Terrosa uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Terrosa^(®), 20 mikrograma/80 mikrolitara, rastvor za injekciju
INN: teriparatid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna doza od 80 mikrolitara sadrži 20 mikrograma teriparatida*.
Jedan uložak sa 2,4 ml rastvora sadrži 600 mikrograma teriparatida (što
odgovara 250 mikrograma po ml).
*Teriparatid, rhPTH(1-34), koji je proizveden u E.coli tehnologijom
rekombinantne DNK, identičan je sekvenci 34 N-terminalne aminokiseline
endogenog humanog paratiroidnog hormona.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bezbojan, bistar rastvor za injekciju pH vrijednosti 3,8 – 4,5.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Terrosa je indikovan za odrasle.
Terapija osteoporoze kod žena u postmenopauzi i kod muškaraca kod kojih
je povećan rizik od preloma (vidjeti odjeljak 5.1). Kod žena u
postmenopauzi je dokazano značajno smanjenje incidence vertebralnih i
nevertebralnih preloma, ali ne i smanjenje incidence preloma kuka.
Terapija osteoporoze koja je posljedica dugotrajne sistemske terapije
glukokortikoidima kod žena i kod muškaraca kod kojih je povećan rizik od
preloma (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Terrosa je 20 mikrograma, primijenjena jednom
dnevno.
Ukupno trajanje terapije teriparatidom smije da iznosi najduže 24
mjeseca (vidjeti odjeljak 4.4). Nakon završetka terapijskog ciklusa od
24 mjeseca, terapija teriparatidom se više ne smije ponavljati tokom
života pacijenta.
Nakon prekida terapije teriparatidom, pacijenti mogu nastaviti liječenje
osteoporoze drugim terapijskim opcijama.
Ukoliko je unos kalcijuma i vitamina D hranom nedovoljan, pacijenti
treba da uzimaju dodatke ishrani sa kalcijumom i vitaminom D.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Teriparatid se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, teriparatid treba primjenjivati
uz oprez. Nijesu potrebne posebne mjere opreza kod pacijenata sa blagim
oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Terrosa kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.3). Stoga, teriparatid
treba primjenjivati uz oprez.
Pedijatrijska populacija i mlade odrasle osobe sa otvorenim epifizama
Bezbjednost i efikasnost primjene teriparatida kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene. Teriparatid ne treba
primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata (mlađih od 18 godina), niti
kod mladih odraslih osoba sa otvorenim epifizama.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doziranja na osnovu životnog doba (vidjeti
odjeljak 5.2).
Način primjene
Lijek Terrosa treba primjenjivati jednom dnevno u obliku subkutane
injekcije u predjelu butine ili abdomena.
Lijek treba primjenjivati isključivo pomoću Terrosa Pen višedoznog
sistema za primjenu lijeka, namijenjenog za višekratnu upotrebu, i igala
koje su navedene kao kompatibilne u uputstvu za upotrebu priloženom uz
pen. Pen i igle nijesu sastavni dio pakovanja lijeka Terrosa. Lijek
Terrosa se ne smije primjenjivati ni sa jednim drugim penom.
Pacijenti se moraju obučiti za pravilnu tehniku davanja injekcija
(vidjeti odjeljak 6.6). Takođe, postoji i uputstvo za upotrebu priloženo
u pakovanju sistema za primjenu lijeka sa uputstvima za pacijenta o
pravilnoj primjeni pena.
Takođe je potrebno zapisati datum prve injekcije na spoljašnjem
pakovanju lijeka Terrosa (vidjeti predviđeno mjesto na kutiji: {Prva
upotreba:}).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
- Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
- Postojeća hiperkalcijemija.
- Teško oštećenje funkcije bubrega.
- Metaboličke bolesti kostiju (uključujući hiperparatiroidizam i
Paget-ovu bolest kostiju), osim primarne osteoporoze ili osteoporoze
izazvane glukokortikoidima.
- Neobjašnjivo povećanje vrijednosti alkalne fosfataze.
- Prethodna radioterapija skeleta pomoću spoljašnjeg ili implantiranog
izvora zračenja.
- Pacijente sa malignim oboljenjima skeleta ili metastazama na kostima
treba isključiti iz terapije teriparatidom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kalcijum u serumu i urinu
Kod pacijenata sa normalnim nivoom kalcijuma u krvi, uočeno je blago i
prolazno povećanje koncentracije kalcijuma u serumu nakon primjene
injekcije teriparatida. Maksimalne koncentracije kalcijuma u serumu
postižu se između 4 i 6 sati nakon primjene, a vraćaju se na početne
vrijednosti 16−24 sata nakon svake doze teriparatida. Zbog toga, ukoliko
se pacijentima uzimaju uzorci krvi radi određivanja koncentracije
serumskog kalcijuma, to treba učiniti najmanje 16 sati nakon primjene
posljednje injekcije teriparatida. Nije neophodno rutinski pratiti nivoe
kalcijuma tokom terapije.
Teriparatid može da izazove blago povećanje izlučivanja kalcijuma
urinom, ali incidenca hiperkalciurije u kliničkim ispitivanjima nije se
razlikovala od one kod pacijenata koji su primali placebo.
Urolitijaza
Teriparatid nije ispitivan kod pacijenata sa aktivnom urolitijazom.
Teriparatid treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa aktivnom ili
nedavnom urolitijazom, zbog mogućnosti da pogorša ovo stanje.
Ortostatska hipotenzija
U kratkoročnim kliničkim ispitivanjima sa teriparatidom, uočene su
izolovane epizode prolazne ortostatske hipotenzije. Obično su počinjale
tokom prva 4 sata nakon primjene i spontano prolazile u roku od nekoliko
minuta do nekoliko sati. Kada je dolazilo do prolazne ortostatske
hipotenzije, ona se javljala tokom primjene prvih nekoliko doza, a
ublažena je postavljanjem pacijenata u ležeći položaj i nije sprječavala
nastavak terapije.
Oštećenje funkcije bubrega
Neophodan je oprez kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega.
Populacija mladih odraslih osoba
Iskustvo sa primjenom u populaciji mladih odraslih osoba, uključujući
žene u premenopauzi, je ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1). Terapiju
treba započeti samo ako korist jasno nadmašuje rizike u ovoj populaciji.
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode
kontracepcije tokom upotrebe teriparatida. Ukoliko dođe do trudnoće,
primjenu teriparatida treba obustaviti.
Trajanje terapije
Ispitivanja na pacovima ukazuju na povećanu incidencu osteosarkoma pri
dugotrajnoj primjeni teriparatida (vidjeti odjeljak 5.3). Preporučeno
trajanje terapije od 24 mjeseca ne treba prekoračiti, sve dok ne bude
dostupno više kliničkih podataka.
Evidencija
Pacijent treba u kalendaru da zabilježi broj serije svakog uloška, i
datum prve injekcije.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi. To znači da
je on suštinski ,,bez natrijuma”.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene teriparatida kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene. Teriparatid ne treba
primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata (mlađih od 18 godina), niti
kod mladih odraslih osoba sa otvorenim epifizama.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U ispitivanju u kojem je 15 zdravih ispitanika svakodnevno primalo
digoksin do postizanja stanja ravnoteže, pojedinačna doza teriparatida
nije promijenila dejstvo digoksina na srce. Međutim, izvještaji o
sporadičnim slučajevima upućuju na to da hiperkalcijemija može
predstavljati predispoziciju za toksičnost digitalisa. S obzirom na to
da teriparatid prolazno povećava nivo serumskog kalcijuma, teriparatid
treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji uzimaju digitalis.
Sprovedena su ispitivanja farmakodinamske interakcije između
teriparatida i hidrohlortiazida, u kojima nijesu uočene klinički
značajne interakcije.
Istovremena upotreba raloksifena ili hormonske supstitucione terapije i
teriparatida nije izmijenila dejstvo teriparatida na nivo kalcijuma u
serumu ili urinu, kao ni na pojavu kliničkih neželjenih događaja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na kunićima ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Nije ispitivan uticaj teriparatida na razvoj humanog
fetusa. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne metode
kontracepcije tokom primjene teriparatida. Ukoliko dođe do trudnoće,
primjenu lijeka Terrosa treba prekinuti.
Trudnoća
Lijek Terrosa je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Dojenje
Lijek Terrosa je kontraindikovan za primjenu tokom dojenja. Nije poznato
da li se teriparatid izlučuje u majčino mlijeko.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
[]
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod pacijenata koji se liječe
teriparatidom su mučnina, bol u ekstremitetima, glavobolja i
vrtoglavica.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Od pacijenata koji su učestvovali u ispitivanjima sa teriparatidom,
najmanje jedan neželjeni događaj prijavilo je 82,8% pacijenata koji su
primali teriparatid i 84,5% pacijenata koji su primali placebo.
Neželjene reakcije povezane sa primjenom teriparatida u liječenju
osteoporoze u kliničkim ispitivanjima i zabilježene tokom
postmarketinškog praćenja lijeka sumirane su u tabeli koja slijedi.
Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti na sljedeći način:
veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1,000 do
<1/100) i rijetko (≥1/10,000 do <1/1,000).
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
| organa | | | | |
+====================+================+======================+================+==================+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | | |
| limfnog sistema | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | | | Anafilaksa |
| imunološkog | | | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | Hiperholesterolemija | Hiperkalcemija | Hiperkalcemija |
| metabolizma i | | | veća od 2,76 | veća od 3,25 |
| ishrane | | | mmol/L | mmol/L |
| | | | | |
| | | | Hiperurikemija | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Psihijatrijski | | Depresija | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica | | |
| sistema | | Glavobolja | | |
| | | | | |
| | | Išijas | | |
| | | | | |
| | | Sinkopa | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Kardiološki | | Palpitacije | Tahikardija | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Respiratorni, | | Dispneja | Emfizem | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina | Hemoroidi | |
| poremećaji | | | | |
| | | Povraćanje | | |
| | | | | |
| | | Hiatus hernia | | |
| | | | | |
| | | Gastroezofagealna | | |
| | | refluksna bolest | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji kože i | | Pojačano znojenje | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | Bol u | Grčevi u mišićima | Mijalgija | |
| mišićno-koštanog | ekstremitetima | | | |
| sistema i vezivnog | | | Artralgija | |
| tkiva | | | | |
| | | | Grč/bol u | |
| | | | leđima* | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | | | Urinarna | Bubrežna |
| i urinarnog | | | inkontinencija | insuficijencija/ |
| sistema | | | | oštećenje |
| | | | Poliurija | funkcije bubrega |
| | | | | |
| | | | Osjećaj jakog | |
| | | | nagona za | |
| | | | mokrenjem | |
| | | | | |
| | | | Nefrolitijaza | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | Umor | Eritem na | Moguće |
| reakcije na mjestu | | | mjestu | alergijske |
| primjene | | Bol u grudima | primjene | reakcije |
| | | | | neposredno nakon |
| | | Astenija | Reakcija na | primjene |
| | | | mjestu | injekcije: |
| | | Blage i prolazne | injekcije | akutna dispneja, |
| | | reakcije na mjestu | | oro/facijalni |
| | | primjene, | | edem, |
| | | uključujuči bol, | | generalizovana |
| | | otok, eritem, | | urtikarija, bol |
| | | lokalizovane | | u grudima, edem |
| | | modrice, svrab i | | (uglavnom |
| | | blago krvarenje na | | periferni) |
| | | mjestu primjene | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Ispitivanja | | | Povećanje | |
| | | | tjelesne | |
| | | | težine | |
| | | | | |
| | | | Šum na srcu | |
| | | | | |
| | | | Povišena | |
| | | | | |
| | | | vrijednost | |
| | | | alkalne | |
| | | | fosfataze | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
*Zabilježeni su ozbiljni slučajevi grčeva ili bola u leđima u roku od
nekoliko minuta nakon primjene injekcije.
Opis odabranih neželjenih reakcija
U kliničkim ispitivanjima prijavljene su sljedeće neželjene reakcije sa
≥1% razlike u učestalosti u odnosu na placebo: vertigo, mučnina, bol u
ekstremitetima, vrtoglavica, depresija, dispneja.
Teriparatid povećava koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. U
kliničkim ispitivanjima, koncentracija mokraćne kiseline u serumu bila
je iznad gornje granice normalnih vrijednosti kod 2,8% pacijenata koji
su primali teriparatid, za razliku od 0,7% pacijenata koji su primali
placebo. Ipak, hiperurikemija nije imala za posljedicu povećanje
učestalosti pojave gihta, artralgije ili urolitijaze.
U velikom kliničkom ispitivanju, detektovana su antitijela koja su
ukršteno reagovala sa teriparatidom kod 2,8% žena koje su primale
teriparatid. Po pravilu, antitijela su prvi put detektovana nakon 12
mjeseci terapije, a njihov nivo se smanjio nakon prekida terapije. Nije
bilo znakova reakcija preosjetljivosti, alergijskih reakcija, uticaja na
nivo kalcijuma u serumu, kao ni uticaja na terapijski odgovor praćen
mineralnom gustinom kostiju (engl. Bone Mineral Density, BMD).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Znaci i simptomi
Teriparatid je primjenjivan u pojedinačnim dozama do 100 mikrograma i u
ponovljenim dozama do 60 mikrograma na dan tokom 6 nedjelja.
Efekti predoziranja koji se mogu očekivati uključuju odloženu
hiperkalcijemuju i rizik od ortostatske hipotenzije. Takođe se mogu
javiti mučnina, povraćanje, vrtoglavica i glavobolja.
Iskustva sa predoziranjem iz postmarketinških spontanih prijava
U spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet navode se
slučajevi grešaka u primjeni lijeka, kada je cjelokupan sadržaj (do 800
mikrograma) pena s teriparatidom bio primijenjen u jednoj dozi.
Prolazni događaji koji su prijavljeni uključivali su mučninu,
slabost/letargiju i hipotenziju. U nekim slučajevima nije došlo do
pojave neželjenih događaja kao posljedice predoziranja. Nijesu
zabilježeni smrtni slučajevi povezani sa predoziranjem.
Terapija predoziranja
Ne postoji specifični antidot za teriparatid. Terapija suspektnog
predoziranja treba da obuhvati privremeni prekid primjene teriparatida,
praćenje nivoa kalcijuma u serumu i uvođenje odgovarajućih suportivnih
mjera, kao što je hidratacija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Homeostaza kalcijuma, paratiroidni hormoni i
analozi
ATC kod: H05AA02
Lijek Terrosa je biološki sličan lijek. Detaljnije informacije su
dostupne na internet stranici Evropske agencije za ljekove:
http://www.ema.europa.eu.
Mehanizam dejstva
Endogeni paratiroidni hormon (PTH) koji se sastoji od 84 aminokiseline
primarni je regulator metabolizma kalcijuma i fosfata u kostima i
bubrezima. Teriparatid (rhPTH(1-34)) je aktivni fragment (1-34)
endogenog humanog paratiroidnog hormona. Fiziološko dejstvo PTH
uključuje stimulaciju stvaranja kostne mase direktnim dejstvom na ćelije
koje stvaraju kost (osteoblaste), indirektnim povećanjem intestinalne
resorpcije kalcijuma i povećanjem tubularne reapsorpcije kalcijuma i
izlučivanja fosfata putem bubrega.
Farmakodinamsko dejstvo
Teriparatid je lijek za liječenje osteoporoze koji stimuliše stvaranje
kostiju. Dejstvo teriparatida na kostni sistem zavisi od obrasca
sistemske izloženosti. Primjena teriparatida jednom dnevno povećava
apoziciju nove kostne mase na trabekularnim i kortikalnim kostnim
površinama, tako što jače stimuliše aktivnost osteoblasta u odnosu na
aktivnost osteoklasta.
Klinička efikasnost
Faktori rizika
Treba uzeti u obzir nezavisne faktore rizika, na primjer malu gustinu
kostne mase (nizak BMD), starost, prisustvo prethodnih preloma,
porodičnu anamnezu preloma kuka, pojačan kostni obrt i nizak indeks
tjelesne mase, kako bi se identifikovale žene i muškarci sa povećanim
rizikom za prelom usljed osteoporoze koji bi mogli imati korist od
terapije.
Treba smatrati da žene u premenopauzi oboljele od osteoporoze izazvane
glukokortikoidima imaju visok rizik za prelome ukoliko imaju prevalentnu
frakturu ili imaju kombinaciju faktora rizika zbog kojih su u visokom
riziku od preloma (npr. mala kostna gustina [npr. T-skor ≤−2],
dugotrajna terapija visokim dozama glukokortikoida [npr. ≥7,5 mg/dan
najmanje 6 mjeseci], visoka aktivnost osnovne bolesti, nizak nivo polnih
steroidnih hormona).
Osteoporoza u postmenopauzi
Pivotalna studija je uključila 1637 žena u postmenopauzi (prosječne
starosti 69,5 godina). Na početku studije, 90% pacijentkinja je imalo
jedan ili više vertebralnih preloma, i u prosjeku, vertebralna BMD je
bila 0,82 g/cm² (ekvivalentno T-skoru = -2,6). Sve pacijentkinje su
dnevno primale 1000 mg kalcijuma i najmanje 400 i.j. vitamina D.
Rezultati terapije teriparatidom u trajanju do 24 mjeseca (medijana: 19
mjeseci) pokazali su statistički značajno smanjenje broja preloma
(Tabela 1). Da bi se spriječio jedan ili više novih vertebralnih
preloma, 11 žena se moralo liječiti tokom medijane trajanja terapije od
19 mjeseci.
Tabela 1
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Incidenca fraktura kod žena u postmenopauzi |
+========================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | Placebo | Teriparatid | Relativni rizik |
| | | | (95% CI) |
| | (N=544) (%) | (N=541) (%) | |
| | | | u odnosu na |
| | | | placebo |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Novi vertebralni | 14,3 | 5,0 ^(b) | 0,35 |
| prelom (≥1) ^(a) | | | |
| | | | (0,22; 0,55) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Višestruki vertebralni | 4,9 | 1,1 ^(b) | 0,23 |
| prelomi (≥2) ^(a) | | | |
| | | | (0,09; 0,60) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nevertebralni prelomi | 5,5 | 2,6 ^(d) | 0,47 |
| usljed fragilnosti | | | |
| ^(c) | | | (0,25; 0,87) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Veliki nevertebralni | 3,9 | 1,5 ^(d) | 0,38 |
| prelomi usljed | | | |
| fragilnosti^(c) (kuk, | | | (0,17; 0,86) |
| žbica tj. radijus, | | | |
| ramena kost tj. | | | |
| humerus, rebra i | | | |
| karlica) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Skraćenice: N = broj pacijentkinja koje su randomizacijom raspoređene u
odgovarajuću grupu; CI = interval pouzdanosti.
^(a) Incidenca vertebralnih preloma procijenjena je kod 448
pacijentkinja koje su primale placebo i 444 pacijentkinje koje su
primale teriparatid, kod kojih je urađen radiografski snimak kičme na
početku studije i tokom kontrolnog praćenja.
^(b) p ≤ 0,001 u odnosu na placebo.
^(c) Značajno smanjenje incidence preloma kuka nije dokazano.
^(d) p ≤ 0,025 u odnosu na placebo.
Poslije 19 mjeseci (medijana) terapije, mineralna gustina kostiju (BMD)
lumbalnog dijela kičme se povećala za 9%, a cijelog kuka za 4% u
poređenju sa placebom (p<0,001).
Praćenje nakon terapije: Nakon terapije teriparatidom, 1262 žene u
postmenopauzi iz pivotalne studije uključene su u postterapijsku studiju
praćenja. Osnovni cilj studije bio je da se prikupe podaci o
bezbjednosti primjene teriparatida. Tokom ovog perioda praćenja,
dozvoljeni su bili drugi vidovi terapije osteoporoze i izvršena je
dodatna procjena vertebralnih preloma.
Tokom medijane praćenja od 18 mjeseci nakon prekida terapije
teriparatidom, broj pacijentkinja sa najmanje jednim novim vertebralnim
prelomom je bio za 41% (p=0,004) manji u poređenju sa placebom.
U otvorenoj studiji, 503 žene u postmenopauzi sa teškom osteoporozom i
prelomom usljed fragilnosti u prethodne 3 godine (od kojih je 83%
prethodno primalo terapiju za osteoporozu) liječene su teriparatidom u
trajanju do 24 mjeseca. Nakon 24 mjeseca, prosječno povećanje BMD
lumbalnog dijela kičme bilo je 10,5%, cijelog kuka 2,6% i vrata butne
kosti 3,9%, u odnosu na početne vrijednosti. Prosječno povećanje BMD
između 18. i 24. mjeseca bilo je 1,4% za lumbalni dio kičme, 1,2% za cio
kuk i 1,6% za vrat butne kosti.
Randomizovana, dvostruko slijepa, komparatorom kontrolisana studija faze
IV u trajanju od 24 mjeseca uključila je 1360 žena u postmenopauzi sa
ustanovljenom osteoporozom. 680 ispitanica je randomizovano da prima
teriparatid, a 680 ispitanica je randomizovano da prima risedronat
oralnim putem u dozi od 35 mg nedjeljno. Na početku studije, žene su
imale prosječnu starost od 72,1 godinu i medijanu od 2 prevalentna
vertebralna preloma: 57,9% pacijentkinja je prethodno primalo terapiju
bisfosfonatima, a 18,8% je uzimalo istovremenu terapiju
glukokortikoidima tokom studije. 1013 (74,5%) pacijentkinja je završilo
praćenje u trajanju od 24 mjeseca. Srednja kumulativna doza (medijana)
glukokortikoida je iznosila 474,3 (66,2) mg u grupi koja je primala
teriparatid, i 898,0 (100,0) mg u grupi koja je primala risedronat.
Srednji unos (medijana) vitamina D je iznosio 1433 IU/dan (1400 IU/dan)
u grupi koja je primala teriparatid, i 1191 IU/dan (900 IU/dan) u grupi
koja je primala risedronat. Za one ispitanice kojima je urađena
radiografija kičme na početku terapije i po završetku terapije,
incidenca novih vertebralnih preloma je iznosila 28/516 (5,4%) kod
pacijentkinja koje su primale teriparatid, i 64/533 (12,0%) kod
pacijentkinja koje su primale risedronat, relativni rizik (95% CI) =
0,44 (0,29-0,68), P ˂ 0,0001. Kumulativna incidenca ukupnih kliničkih
preloma (kliničkih vertebralnih i nevertebralnih preloma) iznosila je
4,8% kod pacijentkinja liječenih teriparatidom, i 9,8% kod pacijentkinja
liječenih risedronatom, odnos rizika (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), P =
0,0009.
Osteoporoza kod muškaraca
U kliničkoj studiji u kojoj su učestvovali muškarci sa osteoporozom
usljed hipogonadizma (definisanim kao nizak nivo slobodnog testosterona
ujutru ili povišen nivo FSH ili LH) ili idiopatskom osteoporozom, bilo
je uključeno 437 pacijenata (prosječne starosti 58,7 godina). Početni
srednji T-skor mineralne gustine kostiju bio je -2,2 u kičmi, a -2,1 u
vratu butne kosti. Na početku studije, 35% pacijenata imalo je
vertebralni prelom, a 59% nevertebralni prelom.
Svi pacijenti su dnevno dobijali 1000 mg kalcijuma i najmanje 400 i.j.
vitamina D. BMD lumbalnog dijela kičme značajno se povećala nakon 3
mjeseca. Nakon 12 mjeseci, BMD lumbalnog dijela kičme povećala se za 5%,
a cijelog kuka za 1%, u odnosu na placebo. Međutim, nije pokazan
značajan uticaj na učestalost preloma.
Osteoporoza izazvana glukokortikoidima
Efikasnost teriparatida kod muškaraca i žena (N=428) koji su primali
dugotrajnu sistemsku terapiju glukokortikoidima (ekvivalentno dozi
prednizona od 5 mg ili više, tokom najmanje 3 mjeseca) dokazana je u
18-mjesečnoj primarnoj fazi randomizovane, dvostruko slijepe, studije
kontrolisane aktivnim komparatorom (alendronat 10 mg/dan) koja je
trajala 36 mjeseci. Na početku studije, 28% pacijenata imalo je jedan
ili više vertebralnih preloma potvrđenih radiografijom. Svi pacijenti su
dnevno dobijali 1000 mg kalcijuma i 800 i.j. vitamina D.
U ovu studiju su uključene žene u postmenopauzi (N=277), žene u
premenopauzi (N=67), i muškarci (N=83). Na početku studije, prosječna
starost žena u postmenopauzi bila je 61 godina, srednja vrijednost
T-skora BMD lumbalnog dijela kičme -2,7, medijana doze glukokortikoida
ekvivalentna dozi prednizona od 7,5 mg/dan, i 34% je imalo jedan ili
više preloma lumbalnog dijela kičme potvrđenih radiografijom; prosječna
starost žena u premenopauzi bila je 37 godina, srednja vrijednost
T-skora BMD lumbalnog dijela kičme -2,5, medijana doze glukokortikoida
ekvivalentna dozi prednizona od 10 mg/dan, i 9% je imalo jedan ili više
preloma lumbalnog dijela kičme potvrđenih radiografijom; srednja starost
muškaraca bila je 57 godina, srednja vrijednost T-skora BMD lumbalnog
dijela kičme -2,2, medijana doze glukokortikoida ekvivalentna dozi
prednizona od 10 mg/dan, i 24% je imalo jedan ili više preloma lumbalnog
dijela kičme potvrđenih radiografijom.
Primarnu fazu, koja je trajala 18 mjeseci, završilo je 69% pacijenata.
Nakon 18 mjeseci, teriparatid je značajno povećao BMD lumbalnog dijela
kičme (7,2%) u poređenju sa alendronatom (3,4%) (p<0,001). Teriparatid
je povećao BMD cijelog kuka (3,6%) u poređenju sa alendronatom (2,2%)
(p<0,01), kao i BMD vrata butne kosti (3,7%) u odnosu na alendronat
(2,1%) (p<0,05). Kod pacijenata liječenih teriparatidom, između 18. i
24. mjeseca BMD lumbalnog dijela kičme povećao se za dodatnih 1,7%,
cijelog kuka za 0,9% i vrata butne kosti za 0,4%.
Nakon 36 mjeseci, analizom rendgenskih snimaka 169 pacijenata koji su
primali alendronat i 173 pacijenta koji su primali teriparatid, pokazano
je da je 13 pacijenata u grupi koja je primala alendronat (7,7%) imalo
novi vertebralni prelom, u odnosu na 3 pacijenta u grupi koja je primala
teriparatid (1,7%) (p=0,01). Pored toga, 15 od 214 pacijenata koji su
primali alendronat (7,0%) doživjelo je nevertebralni prelom, u poređenju
sa 16 od 214 pacijenata koji su primali teriparatid (7,5%) (p=0,84).
Kod žena u premenopauzi, povećanje BMD lumbalnog dijela kičme u prvih 18
mjeseci terapije bilo je značajno veće u grupi koja je primala
teriparatid u poređenju sa grupom koja je primala alendronat (4,2% u
odnosu na -1,9%; p < 0,001) i cijelom kuku (3,8% u odnosu na 0,9%;
p=0,005). Međutim, nije pokazan značajan efekat na učestalost preloma.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Volumen distribucije iznosi oko 1,7 L/kg. Poluvrijeme eliminacije
teriparatida je oko 1 sat kada se primijeni subkutano, što odražava
vrijeme potrebno za resorpciju lijeka sa mjesta injekcije.
Biotransformacija
Nijesu sprovedena ispitivanja metabolizma ili ekskrecije teriparatida,
ali se smatra da se periferni metabolizam paratiroidnog hormona odvija
pretežno u jetri i bubrezima.
Eliminacija
Teriparatid se eliminiše hepatičnim i ekstrahepatičnim putem (približno
62 L/h kod žena, i 94 L/h kod muškaraca).
Starije osobe
Nijesu uočene razlike u farmakokinetici na osnovu godina starosti (u
rasponu od 31 do 85 godina). Nije potrebno prilagođavanje doziranja na
osnovu godina života.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Teriparatid nije pokazao genotoksičnost u standardnom nizu testova. Nije
djelovao teratogeno na pacove, miševe ili kuniće. Nije bilo značajnih
efekata uočenih kod skotnih ženki pacova ili miševa kojima je
primijenjen teriparatid u dnevnoj dozi od 30-1000 mikrograma/kg.
Međutim, kada su kod skotnih ženki kunića primijenjene dnevne doze od
3-100 mikrograma/kg, javljala se fetalna resorpcija i smanjenje veličine
okota. Zabilježena embriotoksičnost kod kunića možda je povezana sa
njihovom značajno većom osjetljivošću na dejstvo PTH na jonizovani
kalcijum u poređenju sa glodarima.
Pacovi svakodnevno tretirani injekcijama tokom gotovo čitavog životnog
vijeka imali su dozno-zavisno povećanje stvaranja kostne mase i povećanu
incidencu osteosarkoma, najvjerovatnije zbog epigenetskog mehanizma.
Teriparatid nije doveo do povećanja incidence bilo koje druge vrste
neoplazije kod pacova. Usljed razlika u fiziologiji kostiju između ljudi
i pacova, klinički značaj ovih nalaza je vjerovatno mali. Nijesu uočeni
tumori kostiju kod ženki majmuna kojima su odstranjeni jajnici
tretiranih teriparatidom 18 mjeseci, kao ni tokom trogodišnjeg perioda
praćenja nakon prestanka njegove primjene. Pored toga, nije uočena
pojava osteosarkoma u kliničkim ispitivanjima ili tokom studije praćenja
nakon prestanka terapije.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da izrazito smanjen protok krvi u
jetri smanjuje izloženost PTH ključnom sistemu razgradnje (Kupferove
ćelije), što posljedično smanjuje klirens PTH (1-84).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sirćetna kiselina, glacijalna;
Manitol;
Metakrezol;
Natrijum acetat, trihidrat;
Hlorovodonična kiselina, 10% rastvor (za podešavanje pH);
Natrijum hidroksid, 10% rastvor (za podešavanje pH);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Hemijska stabilnost u toku primjene dokazana je za period od 28 dana,
ako se lijek čuva na temperaturi od 2°C do 8°C.
Sa mikrobiološkog aspekta, nakon otvaranja, lijek se može čuvati najduže
28 dana unutar navedenog roka upotrebe, na temperaturi od 2°C do 8 °C.
Za drugačije trajanje i uslove čuvanja lijeka u toku primjene
odgovornost snosi korisnik.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Nakon stavljanja
uloška u pen, spojeni pen i uložak treba da se vrate u frižider odmah
nakon primjene.
Ne zamrzavati. Čuvati uložak u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Ne čuvati uređaj za davanje injekcije (pen) sa pričvršćenom iglom. Ne
vaditi uložak iz pena nakon prve upotrebe.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Uložak od 3 ml (silikonizovano staklo tipa I), sa čepom klipa
(bromobutil) i zatvaračem u obliku diska (aluminijumski i gumeni
zatvarači sa zaštitnim ovojem), upakovan u plastično ležište zatvoreno
folijom i kartonsku kutiju.
Jedan uložak sadrži 2,4 ml rastvora, što odgovara 28 doza od 20
mikrograma (u 80 mikrolitara).
Veličina pakovanja: 1 uložak ili 3 uloška.
Ne moraju sve veličine pakovanja biti dostupne na tržištu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Terrosa dostupan je u obliku uloška. Terrosa ulošci namijenjeni su
za upotrebu isključivo u Terrosa Pen višedoznom pen sredstvu,
namijenjenom za višekratnu upotrebu, i ne smiju se primjenjivati ni sa
jednim drugim penom. U okviru pakovanja ovog lijeka ne nalaze se
injekcioni pen i igle za injektovanje.
Jedan uložak i pen treba da primjenjuje samo jedan pacijent. Pen se može
koristiti sa iglama koje su kompatibilne sa penom, a navedene su u
uputstvu za upotrebu pena. Za svaku injekciju se mora koristiti nova
sterilna igla za pen.
Prije stavljanja uloška u Terrosa Pen uvijek se mora provjeriti datum
isteka roka upotrebe na naljepnici uloška. Kako bi se izbjegle greške u
primjeni lijeka, pacijent treba da se uvjeri da je dan kada započinje sa
primjenom novog uloška najmanje 28 dana prije isteka njegovog roka
upotrebe.
Prije prve primjene pen sredstva, pacijent treba da pročita i razumije
uputstva za primjenu koja su priložena uz pen.
Nakon svake injekcije, pen treba da se vrati u frižider. Nakon prve
primjene, uložak ne treba uklanjati sa pena tokom 28 dana primjene.
Lijek Terrosa se ne smije prebacivati u špric.
Prazni ulošci se ne smiju ponovno puniti.
Lijek Terrosa se ne smije primjenjivati ako je rastvor zamućen, obojen
ili sadrži vidljive čestice.
Bilo koju količinu neiskorišćnog lijeka ili otpadnog materijala trebalo
bi odložiti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Terrosa^(®), rastvor za injekciju, 20mikrograma/80mikrolitara, uložak,
1x2.4ml: 2030/19/185 - 3982
Terrosa^(®), rastvor za injekciju, 20mikrograma/80mikrolitara, uložak,
3x2.4ml: 2030/19/186 - 3981
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Terrosa^(®), rastvor za injekciju, 20mikrograma/80mikrolitara, uložak,
1x2.4ml: 10.07.2019. godine
Terrosa^(®), rastvor za injekciju, 20mikrograma/80mikrolitara, uložak,
3x2.4ml: 10.07.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul 2019. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Terrosa^(®), 20 mikrograma/80 mikrolitara, rastvor za injekciju
INN: teriparatid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna doza od 80 mikrolitara sadrži 20 mikrograma teriparatida*.
Jedan uložak sa 2,4 ml rastvora sadrži 600 mikrograma teriparatida (što
odgovara 250 mikrograma po ml).
*Teriparatid, rhPTH(1-34), koji je proizveden u E.coli tehnologijom
rekombinantne DNK, identičan je sekvenci 34 N-terminalne aminokiseline
endogenog humanog paratiroidnog hormona.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bezbojan, bistar rastvor za injekciju pH vrijednosti 3,8 – 4,5.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Terrosa je indikovan za odrasle.
Terapija osteoporoze kod žena u postmenopauzi i kod muškaraca kod kojih
je povećan rizik od preloma (vidjeti odjeljak 5.1). Kod žena u
postmenopauzi je dokazano značajno smanjenje incidence vertebralnih i
nevertebralnih preloma, ali ne i smanjenje incidence preloma kuka.
Terapija osteoporoze koja je posljedica dugotrajne sistemske terapije
glukokortikoidima kod žena i kod muškaraca kod kojih je povećan rizik od
preloma (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Terrosa je 20 mikrograma, primijenjena jednom
dnevno.
Ukupno trajanje terapije teriparatidom smije da iznosi najduže 24
mjeseca (vidjeti odjeljak 4.4). Nakon završetka terapijskog ciklusa od
24 mjeseca, terapija teriparatidom se više ne smije ponavljati tokom
života pacijenta.
Nakon prekida terapije teriparatidom, pacijenti mogu nastaviti liječenje
osteoporoze drugim terapijskim opcijama.
Ukoliko je unos kalcijuma i vitamina D hranom nedovoljan, pacijenti
treba da uzimaju dodatke ishrani sa kalcijumom i vitaminom D.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Teriparatid se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, teriparatid treba primjenjivati
uz oprez. Nijesu potrebne posebne mjere opreza kod pacijenata sa blagim
oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Terrosa kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.3). Stoga, teriparatid
treba primjenjivati uz oprez.
Pedijatrijska populacija i mlade odrasle osobe sa otvorenim epifizama
Bezbjednost i efikasnost primjene teriparatida kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene. Teriparatid ne treba
primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata (mlađih od 18 godina), niti
kod mladih odraslih osoba sa otvorenim epifizama.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doziranja na osnovu životnog doba (vidjeti
odjeljak 5.2).
Način primjene
Lijek Terrosa treba primjenjivati jednom dnevno u obliku subkutane
injekcije u predjelu butine ili abdomena.
Lijek treba primjenjivati isključivo pomoću Terrosa Pen višedoznog
sistema za primjenu lijeka, namijenjenog za višekratnu upotrebu, i igala
koje su navedene kao kompatibilne u uputstvu za upotrebu priloženom uz
pen. Pen i igle nijesu sastavni dio pakovanja lijeka Terrosa. Lijek
Terrosa se ne smije primjenjivati ni sa jednim drugim penom.
Pacijenti se moraju obučiti za pravilnu tehniku davanja injekcija
(vidjeti odjeljak 6.6). Takođe, postoji i uputstvo za upotrebu priloženo
u pakovanju sistema za primjenu lijeka sa uputstvima za pacijenta o
pravilnoj primjeni pena.
Takođe je potrebno zapisati datum prve injekcije na spoljašnjem
pakovanju lijeka Terrosa (vidjeti predviđeno mjesto na kutiji: {Prva
upotreba:}).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
- Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
- Postojeća hiperkalcijemija.
- Teško oštećenje funkcije bubrega.
- Metaboličke bolesti kostiju (uključujući hiperparatiroidizam i
Paget-ovu bolest kostiju), osim primarne osteoporoze ili osteoporoze
izazvane glukokortikoidima.
- Neobjašnjivo povećanje vrijednosti alkalne fosfataze.
- Prethodna radioterapija skeleta pomoću spoljašnjeg ili implantiranog
izvora zračenja.
- Pacijente sa malignim oboljenjima skeleta ili metastazama na kostima
treba isključiti iz terapije teriparatidom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kalcijum u serumu i urinu
Kod pacijenata sa normalnim nivoom kalcijuma u krvi, uočeno je blago i
prolazno povećanje koncentracije kalcijuma u serumu nakon primjene
injekcije teriparatida. Maksimalne koncentracije kalcijuma u serumu
postižu se između 4 i 6 sati nakon primjene, a vraćaju se na početne
vrijednosti 16−24 sata nakon svake doze teriparatida. Zbog toga, ukoliko
se pacijentima uzimaju uzorci krvi radi određivanja koncentracije
serumskog kalcijuma, to treba učiniti najmanje 16 sati nakon primjene
posljednje injekcije teriparatida. Nije neophodno rutinski pratiti nivoe
kalcijuma tokom terapije.
Teriparatid može da izazove blago povećanje izlučivanja kalcijuma
urinom, ali incidenca hiperkalciurije u kliničkim ispitivanjima nije se
razlikovala od one kod pacijenata koji su primali placebo.
Urolitijaza
Teriparatid nije ispitivan kod pacijenata sa aktivnom urolitijazom.
Teriparatid treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa aktivnom ili
nedavnom urolitijazom, zbog mogućnosti da pogorša ovo stanje.
Ortostatska hipotenzija
U kratkoročnim kliničkim ispitivanjima sa teriparatidom, uočene su
izolovane epizode prolazne ortostatske hipotenzije. Obično su počinjale
tokom prva 4 sata nakon primjene i spontano prolazile u roku od nekoliko
minuta do nekoliko sati. Kada je dolazilo do prolazne ortostatske
hipotenzije, ona se javljala tokom primjene prvih nekoliko doza, a
ublažena je postavljanjem pacijenata u ležeći položaj i nije sprječavala
nastavak terapije.
Oštećenje funkcije bubrega
Neophodan je oprez kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega.
Populacija mladih odraslih osoba
Iskustvo sa primjenom u populaciji mladih odraslih osoba, uključujući
žene u premenopauzi, je ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1). Terapiju
treba započeti samo ako korist jasno nadmašuje rizike u ovoj populaciji.
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode
kontracepcije tokom upotrebe teriparatida. Ukoliko dođe do trudnoće,
primjenu teriparatida treba obustaviti.
Trajanje terapije
Ispitivanja na pacovima ukazuju na povećanu incidencu osteosarkoma pri
dugotrajnoj primjeni teriparatida (vidjeti odjeljak 5.3). Preporučeno
trajanje terapije od 24 mjeseca ne treba prekoračiti, sve dok ne bude
dostupno više kliničkih podataka.
Evidencija
Pacijent treba u kalendaru da zabilježi broj serije svakog uloška, i
datum prve injekcije.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi. To znači da
je on suštinski ,,bez natrijuma”.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene teriparatida kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene. Teriparatid ne treba
primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata (mlađih od 18 godina), niti
kod mladih odraslih osoba sa otvorenim epifizama.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U ispitivanju u kojem je 15 zdravih ispitanika svakodnevno primalo
digoksin do postizanja stanja ravnoteže, pojedinačna doza teriparatida
nije promijenila dejstvo digoksina na srce. Međutim, izvještaji o
sporadičnim slučajevima upućuju na to da hiperkalcijemija može
predstavljati predispoziciju za toksičnost digitalisa. S obzirom na to
da teriparatid prolazno povećava nivo serumskog kalcijuma, teriparatid
treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji uzimaju digitalis.
Sprovedena su ispitivanja farmakodinamske interakcije između
teriparatida i hidrohlortiazida, u kojima nijesu uočene klinički
značajne interakcije.
Istovremena upotreba raloksifena ili hormonske supstitucione terapije i
teriparatida nije izmijenila dejstvo teriparatida na nivo kalcijuma u
serumu ili urinu, kao ni na pojavu kliničkih neželjenih događaja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na kunićima ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Nije ispitivan uticaj teriparatida na razvoj humanog
fetusa. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne metode
kontracepcije tokom primjene teriparatida. Ukoliko dođe do trudnoće,
primjenu lijeka Terrosa treba prekinuti.
Trudnoća
Lijek Terrosa je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Dojenje
Lijek Terrosa je kontraindikovan za primjenu tokom dojenja. Nije poznato
da li se teriparatid izlučuje u majčino mlijeko.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
[]
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod pacijenata koji se liječe
teriparatidom su mučnina, bol u ekstremitetima, glavobolja i
vrtoglavica.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Od pacijenata koji su učestvovali u ispitivanjima sa teriparatidom,
najmanje jedan neželjeni događaj prijavilo je 82,8% pacijenata koji su
primali teriparatid i 84,5% pacijenata koji su primali placebo.
Neželjene reakcije povezane sa primjenom teriparatida u liječenju
osteoporoze u kliničkim ispitivanjima i zabilježene tokom
postmarketinškog praćenja lijeka sumirane su u tabeli koja slijedi.
Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti na sljedeći način:
veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1,000 do
<1/100) i rijetko (≥1/10,000 do <1/1,000).
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
| organa | | | | |
+====================+================+======================+================+==================+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | | |
| limfnog sistema | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | | | Anafilaksa |
| imunološkog | | | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | Hiperholesterolemija | Hiperkalcemija | Hiperkalcemija |
| metabolizma i | | | veća od 2,76 | veća od 3,25 |
| ishrane | | | mmol/L | mmol/L |
| | | | | |
| | | | Hiperurikemija | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Psihijatrijski | | Depresija | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica | | |
| sistema | | Glavobolja | | |
| | | | | |
| | | Išijas | | |
| | | | | |
| | | Sinkopa | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Kardiološki | | Palpitacije | Tahikardija | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Respiratorni, | | Dispneja | Emfizem | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina | Hemoroidi | |
| poremećaji | | | | |
| | | Povraćanje | | |
| | | | | |
| | | Hiatus hernia | | |
| | | | | |
| | | Gastroezofagealna | | |
| | | refluksna bolest | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji kože i | | Pojačano znojenje | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | Bol u | Grčevi u mišićima | Mijalgija | |
| mišićno-koštanog | ekstremitetima | | | |
| sistema i vezivnog | | | Artralgija | |
| tkiva | | | | |
| | | | Grč/bol u | |
| | | | leđima* | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | | | Urinarna | Bubrežna |
| i urinarnog | | | inkontinencija | insuficijencija/ |
| sistema | | | | oštećenje |
| | | | Poliurija | funkcije bubrega |
| | | | | |
| | | | Osjećaj jakog | |
| | | | nagona za | |
| | | | mokrenjem | |
| | | | | |
| | | | Nefrolitijaza | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | Umor | Eritem na | Moguće |
| reakcije na mjestu | | | mjestu | alergijske |
| primjene | | Bol u grudima | primjene | reakcije |
| | | | | neposredno nakon |
| | | Astenija | Reakcija na | primjene |
| | | | mjestu | injekcije: |
| | | Blage i prolazne | injekcije | akutna dispneja, |
| | | reakcije na mjestu | | oro/facijalni |
| | | primjene, | | edem, |
| | | uključujuči bol, | | generalizovana |
| | | otok, eritem, | | urtikarija, bol |
| | | lokalizovane | | u grudima, edem |
| | | modrice, svrab i | | (uglavnom |
| | | blago krvarenje na | | periferni) |
| | | mjestu primjene | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
| Ispitivanja | | | Povećanje | |
| | | | tjelesne | |
| | | | težine | |
| | | | | |
| | | | Šum na srcu | |
| | | | | |
| | | | Povišena | |
| | | | | |
| | | | vrijednost | |
| | | | alkalne | |
| | | | fosfataze | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+------------------+
*Zabilježeni su ozbiljni slučajevi grčeva ili bola u leđima u roku od
nekoliko minuta nakon primjene injekcije.
Opis odabranih neželjenih reakcija
U kliničkim ispitivanjima prijavljene su sljedeće neželjene reakcije sa
≥1% razlike u učestalosti u odnosu na placebo: vertigo, mučnina, bol u
ekstremitetima, vrtoglavica, depresija, dispneja.
Teriparatid povećava koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. U
kliničkim ispitivanjima, koncentracija mokraćne kiseline u serumu bila
je iznad gornje granice normalnih vrijednosti kod 2,8% pacijenata koji
su primali teriparatid, za razliku od 0,7% pacijenata koji su primali
placebo. Ipak, hiperurikemija nije imala za posljedicu povećanje
učestalosti pojave gihta, artralgije ili urolitijaze.
U velikom kliničkom ispitivanju, detektovana su antitijela koja su
ukršteno reagovala sa teriparatidom kod 2,8% žena koje su primale
teriparatid. Po pravilu, antitijela su prvi put detektovana nakon 12
mjeseci terapije, a njihov nivo se smanjio nakon prekida terapije. Nije
bilo znakova reakcija preosjetljivosti, alergijskih reakcija, uticaja na
nivo kalcijuma u serumu, kao ni uticaja na terapijski odgovor praćen
mineralnom gustinom kostiju (engl. Bone Mineral Density, BMD).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Znaci i simptomi
Teriparatid je primjenjivan u pojedinačnim dozama do 100 mikrograma i u
ponovljenim dozama do 60 mikrograma na dan tokom 6 nedjelja.
Efekti predoziranja koji se mogu očekivati uključuju odloženu
hiperkalcijemuju i rizik od ortostatske hipotenzije. Takođe se mogu
javiti mučnina, povraćanje, vrtoglavica i glavobolja.
Iskustva sa predoziranjem iz postmarketinških spontanih prijava
U spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet navode se
slučajevi grešaka u primjeni lijeka, kada je cjelokupan sadržaj (do 800
mikrograma) pena s teriparatidom bio primijenjen u jednoj dozi.
Prolazni događaji koji su prijavljeni uključivali su mučninu,
slabost/letargiju i hipotenziju. U nekim slučajevima nije došlo do
pojave neželjenih događaja kao posljedice predoziranja. Nijesu
zabilježeni smrtni slučajevi povezani sa predoziranjem.
Terapija predoziranja
Ne postoji specifični antidot za teriparatid. Terapija suspektnog
predoziranja treba da obuhvati privremeni prekid primjene teriparatida,
praćenje nivoa kalcijuma u serumu i uvođenje odgovarajućih suportivnih
mjera, kao što je hidratacija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Homeostaza kalcijuma, paratiroidni hormoni i
analozi
ATC kod: H05AA02
Lijek Terrosa je biološki sličan lijek. Detaljnije informacije su
dostupne na internet stranici Evropske agencije za ljekove:
http://www.ema.europa.eu.
Mehanizam dejstva
Endogeni paratiroidni hormon (PTH) koji se sastoji od 84 aminokiseline
primarni je regulator metabolizma kalcijuma i fosfata u kostima i
bubrezima. Teriparatid (rhPTH(1-34)) je aktivni fragment (1-34)
endogenog humanog paratiroidnog hormona. Fiziološko dejstvo PTH
uključuje stimulaciju stvaranja kostne mase direktnim dejstvom na ćelije
koje stvaraju kost (osteoblaste), indirektnim povećanjem intestinalne
resorpcije kalcijuma i povećanjem tubularne reapsorpcije kalcijuma i
izlučivanja fosfata putem bubrega.
Farmakodinamsko dejstvo
Teriparatid je lijek za liječenje osteoporoze koji stimuliše stvaranje
kostiju. Dejstvo teriparatida na kostni sistem zavisi od obrasca
sistemske izloženosti. Primjena teriparatida jednom dnevno povećava
apoziciju nove kostne mase na trabekularnim i kortikalnim kostnim
površinama, tako što jače stimuliše aktivnost osteoblasta u odnosu na
aktivnost osteoklasta.
Klinička efikasnost
Faktori rizika
Treba uzeti u obzir nezavisne faktore rizika, na primjer malu gustinu
kostne mase (nizak BMD), starost, prisustvo prethodnih preloma,
porodičnu anamnezu preloma kuka, pojačan kostni obrt i nizak indeks
tjelesne mase, kako bi se identifikovale žene i muškarci sa povećanim
rizikom za prelom usljed osteoporoze koji bi mogli imati korist od
terapije.
Treba smatrati da žene u premenopauzi oboljele od osteoporoze izazvane
glukokortikoidima imaju visok rizik za prelome ukoliko imaju prevalentnu
frakturu ili imaju kombinaciju faktora rizika zbog kojih su u visokom
riziku od preloma (npr. mala kostna gustina [npr. T-skor ≤−2],
dugotrajna terapija visokim dozama glukokortikoida [npr. ≥7,5 mg/dan
najmanje 6 mjeseci], visoka aktivnost osnovne bolesti, nizak nivo polnih
steroidnih hormona).
Osteoporoza u postmenopauzi
Pivotalna studija je uključila 1637 žena u postmenopauzi (prosječne
starosti 69,5 godina). Na početku studije, 90% pacijentkinja je imalo
jedan ili više vertebralnih preloma, i u prosjeku, vertebralna BMD je
bila 0,82 g/cm² (ekvivalentno T-skoru = -2,6). Sve pacijentkinje su
dnevno primale 1000 mg kalcijuma i najmanje 400 i.j. vitamina D.
Rezultati terapije teriparatidom u trajanju do 24 mjeseca (medijana: 19
mjeseci) pokazali su statistički značajno smanjenje broja preloma
(Tabela 1). Da bi se spriječio jedan ili više novih vertebralnih
preloma, 11 žena se moralo liječiti tokom medijane trajanja terapije od
19 mjeseci.
Tabela 1
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Incidenca fraktura kod žena u postmenopauzi |
+========================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | Placebo | Teriparatid | Relativni rizik |
| | | | (95% CI) |
| | (N=544) (%) | (N=541) (%) | |
| | | | u odnosu na |
| | | | placebo |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Novi vertebralni | 14,3 | 5,0 ^(b) | 0,35 |
| prelom (≥1) ^(a) | | | |
| | | | (0,22; 0,55) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Višestruki vertebralni | 4,9 | 1,1 ^(b) | 0,23 |
| prelomi (≥2) ^(a) | | | |
| | | | (0,09; 0,60) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nevertebralni prelomi | 5,5 | 2,6 ^(d) | 0,47 |
| usljed fragilnosti | | | |
| ^(c) | | | (0,25; 0,87) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Veliki nevertebralni | 3,9 | 1,5 ^(d) | 0,38 |
| prelomi usljed | | | |
| fragilnosti^(c) (kuk, | | | (0,17; 0,86) |
| žbica tj. radijus, | | | |
| ramena kost tj. | | | |
| humerus, rebra i | | | |
| karlica) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Skraćenice: N = broj pacijentkinja koje su randomizacijom raspoređene u
odgovarajuću grupu; CI = interval pouzdanosti.
^(a) Incidenca vertebralnih preloma procijenjena je kod 448
pacijentkinja koje su primale placebo i 444 pacijentkinje koje su
primale teriparatid, kod kojih je urađen radiografski snimak kičme na
početku studije i tokom kontrolnog praćenja.
^(b) p ≤ 0,001 u odnosu na placebo.
^(c) Značajno smanjenje incidence preloma kuka nije dokazano.
^(d) p ≤ 0,025 u odnosu na placebo.
Poslije 19 mjeseci (medijana) terapije, mineralna gustina kostiju (BMD)
lumbalnog dijela kičme se povećala za 9%, a cijelog kuka za 4% u
poređenju sa placebom (p<0,001).
Praćenje nakon terapije: Nakon terapije teriparatidom, 1262 žene u
postmenopauzi iz pivotalne studije uključene su u postterapijsku studiju
praćenja. Osnovni cilj studije bio je da se prikupe podaci o
bezbjednosti primjene teriparatida. Tokom ovog perioda praćenja,
dozvoljeni su bili drugi vidovi terapije osteoporoze i izvršena je
dodatna procjena vertebralnih preloma.
Tokom medijane praćenja od 18 mjeseci nakon prekida terapije
teriparatidom, broj pacijentkinja sa najmanje jednim novim vertebralnim
prelomom je bio za 41% (p=0,004) manji u poređenju sa placebom.
U otvorenoj studiji, 503 žene u postmenopauzi sa teškom osteoporozom i
prelomom usljed fragilnosti u prethodne 3 godine (od kojih je 83%
prethodno primalo terapiju za osteoporozu) liječene su teriparatidom u
trajanju do 24 mjeseca. Nakon 24 mjeseca, prosječno povećanje BMD
lumbalnog dijela kičme bilo je 10,5%, cijelog kuka 2,6% i vrata butne
kosti 3,9%, u odnosu na početne vrijednosti. Prosječno povećanje BMD
između 18. i 24. mjeseca bilo je 1,4% za lumbalni dio kičme, 1,2% za cio
kuk i 1,6% za vrat butne kosti.
Randomizovana, dvostruko slijepa, komparatorom kontrolisana studija faze
IV u trajanju od 24 mjeseca uključila je 1360 žena u postmenopauzi sa
ustanovljenom osteoporozom. 680 ispitanica je randomizovano da prima
teriparatid, a 680 ispitanica je randomizovano da prima risedronat
oralnim putem u dozi od 35 mg nedjeljno. Na početku studije, žene su
imale prosječnu starost od 72,1 godinu i medijanu od 2 prevalentna
vertebralna preloma: 57,9% pacijentkinja je prethodno primalo terapiju
bisfosfonatima, a 18,8% je uzimalo istovremenu terapiju
glukokortikoidima tokom studije. 1013 (74,5%) pacijentkinja je završilo
praćenje u trajanju od 24 mjeseca. Srednja kumulativna doza (medijana)
glukokortikoida je iznosila 474,3 (66,2) mg u grupi koja je primala
teriparatid, i 898,0 (100,0) mg u grupi koja je primala risedronat.
Srednji unos (medijana) vitamina D je iznosio 1433 IU/dan (1400 IU/dan)
u grupi koja je primala teriparatid, i 1191 IU/dan (900 IU/dan) u grupi
koja je primala risedronat. Za one ispitanice kojima je urađena
radiografija kičme na početku terapije i po završetku terapije,
incidenca novih vertebralnih preloma je iznosila 28/516 (5,4%) kod
pacijentkinja koje su primale teriparatid, i 64/533 (12,0%) kod
pacijentkinja koje su primale risedronat, relativni rizik (95% CI) =
0,44 (0,29-0,68), P ˂ 0,0001. Kumulativna incidenca ukupnih kliničkih
preloma (kliničkih vertebralnih i nevertebralnih preloma) iznosila je
4,8% kod pacijentkinja liječenih teriparatidom, i 9,8% kod pacijentkinja
liječenih risedronatom, odnos rizika (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), P =
0,0009.
Osteoporoza kod muškaraca
U kliničkoj studiji u kojoj su učestvovali muškarci sa osteoporozom
usljed hipogonadizma (definisanim kao nizak nivo slobodnog testosterona
ujutru ili povišen nivo FSH ili LH) ili idiopatskom osteoporozom, bilo
je uključeno 437 pacijenata (prosječne starosti 58,7 godina). Početni
srednji T-skor mineralne gustine kostiju bio je -2,2 u kičmi, a -2,1 u
vratu butne kosti. Na početku studije, 35% pacijenata imalo je
vertebralni prelom, a 59% nevertebralni prelom.
Svi pacijenti su dnevno dobijali 1000 mg kalcijuma i najmanje 400 i.j.
vitamina D. BMD lumbalnog dijela kičme značajno se povećala nakon 3
mjeseca. Nakon 12 mjeseci, BMD lumbalnog dijela kičme povećala se za 5%,
a cijelog kuka za 1%, u odnosu na placebo. Međutim, nije pokazan
značajan uticaj na učestalost preloma.
Osteoporoza izazvana glukokortikoidima
Efikasnost teriparatida kod muškaraca i žena (N=428) koji su primali
dugotrajnu sistemsku terapiju glukokortikoidima (ekvivalentno dozi
prednizona od 5 mg ili više, tokom najmanje 3 mjeseca) dokazana je u
18-mjesečnoj primarnoj fazi randomizovane, dvostruko slijepe, studije
kontrolisane aktivnim komparatorom (alendronat 10 mg/dan) koja je
trajala 36 mjeseci. Na početku studije, 28% pacijenata imalo je jedan
ili više vertebralnih preloma potvrđenih radiografijom. Svi pacijenti su
dnevno dobijali 1000 mg kalcijuma i 800 i.j. vitamina D.
U ovu studiju su uključene žene u postmenopauzi (N=277), žene u
premenopauzi (N=67), i muškarci (N=83). Na početku studije, prosječna
starost žena u postmenopauzi bila je 61 godina, srednja vrijednost
T-skora BMD lumbalnog dijela kičme -2,7, medijana doze glukokortikoida
ekvivalentna dozi prednizona od 7,5 mg/dan, i 34% je imalo jedan ili
više preloma lumbalnog dijela kičme potvrđenih radiografijom; prosječna
starost žena u premenopauzi bila je 37 godina, srednja vrijednost
T-skora BMD lumbalnog dijela kičme -2,5, medijana doze glukokortikoida
ekvivalentna dozi prednizona od 10 mg/dan, i 9% je imalo jedan ili više
preloma lumbalnog dijela kičme potvrđenih radiografijom; srednja starost
muškaraca bila je 57 godina, srednja vrijednost T-skora BMD lumbalnog
dijela kičme -2,2, medijana doze glukokortikoida ekvivalentna dozi
prednizona od 10 mg/dan, i 24% je imalo jedan ili više preloma lumbalnog
dijela kičme potvrđenih radiografijom.
Primarnu fazu, koja je trajala 18 mjeseci, završilo je 69% pacijenata.
Nakon 18 mjeseci, teriparatid je značajno povećao BMD lumbalnog dijela
kičme (7,2%) u poređenju sa alendronatom (3,4%) (p<0,001). Teriparatid
je povećao BMD cijelog kuka (3,6%) u poređenju sa alendronatom (2,2%)
(p<0,01), kao i BMD vrata butne kosti (3,7%) u odnosu na alendronat
(2,1%) (p<0,05). Kod pacijenata liječenih teriparatidom, između 18. i
24. mjeseca BMD lumbalnog dijela kičme povećao se za dodatnih 1,7%,
cijelog kuka za 0,9% i vrata butne kosti za 0,4%.
Nakon 36 mjeseci, analizom rendgenskih snimaka 169 pacijenata koji su
primali alendronat i 173 pacijenta koji su primali teriparatid, pokazano
je da je 13 pacijenata u grupi koja je primala alendronat (7,7%) imalo
novi vertebralni prelom, u odnosu na 3 pacijenta u grupi koja je primala
teriparatid (1,7%) (p=0,01). Pored toga, 15 od 214 pacijenata koji su
primali alendronat (7,0%) doživjelo je nevertebralni prelom, u poređenju
sa 16 od 214 pacijenata koji su primali teriparatid (7,5%) (p=0,84).
Kod žena u premenopauzi, povećanje BMD lumbalnog dijela kičme u prvih 18
mjeseci terapije bilo je značajno veće u grupi koja je primala
teriparatid u poređenju sa grupom koja je primala alendronat (4,2% u
odnosu na -1,9%; p < 0,001) i cijelom kuku (3,8% u odnosu na 0,9%;
p=0,005). Međutim, nije pokazan značajan efekat na učestalost preloma.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Volumen distribucije iznosi oko 1,7 L/kg. Poluvrijeme eliminacije
teriparatida je oko 1 sat kada se primijeni subkutano, što odražava
vrijeme potrebno za resorpciju lijeka sa mjesta injekcije.
Biotransformacija
Nijesu sprovedena ispitivanja metabolizma ili ekskrecije teriparatida,
ali se smatra da se periferni metabolizam paratiroidnog hormona odvija
pretežno u jetri i bubrezima.
Eliminacija
Teriparatid se eliminiše hepatičnim i ekstrahepatičnim putem (približno
62 L/h kod žena, i 94 L/h kod muškaraca).
Starije osobe
Nijesu uočene razlike u farmakokinetici na osnovu godina starosti (u
rasponu od 31 do 85 godina). Nije potrebno prilagođavanje doziranja na
osnovu godina života.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Teriparatid nije pokazao genotoksičnost u standardnom nizu testova. Nije
djelovao teratogeno na pacove, miševe ili kuniće. Nije bilo značajnih
efekata uočenih kod skotnih ženki pacova ili miševa kojima je
primijenjen teriparatid u dnevnoj dozi od 30-1000 mikrograma/kg.
Međutim, kada su kod skotnih ženki kunića primijenjene dnevne doze od
3-100 mikrograma/kg, javljala se fetalna resorpcija i smanjenje veličine
okota. Zabilježena embriotoksičnost kod kunića možda je povezana sa
njihovom značajno većom osjetljivošću na dejstvo PTH na jonizovani
kalcijum u poređenju sa glodarima.
Pacovi svakodnevno tretirani injekcijama tokom gotovo čitavog životnog
vijeka imali su dozno-zavisno povećanje stvaranja kostne mase i povećanu
incidencu osteosarkoma, najvjerovatnije zbog epigenetskog mehanizma.
Teriparatid nije doveo do povećanja incidence bilo koje druge vrste
neoplazije kod pacova. Usljed razlika u fiziologiji kostiju između ljudi
i pacova, klinički značaj ovih nalaza je vjerovatno mali. Nijesu uočeni
tumori kostiju kod ženki majmuna kojima su odstranjeni jajnici
tretiranih teriparatidom 18 mjeseci, kao ni tokom trogodišnjeg perioda
praćenja nakon prestanka njegove primjene. Pored toga, nije uočena
pojava osteosarkoma u kliničkim ispitivanjima ili tokom studije praćenja
nakon prestanka terapije.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da izrazito smanjen protok krvi u
jetri smanjuje izloženost PTH ključnom sistemu razgradnje (Kupferove
ćelije), što posljedično smanjuje klirens PTH (1-84).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sirćetna kiselina, glacijalna;
Manitol;
Metakrezol;
Natrijum acetat, trihidrat;
Hlorovodonična kiselina, 10% rastvor (za podešavanje pH);
Natrijum hidroksid, 10% rastvor (za podešavanje pH);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Hemijska stabilnost u toku primjene dokazana je za period od 28 dana,
ako se lijek čuva na temperaturi od 2°C do 8°C.
Sa mikrobiološkog aspekta, nakon otvaranja, lijek se može čuvati najduže
28 dana unutar navedenog roka upotrebe, na temperaturi od 2°C do 8 °C.
Za drugačije trajanje i uslove čuvanja lijeka u toku primjene
odgovornost snosi korisnik.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Nakon stavljanja
uloška u pen, spojeni pen i uložak treba da se vrate u frižider odmah
nakon primjene.
Ne zamrzavati. Čuvati uložak u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Ne čuvati uređaj za davanje injekcije (pen) sa pričvršćenom iglom. Ne
vaditi uložak iz pena nakon prve upotrebe.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Uložak od 3 ml (silikonizovano staklo tipa I), sa čepom klipa
(bromobutil) i zatvaračem u obliku diska (aluminijumski i gumeni
zatvarači sa zaštitnim ovojem), upakovan u plastično ležište zatvoreno
folijom i kartonsku kutiju.
Jedan uložak sadrži 2,4 ml rastvora, što odgovara 28 doza od 20
mikrograma (u 80 mikrolitara).
Veličina pakovanja: 1 uložak ili 3 uloška.
Ne moraju sve veličine pakovanja biti dostupne na tržištu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Terrosa dostupan je u obliku uloška. Terrosa ulošci namijenjeni su
za upotrebu isključivo u Terrosa Pen višedoznom pen sredstvu,
namijenjenom za višekratnu upotrebu, i ne smiju se primjenjivati ni sa
jednim drugim penom. U okviru pakovanja ovog lijeka ne nalaze se
injekcioni pen i igle za injektovanje.
Jedan uložak i pen treba da primjenjuje samo jedan pacijent. Pen se može
koristiti sa iglama koje su kompatibilne sa penom, a navedene su u
uputstvu za upotrebu pena. Za svaku injekciju se mora koristiti nova
sterilna igla za pen.
Prije stavljanja uloška u Terrosa Pen uvijek se mora provjeriti datum
isteka roka upotrebe na naljepnici uloška. Kako bi se izbjegle greške u
primjeni lijeka, pacijent treba da se uvjeri da je dan kada započinje sa
primjenom novog uloška najmanje 28 dana prije isteka njegovog roka
upotrebe.
Prije prve primjene pen sredstva, pacijent treba da pročita i razumije
uputstva za primjenu koja su priložena uz pen.
Nakon svake injekcije, pen treba da se vrati u frižider. Nakon prve
primjene, uložak ne treba uklanjati sa pena tokom 28 dana primjene.
Lijek Terrosa se ne smije prebacivati u špric.
Prazni ulošci se ne smiju ponovno puniti.
Lijek Terrosa se ne smije primjenjivati ako je rastvor zamućen, obojen
ili sadrži vidljive čestice.
Bilo koju količinu neiskorišćnog lijeka ili otpadnog materijala trebalo
bi odložiti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Terrosa^(®), rastvor za injekciju, 20mikrograma/80mikrolitara, uložak,
1x2.4ml: 2030/19/185 - 3982
Terrosa^(®), rastvor za injekciju, 20mikrograma/80mikrolitara, uložak,
3x2.4ml: 2030/19/186 - 3981
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Terrosa^(®), rastvor za injekciju, 20mikrograma/80mikrolitara, uložak,
1x2.4ml: 10.07.2019. godine
Terrosa^(®), rastvor za injekciju, 20mikrograma/80mikrolitara, uložak,
3x2.4ml: 10.07.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul 2019. godine