ALXN1210-aHUS-312, djelovalo je da je bezbjednosni profil ravulizumaba
sličan onome koji je primijećen kod odraslih pacijenata sa dokazanim
aHUS. Izgleda da su bezbjednosni profili različitih starosnih podgrupa
pedijatrijskih pacijenata slični. Podaci o bezbjednosti kod pacijenata
mlađih od 2 godine ograničeni su na četiri pacijenta. Najčešće neželjene
reakcije (>20%) prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata su bile
pireksija, povraćanje, dijareja, glavobolja, nazofaringitis, infekcija
gornjih disajnih puteva i abdominalni bol.

Generalizovana mijastenija gravis (gMG)

Ravulizumab nije proučavan kod pedijatrijskih pacijenata sa gMG.

Spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa (NMOSD)

Ravulizumab nije proučavan kod pedijatrijskih pacijenata sa NMOSD

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Do sada nije zabilježen nijedan slučaj predoziranja.

U slučaju predoziranja, primjenu infuzije treba odmah prekinuti, a
pacijenta pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma
nežlejnih reakcija i započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori komplementa

ATC kod: L04AJ02

Mehanizam dejstva

Ravulizumab je monoklonsko antitijelo IgG_(2/4K) koje se specifično
vezuje za protein C5 u sistemu komplementa, čime onemogućava njegovo
cijepanje na C5a (proinflamatorni anafilatoksin) i C5b (podjedinica sa
kojom započinje formiranje kompleksa koji oštećuje membranu
[MAC(membrane attack complex ) ili C5b-9]) i spriječava stvaranje C5b-9.
Ravulizumab ne inhibira rane komponente aktivacije komplementa neophodne
za opsonizaciju mikroorganizama i uklanjanje imunokompleksa.

Farmakodinamski efekti

U studijama faze III, nakon terapije ravulizumabom kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata sa PNH-om koji prethodno nijesu primali
inhibitor sistema komplementa i kod onih koji su primali ekulizumab,
primijećena je trenutna, potpuna i održiva inhibicija slobodnog C5 u
serumu (koncentracija <0,5 µg/ml) do kraja prve infuzije i kod svih
pacijenata se održala tokom čitavog 26-nedjeljnog perioda liječenja.
Trenutna i potpuna inhibicija slobodnog C5 u serumu primijećena je i kod
odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata sa aHUS-om i kod odraslih
pacijenata sa gMG i kod odraslih pacijenata sa NMOSD do kraja prve
infuzije i tokom perioda primarnog liječenja.

Obim i trajanje farmakodinamskog odgovora kod pacijenata sa PNH-om,
aHUS-om i gMG ili NMOSD zavisili su od izloženosti ravulizumabu.
Koncentracije slobodnog C5 ispod 0,5 µg/ml bile su povezane sa
maksimalnom kontrolom intravaskularne hemolize i potpunom inhibicijom
završne aktivacije sistema komplementa. Kod gMG završna aktivacija
sistema komplementa dovodi do taloženja MAC-a u neuromišićnoj sinapsi i
pogoršanja neuromišićne transmisije. Kod NMOSD završna aktivacija
sistema komplementa dovodi do taloženja MAC i upala zavisna od C5a,
nekroza astrocita i oštećenje okolnih glija ćelija i neurona.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH)

Bezbjednost i efikasnost ravulizumaba kod pacijenata sa PNH-om
procijenjeni su u dva otvorena, randomizovana ispitivanja faze III sa
aktivnom kontrolom:

- u studiji o upotrebi kod odraslih pacijenata sa PNH-om koji prethodno
nijesu primili inhibitor sistema komplementa

- u studiji na pacijentima koji su prethodno primali ekulizumab,
sprovedenoj na pacijentima sa PNH koji su bili klinički stabilni nakon
liječenja ekulizumabom najmanje tokom proteklih 6 mjeseci.

Ravulizumab je doziran u skladu sa preporučenom dozom opisanom u dijelu
4.2 (4 infuzije ravulizumaba tokom 26 nedjelja), dok je ekulizumab
primijenjivan u skladu sa režimom doziranja odobrenim za ekulizumab od
600 mg svake nedjelje tokom prve 4 nedjelje i 900 mg svake 2 nedjelje
(15 infuzija tokom 26 nedjelja).

Pacijenti su vakcinisani protiv meningokokne infekcije prije ili na
početku liječenja ravulizumabom ili ekulizumabom ili su primali
odgovarajuću antibiotsku profilaksu do 2 nedjelje nakon vakcinacije.

U oba ispitivanja faze III nije bilo značajnih razlika u demografskim
ili osnovnim karakteristikama između grupe koja je liječena
ravulizumabom i grupe koja je liječena ekulizumabom. Primjena
transfuzije u prethodnih 12 mjeseci u grupama liječenim ravulizumabom i
ekulizumabom bila je slična u oba ispitivanja faze III.

Studija na odraslim pacijentima sa PNH-om koji prethodno nijesu primili
inhibitor sistema komplementa (ALXN1210-PNH-301)

Studija na pacijentima koji ranije nijesu primili inhibitor sistema
komplementa bila je 26-nedjeljna, multicentrična, otvorena,
randomizovana studija faze III sa aktivnom kontrolom, sprovedena na 246
pacijenata koji nijesu primili terapiju inhibitorom sistema komplementa
prije uključivanja u studiju a nakon studije uslijedio je dugoročni
produžetak u kojem su svi pacijenti primali ravulizumab. Pacijenti koji
ispunjavaju uslove za uključivanje u ovu studiju morali su da imaju
dokazanu visoku aktivnost bolesti, definisanu kao nivo LDH ≥ 1,5 ×
gornja granica normale (GGN) na skriningu i da imaju 1 ili više
sljedećih znakova ili simptoma povezanih sa PNH-om u roku od 3 mjeseca
prije skrininga: umor, hemoglobinurija, bolovi u stomaku, otežano
disanje (dispneja), anemija (hemoglobin < 10 g/dl), istorija glavnih
neželjenih vaskularnih događaja (uključujući trombozu), disfagija ili
erektilna disfunkcija; ili upotreba transfuzije koncentrovanih
eritrocita zbog PNH.

Više od 80% pacijenata u obije grupe liječenja primilo je transfuziju u
periodu od 12 mjeseci prije uključivanja u studiju. Većina populacije
studije u kojoj pacijenti prethodno nijesu primali inhibitor sistema
komplemenata imali su ozbiljnu hemolizu na početku; 86,2% uključenih
pacijenata imalo je povišene vrijednosti LDH ≥ 3 × GGN, što je direktna
mjera intravaskularne hemolize u okolnostima PNH-a.

Tabela 11 prikazuje početne karakteristike pacijenata sa PNH-om koji su
uključeni u studiju u kojoj pacijenti prethodno nijesu primili inhibitor
sistema komplementa. Nije bilo klinički značajnih razlika između
liječenih grupa.

Tabela 11: Karakteristike pacijenata na početku studije u kojoj
pacijenti prethodno nijesu primili inhibitor sistema komplementa

+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Parametar | Statistika | Ravulizumab | Ekulizumab |
| | | (N = 125) | (N = 121) |
+:=====================+:=================+:============+:============+
| Starost (godine) pri | Srednja | 37.9 | 39.6 |
| dijagnozi PNH-a | vrijednost (SD) | (14.90) | (16.65) |
| | | | |
| | Medijana | 34.0 | 36.5 |
| | | | |
| | Min, maks | 15, 81 | 13, 82 |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Starost (godine) pri | Srednja | 44.8 | 46.2 |
| prvoj infuziji u | vrijednost (SD) | (15.16) | (16.24) |
| studiji | | | |
| | Medijana | 43.0 | 45.0 |
| | | | |
| | Min, maks | 18, 83 | 18, 86 |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Pol (n, %) | Muški | 65 (52.0) | 69 (57.0) |
| | | | |
| | Ženski | 60 (48.0) | 52 (43.0) |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Nivo LDH prije | Srednja | 1633.5 | 1578.3 |
| liječenja | vrijednost (SD) | (778.75) | (727.06) |
| +------------------+-------------+-------------+
| | Medijana | 1513.5 | 1445.0 |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Broj pacijenata sa | n (%) | 103 (82.4) | 100 (82.6) |
| transfuzijom | | | |
| koncentrovanih | | | |
| eritrocita (pRBC) u | | | |
| toku prethodnih | | | |
| 12 mjeseci prije | | | |
| prve doze | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Jedinice pRBC | Ukupno | 925 | 861 |
| transfuzije u roku | | | |
| od 12 mjeseci prije | | | |
| prve doze | | | |
| +------------------+-------------+-------------+
| | Srednja | 9.0 (7.74) | 8.6 (7.90) |
| | vrijednost (SD) | | |
| +------------------+-------------+-------------+
| | Medijana | 6.0 | 6.0 |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Ukupni broj PNH klon | Medijana | 33.6 | 34.2 |
| eritrocita | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Ukupni broj PNH klon | Medijana | 93.8 | 92.4 |
| granulocita | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Pacijenti sa bilo | n (%) | 121 (96.8) | 120 (99.2) |
| kojim stanjem usljed | | | |
| PNH^(a) predavanja | | | |
| informisanog | | | |
| pristanka | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Anemija | | 103 (82.4) | 105 (86.8) |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Hematurija ili | | 81 (64.8) | 75 (62.0) |
| hemoglobinurija | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Aplastična anemija | | 41 (32.8) | 38 (31.4) |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Insuficijencija | | 19 (15.2) | 11 (9.1) |
| bubrega | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Mijelodisplastični | | 7 (5.6) | 6 (5.0) |
| sindrom | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Komplikacije | | 3 (2.4) | 4 (3.3) |
| trudnoće | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Ostalo^(b) | | 27 (21.6) | 13 (10.7) |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+

a Na osnovu istorije bolesti.

b "Ostalo" prema izvještaju o slučaju uključuje trombocitopeniju,
hroničnu bolest bubrega i pancitopeniju, kao i nekoliko drugih stanja.

Mjere koprimarnog ishoda su bile izbjegavanje transfuzije i hemolize na
osnovu direktnog mjerenja normalizacije nivoa LDH (nivoi LDH ≤ 1 × GGN,
sa GGN za LDH 246 U/l). Ključne mjere sekundarnog ishoda uključivale su
procenat promjene nivoa LDH u odnosu na početne vrijednosti, promjene u
kvalitetu života (FACIT-umor), procenat pacijenata sa probojnom
hemolizom i procenat pacijenata sa stabilizovanim hemoglobinom.

Ravulizumab je bio neinferioran u odnosu na ekulizumab u obije mjere
koprimarnog ishoda, izbjegavanju transfuzije koncentrata eritrocita u
skladu sa smjernicama utvrđenih planom i normalizaciji LDH od 29. do
183. dana, i u sve 4 ključne sekundarne mjere ishoda (slika 1).

Slika 1: Analiza mjera koprimarnih i sekundarnih ishoda - kompletan set
podataka za analizu (studija u kojoj pacijenti prethodno nijesu primili
inhibitor sistema komplementa)

[A picture containing text, receipt, screenshot, number Description
automatically generated]

Napomena: Crni trougao pokazuje granice neinferiornosti, a sive tačke
predstavljaju procjene.

Napomena: LDH = laktat dehidrogenaza; CI = interval pouzdanosti; FACIT =
funkcionalna procjena terapije hronične bolesti (engl. Functional
Assessment of Chronic Illness Therapy).

Završna analiza efikasnosti postignute u ispitivanju uključila je sve
bolesnike koji su ikada bili liječeni ravulizumabom (n = 244) i kojima
je medijan trajanja liječenja iznosio 1423 dana. Završna analiza
potvrdila je da su se odgovori na liječenje ravulizumabom primijećeni u
periodu primarne procjene zadržali tokom cijelog trajanja ispitivanja.

Studija kod odraslih pacijenata sa PNH-om prethodno liječenih
ekulizumabom (ALXN1210-PNH-302)

Studija kod pacijenata koji su prethodno primali ekulizumab bila je
26-nedjeljna, multicentrična, otvorena, randomizovana studija faze III
sa aktivnom kontrolom i obuhvatila je 195 pacijenata sa PNH koji su bili
klinički stabilni (LDH ≤ 1,5 × GGN) nakon liječenja ekulizumabom
najmanje proteklih 6 mjeseci. Nakon studije uslijedio je dugoročni
nastavak ispitivanja, u kom su svi pacijenti primali ravulizumab.

Grupe ravulizumaba i ekulizumaba imale su sličnu istoriju PNH-a.
Primjena transfuzije u prethodnih 12 mjeseci bila je slična u grupi koja
je primala ravulizumab i u grupi koja je primala ekulizumab, a više od
87% pacijenata u obije liječene grupe nije primilo transfuziju u roku od
12 mjeseci prije uključivanja u studiju. Prosječan ukupan broj PNH klon
eritrocita iznosio je 60,05%, ukupan broj PNH klon granulocita 83.30%, a
ukupan broj PNH klon monocita 85,86%.

Tabela 12: Prikazuje početne karakteristike pacijenata sa PNH uključenih
u studiju kod pacijenata koji su prethodno primali ekulizumab. Nije bilo
klinički značajnih razlika između grupa liječenja.

Tabela 12: Karakteristike pacijenata na početku studije u kojoj su
pacijenti prethodno primali ekulizumab

+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Parametar | Statistika | Ravulizumab | Ekulizumab |
| | | (N = 97) | (N = 98) |
+:=====================+:================:+:===========:+:===========:+
| Starost (godine) pri | Srednja | 34.1 | 36.8 |
| dijagnozi PNH | vrijednost (SD) | (14.41) | (14.14) |
| | | | |
| | Medijana | 32.0 | 35.0 |
| | | | |
| | Min, maks | 6, 73 | 11, 74 |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Starost (godine) pri | Srednja | 46.6 | 48.8 |
| prvoj infuziji u | vrijednost (SD) | (14.41) | (13.97) |
| studiji | | | |
| | Medijana | 45.0 | 49.0 |
| | | | |
| | Min, maks | 18, 79 | 23, 77 |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Pol (n, %) | Muški | 50 (51.5) | 48 (49.0) |
| | | | |
| | Ženski | 47 (48.5) | 50 (51.0) |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Nivo LDH prije | Srednja | 228.0 | 235.2 |
| liječenja | vrijednost (SD) | (48.71) | (49.71) |
| +------------------+-------------+-------------+
| | Medijana | 224.0 | 234.0 |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Broj pacijenata sa | n (%) | 13 (13.4) | 12 (12.2) |
| transfuzijom | | | |
| koncentrovanih | | | |
| eritrocita (pRBC) u | | | |
| toku prethodnih | | | |
| 12 mjeseci prije | | | |
| prve doze | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Jedinice pRBC | Ukupno | 103 | 50 |
| transfuzije u roku | | | |
| od 12 mjeseci prije | | | |
| prve doze | | | |
| +------------------+-------------+-------------+
| | Srednja | 7.9 (8.78) | 4.2 (3.83) |
| | vrijednost (SD) | | |
| +------------------+-------------+-------------+
| | Medijana | 4.0 | 2.5 |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Pacijenti sa bilo | n (%) | 90 (92.8) | 96 (98.0) |
| kojim stanjem usljed | | | |
| PNH^(a) predavanja | | | |
| informisanog | | | |
| pristanka | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Anemija | | 64 (66.0) | 67 (68.4) |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Hematurija ili | | 47 (48.5) | 48 (49.0) |
| hemoglobinurija | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Aplastična anemija | | 34 (35.1) | 39 (39.8) |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Insuficijencija | | 11 (11.3) | 7 (7.1) |
| bubrega | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Mijelodisplastični | | 3 (3.1) | 6 (6.1) |
| sindrom | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Komplikacije | | 4 (4.1) | 9 (9.2) |
| trudnoće | | | |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+
| Ostalo^(b) | | 14 (14.4) | 14 (14.3) |
+----------------------+------------------+-------------+-------------+

^(a) Na osnovu istorije bolesti.

^(b) "Ostalo" uključuje neutropeniju, bubrežnu disfunkciju i
trombocitopeniju, kao i niz drugih stanja.

Mjera primarnog ishoda bila je hemoliza mjerena kao procentualna
promjena vrijednosti LDH u odnosu na početnu vrijednost. Sekundarne
mjere ishoda obuhvatale su procenat pacijenata sa probojnom hemolizom,
kvalitet života (FACIT-umor), izbjegavanje transfuzije i procenat
pacijenata sa stabilizovanim hemoglobinom.

Ravulizumab nije bio inferioran u odnosu na ekulizumab u primarnoj mjeri
ishoda, procentualnoj promjeni vrijednosti LDH od početka do 183. dana i
u sve 4 ključne sekundarne mjere ishoda (slika 2).

Slika 2: Analiza mjera primarnih i sekundarnih ishoda - kompletan set
podataka za analizu (studija u kojoj su pacijenti prethodno primali
ekulizumab)

[A picture containing text, receipt, screenshot, line Description
automatically generated]

Napomena: Crni trougao pokazuje granice neinferiornosti, a siva tačka
procjenu.

Napomena: LDH = laktat dehidrogenaza; CI = interval pouzdanosti.

Završna analiza efikasnosti postignute u ispitivanju uključila je sve
pacijente koji su ikada bili liječeni ravulizumabom (n = 192) i kojima
je medijana trajanja liječenja iznosila 968 dana. Završna analiza
potvrdila je da su se odgovori na liječenje ravulizumabom opaženi u
periodu primarne procjene održali tokomom trajanja ispitivanja.

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS)

Studija na odraslim pacijentima sa aHUS-om (ALXN1210-aHUS-311)

Studija sa odraslim pacijentima bila je multicentrična studija faze III
sa jednom grupom pacijenata sa dokumentovanim aHUS-om koji nijesu bili
liječeni inhibitorom komplementa prije uključivanja u studiju i sa
dokazanom trombotičkom mikroangiopatijom (TMA). Studija se sastojala od
početnog perioda procjene od 26 nedjelja, nakon kojeg je pacijentima
bilo dozvoljeno da se uključe u produženi period do 4,5 godine.

Uključeno je ukupno 58 pacijenata sa dokumentovanim aHUS-om. Prema
kriterijumima za uključivanje, pacijenti sa kliničkom slikom TMA, zbog
dezintegrina i metaloproteinaze sa motivom trombospondina tipa 1,
nedostatak člana 13 (ADAMTS13), hemolitičko-uremijskog sindroma
povezanog sa Shiga toksinom bakterije Escherichia coli
(hemolitičko-uremijski sindrom, isključujući STEC HUS) i genetskim
defektom u metabolizmu kobalamina C. Dva pacijenta su izuzeta iz
kompletnog skupa podataka za analizu zbog potvrđene dijagnoze STEC HUS.
Devedeset i tri posto pacijenata imalo je ekstrarenalne znake
(kardiovaskularni, plućni, centralni nervni sistem, gastrointestinalni,
kožni i mišićno-skeletni znaci) ili simptome aHUS-a na početku studije.

Tabela 13 prikazuje demografske i početne karakteristike 56 odraslih
pacijenata uključenih u ispitivanje ALXN1210-aHUS-311 koji su činili
kompletan skup podataka za analizu.

Tabela 13: Početne karakteristike u studiji sa odraslim pacijentima

+------------------------------+------------------+--------------------+
| Parametar | Statistika | Ravulizumab |
| | | (N = 56) |
+:=============================+:================:+:==================:+
| Starost u vrijeme primjene | Srednja | 42.2 (14.98) |
| prve infuzije (godine) | vrijednost (SD) | |
| | | 19.5, 76.6 |
| | Min, maks | |
+------------------------------+------------------+--------------------+
| Pol | n (%) | 19 (33.9) |
| | | |
| Muški | | |
+------------------------------+------------------+--------------------+
| Rasa^(a) | n (%) | 15 (26.8) |
| | | |
| Azijska | | 29 (51.8) |
| | | |
| Bijela | | 12 (21.4) |
| | | |
| Nepoznata/ostalo | | |
+------------------------------+------------------+--------------------+
| Prethodna transplantacija | n (%) | 8 (14.3) |
+------------------------------+------------------+--------------------+
| Trombociti (10⁹/l) krv | n | 56 |
| | | |
| | Medijana (min, | 95.25 (18, 473) |
| | maks) | |
+------------------------------+------------------+--------------------+
| Hemoglobin (g/l) krv | n | 56 |
| | | |
| | Medijana (min, | 85.00 (60.5, 140) |
| | maks) | |
+------------------------------+------------------+--------------------+
| LDH (U/l) serum | n | 56 |
| | | |
| | Medijana (min, | 508.00 (229.5, |
| | maks) | 3249) |
+------------------------------+------------------+--------------------+
| eGFR (ml/min/1.73 m²) | n (%) | 55 |
| | | |
| | Medijana (min, | 10.00 (4, 80) |
| | maks) | |
+------------------------------+------------------+--------------------+
| Pacijenti na dijalizi | N (%) | 29 (51.8) |
+------------------------------+------------------+--------------------+
| Pacijenti post partum | N (%) | 8 (14.3) |
+------------------------------+------------------+--------------------+

Napomena: Procenti se odnose na ukupan broj pacijenata.

Skraćenice: eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije; LDH =
laktat dehidrogenaza; maks = maksimum; min = minimum.

Primarni ishod bio je potpuni TMA odgovor tokom 26-nedjeljnog perioda
početne procjene, pokazan na osnovu normalizacije hematoloških
parametara (broj trombocita ≥ 150 x 10⁹/l i LDH ≤ 246 U/l) i ≥ 25%
poboljšanja serumskog kreatinina u odnosu na početnu vrijednost.
Pacijenti su morali da ispune sve kriterijume za potpuni TMA odgovor na
2 odvojene procjene u razmaku od najmanje 4 nedjelje (28 dana) i na svim
mjerenjima tokom tog perioda.

Tokom 26-nedjeljnog perioda početne procjene, zabilježen je potpun TMA
odgovor kod 30 od 56 pacijenata (53,6%), kako je prikazano u Tabeli 14.

Tabela 14: Kompletan TMA odgovor i analiza komponenata kompletnog TMA
odgovora za period početne evaluacije od 26 nedjelja (ALXN1210-aHUS-311)

+------------------------+----------+--------------------------------------------+
| | Ukupno | Pacijenti sa odgovorom |
| | +------------------+-------------------------+
| | | n | Procenat (95% CI)^(a) |
+:=======================+:=========+:=================+:========================+
| Kompletan TMA odgovor | 56 | 30 | 0.536 (0.396, 0.675) |
+------------------------+----------+------------------+-------------------------+
| Komponente kompletnog | | | |
| TMA odgovora | | | |
+------------------------+----------+------------------+-------------------------+
| Normalizacija broja | 56 | 47 | 0.839 (0.734, 0.944) |
| trombocita | | | |
+------------------------+----------+------------------+-------------------------+
| LDH normalizacija | 56 | 43 | 0.768 (0.648, 0.887) |
+------------------------+----------+------------------+-------------------------+
| ≥ 25%-tno | 56 | 33 | 0.589 (0.452, 0.727) |
| poboljšanje | | | |
| serumskog kreatinina | | | |
| u odnosu na početnu | | | |
| vrijednost | | | |
+------------------------+----------+------------------+-------------------------+
| Hematološka | 56 | 41 | 0.732 (0.607, 0.857) |
| normalizacija | | | |
+------------------------+----------+------------------+-------------------------+

^(a) Vrijednosti 95% CI za proporciju zasnivale su se na metodi
asimptotske Gaussove aproksimacije sa korekcijom kontinuiteta.

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA =
trombotička mikroangiopatija.

Potpun TMA odgovor je primijećeno kod šest dodatnih pacijenata tokom
produženog perioda na dane 169, 302, 401, 407, 1247, i 1359, što je
rezultiralo ukupnim TMA odgovorom kod 36 od 56 pacijenata (64,3%; 95%
CI: 50,8%, 77,7%) do kraja studije. Odgovor pojedinih komponenti povećao
se na 48 (85,7%; 95% CI: 75,7%, 95,8%) pacijenata kod normalizacije
broja trombocita, 49 (87,5%; 95% CI: 77,9%, 97,1%) pacijenata kod
normalizacije LDH i 37 (66,1%; 95% CI: 52,8%, 79,4%) pacijenata kod
poboljšanja bubrežne funkcije.

Medijana vremena do završetka kompletnog TMA odgovora je 86 dana (7 do
1359 dana). Ubrzo nakon početka primjene ravulizumaba, primijećen je
porast srednjeg broja trombocita, koji se povećao sa 118,52 × 10⁹ /l na
početku na 243,54 × 10⁹/l 8. dana, te se zadržao na vrijednostima iznad
227 × 10⁹/l pri svim narednim pregledima tokom perioda početne procjene
(26 nedjelja). Slično tome, srednja vrijednost LDH je smanjena u odnosu
na početnu vrijednost tokom prva 2 mjeseca liječenja i kao takva
zadržana je tokom početnog perioda procjene (26 nedjelja).

Preko dvije trećine populacije pacijenata uglavnom sa kliničkom slikom
hronične bolesti bubrega (CKD) u stadijumu 4 ili 5 na početnom nivou, je
imalo poboljšanje za 1 ili više stadijuma CKD do 743. dana studije.
Poboljšanje bubrežne funkcije mjereno eGFR i dalje je bilo stabilno do
kraja studije. Kod mnogih pacijenata (19/30), hronična bolest bubrega
nastavila je da se poboljšava nakon postizanja kompletnog TMA odgovora
tokom 26-nedjeljnog perioda početne procjene.

Od 27 pacijenata kojima nije bila potrebna dijaliza pri ulasku u
studiju, 19 pacijenata je ostalo bez dijalize tokom čitavog perioda
studije, a 8 pacijenata je započelo dijalizu tokom studije, pri čemu su
2 od ovih pacijenata prekinuli dijalizu tokom studije. Jedan od
pacijenata koji je prekinuo dijalizu tokom perioda produžene studije,
zatim je ponovo započeo dijalizu i nastavio do završetka studije.

Tabela 15: Sekundarni ishodi efikasnosti studije za 26-nedjeljni period
početne evaluacije studije ALXN1210-aHUS-311

+--------------------------+-----------------------------------------------+
| Parametri | Studija ALXN1210‑aHUS‑311 |
| | |
| | (N = 56) |
+:=========================+:=====================:+:=====================:+
| Hematološki TMA | Primijećena | Promjena u odnosu na |
| parametri, Dan 183 | vrijednost (n=48) | početak (n=48) |
| | | |
| Trombociti (10⁹/l) krv | 237.96 (73.528) | 114.79 (105.568) |
| | | |
| Srednja vrijednost | 232.00 | 125.00 |
| (SD) | | |
| | 194.46 (58.099) | -519.83 (572.467) |
| Medijana | | |
| | 176.50 | -310.75 |
| LDH (U/l) serum | | |
| | | |
| Srednja vrijednost | | |
| (SD) | | |
| | | |
| Medijana | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Porast hemoglobina od | 40/56 |
| ≥ 20 g/l u odnosu na | |
| početak sa potvrdnim | 0.714 (0.587, 0.842) |
| rezultatom tokom | |
| početnog perioda | |
| procjene | |
| | |
| n/m | |
| | |
| Procenat (95% CI)* | |
+--------------------------+-----------------------------------------------+
| Promjena CKD stadijuma u | 32/47 |
| odnosu na početak, 183 | |
| dan. | 0.681 (0.529, 0.809) |
| | |
| Poboljšanje^(a) | 2/13 |
| | |
| n/m | 0.154 (0.019, 0.454) |
| | |
| Procenat (95% CI)* | |
| | |
| Pogoršanje^(b) | |
| | |
| n/m | |
| | |
| Procenat (95% CI)* | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| eGFR (ml/min/1.73 | Primijećena | Promjena u odnosu na |
| m²), 183 dan | vrijednost (n=48) | početak (n=47) |
| | | |
| Srednja vrijednost | 51.83 (39.162) | 34.80 (35.454) |
| (SD) | | |
| | 40.00 | 29.00 |
| Medijana | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+

Napomena: n- broj pacijenata sa dostupnim podacima za određenu procjenu
na 183. dan pregleda. m- broj pacijenata koji su ispunili određeni
kriterijum. Stadijum hronične bolesti bubrega (CKD) klasifikuje se na
osnovu stadijuma hronične bolesti bubrega Nacionalne fondacije za
hroničnu bolest bubrega. Faza 5 se smatra najgorom, dok se faza 1 smatra
najboljom kategorijom. Početna vrijednost je dobijena na osnovu
posljednje dostupne vrijednosti eGFR prije početka liječenja.

Poboljšanje / pogoršanje: u poređenju sa stadijumom CKD na početku
studije. * Interval pouzdanosti od 95% (95% CI) zasnovan je na tačnim
granicama pouzdanosti utvrđenim Clopper-Pearson metodom. ^(a)Poboljšanje
isključuje one sa stadijumom 1 CKD na početku studije, jer se ne mogu
uočiti dalja poboljšanja.

^(b)Pogoršanje isključuje pacijente sa stadijumom 5 na početku studije,
jer se ne može uočiti dalje pogoršanje

Skraćenice: eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije; LDH =
laktat dehidrogenaza; TMA = trombotička mikroangiopatija.

Konačna analiza efikasnosti za studiju na svim pacijentima liječenim
ravulizumabom tokom srednjeg trajanja liječenja od 130,36 nedjelja
potvrdila je da su odgovori na liječenje ravulizumabom uočeni tokom
perioda primarne evaluacije ostali tokom cijelog trajanja studije.

Generalizovana Mijastenija Gravis (gMG)

Studije kod odraslih pacijenata sa gMG

Efikasnost i bezbjednost ravulizumaba kod odraslih pacijenata sa gMG
procenjena je u fazi III, randomizovane, dvostruko slijepe,
placebo-kontrolisane, multicentrične studije (ALXN1210-MG-306).
Pacijentima koji su učestvovali u ovoj studiji naknadno je dozvoljeno da
uđu u otvoreni produženi period tokom kojeg su svi pacijenti primali
ravulizumab.

Pacijenti sa gMG (dijagnostifikovani najmanje 6 meseci) sa pozitivnim
serološkim testom na antitijela na anti-acetilholinske receptore (AChR),
MGFA kliničke klasifikacije Klase II do IV i postojećom
simptomatologijom što je pokazano aktivnošću svakodnevnog života sa
Majastenijom Gravis (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living
(MG-ADL)) ukupni skor ≥ 6 su nasumično raspoređeni da primaju ili
ravulizumab (N=86) ili placebo (N=89). Pacijentima na imunosupresivnoj
terapiji (kortikosteroidi, azatioprin, ciklofosfamid, ciklosporin,
metotreksat, mikofenolat mofetil ili takrolimus) je bilo dozvoljeno da
nastave sa terapijom tokom trajanja studije. Dodatno, terapija spasenja
(uključujući visoku dozu kortikosteroida, PE/PP ili IVIg) bila je
dozvoljena ako su pacijenti doživjeli kliničko pogoršanje, kao što je
definisano studijskim protokolom.

Ukupno 162 pacijenta (92.6%) je završilo 26-nedjelja
randomizovano-kontrolisanog perioda studije ALXN1210-MG-306. Osnovne
karakteristike pacijenata su prikazane u Tabeli 16. Većina pacijenata
(97%) koji su uključeni u studiju, liječeni su najmanje jednom
imunomodulatornom terapijom, uključujući imunosupresivne terapije, PE/PP
ili IVIg u poslednje 2 godine prije uključenja u studiju.

Tabela 16: Osnovne karakteristike bolesti u studiji ALXN1210-MG-306

+-----------------------------+-----------------+----------+-------------+
| Parametar | Statistika | Placebo | Ravulizumab |
| | | | |
| | | (N = 89) | (N = 86) |
+:============================+:===============:+:========:+:===========:+
| Pol | n (%) | 44 | 42 (48.8) |
| Muški | | (49.4) | 44 (51.2) |
| Ženski | | 45 | |
| | | (50.6) | |
+-----------------------------+-----------------+----------+-------------+
| Starost prilikom prve doze | Srednja | 53.3 | 58.0 |
| ispitivanog lijeka (god) | vrijednost (SD) | (16.05) | (13.82) |
| | (min, max) | (20, 82) | (19, 79) |
+-----------------------------+-----------------+----------+-------------+
| Starije osobe (≥ 65 god) na | n (%) | 24 | 30 (34.9) |
| početku studije | | (27.0) | |
+-----------------------------+-----------------+----------+-------------+
| Trajanje MG od dijagnoze | Srednja | 10.0 | 9.8 (9.68) |
| (god) | vrijednost (SD) | (8.90) | (0.5, 39.5) |
| | (min, max) | (0.5, | 5.7 |
| | Medijana | 36.1) | |
| | | 7.6 | |
+-----------------------------+-----------------+----------+-------------+
| Bazalni MG-ADL Skor | Srednja | 8.9 | 9.1 (2.62) |
| | vrijednost (SD) | (2.30) | (6.0, 24.0) |
| | (min, max) | (6.0, | 9.0 |
| | Medijana | 15.0) | |
| | | 9.0 | |
+-----------------------------+-----------------+----------+-------------+
| Bazalni QMG Skor | Srednja | 14.5 | 14.8 (5.21) |
| | vrijednost (SD) | (5.26) | |
| | | | (6.0, 39.0) |
| | (min, max) | (2.0, | 15.0 |
| | Medijana | 27.0) | |
| | | 14.0 | |
+-----------------------------+-----------------+----------+-------------+
| Osnovna MGFA klasifikacija | n (%) | 39 (44) | 39 (45) |
| Klasa II (Blaga slabost) | | | |
| Klasa III (Umjerena | | 45 (51) | 41 (48) |
| slabost) | | | |
| Klasa IV (Ozbiljna slabost) | | 5 (6) | 6 (7) |
+-----------------------------+-----------------+----------+-------------+
| Svaka prethodna intubacija | n (%) | 9 (10.1) | 8 (9.3) |
| od postavljanja dijagnoze | | | |
| (MGFA Klasa V) | | | |
+-----------------------------+-----------------+----------+-------------+
| Broj pacijenata sa | n (%) | 17 | 21 (24.4) |
| prethodnom MG krizom od | | (19.1) | |
| postavljanja dijagnoze^(a) | | | |
+-----------------------------+-----------------+----------+-------------+
| Broj stabilnih | n (%) | 8 (9.0) | 10 (11.6) |
| imunosupresivnih | | 34 | 40 (46.5) |
| terapija^(b) na početku | | (38.2) | 36 (41.9) |
| studije | | 47 | |
| | | (52.8) | |
| 0 | | | |
| | | | |
| 1 | | | |
| | | | |
| ≥ 2 | | | |
+-----------------------------+-----------------+----------+-------------+

^(a) Informacije o prethodnoj MG krizi su sakupljene kao dio medicinske
istorije i nijesu evaluirane po kliničkom protokolu.

^(b) Imunosupresivna terapija uključuje kortikosteroide, azatioprin,
ciklofosfamid, ciklosporin, metotreksat, mikofenolat mofetil ili
takrolimus. Skraćenice: Max = maksimum; min = minimum; MG = mijastenija
gravis; MG-ADL = Mijastenija Gravis aktivnosti svakodnevnog života
(Myasthenia Gravis Activities of Daily Living); MGFA = Mijastenija
gravis američka fondacija (Myasthenia Gravis Foundation of America);
QMG = kvantitativna mijastenija gravis; SD = standardna devijacija

Mjera primarnog parametra praćenja ishoda bila je promjena u MG-ADL
ukupnom skoru od početne do 26-e nedelje.

Mjera sekundarnog parametra praćenja ishoda takođe su bile promjene od
početne do 26-e nedjelje, uključujući promjenu u QMG ukupnom skoru, udio
pacijenata sa poboljšanjem od najmanje 5 i 3 bodova u QMG i MG-ADL
ukupnom skoru, redom, kao i promjene u procjeni kvaliteta života.

Ravulizumab je pokazao statistički značajnu promjenu u MG-ADL ukupnom
skoru u poređenju sa placebom. Rezultati primarnog i sekundarnog
parametra praćenja ishoda predstavljeni su u Tabeli 17.

Tabela 17: Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja ishoda
efikasnosti

+-------------------------+------------+-------------+--------------+-----------+--------------+
| Parametar praćenja | Placebo | Ravulizumab | Statistika | Efekat | p-vrijednost |
| ishoda Efikasnosti u | | | za | liječenja | |
| 26. nedjelji | (N = 89) | (N = 86) | komparaciju | (95% CI) | (Korišćenjem |
| | | | | | mješovitog |
| | LS Srednja | LS Srednja | | | efekta |
| | vrijednost | vrijednost | | | ponovljenih |
| | (SEM) | (SEM) | | | mjerenja) |
+:========================+:===========+:============+:=============+:==========+:=============+
| MG-ADL | -1.4 | -3.1 (0.38) | Razlika u | -1.6 | 0.0009 |
| | (0.37) | | promjeni od | (-2.6, | |
| | | | početka | -0.7) | |
+-------------------------+------------+-------------+--------------+-----------+--------------+
| QMG | -0.8 | -2.8 (0.46) | Razlika u | -2.0 | 0.0009 |
| | (0.45) | | promjeni od | (-3.2, | |
| | | | početka | -0.8) | |
+-------------------------+------------+-------------+--------------+-----------+--------------+
| MG-QoL15r | -1.6 | -3.3 (0.71) | Razlika u | -1.7 | 0.0636 |
| | (0.70) | | promjeni od | (-3.4, | |
| | | | početka | 0.1) | |
+-------------------------+------------+-------------+--------------+-----------+--------------+
| Neuro‑QoL‑fatigue(umor) | -4.8 | -7.0 (1.92) | Razlika u | -2.2 | 0.3734 ^(a) |
| | (1.87) | | promjeni od | (-6.9, | |
| | | | početka | 2.6) | |
+-------------------------+------------+-------------+--------------+-----------+--------------+

^(a) Mjera parametra praćenja ishoda nije formalno testirana na
statističku značajnost. Prijavljena je nominalna p-vrijednost.
Skraćenice: CI = Interval pouzdanosti; LS = najmanjih kvadrat (least
squares); MG-ADL = Mijastenija Gravis aktivnosti svakodnevnog života
(Myasthenia Gravis Activities of Daily Living); MG-QoL15r = Revidirana
skala kvaliteta života sa mijastenijom gravis sa 15 stavki;
Neuro-QoL-fatigue = Neurološki kvalitet umaranja u životu;
QMG = Kvantitativna mijastenija gravis; SEM = standardna greška srednje
vrijednosti

U studiji ALXN1210-MG-306, pacijent sa kliničkim odgovorom u MG-ADL
ukupnom skoru je definisan kao pacijent koji ima poboljšanje od najmanje
3 boda. Udio pacijenata sa kliničkim odgovorom u 26-oj nedjelji bio je
56,7% pacijenata na ravulizumabu u odnosu na 34,1% pacijenata na placebu
(nominalna p=0,0049). Pacijent sa kliničkim odgovorom u QMG ukupnom
skoru definisan je kao pacijent koji ima poboljšanje od najmanje 5
bodova. Udio pacijenata sa kliničkim odgovorom u 26-oj nedjelji bio je
30,0% pacijenata na ravulizumabu u odnosu na 11,3% pacijenata na placebu
(p=0,0052).

Tabela 18 predstavlja udio pacijenata sa kliničkim pogoršanjem i
pacijenata kojima je bila potrebna hitna simptomatska terapija tokom
26-o nedjeljnog randomizovanog-kontrolisanog perioda.

Tabela 18: Kliničko pogoršanje i hitna simptomatska terapija

-----------------------------------------------------------------------------
Varijabla Statistika Placebo Ravulizumab
(N = 89) (N = 86)
--------------------------------------- ------------ ---------- -------------
Ukupan broj pacijenata sa kliničkim n (%) 15 (16.9) 8 (9.3)
pogoršanjem

Ukupan broj pacijenata kojima je n (%) 14 (15.7) 8 (9.3)
potrebna hitna simptomatska terapija
^(a)
-----------------------------------------------------------------------------

^(a) Hitna simptomatska terapija je uključivala visoke doze
kortikosteroida, razmjenu plazme /plazmaferezu, intravenski
imunoglobulin

Kod pacijenata koji su prvobitno primili Ultomiris, tokom randomizovanog
kontrolisanog perioda i nastavili da primaju Ultomiris do 164 nedjelje
otvorenog produženog perioda, efekat liječenja je nastavio da se održava
(Slika 3).

Kod pacijenata koji su prvobitno primali placebo tokom 26-nedjeljnog
Randomizovanog Kontrolisanog Perioda i započeli terapiju lijekom
ULTOMIRIS tokom Otvorenog Produženog Perioda, primijećen je brz i održiv
odgovor na terapiju na svim krajnjim tačkama uključujući MG-ADL i KMG
(Slika 3), tokom medijane trajanja liječenja od približno 2 godine.

Slika 3: Promjena od početka randomizovano kontrolisanog perioda u
MG-ADL ukupnom skoru (A) i QMG ukupnom skoru (B) do 164-e nedjelje
(srednja vrijednost i 95% CI)

Nedelje

[]

Napomena: Podaci o nasumičnom kontrolisanom periodu su zasnovani na
podacima od 175 pacijenata. Brojke Open Label produženog perioda
zasnovane su na podacima od 161 pacijenta.

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; MG-ADL = Mijastenija Gravis
Aktivnosti svakodnevnog života; QMG = Kvantitativna mijastenija gravis

Tokom otvorenog produženog perioda studije, kliničari su imali mogućnost
da prilagode imunosupresivnu terapiju. Na kraju otvorenog produženog
perioda (medijana trajanja terapije ULTOMIRIS-om i tokom randomizovanog
kontrolnog perioda i otvorenog produženja je bilo 759 dana), 30,1%
pacijenata je smanjilo dnevnu dozu terapije kortikosteroidima, a 12,4%
pacijenata je prekinulo terapiju kortikosteroidima. Najčešći razlog za
promjenu terapije kortikosteroidima bilo je poboljšanje simptoma MG
tokom terapije ravulizumabom.

Spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa (NMOSD)

Studija na odraslim pacijentima sa NMOSD

Efikasnost ravulizumaba kod odraslih pacijenata sa NMOSD pozitivnim na
anti-AKP4 antitijelo procijenjena je u globalnoj, otvorenoj kliničkoj
studiji (ALXN1210-NMO-307).

Studija ALXN1210-NMO-307 je uključila 58 odraslih pacijenata sa NMOSD
koji su imali pozitivan serološki test na anti-AKP4 antitela, najmanje 1
relaps u poslednjih 12 mjeseci prije perioda skrininga i proširenu skalu
statusa invaliditeta (EDSS) rezultata ≤ 7. Prethodno liječenje
imunosupresivnim terapijama (IST) nije bilo potrebno zabjeležiti i 51,7%
pacijenata je bilo na monoterapiji ravulizumabom. Pacijentima na
odabranim IST (tj. kortikosteroidi, azatioprin, mikofenolat mofetil,
takrolimus) je bilo dozvoljeno da nastave sa terapijom u kombinaciji sa
ravulizumabom, sa zahtjevom za stabilnom dozom sve dok ne dostignu 106.
nedjelju studije. Pored toga, dozvoljena je akutna terapija za liječenje
relapsa (uključujući visoke doze kortikosteroida, PE/PP i IVIg) ako je
pacijent doživeo relaps tokom studije.

Pacijenti uključeni u studiju bili su prosječne starosti od 47,4 godine
(u rasponu od 18 do 74 godine) i većina njih su bile žene (90%).
Medijana starosti na početku kliničke slike NMOSD bila je 42,5 godine, u
rasponu od 16 do 73 godine. Osnovne karakteristike bolesti su prikazane
u tabeli 19.

Tabela 19: Istorija bolesti i karakteristike na početku studije
ALXN1210-NMO-307

+---------------------------------+------------+------------------------+
| Varijabla | Statistic | ALXN1210-NMO-307 |
| | | |
| | | Ravulizumab |
| | | (N = 58) |
+:================================+:==========:+:======================:+
| Vrijeme od inicijalne kliničke | Srednja | 5.2 (6.38) |
| slike NMOSD do prve doze | vrijednost | |
| ispitivanog lijeka (godine)  | (SD) | |
| +------------+------------------------+
| | Medijana | 2.0 |
| +------------+------------------------+
| | Min, maks | 0.19, 24.49 |
+---------------------------------+------------+------------------------+
| Istorija ARR-a 24 mjeseci prije | Srednja | 1.87 (1.59) |
| skrininga  | vrijednost | |
| | (SD) | |
| +------------+------------------------+
| | Medijana | 1.44 |
| +------------+------------------------+
| | Min, maks | 0.5, 6.9 |
+---------------------------------+------------+------------------------+
| Početni HAI skor  | Srednja | 1.2 (1.42) |
| | vrijednost | |
| | (SD) | |
| +------------+------------------------+
| | Medijana | 1.0 |
| +------------+------------------------+
| | Min, maks | 0, 7 |
+---------------------------------+------------+------------------------+
| Početni EDSS skor  | Srednja | 3.30 (1.58)  |
| | vrijednost | |
| | (SD) | |
| +------------+------------------------+
| | Medijana | 3.25 |
| +------------+------------------------+
| | Min, maks | 0.0, 7.0 |
+---------------------------------+------------+------------------------+
| Bilo koja ranija upotreba | n (%) | 21 (36.2) |
| rituksimaba | | |
+---------------------------------+------------+------------------------+
| Broj pacijenata, koji su | n (%) | 12 (20.7) |
| primali stabilnu dozu | | |
| kortikostereoida samo na | | |
| početku studije | | |
+---------------------------------+------------+------------------------+
| Broj pacijenata koji ne primaju | n (%) | 30 (51.7) |
| IST na početku studije  | | |
+---------------------------------+------------+------------------------+

Skraćenice: ARR = godišnja stopa relapsa; EDSS = proširena skala statusa
invalidnosti; HAI = Hauserov indeks ambulacije; IST = imunosupresivna
terapija; Maks = maksimum; Min = minimum; NMOSD = spektar poremećaja
optičkog neuromijelitisa; SD = standardna devijacija.

Primarna krajnja tačka studije ALXN1210-NMO-307 bilo je vrijeme u toku
studije u kome je prvi put identifikovan relaps, što je određeno od
nezavisna komisija za odlučivanje. Nije primijćen relaps tokom studije
kod pacijenata liječenih ravulizumabom tokom perioda primarnog
liječenja. Svi pacijenti liječeni ravulizumabom bili su bez relapsa
tokom medijane praćenja od 90,93 nedelje. Pacijenti koji su primali
ravulizumab imali su konzistentnu primarnu krajnju tačku bez relapsa sa
ili bez istovremene terapije IST.

Ravulizumab nije proučavan za akutni tretman relapsa kod pacijenata sa
NMOSD.

Pedijatrijska populacija

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) (ALXN1210-PNH-304)

Studija na pedijatrijskim pacijentima sa PNH-om

Pedijatrijska studija (ALXN1210-PNH-304) je multicentrična, otvorena
studija faze III sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH-om koji
su prethodno primali ekulizumab i kod onih koji prethodno nijesu primali
inhibitor sistema komplementa.

Prema privremenim rezultatima, ukupno 13 pedijatrijskih pacijenata sa
PNH-om je završilo liječenje ravulizumabom tokom perioda primarne
evaluacije (26 nedjelja) studije ALXN1210-PNH-304. Pet od 13 pacijenata
prethodno nikada nije liječeno inhibitorom sistema komplementa, a 8
pacijenata je primilo ekulizumab prije ulaska u studiju.

Većina pacijenata je imala između 12 i 17 godina tokom davanja prve
infuzije (prosječno 14,4 godine), a 2 pacijenta su bila mlađa od 12
godina (11 i 9 godina). Osam od 13 pacijenata su bile ženskog pola.
Srednja tjelesna težina na početku studije je bila 56 kg, u rasponu od
37 do 72 kg. Tabela 20 prikazuje osnovnu istoriju bolesti i
karakteristike pedijatrijskih pacijenata uključenih u studiju
ALXN1210-PNH-304.

Tabela 20: Istorija bolesti i karakteristike na početku studije
(kompletan set podataka podataka za analizu)

+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Varijabla | Pacijenti koji | Pacijenti |
| | prethodno nijesu | koji su |
| | primali inhibitor | prethodno |
| | sistema | primali |
| | komplementa | ekulizumab |
| | | |
| | (N = 5) | (N = 8) |
+:================================+:==================:+:============:+
| Ukupni broj klonalnih | (N = 4) | (N = 6) |
| eritrocita PNH (%) | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Medijana (min, maks) | 40,05 (6,9; 68,1) | 71,15 (21,2; |
| | | 85,4) |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Ukupni broj klonalnih | | |
| granulocita PNH (%) | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Medijana (min, maks) | 78,30 (36,8; 99,0) | 91,60 (20,3; |
| | | 97,6) |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Broj pacijenata sa transfuzijom | 2 (40,0) | 2 (25,0) |
| koncentrovanih eritrocita / | | |
| pune krvi primljenom u | | |
| 12 mjeseci prije prve doze, | | |
| n (%) | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Broj transfuzija koncentrovanih | | |
| eritrocita / pune krvi | | |
| primljenih u 12 mjeseci prije | | |
| prve doze | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Ukupno | 10 | 2 |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Medijana (min, maks) | 5,0 (4; 6) | 1,0 (1; 1) |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Broj jedinica koncentrovanih | | |
| eritrocita / pune krvi | | |
| primljenih transfuzijom u | | |
| 12 mjeseci prije prve doze | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Ukupno | 14 | 2 |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Medijana (min, maks) | 7,0 (3; 11) | 2,0 (2; 2) |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Pacijenti sa bilo kojim stanjem | 5 (100) | 8 (100) |
| povezanim sa PNH-om prije | | |
| davanja informisanog pristanka, | | |
| n (%) | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| anemija | 2 (40,0) | 5 (62,5) |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| hematurija ili hemoglobinurija | 2 (40,0) | 5 (62,5) |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| aplastična anemija | 3 (60,0) | 1 (12,5) |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| insuficijencija bubrega | 2 (40,0) | 2 (25,0) |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| ostalo^(a) | 0 | 1 (12,5) |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Vrijednosti LDH prije liječenja | | |
| (U/L) | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------+
| Medijana (min, maks) | 588,50 (444; | 251,50 |
| | 2269,7) | (140,5; 487) |
+---------------------------------+--------------------+--------------+

^(a) Ostala stanja povezana sa PNH-om prijavljena su kao „infarkt
bubrega i slezene“ i „višestruke lezije koje mogu upućivati na
emboliju”.

Napomena: Procenti se odnose na ukupan broj pacijenata u svakoj kohorti.

Skraćenice: LDH = laktat dehidrogenaza; maks = maksimum; min = minimum;
PNH = paroksizmalna noćna hemoglobinurija.

Pacijenti su na osnovu tjelesne težine primili udarnu dozu ravulizumaba
1. dana i terapiju održavanja 15. dana, a nakon toga su pacijenti
tjelesne mase ≥ 20 kg primali terapiju održavanja jednom svake 8.
nedjelje, a pacijenti tjelesne mase < 20 kg svake 4. nedjelje. Za
pacijente koji su prije uključivanja u studiju već primali ekulizumab,
1. dan primjene ispitivanog lijeka planiran je 2 nedjelje nakon
posljednje doze ekulizumaba.

Režimom doziranja ravulizumaba zasnovanom na tjelesnoj težini postignuta
je brza, potpuna i održiva inhibicija završnog puta sistema komplementa
tokom 26‑nedjeljnog perioda primarne evaluacije bez obzira na prethodno
iskustvo sa ekulizumabom. Nakon započetog liječenja ravulizumabom,
terapijske koncentracije ravulizumaba u serumu u stanju dinamičke
ravnoteže postignute su odmah nakon primjene prve doze i održale su se
tokom cijelog 26‑nedjeljnog perioda primarne evaluacije u obije kohorte.
U studiji nijesu zabilježeni događaji probojne hemolize, a nakon početka
studije ni kod jednog pacijenta koncentracije slobodnog C5 nijesu bile
iznad 0,5 µg/ml.

Srednja vrijednost procentualne promjene LDH u odnosu na početnu
iznosila je -47,91 % 183. dana u kohorti koja prethodno nije primala
inhibitor sastava komplementa i ostala je stabilna u kohorti koja je
prethodno primala ekulizumab tokom 26‑nedjeljnog perioda primarne
evaluacije. Do 26. nedjelje stabilizaciju hemoglobina postiglo je 60 %
(3/5) pacijenata koji prethodno nijesu primali inhibitor komplementa i
75 % (6/8) pacijenata koji su prethodno primali ekulizumab. Tokom
26‑nedjeljnog perioda primarne evaluacije, transfuzija je izbjegnuta u
84,6 % (11/13) pacijenata.

Privremeni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 21 u nastavku.

Tabela 21: Rezultati efikasnosti u pedijatrijskoj studiji PNH a
(ALXN1210 PNH 304) - 26 nedjeljni period primarne evaluacije

+------------------------------+----------------+---------------------+
| Mjera ishoda | Ravulizumab | Ravulizumab |
| | (prethodno | (prelaz, N = 8) |
| | nijesu | |
| | primali, | |
| | N = 5) | |
+:=============================+:==============:+:===================:+
| LDH- procentualna promjena u | -47,91 | 4,65 (44,702) |
| odnosu na početak | (52,716) | |
| | | |
| Srednja vrijednost (SD) | | |
+------------------------------+----------------+---------------------+
| Izbjegavanje transfuzije | 60,0 (14,66; | 100,0 (63,06; |
| | 94,73) | 100,00) |
| Procenat (95 % CI) | | |
+------------------------------+----------------+---------------------+
| Stabilizacija hemoglobina  | 60,0 (14,66; | 75 (34,91; 96,81) |
| | 94,73) | |
| Procenat (95 % CI) | | |
+------------------------------+----------------+---------------------+
| Probojna hemoliza (%) | 0 | 0 |
+------------------------------+----------------+---------------------+

Skraćenice: LDH = laktat dehidrogenaza

Dugoročni rezultati efikasnosti do kraja ispitivanja, u toku medijane
trajanja liječenja od 915 dana, pokazali su održan terapijski odgovor
kod pedijatrijskih bolesnika s PNH-om.

Na osnovu ovih privremenih rezultata, djeluje da je efikasnost
ravulizumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH-om slična onoj
primijećenoj kod odraslih pacijenata sa PNH-om.

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS)

Upotreba lijeka Ultomiris kod pedijatrijskih pacijenata za liječenje
aHUS-a potkrijepljena je dokazima iz jednog pedijatrijskog kliničkog
ispitivanja (obuhvaćen je ukupno 31 pacijent sa dokumentovanim aHUS-om).
Kompletni skup podataka za analizu obuhvatio je 28 pacijenata uzrasta od
10 mjeseci do 17 godina).

Studija sa pedijatrijskim pacijentima sa aHUS-om (ALXN1210 aHUS 312)

Pedijatrijska studija je bila 26-nedjeljna, multicentrična, studija faze
III koja je sprovedena na pedijatrijskim pacijentima i pacijentima je
bilo dozvoljeno da uđu u produženi period do 4,5 godina.

Od ukupno 24 pacijenta sa dokumentovanom dijagnozom aHUS-a i dokazanom
TMA koji prethodno nijesu primali ekulizumab, 20 je bilo uključeno u
kompletan skup podataka za analizu. Prema kriterijumima za uključivanje,
isključeni su pacijenti sa kliničkom slikom TMA zbog dezintegrin i
metaloproteinaza sa motivom trombospondina tipa 1, nedostatkom člana 13
(ADAMTS13), STEC-HUS-a i genetskim defektom u metabolizmu kobalamina C.
Četiri pacijenta su primila jednu ili dvije doze, ali su zatim prestali
da uzimaju lijek i izuzeti su iz kompletnog skupa podataka za analizu
jer aHUS podobnost nije potvrđena. Ukupna srednja tjelesna težina na
početku bila je 21,2 kg; većina pacijenata bila je u kategoriji tjelesne
težine ≥ 10 do <20 kg na početku. Većina pacijenata (70,0%) imala je
ekstrarenalne znake (kardiovaskularni, plućni, centralni nervni sistem,
gastrointestinalni, kožni i mišićno-skeletni sistem) ili simptome aHUS-a
na početku studije. Na početku studije, 35,0% (n = 7) pacijenata imalo
je 5. stepen HBB (hronična bubrežna bolest)

Uključeno je ukupno 10 pacijenata, koji su prešli sa ekulizumaba na
ravulizumab, koji su imali dokumentovanu dijagnozu aHUS-a i dokazanu
TMA. Pacijenti su morali da imaju klinički odgovor na ekulizumab prije
uključivanja (tj. LDH <1,5 x GGN i broj trombocita ≥ 150 000/µl i eGFR>
30 ml/min/1,73 m²). Shodno tome, nema podataka o upotrebi ravulizumaba
kod pacijenata otpornih na ekulizumab.

Tabela 22 prikazuje početne karakteristike pedijatrijskih pacijenata
obuhvaćenih ispitivanjem ALXN1210-aHUS-312.

Tabela 22: Demografske i početne karakteristike u studiji
ALXN1210-aHUS-312

+--------------------------+-------------+---------------+-------------+
| Parametar | Statistika | Ravulizumab | Ravulizumab |
| | | (nijesu | (prelazak, |
| | | primali, | N = 10) |
| | | N = 20) | |
+:=========================+:===========:+:=============:+:===========:+
| Starost u vrijeme prve | n (%) | 4 (20.0) | 1 (10.0) |
| infuzije (godine) | | | |
| kategorija | | 9 (45.0) | 1 (10.0) |
| | | | |
| Od rođenja do | | 5 (25.0) | 1 (10.0) |
| < 2 godine | | | |
| | | 2 (10.0) | 7 (70.0) |
| 2 do < 6 godina | | | |
| | | | |
| 6 do < 12 godina | | | |
| | | | |
| 12 do < 18 godina | | | |
+--------------------------+-------------+---------------+-------------+
| Pol | n (%) | 8 (40.0) | 9 (90.0) |
| | | | |
| Muški | | | |
+--------------------------+-------------+---------------+-------------+
| Rasa^(a) | n (%) | 1 (5.0) | 0 (0.0) |
| | | | |
| Američki Indijanci ili | | 5 (25.0) | 4 (40.0) |
| stanovništvo Aljaske | | | |
| | | 3 (15.0) | 1 (10.0) |
| Azijska | | | |
| | | 11 (55.0) | 5 (50.0) |
| Crna ili | | | |
| Afričko-američka | | 1 (5.0) | 0 (0.0) |
| | | | |
| Bijela | | | |
| | | | |
| Nepoznata | | | |
+--------------------------+-------------+---------------+-------------+
| Prethodna | n (%) | 1 (5.6) | 1 (10.0) |
| transplantacija | | | |
+--------------------------+-------------+---------------+-------------+
| Trombociti (10⁹/l) krv | Medijana | 51.25 (14, | 281.75 |
| | (min, maks) | 125) | (207, |
| | | | 415.5) |
+--------------------------+-------------+---------------+-------------+
| Hemoglobin (g/l) | Medijana | 74.25 (32, | 132.0 |
| | (min, maks) | 106) | (114.5, |
| | | | 148) |
+--------------------------+-------------+---------------+-------------+
| LDH (U/l) | Medijana | 1963.0 (772, | 206.5 |
| | (min, maks) | 4985) | (138.5, |
| | | | 356) |
+--------------------------+-------------+---------------+-------------+
| eGFR (ml/min/1.73 m²) | Medijana | 22.0 (10, 84) | 99.75 (54, |
| | (min, maks) | | 136.5) |
+--------------------------+-------------+---------------+-------------+
| Potrebna dijaliza na | n (%) | 7 (35.0) | 0 (0.0) |
| početku ispitivanja | | | |
+--------------------------+-------------+---------------+-------------+

Napomena: Procenti se odnose na ukupan broj pacijenata.

^(a) Pacijenti su mogli da biraju više rasnih pripadnosti.

Skraćenice: aHUS = atipični hemolitičko-uremijski sindrom; eGFR =
procijenjena brzina glomerularne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza;
maks = maksimum; min = minimum.

Primarni ishod bio je potpuni TMA odgovor tokom 26-nedjeljnog perioda
početne procjene, pokazan na osnovu normalizacije hematoloških
parametara (broj trombocita ≥ 150 x 10⁹/l i LDH ≤ 246 U/l) i ≥ 25%-tnog
poboljšanja serumskog kreatinina u odnosu na početnu vrijednost kod
pacijenata koji nijesu uzimali ekulizumab. Pacijenti su morali da ispune
sve kriterijume za potpuni TMA odgovor na 2 odvojene procjene u razmaku
od najmanje 4 nedjelje (28 dana) i na svim mjerenjima tokom tog perioda.

Tokom 26-nedjeljnog perioda početne procjene, zabilježen je potpun TMA
odgovor kod 15 od 20 prethodno neliječenih pacijenata (75,0%), kao što
je prikazano u Tabeli 23.

Tabela 23: Kompletni TMA odgovor i analiza komponenata kompletnog TMA
odgovora tokom 26-nedjeljnog perioda početne procjene
(ALXN1210-aHUS-312)

+------------------------------------+--------+---------------------------------+
| | Ukupno | Pacijenti sa odgovorom |
| | +--------------+------------------+
| | | n | Procenat (95% |
| | | | CI)^(a) |
+:===================================+:======:+:============:+:================:+
| Kompletan TMA odgovor | 20 | 15 | 0.750 (0.509, |
| | | | 0.913) |
+------------------------------------+--------+--------------+------------------+
| Komponente kompletnog TMA odgovora | | | |
+------------------------------------+--------+--------------+------------------+
| Normalizacija broja trombocita | 20 | 19 | 0.950 (0.751, |
| | | | 0.999) |
+------------------------------------+--------+--------------+------------------+
| LDH normalizacija | 20 | 18 | 0.900 (0.683, |
| | | | 0.988) |
+------------------------------------+--------+--------------+------------------+
| ≥ 25%-tno poboljšanje serumskog | 20 | 16 | 0.800 (0.563, |
| kreatinina u odnosu na početnu | | | 0.943) |
| vrijednost | | | |
+------------------------------------+--------+--------------+------------------+
| Normalizacija hemolitičkih | 20 | 18 | 0.900 (0.683, |
| parametara | | | 0.988) |
+------------------------------------+--------+--------------+------------------+

^(a) Vrijednosti 95% CI za proporciju zasnivale su se na metodi
asimptotske Gaussove aproksimacije sa korekcijom kontinuiteta.

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA =
trombotička mikroangiopatija.

Kompletni TMA odgovor tokom početnog perioda procjene postignut je nakon
srednjeg vremena od 30 dana (15 do 99 dana). Ovaj odgovor se zadržao kod
svih pacijenata sa potpunim TMA odgovorom tokom početnog perioda
procjene uz konstantno poboljšanje bubrežne funkcije. Ubrzo nakon
početka primjene ravulizumaba, primijećen je porast srednjeg broja
trombocita, koji se povećao sa 71,70 × 10⁹/l u početku na 302,41 × 10⁹/l
8. dana i ostao na vrijednosti iznad 304 × 10⁹/l na svim narednim
pregledima poslije 22. dana tokom početnog perioda procjene (26
nedjelja).

Potpun TMA odgovor je primijećen kod tri dodatna pacijenta tokom perioda
produženja na dane 295 za 2 pacijenta i 351. dana za 1 pacijenta); tako
je 18 od 20 pedijatrijskih pacijenata (90%; 95% CI: 68,3%, 98,8%) do
kraja studija. Odgovor pojedinih komponenti povećao se na 19 od 20
(95,0%; 95% CI: 75,1%, 99,9%) pacijenata za normalizaciju broja
trombocita, 19 od 20 (95,0%; 95% CI: 75.1%, 99.9%) pacijenata za
normalizaciju LDH i 18 od 20 (90.0%; 95% CI: 68.3%, 98.8%) pacijenata za
poboljšanje funkcije bubrega.

Svih 7 pacijenata kojima je bila potrebna dijaliza u vrijeme
uključivanja u studiju mogli su da prekinu dijalizu; njih 6 je to
učinilo 36. dana. Nijedan pacijent nije započeo ili ponovo započeo
dijalizu tokom studije. Za 16 pacijenata sa dostupnim osnovnim podacima
i podacima iz 52. nedjelje (351. dan), 16 pacijenata je imalo
poboljšanje u stadijumu hronične bubrežne bolesti (CKD) u poređenju sa
početnom linijom. Pacijenti sa dostupnim podacima do kraja studije su
nastavili da imaju poboljšanja ili nijesu imali promjene u stadijumu
HBB. Poboljšanje bubrežne funkcije mjereno eGFR i dalje je bilo stabilno
do kraja studije. Tabela 24 daje pregled sekundarnih ishoda efikasnosti
studije ALXN1210-aHUS-312.

Tabela 24: Sekundarni ishodi efikasnosti za 26-nedjeljni početni period
evaluacije u studiji ALXN1210-aHUS-312

+-----------------------------------+-------------------------------------+
| Parametri | Studija ALXN1210‑aHUS‑312 |
| | |
| | (N = 20) |
+:==================================+:================:+:================:+
| Hematološki TMA parametri, | Primijećena | Promjena u |
| Dan 183 | vrijednost | odnosu na |
| | (n = 17) | početak (n = 17) |
| Trombociti (10⁹/l) krv | | |
| | 304.94 (75.711) | 245.59 (91.827) |
| Srednja vrijednost (SD) | | |
| | 318.00 | 247.00 |
| Medijana | | |
| | 262.41 (59.995) | -2044.13 |
| LDH (U/l) serum | | (1328.059) |
| | 247.00 | |
| Srednja vijrednost (SD) | | -1851.50 |
| | | |
| Medijana | | |
+-----------------------------------+------------------+------------------+
| Porast hemoglobina od ≥ 20 g/l u | 17/20 |
| odnosu na početak sa potvrdnim | |
| rezultatom tokom početnog perioda | 0.850 (0.621, 0.968) |
| procjene | |
| | |
| n/m | |
| | |
| Procenat (95% CI)* | |
+-----------------------------------+-------------------------------------+
| Promjena CKD stadijuma u odnosu | 15/17 |
| na početak, Dan 183 | |
| | 0.882 (0.636, 0.985) |
| Poboljšanje^(a) | |
| | 0/11 |
| n/m | |
| | 0.000 (0.000, 0.285) |
| Procenat (95% CI)* | |
| | |
| Pogoršanje^(b) | |
| | |
| n/m | |
| | |
| Procenat (95% CI)* | |
+-----------------------------------+------------------+------------------+
| eGFR (ml/min/1.73 m²), Dan 183 | Primijećena | Promjena u |
| | vrijednost | odnosu na |
| Srednja vrijednost (SD) | (n = 17) | početak (n = 17) |
| | | |
| Medijana | 108.5 (56.87) | 85.4 (54.33) |
| | | |
| | 108.0 | 80.0 |
+-----------------------------------+------------------+------------------+

Napomena: n- broj pacijenata sa dostupnim podacima za određenu procjenu
na 183. dan pregleda. M- broj pacijenata koji su ispunili određeni
kriterijum. Stadijum hronične bolesti bubrega (HBB) klasifikuje se na
osnovu stadijuma hronične bolesti bubrega Nacionalne fondacije za
hroničnu bolest bubrega. Faza 5 se smatra najgorom, dok se faza 1 smatra
najboljom kategorijom. Početna vrijednost je dobijena na osnovu
posljednje dostupne vrijednosti eGFR prije početka liječenja.

Poboljšanje / pogoršanje: u poređenju sa stadijumom HBB na početku
studije.

*Interval pouzdanosti od 95% (95% CI) zasnovan je na tačnim granicama
pouzdanosti utvrđenim Clopper-Pearson metodom.

^(a)Poboljšanje isključuje pacijente sa stadijumom 1 CKD na početku
studije, jer se ne mogu uočiti dalja poboljšanja. ^(b)Pogoršanje
isključuje pacijente sa stadijumom 5 na početku studije, jer se ne može
uočiti dalje pogoršanje.

Skraćenice: eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije; LDH =
laktat dehidrogenaza; TMA = trombotička mikroangiopatija.

Kod pacijenata koji su prethodno liječeni ekulizumabom, prelazak na
ravulizumab održavao je bolest pod kontrolom, što dokazuju stabilni
hematološki i bubrežni parametri, bez očiglednog uticaja na bezbjednost.

Čini se da je efikasnost ravulizumaba u liječenju aHUS-a slična kod
pedijatrijskih i odraslih pacijenata. Konačna analiza efikasnosti za
studiju na svim pedijatrijskim pacijentima liječenim ravulizumabom tokom
medijane trajanja liječenja od 130,60 nedjelja potvrdila je da su
odgovori na liječenje ravulizumabom primijećeni tokom perioda primarne
evaluacije ostali tokom cijelog trajanja studije.

Generalizovana mijastenija gravis (gMG)

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu dostavljanja rezultata
studija sa Ultomirisom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju mijastenije gravis.Vidjeti dio 4.2 za informacije
o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.

Spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa (NMOSD)

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu dostavljanja rezultata
studija sa Ultomirisom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju NMOSD.Vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Budući da je način primjene intravenska infuzija, a farmaceutski oblik
je rastvor, 100% primijenjene doze ravulizumaba smatra se
bioraspoloživom. Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije
(t_(max)) se očekuje na kraju infuzije ili ubrzo nakon toga. Terapijske
koncentracije lijeka u ravnotežnom stanju postižu se nakon prve doze.

Distribucija

Srednja vrijednost (standardna devijacija [SD]) volumena distribucije u
srednjem dijelu i volumena distribucije u stanju ravnoteže kod odraslih
i pedijatrijskih pacijenata sa PNH i aHUS i odraslih pacijenata sa gMG
ili NMOSD je prikazana u Tabeli 25.

Biotransformacija i eliminacija

Kao monoklonsko antitijelo imunoglobulina gama (IgG), očekuje se da se
ravulizumab metaboliše na isti način kao i bilo koji drugi endogeni IgG
(razgrađuje se na male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima) i
da podliježe sličnoj eliminaciji. Ravulizumab sadrži samo prirodne
aminokiseline i nema poznate aktivne metabolite. Srednje vrijednosti
(SD) terminalnog poluvremena eliminacije i klirensa ravulizumaba kod
odraslih i pedijatrijskih pacijenata s PNH-om ili aHUS-om, bili su 49,7
(8,9) dana, odnosno 0,08 (0,022) l/dan, a kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata sa aHUS 51,8 (16,2) dana ili 0,08 (0,04) l/dan, respektivno

Tabela 25: Procenjeni volumena distribucije u srednjem dijelu,
distribucija, parametri biotransformacije i eliminacije nakon primjene
ravulizumaba

+------------------+---------------+---------------+-----------+-----------+
| | Odrasli i | Odrasli i | Odrasli | Odrasli |
| | pedijatrijski | pedijatrijski | pacijenti | pacijenti |
| | pacijenti sa | pacijenti sa | sa gMG | sa NMOSD |
| | PNH | aHUS | | |
+:=================+:=============:+:=============:+:=========:+:=========:+
| Procijenjeni | Odrasli | Odrasli | 3.42 | 2.91 |
| volumena | pacijenti: | pacijenti: | (0.756) | (0.571) |
| distribucije u | | | | |
| srednjem dijelu | 3.44 (0.65) | 3.25 (0.61) | | |
| (litri) | | Pedijatrijski | | |
| | Pedijatrijski | pacijenti: | | |
| Srednja | pacijenti: | 1.14 (0.51) | | |
| vrijednost (SD) | 2.87 (0.60) | | | |
+------------------+---------------+---------------+-----------+-----------+
| Volumen | 5.30 (0.9) | 5.22 (1.85) | 5.74 | 4.77 |
| distribucije u | | | (1.16) | (0.819) |
| stanju ravnoteže | | | | |
| (litri) | | | | |
| | | | | |
| Srednja | | | | |
| vrijednost (SD) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+-----------+-----------+
| Terminalno | 49.6 (9.1) | 51.8 (16.2) | 56.6 | 64.3 |
| poluvrijeme | | | (8.36) | (11.0) |
| eliminacije | | | | |
| (dani) | | | | |
| | | | | |
| Srednja | | | | |
| vrijednost (SD) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+-----------+-----------+
| Klirens | 0.08 (0.022) | 0.08 (0.04) | 0.08 | 0.05 |
| (litara/dan) | | | (0.02) | (0.016) |
| | | | | |
| Srednja | | | | |
| vrijednost (SD) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+-----------+-----------+

Skraćenice: aHUS = atipični hemolitički uremijski sindrom;
gMG = generalizovana mijastenija gravis; NMOSD=spektar poremećaja
optičkog neuromijelitisa; PNH = paroksizmalna noćna hemoglobinurija;
SD = standardna devijacija

Linearnost/nelinearnost

U opsegu ispitivanih doza i režima doziranja, ravulizumab je pokazao
linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi i vremenu.

Posebne populacije

Tjelesna težina

Tjelesna težina je značajna kovarijanta kod pacijenata sa PNH-om,
aHUS-om, gMG ili NMOSD pa je stoga izloženost niža kod pacijenata sa
većom tjelesnom masom. Doze zasnovane na tjelesnoj težini su predložene
u dijelu 4.2, Tabele 1, Tabela 3 i Tabela 4.

Nijesu sprovedene formalne studije uticaja pola, rase, starosti
(gerijatrija), oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku
ravulizumaba. Međutim, na osnovu procjene populacione farmakokinetike
kod zdravih ispitanika i pacijenata sa PNH-om ,aHUS-om, gMG ili NMOSD
nije primijećen uticaj pola, starosti, rase i funkcije bubrega ili jetre
na farmakokinetiku ravulizumaba, pa se stoga prilagođavanje doze ne
smatra neophodnim.

Farmakokinetika ravulizumaba je proučavana kod pacijenata sa aHUS-om i
različitim stepenima oštećenja bubrežne funkcije, uključujući pacijente
na dijalizi. Nijesu primijećene razlike u farmakokinetičkim parametrima
u ovim podgrupama pacijenata, uključujući pacijente sa proteinurijom.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Studije reproduktivne toksičnosti kod životinja nijesu rađene sa
ravulizumabom, ali su izvedene na miševima sa BB5.1, mišjim surogat
antitijelom koje inhibira komplement. U studijama reproduktivne
toksičnosti mišjeg surogata na miševima nijesu primijećeni očigledni
efekti povezani sa liječenjem ili štetni efekti. Kada je majka izlagana
antitijelima tokom faze organogeneze, primijećena su dva slučaja
displazije retine i jedan slučaj pupčane kile među 230 mladunaca ženki
izloženih većim dozama antitijela (približno 4 puta većim od maksimalne
preporučene doze ravulizumaba kod ljudi, utvrđenim na osnovu poređenja
tjelesnetežine ); međutim, izloženost nije povećala gubitak ploda ili
smrtnost novorođenčadi.

Nijesu sprovedene studije na životinjama kojima se procjenjuje
genotoksični i kancerogeni potencijal ravulizumaba.

Neklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu
nekliničkih studija na mišjem surogat molekulu BB5.1.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Ultomiris 300 mg/3 ml, 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat

natrijum hidrogenfosfat, heptahidrat

polisorbat 80

arginin

saharoza

voda za injekcije

Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat

natrijum hidrogenfosfat, heptahidrat

natrijum hlorid

polisorbat 80

voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

Ovaj lijek ne smije da se miješa sa drugim ljekovima.

Za razblaživanje se kao rastvarač može koristiti samo 0,9% (9 mg/ml)
rastvor natrijum hlorida za injekciju.

6.3. Rok upotrebe

Ultomiris 300 mg/3 ml, 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

18 mjeseci

Lijek treba primijeniti odmah nakon razblaživanja. Međutim, dokazana je
hemijska i fizička stabilnost razblaženog lijeka u upotrebi do 24 sata
na 2°C - 8°C i do 4 sata na sobnoj temperaturi.

Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

30 mjeseci

Lijek treba primijeniti odmah nakon razblaživanja. Međutim, dokazana je
hemijska i fizička stabilnost razblaženog lijeka u upotrebi do 24 sata
na 2°C - 8°C i do 6 sati na sobnoj temperaturi.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

Ne zamrzavati.

Držite bočicu u spoljnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Jedna bočica u pakovanju.

Ultomiris 300 mg/3 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

3 ml sterilnog koncentrata u bočici (staklo tip I) sa poklopcem i
zatvaračem.

Ultomiris 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

11 ml sterilnog koncentrata u bočici (staklo tip I) sa poklopcem i
zatvaračem.

Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

30 ml sterilnog koncentrata u bočici (staklo tip I) sa poklopcem i
zatvaračem.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Jedna bočica je samo za jednokratnu upotrebu.

Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lijek se mora razblažiti do krajnje koncentracije od 50 mg/ml.

Mora se primjeniti aseptična tehnika.

Ultomiris koncentrat za rastvor za infuziju se priprema na sljedeći
način:

1. Broj bočica potrebnih za razblaživanje određuje se na osnovu
tjelesne težine pojedinačnog pacijenta i propisane doze, vidjeti dio
4.2.

2. Rastvor bočice treba pregledati vizuelno prije razblaživanja; u
rastvoru ne smije biti čestica ili taloga. Ne koristiti ako su
vidljive čestice ili talog.

3. Izračunata zapremina lijeka se izvlači iz odgovarajućeg broja bočica
i razblaži u infuzionoj kesi uz pomoć 0,9% (9 mg/ml) rastvora
natrijum hlorida za injekcije kao rastvarača. Pogledajte referentne
tabele ispod. Lijek se mora pažljivo mješati. Ne smije se mućkati.

4. Nakon razblaživanja, konačna koncentracija infuzionog rastvora je 50
mg/ml.

5. Pripremljeni rastvor treba upotrijebiti odmah nakon pripreme,
ukoliko nije čuvan na temperaturi od 2°C - 8°C. Ako se čuva na
temperaturi od 2°C - 8°C, ostavite da razblaženi rastvor dostigne
sobnu temperaturu prije upotrebe. Nemojte davati kao brzu
intravensku injekciju ili bolus injekciju. Za minimalno trajanje
infuzije pogledajte tabelu 6 i tabelu 7 za minimalno trajanje
infuzije. Infuzija se mora primjenjivati kroz filter pore veličine
0,2 µm.

Ako se ne iskoristi odmah nakon razblaživanja, vrijeme čuvanja ne bi
trebalo da prelazi 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C ili 4 sata na
sobnoj temperaturi, uzimajući u obzir očekivano trajanje infuzije.

Tabela 26: Reference za primjenu udarne doze za Ultomiris 300 mg/3 ml i
1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

------------------------------------------------------------------------
Raspon Udarna Zapremina lijeka Zapremina Ukupna
tjelesne doza (mg) Ultomiris (ml) rastvarača zapremina
težine NaCl^(b) (ml) (ml)
(kg)^(a)
------------- ---------- ---------------- ---------------- -------------
≥ 10 do < 20 600 6 6 12

≥ 20 do < 30 900 9 9 18

≥ 30 do < 40 1,200 12 12 24

≥ 40 do < 60 2,400 24 24 48

≥ 60 do < 100 2,700 27 27 54

≥ 100 3,000 30 30 60
------------------------------------------------------------------------

^(a) Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

^(b) Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za
injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

Tabela 27: Reference za primjenu doze održavanja za Ultomiris 300 mg/3
ml i 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

+------------+------------+---------------+---------------+------------+
| Raspon | Doza | Zapremina | Zapremina | Ukupna |
| tjelesne | održavanja | lijeka | rastvarača | zapremina |
| težine | | Ultomiris | NaCl^(b) (ml) | (ml) |
| (kg)^(a) | (mg) | (ml) | | |
+:==========:+:==========:+:=============:+:=============:+:==========:+
| ≥ 10 do | 600 | 6 | 6 | 12 |
| < 20 | | | | |
+------------+------------+---------------+---------------+------------+
| ≥ 20 do | 2,100 | 21 | 21 | 42 |
| < 30 | | | | |
+------------+------------+---------------+---------------+------------+
| ≥ 30 do | 2,700 | 27 | 27 | 54 |
| < 40 | | | | |
+------------+------------+---------------+---------------+------------+
| ≥ 40 do | 3,000 | 30 | 30 | 60 |
| < 60 | | | | |
+------------+------------+---------------+---------------+------------+
| ≥ 60 do | 3,300 | 33 | 33 | 66 |
| < 100 | | | | |
+------------+------------+---------------+---------------+------------+
| ≥ 100 | 3,600 | 36 | 36 | 72 |
+------------+------------+---------------+---------------+------------+

^(a) Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

^(b) Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za
injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

Tabela 28: Reference za primjenu dodatne doze lijeka Ultomiris 300 mg/3
ml i 1100 mg/11 ml koncentrat za rastvor za infuziju

+------------+----------+--------------+---------------+-------------+
| Raspon | Dodatna | Zapremina | Zapremina | Ukupna |
| tjelesne | doza | lijeka | rastvarača | zapremina |
| težine | (mg) | Ultomiris | NaCl^(b) (ml) | (ml) |
| (kg)^(a) | | (ml) | | |
+:==========:+:========:+:============:+:=============:+:===========:+
| ≥ 40 to | 600 | 6 | 6 | 12 |
| < 60 | | | | |
| +----------+--------------+---------------+-------------+
| | 1,200 | 12 | 12 | 24 |
| +----------+--------------+---------------+-------------+
| | 1,500 | 15 | 15 | 30 |
+------------+----------+--------------+---------------+-------------+
| ≥ 60 to | 600 | 6 | 6 | 12 |
| < 100 | | | | |
| +----------+--------------+---------------+-------------+
| | 1,500 | 15 | 15 | 30 |
| +----------+--------------+---------------+-------------+
| | 1,800 | 18 | 18 | 36 |
+------------+----------+--------------+---------------+-------------+
| ≥ 100 | 600 | 6 | 6 | 12 |
| +----------+--------------+---------------+-------------+
| | 1,500 | 15 | 15 | 30 |
| +----------+--------------+---------------+-------------+
| | 1,800 | 18 | 18 | 36 |
+------------+----------+--------------+---------------+-------------+

^(a) Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

^(b) Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za
injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal sa uništava u skladu sa
lokalnim propisima.

Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lijek se mora razblažiti do krajnje koncentracije od 5 mg/ml.

Mora se primjeniti aseptična tehnika.

Ultomiris koncentrat za rastvor za infuziju se priprema na sljedeći
način:

1. Broj bočica potrebnih za razblaživanje određuje se na osnovu
tjelesne težine pojedinačnog pacijenta i propisane doze, vidjeti dio
4.2.

2. Rastvor bočice treba pregledati vizuelno prije razblaživanja; u
rastvoru ne smije biti čestica ili taloga. Ne koristiti ako su
vidljive čestice ili talog.

3. Izračunata zapremina lijeka se izvlači iz odgovarajućeg broja bočica
i razblaži u infuzionoj kesi uz pomoć 0,9% (9 mg/ml) rastvora
natrijum hlorida za injekcije kao rastvarača. Pogledajte referentne
tabele ispod. Lijek se mora pažljivo miješati. Ne smije se mućkati.

4. Nakon razblaživanja, konačna koncentracija infuzionog rastvora je 5
mg/ml.

5. Pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme, ukoliko
nije čuvan na temperaturi od 2°C - 8°C. Ako se čuva na temperaturi
od 2°C - 8°C, ostavite da razblaženi rastvor dostigne sobnu
temperaturu prije upotrebe. Nemojte davati kao brzu intravensku
injekciju ili bolus injekciju. Za minimalno trajanje infuzije
pogledajte tabelu 8 ili tabelu 9. Infuzija se mora primjenjivati
kroz filter pore veličine 0,2 µm.

6. Ako se ne iskoristi odmah nakon razblaživanja, vrijeme čuvanja ne bi
trebalo da prelazi 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C ili 6 sati na
sobnoj temperaturi, uzimajući u obzir očekivano trajanje infuzije.

Tabela 29: Reference za primjenu udarne doze za Ultomiris 300 mg/30 ml,
koncentrat za rastvor za infuziju

------------------------------------------------------------------------
Raspon Udarna Zapremina lijeka Zapremina Ukupna
tjelesne doza (mg) Ultomiris (ml) rastvarača zapremina
težine NaCl^(b) (ml) (ml)
(kg)^(a)
------------- ---------- ---------------- ---------------- -------------
≥ 10 do < 20 600 60 60 120

≥ 20 do < 30 900 90 90 180

≥ 30 do < 40 1,200 120 120 240

≥ 40 do < 60 2,400 240 240 480

≥ 60 do < 100 2,700 270 270 540

≥ 100 3,000 300 300 600
------------------------------------------------------------------------

^(a) Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

^(b) Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za
injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

Tabela 30: Reference za primjenu doze održavanja za Ultomiris 300 mg/30
ml, koncentrat za rastvor za infuziju

+------------+------------+---------------+---------------+------------+
| Raspon | Doza | Zapremina | Zapremina | Ukupna |
| tjelesne | održavanja | lijeka | rastvarača | zapremina |
| težine | | Ultomiris | NaCl^(b) (ml) | (ml) |
| (kg)^(a) | (mg) | (ml) | | |
+:==========:+:==========:+:=============:+:=============:+:==========:+
| ≥ 10 do | 600 | 60 | 60 | 120 |
| < 20 | | | | |
+------------+------------+---------------+---------------+------------+
| ≥ 20 do | 2,100 | 210 | 210 | 420 |
| < 30 | | | | |
+------------+------------+---------------+---------------+------------+
| ≥ 30 do | 2,700 | 270 | 270 | 540 |
| < 40 | | | | |
+------------+------------+---------------+---------------+------------+
| ≥ 40 do | 3,000 | 300 | 300 | 600 |
| < 60 | | | | |
+------------+------------+---------------+---------------+------------+
| ≥ 60 do | 3,300 | 330 | 330 | 660 |
| < 100 | | | | |
+------------+------------+---------------+---------------+------------+
| ≥ 100 | 3,600 | 360 | 360 | 720 |
+------------+------------+---------------+---------------+------------+

^(a) Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

^(b) Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za
injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

Tabela 31: Reference za primjenu dodatne doze lijeka Ultomiris 300 mg/30
ml koncentrat za rastvor za infuziju

+------------+----------+--------------+---------------+-------------+
| Raspon | Dodatna | Zapremina | Zapremina | Ukupna |
| tjelesne | doza | lijeka | rastvarača | zapremina |
| težine | (mg) | Ultomiris | NaCl^(b) (ml) | (ml) |
| (kg)^(a) | | (ml) | | |
+:==========:+:========:+:============:+:=============:+:===========:+
| ≥ 40 to | 600 | 60 | 60 | 120 |
| < 60 | | | | |
| +----------+--------------+---------------+-------------+
| | 1,200 | 120 | 120 | 240 |
| +----------+--------------+---------------+-------------+
| | 1,500 | 150 | 150 | 300 |
+------------+----------+--------------+---------------+-------------+
| ≥ 60 to | 600 | 60 | 60 | 120 |
| < 100 | | | | |
| +----------+--------------+---------------+-------------+
| | 1,500 | 150 | 150 | 300 |
| +----------+--------------+---------------+-------------+
| | 1,800 | 180 | 180 | 360 |
+------------+----------+--------------+---------------+-------------+
| ≥ 100 | 600 | 60 | 60 | 120 |
| +----------+--------------+---------------+-------------+
| | 1,500 | 150 | 150 | 300 |
| +----------+--------------+---------------+-------------+
| | 1,800 | 180 | 180 | 360 |
+------------+----------+--------------+---------------+-------------+

^(a) Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

^(b) Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za
injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal sa uništava u skladu sa
lokalnim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o, Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ultomiris, koncentrat za rastvor za infuziju, 300 mg/3 ml, bočica,
1x3ml: 2030/22/2341 - 2212

Ultomiris, koncentrat za rastvor za infuziju, 1100 mg/11 ml, bočica,
1x11ml: 2030/22/2342 - 2213

Ultomiris, koncentrat za rastvor za infuziju, 300 mg/30 ml, bočica,
1x30ml: 2030/22/2340 - 2211

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

27.09.2022. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Januar, 2025. godine