Tevagrastim uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tevagrastim^(®), rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml, |
| |
| napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 1 x 0.8 ml |
| |
| Tevagrastim^(®), rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml, |
| |
| napunjeni injekcioni špric bez zaštite za iglu, 1 x 0.8 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Teva Pharma B.V. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Tevagrastim^(®) 48 Mi.j./0.8 ml rastvor za injekciju ili infuziju
INN: filgrastim
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju ili infuziju sadrži 60 miliona
internacionalnih jedinica (Mi.j.)
(600 mikrograma) filgrastima.
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 48 Mi.j. (480 mikrograma)
filgrastima u 0,8 ml rastvora za injekciju ili infuziju.
Filgrastim (rekombinantni metionil humani faktor koji stimuliše
granulocitne kolonije) se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u
bakteriji Escherichia coli K802.
Pomoćne supstance: 1 ml rastvora sadrži 50 mg sorbitola.
Za cjelokupan popis pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju ili infuziju.
Bistar, bezbojni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Tevagrastim je indikovan za skraćivanje trajanja neutropenije i
smanjenje pojave febrilne neutropenije kod bolesnika liječenim utvrđenom
citotoksičnom hemoterapijom zbog maligniteta (osim hronične mijeloidne
leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) i za skraćivanje trajanja
neutropenije kod bolesnika koji su prije presađivanja kostne srži
primili mijeloablacijsku terapiju, izloženih povećanom riziku od
produžene, teške neutropenije. Bezbjednost i efikasnost primjene
filgrastima slične su kod odraslih i djece koja primaju citotoksičnu
hemoterapiju.
Tevagrastim je indikovan za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne
krvi.
Kod bolesnika, djece i odraslih, s teškom kongenitalnom cikličnom ili
idiopatskom neutropenijom i apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤0,5 x
10⁹/l, kao i s teškim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi, dugotrajna
primjena Tevagrastima se koristi za povećanje broja neutrofila i za
smanjenje incidencije i skraćivanje trajanja događaja povezanih s
infekcijama.
Tevagrastim je indikovan za liječenje perzistentne neutropenije (ABN 1,0
x 10⁹/l ili manji) kod bolesnika sa uznapredovalom HIV infekcijom, kako
bi se smanjio rizik od bakterijskih infekcija, kada druge mogućnosti
liječenja neutropenije nijesu prikladne.
4.2. Doziranje i način primjene
Posebni zahtjevi
Tevagrastim se smije davati samo u saradnji s onkološkim centrom koji
ima iskustva u liječenju faktorima rasta granulocitnih kolonija
(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF), u hematologiji, a koji
raspolaže potrebnim dijagnostičkim mogućnostima. Postupke mobilizacije i
afereze treba obavljati u saradnji sa onkološko-hematološkim centrom
čiji zaposleni imaju prihvatljivo iskustvo na tom području, i u kojima
se na ispravan način mogu pratiti hematopoetske progenitorske ćelije.
Utvrđena citotoksična hemoterapija
Preporučena doza filgrastima je 0,5 Mi.j.(5 mikrograma)/kg/dan. Prva
doza filgrastima smije se dati najranije 24 sata nakon citotoksične
hemoterapije. Filgrastim se može davati svakodnevno supkutanim
injekcijama ili u intravenskoj infuziji tokom 30 minuta, razblažen
rastvorom glukoze 50 mg/ml (5 %) za infuziju (za uputstva o
razblaživanju vidjeti poglavlje 6.6).
U većini slučajeva daje se prednost supkutanoj primjeni. Prema nekim
podacima iz ispitivanja jednokratnih doza, pri intravenskoj primjeni
može se skratiti trajanje efekta lijeka. Kliničko značenje tog nalaza u
uslovima višekratnog doziranja nije jasno. Izbor načina primjene treba
da zavisi od kliničkih okolnosti u svakom pojedinom slučaju. U
randomizovanim kliničkim ispitivanjima davala se supkutano doza od 23
Mi.j. (230 mikrograma)/m²/dan (4,0 do 8,4 mikrograma/kg/dan).
Filgrastim treba davati svakodnevno, sve dok ne prođe očekivano
smanjenje broja neutrofila i dok se njihov broj ne normalizuje. Očekuje
se da će primjena filgrastima nakon standardne citotoksične hemoterapije
za solidne tumore, limfome i limfocitne leukemije trajati do 14 dana.
Njegova primjena će nakon indukcijske i konsolidacijske terapije akutne
mijeloidne leukemije možda trajati znatno duže (do 38 dana), zavisno od
vrste, doze i sheme primijenjene citotoksične hemoterapije.
Kod bolesnika koji primaju citotoksičnu hemoterapiju, 1 do 2 dana nakon
početka primjene filgrastima obično nastupi prolazni porast broja
neutrofila. Ali, da bi se terapijski odgovor održao, primjena
filgrastima ne smije se prekinuti prije nego što prođe očekivano
smanjenje broja neutrofilla i dok se broj neutrofila ne normalizuje. Ne
preporučuje se prerana obustava filgrastima, tj. obustava prije vremena
očekivanog smanjenja broja neutrofila.
Bolesnici sa presađenom koštanom srži i prethodnom mijeloablacijskom
terapijom
Preporučena dnevna doza filgrastima je 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan
u infuziji tokom 30 minuta ili tokom 24 sata, ili 1,0 Mi.j. (10
mikrograma)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tokom 24 sata.
Filgrastim treba razblažiti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) rastvora glukoze za
infuziju (za uputstva o razblaživanju vidjeti poglavlje 6.6).
Prvu dozu filgrastima treba dati najranije 24 sata nakon citotoksične
hemoterapije i tokom 24 sata nakon infuzije kostne srži.
Nakon što prođe najveće smanjenje broja neutrofila, dnevnu dozu
filgrastima treba titrirati prema odgovoru neutrofila, prema niže
navedenoj shemi.
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| Broj neutrofila | Prilagođavanje doze filgrastima |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| > 1,0 x 10⁹/l tokom 3 uzastopna | Smanjiti na 0,5 Mi.j. (5 |
| dana | mikrograma)/kg/dan |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Potom, ako je ukupni broj | Filgrastim obustaviti |
| neutrofila > 1,0x10⁹/l tokom | |
| najmanje 3 uzastopna dana | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ukoliko se ukupni broj neutrofila tokom trajanja terapije smanji na < 1,0 |
| x 10⁹/l, dozu filgrastima treba ponovo povećavati u skladu sa gornjom |
| shemom. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod bolesnika sa
presađivanjem autolognih progenitorskih ćelija periferne krvi i
prethodnom mijelosupresijskom ili mijeloablacijskom terapijom
Kada se daje sam, preporučena doza filgrastima za mobilizaciju
progenitorskih ćelija periferne krvi je 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan
u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tokom 24 sata, ili u jednokratnoj
supkutanoj injekciji jednom dnevno tokom 5 do 7 uzastopnih dana. Za
infuziju, treba ga razblažiti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) rastvora glukoze za
infuziju (za uputstva o razblaživanju vidjeti poglavlje 6.6). Vrijeme i
broj leukofereza: obično su dovoljne 1-2 leukofereze, 5. i 6. dana. U
drugim okolnostima, možda će trebati veći broj leukofereza. Primjenu
filgrastima treba nastaviti do zadnje leukofereze.
Preporučena doza za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi
nakon mijelosupresijske hemoterapije je 0,5 Mi.j. (5 mikrograma)/kg/dan
u supkutanim injekcijama jednom dnevno, od prvog dana po okončanju
hemoterapije do prolaska očekivanog smanjenja broja neutrofila i do
normalizacije njihovog broja. Leukoferezu treba obavljati tokom perioda
u kojem ukupni broj neutrofila s < 0,5x10⁹/l poraste na > 5,0 x 10⁹/l.
Kod bolesnika koji nisu primili ekstenzivnu hemoterapiju, često je
dovoljna jedna leukofereza. U drugim okolnostima se preporučuju dodatne
leukofereze.
Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod zdravih davaoca
prije presađivanja alogeničnih progenitorskih ćelija periferne krvi
Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod zdravih
davaoca, filgrastim treba davati u dozi od 1,0 Mi.j. (10
mikrograma)/kg/dan supkutano tokom 4-5 uzastopnih dana. Leukoferezu
treba početi 5. dana i nastaviti do 6. dana ako bude potrebno, da bi se
prikupilo 4 x 10⁶ CD34⁺-ćelija/kg tjelesne težine primaoca.
Bolesnici sa teškom hroničnom neutropenijom
Kongenitalna neutropenija
Preporučena početna doza je 1,2 Mi.j. (12 mikrograma)/kg/dan supkutano,
u jednokratnoj ili u podijeljenoj dozi.
Idiopatska ili ciklična neutropenija
Preporučena početna doza je 0,5 Mi.j. (5 mikrograma)/kg/dan supkutano, u
jednokratnoj ili u podijeljenoj dozi.
Prilagođavanje doze
Filgrastim treba davati svakodnevno, u supkutanim injekcijama, sve dok
broj neutrofila ne dosegne 1,5 x 10⁹/l i dok se ne bude održavao na toj
ili višoj vrijednosti. Nakon što se postigne odgovor, treba odrediti
minimalnu efikasnu dozu za održavanje tog nivoa neutrofila. Za
održavanje primjerenog broja neutrofila neophodna je dugotrajna primjena
lijeka. Nakon jedne do dvije nedjelje primjene, početna doza se može
udvostručiti, ili pak prepoloviti, zavisno od bolesnikovog odgovora.
Potom se doza može individualno prilagođavati svake do svake 2.
nedjelje, kako bi se broj neutrofila održavao na vrijednostima između
1,5 x 10⁹/l i 10 x 10⁹/l. Kod bolesnika sa teškim infekcijama može se
razmotriti brže prilagođavanje doze. U kliničkim ispitivanjima je kod 97
% ispitanika koji su odgovarali na terapiju, kompletan odgovor postignut
pri dozi od 2,4 Mi.j. (24 mikrograma)/kg/dan ili manjoj. Dugoročna
sigurnost primjene doza većih od 2,4 Mi.j. (24 mikrograma)/kg/dan kod
bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom nije provjerena.
Bolesnici sa HIV infekcijom
Za korekciju neutropenije
Preporučena početna doza je 0,1 Mi.j. (1 mikrograma)/kg/dan svakoga dana
u supkutanoj injekciji, i može se titrirati do najviše 0,4 Mi.j. (4
mikrograma)/kg/dan, do postizanja normalnog broja neutrofila, koji će
biti moguće i održavati (ukupni broj neutrofila > 2,0 x 10⁹/l). U
kliničkim ispitivanjima je > 90 % ispitanika odgovorilo na te doze, a
medijana vremena potrebnog za ispravljanje neutropenije iznosila je 2
dana.
Kod malog broja bolesnika (< 10 %) za ispravljanje neutropenije bile su
potrebne doze do 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan.
Za održavanje normalnog broja leukocita
Nakon što prođe neutropenija, treba odrediti minimalnu dozu za
održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početno
prilagođavanje doze na 30 Mi.j. (300 mikrograma) u supkutanoj injekciji
svaki drugi dan. Može se pokazati da je za održavanje broja neutrofila
na nivou > 2,0 x 10⁹/l potrebno dalje prilagođavanje doze, što se
određuje na osnovu ukupnog broja bolesnikovih neutrofila. U kliničkim
ispitivanjima je za održavanje ukupnog broja neutrofila na
vrijednostima > 2,0 x 10⁹/l trebala doza od 30 Mi.j. (300
mikrograma)/dan tokom 1 do 7 dana na nedjelju, a medijana broja doza na
nedjelju iznosila je 3. Za održavanje ukupnog broja neutrofila na
vrijednostima > 2,0 10⁹/l kod nekih bolesnika će možda biti neophodna
dugotrajna primjena lijeka.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
U klinička ispitivanja filgrastima bio je uključen i mali broj starijih
bolesnika, no posebna ispitivanja kod te starosne grupe nisu vršena pa
se ne mogu dati ni specifične preporuke o doziranju.
Bolesnici sa oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre
Ispitivanja filgrastima kod bolesnika sa jako oslabljenom funkcijom
bubrega ili jetre pokazuju da je njegov farmakokinetički i
farmakodinamički profil sličan kao kod zdravih osoba. Kod tih bolesnika
dozu ne treba prilagođavati.
Pedijatrijska primjena kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom i
kod onkoloških bolesnika
Šezdeset pet posto bolesnika uključenih u program ispitivanja teške
hronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Efikasnost lijeka kod
te starosne grupe bila je nesumnjiva, uključujući i većinu bolesnika sa
kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u profilu bezbjednosti
primjene u odnosu na bolesnike liječene zbog teške hronične
neutropenije.
Podaci iz kliničkih ispitivanja kod pedijatrijskih bolesnika pokazuju da
su bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod odraslih i djece na
citotoksičnoj hemoterapiji slične.
Preporuke o doziranju kod pedijatrijskih bolesnika jednake su onima za
odrasle osobe na mijelosupresijskoj citotoksičnoj hemoterapiji.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci gotovog lijeka (vidjeti poglavlje 6.1.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Filgrastim se ne smije davati radi povećavanja doza citotoksične
hemoterapije iznad preporučenih doza u terapijskim shemama (vidjeti
niže).
Filgrastim se ne smije davati bolesnicima sa teškom kongenitalnom
neutropenijom (Kostmanov sindrom) kod kojih citogenetski nalaz nije
uredan (vidjeti niže).
Posebne mjere opreza kod bolesnika sa akutnom mijeloidnom leukemijom
Zloćudni rast
Faktor koji stimuliše granulocitne kolonije može stimulisati rast
mijeloidnih ćelija in vitro, a mogući su slični efekti in vitro i na
neke ćelije koje nisu mijeloidne.
Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod bolesnika sa
mijelodisplastičnim sindromom i sa hroničnom mijeloidnom leukemijom nisu
provjerene. Stoga primjena filgrastima nije indikovana u tim stanjima.
Posebno je neophodan oprez pri dijagnostičkom razlučivanju blastične
transformacije pri hroničnoj mijeloidnoj leukemiji od akutne mijeloidne
leukemije.
Budući da su podaci o bezbjednosti primjene i efikasnosti kod bolesnika
sa sekundarnom akutnim mijeloidnom leukemijom (AML) ograničeni,
filgrastim tim bolesnicima treba davati oprezno.
Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod bolesnika sa de novo
AML mlađima od 55 godina i povoljnim citogenetskim nalazom [t(8;21),
t(15;17) i inv(16)] nisu provjerene.
Ostale posebne mjere opreza
Kod bolesnika sa osteoporoznim bolestima kosti u podlozi, koji primaju
filgrastim duže od 6 mjeseci, može biti indikovano praćenje gustine
kosti.
Pri primjeni G-CSF prijavljena su rijetka plućna neželjena dejstva, npr.
intersticijska pneumonija. Bolesnici sa plućnim infiltratima ili
pneumonijom u nedavnoj anamnezi, mogu biti izloženi većem riziku. Pojava
plućnih znakova, npr. kašlja, groznice i dispneje, zajedno sa
radiološkim znakovima plućnih infiltrata i oštećenjem funkcije pluća
mogu biti prvi znaci sindroma respiracijskog distresa odraslih (Adult
Respiratory Distress Syndrome, ARDS). U tim slučajevima filgrastim treba
obustaviti i uvesti primjereno liječenje.
Sindrom povećane propustljivosti kapilara prijavljen je nakon primjene
G‑CSF, a karakterišu ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi i
hemokoncentracija. Bolesnici koji razviju sindrom povećane
propustljivosti kapilara moraju se pažljivo nadzirati i primijeniti
uobičajenu simptomatsku terapiju, koja može uključivati i potrebu za
intenzivnim liječenjem (vidjeti poglavlje 4.8).
Posebne mjere opreza kod onkoloških bolesnika
Leukocitoza
Broj bijelih krvnih ćelija od 100 x 10⁹/l ili veći uočen je kod manje od
5 % bolesnika koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3
Mi.j./kg/dan (3 mikrograma/kg/dan). Nije bilo prijava neželjenih
dejstava koja bi se mogla direktno pripisati leukocitozi tog stepena. No
sa stajališta mogućih rizika povezanih sa jakom leukocitozom, pri
liječenju filgrastimom treba redovno, u određenim vremenskim razmacima,
provjeravati broj bijelih krvnih ćelija. Ukoliko broj leukocita nakon
očekivanog smanjenja bude veći od 50 x 10⁹/l, filgrastim treba odmah
obustaviti. Ali, ako se filgrastim daje za mobilizaciju progenitorskih
ćelija periferne krvi, treba ga obustaviti, ili njegovu dozu smanjiti
ako broj leukocita dostigne vrijednost > 70 x 10⁹/l.
Rizici povezani sa povećanim dozama hemoterapeutika
Potreban je poseban oprez pri liječenju bolesnika velikim dozama
hemoterapeutika jer nije dokazano da se time postiže povoljniji ishod, a
povećavanjem doza može se pojačati toksičnost, uključujući efekte na
srce, pluća, nervni sistem i kožu (molimo vidjeti Sažetak karakteristika
lijeka za određeni hemoterapeutik koji se daje).
Primjena filgrastima samog ne znači da će se spriječiti pojava
trombocitopenije i anemije, izazvana mijelosupresijskom hemoterapijom.
Zbog mogućnosti da se primijene veće doze hemoterapije (npr. pune doze
prema propisanoj shemi), bolesnik može biti izložen većem riziku od
trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovne kontrole hematokrita
i broja trombocita. Potreban je poseban oprez pri primjeni jednog ili
više hemoterapeutika za koje se zna da izazivaju jaku trombocitopeniju.
Pokazalo se da progenitorske ćelije periferne krvi, mobilisane
filgrastimom, smanjuju jačinu i skraćuju trajanje trombocitopenije nakon
mijelosupresijske ili mijeloablacijske hemoterapije.
Ostale posebne mjere opreza
Efekti filgrastima kod bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloidnih
progenitorskih ćelija nisu ispitani. Filgrastim djeluje prvenstveno na
prekursore neutrofila, povećavajući tako broj neutrofila. Stoga kod
bolesnika sa smanjenim brojem prekursora odgovor u smislu povećanja
broja neutrofila može biti slabiji (npr. kod onih liječenih ekstenzivnom
radioterapijom ili hemoterapijom, kao i onih sa tumorom infiltriranim u
koštanu srž).
Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (GvHD) i
smrtnih ishoda kod bolesnika koji su primali G-CSF nakon alogene
transplantacije koštane srži (vidjeti poglavlje 5.1).
Pojačana hematopoetska aktivnost, kao odgovor na liječenje faktorom
rasta, bila je povezana sa prolazno pozitivnim nalazom dobijenim
tehnikama slikovnog prikaza. To treba imati na umu pri tumačenju
rezultata dobijenih tim tehnikama.
Posebne mjere opreza kod bolesnika kod kojih se obavlja mobilizacija
progenitorskih ćelija periferne krvi
Mobilizacija
Prospektivno, randomizovano poređenje dviju metoda mobilizacije
(filgrastim sam, ili u kombinaciji sa mijelosupresijskom terapijom) kod
iste populacije bolesnika nije obavljeno. Stepen varijacije između
pojedinih bolesnika i između laboratorijskih metoda brojanja
CD34⁺-ćelija pokazuje da je direktno poređenje između ispitivanja teško.
Zato je teško i preporučiti optimalnu metodu. Pri izboru metode
mobilizacije treba uzeti u obzir sve ciljeve liječenja kod određenog
bolesnika.
Prethodno liječenje citotoksičnim preparatima
Kod bolesnika koji su prethodno primali ekstenzivnu mijelosupresijsku
terapiju, mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi možda neće
biti dovoljna da se dobije preporučeni minimalni broj ćelija (2,0 x 10⁶
CD34⁺-ćelija/kg) ili da se u jednakom stepenu ubrza oporavak broja
trombocita.
Neki citotoksični ljekovi naročito su toksični za hematopoetske
progenitorske ćelije i mogu štetno uticati na njihovu mobilizaciju.
Preparati poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatina, ako se daju
tokom dužeg vremenskog perioda prije mobilizacije, mogu smanjiti prinos
progenitorskih ćelija. No pokazalo se da je primjena melfalana,
karboplatina ili BCNU zajedno sa filgrastimom efikasna u mobilizaciji
progenitorskih ćelija. Kada se planira presađivanje progenitorskih
ćelija periferne krvi, preporučuje se planiranje postupka mobilizacije
matičnih ćelija rano u toku liječenja bolesnika. Kod tih bolesnika
posebnu pažnju treba posvetiti broju mobilisanih progenitorskih ćelija
prije primjene velikih doza hemoterapije. Ako prinos nije
zadovoljavajući prema gore navedenim mjerilima, treba razmotriti
alternativne oblike liječenja, za koje nije potrebna potpora
progenitorskim ćelijama.
Procjena prinosa progenitorskih ćelija
Pri određivanju broja progenitorskih ćelija prikupljenih kod bolesnika
koji prima filgrastim, posebnu pažnju treba posvetiti metodi
kvantifikacije. Rezultati brojanja CD34⁺-ćelija protočnim brojačem
ćelija kolebaju se zavisno od preciznosti metodologije koja se koristi
te stoga preporuke o broju ćelija zasnovane na brojanju u drugim
laboratorijima treba tumačiti sa oprezom.
Statistička analiza odnosa između broja CD34⁺-ćelija primijenjenih
infuzijom i brzine oporavka broja trombocita nakon velikih doza
hemoterapeutika pokazuje da je taj odnos složen, ali neprekidan.
Preporuka o minimalnom prinosu od 2,0 x 10⁶ CD34⁺-ćelija/kg zasniva se
na dosad objavljenim iskustvima, u kojima se postigla primjerena
rekonstitucija. Čini se da prinosi veći od tog minimalnog koreliraju sa
bržim oporavkom, a prinosi manji od minimalnog koreliraju sa sporijim
oporavkom.
Posebne mjere opreza kod zdravih davaoca kod kojih se obavlja
mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi
Zdravi davalac nema direktne kliničke koristi od mobilizacije
progenitorskih ćelija periferne krvi te o tom postupku treba razmišljati
samo u svrhu alogene transplantacije matičnih ćelija.
Mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi treba razmatrati samo
kod davaoca koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske
kriterijume prikladnosti za darovanje matičnih ćelija. Posebnu pažnju
treba posvetiti hematološkim vrijednostima i infektivnim bolestima.
Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod zdravih davaoca mlađih
od 16 godina i starijih od 80 godina nisu ispitane.
Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 10⁹/l) nakon primjene
filgrastima i nakon leukofereze zabilježena je kod 35 % ispitanika. Među
njima su i dva slučaja sa trombocitima < 50 x 10⁹/l, što je pripisano
postupku leukofereze.
Ukoliko treba obaviti više od jedne leukofereze, potreban je poseban
oprez kod davaoca sa trombocitima
< 100 x 10⁹/l prije leukofereze; aferezu generalno ne treba izvoditi ako
su trombociti < 75 x 10⁹/l.
Leukofereza se ne smije izvoditi kod davaoca koji primaju
antikoagulanse, ni kod onih sa poznatim defektima hemostaze.
Ako broj leukocita poraste na > 70 x 10⁹/l, filgrastim treba obustaviti
ili smanjiti njegovu dozu.
Davaoce koji primaju G-CSF radi mobilizacije progenitorskih ćelija
periferne krvi treba nadzirati sve dok se hematološki pokazatelji ne
normalizuju.
Kod zdravih davaoca koji su primali G-CSF uočene su prolazne
citogenetske promjene. Značaj tih promjena u kontekstu mogućeg razvoja
maligne hematološke bolesti nije poznat. U toku je dugotrajno praćenje
bezbjednosti primjene lijeka kod davaoca. Ne može se isključiti rizik od
stimulisanja rasta klona malignih mijeloidnih ćelija. Preporučuje se da
centar za aferezu vodi sistemsku dokumentaciju o davaocima matičnih
ćelija tokom najmanje 10 godina, kako bi se osiguralo dugoročno praćenje
sigurnosti primjene.
Prijavljivani su česti ali generalno asimptomatski slučajevi
splenomegalije, kao i vrlo rijetki slučajevi rupture slezine kod zdravih
davaoca nakon primjene G-CSF. Neki slučajevi rupture slezine imali su
smrtni ishod. Stoga veličinu slezine treba pažljivo nadzirati (npr.
kliničkim pregledima, ultrazvukom). Mogućnost rupture slezine treba
uzeti u obzir kod davaoca i/ili bolesnika koji se požale na bol u
gornjem dijelu trbuha s lijeve strane ili vrhu lijevog ramena.
U postmarketinškom ispitivanju, veoma rijetko su kod zdravih davaoca
prijavljene pulmonalne neželjene reakcije (hemoptizije, pulmonalna
hemoragija, pulmonalni infiltrati, dispneja i hipoksija). U slučaju
suspektne ili potvrđene pulmonalne neželjene reakcije, treba razmotriti
prekid terapije filgrastimom i sprovođenja adekvatnog liječenja.
Posebne mjere opreza kod primaoca alogeničnih progenitorskih ćelija
periferne krvi mobilisanih filgrastimom
Postojeći podaci pokazuju da imunološke interakcije između presađenih
alogenih progenitorskih ćelija periferne krvi i primaoca mogu biti
povezane sa većim rizikom od akutne transplantacijske bolesti, nego pri
presađivanju koštane srži.
Posebne mjere opreza kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom
Broj krvnih ćelija
Treba pažljivo nadzirati broj trombocita, naročito tokom prvih nedjelja
primjene filgrastima. Kod bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj.
kada je broj trombocita uporno < 100.000 x 10⁹/l, treba razmotriti
mogućnost povremenih prekida primjene ili smanjenja doze filgrastima.
Javljaju se i druge promjene u krvi, uključujući anemiju i prolazna
povećanja broja mijeloidnih progenitorskih ćelija, zbog čega treba
pažljivo nadzirati krvnu sliku.
Prelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom
Pri dijagnostikovanju teških hroničnih neutropenija neophodan je poseban
oprez, kako bi se razlikovale od drugih hematopoetskih poremećaja, npr.
aplastične anemije, mijelodisplazije i mijeloidne leukemije. Prije
početka primjene lijeka treba napraviti kompletnu i diferencijalnu
krvnu sliku, odrediti broj trombocita, evaluirati morfologiju kostne
srži i obaviti kariotipizaciju.
U kliničkim ispitivanjima bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom
koji su primali filgrastim, sa malom su se učestalošću (oko 3 %)
javljali mijelodisplastični sindrom (MDS) ili leukemija. To je uočeno
samo kod bolesnika sa kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemija su
prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost sa primjenom
filgrastima nije jasna. Kod oko 12 % bolesnika sa urednim citogenetskim
nalazom prije početka primjene lijeka kasnije su, pri rutinskim
kontrolama, nađene nenormalnosti, uključivši monozomiju 7. Ukoliko se
kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom razvije citogenetska
nenormalnost, treba pažljivo procijeniti rizike i koristi od dalje
primjene filgrastima; ukoliko se javi MDS ili leukemija, filgrastim
treba obustaviti. Za sada nije jasno može li dugotrajna primjena kod
bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom stvoriti predispoziciju za
citogenetske nenormalnosti, MDS ili leukemijsku transformaciju.
Preporučuje se kod bolesnika u pravilnim vremenskim razmacima (približno
svakih 12 mjeseci) obavljati morfološke i citogenetske pretrage koštane
srži.
Ostale posebne mjere opreza
Treba isključiti uzroke prolazne neutropenije, poput virusnih infekcija.
Povećanje slezine direktna je posljedica primjene filgrastima. Kod 31 %
bolesnika u ispitivanjima je dokumentovana palpabilna splenomegalija.
Radiografski izmjereno povećanje volumena javljalo se rano pri
primjeni filgrastima i pokazivalo tendenciju ka postizanju platoa.
Pokazalo se da se povećavanje slezine usporava ili zaustavlja smanjenjem
doze, a kod 3 % bolesnika morala se obaviti splenektomija. Veličinu
slezine treba redovno kontrolisati. Palpacija trbuha bi trebalo da bude
dovoljna za otkrivanje nenormalnog porasta volumena slezine.
Kod malog broja bolesnika javila se hematurija/proteinurija. Tu pojavu
treba nadzirati redovnim pretragama urina.
Bezbjednost i efikasnost primjene kod bolesnika sa autoimunom
neutropenijom nisu ispitane.
Posebne mjere opreza kod bolesnika sa HIV infekcijom
Broj krvnih ćelija
Treba pažljivo pratiti ukupni broj neutrofila, naročito tokom prvih
nekoliko nedjelja primjene filgrastima. Neki bolesnici mogu reagovati
vrlo brzo, i znatnim povećanjem broj neutrofila već na prvu dozu
filgrastima. Preporučuje se određivanje ukupnog broja neutrofila
svakodnevno tokom prva 2-3 dana primjene filgrastima. Potom ga treba
nastaviti određivati najmanje dva puta nedjeljno tokom prve dvije
nedjelje, a nakon toga jednom nedjeljno ili jednom svake dvije nedjelje
tokom primjene doze održavanja. Pri intermitentnoj primjeni 30 Mi.j.
(300 mikrograma) filgrastima/dan moguća su velika kolebanja ukupnog
broja neutrofila tokom vremena. Da bi se odredio stvarni ili pak
najmanji ukupni broj neutrofila, preporučuje se da se uzorci krvi za to
određivanje uzimaju neposredno prije svake predviđene primjene
filgrastima.
Rizik povezan sa povećanim dozama mijelosupresijskih ljekova
Primjena filgrastima samog ne znači da će se spriječiti pojava
trombocitopenije i anemije izazvana primjenom mijelosupresijskih
ljekova. Zbog mogućnosti da se pri primjeni filgrastima daje više takvih
ljekova, ili da se daju u većim dozama, bolesnik može biti izložen većem
riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovne kontrole
krvne slike (vidjeti gore).
Infekcije i maligne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju
Neutropenija može biti i posljedica infiltracije koštane srži
uzročnicima oportunističkih infekcija, poput Mycobacterium avium
kompleksa, ili malignim tumorom, npr. limfomom. Kod bolesnika sa
poznatom infiltracijom uzročnicima infekcije ili malignom bolešću treba,
pored primjene filgrastima za korigovanje leukopenije, razmotriti i
primjenu prikladnog lijeka za liječenje osnovnog stanja. Efekti
filgrastima na neutropeniju prouzrokovanu infekcijom ili zloćudnom
bolešću infiltriranom u koštanu srž nisu ispitani.
Posebne mjere opreza kod bolesti srpastih ćelija
Pri primjeni filgrastima kod bolesnika sa bolešću srpastih ćelija bilo
je prijava kriza srpastih ćelija, u nekim slučajevima sa smrtnim
ishodom. Ljekar mora biti oprezan pri razmatranju primjene filgrastima
kod bolesnika sa bolešću srpastih ćelija i mora pažljivo procijeniti
moguće rizike i koristi.
Pomoćne supstance
Tevagrastim sadrži sorbitol. Bolesnici sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po 1 napunjenom
špricu, odnosno može se smatrati da u osnovi “ne sadrži natrijum“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima primijenjenog istoga dana
kada i mijelosupresijska citotoksična hemoterapija nisu definitivno
potvrđene. Znajući koliko su mijeloidne ćelije koje se brzo umnožavaju
osjetljive na mijelosupresijsku citotoksičnu hemoterapiju, primjena
filgrastima ne preporučuje se 24 sata prije ni 24 sata nakon
hemoterapije. Preliminarni podaci kod malog broja bolesnika koji su
istovremeno primali filgrastim i 5-fluorouracil upućuju na to da se
neutropenija može pojačati.
Moguće interakcije sa drugim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima
u kliničkim ispitivanjima još nisu istražene.
Budući da litijum pospješuje otpuštanje neutrofila, mogao bi pojačati
djelovanje filgrastima. Premda ta interakcija nije formalno ispitana,
nema dokaza da je štetna.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema primjerenih podataka o primjeni filgrastima kod trudnica. U
literaturi ima izvještaja o prolasku filgrastima kroz placentu kod
trudnica. Ispitivanja kod životinja pokazala su reprodukcijsku
toksičnost (vidjeti poglavlje 5.3). Mogući rizici za ljude nisu poznati.
Filgrastim se ne smije davati tokom trudnoće, osim ako to zaista nije
neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se filgrastim izlučuje u majčino mlijeko. Izlučivanje
filgrastima u mlijeko životinja nije ispitano. Pri donošenju odluke o
tome hoće li se nastaviti/prekinuti dojenje ili primjena filgrastima
treba procijeniti korist od dojenja za dijete u odnosu na koristi od
primjene filgrastima za majku.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Filgrastim neznatno ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rada na mašinama. Ukoliko bolesnik osjeti umor, treba biti
oprezan prilikom upravljanja vozilima ili prilikom rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima Tevagrastim je primao 541 onkološki bolesnik i
188 zdravih dobrovoljaca. Profil bezbjednosti primjene Tevagrastima
određen u tim kliničkim ispitivanjima bio je konzistentan sa
bezbjednosnim profilom referentnog lijeka koji je korišćen u studiji.
Sindrom povećane propustljivosti kapilara, koji može biti životno
ugrožavajući ukoliko se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je
povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100) kod bolesnika sa karcinomom koji su
primali
hemoterapiju i zdravih davalaca kod kojih se vršila mobilizacija
progenitorskih ćelija periferne krvi nakon primjene G‑CSF‑a; vidjeti
poglavlje 4.4 i odjeljak „Opis odabranih neželjenih dejstava“
poglavlja 4.8.
Neželjena dejstva prema dosad objavljenim podacima, i njihova učestalost
pri primjeni filgrastima niže su navedene.
Neželjena dejstva su prema učestalosti razvrstana na sljedeći način:
vrlo česta: ≥1/10,
česta: ≥1/100, <1/10,
povremena: ≥1/1000, <1/100,
rijetka: ≥1/10.000, <1/1000,
vrlo rijetka: <1/10.000,
nepoznata: na osnovu dostupnih podataka učestalost se ne može odrediti.
U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Onkološki bolesnici
U kliničkim ispitivanjima najučestalija neželjena dejstva, koja su se
mogla pripisati filgrastimu primijenjenom u preporučenim dozama, bila su
blaga do umjerena bol u mišićno-koštanom sistemu koja se javila kod 10 %
bolesnika, i jaka bol u mišićno-koštanom sistemu, koja se javila kod 3 %
bolesnika. Bol u mišićno-koštanom sistemu obično se kontrolisao
standardnim analgeticima. Među manje učestalim neželjenim dejstvima
ubrajaju se urinarni poremećaji, pretežno blaga do umjerena dizurija.
U randomizovanim, placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
filgrastim nije povećao učestalost neželjenih dejstava povezanih sa
citotoksičnom hemoterapijom. Među neželjenim dejstvima koja su jednakom
učestalošću prijavljivana kod bolesnika koji su primali
filgrastim/hemoterapiju, kao i kod onih koji su primali
placebo/hemoterapiju, ubrajaju se mučnina i povraćanje, alopecija,
proliv, umor, anoreksija, mukozitis, glavobolja, kašalj, kožni osip, bol
u toraksu, opšta slabost, grlobolja, zatvor i neodređeni bol.
Uočen je reverzibilan, dozno-zavisan, obično blag do umjeren porast
nivoa laktat-dehidrogenaze (LDH), alkalne fosfataze, mokraćne kiseline u
serumu i gama-glutamiltransferaze (GGT), kod oko 50 %, 35 %, 25 % i 10 %
bolesnika, redom, pri primjeni filgrastima u preporučenim dozama.
Povremeno su prijavljeni slučajevi prolaznog sniženja krvnog pritiska,
zbog kojeg nijesu bile potrebne kliničke mjere.
Prijavljeni su slučajevi GvHD i smrtnih ishoda kod bolesnika koji su
primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti
poglavlje 5.1).
Kod bolesnika kojima je presađena kostna srž nakon prethodne primjene
visokih doza hemoterapije, povremeno su prijavljivani poremećaji krvnih
sudova, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tečnosti.
Uzročna povezanost sa primjenom filgrastima nije dokazana.
Kod bolesnika koji su primali filgrastim bilo je vrlo rijetkih prijava
kožnog vaskulitisa. Mehanizam pojave vaskulitisa kod bolesnika koji
primaju filgrastim nije poznat.
Bilo je povremenih prijava Sweetovog sindroma (akutna febrilna
dermatoza). No budući da je značajan procenat tih bolesnika imao
leukemiju, dakle stanje za koje se zna da je povezano sa Sweetovim
sindromom, uzročna povezanost sa filgrastimom nije dokazana.
Bilo je pojedinačnih slučajeva pogoršanja reumatoidnog artritisa.
Pseudogiht je bio prijavljen kod bolesnika sa karcinomom koji su primali
filgrastim.
U nekim slučajevima su prijavljena rijetka plućna neželjena dejstva,
uključujući intersticijalnu pneumoniju, plućni edem i plućne infiltrate,
sa posljedičnom insuficijencijom disanja ili sindromom respiratornog
distresa odraslih (ARDS), koji mogu imati smrtni ishod (vidjeti
poglavlje 4.4).
Alergijske reakcije - Kod bolesnika koji su primali filgrastim
prijavljivane su alergijske reakcije na početku primjene ili pri
kasnijoj primjeni, uključujući anafilaksu, kožni osip, urtikariju,
angioedem, dispneu i hipotenziju. Sveukupno, prijave su bile češće nakon
intravenske primjene. U nekim slučajevima su simptomi recidivirali pri
ponovnoj primjeni, što je upućivalo na uzročno-posljedičnu povezanost.
Bolesnicima sa ozbiljnom alergijskom reakcijom filgrastim treba trajno
obustaviti.
Kod bolesnika sa anemijom srpastih ćelija (vidjeti poglavlje 4.4)
prijavljeni su slučajevi kriza srpastih ćelija nepoznate učestalosti.
+:--------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Organski sistem | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Vrlo često | Povišena alkalna |
| ishrane | | fosfataza, povišeni |
| | | LDH, povišena mokraćna |
| | | kiselina |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Rijetko | Poremećaj krvnih sudova |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Sindrom povećane |
| | | propustljivosti |
| | | kapilara* |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji respiratornog | Često | Kašalj, grlobolja |
| sistema, toraksa i | | |
| medijastinuma | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Vrlo rijetko | Plućni infiltrati |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji probavnog | Vrlo često | Mučnina/povraćanje |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Zatvor, anoreksija, |
| | | proliv, mukozitis |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Vrlo često | Povišeni GGT |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Alopecija, kožni osip |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Vrlo rijetko | Sweetov sindrom, kožni |
| | | vaskulitis |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Vrlo često | Bol u toraksu, bol u |
| mišićno-koštanog sistema | | mišićno-koštanom |
| i vezivnog tkiva | | sistemu |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Vrlo rijetko | Pogoršanje reumatoidnog |
| | | artritisa |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Vrlo rijetko | Nenormalnosti urina |
| mokraćnog sistema | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Umor, opšta slabost |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Neodređeni bol |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Vrlo rijetko | Alergijska reakcija |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Vidjeti odjeljak „Opis odabranih neželjenih dejstava“ poglavlja 4.8. |
+-------------------------------------------------------------------------------+
Mobilizacija progenitorskih ćelija u perifernoj krvi zdravih davalaca
Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo bilo je blago do umjereno,
prolazna bol u mišićno-koštanom sistemu. Leukocitoza (leukociti > 50 x
10⁹/l) je uočena u 41 %, a prolazna trombocitopenija (trombociti
< 100 x 10⁹/l) u 35 % davalaca nakon primjene filgrastima i leukafereze.
Kod zdravih davalaca koji su primali filgrastim bilo je prijava
prolaznog i slabog povišenja alkalne fosfataze, LDH, SGOT (serumska
glutamin-oksaloacetna transaminaza) i mokraćne kiseline; to nije imalo
nikakvih kliničkih posljedica.
Bilo je vrlo rijetkih prijava pogoršanja simptoma reumatoidnog
artritisa.
Bilo je vrlo rijetkih prijava simptoma koji su upućivali na teške
alergijske reakcije.
U ispitivanjima sa davaocima progenitorskih ćelija periferne krvi
prijavljivani su slučajevi glavobolje za koju se mislilo da je
prouzrokovana filgrastimom.
Kod zdravih davalaca i kod bolesnika prijavljivani su česti, generalno
asimptomatski slučajevi splenomegalije, i vrlo rijetki slučajevi prsnuća
slezine pri primjeni G-CSF-a (vidjeti poglavlje 4.4).
Kod zdravih davalaca, u toku postmarketinškog iskustva prijavljeni su
neželjeljeni događaji na nivou pluća (hemoptiza, plućna hemoragija,
plućna infiltracija, dispnea i hipoksija).
+:------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Organski sistem | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Vrlo često | Leukocitoza, |
| limfnog sistema | | trombocitopenija |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Poremećaj slezine |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Često | Povišena alkalna |
| i ishrane | | fosfataza, povišeni LDH |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Povišeni SGOT, |
| | | hiperurikemija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrlo često | Glavobolja |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Povremeno | Sindrom povećane |
| | | propustljivosti |
| | | kapilara* |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Vrlo često | Bol u mišićno-skeletnom |
| mišićno-koštanog | | sistemu |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Pogoršanje reumatoidnog |
| | | artritisa |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | Teška alergijska |
| reakcije na mjestu | | reakcija |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Vidjeti odjeljak „Opis odabranih neželjenih dejstava“ poglavlja 4.8. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Bolesnici sa teškom hroničnom neutropenijom
Kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom prijavljivana su
neželjena dejstva povezana sa primjenom filgrastima; učestalost nekih se
vremenom smanjivala.
Najučestalija neželjena dejstva koja su se mogla pripisati filgrastimu
bila su bol u kostima i generalno bol u mišićno-koštanom sistemu.
Među ostalim neželjenim dejstvima ubrajaju se povećanje slezine, koje u
neznatnom broju slučajeva može biti progresivno, te trombocitopenija.
Bilo je prijava glavobolje i proliva kratko vrijeme nakon početka
primjene filgrastima, obično kod manje od 10 % bolesnika. Prijavljivane
su i anemija i epistaksa.
Bilo je prolaznog povišenja mokraćne kiseline u serumu, laktične
dehidrogenaze i alkalne fosfataze, bez pojave kliničkih simptoma.
Zabilježeno je i prolazno, umjereno sniženje glukoze u krvi u uslovima
bez gladovanja.
Neželjena dejstva koja su možda bila povezana sa primjenom filgrastima,
obično zabilježena kod < 2 % bolesnika sa teškom hroničnom
neutropenijom, su reakcije na mjestu primjene injekcije, glavobolja,
hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.
Tokom dugotrajne primjene kod 2 % bolesnika sa teškom hroničnom
neutropenijom prijavljen je vaskulitis. Bilo je malobrojnih prijava
proteinurije/hematurije.
+:--------------------------+:-----------------+:----------------------+
| Organski sistem | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | Vrlo često | Anemija, |
| sistema | | splenomegalija |
| +------------------+-----------------------+
| | Često | Trombocitopenija |
| +------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Poremećaj slezine |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Vrlo često | Snižena glukoza, |
| ishrane | | povišena alkalna |
| | | fosfataza, povišeni |
| | | LDH, hiperurikemija |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji respiratornog | Vrlo često | Epistaksa |
| sistema, toraksa i | | |
| medijastinuma | | |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji probavnog | Često | Proliv |
| sistema | | |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Hepatomegalija |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Alopecija, kožni |
| potkožnog tkiva | | vaskulitis, bol na |
| | | mjestu primjene |
| | | injekcije, osip |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Vrlo često | Bol u |
| mišićno-koštanog sistema | | mišićno-koštanom |
| i vezivnog tkiva | | sistemu |
| +------------------+-----------------------+
| | Često | Osteoporoza |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Hematurija, |
| mokraćnog sistema | | proteinurija |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
Bolesnici sa HIV-om
Povezanost neželjenih dejstava sa filgrastimom u kliničkim ispitivanjima
je jedino dosljedno prijavljivana kada je u pitanju bol u
mišićno-koštanom sistemu, pretežno slaba do umjerena bol u kostima i
mijalgija. Njihova učestalost bila je slična onoj prijavljenoj kod
onkoloških bolesnika.
Povećanje slezine povezano sa primjenom filgrastima prijavljeno je kod <
3 % bolesnika. U svim slučajevima ono je pri pregledima bilo blago do
umjereno, a klinički tok je bio dobroćudan; ni kod jednog bolesnika nije
dijagnostikovan hipersplenizam i kod nijednog nije obavljena
splenektomija. Povećanje slezine čest je nalaz kod bolesnika sa
HIV-infekcijom i u različitim stepenima je prisutno kod većine bolesnika
sa AIDS-om, no moguća povezanost sa primjenom filgrastima nije jasna.
----------------------- ----------------------- -----------------------
Organski sistem Učestalost Neželjeno dejstvo
Poremećaji krvi i Često Poremećaj slezine
limfnog sistema
Poremećaji Vrlo često Bol u mišićno-koštanom
mišićno-koštanog sistemu
sistema i vezivnog
tkiva
----------------------- ----------------------- -----------------------
Opis odabranih neželjenih dejstava
Slučajevi sindroma povećane propustljivosti kapilara uz primjenu G‑CSF‑a
prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište. Obično su se javili
kod bolesnika sa uznapredovalom malignom bolešću, sepsom, bolesnika koji
su uzimali hemoterapiju sa više ljekova ili bolesnika na aferezi
(vidjeti poglavlje 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja.
Pri prekidu primjene filgrastima broj neutrofila u perifernoj krvi
obično se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1 do 7 dana nakon toga se
ponovo normalizuje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunostimulatori, faktori stimulacije rasta
kolonija
ATC kod: L03AA02
Tevagrastim je biološki sličan lijek.
Humani G-CSF je glikoprotein koji reguliše proizvodnju i otpuštanje
funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Tevagrastim^(®), koji sadrži
r-metHuG-CSF (filgrastim), uzrokuje izrazit porast broja neutrofila u
perifernoj krvi unutar 24 sata, i neznatan porast broja monocita. Kod
nekih bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom filgrastim može
indukovati i neznatan porast broja eozinofila i bazofila u cirkulaciji u
odnosu na broj prije primjene lijeka; neki od tih bolesnika mogu prije
početka primjene lijeka imati bazofiliju ili eozinofiliju. Porast broja
neutrofila zavisan je od doze u rasponu preporučenih doza. Funkcija
filgrastimom indukovanih neutrofila je normalna ili pojačana, što je
dokazano testovima za procjenu hemotaksije i fagocitnih funkcija. Po
okončanju primjene filgrastima broj neutrofila u perifernoj krvi obično
se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1 do 7 dana nakon toga ponovo se
normalizuje.
Primjenom filgrastima kod bolesnika koji primaju citotoksičnu
hemoterapiju značajno se smanjuju učestalost i težina i skraćuje
trajanje neutropenije i febrilne neutropenije. Primjenom filgrastima
značajno se skraćuje trajanje febrilne neutropenije, vrijeme primjene
antibiotika i trajanje hospitalizacije nakon indukcijske hemoterapije
zbog akutne mijeloidne leukemije i nakon presađivanja koštane srži,
kojemu je prethodila mijeloablacijska terapija. Ni pri jednom od tih
postupaka nije se smanjila učestalost groznice ni dokumentovanih
infekcija. Kod bolesnika kojima je nakon mijeloablacijske terapije
presađena koštana srž nije se skratilo vrijeme trajanja groznice.
Primjenom filgrastima, samog ili nakon hemoterapije, mobilišu se
hematopoetske progenitorske ćelije u perifernoj krvi. autologne
progenitorske ćelije periferne krvi mogu se izdvojiti, i ponovo dati
infuzijom nakon velikih doza citotoksične hemoterapije, bilo umjesto
presađivanja koštane srži, bilo zajedno sa njim. Infuzijom
progenitorskih ćelija periferne krvi ubrzava se hematopoetski oporavak,
skraćuje se trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i smanjuje
potreba za transfuzijama trombocita.
Kod primaoca alogeničnih progenitorskih ćelija periferne krvi
mobilisanih filgrastimom značajno brže nastupa hematološki oporavak,
čime se, u poređenju sa alogenom transplantacijom koštane srži, značajno
skraćuje vrijeme do oporavka trombocita bez primijenjene potpore.
Tokom retrospektivne evropske studije u kojoj je procjenjivana primjena
G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži kod bolesnika koji
boluju od akutne leukemije ukazano je na povećan rizik od bolesti GvHD,
smrtnosti povezane sa terapijom (TRM - treatment related mortality) i
smrtnosti nakon davanja G-SCF. U jednoj odvojenoj retrospektivnoj
međunarodnoj studiji kod bolesnika sa akutnom i hroničnom mijeloidnom
leukemijom nije primijećen nikakav uticaj na rizik od razvoja GvHD,
smrtnosti povezane sa terapijom i smrtnosti. Meta-analizom studija
alogenih transplantacija, uključujući i rezultate devet prospektivnih
randomizovanih studija, osam retrospektivnih studija i jedne
anamnestičke studije nije utvrđen nikakav uticaj na rizik od razvoja
akutne GvHD, hronične GvHD ili rane smrtnosti povezane sa terapijom.
+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Relativni rizik (95 % Cl) za GvDH I TRM nakon terapije G-CSF nakon transplantacije koštane srži |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Publikacija | Period studije | N | Gradus akutnog | Hronični GvDH | TRM |
| | | | GvDH | | |
| | | | | | |
| | | | II-IV GvDH | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Meta-analiza | 1986. – 2001. | 1198 | 1,08 | 1,02 | 0,70 |
| (2003.) | ^(a) | | | | |
| | | | (0,87, 1,33) | (0,82, 1,26) | (0,38, 1,31) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Evropska | 1992. – 2002. | 1789 | 1,33 | 1,29 | 1,73 |
| retrospektivna | ^(b) | | | | |
| studija | | | (1,08, 1,64) | (1,02, 1,61) | (1,30, 2,32) |
| (2004.) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Međunarodna | 1995. – 2000. | 2110 | 1,11 | 1,10 | 1,26 |
| retrospektivna | ^(b) | | | | |
| studija | | | (0,86, 1,42) | (0,86, 1,39) | (0.95, 1,67) |
| (2006.) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(a)Analiza uključuje studije koje se odnose na transplantaciju koštane srži u tom periodu; neke |
| studije koristile su GM-CSF (faktor rasta granulocitnih makrofagnih kolonija) |
| |
| ^(b)Analiza uključuje bolesnike koji su u tom periodu podvrgnuti transplantaciji koštane srži |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Primjenom filgrastima kod zdravih davaoca u svrhu mobilizacije
progenitorskih ćelija periferne krvi prije alogene transplantacije tih
ćelija, kod većine davaoca dvije leukofereze prikupe 4 x 10⁶
CD34^(*)-ćelija po kg tjelesne težine davaoca. Zdravim davaocima se daje
doza od 10 mikrograma/kg/dan supkutano tokom 4 do 5 uzastopnih dana.
Davanjem filgrastima bolesnicima, djeci i odraslima, sa teškom hroničnom
neutropenijom (teškom kongenitalnom, cikličnom i idiopatskom
neutropenijom) indukuje se održivi porast ukupnog broja neutrofila u
perifernoj krvi i smanjuje učestalost infekcija i sa njima povezanih
događaja.
Primjenom filgrastima kod bolesnika sa HIV infekcijom održava se
normalan broj neutrofila, čime se omogućava predviđeno doziranje
antivirotika i/ili mijelosupresijskih ljekova. Nema dokaza da se kod
bolesnika sa HIV infekcijom, koji primaju filgrastim, pojačava
replikacija HIV virusa.
Pokazalo se da G-CSF, kao i ostali hematopoetski faktori rasta,
stimuliše humane endotelne ćelije in vitro.
Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima ispitane su u
randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima III faze kod bolesnika sa
rakom dojke, rakom pluća i nonHodgkinovim limfomom. Nije bilo
mjerodavnih razlika između filgrastima i referentnog lijeka u trajanju
teške neutropenije ni u incidenci febrilne neutropenije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Randomizovano, jednostruko slijepo, sa jednom dozom, unakrsno
ispitivanje kod 196 zdravih dobrovoljaca pokazalo je da je
farmakokinetički profil filgrastima i pri supkutanoj i pri intravenskoj
primjeni bio uporediv sa farmakokinetičkim profilom referentnog lijeka.
Pokazalo se da klirens filgrastima i nakon supkutane i nakon intravenske
primjene slijedi obrazac farmakokinetičkih procesa prvog reda.
Polurijeme eliminacije filgrastima iz seruma je 3,5 sati, a klirens oko
0,6 ml/min/kg. Pri neprekidnoj infuziji filgrastima tokom perioda do 28
dana kod bolesnika koji su se oporavljali nakon presađivanja autologne
koštane srži nije bilo znakova nakupljanja lijeka, a poluvrijeme
eliminacije bilo je uporedivo. Postoji pozitivna linearna korelacija
između doze i serumske koncentracije filgrastima, bez obzira da li se
daje intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primjene u preporučenim
dozama, koncentracije u serumu održavale su se iznad 10 ng/ml tokom 8 do
16 sati. Volumen distribucije u krvi iznosi oko 150 ml/kg.
Kod onkoloških bolesnika farmakokinetički profili filgrastima i
referentnog lijeka bili su uporedivi i nakon pojedinačne i nakon
ponovljene supkutane primjene.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni konvencionalnim ispitivanjima bezbjednosne
farmakologije, genotoksičnosti i lokalne podnošljivosti ne upućuju ni na
kakvu posebnu opasnost za ljude.
Pretklinički podaci dobijeni ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza
upućuju na očekivane farmakološke efekte, uključujući porast broja
leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu
hematopoezu i povećanje slezine.
Nije uočen efekat na plodnost pacova, kao ni uticaj na gestaciju.
Filgrastim se nije pokazao teratogenim kod pacova ni kod kunića.
Povećana učestalost gubitka zametaka uočena je kod kunića, no nije bilo
nikakvih malformacija.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
sirćetna kiselina, glacijalna
polisorbat 80
natrijum hidroksid
sorbitol (E420)
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Tevagrastim se ne smije razblaživati rastvorom natrijum hlorida.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima
navedenima u poglavlju 6.6.
Razblaženi filgrastim se može adsorbovati na staklene i plastične
materijale, osim ako nije razblažen kako je navedeno u poglavlju 6.6.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
Nakon razblaživanja: dokazana je hemijska i fizička stabilnost pri
upotrebi razblaženog rastvora za infuziju tokom 24 sata pri temperaturi
od 2^(o) - 8^(o) C. S mikrobiološkog stanovišta, lijek treba
upotrijebiti odmah.
Ukoliko se razblaženi rastvor ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove
čuvanja do upotrebe odgovara korisnik, a ono normalno ne bi smjelo biti
duže od 24 sata pri temperaturi od 2^(o) - 8^(o) C, osim ako se
razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2^(o) C - 8^(o) C).
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti poglavlje 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, je dostupan u
napunjenom injekcionom špricu (od stakla tipa I), sa pričvršćenom iglom
za injekciju (od nerđajućeg čelika), sa ili bez zaštite za iglu, da se
onemoguće ozljede i ponovna upotreba.
Sadržaj pakovanja
1 napunjeni injekcioni špric, sa iglom za injekciju, sa ili bez zaštite
za iglu, sa 0,8 ml rastvora za injekciju ili infuziju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Ako zatreba, filgrastim se može razblažiti u 50 mg/ml (5 %) rastvoru
glukoze za infuziju.
Nikako se ne preporučuje razblaživanje do koncentracija manjih od 0,2
Mi.j. (2 mikrograma) po mililitru.
Prije upotrebe rastvor treba vizualno pregledati. Smije se upotrijebiti
samo bistar rastvor bez čvrstih čestica.
Za bolesnike koji primaju filgrastim razblažen do koncentracija manjih
od 1,5 Mi.j. (15 mikrograma) po mililitru, rastvoru treba dodati humani
serumski albumin do finalne koncentracije od 2 mg/ml.
Primjer: Finalnom volumenu injekcije od 20 ml treba dodati 0,2 ml 20%
(200 mg/ml) rastvora humanog albumina ako je ukupna doza filgrastima
manja od 30 Mi.j. (300 mikrograma).
Kada se razblažuje u 50 mg/ml (5 %) rastvoru glukoze, Tevagrastim je
kompatibilan sa staklom i različitim vrstama plastike, uključujući PVC,
poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.
Tevagrastim ne sadrži konzervans. Imajući u vidu mogući rizik od
kontaminacije, špricevi sa lijekom Tevagrastim su namijenjeni isključivo
za jednokratnu upotrebu.
Slučajno izlaganje temperaturama pri kojima nastupa zamrzavanje ne utiče
štetno na stabilnost lijeka Tevagrastim.
Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa
važećim propisima.
Upotreba šprica sa zaštitom za iglu
Zaštita za iglu prekriva iglu nakon injiciranja da bi se spriječile
eventualne povrede. To ne utiče na normalno funkcionisanje šprica.
Pritisnite klip polako i ravnomjerno do kraja, sve dok se ne istisne
ukupna doza. Nakon injiciranja izvadite iglu zadržavajući pritisak na
klipu. Zaštita za iglu će prekriti iglu nakon što popustite pritisak na
klip.
Upotreba šprica bez zaštite za iglu
Primijenite lijek po standardnom protokolu.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml,
napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 1 x 0.8 ml:
2030/14/471 - 1521
Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml,
napunjeni injekcioni špric bez zaštite za
iglu, 1 x 0.8 ml: 2030/14/472 - 1522
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml,
napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 1 x 0.8 ml:
17.12.2014. godine
Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml,
napunjeni injekcioni špric bez zaštite za
iglu, 1 x 0.8 ml: 17.12.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2014.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tevagrastim^(®), rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml, |
| |
| napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 1 x 0.8 ml |
| |
| Tevagrastim^(®), rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml, |
| |
| napunjeni injekcioni špric bez zaštite za iglu, 1 x 0.8 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Teva Pharma B.V. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Tevagrastim^(®) 48 Mi.j./0.8 ml rastvor za injekciju ili infuziju
INN: filgrastim
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju ili infuziju sadrži 60 miliona
internacionalnih jedinica (Mi.j.)
(600 mikrograma) filgrastima.
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 48 Mi.j. (480 mikrograma)
filgrastima u 0,8 ml rastvora za injekciju ili infuziju.
Filgrastim (rekombinantni metionil humani faktor koji stimuliše
granulocitne kolonije) se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u
bakteriji Escherichia coli K802.
Pomoćne supstance: 1 ml rastvora sadrži 50 mg sorbitola.
Za cjelokupan popis pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju ili infuziju.
Bistar, bezbojni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Tevagrastim je indikovan za skraćivanje trajanja neutropenije i
smanjenje pojave febrilne neutropenije kod bolesnika liječenim utvrđenom
citotoksičnom hemoterapijom zbog maligniteta (osim hronične mijeloidne
leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) i za skraćivanje trajanja
neutropenije kod bolesnika koji su prije presađivanja kostne srži
primili mijeloablacijsku terapiju, izloženih povećanom riziku od
produžene, teške neutropenije. Bezbjednost i efikasnost primjene
filgrastima slične su kod odraslih i djece koja primaju citotoksičnu
hemoterapiju.
Tevagrastim je indikovan za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne
krvi.
Kod bolesnika, djece i odraslih, s teškom kongenitalnom cikličnom ili
idiopatskom neutropenijom i apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤0,5 x
10⁹/l, kao i s teškim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi, dugotrajna
primjena Tevagrastima se koristi za povećanje broja neutrofila i za
smanjenje incidencije i skraćivanje trajanja događaja povezanih s
infekcijama.
Tevagrastim je indikovan za liječenje perzistentne neutropenije (ABN 1,0
x 10⁹/l ili manji) kod bolesnika sa uznapredovalom HIV infekcijom, kako
bi se smanjio rizik od bakterijskih infekcija, kada druge mogućnosti
liječenja neutropenije nijesu prikladne.
4.2. Doziranje i način primjene
Posebni zahtjevi
Tevagrastim se smije davati samo u saradnji s onkološkim centrom koji
ima iskustva u liječenju faktorima rasta granulocitnih kolonija
(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF), u hematologiji, a koji
raspolaže potrebnim dijagnostičkim mogućnostima. Postupke mobilizacije i
afereze treba obavljati u saradnji sa onkološko-hematološkim centrom
čiji zaposleni imaju prihvatljivo iskustvo na tom području, i u kojima
se na ispravan način mogu pratiti hematopoetske progenitorske ćelije.
Utvrđena citotoksična hemoterapija
Preporučena doza filgrastima je 0,5 Mi.j.(5 mikrograma)/kg/dan. Prva
doza filgrastima smije se dati najranije 24 sata nakon citotoksične
hemoterapije. Filgrastim se može davati svakodnevno supkutanim
injekcijama ili u intravenskoj infuziji tokom 30 minuta, razblažen
rastvorom glukoze 50 mg/ml (5 %) za infuziju (za uputstva o
razblaživanju vidjeti poglavlje 6.6).
U većini slučajeva daje se prednost supkutanoj primjeni. Prema nekim
podacima iz ispitivanja jednokratnih doza, pri intravenskoj primjeni
može se skratiti trajanje efekta lijeka. Kliničko značenje tog nalaza u
uslovima višekratnog doziranja nije jasno. Izbor načina primjene treba
da zavisi od kliničkih okolnosti u svakom pojedinom slučaju. U
randomizovanim kliničkim ispitivanjima davala se supkutano doza od 23
Mi.j. (230 mikrograma)/m²/dan (4,0 do 8,4 mikrograma/kg/dan).
Filgrastim treba davati svakodnevno, sve dok ne prođe očekivano
smanjenje broja neutrofila i dok se njihov broj ne normalizuje. Očekuje
se da će primjena filgrastima nakon standardne citotoksične hemoterapije
za solidne tumore, limfome i limfocitne leukemije trajati do 14 dana.
Njegova primjena će nakon indukcijske i konsolidacijske terapije akutne
mijeloidne leukemije možda trajati znatno duže (do 38 dana), zavisno od
vrste, doze i sheme primijenjene citotoksične hemoterapije.
Kod bolesnika koji primaju citotoksičnu hemoterapiju, 1 do 2 dana nakon
početka primjene filgrastima obično nastupi prolazni porast broja
neutrofila. Ali, da bi se terapijski odgovor održao, primjena
filgrastima ne smije se prekinuti prije nego što prođe očekivano
smanjenje broja neutrofilla i dok se broj neutrofila ne normalizuje. Ne
preporučuje se prerana obustava filgrastima, tj. obustava prije vremena
očekivanog smanjenja broja neutrofila.
Bolesnici sa presađenom koštanom srži i prethodnom mijeloablacijskom
terapijom
Preporučena dnevna doza filgrastima je 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan
u infuziji tokom 30 minuta ili tokom 24 sata, ili 1,0 Mi.j. (10
mikrograma)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tokom 24 sata.
Filgrastim treba razblažiti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) rastvora glukoze za
infuziju (za uputstva o razblaživanju vidjeti poglavlje 6.6).
Prvu dozu filgrastima treba dati najranije 24 sata nakon citotoksične
hemoterapije i tokom 24 sata nakon infuzije kostne srži.
Nakon što prođe najveće smanjenje broja neutrofila, dnevnu dozu
filgrastima treba titrirati prema odgovoru neutrofila, prema niže
navedenoj shemi.
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| Broj neutrofila | Prilagođavanje doze filgrastima |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| > 1,0 x 10⁹/l tokom 3 uzastopna | Smanjiti na 0,5 Mi.j. (5 |
| dana | mikrograma)/kg/dan |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Potom, ako je ukupni broj | Filgrastim obustaviti |
| neutrofila > 1,0x10⁹/l tokom | |
| najmanje 3 uzastopna dana | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ukoliko se ukupni broj neutrofila tokom trajanja terapije smanji na < 1,0 |
| x 10⁹/l, dozu filgrastima treba ponovo povećavati u skladu sa gornjom |
| shemom. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod bolesnika sa
presađivanjem autolognih progenitorskih ćelija periferne krvi i
prethodnom mijelosupresijskom ili mijeloablacijskom terapijom
Kada se daje sam, preporučena doza filgrastima za mobilizaciju
progenitorskih ćelija periferne krvi je 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan
u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tokom 24 sata, ili u jednokratnoj
supkutanoj injekciji jednom dnevno tokom 5 do 7 uzastopnih dana. Za
infuziju, treba ga razblažiti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) rastvora glukoze za
infuziju (za uputstva o razblaživanju vidjeti poglavlje 6.6). Vrijeme i
broj leukofereza: obično su dovoljne 1-2 leukofereze, 5. i 6. dana. U
drugim okolnostima, možda će trebati veći broj leukofereza. Primjenu
filgrastima treba nastaviti do zadnje leukofereze.
Preporučena doza za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi
nakon mijelosupresijske hemoterapije je 0,5 Mi.j. (5 mikrograma)/kg/dan
u supkutanim injekcijama jednom dnevno, od prvog dana po okončanju
hemoterapije do prolaska očekivanog smanjenja broja neutrofila i do
normalizacije njihovog broja. Leukoferezu treba obavljati tokom perioda
u kojem ukupni broj neutrofila s < 0,5x10⁹/l poraste na > 5,0 x 10⁹/l.
Kod bolesnika koji nisu primili ekstenzivnu hemoterapiju, često je
dovoljna jedna leukofereza. U drugim okolnostima se preporučuju dodatne
leukofereze.
Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod zdravih davaoca
prije presađivanja alogeničnih progenitorskih ćelija periferne krvi
Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod zdravih
davaoca, filgrastim treba davati u dozi od 1,0 Mi.j. (10
mikrograma)/kg/dan supkutano tokom 4-5 uzastopnih dana. Leukoferezu
treba početi 5. dana i nastaviti do 6. dana ako bude potrebno, da bi se
prikupilo 4 x 10⁶ CD34⁺-ćelija/kg tjelesne težine primaoca.
Bolesnici sa teškom hroničnom neutropenijom
Kongenitalna neutropenija
Preporučena početna doza je 1,2 Mi.j. (12 mikrograma)/kg/dan supkutano,
u jednokratnoj ili u podijeljenoj dozi.
Idiopatska ili ciklična neutropenija
Preporučena početna doza je 0,5 Mi.j. (5 mikrograma)/kg/dan supkutano, u
jednokratnoj ili u podijeljenoj dozi.
Prilagođavanje doze
Filgrastim treba davati svakodnevno, u supkutanim injekcijama, sve dok
broj neutrofila ne dosegne 1,5 x 10⁹/l i dok se ne bude održavao na toj
ili višoj vrijednosti. Nakon što se postigne odgovor, treba odrediti
minimalnu efikasnu dozu za održavanje tog nivoa neutrofila. Za
održavanje primjerenog broja neutrofila neophodna je dugotrajna primjena
lijeka. Nakon jedne do dvije nedjelje primjene, početna doza se može
udvostručiti, ili pak prepoloviti, zavisno od bolesnikovog odgovora.
Potom se doza može individualno prilagođavati svake do svake 2.
nedjelje, kako bi se broj neutrofila održavao na vrijednostima između
1,5 x 10⁹/l i 10 x 10⁹/l. Kod bolesnika sa teškim infekcijama može se
razmotriti brže prilagođavanje doze. U kliničkim ispitivanjima je kod 97
% ispitanika koji su odgovarali na terapiju, kompletan odgovor postignut
pri dozi od 2,4 Mi.j. (24 mikrograma)/kg/dan ili manjoj. Dugoročna
sigurnost primjene doza većih od 2,4 Mi.j. (24 mikrograma)/kg/dan kod
bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom nije provjerena.
Bolesnici sa HIV infekcijom
Za korekciju neutropenije
Preporučena početna doza je 0,1 Mi.j. (1 mikrograma)/kg/dan svakoga dana
u supkutanoj injekciji, i može se titrirati do najviše 0,4 Mi.j. (4
mikrograma)/kg/dan, do postizanja normalnog broja neutrofila, koji će
biti moguće i održavati (ukupni broj neutrofila > 2,0 x 10⁹/l). U
kliničkim ispitivanjima je > 90 % ispitanika odgovorilo na te doze, a
medijana vremena potrebnog za ispravljanje neutropenije iznosila je 2
dana.
Kod malog broja bolesnika (< 10 %) za ispravljanje neutropenije bile su
potrebne doze do 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan.
Za održavanje normalnog broja leukocita
Nakon što prođe neutropenija, treba odrediti minimalnu dozu za
održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početno
prilagođavanje doze na 30 Mi.j. (300 mikrograma) u supkutanoj injekciji
svaki drugi dan. Može se pokazati da je za održavanje broja neutrofila
na nivou > 2,0 x 10⁹/l potrebno dalje prilagođavanje doze, što se
određuje na osnovu ukupnog broja bolesnikovih neutrofila. U kliničkim
ispitivanjima je za održavanje ukupnog broja neutrofila na
vrijednostima > 2,0 x 10⁹/l trebala doza od 30 Mi.j. (300
mikrograma)/dan tokom 1 do 7 dana na nedjelju, a medijana broja doza na
nedjelju iznosila je 3. Za održavanje ukupnog broja neutrofila na
vrijednostima > 2,0 10⁹/l kod nekih bolesnika će možda biti neophodna
dugotrajna primjena lijeka.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
U klinička ispitivanja filgrastima bio je uključen i mali broj starijih
bolesnika, no posebna ispitivanja kod te starosne grupe nisu vršena pa
se ne mogu dati ni specifične preporuke o doziranju.
Bolesnici sa oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre
Ispitivanja filgrastima kod bolesnika sa jako oslabljenom funkcijom
bubrega ili jetre pokazuju da je njegov farmakokinetički i
farmakodinamički profil sličan kao kod zdravih osoba. Kod tih bolesnika
dozu ne treba prilagođavati.
Pedijatrijska primjena kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom i
kod onkoloških bolesnika
Šezdeset pet posto bolesnika uključenih u program ispitivanja teške
hronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Efikasnost lijeka kod
te starosne grupe bila je nesumnjiva, uključujući i većinu bolesnika sa
kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u profilu bezbjednosti
primjene u odnosu na bolesnike liječene zbog teške hronične
neutropenije.
Podaci iz kliničkih ispitivanja kod pedijatrijskih bolesnika pokazuju da
su bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod odraslih i djece na
citotoksičnoj hemoterapiji slične.
Preporuke o doziranju kod pedijatrijskih bolesnika jednake su onima za
odrasle osobe na mijelosupresijskoj citotoksičnoj hemoterapiji.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci gotovog lijeka (vidjeti poglavlje 6.1.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Filgrastim se ne smije davati radi povećavanja doza citotoksične
hemoterapije iznad preporučenih doza u terapijskim shemama (vidjeti
niže).
Filgrastim se ne smije davati bolesnicima sa teškom kongenitalnom
neutropenijom (Kostmanov sindrom) kod kojih citogenetski nalaz nije
uredan (vidjeti niže).
Posebne mjere opreza kod bolesnika sa akutnom mijeloidnom leukemijom
Zloćudni rast
Faktor koji stimuliše granulocitne kolonije može stimulisati rast
mijeloidnih ćelija in vitro, a mogući su slični efekti in vitro i na
neke ćelije koje nisu mijeloidne.
Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod bolesnika sa
mijelodisplastičnim sindromom i sa hroničnom mijeloidnom leukemijom nisu
provjerene. Stoga primjena filgrastima nije indikovana u tim stanjima.
Posebno je neophodan oprez pri dijagnostičkom razlučivanju blastične
transformacije pri hroničnoj mijeloidnoj leukemiji od akutne mijeloidne
leukemije.
Budući da su podaci o bezbjednosti primjene i efikasnosti kod bolesnika
sa sekundarnom akutnim mijeloidnom leukemijom (AML) ograničeni,
filgrastim tim bolesnicima treba davati oprezno.
Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod bolesnika sa de novo
AML mlađima od 55 godina i povoljnim citogenetskim nalazom [t(8;21),
t(15;17) i inv(16)] nisu provjerene.
Ostale posebne mjere opreza
Kod bolesnika sa osteoporoznim bolestima kosti u podlozi, koji primaju
filgrastim duže od 6 mjeseci, može biti indikovano praćenje gustine
kosti.
Pri primjeni G-CSF prijavljena su rijetka plućna neželjena dejstva, npr.
intersticijska pneumonija. Bolesnici sa plućnim infiltratima ili
pneumonijom u nedavnoj anamnezi, mogu biti izloženi većem riziku. Pojava
plućnih znakova, npr. kašlja, groznice i dispneje, zajedno sa
radiološkim znakovima plućnih infiltrata i oštećenjem funkcije pluća
mogu biti prvi znaci sindroma respiracijskog distresa odraslih (Adult
Respiratory Distress Syndrome, ARDS). U tim slučajevima filgrastim treba
obustaviti i uvesti primjereno liječenje.
Sindrom povećane propustljivosti kapilara prijavljen je nakon primjene
G‑CSF, a karakterišu ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi i
hemokoncentracija. Bolesnici koji razviju sindrom povećane
propustljivosti kapilara moraju se pažljivo nadzirati i primijeniti
uobičajenu simptomatsku terapiju, koja može uključivati i potrebu za
intenzivnim liječenjem (vidjeti poglavlje 4.8).
Posebne mjere opreza kod onkoloških bolesnika
Leukocitoza
Broj bijelih krvnih ćelija od 100 x 10⁹/l ili veći uočen je kod manje od
5 % bolesnika koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3
Mi.j./kg/dan (3 mikrograma/kg/dan). Nije bilo prijava neželjenih
dejstava koja bi se mogla direktno pripisati leukocitozi tog stepena. No
sa stajališta mogućih rizika povezanih sa jakom leukocitozom, pri
liječenju filgrastimom treba redovno, u određenim vremenskim razmacima,
provjeravati broj bijelih krvnih ćelija. Ukoliko broj leukocita nakon
očekivanog smanjenja bude veći od 50 x 10⁹/l, filgrastim treba odmah
obustaviti. Ali, ako se filgrastim daje za mobilizaciju progenitorskih
ćelija periferne krvi, treba ga obustaviti, ili njegovu dozu smanjiti
ako broj leukocita dostigne vrijednost > 70 x 10⁹/l.
Rizici povezani sa povećanim dozama hemoterapeutika
Potreban je poseban oprez pri liječenju bolesnika velikim dozama
hemoterapeutika jer nije dokazano da se time postiže povoljniji ishod, a
povećavanjem doza može se pojačati toksičnost, uključujući efekte na
srce, pluća, nervni sistem i kožu (molimo vidjeti Sažetak karakteristika
lijeka za određeni hemoterapeutik koji se daje).
Primjena filgrastima samog ne znači da će se spriječiti pojava
trombocitopenije i anemije, izazvana mijelosupresijskom hemoterapijom.
Zbog mogućnosti da se primijene veće doze hemoterapije (npr. pune doze
prema propisanoj shemi), bolesnik može biti izložen većem riziku od
trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovne kontrole hematokrita
i broja trombocita. Potreban je poseban oprez pri primjeni jednog ili
više hemoterapeutika za koje se zna da izazivaju jaku trombocitopeniju.
Pokazalo se da progenitorske ćelije periferne krvi, mobilisane
filgrastimom, smanjuju jačinu i skraćuju trajanje trombocitopenije nakon
mijelosupresijske ili mijeloablacijske hemoterapije.
Ostale posebne mjere opreza
Efekti filgrastima kod bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloidnih
progenitorskih ćelija nisu ispitani. Filgrastim djeluje prvenstveno na
prekursore neutrofila, povećavajući tako broj neutrofila. Stoga kod
bolesnika sa smanjenim brojem prekursora odgovor u smislu povećanja
broja neutrofila može biti slabiji (npr. kod onih liječenih ekstenzivnom
radioterapijom ili hemoterapijom, kao i onih sa tumorom infiltriranim u
koštanu srž).
Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (GvHD) i
smrtnih ishoda kod bolesnika koji su primali G-CSF nakon alogene
transplantacije koštane srži (vidjeti poglavlje 5.1).
Pojačana hematopoetska aktivnost, kao odgovor na liječenje faktorom
rasta, bila je povezana sa prolazno pozitivnim nalazom dobijenim
tehnikama slikovnog prikaza. To treba imati na umu pri tumačenju
rezultata dobijenih tim tehnikama.
Posebne mjere opreza kod bolesnika kod kojih se obavlja mobilizacija
progenitorskih ćelija periferne krvi
Mobilizacija
Prospektivno, randomizovano poređenje dviju metoda mobilizacije
(filgrastim sam, ili u kombinaciji sa mijelosupresijskom terapijom) kod
iste populacije bolesnika nije obavljeno. Stepen varijacije između
pojedinih bolesnika i između laboratorijskih metoda brojanja
CD34⁺-ćelija pokazuje da je direktno poređenje između ispitivanja teško.
Zato je teško i preporučiti optimalnu metodu. Pri izboru metode
mobilizacije treba uzeti u obzir sve ciljeve liječenja kod određenog
bolesnika.
Prethodno liječenje citotoksičnim preparatima
Kod bolesnika koji su prethodno primali ekstenzivnu mijelosupresijsku
terapiju, mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi možda neće
biti dovoljna da se dobije preporučeni minimalni broj ćelija (2,0 x 10⁶
CD34⁺-ćelija/kg) ili da se u jednakom stepenu ubrza oporavak broja
trombocita.
Neki citotoksični ljekovi naročito su toksični za hematopoetske
progenitorske ćelije i mogu štetno uticati na njihovu mobilizaciju.
Preparati poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatina, ako se daju
tokom dužeg vremenskog perioda prije mobilizacije, mogu smanjiti prinos
progenitorskih ćelija. No pokazalo se da je primjena melfalana,
karboplatina ili BCNU zajedno sa filgrastimom efikasna u mobilizaciji
progenitorskih ćelija. Kada se planira presađivanje progenitorskih
ćelija periferne krvi, preporučuje se planiranje postupka mobilizacije
matičnih ćelija rano u toku liječenja bolesnika. Kod tih bolesnika
posebnu pažnju treba posvetiti broju mobilisanih progenitorskih ćelija
prije primjene velikih doza hemoterapije. Ako prinos nije
zadovoljavajući prema gore navedenim mjerilima, treba razmotriti
alternativne oblike liječenja, za koje nije potrebna potpora
progenitorskim ćelijama.
Procjena prinosa progenitorskih ćelija
Pri određivanju broja progenitorskih ćelija prikupljenih kod bolesnika
koji prima filgrastim, posebnu pažnju treba posvetiti metodi
kvantifikacije. Rezultati brojanja CD34⁺-ćelija protočnim brojačem
ćelija kolebaju se zavisno od preciznosti metodologije koja se koristi
te stoga preporuke o broju ćelija zasnovane na brojanju u drugim
laboratorijima treba tumačiti sa oprezom.
Statistička analiza odnosa između broja CD34⁺-ćelija primijenjenih
infuzijom i brzine oporavka broja trombocita nakon velikih doza
hemoterapeutika pokazuje da je taj odnos složen, ali neprekidan.
Preporuka o minimalnom prinosu od 2,0 x 10⁶ CD34⁺-ćelija/kg zasniva se
na dosad objavljenim iskustvima, u kojima se postigla primjerena
rekonstitucija. Čini se da prinosi veći od tog minimalnog koreliraju sa
bržim oporavkom, a prinosi manji od minimalnog koreliraju sa sporijim
oporavkom.
Posebne mjere opreza kod zdravih davaoca kod kojih se obavlja
mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi
Zdravi davalac nema direktne kliničke koristi od mobilizacije
progenitorskih ćelija periferne krvi te o tom postupku treba razmišljati
samo u svrhu alogene transplantacije matičnih ćelija.
Mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi treba razmatrati samo
kod davaoca koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske
kriterijume prikladnosti za darovanje matičnih ćelija. Posebnu pažnju
treba posvetiti hematološkim vrijednostima i infektivnim bolestima.
Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod zdravih davaoca mlađih
od 16 godina i starijih od 80 godina nisu ispitane.
Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 10⁹/l) nakon primjene
filgrastima i nakon leukofereze zabilježena je kod 35 % ispitanika. Među
njima su i dva slučaja sa trombocitima < 50 x 10⁹/l, što je pripisano
postupku leukofereze.
Ukoliko treba obaviti više od jedne leukofereze, potreban je poseban
oprez kod davaoca sa trombocitima
< 100 x 10⁹/l prije leukofereze; aferezu generalno ne treba izvoditi ako
su trombociti < 75 x 10⁹/l.
Leukofereza se ne smije izvoditi kod davaoca koji primaju
antikoagulanse, ni kod onih sa poznatim defektima hemostaze.
Ako broj leukocita poraste na > 70 x 10⁹/l, filgrastim treba obustaviti
ili smanjiti njegovu dozu.
Davaoce koji primaju G-CSF radi mobilizacije progenitorskih ćelija
periferne krvi treba nadzirati sve dok se hematološki pokazatelji ne
normalizuju.
Kod zdravih davaoca koji su primali G-CSF uočene su prolazne
citogenetske promjene. Značaj tih promjena u kontekstu mogućeg razvoja
maligne hematološke bolesti nije poznat. U toku je dugotrajno praćenje
bezbjednosti primjene lijeka kod davaoca. Ne može se isključiti rizik od
stimulisanja rasta klona malignih mijeloidnih ćelija. Preporučuje se da
centar za aferezu vodi sistemsku dokumentaciju o davaocima matičnih
ćelija tokom najmanje 10 godina, kako bi se osiguralo dugoročno praćenje
sigurnosti primjene.
Prijavljivani su česti ali generalno asimptomatski slučajevi
splenomegalije, kao i vrlo rijetki slučajevi rupture slezine kod zdravih
davaoca nakon primjene G-CSF. Neki slučajevi rupture slezine imali su
smrtni ishod. Stoga veličinu slezine treba pažljivo nadzirati (npr.
kliničkim pregledima, ultrazvukom). Mogućnost rupture slezine treba
uzeti u obzir kod davaoca i/ili bolesnika koji se požale na bol u
gornjem dijelu trbuha s lijeve strane ili vrhu lijevog ramena.
U postmarketinškom ispitivanju, veoma rijetko su kod zdravih davaoca
prijavljene pulmonalne neželjene reakcije (hemoptizije, pulmonalna
hemoragija, pulmonalni infiltrati, dispneja i hipoksija). U slučaju
suspektne ili potvrđene pulmonalne neželjene reakcije, treba razmotriti
prekid terapije filgrastimom i sprovođenja adekvatnog liječenja.
Posebne mjere opreza kod primaoca alogeničnih progenitorskih ćelija
periferne krvi mobilisanih filgrastimom
Postojeći podaci pokazuju da imunološke interakcije između presađenih
alogenih progenitorskih ćelija periferne krvi i primaoca mogu biti
povezane sa većim rizikom od akutne transplantacijske bolesti, nego pri
presađivanju koštane srži.
Posebne mjere opreza kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom
Broj krvnih ćelija
Treba pažljivo nadzirati broj trombocita, naročito tokom prvih nedjelja
primjene filgrastima. Kod bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj.
kada je broj trombocita uporno < 100.000 x 10⁹/l, treba razmotriti
mogućnost povremenih prekida primjene ili smanjenja doze filgrastima.
Javljaju se i druge promjene u krvi, uključujući anemiju i prolazna
povećanja broja mijeloidnih progenitorskih ćelija, zbog čega treba
pažljivo nadzirati krvnu sliku.
Prelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom
Pri dijagnostikovanju teških hroničnih neutropenija neophodan je poseban
oprez, kako bi se razlikovale od drugih hematopoetskih poremećaja, npr.
aplastične anemije, mijelodisplazije i mijeloidne leukemije. Prije
početka primjene lijeka treba napraviti kompletnu i diferencijalnu
krvnu sliku, odrediti broj trombocita, evaluirati morfologiju kostne
srži i obaviti kariotipizaciju.
U kliničkim ispitivanjima bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom
koji su primali filgrastim, sa malom su se učestalošću (oko 3 %)
javljali mijelodisplastični sindrom (MDS) ili leukemija. To je uočeno
samo kod bolesnika sa kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemija su
prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost sa primjenom
filgrastima nije jasna. Kod oko 12 % bolesnika sa urednim citogenetskim
nalazom prije početka primjene lijeka kasnije su, pri rutinskim
kontrolama, nađene nenormalnosti, uključivši monozomiju 7. Ukoliko se
kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom razvije citogenetska
nenormalnost, treba pažljivo procijeniti rizike i koristi od dalje
primjene filgrastima; ukoliko se javi MDS ili leukemija, filgrastim
treba obustaviti. Za sada nije jasno može li dugotrajna primjena kod
bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom stvoriti predispoziciju za
citogenetske nenormalnosti, MDS ili leukemijsku transformaciju.
Preporučuje se kod bolesnika u pravilnim vremenskim razmacima (približno
svakih 12 mjeseci) obavljati morfološke i citogenetske pretrage koštane
srži.
Ostale posebne mjere opreza
Treba isključiti uzroke prolazne neutropenije, poput virusnih infekcija.
Povećanje slezine direktna je posljedica primjene filgrastima. Kod 31 %
bolesnika u ispitivanjima je dokumentovana palpabilna splenomegalija.
Radiografski izmjereno povećanje volumena javljalo se rano pri
primjeni filgrastima i pokazivalo tendenciju ka postizanju platoa.
Pokazalo se da se povećavanje slezine usporava ili zaustavlja smanjenjem
doze, a kod 3 % bolesnika morala se obaviti splenektomija. Veličinu
slezine treba redovno kontrolisati. Palpacija trbuha bi trebalo da bude
dovoljna za otkrivanje nenormalnog porasta volumena slezine.
Kod malog broja bolesnika javila se hematurija/proteinurija. Tu pojavu
treba nadzirati redovnim pretragama urina.
Bezbjednost i efikasnost primjene kod bolesnika sa autoimunom
neutropenijom nisu ispitane.
Posebne mjere opreza kod bolesnika sa HIV infekcijom
Broj krvnih ćelija
Treba pažljivo pratiti ukupni broj neutrofila, naročito tokom prvih
nekoliko nedjelja primjene filgrastima. Neki bolesnici mogu reagovati
vrlo brzo, i znatnim povećanjem broj neutrofila već na prvu dozu
filgrastima. Preporučuje se određivanje ukupnog broja neutrofila
svakodnevno tokom prva 2-3 dana primjene filgrastima. Potom ga treba
nastaviti određivati najmanje dva puta nedjeljno tokom prve dvije
nedjelje, a nakon toga jednom nedjeljno ili jednom svake dvije nedjelje
tokom primjene doze održavanja. Pri intermitentnoj primjeni 30 Mi.j.
(300 mikrograma) filgrastima/dan moguća su velika kolebanja ukupnog
broja neutrofila tokom vremena. Da bi se odredio stvarni ili pak
najmanji ukupni broj neutrofila, preporučuje se da se uzorci krvi za to
određivanje uzimaju neposredno prije svake predviđene primjene
filgrastima.
Rizik povezan sa povećanim dozama mijelosupresijskih ljekova
Primjena filgrastima samog ne znači da će se spriječiti pojava
trombocitopenije i anemije izazvana primjenom mijelosupresijskih
ljekova. Zbog mogućnosti da se pri primjeni filgrastima daje više takvih
ljekova, ili da se daju u većim dozama, bolesnik može biti izložen većem
riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovne kontrole
krvne slike (vidjeti gore).
Infekcije i maligne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju
Neutropenija može biti i posljedica infiltracije koštane srži
uzročnicima oportunističkih infekcija, poput Mycobacterium avium
kompleksa, ili malignim tumorom, npr. limfomom. Kod bolesnika sa
poznatom infiltracijom uzročnicima infekcije ili malignom bolešću treba,
pored primjene filgrastima za korigovanje leukopenije, razmotriti i
primjenu prikladnog lijeka za liječenje osnovnog stanja. Efekti
filgrastima na neutropeniju prouzrokovanu infekcijom ili zloćudnom
bolešću infiltriranom u koštanu srž nisu ispitani.
Posebne mjere opreza kod bolesti srpastih ćelija
Pri primjeni filgrastima kod bolesnika sa bolešću srpastih ćelija bilo
je prijava kriza srpastih ćelija, u nekim slučajevima sa smrtnim
ishodom. Ljekar mora biti oprezan pri razmatranju primjene filgrastima
kod bolesnika sa bolešću srpastih ćelija i mora pažljivo procijeniti
moguće rizike i koristi.
Pomoćne supstance
Tevagrastim sadrži sorbitol. Bolesnici sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po 1 napunjenom
špricu, odnosno može se smatrati da u osnovi “ne sadrži natrijum“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima primijenjenog istoga dana
kada i mijelosupresijska citotoksična hemoterapija nisu definitivno
potvrđene. Znajući koliko su mijeloidne ćelije koje se brzo umnožavaju
osjetljive na mijelosupresijsku citotoksičnu hemoterapiju, primjena
filgrastima ne preporučuje se 24 sata prije ni 24 sata nakon
hemoterapije. Preliminarni podaci kod malog broja bolesnika koji su
istovremeno primali filgrastim i 5-fluorouracil upućuju na to da se
neutropenija može pojačati.
Moguće interakcije sa drugim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima
u kliničkim ispitivanjima još nisu istražene.
Budući da litijum pospješuje otpuštanje neutrofila, mogao bi pojačati
djelovanje filgrastima. Premda ta interakcija nije formalno ispitana,
nema dokaza da je štetna.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema primjerenih podataka o primjeni filgrastima kod trudnica. U
literaturi ima izvještaja o prolasku filgrastima kroz placentu kod
trudnica. Ispitivanja kod životinja pokazala su reprodukcijsku
toksičnost (vidjeti poglavlje 5.3). Mogući rizici za ljude nisu poznati.
Filgrastim se ne smije davati tokom trudnoće, osim ako to zaista nije
neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se filgrastim izlučuje u majčino mlijeko. Izlučivanje
filgrastima u mlijeko životinja nije ispitano. Pri donošenju odluke o
tome hoće li se nastaviti/prekinuti dojenje ili primjena filgrastima
treba procijeniti korist od dojenja za dijete u odnosu na koristi od
primjene filgrastima za majku.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Filgrastim neznatno ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rada na mašinama. Ukoliko bolesnik osjeti umor, treba biti
oprezan prilikom upravljanja vozilima ili prilikom rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima Tevagrastim je primao 541 onkološki bolesnik i
188 zdravih dobrovoljaca. Profil bezbjednosti primjene Tevagrastima
određen u tim kliničkim ispitivanjima bio je konzistentan sa
bezbjednosnim profilom referentnog lijeka koji je korišćen u studiji.
Sindrom povećane propustljivosti kapilara, koji može biti životno
ugrožavajući ukoliko se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je
povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100) kod bolesnika sa karcinomom koji su
primali
hemoterapiju i zdravih davalaca kod kojih se vršila mobilizacija
progenitorskih ćelija periferne krvi nakon primjene G‑CSF‑a; vidjeti
poglavlje 4.4 i odjeljak „Opis odabranih neželjenih dejstava“
poglavlja 4.8.
Neželjena dejstva prema dosad objavljenim podacima, i njihova učestalost
pri primjeni filgrastima niže su navedene.
Neželjena dejstva su prema učestalosti razvrstana na sljedeći način:
vrlo česta: ≥1/10,
česta: ≥1/100, <1/10,
povremena: ≥1/1000, <1/100,
rijetka: ≥1/10.000, <1/1000,
vrlo rijetka: <1/10.000,
nepoznata: na osnovu dostupnih podataka učestalost se ne može odrediti.
U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Onkološki bolesnici
U kliničkim ispitivanjima najučestalija neželjena dejstva, koja su se
mogla pripisati filgrastimu primijenjenom u preporučenim dozama, bila su
blaga do umjerena bol u mišićno-koštanom sistemu koja se javila kod 10 %
bolesnika, i jaka bol u mišićno-koštanom sistemu, koja se javila kod 3 %
bolesnika. Bol u mišićno-koštanom sistemu obično se kontrolisao
standardnim analgeticima. Među manje učestalim neželjenim dejstvima
ubrajaju se urinarni poremećaji, pretežno blaga do umjerena dizurija.
U randomizovanim, placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
filgrastim nije povećao učestalost neželjenih dejstava povezanih sa
citotoksičnom hemoterapijom. Među neželjenim dejstvima koja su jednakom
učestalošću prijavljivana kod bolesnika koji su primali
filgrastim/hemoterapiju, kao i kod onih koji su primali
placebo/hemoterapiju, ubrajaju se mučnina i povraćanje, alopecija,
proliv, umor, anoreksija, mukozitis, glavobolja, kašalj, kožni osip, bol
u toraksu, opšta slabost, grlobolja, zatvor i neodređeni bol.
Uočen je reverzibilan, dozno-zavisan, obično blag do umjeren porast
nivoa laktat-dehidrogenaze (LDH), alkalne fosfataze, mokraćne kiseline u
serumu i gama-glutamiltransferaze (GGT), kod oko 50 %, 35 %, 25 % i 10 %
bolesnika, redom, pri primjeni filgrastima u preporučenim dozama.
Povremeno su prijavljeni slučajevi prolaznog sniženja krvnog pritiska,
zbog kojeg nijesu bile potrebne kliničke mjere.
Prijavljeni su slučajevi GvHD i smrtnih ishoda kod bolesnika koji su
primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti
poglavlje 5.1).
Kod bolesnika kojima je presađena kostna srž nakon prethodne primjene
visokih doza hemoterapije, povremeno su prijavljivani poremećaji krvnih
sudova, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tečnosti.
Uzročna povezanost sa primjenom filgrastima nije dokazana.
Kod bolesnika koji su primali filgrastim bilo je vrlo rijetkih prijava
kožnog vaskulitisa. Mehanizam pojave vaskulitisa kod bolesnika koji
primaju filgrastim nije poznat.
Bilo je povremenih prijava Sweetovog sindroma (akutna febrilna
dermatoza). No budući da je značajan procenat tih bolesnika imao
leukemiju, dakle stanje za koje se zna da je povezano sa Sweetovim
sindromom, uzročna povezanost sa filgrastimom nije dokazana.
Bilo je pojedinačnih slučajeva pogoršanja reumatoidnog artritisa.
Pseudogiht je bio prijavljen kod bolesnika sa karcinomom koji su primali
filgrastim.
U nekim slučajevima su prijavljena rijetka plućna neželjena dejstva,
uključujući intersticijalnu pneumoniju, plućni edem i plućne infiltrate,
sa posljedičnom insuficijencijom disanja ili sindromom respiratornog
distresa odraslih (ARDS), koji mogu imati smrtni ishod (vidjeti
poglavlje 4.4).
Alergijske reakcije - Kod bolesnika koji su primali filgrastim
prijavljivane su alergijske reakcije na početku primjene ili pri
kasnijoj primjeni, uključujući anafilaksu, kožni osip, urtikariju,
angioedem, dispneu i hipotenziju. Sveukupno, prijave su bile češće nakon
intravenske primjene. U nekim slučajevima su simptomi recidivirali pri
ponovnoj primjeni, što je upućivalo na uzročno-posljedičnu povezanost.
Bolesnicima sa ozbiljnom alergijskom reakcijom filgrastim treba trajno
obustaviti.
Kod bolesnika sa anemijom srpastih ćelija (vidjeti poglavlje 4.4)
prijavljeni su slučajevi kriza srpastih ćelija nepoznate učestalosti.
+:--------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Organski sistem | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Vrlo često | Povišena alkalna |
| ishrane | | fosfataza, povišeni |
| | | LDH, povišena mokraćna |
| | | kiselina |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Rijetko | Poremećaj krvnih sudova |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Sindrom povećane |
| | | propustljivosti |
| | | kapilara* |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji respiratornog | Često | Kašalj, grlobolja |
| sistema, toraksa i | | |
| medijastinuma | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Vrlo rijetko | Plućni infiltrati |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji probavnog | Vrlo često | Mučnina/povraćanje |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Zatvor, anoreksija, |
| | | proliv, mukozitis |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Vrlo često | Povišeni GGT |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Alopecija, kožni osip |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Vrlo rijetko | Sweetov sindrom, kožni |
| | | vaskulitis |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Vrlo često | Bol u toraksu, bol u |
| mišićno-koštanog sistema | | mišićno-koštanom |
| i vezivnog tkiva | | sistemu |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Vrlo rijetko | Pogoršanje reumatoidnog |
| | | artritisa |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Vrlo rijetko | Nenormalnosti urina |
| mokraćnog sistema | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Umor, opšta slabost |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Neodređeni bol |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Vrlo rijetko | Alergijska reakcija |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Vidjeti odjeljak „Opis odabranih neželjenih dejstava“ poglavlja 4.8. |
+-------------------------------------------------------------------------------+
Mobilizacija progenitorskih ćelija u perifernoj krvi zdravih davalaca
Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo bilo je blago do umjereno,
prolazna bol u mišićno-koštanom sistemu. Leukocitoza (leukociti > 50 x
10⁹/l) je uočena u 41 %, a prolazna trombocitopenija (trombociti
< 100 x 10⁹/l) u 35 % davalaca nakon primjene filgrastima i leukafereze.
Kod zdravih davalaca koji su primali filgrastim bilo je prijava
prolaznog i slabog povišenja alkalne fosfataze, LDH, SGOT (serumska
glutamin-oksaloacetna transaminaza) i mokraćne kiseline; to nije imalo
nikakvih kliničkih posljedica.
Bilo je vrlo rijetkih prijava pogoršanja simptoma reumatoidnog
artritisa.
Bilo je vrlo rijetkih prijava simptoma koji su upućivali na teške
alergijske reakcije.
U ispitivanjima sa davaocima progenitorskih ćelija periferne krvi
prijavljivani su slučajevi glavobolje za koju se mislilo da je
prouzrokovana filgrastimom.
Kod zdravih davalaca i kod bolesnika prijavljivani su česti, generalno
asimptomatski slučajevi splenomegalije, i vrlo rijetki slučajevi prsnuća
slezine pri primjeni G-CSF-a (vidjeti poglavlje 4.4).
Kod zdravih davalaca, u toku postmarketinškog iskustva prijavljeni su
neželjeljeni događaji na nivou pluća (hemoptiza, plućna hemoragija,
plućna infiltracija, dispnea i hipoksija).
+:------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Organski sistem | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Vrlo često | Leukocitoza, |
| limfnog sistema | | trombocitopenija |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Poremećaj slezine |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Često | Povišena alkalna |
| i ishrane | | fosfataza, povišeni LDH |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Povišeni SGOT, |
| | | hiperurikemija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrlo često | Glavobolja |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Povremeno | Sindrom povećane |
| | | propustljivosti |
| | | kapilara* |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Vrlo često | Bol u mišićno-skeletnom |
| mišićno-koštanog | | sistemu |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Pogoršanje reumatoidnog |
| | | artritisa |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | Teška alergijska |
| reakcije na mjestu | | reakcija |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Vidjeti odjeljak „Opis odabranih neželjenih dejstava“ poglavlja 4.8. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Bolesnici sa teškom hroničnom neutropenijom
Kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom prijavljivana su
neželjena dejstva povezana sa primjenom filgrastima; učestalost nekih se
vremenom smanjivala.
Najučestalija neželjena dejstva koja su se mogla pripisati filgrastimu
bila su bol u kostima i generalno bol u mišićno-koštanom sistemu.
Među ostalim neželjenim dejstvima ubrajaju se povećanje slezine, koje u
neznatnom broju slučajeva može biti progresivno, te trombocitopenija.
Bilo je prijava glavobolje i proliva kratko vrijeme nakon početka
primjene filgrastima, obično kod manje od 10 % bolesnika. Prijavljivane
su i anemija i epistaksa.
Bilo je prolaznog povišenja mokraćne kiseline u serumu, laktične
dehidrogenaze i alkalne fosfataze, bez pojave kliničkih simptoma.
Zabilježeno je i prolazno, umjereno sniženje glukoze u krvi u uslovima
bez gladovanja.
Neželjena dejstva koja su možda bila povezana sa primjenom filgrastima,
obično zabilježena kod < 2 % bolesnika sa teškom hroničnom
neutropenijom, su reakcije na mjestu primjene injekcije, glavobolja,
hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.
Tokom dugotrajne primjene kod 2 % bolesnika sa teškom hroničnom
neutropenijom prijavljen je vaskulitis. Bilo je malobrojnih prijava
proteinurije/hematurije.
+:--------------------------+:-----------------+:----------------------+
| Organski sistem | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | Vrlo često | Anemija, |
| sistema | | splenomegalija |
| +------------------+-----------------------+
| | Često | Trombocitopenija |
| +------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Poremećaj slezine |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Vrlo često | Snižena glukoza, |
| ishrane | | povišena alkalna |
| | | fosfataza, povišeni |
| | | LDH, hiperurikemija |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji respiratornog | Vrlo često | Epistaksa |
| sistema, toraksa i | | |
| medijastinuma | | |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji probavnog | Često | Proliv |
| sistema | | |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Hepatomegalija |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Alopecija, kožni |
| potkožnog tkiva | | vaskulitis, bol na |
| | | mjestu primjene |
| | | injekcije, osip |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Vrlo često | Bol u |
| mišićno-koštanog sistema | | mišićno-koštanom |
| i vezivnog tkiva | | sistemu |
| +------------------+-----------------------+
| | Često | Osteoporoza |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Hematurija, |
| mokraćnog sistema | | proteinurija |
+---------------------------+------------------+-----------------------+
Bolesnici sa HIV-om
Povezanost neželjenih dejstava sa filgrastimom u kliničkim ispitivanjima
je jedino dosljedno prijavljivana kada je u pitanju bol u
mišićno-koštanom sistemu, pretežno slaba do umjerena bol u kostima i
mijalgija. Njihova učestalost bila je slična onoj prijavljenoj kod
onkoloških bolesnika.
Povećanje slezine povezano sa primjenom filgrastima prijavljeno je kod <
3 % bolesnika. U svim slučajevima ono je pri pregledima bilo blago do
umjereno, a klinički tok je bio dobroćudan; ni kod jednog bolesnika nije
dijagnostikovan hipersplenizam i kod nijednog nije obavljena
splenektomija. Povećanje slezine čest je nalaz kod bolesnika sa
HIV-infekcijom i u različitim stepenima je prisutno kod većine bolesnika
sa AIDS-om, no moguća povezanost sa primjenom filgrastima nije jasna.
----------------------- ----------------------- -----------------------
Organski sistem Učestalost Neželjeno dejstvo
Poremećaji krvi i Često Poremećaj slezine
limfnog sistema
Poremećaji Vrlo često Bol u mišićno-koštanom
mišićno-koštanog sistemu
sistema i vezivnog
tkiva
----------------------- ----------------------- -----------------------
Opis odabranih neželjenih dejstava
Slučajevi sindroma povećane propustljivosti kapilara uz primjenu G‑CSF‑a
prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište. Obično su se javili
kod bolesnika sa uznapredovalom malignom bolešću, sepsom, bolesnika koji
su uzimali hemoterapiju sa više ljekova ili bolesnika na aferezi
(vidjeti poglavlje 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja.
Pri prekidu primjene filgrastima broj neutrofila u perifernoj krvi
obično se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1 do 7 dana nakon toga se
ponovo normalizuje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunostimulatori, faktori stimulacije rasta
kolonija
ATC kod: L03AA02
Tevagrastim je biološki sličan lijek.
Humani G-CSF je glikoprotein koji reguliše proizvodnju i otpuštanje
funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Tevagrastim^(®), koji sadrži
r-metHuG-CSF (filgrastim), uzrokuje izrazit porast broja neutrofila u
perifernoj krvi unutar 24 sata, i neznatan porast broja monocita. Kod
nekih bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom filgrastim može
indukovati i neznatan porast broja eozinofila i bazofila u cirkulaciji u
odnosu na broj prije primjene lijeka; neki od tih bolesnika mogu prije
početka primjene lijeka imati bazofiliju ili eozinofiliju. Porast broja
neutrofila zavisan je od doze u rasponu preporučenih doza. Funkcija
filgrastimom indukovanih neutrofila je normalna ili pojačana, što je
dokazano testovima za procjenu hemotaksije i fagocitnih funkcija. Po
okončanju primjene filgrastima broj neutrofila u perifernoj krvi obično
se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1 do 7 dana nakon toga ponovo se
normalizuje.
Primjenom filgrastima kod bolesnika koji primaju citotoksičnu
hemoterapiju značajno se smanjuju učestalost i težina i skraćuje
trajanje neutropenije i febrilne neutropenije. Primjenom filgrastima
značajno se skraćuje trajanje febrilne neutropenije, vrijeme primjene
antibiotika i trajanje hospitalizacije nakon indukcijske hemoterapije
zbog akutne mijeloidne leukemije i nakon presađivanja koštane srži,
kojemu je prethodila mijeloablacijska terapija. Ni pri jednom od tih
postupaka nije se smanjila učestalost groznice ni dokumentovanih
infekcija. Kod bolesnika kojima je nakon mijeloablacijske terapije
presađena koštana srž nije se skratilo vrijeme trajanja groznice.
Primjenom filgrastima, samog ili nakon hemoterapije, mobilišu se
hematopoetske progenitorske ćelije u perifernoj krvi. autologne
progenitorske ćelije periferne krvi mogu se izdvojiti, i ponovo dati
infuzijom nakon velikih doza citotoksične hemoterapije, bilo umjesto
presađivanja koštane srži, bilo zajedno sa njim. Infuzijom
progenitorskih ćelija periferne krvi ubrzava se hematopoetski oporavak,
skraćuje se trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i smanjuje
potreba za transfuzijama trombocita.
Kod primaoca alogeničnih progenitorskih ćelija periferne krvi
mobilisanih filgrastimom značajno brže nastupa hematološki oporavak,
čime se, u poređenju sa alogenom transplantacijom koštane srži, značajno
skraćuje vrijeme do oporavka trombocita bez primijenjene potpore.
Tokom retrospektivne evropske studije u kojoj je procjenjivana primjena
G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži kod bolesnika koji
boluju od akutne leukemije ukazano je na povećan rizik od bolesti GvHD,
smrtnosti povezane sa terapijom (TRM - treatment related mortality) i
smrtnosti nakon davanja G-SCF. U jednoj odvojenoj retrospektivnoj
međunarodnoj studiji kod bolesnika sa akutnom i hroničnom mijeloidnom
leukemijom nije primijećen nikakav uticaj na rizik od razvoja GvHD,
smrtnosti povezane sa terapijom i smrtnosti. Meta-analizom studija
alogenih transplantacija, uključujući i rezultate devet prospektivnih
randomizovanih studija, osam retrospektivnih studija i jedne
anamnestičke studije nije utvrđen nikakav uticaj na rizik od razvoja
akutne GvHD, hronične GvHD ili rane smrtnosti povezane sa terapijom.
+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Relativni rizik (95 % Cl) za GvDH I TRM nakon terapije G-CSF nakon transplantacije koštane srži |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Publikacija | Period studije | N | Gradus akutnog | Hronični GvDH | TRM |
| | | | GvDH | | |
| | | | | | |
| | | | II-IV GvDH | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Meta-analiza | 1986. – 2001. | 1198 | 1,08 | 1,02 | 0,70 |
| (2003.) | ^(a) | | | | |
| | | | (0,87, 1,33) | (0,82, 1,26) | (0,38, 1,31) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Evropska | 1992. – 2002. | 1789 | 1,33 | 1,29 | 1,73 |
| retrospektivna | ^(b) | | | | |
| studija | | | (1,08, 1,64) | (1,02, 1,61) | (1,30, 2,32) |
| (2004.) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Međunarodna | 1995. – 2000. | 2110 | 1,11 | 1,10 | 1,26 |
| retrospektivna | ^(b) | | | | |
| studija | | | (0,86, 1,42) | (0,86, 1,39) | (0.95, 1,67) |
| (2006.) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(a)Analiza uključuje studije koje se odnose na transplantaciju koštane srži u tom periodu; neke |
| studije koristile su GM-CSF (faktor rasta granulocitnih makrofagnih kolonija) |
| |
| ^(b)Analiza uključuje bolesnike koji su u tom periodu podvrgnuti transplantaciji koštane srži |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Primjenom filgrastima kod zdravih davaoca u svrhu mobilizacije
progenitorskih ćelija periferne krvi prije alogene transplantacije tih
ćelija, kod većine davaoca dvije leukofereze prikupe 4 x 10⁶
CD34^(*)-ćelija po kg tjelesne težine davaoca. Zdravim davaocima se daje
doza od 10 mikrograma/kg/dan supkutano tokom 4 do 5 uzastopnih dana.
Davanjem filgrastima bolesnicima, djeci i odraslima, sa teškom hroničnom
neutropenijom (teškom kongenitalnom, cikličnom i idiopatskom
neutropenijom) indukuje se održivi porast ukupnog broja neutrofila u
perifernoj krvi i smanjuje učestalost infekcija i sa njima povezanih
događaja.
Primjenom filgrastima kod bolesnika sa HIV infekcijom održava se
normalan broj neutrofila, čime se omogućava predviđeno doziranje
antivirotika i/ili mijelosupresijskih ljekova. Nema dokaza da se kod
bolesnika sa HIV infekcijom, koji primaju filgrastim, pojačava
replikacija HIV virusa.
Pokazalo se da G-CSF, kao i ostali hematopoetski faktori rasta,
stimuliše humane endotelne ćelije in vitro.
Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima ispitane su u
randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima III faze kod bolesnika sa
rakom dojke, rakom pluća i nonHodgkinovim limfomom. Nije bilo
mjerodavnih razlika između filgrastima i referentnog lijeka u trajanju
teške neutropenije ni u incidenci febrilne neutropenije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Randomizovano, jednostruko slijepo, sa jednom dozom, unakrsno
ispitivanje kod 196 zdravih dobrovoljaca pokazalo je da je
farmakokinetički profil filgrastima i pri supkutanoj i pri intravenskoj
primjeni bio uporediv sa farmakokinetičkim profilom referentnog lijeka.
Pokazalo se da klirens filgrastima i nakon supkutane i nakon intravenske
primjene slijedi obrazac farmakokinetičkih procesa prvog reda.
Polurijeme eliminacije filgrastima iz seruma je 3,5 sati, a klirens oko
0,6 ml/min/kg. Pri neprekidnoj infuziji filgrastima tokom perioda do 28
dana kod bolesnika koji su se oporavljali nakon presađivanja autologne
koštane srži nije bilo znakova nakupljanja lijeka, a poluvrijeme
eliminacije bilo je uporedivo. Postoji pozitivna linearna korelacija
između doze i serumske koncentracije filgrastima, bez obzira da li se
daje intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primjene u preporučenim
dozama, koncentracije u serumu održavale su se iznad 10 ng/ml tokom 8 do
16 sati. Volumen distribucije u krvi iznosi oko 150 ml/kg.
Kod onkoloških bolesnika farmakokinetički profili filgrastima i
referentnog lijeka bili su uporedivi i nakon pojedinačne i nakon
ponovljene supkutane primjene.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni konvencionalnim ispitivanjima bezbjednosne
farmakologije, genotoksičnosti i lokalne podnošljivosti ne upućuju ni na
kakvu posebnu opasnost za ljude.
Pretklinički podaci dobijeni ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza
upućuju na očekivane farmakološke efekte, uključujući porast broja
leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu
hematopoezu i povećanje slezine.
Nije uočen efekat na plodnost pacova, kao ni uticaj na gestaciju.
Filgrastim se nije pokazao teratogenim kod pacova ni kod kunića.
Povećana učestalost gubitka zametaka uočena je kod kunića, no nije bilo
nikakvih malformacija.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
sirćetna kiselina, glacijalna
polisorbat 80
natrijum hidroksid
sorbitol (E420)
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Tevagrastim se ne smije razblaživati rastvorom natrijum hlorida.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima
navedenima u poglavlju 6.6.
Razblaženi filgrastim se može adsorbovati na staklene i plastične
materijale, osim ako nije razblažen kako je navedeno u poglavlju 6.6.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
Nakon razblaživanja: dokazana je hemijska i fizička stabilnost pri
upotrebi razblaženog rastvora za infuziju tokom 24 sata pri temperaturi
od 2^(o) - 8^(o) C. S mikrobiološkog stanovišta, lijek treba
upotrijebiti odmah.
Ukoliko se razblaženi rastvor ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove
čuvanja do upotrebe odgovara korisnik, a ono normalno ne bi smjelo biti
duže od 24 sata pri temperaturi od 2^(o) - 8^(o) C, osim ako se
razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2^(o) C - 8^(o) C).
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti poglavlje 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, je dostupan u
napunjenom injekcionom špricu (od stakla tipa I), sa pričvršćenom iglom
za injekciju (od nerđajućeg čelika), sa ili bez zaštite za iglu, da se
onemoguće ozljede i ponovna upotreba.
Sadržaj pakovanja
1 napunjeni injekcioni špric, sa iglom za injekciju, sa ili bez zaštite
za iglu, sa 0,8 ml rastvora za injekciju ili infuziju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Ako zatreba, filgrastim se može razblažiti u 50 mg/ml (5 %) rastvoru
glukoze za infuziju.
Nikako se ne preporučuje razblaživanje do koncentracija manjih od 0,2
Mi.j. (2 mikrograma) po mililitru.
Prije upotrebe rastvor treba vizualno pregledati. Smije se upotrijebiti
samo bistar rastvor bez čvrstih čestica.
Za bolesnike koji primaju filgrastim razblažen do koncentracija manjih
od 1,5 Mi.j. (15 mikrograma) po mililitru, rastvoru treba dodati humani
serumski albumin do finalne koncentracije od 2 mg/ml.
Primjer: Finalnom volumenu injekcije od 20 ml treba dodati 0,2 ml 20%
(200 mg/ml) rastvora humanog albumina ako je ukupna doza filgrastima
manja od 30 Mi.j. (300 mikrograma).
Kada se razblažuje u 50 mg/ml (5 %) rastvoru glukoze, Tevagrastim je
kompatibilan sa staklom i različitim vrstama plastike, uključujući PVC,
poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.
Tevagrastim ne sadrži konzervans. Imajući u vidu mogući rizik od
kontaminacije, špricevi sa lijekom Tevagrastim su namijenjeni isključivo
za jednokratnu upotrebu.
Slučajno izlaganje temperaturama pri kojima nastupa zamrzavanje ne utiče
štetno na stabilnost lijeka Tevagrastim.
Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa
važećim propisima.
Upotreba šprica sa zaštitom za iglu
Zaštita za iglu prekriva iglu nakon injiciranja da bi se spriječile
eventualne povrede. To ne utiče na normalno funkcionisanje šprica.
Pritisnite klip polako i ravnomjerno do kraja, sve dok se ne istisne
ukupna doza. Nakon injiciranja izvadite iglu zadržavajući pritisak na
klipu. Zaštita za iglu će prekriti iglu nakon što popustite pritisak na
klip.
Upotreba šprica bez zaštite za iglu
Primijenite lijek po standardnom protokolu.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml,
napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 1 x 0.8 ml:
2030/14/471 - 1521
Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml,
napunjeni injekcioni špric bez zaštite za
iglu, 1 x 0.8 ml: 2030/14/472 - 1522
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml,
napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 1 x 0.8 ml:
17.12.2014. godine
Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml,
napunjeni injekcioni špric bez zaštite za
iglu, 1 x 0.8 ml: 17.12.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2014.