Tezspire uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Tezspire 210 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Tezspire 210 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: tezepelumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Napunjeni injekcioni špric
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 210 mg tezepelumaba u 1,91 ml
rastvora (110 mg/ml).
Napunjeni injekcioni pen
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 210 mg tezepelumaba u 1,91 ml
rastvora (110 mg/ml).
Tezepelumab je humano monoklonsko antitijelo koje se stvara u ćelijama
jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Bistar do opalescentan, bezbojan do svijetložut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tezspire je indikovan kao dodatna terapija održavanja kod odraslih
i adolescenata starijih od 12 godina sa teškom astmom koja nije
adekvatno kontrolisana upotrebom visokih doza inhalatornih
kortikosteroida u kombinaciji sa drugom terapijom za održavanje.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba započeti kod ljekara koji ima iskustvo u
dijagnostikovanju i liječenju teške astme.
Doziranje
Odrasli i adolescenti (uzrast od 12 godina i stariji)
Preporučena doza je 210 mg tezepelumaba subkutanom injekcijom svake 4
nedjelje.
Lijek Tezspire je namijenjen za dugoročnu terapiju. Odluku o nastavku
terapije treba donijeti najmanje jednom godišnje na osnovu nivoa
kontrole astme kod pacijenta.
Propuštena doza
Ukoliko se propusti planirana doza, dozu treba uzeti što je prije
moguće. Nakon toga, pacijent može nastaviti sa doziranjem prema
rasporedu. Ako je sledeća doza već zakazana, tada je treba primijeniti
kako je planirano. Ne smije se primijeniti dupla doza.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (pogledajte
dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa insuficijencijom
bubrega ili jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tezspire kod djece mlađe od 12 godina
nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Tezspire se primjenjuje subkutanom injekcijom.
Pacijent može samostalno primijeniti injekciju ili je zdravstveni
negovatelj može primijeniti nakon obuke o tehnikama davanja subkutane
injekcije. Pacijentima i/ili njegovateljima treba pružiti adekvatnu
obuku o pripremi i primjeni lijeka Tezspire prije upotrebe, prema
„Uputstvu za upotrebu”.
Lijek Tezspire treba ubrizgati u butinu ili abdomen, osim u području od
5 cm oko pupka. Ako injekciju daje zdravstveni radnik ili negovatelj,
takođe se može davati i u nadlakticu. Pacijent ne smije sam sebi
ubrizgavati injekciju u nadlakticu. Ne smije se ubrizgavati na područja
gdje je koža osjetljiva, podlivena, crvena ili stvrdnuta. Preporučuje se
rotacija mjesta injekcije pri svakoj injekciji.
Detaljna uputstva za primjenu napunjenog injekcionog šprica ili
napunjenog injekcionog pena nalaze se u „Uputstvu za upotrebu”.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.
Akutne egzacerbacije astme
Lijek Tezspire se ne smije koristiti za liječenje akutnih egzacerbacija
astme.
Simptomi ili egzacerbacije astme mogu se javiti tokom terapije.
Pacijenti bi trebalo da budu upućeni na to da potraže savjet ljekara
ukoliko ne mogu da kontrolišu stanje astme ili se astma pogorša nakon
početka terapije.
Kortikosteroidi
Nije preporučljivo naglo prekidati primjenu kortikosteroida nakon
početka terapije. Smanjenje doze kortikosteroida, ukoliko je prikladno,
treba biti postepeno i sprovedeno pod nadzorom ljekara.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti (na primjer, anafilaksija, osip) mogu se
javiti nakon primjene tezepelumaba (vidjeti dio 4.8). Ove reakcije mogu
se pojaviti nakon nekoliko sati nakon primjene, ali u nekim slučajevima
mogu imati odloženi početak (tj. nakon nekoliko dana).
Istorija anafilaksije koja nije povezana sa tezepelumabom može
predstavljati faktor rizika za anafilaksiju nakon primjene lijeka
Tezspire. U skladu sa kliničkom praksom, pacijenti bi trebalo da budu
praćeni neko vrijeme nakon primjene lijeka Tezspire.
U slučaju ozbiljne reakcije preosjetljivosti (na primjer, anafilaksije),
primjenu tezepelumaba treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće
liječenje prema kliničkim indikacijama.
Ozbiljne infekcije
Blokiranje timičkog stromalnog limfopoeitina (TSLP) teoretski može
povećati rizik od ozbiljnih infekcija. U placebo-kontrolisanim studijama
nije primijećeno povećanje ozbiljnih infekcija sa tezepelumabom.
Pacijenti sa prethodno postojećim ozbiljnim infekcijama treba da budu
liječeni prije započinjanja terapije tezepelumabom. Ukoliko pacijenti
razviju ozbiljnu infekciju tokom terapije tezepelumabom, terapija
tezepelumabom treba biti prekinuta sve dok ozbiljna infekcija ne
nestane.
Ozbiljni kardiovaskularni neželjeni događaji
U dugoročnoj kliničkoj studiji primijećena je numerička neravnoteža u
ozbiljnim kardiovaskularnim neželjenim događajima kod pacijenata koji su
liječeni tezepelumabom u poređenju sa placebom. Nije utvrđena
uzročno-posledična veza između tezepelumaba i ovih događaja, niti je
identifikovana populacija pacijenata sa rizikom od ovih događaja.
Pacijenti bi trebalo da budu upoznati sa znakovima ili simptomima koji
ukazuju na kardiovaskularni neželjeni događaj (na primjer, bol u
grudima, dispneja, malaksalost, osjećaj vrtoglavice ili slabosti) i da
odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se takvi simptomi jave. Ukoliko
se kod pacijenata javi ozbiljan kardiovaskularni neželjeni događaj tokom
terapije tezepelumabom, terapija tezepelumabom treba da bude prekinuta
sve dok se akutni neželjeni događaj ne stabilizuje.
Trenutno ne postoje podaci o ponovnoj terapiji pacijenata kod kojih se
javi ozbiljan kardiovaskularni neželjeni događaj ili dođe do ozbiljne
infekcije.
Parazitska (helmintska) infekcija
TSLP može biti uključen u imunološki odgovor na određene helmintske
infekcije. Pacijenti sa poznatim helmintskim infekcijama su isključeni
iz učešća u kliničkim ispitivanjima. Nepoznato je da li tezepelumab može
uticati na imunološki odgovor pacijenta na helmintske infekcije.
Pacijenti sa prethodno postojećim helmintskim infekcijama bi trebalo da
budu liječeni prije započinjanja terapije tezepelumabom. Ukoliko
pacijenti razviju infekciju tokom terapije i ne reaguju na
antihelmintsku terapiju, terapija tezepelumabom treba da bude prekinuta
sve dok infekcija ne nestane.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola natrijuma (23 mg) po dozi od 210 mg,
što znači da je suštinski „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcije sa drugim ljekovima nijesu sprovedene.
Primjenu živih atenuisanih vakcina treba izbjegavati kod pacijenata koji
primaju tezepelumab.
U randomizovanom, dvostruko slijepom, paralelnom ispitivanju sa 70
pacijenata starosti između 12 i 21 godine sa umjerenom do teškom astmom,
liječenje tezepelumabom nije uticalo na humoralni odgovor antitijela
indukovanih sezonskom vakcinacijom četvorovalentnom vakcinom protiv
gripe.
Klinički relevantan efekat tezepelumaba na farmakokinetiku istovremeno
primijenjenih ljekova za astmu se ne očekuje. Na osnovu populacione
farmakokinetičke analize, uobičajeno primijenjeni ljekovi za astmu
(uključujući antagoniste leukotrijena, teofilin/aminofilin i oralne
kortikosteroide) nisu imali uticaj na eliminaciju tezepelumaba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama
nijesu pokazale štetne efekte terapije tezepelumabom na plodnost
(vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Ne postoje podaci ili postoji ograničen broj podataka (manje od 300
ishoda trudnoće) o upotrebi tezepelumaba kod trudnica. Studije
sprovedene na životinjama ne ukazuju direktna ili indirektna štetna
dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (pogledati dio 5.3.).
Humana IgG antitijela, kao što je tezepelumab, prelaze preko placentarne
barijere, stoga se lijek Tezspire može prenijeti sa majke na fetus koji
se razvija.
Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati upotrebu lijeka Tezspire tokom
trudnoće, osim ako se očekivana korist za trudnicu smatra većom od
mogućeg rizika za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se tezepelumab izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Poznato je da se humana IgG antitijela izlučuju u majčino mlijeko tokom
prvih nekoliko dana nakon porođaja, pri čemu se koncentracije brzo
smanjuju na niske vrijednosti; stoga se ne može isključiti rizik za
odojčad tokom ovog kratkog perioda.
Za ovaj specifičan period treba donijeti odluku da li treba
prekinuti/uzdržavati se od terapije tezepelumabom, uzimajući u obzir
korist od dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Nakon toga, tezepelumab se može koristiti tokom dojenja ukoliko je
klinički potrebno.
Vidjeti dio 5.3 za informacije o izlučivanju tezepelumaba u mlijeko
životinja (cinomolgus majmuni).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Tezspire nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije su artralgija
(3,8%) i faringitis (4,1%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 1 prikazana su neželjena dejstva iz kliničkih studija na
pacijentima sa teškom astmom, ukupno 665 pacijenata je primilo barem
jednu dozu lijeka Tezspire u studijama u trajanju od 52 nedjelje, kao i
iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.
Učestalost nepoželjnih reakcija je definisana na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10.000); i
nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U
svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1. Prikaz neželjenih reakcija
+-----------------------------------+-------------------+----------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene | Učestalost |
| | reakcije | |
+:==================================+:==================+:===============+
| Infekcije i infestacije | Faringitis^(a) | Često |
+-----------------------------------+-------------------+----------------+
| Poremećaji imunološkog sistema | preosjetljivost | Nepoznato |
| | (uključujući | |
| | anafilaktičku | |
| | reakciju) | |
+-----------------------------------+-------------------+----------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Osip^(b) | Često |
| tkiva | | |
+-----------------------------------+-------------------+----------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | Artralgija | Često |
| sistema i vezivnog tkiva | | |
+-----------------------------------+-------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i stanja na | Reakcije na | Često |
| mjestu primjene | mjestu primjene | |
| | injekcije^(c) | |
+-----------------------------------+-------------------+----------------+
a Faringitis je definisan sljedećim grupisanim preferiranim terminima:
faringitis, bakterijski faringitis, streptokokni faringitis i virusni
faringitis.
b Osip je definisan sljedećim grupisanim preferiranim terminima: osip,
svrabni osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, makularni osip.
c Pogledajte Opis odabranih neželjenih reakcija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U podacima o bezbjednosti iz studija PATHWAY i NAVIGATOR, reakcije na
mjestu primjene (npr. crvenilo na mjestu primjene, otok na mjestu
primjene, bol na mjestu primjene) javljale su se sa učestalošću od 3,8%
kod pacijenata koji su liječeni sa tezepelumabom u dozi od 210 mg
subkutano svake 4 nedjelje (Q4W).
Pedijatrijska populacija
Ukupno 82 adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina sa teškom,
nekontrolisanom astmom su uključena u 52-nedjeljnu fazu 3 NAVIGATOR
studije (vidjeti dio 5.1). Profil bezbjednosti kod adolescenata je
uglavnom sličan ukupnoj studijskoj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima, primijenjene su doze do 280 mg subkutano
svake 2 nedjelje (Q2W) i doze do 700 mg intravenski svake 4 nedjelje
(Q4W) kod pacijenata sa astmom bez dokaza o toksičnosti povezanoj sa
dozom.
Ne postoji specifična terapija za predoziranje tezepelumabom. Ukoliko
dođe do predoziranja, pacijenta treba suportivno liječiti uz
odgovarajuće praćenje po potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za opstruktivne bolesti disajnih
puteva, drugi sistemski ljekovi za opstruktivne bolesti disajnih puteva
ATC kod: R03DX11
Mehanizam dejstva
Tezepelumab je monoklonsko antitijelo (IgG2λ) usmjereno protiv timičnog
stromalnog limfopoetina (TSLP), koje sprječava njegovu interakciju sa
heterodimeričnim TSLP receptorom. Kod astme, kako alergijski tako i
nealergijski okidači indukuju produkciju TSLP. Blokiranje TSLP sa
tezepelumabom smanjuje širok spektar biomarkera i citokina koji su
povezani sa zapaljenjem disajnih puteva (npr. eozinofili u krvi,
eozinofili u podsluznici disajnih puteva, IgE, FeNO, IL-5 i IL-13);
međutim, mehanizam djelovanja tezepelumaba kod astme još uvijek nije
definitivno utvrđen.
Farmakodinamska dejstva
Efekat na eozinofile u krvi i biomarkere zapaljenja i citokine
U kliničkim ispitivanjima, primjena tezepelumaba 210 mg subkutano svake
4 nedjelje smanjila je broj eozinofila u krvi, FeNO, koncentraciju IL-5,
koncentraciju IL-13 i koncentraciju IgE u odnosu na početnu vrijednost u
poređenju sa placebom. Ovi markeri su bili skoro maksimalno suzbijeni
nakon 2 nedjelje terapije, osim IgE koji je opadao sporije. Ta dejstva
održana su tokom liječenja.
Efekat na eozinofile u podsluznici disajnih puteva
U kliničkom ispitivanju, primjena tezepelumaba 210 mg subkutano svake 4
nedjelje smanjila je broj eozinofila u podsluznici disajnih puteva za
89% u poređenju sa smanjenjem od 25% uz placebo. Smanjenje je bilo
dosledno bez obzira na početne biomarkere zapaljenja.
Imunogenost
U studiji NAVIGATOR, antitijela na lijek (ALA) su otkrivena u bilo kojem
trenutku kod 26 (4,9%) od 527 pacijenata koji su primali tezepelumab
prema preporučenoj šemi doziranja tokom 52-nedeljnog perioda
ispitivanja. Od ovih 26 pacijenata, 10 pacijenata (1,9% pacijenata koji
su liječeni tezepelumabom) razvilo je novoosnovana ALA, a 1 pacijent
(0,2% pacijenata koji su liječeni tezepelumabom) razvio je neutrališuća
antitijela. Titri ALA su uglavnom bili niski i često prolazni. Nije
primećen dokaz uticaja ALA na farmakokinetiku, farmakodinamiku,
efikasnost ili bezbjednost lijeka.
Klinička efikasnost
Efikasnost tezepelumaba je procijenjena u dva randomizovana, dvostruko
slijepa, placebo-kontrolisana klinička ispitivanja (PATHWAY i NAVIGATOR)
sa paralelnim grupama u trajanju od 52 nedjelje, u kojima je učestvovalo
ukupno 1609 pacijenata starijih od 12 godina sa teškom astmom. U oba
ispitivanja, pacijenti su bili uključeni bez zahtjeva za minimalnom
početnom vrijednošću eozinofila u krvi ili drugih biomarkera zapaljenja
(npr. FeNO ili IgE).
PATHWAY je bilo ispitivanje pogoršanja astme u trajanju od 52 nedjelje,
u kojem je učestvovalo 550 pacijenata (starijih od 18 godina) sa teškom,
nekontrolisanom astmom, koji su primali tezepelumab 70 mg subkutano
svake 4 nedjelje, tezepelumab 210 mg subkutano svake 4 nedjelje,
tezepelumab 280 mg subkutano svake 2 nedjelje ili placebo.
Pacijenti su morali imati istoriju 2 ili više pogoršanja astme koja
zahtijevaju oralni ili sistemski tretman kortikosteroidima ili 1
pogoršanje astme koje je rezultiralo hospitalizacijom u posljednjih 12
mjeseci.
NAVIGATOR je bilo ispitivanje pogoršanja astme u trajanju od 52
nedjelje, u kojem je učestvovao ukupno 1061 pacijent (odrasli i
adolescenti stariji od 12 godina) sa teškom, nekontrolisanom astmom,
koji je primao tezepelumab 210 mg subkutano svake 4 nedjelje ili
placebo. Pacijenti su morali imati istoriju 2 ili više pogoršanja astme
koja zahtijevaju oralni ili sistemski tretman kortikosteroidima ili koja
su rezultirala hospitalizacijom u posljednjih 12 mjeseci.
U oba ispitivanja, PATHWAY i NAVIGATOR, pacijenti su morali imati
rezultat od 1,5 ili više na upitniku o kontroli astme Asthma Control
Questionnaire 6 (ACQ-6) na skriningu i smanjenu funkciju pluća na
početku (predbronhodilatorski FEV1 ispod 80% predviđenog kod odraslih i
ispod 90% predviđenog kod adolescenata). Pacijenti su morali biti
redovno liječeni srednjom ili visokom dozom inhalatornih kortikosteroida
(ICS) i barem jednim dodatnim lijekom za kontrolu astme sa oralnim
kortikosteroidima (OCS) ili bez njih. Visoka doza ICS-a definisana je
kao > 500 mcg flutikazon propionata ili ekvivalentno dnevno. Srednja
doza ICS-a definisana je kao > 250 do 500 mcg flutikazon propionata ili
ekvivalentno dnevno u ispitivanju PATHWAY i kao 500 mcg flutikazon
propionata ili ekvivalentno dnevno u ispitivanju NAVIGATOR. Pacijenti su
nastavljali sa osnovnom terapijom za astmu tokom trajanja ispitivanja.
Demografski podaci i polazne karakteristike ova dva ispitivanja dati su
u Tabeli 2 ispod.
Tabela 2 Demografski podaci i polazne karakteristike ispitivanja astme
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| | PATHWAY | NAVIGATOR |
| | | |
| | N = 550 | N = 1059 |
+:==================================+:===============+:================+
| Prosječna starost (godine) (SD) | 52 (12) | 50 (16) |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Žene (%) | 66 | 64 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Bijela rasa (%) | 92 | 62 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Crnci ili Afroamerikanci (%) | 3 | 6 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Azijci (%) | 3 | 28 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Hispanoamerikanci ili Latino | 1 | 15 |
| (%) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječno trajanje astme | 17 (12) | 22 (16) |
| (godine) (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Nikada nije pušio/-la (%) | 81 | 80 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Korišćenje visoke doze ICS-a | 49 | 75 |
| (%) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Primjena OCS (%) | 9 | 9 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječan broj pogoršanja u | 2,4 (1,2) | 2,8 (1,4) |
| prethodnoj godini (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječna početna vrijednost % | 60 (13) | 63 (18) |
| predviđenog FEV1 (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječna vrijednost | 1,9 (0,6) | 1,8 (0,7) |
| predbronhodilatorskog FEV1 (L) | | |
| (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječna reverzibilnost FEV1 | 23 (20) | 15 (15) |
| nakon bronhodilatatora (%) (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječna početna vrijednost | 371 (353) | 340 (403) |
| krvnih eozinofila (ćelija/µL) | | |
| (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Krvni eozinofili ≥ 150 | 76 | 74 |
| ćelija/µL (%) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Pozitivan alergijski status | 46 | 64 |
| (%)^(a) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječna vrijednost FeNO (ppb) | 35 (39) | 44 (41) |
| (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| FeNO ≥ 25 ppb (%) | 44 | 59 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječni skor na upitniku | 2,7 (0,8) | 2,8 (0,8) |
| ACQ-6 (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Krvni eozinofili ≥ 150 | 38 | 47 |
| ćelija/µL i FeNO | | |
| | | |
| ≥ 25 ppb (%) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
a Pozitivan alergijski status definisan je kao pozitivan rezultat IgE
seruma specifičan za bilo koji trajni aerogen u FEIA panelu. ACQ-6,
Upitnik za kontrolu astme 6; EOS, eozinofili; FEIA, fluorescentni
enzimski imunotest; FeNO, frakcioni izdahnuti azotni oksid; FEV1,
zapremina prinudnog izdisaja u jednoj sekundi; ICS, inhalatorni
kortikosteroid; IgE, imunoglobulin E; OCS, oralni kortikosteroid; ppb,
Djelovi na milijardu; SD, standardna devijacija
Rezultati koji su u nastavku sumirani odnose se na preporučenu dozu
tezepelumaba od 210 mg subkutano jednom u četiri nedjelje.
Egzacerbacije
Primarna krajnja tačka za studije PATHWAY i NAVIGATOR bila je stopa
teških egzacerbacija astme mjerena tokom 52 nedjelje. Teške
egzacerbacije astme definisane su kao pogoršanje astme koje zahtijeva
upotrebu ili povećanje oralnih ili sistemskih kortikosteroida tokom
najmanje 3 dana, ili pojedinačnu injekciju kortikosteroida, kao i
posjete hitnoj službi koje zahtijevaju upotrebu oralnih ili sistemskih
kortikosteroida i/ili hospitalizaciju.
U obije studije, PATHWAY i NAVIGATOR, pacijenti koji su primali
tezepelumab imali su značajno smanjenje godišnje stope teških
egzacerbacija astme u poređenju sa placebom (Tabela 3 i Tabela 4).
Takođe je bilo manje egzacerbacija koje su zahtijevale posjete hitnoj
službi i/ili hospitalizaciju kod pacijenata koji su liječeni
tezepelumabom u poređenju sa placebom. U studijama PATHWAY i NAVIGATOR,
teške egzacerbacije astme koje su zahtijevale posjete hitnoj službi
i/ili hospitalizaciju smanjene su za 85% i 79% primjenom tezepelumaba od
210 mg subkutano jednom u četiri nedjelje, redom.
Tabela 3 Stopa teških egzacerbacija u nedjelji 52 u studiji
NAVIGATOR^(a)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Tezepelumab (N = 528) | Placebo (N = 531) |
+:========================+:========================+:========================+
| Godišnja stopa teških egzacerbacija astme |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa | 0,93 | 2,10 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos stopa (95% CI) | 0,44 (0,37, 0,53) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | < 0,001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
a Vrijeme rizika definiše ukupno trajanje vrijemena u kojem se može
javiti nova egzacerbacija (tj. ukupno vrijeme praćenja minus vrijeme
tokom egzacerbacije i 7 dana nakon nje).
CI, interval pouzdanosti
Tabela 4 Stopa teških egzacerbacija u nedjelji 52 u studiji PATHWAY^(a)
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Tezepelumab (N = 137) | Placebo (N = 138) |
+:===========================+:========================+:========================+
| Godišnja stopa teških egzacerbacija astme |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa | 0,20 | 0,72 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos stopa (95% CI) | 0,29 (0,16, 0,51) |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | < 0,001 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
a Vrijeme rizika definiše ukupno vrijeme praćenja.
CI, interval pouzdanosti
Analiza podgrupa
U studiji NAVIGATOR, tezepelumab je pokazao smanjenje stope teških
egzacerbacija astme bez obzira na početne nivoe eozinofila u krvi, FeNO,
kao i na alergijski status (određen višegodišnjim IgE specifičnim za
aeroalergene). Slični rezultati su viđeni u studiji PATHWAY. Vidjeti
Sliku 1.
U studiji NAVIGATOR, smanjenje stope teških egzacerbacija astme bilo je
veće sa povećanjem početnog broja eozinofila u krvi i vrijednosti FeNO
(odnos stope = 0,79 [95% CI: 0,48, 1,28] za pacijente i sa početnom
vrijednošću broja eozinofila u krvi < 150 ćelija/ µL i sa početnom
vrijednošću FeNO < 25 ppb; odnos stopa = 0,30 [95% CI: 0,23, 0,40] za
pacijente sa početnim brojem eozinofila u krvi ≥ 150 ćelija/µL i
početnim FeNO ≥ 25 ppb).
Slika 1 Odnos godišnje stope egzacerbacija astme tokom 52 nedjelje u
zavisnosti od različitih polaznih biomarkera za skup analize u cjelini
(kombinovane studije NAVIGATOR i PATHWAY)^(a)
Odnos stopa
(95% CI)
Tezepelumab 210 mg Q4W n / Procjena
Placebo
n / procjena
Ukupno
Eozinofili na početku (ćelije/µL)
Eozinofili na početku (ćelije/µL)
FeNO na početku (ppb)
Alergijski statusb
Pozitivan alergijski status Negativan alergijski status
Eozinofili (ćelije/µL) i FeNO (ppb) na početku
Eozinofili <150 i FeNO <25
Eozinofili >=150 i FeNO <25
Eozinofili <150 i FeNO >=25
Eozinofili >=150 i FeNO >=25
Preferira Tezepelumab
Preferira Placebo
a Vrijeme rizika definiše ukupno trajanje vrijemena u kojem se može
javiti nova egzacerbacija (tj. ukupno vrijeme praćenja minus vrijeme
tokom egzacerbacije i 7 dana nakon nje).
b Alergijski status definisan je kao rezultat IgE seruma specifičan za
bilo koji trajni aerogen u FEIA panelu.
Funkcija pluća
Promjena u FEV1 u odnosu na početnu vrijednost procijenjena je kao
sekundarna krajnja tačka u studiji NAVIGATOR. U poređenju sa placebom,
tezepelumab je pružio klinički značajna poboljšanja u prosječnoj
promjeni u FEV1 u odnosu na početnu vrijednost (Tabela 5).
Ishodi koje prijavljuju pacijenti
Promjene u ACQ-6, Standardizovani upitnik o kvalitetu života osoba sa
astmom, uzrasta 12 i više godina [AQLQ(S)+12], i nedjeljne prosječne
ocjene Dnevnika simptoma astme (ASD) procijenjene su kao sekundarne
krajnje tačke u studiji NAVIGATOR. Šištanje pri disanju, nedostatak
daha, kašalj i stezanje u grudima procjenjivani su dva puta dnevno
(ujutro i uveče). Buđenje tokom noći i aktivnost procijenjivani su
svakodnevno. Ukupan rezultat ASD-a izračunat je kao prosječna vrijednost
10 stavki (Tabela 5).
Poboljšanja u ACQ-6 i AQLQ(S)+12 uočena su već nakon 2 odnosno 4
nedjelje od primjene tezepelumaba, i trajala su do nedjelje 52 u obje
studije.
Tabela 5 Rezultati ključnih sekundarnih krajnjih tački u nedjelji 52 u
studiji NAVIGATOR^(a)
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Tezepelumab | Placebo |
+:===========================+:========================+:========================+
| FEV1 pre bronhodilatacije |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 527 | 531 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| LS prosječna promjena od | 0,23 | 0,10 |
| početne vrijednosti (L) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| LS prosječna razlika u | 0,13 (0,08, 0,18) |
| odnosu na placebo (L) | |
| (95% CI) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | < 0,001 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupan rezultat AQLQ(S)+12 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 525 | 526 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| LS prosječna promjena od | 1,48 | 1,14 |
| početne vrijednosti | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | 0,33 (0,20, 0,47) |
| placebo (95% CI) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | < 0,001 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Rezultat ACQ-6 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 527 | 531 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| LS prosječna promjena od | -1,53 | -1,20 |
| početne vrijednosti | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,33 (-0,46, -0,20) |
| placebo (95% CI) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | < 0,001 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| ASD |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 525 | 531 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| LS prosječna promjena od | -0,70 | -0,59 |
| početne vrijednosti | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,11 (-0,19, -0,04) |
| placebo (95% CI) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,004 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
a Procjene su dobijene primjenom mješovitog modela za ponovljene mjere
(MMRM) korišćenjem svih dostupnih podataka pacijenata sa najmanje 1
promjenom u odnosu na početnu vrijednost, uključujući podatke nakon
prekida liječenja.
ACQ-6, Upitnik za kontrolu astme 6; AQLQ(S)+12, Standardizovani upitnik
o kvalitetu života osoba sa astmom uzrasta 12 i više godina; ASD,
Dnevnik simptoma astme; CI, Interval povjerenja; FEV1, Forsirani
ekspiratorni volumen u jednoj sekundi; LS, Najmanji kvadrati; N, Broj
pacijenata koji su doprinijeli analizi (FA) sa najmanje 1 promjenom u
odnosu na početnu vrijednost
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Od ukupno 665 pacijenata sa astmom izloženih tezepelumabu od 210 mg
subkutano jednom u četiri nedjelje u studijama PATHWAY i NAVIGATOR,
ukupno 119 pacijenata imalo je 65 godina ili više, od kojih su 32
pacijenta imala 75 godina ili više. Bezbjednost u ovim starosnim grupama
bila je slična cjelokupnoj populaciji studije.
Efikasnost u ovim starosnim grupama bila je slična cjelokupnoj
populaciji studije u studiji NAVIGATOR. Studija PATHWAY nije uključivala
dovoljan broj pacijenata starosti 65 i više godina da bi se utvrdila
efikasnost u ovoj starosnoj grupi.
Pedijatrijska populacija
U studiji NAVIGATOR su ukupno 82 adolescenta uzrasta od 12 do 17 godina
sa teškom, nekontrolisanom astmom uključena i liječena tezepelumabom (n
= 41) ili placebom (n = 41). Od 41 adolescenta koji je primao
tezepelumab, 15 je uzimalo visoke doze ICS-a pri početku studije.
Godišnja stopa egzacerbacija astme kod adolescenata koji su bili
liječeni tezepelumabom bila je 0,68 u poređenju sa 0,97 za placebo
(odnos stopa 0,70; 95% CI 0,34, 1,46). Prosječna promjena od početne
vrijednosti za FEV1 uočena kod adolescenata liječenih tezepelumabom
iznosila je 0,44 L u poređenju sa 0,27 L za placebo (LS prosječna
razlika 0,17 L; 95% CI -0,01, 0,35). Farmakodinamički odgovori kod
adolescenata su uglavnom bili slični cjelokupnoj populaciji studije.
Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate ispitivanja sa lijekom Tezspire za jednu ili više
podgrupa pedijatrijske populacije kod astme (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika tezepelumaba je proporcionalna dozi nakon subkutane
primjene u doznom rasponu od 2,1 mg do 420 mg.
Resorpcija
Nakon jednokratne subkutane primjene, maksimalna koncentracija u serumu
se postiže u periodu od približno 3 do 10 dana. Na osnovu
farmakokinetičke analize populacije, procijenjena apsolutna
bioraspoloživost iznosi približno 77%. Nije primijećena klinički
relevantna razlika u bioraspoloživost prilikom primjene na različitim
mjestima ubrizgavanja (trbuh, but ili nadlaktica).
Distribucija
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, centralni i periferni
volumen distribucije tezepelumaba iznose 3,9 L i 2,2 L, redom, kod osobe
težine 70 kg.
Metabolizam
Tezepelumab je humano monoklonsko antitijelo (IgG2λ) koje se razgrađuje
putem proteolitičkih enzima koji su široko rasprostranjeni u organizmu i
ne metabolizuje se putem enzima jetre.
Eliminacija
Kao humano monoklonsko antitijelo, tezepelumab se eliminiše putem
intracelularnog katabolizma, a nema dokaza o eliminaciji putem ciljano
posredovanog klirensa. Na osnovu farmakokinetičke analize populacije,
procijenjeni klirens za tezepelumab iznosi 0,17 L/d kod osobe težine 70
kg. Poluvrijeme eliminacije je približno 26 dana.
Posebne populacije
Starost, pol, rasa
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, starost, pol i rasa
nemaju klinički značajne efekte na farmakokinetiku tezepelumaba.
Tjelesna masa
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, veća tjelesna masa je
povezana sa nižom izloženošću. Međutim, efekat tjelesne mase na
izloženost nema klinički značajan uticaj na efikasnost ili bezbjednost i
ne zahtijeva prilagođavanje doze.
Pedijatrijski pacijenti
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, nema klinički značajnih
razlika u farmakokinetici tezepelumaba između odraslih osoba i
adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina. Tezepelumab nije ispitivan kod
djece mlađe od 12 godina (vidjeti dio 4.2).
Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, nije primijećena klinički
značajna razlika u farmakokinetici tezepelumaba između pacijenata
starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene zvanične kliničke studije za ispitivanje uticaja
oštećenja funkcije bubrega na tezepelumab. Na osnovu farmakokinetičke
analize populacije, eliminacija tezepelumaba bila je slična kod
pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 60
do < 90 ml/min), umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina 30 do < 60 ml/min) i kod pacijenata sa normalnom bubrežnom
funkcijom (klirens kreatinina ≥ 90 ml/min). Tezepelumab nije ispitivan
kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina
< 30 ml/min); međutim, tezepelumab se ne eliminiše putem bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene zvanične kliničke studije za ispitivanje uticaja
oštećenja funkcije jetre na tezepelumab. Monoklonska antitijela tipa IgG
se ne eliminišu pretežno putem jetre, pa promjena funkcije jetre ne bi
trebalo da utiče na eliminaciju tezepelumaba. Na osnovu farmakokinetičke
analize populacije, biomarkeri početne funkcije jetre (ALT, AST i
bilirubin) nisu imali uticaj na eliminaciju tezepelumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Podaci iz pretkliničkih ispitivanja nisu ukazali na posebne opasnosti po
ljude na osnovu studija toksičnosti nakon ponovljenih doza, uključujući
ispitivanja sigurnosti farmakologije i procjene plodnosti, kao i na
studiju toksičnosti na reprodukciju ePPND (pojačani prenatalni i
postnatalni razvoj) na majmunima cinomolgusima pri dozama do 300
mg/kg/nedjeljno (proizvodeći izloženosti veće od 100 puta kliničke
izloženosti na maksimalno preporučenu ljudsku dozu [MRHD]).
Tezepelumab se izlučuje u mlijeko kod majmuna, i to u niskim
koncentracijama (< 1%).
Tezepelumab je monoklonsko tijelo i studije genotoksičnosti i
kancerogenosti nisu izvršene kao takve.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sirćetna kiselina, glacijalna
L-prolin
Polisorbat 80
Natrijum hidroksid
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Lijek Tezspire se može čuvati na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C)
najduže 30 dana. Nakon uklanjanja iz frižidera, lijek Tezspire se mora
upotrijebiti u roku od 30 dana ili odbaciti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C). Za uslove čuvanja nakon uklanjanja iz
frižidera, vidjeti dio 6.3.
Čuvati napunjeni injekcioni špric ili pen u kartonskoj kutiji, radi
zaštite od svjetlosti.
Ne zamrzavati. Ne mućkati. Ne izlagati toploti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric
Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric od
silikonizovanog stakla tip I, koji sadrži 1.91 ml rastvora, sa iglom
specijalno tankog zida od nerđajućeg čelika prečnika 27G i dužine 12,7
mm, koja je prekrivena zaštitnim poklopcem za iglu i bromobutilnim čepom
klipa. Napunjeni injekcioni špric sadrži štitnik za iglu i nastavak za
prste.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 napunjeni injekcioni špric i Uputstvo za lijek.
Napunjeni injekcioni pen
Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric od
silikonizovanog stakla tip I, koji sadrži 1.91 ml rastvora, sa iglom
specijalno tankog zida od nerđajućeg čelika prečnika 27G i dužine 12,7
mm, koja je prekrivena štitnikom za iglu i čepom klipa. Napunjeni
injekcioni pen se sastoji od napunjenog injekcionog šprica i ručnog,
mehaničkog (opružnog) injekcionog uređaja.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 napunjeni injekcioni pen i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Prije primjene, kutiju treba izvaditi iz frižidera i sačekati da se
lijek Tezspire zagrije na sobnu temperaturu. To obično traje 60 minuta.
Prije primjene vizualno pregledajte lijek Tezspire kako biste utvrdili
sadrži li čestice i da li je promijenio
boju. Lijek Tezspire je bistar do opalescentan, bezbojan do svijetložut
rastvor. Nemojte koristiti ovaj lijek ako je rastvor mutan, ako je
promijenio boju ili ako sadrži krupne ili strane čestice.
Dodatne informacije i uputstva za pripremu i primjenu lijeka Tezspire
navedena su u Uputstvu za lijek, dijelu Uputstvo za upotrebu, unutar
pakovanja.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tezspire, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 210 mg:
2030/24/4558 – 5800
Tezspire, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 210 mg:
2030/24/4560 – 5798
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Tezspire 210 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Tezspire 210 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: tezepelumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Napunjeni injekcioni špric
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 210 mg tezepelumaba u 1,91 ml
rastvora (110 mg/ml).
Napunjeni injekcioni pen
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 210 mg tezepelumaba u 1,91 ml
rastvora (110 mg/ml).
Tezepelumab je humano monoklonsko antitijelo koje se stvara u ćelijama
jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Bistar do opalescentan, bezbojan do svijetložut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tezspire je indikovan kao dodatna terapija održavanja kod odraslih
i adolescenata starijih od 12 godina sa teškom astmom koja nije
adekvatno kontrolisana upotrebom visokih doza inhalatornih
kortikosteroida u kombinaciji sa drugom terapijom za održavanje.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba započeti kod ljekara koji ima iskustvo u
dijagnostikovanju i liječenju teške astme.
Doziranje
Odrasli i adolescenti (uzrast od 12 godina i stariji)
Preporučena doza je 210 mg tezepelumaba subkutanom injekcijom svake 4
nedjelje.
Lijek Tezspire je namijenjen za dugoročnu terapiju. Odluku o nastavku
terapije treba donijeti najmanje jednom godišnje na osnovu nivoa
kontrole astme kod pacijenta.
Propuštena doza
Ukoliko se propusti planirana doza, dozu treba uzeti što je prije
moguće. Nakon toga, pacijent može nastaviti sa doziranjem prema
rasporedu. Ako je sledeća doza već zakazana, tada je treba primijeniti
kako je planirano. Ne smije se primijeniti dupla doza.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (pogledajte
dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa insuficijencijom
bubrega ili jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tezspire kod djece mlađe od 12 godina
nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Tezspire se primjenjuje subkutanom injekcijom.
Pacijent može samostalno primijeniti injekciju ili je zdravstveni
negovatelj može primijeniti nakon obuke o tehnikama davanja subkutane
injekcije. Pacijentima i/ili njegovateljima treba pružiti adekvatnu
obuku o pripremi i primjeni lijeka Tezspire prije upotrebe, prema
„Uputstvu za upotrebu”.
Lijek Tezspire treba ubrizgati u butinu ili abdomen, osim u području od
5 cm oko pupka. Ako injekciju daje zdravstveni radnik ili negovatelj,
takođe se može davati i u nadlakticu. Pacijent ne smije sam sebi
ubrizgavati injekciju u nadlakticu. Ne smije se ubrizgavati na područja
gdje je koža osjetljiva, podlivena, crvena ili stvrdnuta. Preporučuje se
rotacija mjesta injekcije pri svakoj injekciji.
Detaljna uputstva za primjenu napunjenog injekcionog šprica ili
napunjenog injekcionog pena nalaze se u „Uputstvu za upotrebu”.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.
Akutne egzacerbacije astme
Lijek Tezspire se ne smije koristiti za liječenje akutnih egzacerbacija
astme.
Simptomi ili egzacerbacije astme mogu se javiti tokom terapije.
Pacijenti bi trebalo da budu upućeni na to da potraže savjet ljekara
ukoliko ne mogu da kontrolišu stanje astme ili se astma pogorša nakon
početka terapije.
Kortikosteroidi
Nije preporučljivo naglo prekidati primjenu kortikosteroida nakon
početka terapije. Smanjenje doze kortikosteroida, ukoliko je prikladno,
treba biti postepeno i sprovedeno pod nadzorom ljekara.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti (na primjer, anafilaksija, osip) mogu se
javiti nakon primjene tezepelumaba (vidjeti dio 4.8). Ove reakcije mogu
se pojaviti nakon nekoliko sati nakon primjene, ali u nekim slučajevima
mogu imati odloženi početak (tj. nakon nekoliko dana).
Istorija anafilaksije koja nije povezana sa tezepelumabom može
predstavljati faktor rizika za anafilaksiju nakon primjene lijeka
Tezspire. U skladu sa kliničkom praksom, pacijenti bi trebalo da budu
praćeni neko vrijeme nakon primjene lijeka Tezspire.
U slučaju ozbiljne reakcije preosjetljivosti (na primjer, anafilaksije),
primjenu tezepelumaba treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće
liječenje prema kliničkim indikacijama.
Ozbiljne infekcije
Blokiranje timičkog stromalnog limfopoeitina (TSLP) teoretski može
povećati rizik od ozbiljnih infekcija. U placebo-kontrolisanim studijama
nije primijećeno povećanje ozbiljnih infekcija sa tezepelumabom.
Pacijenti sa prethodno postojećim ozbiljnim infekcijama treba da budu
liječeni prije započinjanja terapije tezepelumabom. Ukoliko pacijenti
razviju ozbiljnu infekciju tokom terapije tezepelumabom, terapija
tezepelumabom treba biti prekinuta sve dok ozbiljna infekcija ne
nestane.
Ozbiljni kardiovaskularni neželjeni događaji
U dugoročnoj kliničkoj studiji primijećena je numerička neravnoteža u
ozbiljnim kardiovaskularnim neželjenim događajima kod pacijenata koji su
liječeni tezepelumabom u poređenju sa placebom. Nije utvrđena
uzročno-posledična veza između tezepelumaba i ovih događaja, niti je
identifikovana populacija pacijenata sa rizikom od ovih događaja.
Pacijenti bi trebalo da budu upoznati sa znakovima ili simptomima koji
ukazuju na kardiovaskularni neželjeni događaj (na primjer, bol u
grudima, dispneja, malaksalost, osjećaj vrtoglavice ili slabosti) i da
odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se takvi simptomi jave. Ukoliko
se kod pacijenata javi ozbiljan kardiovaskularni neželjeni događaj tokom
terapije tezepelumabom, terapija tezepelumabom treba da bude prekinuta
sve dok se akutni neželjeni događaj ne stabilizuje.
Trenutno ne postoje podaci o ponovnoj terapiji pacijenata kod kojih se
javi ozbiljan kardiovaskularni neželjeni događaj ili dođe do ozbiljne
infekcije.
Parazitska (helmintska) infekcija
TSLP može biti uključen u imunološki odgovor na određene helmintske
infekcije. Pacijenti sa poznatim helmintskim infekcijama su isključeni
iz učešća u kliničkim ispitivanjima. Nepoznato je da li tezepelumab može
uticati na imunološki odgovor pacijenta na helmintske infekcije.
Pacijenti sa prethodno postojećim helmintskim infekcijama bi trebalo da
budu liječeni prije započinjanja terapije tezepelumabom. Ukoliko
pacijenti razviju infekciju tokom terapije i ne reaguju na
antihelmintsku terapiju, terapija tezepelumabom treba da bude prekinuta
sve dok infekcija ne nestane.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola natrijuma (23 mg) po dozi od 210 mg,
što znači da je suštinski „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcije sa drugim ljekovima nijesu sprovedene.
Primjenu živih atenuisanih vakcina treba izbjegavati kod pacijenata koji
primaju tezepelumab.
U randomizovanom, dvostruko slijepom, paralelnom ispitivanju sa 70
pacijenata starosti između 12 i 21 godine sa umjerenom do teškom astmom,
liječenje tezepelumabom nije uticalo na humoralni odgovor antitijela
indukovanih sezonskom vakcinacijom četvorovalentnom vakcinom protiv
gripe.
Klinički relevantan efekat tezepelumaba na farmakokinetiku istovremeno
primijenjenih ljekova za astmu se ne očekuje. Na osnovu populacione
farmakokinetičke analize, uobičajeno primijenjeni ljekovi za astmu
(uključujući antagoniste leukotrijena, teofilin/aminofilin i oralne
kortikosteroide) nisu imali uticaj na eliminaciju tezepelumaba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama
nijesu pokazale štetne efekte terapije tezepelumabom na plodnost
(vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Ne postoje podaci ili postoji ograničen broj podataka (manje od 300
ishoda trudnoće) o upotrebi tezepelumaba kod trudnica. Studije
sprovedene na životinjama ne ukazuju direktna ili indirektna štetna
dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (pogledati dio 5.3.).
Humana IgG antitijela, kao što je tezepelumab, prelaze preko placentarne
barijere, stoga se lijek Tezspire može prenijeti sa majke na fetus koji
se razvija.
Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati upotrebu lijeka Tezspire tokom
trudnoće, osim ako se očekivana korist za trudnicu smatra većom od
mogućeg rizika za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se tezepelumab izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Poznato je da se humana IgG antitijela izlučuju u majčino mlijeko tokom
prvih nekoliko dana nakon porođaja, pri čemu se koncentracije brzo
smanjuju na niske vrijednosti; stoga se ne može isključiti rizik za
odojčad tokom ovog kratkog perioda.
Za ovaj specifičan period treba donijeti odluku da li treba
prekinuti/uzdržavati se od terapije tezepelumabom, uzimajući u obzir
korist od dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Nakon toga, tezepelumab se može koristiti tokom dojenja ukoliko je
klinički potrebno.
Vidjeti dio 5.3 za informacije o izlučivanju tezepelumaba u mlijeko
životinja (cinomolgus majmuni).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Tezspire nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije su artralgija
(3,8%) i faringitis (4,1%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 1 prikazana su neželjena dejstva iz kliničkih studija na
pacijentima sa teškom astmom, ukupno 665 pacijenata je primilo barem
jednu dozu lijeka Tezspire u studijama u trajanju od 52 nedjelje, kao i
iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.
Učestalost nepoželjnih reakcija je definisana na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10.000); i
nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U
svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1. Prikaz neželjenih reakcija
+-----------------------------------+-------------------+----------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene | Učestalost |
| | reakcije | |
+:==================================+:==================+:===============+
| Infekcije i infestacije | Faringitis^(a) | Često |
+-----------------------------------+-------------------+----------------+
| Poremećaji imunološkog sistema | preosjetljivost | Nepoznato |
| | (uključujući | |
| | anafilaktičku | |
| | reakciju) | |
+-----------------------------------+-------------------+----------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Osip^(b) | Često |
| tkiva | | |
+-----------------------------------+-------------------+----------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | Artralgija | Često |
| sistema i vezivnog tkiva | | |
+-----------------------------------+-------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i stanja na | Reakcije na | Često |
| mjestu primjene | mjestu primjene | |
| | injekcije^(c) | |
+-----------------------------------+-------------------+----------------+
a Faringitis je definisan sljedećim grupisanim preferiranim terminima:
faringitis, bakterijski faringitis, streptokokni faringitis i virusni
faringitis.
b Osip je definisan sljedećim grupisanim preferiranim terminima: osip,
svrabni osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, makularni osip.
c Pogledajte Opis odabranih neželjenih reakcija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U podacima o bezbjednosti iz studija PATHWAY i NAVIGATOR, reakcije na
mjestu primjene (npr. crvenilo na mjestu primjene, otok na mjestu
primjene, bol na mjestu primjene) javljale su se sa učestalošću od 3,8%
kod pacijenata koji su liječeni sa tezepelumabom u dozi od 210 mg
subkutano svake 4 nedjelje (Q4W).
Pedijatrijska populacija
Ukupno 82 adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina sa teškom,
nekontrolisanom astmom su uključena u 52-nedjeljnu fazu 3 NAVIGATOR
studije (vidjeti dio 5.1). Profil bezbjednosti kod adolescenata je
uglavnom sličan ukupnoj studijskoj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima, primijenjene su doze do 280 mg subkutano
svake 2 nedjelje (Q2W) i doze do 700 mg intravenski svake 4 nedjelje
(Q4W) kod pacijenata sa astmom bez dokaza o toksičnosti povezanoj sa
dozom.
Ne postoji specifična terapija za predoziranje tezepelumabom. Ukoliko
dođe do predoziranja, pacijenta treba suportivno liječiti uz
odgovarajuće praćenje po potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za opstruktivne bolesti disajnih
puteva, drugi sistemski ljekovi za opstruktivne bolesti disajnih puteva
ATC kod: R03DX11
Mehanizam dejstva
Tezepelumab je monoklonsko antitijelo (IgG2λ) usmjereno protiv timičnog
stromalnog limfopoetina (TSLP), koje sprječava njegovu interakciju sa
heterodimeričnim TSLP receptorom. Kod astme, kako alergijski tako i
nealergijski okidači indukuju produkciju TSLP. Blokiranje TSLP sa
tezepelumabom smanjuje širok spektar biomarkera i citokina koji su
povezani sa zapaljenjem disajnih puteva (npr. eozinofili u krvi,
eozinofili u podsluznici disajnih puteva, IgE, FeNO, IL-5 i IL-13);
međutim, mehanizam djelovanja tezepelumaba kod astme još uvijek nije
definitivno utvrđen.
Farmakodinamska dejstva
Efekat na eozinofile u krvi i biomarkere zapaljenja i citokine
U kliničkim ispitivanjima, primjena tezepelumaba 210 mg subkutano svake
4 nedjelje smanjila je broj eozinofila u krvi, FeNO, koncentraciju IL-5,
koncentraciju IL-13 i koncentraciju IgE u odnosu na početnu vrijednost u
poređenju sa placebom. Ovi markeri su bili skoro maksimalno suzbijeni
nakon 2 nedjelje terapije, osim IgE koji je opadao sporije. Ta dejstva
održana su tokom liječenja.
Efekat na eozinofile u podsluznici disajnih puteva
U kliničkom ispitivanju, primjena tezepelumaba 210 mg subkutano svake 4
nedjelje smanjila je broj eozinofila u podsluznici disajnih puteva za
89% u poređenju sa smanjenjem od 25% uz placebo. Smanjenje je bilo
dosledno bez obzira na početne biomarkere zapaljenja.
Imunogenost
U studiji NAVIGATOR, antitijela na lijek (ALA) su otkrivena u bilo kojem
trenutku kod 26 (4,9%) od 527 pacijenata koji su primali tezepelumab
prema preporučenoj šemi doziranja tokom 52-nedeljnog perioda
ispitivanja. Od ovih 26 pacijenata, 10 pacijenata (1,9% pacijenata koji
su liječeni tezepelumabom) razvilo je novoosnovana ALA, a 1 pacijent
(0,2% pacijenata koji su liječeni tezepelumabom) razvio je neutrališuća
antitijela. Titri ALA su uglavnom bili niski i često prolazni. Nije
primećen dokaz uticaja ALA na farmakokinetiku, farmakodinamiku,
efikasnost ili bezbjednost lijeka.
Klinička efikasnost
Efikasnost tezepelumaba je procijenjena u dva randomizovana, dvostruko
slijepa, placebo-kontrolisana klinička ispitivanja (PATHWAY i NAVIGATOR)
sa paralelnim grupama u trajanju od 52 nedjelje, u kojima je učestvovalo
ukupno 1609 pacijenata starijih od 12 godina sa teškom astmom. U oba
ispitivanja, pacijenti su bili uključeni bez zahtjeva za minimalnom
početnom vrijednošću eozinofila u krvi ili drugih biomarkera zapaljenja
(npr. FeNO ili IgE).
PATHWAY je bilo ispitivanje pogoršanja astme u trajanju od 52 nedjelje,
u kojem je učestvovalo 550 pacijenata (starijih od 18 godina) sa teškom,
nekontrolisanom astmom, koji su primali tezepelumab 70 mg subkutano
svake 4 nedjelje, tezepelumab 210 mg subkutano svake 4 nedjelje,
tezepelumab 280 mg subkutano svake 2 nedjelje ili placebo.
Pacijenti su morali imati istoriju 2 ili više pogoršanja astme koja
zahtijevaju oralni ili sistemski tretman kortikosteroidima ili 1
pogoršanje astme koje je rezultiralo hospitalizacijom u posljednjih 12
mjeseci.
NAVIGATOR je bilo ispitivanje pogoršanja astme u trajanju od 52
nedjelje, u kojem je učestvovao ukupno 1061 pacijent (odrasli i
adolescenti stariji od 12 godina) sa teškom, nekontrolisanom astmom,
koji je primao tezepelumab 210 mg subkutano svake 4 nedjelje ili
placebo. Pacijenti su morali imati istoriju 2 ili više pogoršanja astme
koja zahtijevaju oralni ili sistemski tretman kortikosteroidima ili koja
su rezultirala hospitalizacijom u posljednjih 12 mjeseci.
U oba ispitivanja, PATHWAY i NAVIGATOR, pacijenti su morali imati
rezultat od 1,5 ili više na upitniku o kontroli astme Asthma Control
Questionnaire 6 (ACQ-6) na skriningu i smanjenu funkciju pluća na
početku (predbronhodilatorski FEV1 ispod 80% predviđenog kod odraslih i
ispod 90% predviđenog kod adolescenata). Pacijenti su morali biti
redovno liječeni srednjom ili visokom dozom inhalatornih kortikosteroida
(ICS) i barem jednim dodatnim lijekom za kontrolu astme sa oralnim
kortikosteroidima (OCS) ili bez njih. Visoka doza ICS-a definisana je
kao > 500 mcg flutikazon propionata ili ekvivalentno dnevno. Srednja
doza ICS-a definisana je kao > 250 do 500 mcg flutikazon propionata ili
ekvivalentno dnevno u ispitivanju PATHWAY i kao 500 mcg flutikazon
propionata ili ekvivalentno dnevno u ispitivanju NAVIGATOR. Pacijenti su
nastavljali sa osnovnom terapijom za astmu tokom trajanja ispitivanja.
Demografski podaci i polazne karakteristike ova dva ispitivanja dati su
u Tabeli 2 ispod.
Tabela 2 Demografski podaci i polazne karakteristike ispitivanja astme
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| | PATHWAY | NAVIGATOR |
| | | |
| | N = 550 | N = 1059 |
+:==================================+:===============+:================+
| Prosječna starost (godine) (SD) | 52 (12) | 50 (16) |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Žene (%) | 66 | 64 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Bijela rasa (%) | 92 | 62 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Crnci ili Afroamerikanci (%) | 3 | 6 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Azijci (%) | 3 | 28 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Hispanoamerikanci ili Latino | 1 | 15 |
| (%) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječno trajanje astme | 17 (12) | 22 (16) |
| (godine) (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Nikada nije pušio/-la (%) | 81 | 80 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Korišćenje visoke doze ICS-a | 49 | 75 |
| (%) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Primjena OCS (%) | 9 | 9 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječan broj pogoršanja u | 2,4 (1,2) | 2,8 (1,4) |
| prethodnoj godini (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječna početna vrijednost % | 60 (13) | 63 (18) |
| predviđenog FEV1 (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječna vrijednost | 1,9 (0,6) | 1,8 (0,7) |
| predbronhodilatorskog FEV1 (L) | | |
| (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječna reverzibilnost FEV1 | 23 (20) | 15 (15) |
| nakon bronhodilatatora (%) (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječna početna vrijednost | 371 (353) | 340 (403) |
| krvnih eozinofila (ćelija/µL) | | |
| (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Krvni eozinofili ≥ 150 | 76 | 74 |
| ćelija/µL (%) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Pozitivan alergijski status | 46 | 64 |
| (%)^(a) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječna vrijednost FeNO (ppb) | 35 (39) | 44 (41) |
| (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| FeNO ≥ 25 ppb (%) | 44 | 59 |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Prosječni skor na upitniku | 2,7 (0,8) | 2,8 (0,8) |
| ACQ-6 (SD) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
| Krvni eozinofili ≥ 150 | 38 | 47 |
| ćelija/µL i FeNO | | |
| | | |
| ≥ 25 ppb (%) | | |
+-----------------------------------+----------------+-----------------+
a Pozitivan alergijski status definisan je kao pozitivan rezultat IgE
seruma specifičan za bilo koji trajni aerogen u FEIA panelu. ACQ-6,
Upitnik za kontrolu astme 6; EOS, eozinofili; FEIA, fluorescentni
enzimski imunotest; FeNO, frakcioni izdahnuti azotni oksid; FEV1,
zapremina prinudnog izdisaja u jednoj sekundi; ICS, inhalatorni
kortikosteroid; IgE, imunoglobulin E; OCS, oralni kortikosteroid; ppb,
Djelovi na milijardu; SD, standardna devijacija
Rezultati koji su u nastavku sumirani odnose se na preporučenu dozu
tezepelumaba od 210 mg subkutano jednom u četiri nedjelje.
Egzacerbacije
Primarna krajnja tačka za studije PATHWAY i NAVIGATOR bila je stopa
teških egzacerbacija astme mjerena tokom 52 nedjelje. Teške
egzacerbacije astme definisane su kao pogoršanje astme koje zahtijeva
upotrebu ili povećanje oralnih ili sistemskih kortikosteroida tokom
najmanje 3 dana, ili pojedinačnu injekciju kortikosteroida, kao i
posjete hitnoj službi koje zahtijevaju upotrebu oralnih ili sistemskih
kortikosteroida i/ili hospitalizaciju.
U obije studije, PATHWAY i NAVIGATOR, pacijenti koji su primali
tezepelumab imali su značajno smanjenje godišnje stope teških
egzacerbacija astme u poređenju sa placebom (Tabela 3 i Tabela 4).
Takođe je bilo manje egzacerbacija koje su zahtijevale posjete hitnoj
službi i/ili hospitalizaciju kod pacijenata koji su liječeni
tezepelumabom u poređenju sa placebom. U studijama PATHWAY i NAVIGATOR,
teške egzacerbacije astme koje su zahtijevale posjete hitnoj službi
i/ili hospitalizaciju smanjene su za 85% i 79% primjenom tezepelumaba od
210 mg subkutano jednom u četiri nedjelje, redom.
Tabela 3 Stopa teških egzacerbacija u nedjelji 52 u studiji
NAVIGATOR^(a)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Tezepelumab (N = 528) | Placebo (N = 531) |
+:========================+:========================+:========================+
| Godišnja stopa teških egzacerbacija astme |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa | 0,93 | 2,10 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos stopa (95% CI) | 0,44 (0,37, 0,53) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | < 0,001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
a Vrijeme rizika definiše ukupno trajanje vrijemena u kojem se može
javiti nova egzacerbacija (tj. ukupno vrijeme praćenja minus vrijeme
tokom egzacerbacije i 7 dana nakon nje).
CI, interval pouzdanosti
Tabela 4 Stopa teških egzacerbacija u nedjelji 52 u studiji PATHWAY^(a)
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Tezepelumab (N = 137) | Placebo (N = 138) |
+:===========================+:========================+:========================+
| Godišnja stopa teških egzacerbacija astme |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa | 0,20 | 0,72 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos stopa (95% CI) | 0,29 (0,16, 0,51) |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | < 0,001 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
a Vrijeme rizika definiše ukupno vrijeme praćenja.
CI, interval pouzdanosti
Analiza podgrupa
U studiji NAVIGATOR, tezepelumab je pokazao smanjenje stope teških
egzacerbacija astme bez obzira na početne nivoe eozinofila u krvi, FeNO,
kao i na alergijski status (određen višegodišnjim IgE specifičnim za
aeroalergene). Slični rezultati su viđeni u studiji PATHWAY. Vidjeti
Sliku 1.
U studiji NAVIGATOR, smanjenje stope teških egzacerbacija astme bilo je
veće sa povećanjem početnog broja eozinofila u krvi i vrijednosti FeNO
(odnos stope = 0,79 [95% CI: 0,48, 1,28] za pacijente i sa početnom
vrijednošću broja eozinofila u krvi < 150 ćelija/ µL i sa početnom
vrijednošću FeNO < 25 ppb; odnos stopa = 0,30 [95% CI: 0,23, 0,40] za
pacijente sa početnim brojem eozinofila u krvi ≥ 150 ćelija/µL i
početnim FeNO ≥ 25 ppb).
Slika 1 Odnos godišnje stope egzacerbacija astme tokom 52 nedjelje u
zavisnosti od različitih polaznih biomarkera za skup analize u cjelini
(kombinovane studije NAVIGATOR i PATHWAY)^(a)
Odnos stopa
(95% CI)
Tezepelumab 210 mg Q4W n / Procjena
Placebo
n / procjena
Ukupno
Eozinofili na početku (ćelije/µL)
Eozinofili na početku (ćelije/µL)
FeNO na početku (ppb)
Alergijski statusb
Pozitivan alergijski status Negativan alergijski status
Eozinofili (ćelije/µL) i FeNO (ppb) na početku
Eozinofili <150 i FeNO <25
Eozinofili >=150 i FeNO <25
Eozinofili <150 i FeNO >=25
Eozinofili >=150 i FeNO >=25
Preferira Tezepelumab
Preferira Placebo
a Vrijeme rizika definiše ukupno trajanje vrijemena u kojem se može
javiti nova egzacerbacija (tj. ukupno vrijeme praćenja minus vrijeme
tokom egzacerbacije i 7 dana nakon nje).
b Alergijski status definisan je kao rezultat IgE seruma specifičan za
bilo koji trajni aerogen u FEIA panelu.
Funkcija pluća
Promjena u FEV1 u odnosu na početnu vrijednost procijenjena je kao
sekundarna krajnja tačka u studiji NAVIGATOR. U poređenju sa placebom,
tezepelumab je pružio klinički značajna poboljšanja u prosječnoj
promjeni u FEV1 u odnosu na početnu vrijednost (Tabela 5).
Ishodi koje prijavljuju pacijenti
Promjene u ACQ-6, Standardizovani upitnik o kvalitetu života osoba sa
astmom, uzrasta 12 i više godina [AQLQ(S)+12], i nedjeljne prosječne
ocjene Dnevnika simptoma astme (ASD) procijenjene su kao sekundarne
krajnje tačke u studiji NAVIGATOR. Šištanje pri disanju, nedostatak
daha, kašalj i stezanje u grudima procjenjivani su dva puta dnevno
(ujutro i uveče). Buđenje tokom noći i aktivnost procijenjivani su
svakodnevno. Ukupan rezultat ASD-a izračunat je kao prosječna vrijednost
10 stavki (Tabela 5).
Poboljšanja u ACQ-6 i AQLQ(S)+12 uočena su već nakon 2 odnosno 4
nedjelje od primjene tezepelumaba, i trajala su do nedjelje 52 u obje
studije.
Tabela 5 Rezultati ključnih sekundarnih krajnjih tački u nedjelji 52 u
studiji NAVIGATOR^(a)
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Tezepelumab | Placebo |
+:===========================+:========================+:========================+
| FEV1 pre bronhodilatacije |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 527 | 531 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| LS prosječna promjena od | 0,23 | 0,10 |
| početne vrijednosti (L) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| LS prosječna razlika u | 0,13 (0,08, 0,18) |
| odnosu na placebo (L) | |
| (95% CI) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | < 0,001 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupan rezultat AQLQ(S)+12 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 525 | 526 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| LS prosječna promjena od | 1,48 | 1,14 |
| početne vrijednosti | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | 0,33 (0,20, 0,47) |
| placebo (95% CI) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | < 0,001 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Rezultat ACQ-6 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 527 | 531 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| LS prosječna promjena od | -1,53 | -1,20 |
| početne vrijednosti | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,33 (-0,46, -0,20) |
| placebo (95% CI) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | < 0,001 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| ASD |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 525 | 531 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| LS prosječna promjena od | -0,70 | -0,59 |
| početne vrijednosti | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,11 (-0,19, -0,04) |
| placebo (95% CI) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,004 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
a Procjene su dobijene primjenom mješovitog modela za ponovljene mjere
(MMRM) korišćenjem svih dostupnih podataka pacijenata sa najmanje 1
promjenom u odnosu na početnu vrijednost, uključujući podatke nakon
prekida liječenja.
ACQ-6, Upitnik za kontrolu astme 6; AQLQ(S)+12, Standardizovani upitnik
o kvalitetu života osoba sa astmom uzrasta 12 i više godina; ASD,
Dnevnik simptoma astme; CI, Interval povjerenja; FEV1, Forsirani
ekspiratorni volumen u jednoj sekundi; LS, Najmanji kvadrati; N, Broj
pacijenata koji su doprinijeli analizi (FA) sa najmanje 1 promjenom u
odnosu na početnu vrijednost
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Od ukupno 665 pacijenata sa astmom izloženih tezepelumabu od 210 mg
subkutano jednom u četiri nedjelje u studijama PATHWAY i NAVIGATOR,
ukupno 119 pacijenata imalo je 65 godina ili više, od kojih su 32
pacijenta imala 75 godina ili više. Bezbjednost u ovim starosnim grupama
bila je slična cjelokupnoj populaciji studije.
Efikasnost u ovim starosnim grupama bila je slična cjelokupnoj
populaciji studije u studiji NAVIGATOR. Studija PATHWAY nije uključivala
dovoljan broj pacijenata starosti 65 i više godina da bi se utvrdila
efikasnost u ovoj starosnoj grupi.
Pedijatrijska populacija
U studiji NAVIGATOR su ukupno 82 adolescenta uzrasta od 12 do 17 godina
sa teškom, nekontrolisanom astmom uključena i liječena tezepelumabom (n
= 41) ili placebom (n = 41). Od 41 adolescenta koji je primao
tezepelumab, 15 je uzimalo visoke doze ICS-a pri početku studije.
Godišnja stopa egzacerbacija astme kod adolescenata koji su bili
liječeni tezepelumabom bila je 0,68 u poređenju sa 0,97 za placebo
(odnos stopa 0,70; 95% CI 0,34, 1,46). Prosječna promjena od početne
vrijednosti za FEV1 uočena kod adolescenata liječenih tezepelumabom
iznosila je 0,44 L u poređenju sa 0,27 L za placebo (LS prosječna
razlika 0,17 L; 95% CI -0,01, 0,35). Farmakodinamički odgovori kod
adolescenata su uglavnom bili slični cjelokupnoj populaciji studije.
Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate ispitivanja sa lijekom Tezspire za jednu ili više
podgrupa pedijatrijske populacije kod astme (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika tezepelumaba je proporcionalna dozi nakon subkutane
primjene u doznom rasponu od 2,1 mg do 420 mg.
Resorpcija
Nakon jednokratne subkutane primjene, maksimalna koncentracija u serumu
se postiže u periodu od približno 3 do 10 dana. Na osnovu
farmakokinetičke analize populacije, procijenjena apsolutna
bioraspoloživost iznosi približno 77%. Nije primijećena klinički
relevantna razlika u bioraspoloživost prilikom primjene na različitim
mjestima ubrizgavanja (trbuh, but ili nadlaktica).
Distribucija
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, centralni i periferni
volumen distribucije tezepelumaba iznose 3,9 L i 2,2 L, redom, kod osobe
težine 70 kg.
Metabolizam
Tezepelumab je humano monoklonsko antitijelo (IgG2λ) koje se razgrađuje
putem proteolitičkih enzima koji su široko rasprostranjeni u organizmu i
ne metabolizuje se putem enzima jetre.
Eliminacija
Kao humano monoklonsko antitijelo, tezepelumab se eliminiše putem
intracelularnog katabolizma, a nema dokaza o eliminaciji putem ciljano
posredovanog klirensa. Na osnovu farmakokinetičke analize populacije,
procijenjeni klirens za tezepelumab iznosi 0,17 L/d kod osobe težine 70
kg. Poluvrijeme eliminacije je približno 26 dana.
Posebne populacije
Starost, pol, rasa
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, starost, pol i rasa
nemaju klinički značajne efekte na farmakokinetiku tezepelumaba.
Tjelesna masa
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, veća tjelesna masa je
povezana sa nižom izloženošću. Međutim, efekat tjelesne mase na
izloženost nema klinički značajan uticaj na efikasnost ili bezbjednost i
ne zahtijeva prilagođavanje doze.
Pedijatrijski pacijenti
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, nema klinički značajnih
razlika u farmakokinetici tezepelumaba između odraslih osoba i
adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina. Tezepelumab nije ispitivan kod
djece mlađe od 12 godina (vidjeti dio 4.2).
Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, nije primijećena klinički
značajna razlika u farmakokinetici tezepelumaba između pacijenata
starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene zvanične kliničke studije za ispitivanje uticaja
oštećenja funkcije bubrega na tezepelumab. Na osnovu farmakokinetičke
analize populacije, eliminacija tezepelumaba bila je slična kod
pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 60
do < 90 ml/min), umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina 30 do < 60 ml/min) i kod pacijenata sa normalnom bubrežnom
funkcijom (klirens kreatinina ≥ 90 ml/min). Tezepelumab nije ispitivan
kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina
< 30 ml/min); međutim, tezepelumab se ne eliminiše putem bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene zvanične kliničke studije za ispitivanje uticaja
oštećenja funkcije jetre na tezepelumab. Monoklonska antitijela tipa IgG
se ne eliminišu pretežno putem jetre, pa promjena funkcije jetre ne bi
trebalo da utiče na eliminaciju tezepelumaba. Na osnovu farmakokinetičke
analize populacije, biomarkeri početne funkcije jetre (ALT, AST i
bilirubin) nisu imali uticaj na eliminaciju tezepelumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Podaci iz pretkliničkih ispitivanja nisu ukazali na posebne opasnosti po
ljude na osnovu studija toksičnosti nakon ponovljenih doza, uključujući
ispitivanja sigurnosti farmakologije i procjene plodnosti, kao i na
studiju toksičnosti na reprodukciju ePPND (pojačani prenatalni i
postnatalni razvoj) na majmunima cinomolgusima pri dozama do 300
mg/kg/nedjeljno (proizvodeći izloženosti veće od 100 puta kliničke
izloženosti na maksimalno preporučenu ljudsku dozu [MRHD]).
Tezepelumab se izlučuje u mlijeko kod majmuna, i to u niskim
koncentracijama (< 1%).
Tezepelumab je monoklonsko tijelo i studije genotoksičnosti i
kancerogenosti nisu izvršene kao takve.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sirćetna kiselina, glacijalna
L-prolin
Polisorbat 80
Natrijum hidroksid
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Lijek Tezspire se može čuvati na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C)
najduže 30 dana. Nakon uklanjanja iz frižidera, lijek Tezspire se mora
upotrijebiti u roku od 30 dana ili odbaciti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C). Za uslove čuvanja nakon uklanjanja iz
frižidera, vidjeti dio 6.3.
Čuvati napunjeni injekcioni špric ili pen u kartonskoj kutiji, radi
zaštite od svjetlosti.
Ne zamrzavati. Ne mućkati. Ne izlagati toploti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric
Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric od
silikonizovanog stakla tip I, koji sadrži 1.91 ml rastvora, sa iglom
specijalno tankog zida od nerđajućeg čelika prečnika 27G i dužine 12,7
mm, koja je prekrivena zaštitnim poklopcem za iglu i bromobutilnim čepom
klipa. Napunjeni injekcioni špric sadrži štitnik za iglu i nastavak za
prste.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 napunjeni injekcioni špric i Uputstvo za lijek.
Napunjeni injekcioni pen
Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric od
silikonizovanog stakla tip I, koji sadrži 1.91 ml rastvora, sa iglom
specijalno tankog zida od nerđajućeg čelika prečnika 27G i dužine 12,7
mm, koja je prekrivena štitnikom za iglu i čepom klipa. Napunjeni
injekcioni pen se sastoji od napunjenog injekcionog šprica i ručnog,
mehaničkog (opružnog) injekcionog uređaja.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 napunjeni injekcioni pen i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Prije primjene, kutiju treba izvaditi iz frižidera i sačekati da se
lijek Tezspire zagrije na sobnu temperaturu. To obično traje 60 minuta.
Prije primjene vizualno pregledajte lijek Tezspire kako biste utvrdili
sadrži li čestice i da li je promijenio
boju. Lijek Tezspire je bistar do opalescentan, bezbojan do svijetložut
rastvor. Nemojte koristiti ovaj lijek ako je rastvor mutan, ako je
promijenio boju ili ako sadrži krupne ili strane čestice.
Dodatne informacije i uputstva za pripremu i primjenu lijeka Tezspire
navedena su u Uputstvu za lijek, dijelu Uputstvo za upotrebu, unutar
pakovanja.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tezspire, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 210 mg:
2030/24/4558 – 5800
Tezspire, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 210 mg:
2030/24/4560 – 5798
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine