Tepkinly uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Tepkinly 4 mg/0,8 ml rastvor za injekciju

INN: epkoritamab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica od 0,8 ml sadrži 4 mg epkoritamaba u koncentraciji od
5 mg/ml.

Svaka bočica sadrži punjenje u višku koje omogućava izvlačenje označene
količine.

Epkoritamab je humanizovano imunoglobulinsko G1 (IgG1) bispecifično
antitijelo usmjereno na antigene CD3 i CD20, proizvedeno u ćelijama
jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Jedna bočica lijeka Tepkinly sadrži 21,9 mg sorbitola i 0,42 mg
polisorbata 80.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju (injekcija).

Bezbojni do blago žuti rastvor, pH vrijednosti 5,5 i osmolalnosti od
približno 211 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Tepkinly kao monoterapija je indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa relapsom ili refraktornim difuznim limfomom velikih B
ćelija (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nakon dvije ili više
linija sistemske terapije.

Lijek Tepkinly je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
bolesnika sa relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) nakon
dvije ili više linija sistemske terapije.

4.2. Doziranje i način primjene

Tepkinly se smije primjenjivati samo pod nadzorom ljekara kvalifikovanog
za primjenu terapije protiv raka. Najmanje 1 doza tocilizumaba mora biti
dostupna za upotrebu u slučaju CRS-a prije primjene epkoritamaba za 1.
ciklus. Pristup dodatnoj dozi tocilizumaba trebalo bi da bude dostupan
unutar 8 sati od primjene prethodne doze tocilizumaba.

Doziranje

Preporučena premedikacija i raspored doziranja

Lijek Tepkinly treba primijeniti prema rasporedu postepenog povećanja
doze u ciklusima od 28 dana koji je prikazan u tabeli 1 za pacijente sa
difuznim limfomom velikih B ćelija i tabeli 2 za bolesnike s
folikularnim limfomom.

Tabela 1: Raspored postupnog povećavanja doze lijeka Tepkinly u 2 koraka
za bolesnike sa difuznim limfomom velikih B ćelija

+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+
| Raspored doziranja | Ciklus liječenja | Dani | Doza epkoritamaba (mg)^(a) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+
| Sedmično | 1. ciklus | 1. | 0,16 mg (1.  doza |
| | | | postepenog povećanja) |
| | +--------------------+-----------------------------+
| | | 8. | 0,8 mg (2. doza postepenog |
| | | | povećanja) |
| | +--------------------+-----------------------------+
| | | 15. | 48 mg (prva puna doza) |
| | +--------------------+-----------------------------+
| | | 22. | 48 mg |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+
| Sedmično | Od 2. do | 1., 8., 15., 22. | 48 mg |
| | 3. ciklusa | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+
| Svake dvije | Od 4. do | 1., 15. | 48 mg |
| sedmice | 9. ciklusa | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+
| Svake četiri | Ciklusi nakon | 1. | 48 mg |
| sedmice | 10. ciklusa | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+
| ^(a)0,16 mg je početna doza, 0,8 mg je srednja doza i 48 mg je puna doza. |
+====================+====================+====================+=============================+

Tablica 2. Raspored postupnog povećavanja doze lijeka Tepkinly u
3 koraka za bolesnike sa folikularnim limfomom

+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+
| Raspored doziranja | Ciklus liječenja | Dani | Doza epkoritamaba (mg)^(a) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+
| Sedmično | 1. ciklus | 1. | 0,16 mg (1. doza postepenog |
| | | | povećanja) |
| | +--------------------+-----------------------------+
| | | 8. | 0,8 mg (2.  doza postepenog |
| | | | povećanja ) |
| | +--------------------+-----------------------------+
| | | 15. | 3 (3. doza postepenog |
| | | | povećanja) |
| | +--------------------+-----------------------------+
| | | 22. | 48 mg |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+
| Sedmično | Od 2. do | 1., 8., 15., 22. | 48 mg |
| | 3. ciklusa | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+
| Svake dvije | Od 4. do | 1., 15. | 48 mg |
| sedmice | 9. ciklusa | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+
| Svake četiri | Ciklusi nakon | 1. | 48 mg |
| sedmice | 10. ciklusa | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------+
| ^(a)0,16 mg je početna doza, 0,8 mg je srednja doza, 3 mg je druga međudoza i 48 mg je |
| puna doza. |
+====================+====================+====================+=============================+

Tepkinly treba primjenjivati do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti.

Detalji o preporučenoj premedikaciji za sindrom otpuštanja citokina
(CRS) su prikazani u tabeli 3.

Tabela 3: Premedikacija za epkoritamab

+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Ciklus | Pacijent kojem je | Premedikacija | Primjena |
| | potrebna | | |
| | premedikacija | | |
+:===================+:===================+:===================+=====================+
| 1. ciklus | Svi pacijenti   | deksametazon^(b) | - 30‑120 minuta |
| | | (15 mg peroralno | prije svake |
| | | ili intravenski) | sedmične primjene |
| | | ili prednizolon | epkoritamaba  |
| | | (100 mg peroralno | |
| | | ili intravenski) | - i uzastopno tri |
| | | ili ekvivalentan | dana nakon svake |
| | | lijek   | sedmične primjene |
| | | | epkoritamaba u |
| | | | 1. ciklusu |
| | +--------------------+---------------------+
| | | - Difenhidramin | - 30‑120 minuta |
| | | | prije svake |
| | | (50 mg peroralno | sedmične primjene |
| | | ili intravenski) | epkoritamaba  |
| | | ili ekvivalentan | |
| | | lijek | |
| | | | |
| | | - Paracetamol | |
| | | | |
| | | (650 do 1000 mg | |
| | | peroralno) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| 2. ciklus i | Pacijenti koji su | deksametazon^(b) | - 30‑120 minuta |
| naknadni ciklusi | doživjeli 2. ili | (15 mg peroralno | prije sljedeće |
| | 3. stepen^(a) | ili intravenski) | primjene |
| | CRS-a uz prethodnu | ili prednizolon | epkoritamaba |
| | dozu   | (100 mg peroralno | nakon |
| | | ili intravenski) | |
| | | ili ekvivalentan | događaja CRS-a 2. |
| | | lijek   | ili 3. stepena^(a) |
| | | | |
| | | | - i tokom tri |
| | | | uzastopna dana |
| | | | nakon sljedeće |
| | | | primjene |
| | | | epkoritamaba dok |
| | | | se epkoritamab ne |
| | | | primi bez |
| | | | naknadnog CRS-a |
| | | | bilo kog stepena. |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| ^(a)Pacijentima će se trajno prekinuti liječenje epkoritamabom nakon događaja |
| CRS-a 4. stepena. |
| |
| ^(b)Na osnovu optimizacijske studije GCT3013-01, deksametazon je preferirani |
| kortikosteroid za profilaksu CRS-a. |
+------------------------------------------------------------------------------------+

Preporučuje se profilaksa za upalu pluća uzrokovanu gljivicom
Pneumocystis jirovecii (PCP) i infekcije herpes virusom, posebno tokom
istovremene primjene steroida.

Tepkinly treba primjenjivati kod adekvatno hidriranih pacijenata.

Strogo se preporučuje da se svi pacijenti pridržavaju sljedećih
smjernica za unos tečnosti tokom 1. ciklusa, osim ako to nije medicinski
kontraindikovano:

- 2-3 l tečnosti unijeti tokom 24 sata prije svake primjene
epkoritamaba;

- Pauzirajte primjenu antihipertenzivnih ljekova 24 sata prije svake
primjene epkoritamaba;

- Primijenite 500 ml izotonične intravenske (i.v.) tečnosti na dan
uzimanja epkoritamaba prije primjene doze; I DODATNO

- 2-3 l tečnosti unijeti tokom sljedeća 24 sata nakon svake primjene
epkoritamaba.

Pacijentima sa povećanim rizikom od kliničkog sindroma lize tumora
(CTLS) preporučuje se hidratacija i profilaktičko liječenje lijekom za
snižavanje mokraćne kiseline.

Pacijente je potrebno pratiti da se uoče znakovi i simptomi CRS-a i/ili
neurotoksičnog sindroma povezanog sa imunološkim efektorskim ćelijama
(ICANS) i postupati prema važećim smjernicama za liječenje nakon
primjene epkoritamaba. Pacijente treba upozoriti na znakove i simptome
povezane s CRS-om i ICANS-om i na potrebu da odmah potraže ljekarsku
pomoć ako se znakovi ili simptomi pojave u bilo kojem trenutku (vidjeti
dio 4.4).

Pacijenti sa DLBCL-om bi trebalo da budu hospitalizovani 24 sata nakon
primjene doze od 48 mg 15. dana 1. ciklusa kako bi se pratili znakovi i
simptomi CRS-a i/ili ICANS-a.

Prilagođavanje doze i upravljanje neželjenim dejstvima

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

Kod pacijenata liječenih epkoritamabom može se razviti CRS.

Procijenite i liječite druge uzroke visoke temperature, hipoksije i
hipotenzije. Ako se sumnja na CRS, liječenje provodite prema preporukama
u tabeli 4. Pacijente koji dožive CRS potrebno je češće nadzirati tokom
sljedeće planirane primjene epkoritamaba.

Tabela 4: Određivanje stepena CRS-a i smjernice za liječenje

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stepen^(a) | Preporučena terapija | Prilagođavanje doze |
| | | epkoritamaba |
+:========================+:========================+:========================+
| 1. stepen | Pružite suportivnu | Zaustavite primjenu |
| | terapiju kao što su | epkoritamaba do |
| • visoka temperatura | antipiretici i | povlačenja događaja |
| (temperatura ≥ 38 °C) | intravenska hidratacija | CRS-a |
| | | |
| | Može se započeti | |
| | primjena | |
| | deksametazona^(b) | |
| | | |
| | U slučajevima | |
| | pacijenata starije | |
| | dobi, velikog | |
| | opterećenja tumorskom | |
| | masom, cirkulišućih | |
| | tumorskih ćelija, | |
| | visoke temperature | |
| | otporne na antipiretike | |
| | | |
| | - Treba razmotriti | |
| | anticitokinsku | |
| | terapiju, | |
| | tocilizumab^(d) | |
| | | |
| | Za CRS sa istovremenim | |
| | ICANS-om, pogledajte | |
| | tabelu 5. | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2. stepen | Pružite suportivnu | Zaustavite primjenu |
| | terapiju kao što su | epkoritamaba do |
| • visoka temperatura | antipiretici i | povlačenja događaja |
| (temperatura ≥ 38 °C) | intravenska hidratacija | CRS-a |
| | | |
| i | Treba razmotriti | |
| | primjenu | |
| • hipotenzija koja ne | deksametazona^(b) | |
| zahtijeva vazopresore | | |
| | Preporučuje se | |
| i/ili | anticitokinska | |
| | terapija, | |
| • hipoksija koja | | |
| zahtijeva niski protok | tocilizumab^(d) | |
| kiseonika^(e) pomoću | | |
| | Ako je CRS otporan na | |
| nosne kanile | deksametazon i | |
| | tocilizumab: | |
| ili uduvavanja | | |
| | - Trebalo bi | |
| | primjenjivati | |
| | alternativne | |
| | imunosupresive^(g) i | |
| | metilprednizolon u | |
| | dozama od | |
| | 1000 mg/dnevno | |
| | intravenski do | |
| | kliničkog poboljšanja | |
| | | |
| | Za CRS sa istovremenim | |
| | ICANS-om, pogledajte | |
| | tabelu 5 | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 3. stepen | Pružite suportivnu | Zaustavite primjenu |
| | terapiju kao što su | epkoritamaba do |
| • visoka temperatura | antipiretici i | povlačenja događaja |
| (temperatura ≥ 38 °C) | | CRS-a |
| | intravenska hidratacija | |
| i | | U slučaju CRS-a |
| | Treba primijeniti | 3. stepena koji traje |
| • hipotenzija koja | deksametazon^(c) | duže od 72 sata, |
| zahtijeva vazopresor sa | | potrebno je prekinuti |
| ili bez vazopresina | Preporučuje se | primjenu epkoritamaba |
| | anticitokinska | |
| i/ili | terapija, | U slučaju više od 2 |
| | | odvojena događaja CRS-a |
| • hipoksija koja | tocilizumab^(d), je | 3. stepena, čak i ako |
| zahtijeva visoki protok | preporučena | je svaki događaj prešao |
| kiseonika^(f) pomoću | | na 2. stepen u roku od |
| nosne kanile, maske za | Ako je CRS otporan na | 72 sata, treba |
| lice, maske bez | deksametazon i | prekinuti primjenu |
| ponovnog udisanja | tocilizumab: | epkoritamaba |
| ugljen dioksida ili | | |
| venturijeve maske | - Trebalo bi | |
| | primjenjivati | |
| | alternativne | |
| | imunosupresive^(g) i | |
| | metilprednizolon u | |
| | dozama od | |
| | 1000 mg/dnevno | |
| | intravenski do | |
| | kliničkog poboljšanja | |
| | | |
| | Za CRS sa istovremenim | |
| | ICANS-om, pogledajte | |
| | tabelu 5 | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 4. stepen | Pružite suportivnu | Trajno prekinite |
| | terapiju kao što su | primjenu epkoritamaba |
| • visoka temperatura | antipiretici i | |
| (temperatura ≥ 38 °C) | | |
| | intravenska hidratacija | |
| i | | |
| | Treba primijeniti | |
| hipotenzija koja | deksametazon^(c) | |
| zahtijeva ≥ 2 | | |
| vazopresora | Preporučuje se | |
| (isključujući | anticitokinska | |
| vazopresin) | terapija, | |
| | | |
| i/ili | tocilizumab^(d) | |
| | | |
| • hipoksija koja | Ako je CRS otporan na | |
| zahtijeva ventilaciju | deksametazon i | |
| pozitivnim pritiskom | tocilizumab: | |
| (npr. CPAP, BiPAP, | | |
| intubacija i mehanička | - Trebalo bi | |
| ventilacija) | primjenjivati | |
| | alternativne | |
| | imunosupresive^(g) i | |
| | metilprednizolon u | |
| | dozama od | |
| | 1000 mg/dnevno | |
| | intravenski do | |
| | kliničkog poboljšanja | |
| | | |
| | Za CRS sa istovremenim | |
| | ICANS-om, pogledajte | |
| | tabelu 5 | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)Stepen CRS-a prema konsenzusu Američkog društva za transplantaciju i |
| ćelijsku terapiju (engl. American Society for Transplantation and Cellular |
| Therapy, ASTCT) o kriterijumima za stepenovanje |
| |
| ^(b)Deksametazon treba primijeniti u dozi od 10‑20 mg dnevno (ili |
| ekvivalent) |
| |
| ^(c)Deksametazon treba primijeniti intravenski u dozi od 10‑20 mg svakih |
| 6 sati |
| |
| ^(d)Tocilizumab od 8 mg/kg intravenski tokom 1 sata (ne smije premašiti |
| 800 mg po dozi). Po potrebi ponovite tocilizumab nakon najmanje 8 sati. |
| Najviše 2 doze u periodu od 24 sata |
| |
| ^(e)Kiseonik niskog protoka se definiše kao kiseonik isporučen pri |
| < 6 l/min. |
| |
| ^(f)Kiseonik visokog protoka se definiše kao kiseonik isporučen pri |
| ≥ 6 l/min. |
| |
| ^(g)Riegler L i sar. (2019.) |
+-----------------------------------------------------------------------------+

Neurotoksični sindrom povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama (ICANS)

Pacijente je potrebno pratiti da se uoče znakovi i simptomi ICANS-a.
Potrebno je isključiti druge uzroke neuroloških simptoma. Ako se sumnja
na ICANS, liječenje treba sprovoditi prema preporukama u tabeli 5.

Tabela 5: Određivanje stepena ICANS-a i smjernice za liječenje

+-------------------------+---------------------------------------+-------------------------+
| Stepen^(a) | Preporučena terapija | Prilagođavanje doze |
| | | epkoritamaba |
+=========================+:======================================+:========================+
| 1. stepen^(b) | Liječenje deksametazonom^(d) | Zaustavite primjenu |
| | | epkoritamaba do |
| ICE rezultat^(c) 7‑9 | Razmotrite ljekove protiv napada koji | povlačenja događaja |
| ^(b) | nemaju sedativna svojstva (npr. | |
| | levetiracetam) dok se ICANS ne povuče | |
| ili, smanjen nivo | | |
| | Nema istovremenog CRS-a: | |
| svjesnosti^(b): budi se | | |
| | - Ne preporučuje se anticitokinska | |
| spontano | terapija | |
| | | |
| | Za ICANS sa istovremenim CRS-om: | |
| | | |
| | - Liječenje deksametazonom^(d) | |
| | | |
| | - Ako je moguće odaberite | |
| | imunosupresivne alternative^(e) | |
| | tocilizumabu | |
+-------------------------+---------------------------------------+-------------------------+
| 2. stepen^(b) | Liječenje deksametazonom^(f) | Zaustavite primjenu |
| | | epkoritamaba do |
| ICE rezultat^(c) 3‑6 | Razmotrite ljekove protiv napada koji | povlačenja događaja |
| | nemaju sedativna svojstva (npr. | |
| ili, smanjen nivo | levetiracetam) dok se ICANS ne povuče | |
| | | |
| svjesnosti^(b): budi se | Nema istovremenog CRS-a: | |
| | | |
| na glas | - Ne preporučuje se anticitokinska | |
| | terapija | |
| | | |
| | Za ICANS sa istovremenim CRS-om: | |
| | | |
| | - Liječenje deksametazonom^(d) | |
| | | |
| | - Ako je moguće odaberite | |
| | imunosupresivne alternative^(e) | |
| | tocilizumabu | |
+-------------------------+---------------------------------------+-------------------------+
| 3. stepen^(b) | Liječenje deksametazonom^(g). | Trajno prekinite |
| | | primjenu epkoritamaba |
| ICE rezultat^(c) 0‑2 | - Ako nema odgovora, započnite sa | |
| | metilprednizolonom u dozi od | |
| ili, smanjen nivo | 1000 mg/dnevno | |
| | | |
| svjesnosti^(b): budi se | Razmotrite ljekove protiv napada koji | |
| | nemaju sedativna svojstva (npr. | |
| samo na taktilni | levetiracetam) dok se ICANS ne povuče | |
| stimulans, | | |
| | Nema istovremenog CRS-a: | |
| ili | | |
| | - Ne preporučuje se anticitokinska | |
| napadi^(b), bilo: | terapija | |
| | | |
| - svaki klinički napad, | Za ICANS sa istovremenim CRS-om: | |
| fokalni ili | | |
| generalizovani koji | - Liječenje deksametazonom | |
| se brzo povlači, | | |
| | - Ako nema odgovora, započnite sa | |
| ili | metilprednizolonom u dozi od | |
| | 1000 mg/dnevno | |
| - nekonvulzivni napadi | | |
| na | - Ako je moguće odaberite | |
| elektroencefalogramu | imunosupresivne alternative^(e) | |
| (EEG) koji nestaju | tocilizumabu | |
| intervencijom, ili | | |
| | | |
| povišen intrakranijalni | | |
| | | |
| pritisak: | | |
| fokalni/lokalni | | |
| | | |
| edem^(b) na | | |
| | | |
| neurološkim | | |
| snimcima^(c) | | |
+-------------------------+---------------------------------------+-------------------------+
| 4. stepen^(b) | Liječenje deksametazonom^(g) | Trajno prekinite |
| | | primjenu epkoritamaba |
| ICE rezultat^(c, b) 0 | - Ako nema odgovora, započnite sa | |
| | metilprednizolonom u dozi od | |
| ili, smanjen nivo | 1000 mg/dnevno | |
| | | |
| svijesti^(b) bilo da: | Razmotrite ljekove protiv napada koji | |
| | nemaju sedativna svojstva (npr. | |
| - pacijent ne reaguje | levetiracetam) dok se ICANS ne povuče | |
| na stimulanse ili | | |
| zahtijeva snažne ili | Nema istovremenog CRS-a: | |
| ponavljajuće taktilne | | |
| stimulanse da bi se | - Ne preporučuje se anticitokinska | |
| probudio, ili | terapija | |
| | | |
| - stupor ili koma, ili | Za ICANS sa istovremenim CRS-om: | |
| | | |
| napadi^(b), bilo da je: | - Liječenje deksametazonom | |
| | | |
| - produženi napad | - Ako nema odgovora, započnite sa | |
| opasan po život | metilprednizolonom u dozi od | |
| (> 5 minuta), ili | 1000 mg/dnevno | |
| | | |
| - ponavljajući klinički | - Ako je moguće odaberite | |
| ili električni napadi | imunosupresivne alternative^(e) | |
| bez povratka na | tocilizumabu | |
| početnu vrijednost | | |
| između njih, | | |
| | | |
| ili | | |
| | | |
| motorički nalazi^(b): | | |
| | | |
| - duboka fokalna | | |
| motorička slabost kao | | |
| što je hemipareza ili | | |
| parapareza, ili | | |
| | | |
| povišen intrakranijalni | | |
| | | |
| pritisak / cerebralni | | |
| | | |
| edem^(b), sa | | |
| | | |
| znakovima/simptomima | | |
| kao što su: | | |
| | | |
| - difuzni cerebralni | | |
| edem na neurološkim | | |
| snimcima, ili | | |
| | | |
| - decerebrirano ili | | |
| dekortikativno | | |
| držanje, | | |
| | | |
| ili | | |
| | | |
| - paraliza VI | | |
| kranijalnog živca, | | |
| ili | | |
| | | |
| - edem papile, ili | | |
| | | |
| - Cushingov trijas | | |
+-------------------------+---------------------------------------+-------------------------+
| ^(a)Stepen ICANS-a prema konsenzusu ASTCT-a o stepenovanju |
| |
| ^(b)Stepen ICANS-a je određen najtežim događajem (ICE rezultat, nivo svijesti, napadi, |
| motorički nalazi, povišen ICP/cerebralni edem) koji se ne može pripisati nijednom drugom |
| uzroku |
| |
| ^(c)Ako pacijent reaguje na stimulanse i sposoban je izvršiti procjenu encefalopatije |
| povezane sa imunološkim ćelijama (ICE), procijenite: orijentaciju (orijentisanost na |
| godinu, mjesec, grad, bolnicu = 4 boda); imenovanje (imenujte 3 predmeta, npr. pokažite |
| sat, olovku, dugme = 3 boda); praćenje naredbi (npr. „pokaži mi 2 prsta“ ili „zatvori oči |
| i isplazi jezik“ = 1 bod); pisanje (sposobnost pisanja standardne rečenice = 1 bod); i |
| pažnja (brojite unazad od 100 do deset = 1 bod). Ako pacijent ne reaguje na stimulanse i |
| ne može izvršiti ICE procjenu (ICANS 4. stepena) = 0 bodova. |
| |
| ^(d)Deksametazon treba primijeniti intravenski u dozi od 10 mg svakih 12 sati |
| |
| ^(e)Riegler L i sar. (2019.) |
| |
| ^(f)Deksametazon intravenski u dozi od 10‑20 mg svakih 12 sati |
| |
| ^(g)Deksametazon intravenski u dozi od 10‑20 mg svakih 6 sati |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+

Tabela 6: Preporučena prilagođavanja doze za druge neželjene reakcije

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neželjena reakcija¹ | Ozbiljnost¹ | Radnja |
+:========================+:========================+=========================+
| Infekcije (pogledajte | Od 1. do 4. stepena | - Obustavite primjenu |
| dio 4.4) | | epkoritamaba kod |
| | | pacijenata sa |
| | | aktivnom infekcijom, |
| | | dok se infekcija ne |
| | | povuče |
| | | |
| | | - za 4. stepen, |
| | | razmotrite trajni |
| | | prekid liječenja |
| | | lijekom Tepkinly |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neutropenija ili | Apsolutni broj | - Obustavite primjenu |
| febrilna neutropenija | neutrofila manji od | epkoritamaba dok |
| (vidjeti dio 4.8) | 0,5 × 10⁹/l | apsolutni broj |
| | | neutrofila ne bude |
| | | 0,5 × 10⁹/l ili viši |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trombocitopenija | Broj trombocita | - Obustavite primjenu |
| (vidjeti dio 4.8) | | epkoritamaba dok broj |
| | manji od 50 × 10⁹/l | trombocita ne bude |
| | | 50 × 10⁹/l ili viši |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Druga neželjena dejstva | 3. stepen ili viši | - Obustavite primjenu |
| (vidjeti dio 4.8) | | epkoritamaba dok se |
| | | toksičnost ne povuče |
| | | do 1. stepena ili |
| | | početne vrijednosti |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ¹Na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva |
| Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common |
| Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), verzija 5.0. |
+-----------------------------------------------------------------------------+

Propuštena ili odložena doza

Difuzni limfomom velikih B ćelija

Potreban je ciklus ponovne početne doze (identičan 1. ciklusu sa
standardnom profilaksom za CRS):

- Ako ima više od 8 dana između početne doze (0,16 mg) i srednje doze
(0,8 mg), ili

- Ako ima više od 14 dana između srednje doze (0,8 mg) i prve pune doze
(48 mg), ili

- Ako ima više od 6 sedmica između punih doza (48 mg)

Nakon ponavljanja ciklusa sa početnim dozama, pacijent treba da nastavi
sa liječenjem 1. dana sljedećeg planiranog ciklusa liječenja (nakon
ciklusa tokom kojeg je doza odložena).

Folikularni limfom

Potrebno je ponoviti ciklus sa početnim dozama (identičan 1. ciklusu sa
standardnom profilaksom za CRS) u sljedećim slučajevima:

- ako je prošlo više od 8 dana između početne doze (0,16 mg) i međudoze
(0,8 mg), ili

- ako je prošlo više od 8 dana između međudoze (0,8 mg) i druge međudoze
(3 mg), ili

- ako je prošlo više od 14 dana između druge međudoze (3 mg) i prve pune
doze (48 mg), ili

- ako je prošlo više od 6 sedmica između dvije pune doze (48 mg).

Nakon ponavljanja ciklusa sa početnim dozama, pacijent treba da nastavi
sa liječenjem 1. dana sljedećeg planiranog ciklusa liječenja (nakon
ciklusa tokom kojeg je doza odložena).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze se ne smatra potrebnim kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem bubrega. Epkoritamab nije ispitivan kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega do bubrežne bolesti završnog
stadijuma. Ne mogu se dati preporuke za dozu za pacijente sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega do bubrežne bolesti završnog stadijuma
(vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze se ne smatra potrebnim kod pacijenata sa blagim
oštećenjem jetre. Epkoritamab nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (definisan kao ukupni bilirubin > 3 puta GGN i
bilo koji AST), a podaci su ograničeni kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (definisan kao ukupni bilirubin > 1,5 do 3
puta GGN i bilo koji AST). Nije moguće dati preporuke za dozu za
pacijente sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
dio 5.2).

Starije osobe

Za pacijente starosti ≥ 65 godina nije potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Tepkinly kod djece mlađe od 18 godina
još nijesu utvrđeni. Nema raspoloživih podataka.

Način primjene

Tepkinly je namijenjen za subkutanu primjenu. Treba ga primijeniti samo
subkutanom injekcijom, po mogućnosti u donji dio trbuha ili bedra.
Preporučuje se promjena mjesta primjene injekcije sa lijeve na desnu
stranu ili obrnuto, posebno tokom sedmičnog rasporeda primjene (tj.
od 1. do 3. ciklusa).

Za uputstva o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, treba jasno
zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

CRS, koji može biti opasan po život ili smrtonosan, pojavio se kod
pacijenata koji su primali epkoritamab. Najčešći znakovi i simptomi
CRS-a uključuju povišenu temperaturu, hipotenziju i hipoksiju. Ostali
znakovi i simptomi CRS-a kod više od dva pacijenta uključuju drhtavicu,
tahikardiju, glavobolju i dispneju.

Većina događaja CRS-a dogodila se u 1. ciklusu i bila je povezana sa
prvom punom dozom epkoritamaba. Primijenite profilaktičke
kortikosteroide kako biste smanjili rizik od CRS-a (vidjeti dio 4.2).

Nakon primjene epkoritamaba pacijente je potrebno pratiti da se uoče
znakovi i simptomi CRS-a.

Na prve znakove ili simptome CRS-a treba uvesti potporno liječenje sa
tocilizumabom i/ili kortikosteroidima prema potrebi (vidjeti dio 4.2,
tabela 4). Potrebno je upozoriti pacijente na znakove i simptome
povezane sa CRS-om i uputiti ih da se obrate svom zdravstvenom radniku i
odmah potraže ljekarsku pomoć ako se znakovi ili simptomi pojave u bilo
kom trenutku. Liječenje CRS-a može zahtijevati privremeno odlaganje ili
prekid liječenja sa epkoritamabom zavisno od težine CRS-a (vidjeti dio
4.2).

Pacijente s DLBCL-om treba hospitalizovati tokom sljedeća 24 sata nakon
primjene doze od 48 mg, 15. dana, 1. ciklusa kako bi se pratili mogući
znakovi i simptomi CRS-a.

Neurotoksični sindrom povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama
(ICANS)

Kod pacijenata koji su primali epkoritamab pojavio se ICANS, uključujući
smrtni slučaj. ICANSA se može manifestovati kao afazija, promijenjen
nivo svijesti, oštećenje kognitivnih vještina, motorička slabost, napadi
i cerebralni edem.

Većina slučajeva ICANS-a dogodila se unutar 1. ciklusa liječenja
epkoritamabom, međutim, neki su se javili sa odloženim početkom.

Nakon primjene epkoritamaba pacijente je potrebno pratiti da se uoče
znakovi i simptomi ICANS-a.

Na prve znakove ili simptome ICANS-a treba uvesti liječenje
kortikosteroidima i nesedirajućim antikonvulzivnim ljekovima, prema
potrebi (vidjeti dio 4.2, tabela 5). Potrebno je upozoriti pacijente na
znakove i simptome ICANS-a i na to da početak događaja može biti
odgođen. Potrebno je savjetovati pacijentima da se obrate svom
zdravstvenom radniku i odmah potraže ljekarsku pomoć ako se znakovi ili
simptomi pojave u bilo kojem trenutku. Treba odložiti ili prekinuti
primjenu epkoritamaba prema preporuci (vidjeti dio 4.2).

Pacijente s DLBCL-om treba hospitalizovati tokom sljedeća 24 sata nakon
primjene doze od 48 mg, 15. dana, 1. ciklusa kako bi se pratili znakovi
i simptomi ICANS-a.

Ozbiljne infekcije

Liječenje epkoritamabom može dovesti do povećanog rizika od infekcija.
Ozbiljne ili smrtonosne infekcije primijećene su kod pacijenata
liječenih epkoritamabom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata sa klinički značajnim aktivnim sistemskim infekcijama
treba izbjegavati primjenu epkoritamaba.

Prema potrebi, profilaktičke antimikrobne ljekove treba primijeniti
prije i tokom liječenja epkoritamabom (vidjeti dio 4.2). Prije i nakon
primjene epkoritamaba pacijente je potrebno pratiti da se uoče znakovi i
simptome infekcije te ih treba liječiti na odgovarajući način. U slučaju
febrilne neutropenije, kod pacijenata je potrebno procijeniti infekciju
i liječiti antibioticima, tečnošću i drugom suportivnom njegom, u skladu
sa lokalnim smjernicama.

Sindrom lize tumora (TLS)

TLS je zabilježen kod pacijenata koji primaju epkoritamab (vidjeti dio
4.8). Pacijentima sa povećanim rizikom od TLS-a preporučuje se
hidratacija i profilaktičko liječenje lijekom za snižavanje mokraćne
kiseline. Pacijente je potrebno pratiti da se uoče znakovi ili simptomi
TLS-a, posebno pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom ili
tumorima sa brzom proliferacijom te pacijenata sa smanjenom funkcijom
bubrega. Kod pacijenata treba pratiti biohemijske parametre krvi i odmah
korigovati sva odstupanja od normalnih vrijednosti.

Razbuktavanje tumora

Razbuktavanje tumora je zabilježeno kod pacijenata koji primaju
epkoritamab (vidjeti dio 4.8). Manifestacije mogu uključivati
lokalizovani bol i otok. U skladu sa mehanizmom djelovanja epkoritamaba,
razbuktavanje tumora je vjerovatno posljedica influksa T-ćelija na
mjesta tumora nakon primjene epkoritamaba.

Nijesu identifikovani specifični faktori rizika za nastanak tumora;
međutim, postoji povećani rizik od kompromitacije i morbiditeta zbog
masovnog učinka sekundarnog rasta tumora kod pacijenata sa glomaznim
tumorima koji se nalaze u neposrednoj blizini disajnih puteva i/ili
vitalnog organa. Pacijente koji se liječe epkoritamabom treba pratiti i
procijeniti pogoršanje tumora na kritičnim anatomskim mjestima.

CD20-negativna bolest

Dostupni su ograničeni podaci o pacijentima sa CD20 i pacijentima sa
FL-om negativnim na CD20 liječenim epkoritamabom i moguće je da
pacijenti sa CD20-negativnim DLBCL-om i pacijenti s CD20-negativnim
FL-om mogu imati manje koristi u poređenju sa pacijentima sa
CD20-pozitivnim DLBCL-om i pacijentima s CD20-pozitivnim FL-om. Treba
razmotriti moguće rizike i koristi povezane sa liječenjem pacijenata
epkoritamabom sa CD20-negativnim DLBCL-om i FL-om.

Kartica pacijenta

Ljekar mora obavijestiti pacijenta o riziku od CRS-a i ICANS-a te o svim
znakovima i simptomima CRS-a i ICANS-a. Pacijente je potrebno uputiti da
odmah potraže medicinsku pomoć ako osjete znakove i simptome CRS-a i/ili
ICANS-a. Pacijentima treba dati karticu pacijenta i uputiti ih da je
uvijek nose. Ova kartica opisuje simptome CRS-a i ICANS-a koji bi, ako
se dožive, trebali da podstaknu pacijenta da odmah potraži medicinsku
pomoć.

Imunizacija

Tokom liječenja epkoritamabom ne smiju se davati žive i/ili žive
oslabljene vakcine. Nisu sprovedene studije sa pacijentima koji su
primili žive vakcine.

Pomoćne supstance poznatog dejstva

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u jednoj bočici, tj.
u osnovi je bez natrijuma.

Ovaj lijek sadrži 21,9 mg sorbitola u jednoj bočici, što je ekvivalentno
27,33 mg/ml.

Ovaj lijek sadrži 0,42 mg polisorbata 80 u jednoj bočici, što odgovara
0,4 mg/ml. Polisorbat 80 može izazvati alergijske reakcije.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nijesu sprovedene studije interakcija.

Prolazno povećanje određenih protivupalnih citokina epkoritamabom može
onemogućiti aktivnosti enzima CYP450. Na početku liječenja epkoritamabom
kod pacijenata koji se liječe supstratima CYP450 sa uskim terapijskim
indeksom, potrebno je razmotriti terapijsko praćenje.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nijesu sprovedene studije plodnosti sa epkoritamabom (vidjeti dio 5.3).
Učinak epkoritamaba na plodnost muškaraca i žena nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste efikasnu
kontracepciju tokom liječenja epkoritamabom i najmanje 4 mjeseca nakon
posljednje doze. Provjerite status trudnoće kod žena u reproduktivnom
periodu prije početka liječenja epkoritamabom.

Trudnoća

Na osnovu svog mehanizma djelovanja, epkoritamab može uzrokovati
oštećenje fetusa, uključujući B-ćelijsku limfocitopeniju i promjene u
normalnom imunološkom odgovoru, kada se daje trudnicama. Ne postoje
podaci o primjeni epkoritamaba kod trudnica. Nijesu sprovedene studije
reproduktivnosti sa epkoritamabom. IgG1 antitijela, kao što je
epkoritamab, mogu proći kroz placentu što rezultira izlaganjem fetusa.
Upozorite trudnice o potencijalnom riziku za fetus.

Epkoritamab se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena reproduktivne
dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se epkoritamab izlučuje u majčino mlijeko. Budući da
je poznato da su IgG prisutni u mlijeku, do neonatalne izloženosti
epkoritamabu može doći putem laktacije. Dojenje treba prekinuti tokom
liječenja epkoritamabom i najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Epkoritamab ima minimalni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama. Zbog mogućnosti ICANS-a, pacijente treba savjetovati
da budu oprezni tokom vožnje, vožnje bicikla ili rukovanja teškim ili
potencijalno opasnim mašinama (ili da to u slučaju pojave simptoma
izbjegavaju).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost epkoritamaba je procijenjena u nerandomizovanoj studiji
GCT3013-01 sa jednom grupom na 382 pacijenata sa relapsom ili
refraktornim limfomom velikih B ćelija (N = 167), folikularnim limfomom
(N = 129) i folikularnim limfomom (raspored povećanja doze u 3 koraka, N
= 86) nakon dvije ili više linija sistemske terapije i uključila je sve
pacijente koji su bili uključeni u dozu od 48 mg i primili barem jednu
dozu epkoritamaba.

Medijana trajanja izloženosti epkoritamabu bila je 4,9 mjeseci (raspon:
< 1 do 30 mjeseci).

Najčešća neželjena dejstva (≥ 20%) bile su CRS, reakcije na mjestu
primjene injekcije, umor, virusna infekcija, neutropenija.
mišićno-koštana bol, pireksija, mučnina i dijareja.

Ozbiljna neželjena dejstva javila su se kod 50% pacijenata. Najčešće
ozbiljno neželjeno dejstvo (≥ 10%) bilo je sindrom otpuštanja citokina
(34%). Četrnaest pacijenata (3,7%) imalo je neželjeno dejstvo sa smrtnim
ishodom (upala pluća kod 9 (2,4%) pacijenta, virusna infekcija kod 4
(1,0%) pacijenta i ICANS kod 1 (0,3%) pacijenta).

Neželjena dejstva koja su dovela do prekida liječenja javila su se kod
6,8% pacijenata. Do prekida liječenja epkoritamabom zbog upale pluća
došlo je kod 14 (3,7%) pacijenata, virusne infekcije kod 8 (2,1%)
pacijenta, umor kod 2 (0,5%) pacijenata, a CRS-a, ICANS-a ili dijareja
kod po 1 (0,3%) pacijenta.

Odlaganje doziranja zbog neželjenog dejstva dogodilo se kod 42%
pacijenata. Neželjena dejstva koja su dovela do odlaganja doziranja
(≥ 3%) bila su virusne infekcije (17%), CRS (11%), neutropenija (5,2%),
upala pluća (4,7 %), infekcija gornjih disajnih puteva (4,2 %) i
pireksija (3,7%).

Tabelarni spisak neželjenih dejstava

Neželjena dejstva za epkoritamab iz kliničkih studija (tabela 6)
navedena su prema MedDRA klasi sistema organa i zasnovana su na
sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i vrlo
rijetko (< 1/10 000).

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u opadajućem
nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 7: Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa relapsom ili
refraktornim LBCL-om ili FL om liječenih epkoritamabom u studiji
GCT3013-01

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa / | Svi stepeni | Od 3.‑4. stepena |
| preferirani termin ili | | |
| neželjeno dejstvo | | |
+:========================+:========================+:========================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Virusna infekcija^(a) | Vrlo često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Upala pluća^(b) | Vrlo često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcija gornjih | Vrlo često | Često |
| disajnih puteva^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gljivična infekcija^(d) | Često | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sepsa^(e) | Često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Celulitis | Često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dobroćudne, zloćudne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razbuktavanje tumora | Često | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neutropenija^(f) | Vrlo često | Vrlo često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Anemija^(g) | Vrlo često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trombocitopenija^(h) | Vrlo često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Limfopenija^(i) | Vrlo često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Febrilna neutropenija | Često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sindrom otpuštanja | Vrlo često | Često |
| citokina^(j) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjen apetit | Vrlo često | Povremeno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hipokalijemija | Često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hipofosfatemija | Često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hipomagnezijemija | Često | Povremeno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sindrom lize tumora^(k) | Često | Povremeno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glavobolja | Vrlo često | Povremeno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neurotoksični sindrom | Često | |
| povezan sa imunološkim | | |
| efektorskim | | |
| ćelijama^(j) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srčane aritmije^(l) | Često | Povremeno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji respiratornog sistema, grudnog koša i medijastinuma |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pleuralni izliv | Često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji probavnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dijareja | Vrlo često | Povremeno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bolovi u abdomenu^(m) | Vrlo često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Mučnina | Vrlo često | Povremeno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povraćanje | Često | Povremeno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Osip^(n) | Vrlo često | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Svrab | Često | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Mišićno-koštana bol^(o) | Vrlo često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Reakcije na mjestu | Vrlo često | |
| primjene injekcije^(p) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Umor^(q) | Vrlo često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pireksija^(r) | Vrlo često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Edem^(s) | Vrlo često | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pretrage |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećane vrijednosti | Često | Često |
| alanin aminotransferaze | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećane vrijednosti | Često | Često |
| aspartat | | |
| aminotransferaze | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećane vrijednosti | Često | |
| kreatinina u krvi | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjene vrijednosti | Često | Povremeno |
| natrijuma u krvi^(t) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećane vrijednosti | Često | |
| alkalne fosfataze | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

Neželjena dejstva su ocijenjena primjenom kriterijuma NCI CTCAE, verzija
5.0

^(a)Virusna infekcija uključuje COVID-19, citomegalovirusni
korioretinitis, citomegalovirusni kolitis, infekciju citomegalovirusom,
reaktivaciju infekcije citomegalovirusom, virusni gastroenteritis,
herpes simplex, reaktivaciju herpes simplex, infekciju herpes virusom,
herpes zoster, oralni herpes, sindrom postakutne bolesti COVID-19 i
infekciju virusom varicella zoster.

^(b)Upala pluća uključuje upalu pluća u sklopu bolesti COVID 19 i upalu
pluća

^(c)Infekcija gornjih disajnih puteva uključuje laringitis, faringitis,
infekciju respiratornim sincicijalnim virusom, rinitis, rinovirusnu
infekciju i infekciju gornjih disajnih puteva

^(d)Gljivična infekcija uključuje infekciju kandidom, kandidijazu
jednjaka, oralnu kandidijazu i orofaringealnu kandidijazu.

^(e)Sepsa uključuje bakterijemiju, sepsu i septički šok

^(f)Neutropenija uključuje neutropeniju i smanjeni broj neutrofila

^(g)Anemija uključuje anemiju i smanjene vrijednosti feritina u serumu

^(h)Trombocitopenija uključuje smanjeni broj trombocita i
trombocitopeniju

^(i)Limfopenija uključuje smanjeni broj limfocita i limfopeniju

^(j)Stepen neželjenih dejstava je određen na osnovu usaglašenih
kriterijuma Američkog društva za transplantaciju i ćelijsku terapiju
(ASTCT)

^(k)Stepen kliničkog sindroma lize tumora je određen prema Cairo-Bishopu

^(l)Srčane aritmije uključuju bradikardiju, sinusnu bradikardiju,
sinusnu tahikardiju, supraventrikularnu tahikardiju i tahikardiju

^(m)Bolovi u abdomenu uključuju nelagodnost u abdomenu, bolove u
abdomenu, bolove u donjem dijelu abdomena, bolove u gornjem dijelu
abdomena i osjetljivost abdomena

^(n)Osip uključuje osip, eritematozni osip, makularni osip,
makulopapulozni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip i
vazikularni osip.

^(o)Mišićno-koštani bolovi uključuju bolove u leđima, bolove u kostima,
bolove u bokovima, mišićno-koštane bolove u grudima, mišićno-koštane
bolove, mijalgiju, bolove u vratu, nekardijalne bolove u grudima, bol,
bolove u ekstremitetima i bolove u predjelu kičme

^(p)Reakcije na mjestu primjene injekcije uključuju modrice na mjestu
primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, hipertrofiju na
mjestu primjene injekcije, upalu na mjestu primjene injekcije, masu na
mjestu primjene injekcije, nodul na mjestu primjene injekcije, edem na
mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, svrab na
mjestu primjene injekcije, osip na mjestu primjene injekcije, reakciju
na mjestu primjene injekcije, oticanje na mjestu primjene injekcije i
urtikariju na mjestu primjene injekcije.

^(q)Umor uključuje asteniju, umor i letargiju

^(r)Pireksija uključuje povišenu tjelesnu temperaturu i pireksiju

^(s)Edem uključuje edem lica, generalizovani edem, edem, periferni edem,
periferno oticanje, oticanje i oticanje lica.

^(t)Smanjene vrijednosti natrijuma u krvi uključuju snižene vrijednosti
natrija u krvi i hiponatrijemiju

Opis odabranih neželjenih dejstava

Sindrom otpuštanja citokina

Raspored povećanja doze u 2 koraka (limfom velikih B ćelija i
folikularni limfom)

U studiji GCT3013-01,CRS bilo kojeg stepena se pojavio kod 58% (171/296)
pacijenata sa limfomom velikih B ćelija i folikularnim limfomom
liječenih epkoritamabom prema rasporedu povećanja doze u 2 koraka.
Incidenca 1. stepena je iznosila 35%, 2. stepena 21%, a incidenca
3. stepena se javila kod 2,4% pacijenata. Ponovni CRS se pojavio kod 21%
pacijenata. CRS bilo kojeg stepena se pojavio kod 9,8% pacijenata nakon
početne doze (1. dan 1. ciklusa); 13% nakon srednje doze (8. dan
1. ciklusa); 51% nakon prve pune doze (15. dan 1. ciklusa), 6,5% nakon
druge pune doze (22. dan 1. ciklusa) i 3,7% nakon treće pune doze
(1. dan 2. ciklusa) ili nakon toga. Medijana vremena do pojave CRS-a od
posljednje primijenjene doze epkoritamaba bila je 2 dana (raspon: 1 do
11 dana). Medijana vremena do pojave nakon prve pune doze bila je
19,3 sata (raspon: 0,1 do 7 dana). CRS se povukao kod 99% pacijenata, a
medijana trajanja CRS događaja bio je 2 dana (raspon od 1 do 54 dana).

Od 171 pacijenata koji su doživjeli CRS, najčešći znakovi i simptomi
CRS-a su uključivali pireksiju 99%, hipotenziju 32%, hipoksiju 16%.
Ostali znakovi i simptomi CRS-a kod više od ≥ 3%  pacijenta su
uključivali drhtavicu (11%), tahikardiju (uključujući sinusnu
tahikardiju (11%)), glavobolju (8,2%), mučninu (4,7%) i povraćanje
(4,1%). Prolazno povećane vrijednosti jetrenih enzima (ALT ili
AST > 3xGGN) pojavile su se istovremeno sa CRS-om kod 4,1% pacijenata sa
CRS-om. Smjernice za praćenje i liječenje potražite u dijelovima 4.2 i
4.4.

Raspored povećanja doze u 3 koraka (folikularni limfom)

U studiji GCT3013-01, CRS bilo kojeg stepena pojavio se kod 49% (42/86)
pacijenata liječenih epkoritamabom prema preporučenom rasporedu
povećanja doze u 3 koraka za liječenje folikularnog limfoma.
Incidenca 1. stepena bila je 40%, 2. stepena 9%. Događaji CRS-a ≥ 3.
stepena nijesu zabilježeni. Recidiv CRS-a pojavio se kod 23% pacijenata.
Većina događaja CRS-a pojavila se tokom 1. ciklusa, a zabilježeni su kod
48 % pacijenata. U 1. ciklusu, CRS se pojavio kod 12% pacijenata nakon
početne doze (1. ciklus, 1. dan); kod 5,9% pacijenata nakon međudoze (1.
ciklus, 8. dan); kod 15% nakon druge međudoze (1. ciklus, 15. dan), a
kod 37 % pacijenata nakon prve pune doze (1. ciklus, 22. dan). Medijana
vremena do pojave CRS-a od posljednje primijenjene doze epkoritamaba
iznosila je 59 sati (raspon: od 1 do 8 dana). Medijana vremena do pojave
nakon prve pune doze iznosio je 61 sat (raspon: od 1 do 8 dana). CRS se
povukao kod 100% pacijenata, a medijana trajanja događaja CRS-a bila je
2 dana (raspon: od 1 do 14 dana).

Ozbiljna neželjena dejstva zbog CRS-a zabilježena su kod 28 % pacijenata
koji su primali epkoritamab. Do odlaganja primjene doze zbog CRS-a došlo
je kod 19% pacijenata koji su primali epkoritamab.

Od 42 pacijenta kojima se CRS pojavio kod primjene preporučene doze,
najčešći (≥  10%) znakovi i simptomi CRS-a uključivali su pireksiju (100
%) i hipotenziju (14%). Osim kortikosteroida, za liječenje CRS-a
primijenjen je tocilizumab kod 12% pacijenata.

Neurotoksični sindrom povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama

U studiji GCT3013-01, ICANS se pojavio kod 4,7 % (18/382) pacijenata
liječenih epkoritamabom; 3,1% imalo je 1. stepen, a 1,3% 2. stepen.
Jedan pacijent (0,3%) je doživio ICANS događaj 5. stepena (smrtonosni).
Medijana vremena do prve pojave ICANS-a od početka liječenja
epkoritamabom (1. dan 1. ciklusa) bila je 18 dana (raspon: 8 do
141 dana). ICANS se povukao kod 94% (17/18) pacijenata uz pomoć
suportivne terapije. Medijana vremena do povlačenja ICANS-a bila je
2 dana (raspon: 1 do 9 dana). Kod 18 pacijenata sa ICANS-om, početak
ICANS-a bio je prije CRS-a kod 11% pacijenata, istovremeno sa CRS-om kod
44%, nakon početka CRS-a kod 17%, a u odsutnosti CRS-a kod 28%.

Ozbiljne infekcije

Limfom velikih B ćelija

U studiji GCT3013-01, ozbiljne infekcije bilo kojeg stepena su se
pojavile kod 25% (41/167) pacijenata sa limfomom velikih B ćelija
liječenih epkoritamabom. Najčešće ozbiljne infekcije uključivale su
COVID-19 (6,6%), upalu pluća kao posljedica COVID-a 19 (4,2%), upalu
pluća (3,6%), sepsu (2,4%), infekciju gornjih disajnih puteva (1,8%),
bakterijemiju (1,2%) i septički šok (1,2%). Medijana vremena do pojave
prve ozbiljne infekcije od početka liječenja epkoritamabom (1. dan
1. ciklusa) bila je 56 dana (raspon: od 4 do 631 dan), sa medijanom
trajanja od 15 dana (raspon: od 4 do 125 dana). Infekcije 5. stepena su
se pojavile kod 7 (4,2%) pacijenata.

Folikularni limfom

U studiji GCT3013-01, ozbiljne infekcije bilo kojeg stepena pojavile su
se kod 32% (68/215) pacijenata s folikularnim limfomom liječenih
epkoritamabom. Najčešće ozbiljne infekcije uključivale su COVID-19
(8,8%), upalu pluća u sklopu bolesti COVID-19 (5,6%), upalu pluća
(3,7%), infekciju mokraćnog sistema (1,9%) i upalu pluća koju uzrokuje
Pneumocystis jirovecii (1,4%). Medijana vremena do pojave prve ozbiljne
infekcije od početka liječenja epkoritamabom (1. ciklus 1. dan) iznosila
je 81 dan (raspon: od 1 do 636 dana), s medijanom trajanja od 18 dana
(raspon: od 4 do 249 dana). Događaji infekcije 5. stepena pojavili su se
kod 8 (3,7%) pacijenata, od toga je njih 6 (2,8%) bilo pripisano bolesti
COVID-19 ili upali pluća u sklopu bolesti COVID-19.

Neutropenija

U studiji GCT3013-01 neutropenija bilo kojeg stepena se pojavila kod 28%
(1056/382) pacijenata, uključujući 23% događaja 3‑4. stepena. Medijana
vremena do pojave prve neutropenije/smanjenog broja neutrofila bila je
65 dana (raspon: 2 do 750 dana), sa medijanom trajanja od 15 dana
(raspon: 2 do 415 dana). Od 105 pacijenta koji su imali događaje
neutropenije/smanjenog broja neutrofila, 61% pacijenta je primilo G-CSF
za liječenje navedenih događaja.

Sindrom lize tumora

U studiji GCT3013-01, TLS se pojavio kod 1,0% (4/382) pacijenata.
Medijana vremena do pojave bila je 18 dana (raspon: od 8 do 33 dana), a
medijana trajanja 3 dana (raspon: od 2 do 4 dana).

Razbuktavanje tumora

U studiji GCT3013-01 do razbuktavanja tumora je došlo kod 1,6%
pacijenata, a svi su bili 2. stepena. Medijana vremena do pojave je bila
19,5 dana (raspon od 9 do 34 dana), a medijana trajanja je bila 9 dana
(raspon od 1 do 50 dana).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[A qr code on a white background Description automatically generated]

4.9. Predoziranje

U slučaju predoziranja, pratite pacijenta radi uočavanja bilo kakvih
znakova ili simptoma neželjenog dejstva i primijenite odgovarajuće
suportivno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici

ATC kod: L01FX27

Mehanizam djelovanja

Epkoritamab je humanizovano IgG1bispecifično antitijelo koje se veže na
specifični vanćelijski epitop CD20 na B ćelijama i na CD3 na T ćelijama.
Djelovanje epkoritamaba zavisi od istovremenog angažmana ćelija raka
koje eksprimiraju CD20 i endogenih T-ćelija koje eksprimiraju CD3 od
strane epkoritamaba koji indukuje specifičnu aktivaciju T-ćelija i
ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD20 posredovano T-ćelijama.

Fc regija epkoritamaba je utišana kako bi se spriječili imunološki
efektorski mehanizmi nezavisni od cilja, kao što su ćelijska
citotoksičnost zavisna o antitijelima (ADCC), ćelijska citotoksičnost
zavisna o komplementu (CDC) i ćelijska fagocitoza zavisna o antitijelima
(ADCP).

Farmakodinamički efekti

Epkoritamab je izazvao brzo i trajno smanjenje cirkulišućih B-ćelija
(definisano kao broj CD19 B-ćelija ≤ 10 ćelija/μl kod ispitanika koji
imaju mjerljive B-ćelije na početku liječenja). 21% ispitanika (n = 33)
s DLBCL-om i 50 % ispitanika (n = 56) s FL-om je imalo mjerljive
cirkulišuće B-ćelije na početku liječenja. Prolazno smanjenje
cirkulišućih T-ćelija primijećeno je odmah nakon svake doze u 1. ciklusu
i praćeno je ekspanzijom T-ćelija u sljedećim ciklusima.

U studiji GCT3013-01, nakon subkutane primjene epkoritamaba kod
pacijenata s LBLC-om, liječenih

prema preporučenom rasporedu povećanja doze u 2 koraka, prolazna i
umjerena povišenja cirkulišućih nivoa odabranih citokina (IFN-γ, TNFα,
IL-6, IL-2 i IL-10) javila su se uglavnom nakon prve pune doze (48 mg),
sa vršnim nivoima u periodu od 1 do 4 dana nakon doze. Nivoi citokina,
vratili su se na početnu vrijednost prije sljedeće pune doze, međutim
povišenje nivoa citokina moglo se primijetiti i nakon 1. ciklusa.

U studiji GCT3013-01, nakon subkutane primjene epkoritamaba kod
pacijenata s FL-om, liječenih prema preporučenom rasporedu povećanja
doze u 3 koraka, medijan nivoa IL-6 povezan s rizikom od CRS-a ostao je
dosljedno nizak nakon svake doze u 1. ciklusu i kasnije, a posebno nakon
prve pune doze, u poređenju sa pacijentima koji su liječeni prema
postepenom povećanju doze u 2 koraka.

Imunogenost

Antitijela na biološke ljekove (engl. anti-drug antibodies, ADA) su
često primijećena. U studijama GCT3013-01 i GCT3013-04, u kombinovanoj
populaciji pacijenata s DLBCL-om i FL-om liječenih prema rasporedu
povećanja doze u 2 koraka (0,16/0,8/48 mg), incidenca ADA-e nastale
tokom liječenja iznosila je 3,4 % (3,4 % pozitivnih, 93,9 % negativnih i
2,7 % neodređenih, N = 261 pacijenata koje se moglo procijeniti) odnosno
3,3 % (3,3 % pozitivnih, 95 % negativnih i 1,7 % neodređenih, N = 60
pacijenata koje se moglo procijeniti).

U studiji GCT3013-01, u kohorti pacijenata s FL-om za ocjenu
optimizacije liječenja, liječenih prema rasporedu povećanja doze u 3
koraka (0,16/0,8/3/48 mg), incidenca ADA-e nastalih tokom liječenja
iznosila je 7 % (7 % pozitivnih, 91,5 % negativnih i 1,4 % neodređenih,
N = 71 pacijenata koje se moglo procijeniti). Pacijent je klasifikovan
kao neodređen ako je na početku ispitivanja bilo potvrđeno da je ADA
pozitivan, ali nema podataka da je pozitivnost potvrđena tokom liječenja
ili ako je za pacijenta ADA pozitivnog na početku ispitivanja tokom
liječenja potvrđen titar jednak ili niži od onog početnog.

Nisu primijećeni dokazi o uticaju antitijela na biološke ljekove na
farmakokinetiku, efikasnost ili bezbjednost, međutim podaci su još
uvijek ograničeni. Neutralizirajuća antitijela nisu procijenjena.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Difuzni limfom velikih B ćelija

Studija GCT3013-01 bila je otvorena, multikohortna, multicentrična
studija sa jednom grupom koja je procjenjivala epkoritamab kao
monoterapiju kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim limfomom
velikih B-ćelija (LBCL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije,
uključujući difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL). Studija uključuje
dio za povećanje doze i dio za proširenje. Dio proširenja studije
uključivao je kohortu agresivnog ne-Hodgkinovog limfoma (aNHL), kohortu
indolentnog NHL (iNHL) i kohortu limfoma pločastih ćelija (MCL). Ključna
kohorta aNHL sastojala se od pacijenata sa LBCL-om (N = 157),
uključujući pacijente sa DLBCL-om (N = 139, od kojih je 12 pacijenata
imalo preraspodjelu MYC, BCL2 i/ili BCL6, tj. DH/TH), sa visokim
stepenom limfoma B-ćelija (HGBCL) (N = 9), sa folikularnim limfomom 3B
stepena (FL) (N = 5) i pacijente sa primarnim medijastinalnim limfomom
B-ćelija (PMBCL) (N = 4). U kohorti DLBCL-a, 29% (40/139) pacijenata
imalo je transformisani DLBCL koji je nastao iz indolentnog limfoma.
Pacijenti uključeni u studiju morali su imati dokumentovanu neoplazmu
zrelih B-ćelija CD20+ prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene
organizacije (SZO) iz 2016. ili klasifikaciji Svjetske zdravstvene
organizacije (SZO) iz 2008. na osnovu reprezentativnog patološkog
izvještaja, neuspješnu prethodnu autolognu transplantaciju krvotvornih
matičnih ćelija (HSCT) ili nijesu bili podobni za autolognu HSCT,
pacijente koji su imali broj limfocita < 5×10⁹/l i pacijente sa najmanje
1 prethodnom terapijom koja je sadržavala anti-CD20 monoklonska
antitijela.

Studija je isključila pacijente sa limfomom zahvaćenim centralnim
nervnim sistemom (CNS), prethodnim liječenjem alogenim HSCT-om ili
transplantacijom čvrstog organa, trenutnim hroničnim zaraznim bolestima,
sve pacijente sa poznatim oslabljenim T ćelijskim imunitetom, klirensom
kreatinina manjim od 45 ml/min, alanin aminotransferazom > 3 puta iznad
gornje granice normale, srčanom ejekcionom frakcijom manjom od 45% i
poznatom klinički značajnom kardiovaskularnom bolesti. Efikasnost je
procijenjena kod 139 pacijenata sa DLBCL-om koji su primili najmanje
jednu dozu epkoritamaba subkutano u ciklusima od 4 sedmice, tj. 28 dana.
Monoterapija epkoritamabom primjenjivana je prema preporučenom rasporedu
postupnog povećanja doze u 2 koraka na sljedeći način:

- 1. ciklus: epkoritamab 0,16 mg 1. dana, 0,8 mg 8. dana, 48 mg 15. i
22. dana

- Od 2. do 3. ciklusa: epkoritamab 48 mg 1. dana, 8. dana, 15.dana i
22. dana

- Od 4. do 9. ciklusa: epkoritamab 48 mg 1. dana i 15. dana

- 10. ciklus i naredni: epkoritamab 48 mg 1. dana

Pacijenti su nastavili primati epkoritamab do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.

Demografske i karakteristike na početku liječenja su prikazane u tabeli 8.

Tabela 8: Demografske i karakteristike na početku liječenja pacijenata
sa DLBCL-om u studiji GCT3013-01

+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Karakteristike | (N = 139) |
+====================================================================================+======================================================+
| Uzrast |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Medijana, godine (min., max.) | 66 (22, 83) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| < 65 godina, n (%) | 66 (47) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| 65 do < 75 godina, n (%) | 44 (32) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| ≥ 75 godina, n (%) | 29 (21) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Muškarci, n (%) | 85 (61) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rasa, n (%) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Bijelci | 84 (60) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Azijati | 27 (19) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Ostali | 5 (4) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nije prijavljeno | 23 (17) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| ECOG funkcionalni status; n (%) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| 0 | 67 (48) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| 1 | 67 (48) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| 2 | 5 (4) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Stadijum bolesti^(c) pri početnoj dijagnozi, n (%) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| III | 16 (12) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| IV | 86 (62) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Broj prethodnih linija antilimfomske terapije |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| medijana (min., max.) | 3 (2, 11) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| 2, n (%) | 41 (30) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| 3, n (%) | 47 (34) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| ≥ 4, n (%) | 51 (37) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Istorija bolesti DLBCL; n (%) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| de novo DLBCL | 97 (70) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| DLBCL transformisan iz indolentnog limfoma | 40 (29) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Analiza FISH prema centralnoj laboratoriji^(d), N = 88 |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Limfom sa dvostrukom translokacijom / limfom sa trostrukom translokacijom, n (%) | 12 (14) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Prethodni autologni HSCT | 26 (19) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Prethodno liječenje; n (%) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Prethodni CAR-T | 53 (38) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Primarna refraktorna bolest^(a) | 82 (59) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Refraktoran na ≥ 2 uzastopne linije prethodne antilimfomske terapije^(b) | 104 (75) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Refraktoran na posljednju liniju sistemske antineoplastične terapije^(b) | 114 (82) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Refraktoran na prethodnu anti-CD20 terapiju | 117 (84) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Refraktoran na CAR-T | 39 (28) |
+------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| ^(a)Pacijent se smatra primarno refraktornim ako je pacijent refraktoran na prvu antilimfomsku terapiju. |
| |
| ^(b)Pacijent se smatra refraktornim ako pacijent doživi progresiju bolesti tokom liječenja ili progresiju bolesti unutar < 6 mjeseci |
| nakon završetka liječenja. Pacijent se smatra u relapsu ako je imao recidiv bolesti ≥ 6 mjeseci nakon završetka terapije. |
| |
| ^(c)Prema sistemu stepenovanja Ann Arbor. |
| |
| ^(d)Post hoc analiza FISH centralne laboratorije je sprovedena na dostupnoj dijagnostici |
| |
| rezovima tumorskog tkiva 88 pacijenata s DLBCL-om na početku liječenja. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je ukupna stopa odgovora (ORR)
određena kriterijima Lugano (2014.) prema ocjeni Nezavisnog nadzornog
odbora (IRC). Medijana vremena praćenja bio je 15,7 mjeseci (raspon: 0,3
do 23,5 mjeseci). Medijana trajanja izloženosti bio je 4,1 mjesec
(raspon: od 0 do 23 mjeseca).

Tablica 9: Rezultati efikasnosti u studiji GCT3013-01 kod pacijenata sa
DLBCL-om^(a)

+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Krajnja tačka | Epkoritamab |
| | |
| Procjena IRC-a | (N = 139) |
+:=================================================+:====================================+
| ORR^(b), n (%) | 86 (62) |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (53,3; 70) |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| CR^(b), n (%) | 54 (39) |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (30,7; 47,5) |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| PR, n (%) | 32 (23) |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (16,3; 30,9) |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| DOR^(b) | |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana (95% CI), mjeseci | 15,5 (9,7, NR) |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| DOCR^(b) | |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana (95% CI), mjeseci | NR (12,0, NR) |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| TTR, medijana (raspon), mjeseci | 1,4 (1, 8,4) |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; CR (engl. Complete response) = |
| potpun odgovor; DOR (engl. duration of response) = trajanje odgovora; DOCR (engl. |
| duration of complete response) = trajanje potpunog odgovora; IRC (engl. independent |
| review committee) = nezavisni odbor za procjenu; ORR (engl. overall response rate) = |
| ukupna stopa odgovora; PR (engl. |
| |
| partial response) = djelimični odgovor; TTR (engl. time to response) = vrijeme do |
| odgovora |
| |
| ^(a)Određeno Lugano kriterijima (2014.) prema procjeni Nezavisnog odbora za procjenu |
| (IRC) |
| |
| ^(b)Uključuje pacijente sa početnom progresivnom bolesti (engl. progressive disease, |
| PD) prema Lugano kriterijima ili neodređenim odgovorom (engl. Indeterminate response, |
| IR) prema kriterijima LYRIC koji su kasnije ostvarili PR/CR. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+

Medijana vremena do CR-a je bila 2,6 mjeseci (raspon: 1,2 do
10,2 mjeseci).

Folikularni limfom

Studija GCT3013-01 bila je otvorena, multikohortna, multicentrična
studija sa jednom grupom u kojoj se procjenjivao epkoritamab kao
monoterapija kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim folikularnim
limfomom (FL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije. Studija se
sastoji od dijela sa povećanjem doze, dijela sa proširenim obuhvatom
ispitanika i dijela sa optimizacijom postepenog povećanja doze u kojem
se postepeno povećavala doza u 3 koraka. Dio studije sa proširenim
obuhvatom ispitanika uključivao je kohortu sa agresivnim ne-Hodgkinovim
limfomom (aNHL), kohortu sa indolentnim NHL-om (iNHL) i kohortu sa
limfomom ćelija omotača (MCL). Pivotalna kohorta sa iNHL-om uključivala
je pacijente sa FL-om. Pacijenti uključeni u studiju morali su imati
dokumentiranu neoplazmu CD20+ zrelih B-ćelija, prema klasifikaciji
Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 2016. godine ili
klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 2008. godine,
na osnovu reprezentativnog patološkog izvještaja sa histološki
potvrđenim FL-om 1-3A u inicijalnoj dijagnozi bez kliničkih ili
patoloških dokaza transformacije. Svi su pacijenti imali relapsnu ili
refraktornu bolest na posljednju prethodnu liniju terapije i prethodno
su bili liječeni sa najmanje 2 linije sistemske antineoplastične
terapije, uključujući najmanje 1 terapiju koja je sadržavala anti-CD20
monoklonska antitijela i alkilirajući lijek ili lenalidomid. Iz studije
su bili isključeni pacijenti kojima je limfom zahvatao centralni nervni
sistem s prethodnim alogenim HSCT-om ili transplantacijom solidnog
organa, aktivnom zaraznom bolesti u toku, svi pacijenti s poznatim
oslabljenim T-ćelijskim imunitetom, klirensom kreatinina manjim od 45
ml/min, alanin aminotransferazom > 3 puta iznad gornje granice normale i
srčanom ejekcionom frakcijom nižom od 45%. Efikasnost je procijenjena
kod 128 pacijenata koji su epkoritamab primali subkutano (s.c.) u
ciklusima od 4 sedmice, tj. 28 dana. Epkoritamab je primjenjivan kao
monoterapija, prema rasporedu postepenog povećanja doze u 2 koraka na
sljedeći način:

- 1. ciklus: epkoritamab 0,16 mg 1. dana, 0,8 mg 8. dana, 48 mg 15. dana
i 22. dana

- 2. - 3. ciklus: epkoritamab 48 mg 1. dana, 8. dana, 15. dana i 22.
dana

- 4. - 9. ciklus: epkoritamab 48 mg 1. dana i 15. dana

- 10. ciklus i nadalje: epkoritamab 48 mg 1. dana.

Pacijenti su nastavili sa primanjem epkoritamaba do progresije bolesti
ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana broja započetih ciklusa
iznosila je 8, a 60% pacijenata primilo je 6 ciklusa.

Demografske i početne karakteristike prikazane su u tabeli 10.

Tabela 10: Demografske i karakteristike na početku liječenja
pacijenata s FL-om u studiji GCT3013-01

+:-------------------------------------------+:-------------+:-------------+
| Karakteristike | (N = 128) |
+--------------------------------------------+-----------------------------+
| Uzrast | |
+--------------------------------------------+-----------------------------+
| medijana, godine (min, max) | 65 (39; 84) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| < 65 godina, n (%) | 61 | (48) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| od 65 do < 75 godina, n (%) | 50 | (39) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| ≥ 75 godina, n (%) | 17 | (13) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Muškarci, (%) | 79 | (62) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Rasa, n (%) | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| bijelci | 77 | (60) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Azijati | 7 | (6) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| ostalo | 2 (1.6) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| nije zabilježeno | 42 | (33) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| ECOG funkcionalni status, n (%) | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| 0 | 70 | (55) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| 1 | 51 | (40) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| 2 | 7 | (6) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Broj prethodnih linija terapije, n (%) | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| medijana (min, max) | 3 (2, 9) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| 2 | 47 | (37) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| 3 | 41 | (32) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| ≥ 4 | 40 | (31) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Ann Arbor klasifikacija stepena (%) | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| stepen III/IV | 109 | (85) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| FLIPI na početku, n (%) | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| 2 | 31 (24) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| 3 ‒ 5 | 78 | (61) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Velika tumorska masa (bulky disease), n | 33 | (26) |
| (%) | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Prethodna terapija, n (%) | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| autologna transplantacija matičnih | 24 | (19) |
| ćelija | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| terapija ćelijama s kimeričnim | 6 | (5) |
| antigenskim receptorom (CAR-T stanice) | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| terapija rituksimabom plus lenalidomidom | 27 | (21) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| inhibitor PI3K | 29 | (23) |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Progresija bolesti tokom 24 mjeseca od | 67 | (52) |
| prve sistemske terapije | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| Refraktorni na: | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| ≥ 2 uzastopne linije prethodne terapije | 70 | (55) |
| protiv limfoma | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| posljednju liniju sistemske | 88 | (69) |
| antineoplastične terapije | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| prethodnu terapiju anti-CD20 | 101 | (79) |
| monoklonskim antitijelom | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+
| terapiju anti-CD20 monoklonskim | 90 | (70) |
| antitjelom i terapiju alkilirajućim | | |
| lijekom | | |
+--------------------------------------------+--------------+--------------+

Efikasnost je utvrđena na osnovu ukupne stope odgovora (ORR) određene
Lugano kriterijima (2014.) prema procjeni Nezavisnog odbora za procjenu
(IRC). Medijana vremena praćenja trajanja odgovora (DOR) bila je 16,2
mjeseca. Rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u tabeli 11.

Tabela 11. Rezultati efikasnosti u studiji GCT3013-01 kod pacijenata s
FL-om

+:-------------------------------------------:+:-------------------------------------:+
| Mjera ishoda^(a) | Epkoritamab |
| IRC procjena | (N = 128) |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| ORR^(b) , n (%) | 106 (83) |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| (95 % CI) | (75,1; 88,9) |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| CR^(b), n (%) | 81 (63) |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| (95 % CI) | (54,3; 71,6) |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| PR^(b), n (%) | 25 (20) |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| (95 % CI) | (13,1; 27,5) |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| DOR^(b) | |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| medijana (95 % CI), mjeseci | 21,4 (13,7; NR) |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| DOCR^(b) | |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| medijana (95% CI), mjeseci | NR (21,4; NR) |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| 12-mjesečna procjena, % (95 % CI) | 78,6 (67,3; 86,4) |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| TTR, medijana (raspon), mjeseci | 1,4 (1; 3) |
+---------------------------------------------+---------------------------------------+
| CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; CR (engl. complete |
| response) |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| = potpun odgovor; DOR (engl. duration of response) = trajanje odgovora; DOCR |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| (engl. duration of complete response) = trajanje potpunog odgovora; IRC (engl. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| independent review committee) = nezavisni odbor za procjenu; ORR (engl. overall |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| response rate) = ukupna stopa odgovora; PFS (engl. progression-free survival) |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| = preživljavanje bez progresije bolesti; TTR = vrijeme do odgovora |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| ^(a)Određeno Lugano kriterijima (2014.) prema procjeni Nezavisnog odbora za |
| procjenu (IRC). |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| ^(b)Uključuje pacijente s početnom progresivnom bolesti (engl. progressive |
| disease |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| PD) prema Lugano kriterijima ili neodređenim odgovorom (engl. indeterminate |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| response, IR) prema kriterijima LYRIC koji su kasnije ostvarili PR/CR. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+

Medijana vremena do potpunog odgovora iznosila je 1,5 mjeseci (raspon:
od 1,2 do 11,1 mjesec).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je zatražila da se podnesu rezultati
ispitivanja epkoritamaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju zloćudnih bolesti zrelih B-ćelija, prema planu
pedijatrijskih ispitivanja (PIP), za odobrenu indikaciju (vidjeti
dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Uslovno odobrenje

Ovaj je lijek odobren prema takozvanom sistemu „uslovnog odobrenja“. To
znači da se čekaju dalji dokazi o ovom lijeku. Evropska agencija za
ljekove će pregledati nove informacije o ovom lijeku najmanje svake
godine i ovaj Sažetak karakteristika lijeka će se ažurirati prema
potrebi.

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika populacije nakon subkutane primjene epkoritamaba opisana
je modelom sa dva odjeljka sa subkutanom apsorpcijom prvog reda i ciljno
posredovanom eliminacijom lijeka. Uočena je umjerena do visoka
farmakokinetička varijabilnost za epkoritamab i okarakterisana
interindividualnom varijabilnošću (IIV) u rasponu od 25,7% do 137,5%
koeficijenta varijacije (CV) za FK parametre epkoritamaba.

Na osnovu pojedinačno procijenjene izloženosti bolesnika sa LBCL-om u
ispitivanju GCT3013-01 primjenom populacijskog farmakokinetičkog
modeliranja, nakon primjene subkutane doze epkoritamaba od 48 mg prema
preporučenom rasporedu povećanja doze u 2 koraka, geometrijska srednja
vrijednost (% CV) Cmax epkoritamaba iznosila je 10,8 mcg/ml (41,7%) i
AUC0-7d je 68,9 dana*μg/ml (45,1%) na kraju sedmičnog rasporeda
doziranja. Ctrough u 12. sedmici je 8,4 (53,3%) μg/ml.

Geometrijska sredina (% CV) Cmax epkoritamaba je 7,52 μg/ml (41,1%) i
AUC0-14d je 82,6 dana*μg/ml (49,3%) na kraju rasporeda za svake 2
sedmice. Ctrough za raspored za svake dvije sedmice je 4,1 (73,9%)
μg/ml.

Geometrijska sredina (% CV) Cmax epkoritamaba je 4,76 μg/ml (51,6%) i
AUC0-28d je 74,3 dan*μg/ml (69,5%) u stanju dinamičke ravnoteže tokom
rasporeda na svake 4 sedmice. Ctrough za raspored za svake 4 sedmice je
1,2 (130%) μg/ml.

Parametri izloženosti epkoritamabu kod pacijenata sa FL-om podudarali su
se sa parametrima izloženosti kod pacijenata sa LBCL-om. Izloženosti
epkoritamabu kod ispitanika as FL-om liječenih prema rasporedu povećanja
doze u 3 koraka slične su onima liječenim prema rasporedu povećanja doze
u 2 koraka osim što su, kako je i očekivano, u 1. ciklusu 15. dana
najniže vrijednosti koncentracije bile prolazno niže nakon druge
međudoze (3 mg) kod rasporeda povećanja doze u 3 koraka najniže
koncentracije bile prolazno niže u poređenju sa prvom punom dozom od 48
mg kod rasporeda povećanja doze u 2 koraka.

Resorpcija

Vršne koncentracije su se dogodile oko 3. do 4. dana (Tmax) kod
pacijenata sa LBCL-om koji su primali punu dozu od 48 mg.

Distribucija

Geometrijska sredina (% CV) srednjeg volumena distribucije je 8,27 l
(27,5%) a prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je
25,6 l (81,8%) na osnovu populacijskog FK modeliranja.

Metabolizam

Metabolički put epkoritamaba nije direktno ispitan. Kao i druge
proteinske terapije, očekuje se da će se epkoritamab razgraditi u male
peptide i aminokiseline putem kataboličkih puteva.

Eliminacija

Očekuje se da će epkoritamab biti podvrgnut klirensu posredovanom
zasićenjem. Geometrijska sredina (% CV) klirensa (l/dan) je 0,441
(27,8%). Poluživot epkoritamaba zavisi od koncentracije. Geometrijska
sredina poluživota pune doze epkoritamaba (48 mg) izvedena iz
populacijskog FK modela iznosila je od 22 do 25 dana na osnovu
učestalosti doziranja.

Posebne populacije

Nijesu primijećeni klinički važni učinci na farmakokinetiku epkoritamaba
(AUC 1. ciklusa unutar otprilike 36%) na osnovu dobi (20 do 89 godina),
pola ili rase / etničke pripadnosti (bijelci, Azijati i drugi), klirens
kreatinina blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega (CLcr ≥ 30
ml/min do CLcr < 90 ml/min) i blago oštećenje jetre (ukupni bilirubin ≤
GGN i AST > GGN, ili ukupni bilirubin 1 do 1,5 puta GGN i bilo koji AST)
nakon uzimanja u obzir razlika u tjelesnoj težini. Nijesu ispitivani
pacijenti sa teškom bubrežnom bolešću do bubrežne bolesti završnog
stadijuma (CLcr < 30 ml/min) ili teškim oštećenjem funkcije jetre
(ukupni bilirubin > 3 puta GGN i bilo koji AST). Postoje vrlo ograničeni
podaci za umjereno oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3
puta GGN i bilo koji AST, N = 1). Stoga je farmakokinetika epkoritamaba
nepoznata u tim populacijama.

Kao i kod drugih terapijskih proteina, tjelesna težina (39 do 172 kg)
ima statistički značajan učinak na farmakokinetiku epkoritamaba. Na
osnovu analize izloženosti-odgovora i kliničkih podataka, uzimajući u
obzir izloženost kod pacijenata sa niskom tjelesnom težinom (npr. 46 kg)
ili visokom tjelesnom težinom (npr. 105 kg) i u kategorijama tjelesne
težine (< 65 kg, 65-< 85, ≥ 85), učinak na izloženost nije klinički
značajan.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika epkoritamaba kod pedijatrijskih pacijenata nije
utvrđena.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Farmakologija i/ili toksičnost kod životinja

Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivne ili razvojne toksičnosti
epkoritamaba na životinjama.

Učinci generalno u skladu sa farmakološkim mehanizmom djelovanja
epkoritamaba primijećeni su kod cynomolgus (makaki) majmuna. Ovi nalazi
su uključivali štetne kliničke znakove povezane sa dozom (uključujući
povraćanje, smanjenu aktivnost i smrtnost pri visokim dozama) i
otpuštanje citokina, reverzibilne hematološke promjene, reverzibilno
smanjenje B-ćelija u perifernoj krvi i reverzibilno smanjenje limfoidne
celularnosti u sekundarnom limfoidnom tkivu.

Mutagenost

Nijesu sprovedene studije mutagenosti epkoritamaba.

Karcinogenost

Nijesu sprovedene studije karcinogenosti epkoritamaba.

Smanjenje plodnosti

Studije plodnosti na životinjama nijesu sprovedene sa epkoritamabom,
međutim, epkoritamab nije izazvao toksikološke promjene u reproduktivnim
organima mužjaka ili ženki cynomolgus majmuna u dozama do
1 mg/kg/sedmično u ispitivanju intravenske opšte toksičnosti u trajanju
od 5 sedmica. AUC izloženosti (vremenski prosjek tokom 7 dana) pri
visokoj dozi kod cynomolgus majmuna bile su slične onima kod pacijenata
(AUC0-7d) koji su primali preporučenu dozu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Natrijum acetat trihidrat

Sirćetna kiselina

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima i/ili rastvaračima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3. Rok upotrebe

Neotvorena bočica

2 godine.

Razblaženi ili pripremljeni epkoritamab

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost prije upotrebe tokom 24 sata
na temperaturi od 2°C do 8°C, uključujući do 12 sati na sobnoj
temperaturi (20°C ‑ 25°C).

Sa mikrobiološkog gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne
upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene
odgovornost su korisnika i isti obično ne bi trebali biti duži od
24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je priprema obavljena pod
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Izlaganje dnevnom svijetlu svedite na minimum. Ostavite rastvor
epkoritamaba da postigne sobnu temperaturu prije primjene. Odbacite
neiskorišćeni rastvor epkoritamaba nakon isteka dozvoljenog vremena
čuvanja.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek čuvati i transportovati u frižideru (2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaženja/prvog otvaranja lijeka, vidjeti
dio 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od stakla tipa I sa bromobutilnim
gumenim čepom obloženim fluoropolimerom na mjestu kontakta i
aluminijumskim prstenom sa plastičnom svijetloplavom flip-off kapicom,
koja sadrži 4 mg u 0,8 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži
jednu bočicu i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Epkoritamab mora pripremiti i primijeniti zdravstveni radnik kao
subkutanu injekciju.

Jedna bočica epkoritamaba namijenjena je samo za jednokratnu upotrebu.

Svaka bočica sadrži punjenje u višku koje omogućava izvlačenje označene
količine.

Primjena epkoritamaba odvija se tokom ciklusa od 28 dana, prema
rasporedu doziranja u dijelu 4.2.

Epkoritamab, prije primjene, treba vizuelno pregledati na prisustvo
stranih čestica i promjenu boje. Rastvor za injekciju treba biti
bezbojan do blago žut. Nemojte koristiti rastvor ako je promijenio boju,
ako je zamućen ili ako su u njemu prisutne strane čestice.

Priprema epkoritamaba

Epkoritamab se mora pripremiti aseptičnom tehnikom. Razblaženi rastvor
nije potrebno filtrirati.

Uputstvo za pripremu početne doze od 0,16 mg – potrebna su 2 razblaženja

Koristite špric, bočicu i iglu odgovarajuće veličine za svaki korak
prenosa.

+-----------------------------------------------------------------------+
| 1) Pripremite bočicu epkoritamaba |
| |
| a) Izvadite iz frižidera jednu bočicu epkoritamaba od |
| 4 mg/0,8 ml sa svijetloplavom kapicom. |
| |
| b) Ostavite bočicu da postigne sobnu temperaturu, ali ne duže od |
| 1 sata. |
| |
| c) Lagano vrtite bočicu epkoritamaba. |
| |
| NEMOJTE za miješanje sadržaja bočice koristiti uređaj niti snažno |
| tresti bočicu. |
+=======================================================================+
| 2) Napravite prvo razblaženje |
| |
| a) Označite praznu bočicu odgovarajuće veličine kao |
| „razblaženje A“. |
| |
| b) Prenesite 0,8 ml epkoritamaba u bočicu s oznakom |
| razblaženje A. |
| |
| c) Prenesite 4,2 ml sterilnog rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml |
| (0,9%) u bočicu s oznakom razblaženje A. Početni razblaženi |
| rastvor sadrži 0,8 mg/ml epkoritamaba. |
| |
| d) Lagano vrtite bočicu sa razblaženjem A 30‑45 sekundi. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 3) Napravite drugo razblaženje |
| |
| a) Označite praznu bočicu odgovarajuće veličine kao |
| „razblaženje B“. |
| |
| b) Prenesite 2 ml rastvora iz bočice s oznakom razblaženje A u |
| bočicu s oznakom razblaženje B. Bočica razblaženje A više |
| nije potrebna i treba je baciti. |
| |
| c) Prenesite 8 ml sterilnog rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml |
| (0,9%) u bočicu s oznakom razblaženje B kako biste dobili |
| konačnu koncentraciju od 0,16 mg/ml. |
| |
| d) Lagano vrtite bočicu sa razblaženjem B 30‑45 sekundi. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 4) Izvucite dozu |
| |
| Izvucite 1 ml razblaženog epkoritamaba iz bočice razblaženje B u |
| špric. Bočica razblaženje B više nije potrebna i treba je baciti. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 5) Označavanje šprica |
| |
| Označite špric nazivom lijeka, jačinom doze (0,16 mg), datumom i |
| vremenom. Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaženja, vidjeti dio |
| 6.3. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 6) Bacite bočicu i svu neiskorišćenu količinu epkoritamaba u skladu |
| sa važećim propisima. |
+-----------------------------------------------------------------------+

Uputstvo za pripremu srednje doze od 0,8 mg – potrebno je 1 razblaženje

Koristite špric, bočicu i iglu odgovarajuće veličine za svaki korak
prenosa.

+-----------------------------------------------------------------------+
| 1) Pripremite bočicu epkoritamaba |
| |
| a) Izvadite iz frižidera jednu bočicu epkoritamaba od |
| 4 mg/0,8 ml sa svijetloplavom kapicom. |
| |
| b) Ostavite bočicu da postigne sobnu temperaturu, ali ne duže od |
| 1 sata. |
| |
| c) Lagano vrtite bočicu epkoritamaba. |
| |
| NEMOJTE za miješanje sadržaja bočice koristiti uređaj niti snažno |
| tresti bočicu. |
+=======================================================================+
| 2) Napravite razblaženje |
| |
| a) Označite praznu bočicu odgovarajuće veličine kao |
| „razblaženje A“. |
| |
| b) Prenesite 0,8 ml epkoritamaba u bočicu s oznakom |
| razblaženje A. |
| |
| c) Prenesite 4,2 ml sterilnog rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml |
| (0,9%) u bočicu s oznakom razblaženje A kako biste dobili |
| konačnu koncentraciju od 0,8 mg/ml. |
| |
| d) Lagano vrtite bočicu sa razblaženjem A 30‑45 sekundi. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 3) Izvucite dozu |
| |
| Izvucite 1 ml razblaženog epkoritamaba iz bočice razblaženje A u |
| špric. Bočica razblaženje A više nije potrebna i treba je baciti. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 4) Označavanje šprica |
| |
| Označite špric nazivom lijeka, jačinom doze (0,8 mg), datumom i |
| vremenom. Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaženja, vidjeti dio |
| 6.3. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 5) Bacite bočicu i svu neiskorišćenu količinu epkoritamaba u skladu |
| sa važećim propisima. |
+-----------------------------------------------------------------------+

Uputstvo za pripremu druge međudoze od 3 mg – razblaženje nije potrebno

Doza od 3 mg epkoritamaba potrebna je samo za pacijente sa FL-om
(vidjeti dio 4.2)

+-----------------------------------------------------------------------+
| 1) Pripremite bočicu epkoritamaba |
| |
| a) Izvadite iz frižidera jednu bočicu epkoritamaba od |
| 4 mg/0,8 ml sa svijetloplavom kapicom. |
| |
| b) Ostavite bočicu da postigne sobnu temperaturu, ali ne duže od |
| 1 sata. |
| |
| c) Lagano vrtite bočicu epkoritamaba. |
| |
| NEMOJTE za miješanje sadržaja bočice koristiti uređaj ili snažno |
| tresti bočicu. |
+=======================================================================+
| 2) Izvucite dozu |
| |
| Izvucite 0,6 ml epkoritamaba u špric. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 3) Označavanje šprica |
| |
| Označite špric nazivom lijeka, jačinom doze (3 mg), datumom i |
| vremenom. Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaženja, vidjeti dio |
| 6.3. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 4) Bacite bočicu i svu neiskorišćenu količinu epkoritamaba u skladu |
| sa važećim propisima. |
+-----------------------------------------------------------------------+

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/25/531 – 7790

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

04.02.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine