Strensiq uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
- Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba
da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Strensiq 40 mg/ml rastvor za injekciju
Strensiq 100 mg/ml rastvor za injekciju
INN: asfotaza alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Strensiq 40 mg/ml rastvor za injekciju
Jedan ml rastvora sadrži 40 mg asfotaze alfa*.
Jedna bočica sadrži 0,45 ml rastvora i 18 mg asfotaze alfa (40 mg/ml).
Jedna bočica sadrži 0,7 ml rastvora i 28 mg asfotaze alfa (40 mg/ml).
Jedna bočica sadrži 1 ml rastvora i 40 mg asfotaze alfa (40 mg/ml).
Strensiq 100 mg/ml rastvor za injekciju
Jedan ml rastvora sadrži 100 mg asfotaze alfa*.
Jedna bočica sadrži 0,8 ml rastvora i 80 mg asfotaze alfa (100 mg/ml).
* Proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK iz kulture ćelija jajnika
kineskog hrčka (eng. Chinese Hamster Ovary, CHO).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju (injekcija).
Bistar, blago opalescentan do opalescentan, bezbojan do blago žut vodeni
rastvor, pH 7,4. Moguće je prisustvo nekoliko malih prozirnih ili
bijelih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Strensiq je kao dugotrajna enzimska zamjenska terapija indikovan
kod pacijenata sa hipofosfatazijom nastalom u pedijatrijskom dobu za
liječenje bolesti koje se manifestuju na kostima (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne ljekar sa iskustvom u liječenju pacijenata sa
metaboličkim ili koštanim poremećajima.
Doziranje
Preporučeni režim doziranja asfotaze alfa iznosi 2 mg po kg tjelesne
mase primijenjeno subkutano tri puta nedjeljno ili režim doziranja od
1mg po kg tjelesne mase primijenjeno subkutano šest puta nedjeljno.
Najviša preporučena doza asfotaze alfa iznosi 6 mg/kg nedjeljno (vidjeti
dio 5.1). Detaljnije o doziranju vidjeti u tabeli u nastavku.
+------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Tjelesna | Ako se injicira 3 puta nedjeljno | Ako se injicira 6 puta nedjeljno |
| težina | | |
| (kg) | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Doza koju | Zapremina | Vrsta | Doza koju | Zapremina | Vrsta |
| | treba | koju | bočice za | treba | koju | bočice za |
| | ubrizgati | treba | injekciju | ubrizgati | treba | injekciju |
| | | ubrizgati | | | ubrizgati | |
+:==========:+=============+=============+=============+=============+=============+=============+
| 3 | 6 mg | 0,15 ml | 0,3 ml | |
+------------+-------------+-------------+-------------+ |
| 4 | 8 mg | 0,20 ml | 0,3 ml | |
+------------+-------------+-------------+-------------+ |
| 5 | 10 mg | 0,25 ml | 0,3 ml | |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 6 | 12 mg | 0,30 ml | 0,3 ml | 6 mg | 0,15 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 7 | 14 mg | 0,35 ml | 0,45 ml | 7 mg | 0,18 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 8 | 16 mg | 0,40 ml | 0,45 ml | 8 mg | 0,20 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 9 | 18 mg | 0,45 ml | 0,45 ml | 9 mg | 0,23 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 10 | 20 mg | 0,50 ml | 0,7 ml | 10 mg | 0,25 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 11 | 22 mg | 0,55 ml | 0,7 ml | 11 mg | 0,28 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 12 | 24 mg | 0,60 ml | 0,7 ml | 12 mg | 0,30 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 13 | 26 mg | 0,65 ml | 0,7 ml | 13 mg | 0,33 ml | 0,45 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 14 | 28 mg | 0,70 ml | 0,7 ml | 14 mg | 0,35 ml | 0,45 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 15 | 30 mg | 0,75 ml | 1 ml | 15 mg | 0,38 ml | 0,45 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 16 | 32 mg | 0,80 ml | 1 ml | 16 mg | 0,40 ml | 0,45 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 17 | 34 mg | 0,85 ml | 1 ml | 17 mg | 0,43 ml | 0,45 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 18 | 36 mg | 0,90 ml | 1 ml | 18 mg | 0,45 ml | 0,45 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 19 | 38 mg | 0,95 ml | 1 ml | 19 mg | 0,48 ml | 0,7 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 20 | 40 mg | 1,00 ml | 1 ml | 20 mg | 0,50 ml | 0,7 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 25 | 50 mg | 0,50 ml | 0,8 ml | 25 mg | 0,63 ml | 0,7 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 30 | 60 mg | 0,60 ml | 0,8 ml | 30 mg | 0,75 ml | 1 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 35 | 70 mg | 0,70 ml | 0,8 ml | 35 mg | 0,88 ml | 1 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 40 | 80 mg | 0,80 ml | 0,8 ml | 40 mg | 1,00 ml | 1 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 50 | | 50 mg | 0,50 ml | 0,8 ml |
+------------+ +-------------+-------------+-------------+
| 60 | | 60 mg | 0,60 ml | 0,8 ml |
+------------+ +-------------+-------------+-------------+
| 70 | | 70 mg | 0,70 ml | 0,8 ml |
+------------+ +-------------+-------------+-------------+
| 80 | | 80 mg | 0,80 ml | 0,8 ml |
+------------+ +-------------+-------------+-------------+
| 90 | | 90 mg | 0,90 ml | 0,8 ml (x |
| | | | | 2) |
+------------+ +-------------+-------------+-------------+
| 100 | | 100 mg | 1,00 ml | 0,8 ml (x |
| | | | | 2) |
+------------+-----------------------------------------+-------------+-------------+-------------+
Propuštena doza
Ako se propusti doza asfotaze alfa, ne smije se injicirati dvostruka
doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije
Odrasli pacijenti
Farmakokinetika, farmakodinamika i bezbjednost asfotaze alfa ispitivane
su kod pacijenata sa hipofosfatazijom u uzrastu starijem od 18 godina.
Podešavanje doze nije potrebno kod odraslih pacijenata s početkom
hipofosfatazije (HPP) u dječijem uzrastu (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Stariji pacijenti
Bezbjednost i efikasnost asfotaze alfa kod starijih pacijenata nijesu
ustanovljene i tim pacijentima se ne može preporučiti poseban režim
doziranja.
Oštećenje funkcije bubrega
Bezbjednost i efikasnost asfotaze alfa kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega nijesu procijenjene i tim pacijentima se ne može
preporučiti poseban režim doziranja.
Oštećenje funkcije jetre
Bezbjednost i efikasnost asfotaze alfa kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre nijesu procijenjene i tim pacijentima se ne može
preporučiti poseban režim doziranja.
Način primjene
Lijek Strensiq je namijenjen samo za subkutanu primjenu. Nije namijenjen
za intravensku ili intramuskularnu injekciju.
Maksimalni volumen lijeka po injekciji ne smije prelaziti 1 ml. Ako je
potrebno više od 1 ml, može se istovremeno primijeniti više injekcija.
Lijek Strensiq treba primijeniti upotrebom sterilnih špriceva i
injekcionih igala za jednokratnu upotrebu. Špricevi moraju biti dovoljno
malog volumena da se propisana doza može izvući iz bočice s pouzdanom
tačnošću.
Mjesta primjene injekcije treba mijenjati i pažljivo pratiti zbog
znakova mogućih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti mogu sami sebi davati injekcije samo ako su bili pravilno
obučeni za postupke primjene. Za uputstvo o rukovanju lijekom prije
primjene vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Teška ili životno ugrožavajuća preosjetljivost na aktivnu supstancu ili
neku od pomoćnih supstanci ukoliko je preosjetljivost nemoguće
kontrolisati (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti, uključujući znakove i simptome koji prate
anafilaksu, zabilježene su kod pacijenata liječenih asfotazom alfa
(vidjeti dio 4.8). Ti simptomi su uključivali otežano disanje, osjećaj
gušenja, periorbitalni edem i vrtoglavicu. Reakcije su se javljale
nekoliko minuta nakon subkutane primjene asfotaze alfa, a mogu se
pojaviti kod pacijenata koji se liječe duže od 1 godine. Ostale reakcije
preosjetljivosti uključivale su povraćanje, mučninu, povišenu
temperaturu, glavobolju, navale crvenila, iritabilnost, drhtavicu,
eritem kože, osip, pruritus i oralnu hipoesteziju. Ako se te reakcije
jave, preporučuje se da se odmah prekine liječenje i započne
odgovarajuće liječenje. Treba se pridržavati postojećih medicinskih
standarda za hitno liječenje.
Nakon teške reakcije vodite računa o rizicima i koristima od ponovne
primjene asfotaze alfa kod svakog pacijenta posebno, uzimajući u obzir i
druge faktore koji mogu doprinijeti riziku od reakcije preosjetljivosti,
kao što je istovremena infekcija i/ili upotreba antibiotika. Ako se
donese odluka o ponovnoj primjeni lijeka, ponovno uvođenje treba
izvršiti pod medicinskim nadzorom, a može se razmotriti i primjena
odgovarajuće premedikacije. Pacijente treba pratiti zbog moguće ponovne
pojave znakova i simptoma teške reakcije preosjetljivosti.
O potrebi praćenja pri sljedećim primjenama lijeka i potrebi hitnog
liječenja pacijenata na kućnoj njezi odlučuje nadležni ljekar.
Teška ili potencijalno životno ugrožavajuća preosjetljivost predstavlja
kontraindikaciju za ponovno uvođenje lijeka, ukoliko je preosjetljivost
nemoguće kontrolisati (vidjeti dio 4.3).
Reakcija na injekciju
Primjena asfotaze alfa može dovesti do lokalnih reakcija na mjestu
primjene injekcije (uključujući, između ostalog, eritem, osip, promjenu
boje kože, pruritus, bol, papulu, nodul, atrofiju) definisanih kao bilo
koji povezani neželjeni događaj koji se pojavi tokom injiciranja ili do
kraja dana kada je injekcija primljena (vidjeti dio 4.8).
Izmjena mjesta primjene injekcije može pomoći u svođenju tih reakcija na
najmanju moguću mjeru.
Primjenu lijeka Strensiq treba prekinuti i započeti odgovarajuću
medicinsku terapiju kod svakog pacijenta sa teškim reakcijama na
injekciju.
Lipodistrofija
Kod pacijenata liječenih asfotazom alfa u kliničkim ispitivanjima, na
mjestima primjene injekcije zabilježena je nakon nekoliko mjeseci
lokalizovana lipodistrofija, uključujući lipoatrofiju i lipohipertrofiju
(vidjeti dio 4.8).
Pacijentima se savjetuje da se pridržavaju pravilne tehnike primjene
injekcija i da mijenjaju mjesta primjene injekcije (vidjeti dio 4.2).
Kraniosinostoza
U kliničkim ispitivanjima asfotaze alfa, neželjeni događaji
kraniosinostoze (povezane sa povećanim intrakranijalnim pritiskom),
uključujući pogoršanje postojeće kraniosinostoze i pojavu
Arnold-Chiarijeve malformacije, zabilježene su kod pacijenata sa
hipofosfatazijom u uzrastu mlađem od 5 godina. Nema dovoljno podataka da
bi se ustanovio uzročno-posljedični odnos između izloženosti lijeku
Strensiq i napredovanja kraniosinostoze. Kraniosinostoza kao
manifestacija hipofosfatazije potkrijepljena je dokazima u objavljenoj
literaturi, i pojavila se kod 61,3% pacijenata između rođenja i 5.
godine života u ispitivanju prirodnog toka bolesti neliječenih
pacijenata sa infantilnim oblikom hipofosfatazije. Kraniosinostoza može
dovesti do povišenog intrakranijalnog pritiska. Kod pacijenata sa
hipofosfatazijom mlađih od 5 godina preporučuje se redovno praćenje
(uključujući fundoskopiju radi otkrivanja znakova edema papile) i brza
intervencija zbog povišenog intrakranijalnog pritiska.
Ektopična kalcifikacija
U kliničkim ispitivanjima asfotaze alfa, kod pacijenata sa
hipofosfatazijom zabilježene su oftalmička kalcifikacija (konjunktive i
korneje) i nefrokalcinoza. Nema dovoljno podataka da bi se ustanovio
uzročno-posljedični odnos između izloženosti asfotazi alfa i ektopične
kalcifikacije. Oftalmička kalcifikacija (konjunktive i korneje) i
nefrokalcinoza kao manifestacije hipofosfatazije potkrijepljene su
dokazima u objavljenoj literaturi. U ispitivanju prirodnog toka bolesti
kod neliječenih pacijenata sa infantilnim oblikom hipofosfatazije,
nefrokalcinoza se pojavila kod 51,6% pacijenata u periodu između rođenja
i 5. godine.
Oftalmološki pregled i ultrazvučni pregledi bubrega preporučuju se na
početku, a zatim redovno kod pacijenata sa hipofosfatazijom.
Paratireoidni hormon i kalcijum u serumu
Kod pacijenata sa hipofosfatazijom liječenih asfotazom alfa, nivoi
paratiroidnog hormona u serumu mogu se povećati posebno tokom prvih 12
nedjelja liječenja. Preporučuje se praćenje nivoa paratiroidnog hormona
i kalcijuma u serumu kod pacijenata liječenih asfotazom alfa. Mogu biti
potrebni suplementi kalcijuma i peroralni suplementi vitamina D. Vidjeti
dio 5.1.
Nesrazmjerno povećanje težine
Kod pacijenata se može pojaviti nesrazmjerno povećanje težine.
Preporučuje se praćenje ishrane.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, tj. može
se reći da je u suštini „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcije asfotaze alfa sa drugim ljekovima nijesu sprovedene.
S obzirom na svoju strukturu i farmakokinetiku, nije vjerovatno da bi
asfotaza alfa uticala na metabolizam povezan sa citohromom P-450.
Asfotaza alfa sadrži katalitički domen tkivno nespecifične alkalne
fosfataze. Primjena asfotaze alfa ometaće rutinska mjerenja nivoa
alkalne fosfataze u serumu kakva se sprovode u bolničkim laboratorijima,
što će dovesti do izmjerenog nivoa aktivnosti alkalne fosfataze u serumu
od nekoliko hiljada po litru. Zbog razlika u karakteristikama enzima,
rezultati aktivnosti asfotaze alfa ne smiju se tumačiti istom mjerom kao
nivoi aktivnosti alkalne fosfataze u serumu.
Alkalna fosfataza (ALP) koristi se kao detekcioni reagens u mnogim
rutinskim laboratorijskim testovima. Ako je u kliničkim laboratorijskim
uzorcima prisutna asfotaza alfa, u dobijenim vrijednostima se mogu
pojaviti odstupanja.
Ordinirajući ljekar treba da obavijesti laboratoriju koja vrši testove o
tome da se pacijent liječi lijekom koji utiče na nivoe alkalne
fosfataze. Kod pacijenata liječenih lijekom Strensiq može se razmotriti
primjena drugih testova (tj. onih u kojima se ne koristi konjugat
alkalne fosfataze za dobijanje rezultata).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Sprovedena su neklinička ispitivanja plodnosti i nisu dala nikakav dokaz
o učinku na plodnost i embriofetalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni asfotaze alfa kod trudnica.
Nakon ponovljene subkutane primjene skotnim ženkama miša u terapijskom
rasponu doza (> 0,5 mg/kg), nivoe asfotaze alfa bilo je moguće
kvantifikovati u fetusima za sve testirane doze, što ukazuje na prenos
asfotaze alfa kroz posteljicu. Ispitivanja na životinjama nijesu
dovoljna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio
5.3). Ne preporučuje se primjena asfotaze alfa tokom trudnoće niti kod
žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nema dovoljno podataka o izlučivanju asfotaze alfa u majčino mlijeko. Ne
može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.
Neophodno je donijeti odluku da li trajno prekinuti dojenje ili trajno
prekinuti/izbjeći terapiju asfotazom alfa, uzimajući u obzir dobrobit
dojenja za dijete i dobrobit terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Strensiq nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Suportivni podaci o bezbjednosti odražavaju izloženost kod 112
pacijenata sa hipofosfatazijom perinatalnog/infantilnog (n = 89),
juvenilnog početka (n = 22) i početka u odraslom dobu (n = 1) (uzrast
pri uključivanju bio je od 1 dana do 66,5 godina) liječenih asfotazom
alfa, uz trajanje liječenja u rasponu od 1 dana do 391,9 nedjelja [7,5
godina]). Najčešće zabilježene neželjene reakcije bile su reakcije na
mjestu primjene injekcije (74%). Prijavljeno je nekoliko slučajeva
anafilaktoidne reakcije/reakcije preosjetljivosti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije sa asfotazom alfa navedene su po klasi sistema organa
i poželjnom terminu uz primjenu konvencije učestalosti MedDRA veoma
često (≥1/10), često (≥1/100 i < 1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100),
rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nije
poznato (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka). U svakoj
grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima kod
pacijenata sa hipofosfatazijom
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Klasa sistema | Kategorija | Neželjena reakcija |
| organa | učestalosti | |
+======================+===============+===============================+
| Infekcije i | Često | Celulitis na mjestu |
| infestacije | | primjene injekcije |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Često | Povećana sklonost ka |
| limfnog | | stvaranju modrica |
| | | |
| sistema | | |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Često | Anafilaktičke reakcije |
| imunskog sistema | | |
| | | Preosjetljivost² |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Često | Hipokalcijemija |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja |
| sistema | | |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Vaskularni | Često | Navale vrućine |
| poremećaji | | |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Oralna hipoestezija |
| poremećaji | | |
| | | Mučnina |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Eritem |
| potkožnog tkiva | | |
| +---------------+-------------------------------+
| | Često | Promjena boje kože |
| | | |
| | | Poremećaj kože (rastegnuta |
| | | koža) |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Bolovi u ekstremitetima |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +---------------+-------------------------------+
| | Često | Mijalgija |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Često | Nefrolitijaza |
| i urinarnog | | |
| sistema | | |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Reakcije na mjestu primjene |
| stanja na mjestu | | injekcije¹ Pireksija |
| primjene | | |
| | | Razdražljivost |
| +---------------+-------------------------------+
| | Često | Drhtavica |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Povreda, trovanje | Veoma često | Kontuzija |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | |
| +---------------+-------------------------------+
| | Često | Ožiljak |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
¹⁻ Poželjni termini koji se smatraju reakcijama na mjestu primjene
injekcije prikazani su u dijelu u nastavku
²⁻ Poželjni termini koji se smatraju preosjetljivošću prikazani su u
dijelu u nastavku
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući atrofiju, apsces,
eritem, promjenu boje kože, bol, pruritus, makulu, oticanje, kontuziju,
nastanak modrice, lipodistrofiju (lipoatrofiju ili lipohipertrofiju),
induraciju, reakciju, nodus, osip, papulu, hematom, upalu, urtikariju,
kalcifikaciju, toplinu, krvarenje, celulitis, ožiljak, masu,
ekstravazaciju, eksfolijaciju i vezikule na mjestu primjene injekcije)
najčešće su neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima kod
otprilike 74% pacijenata. Većina tih reakcija bile su blage i
samoograničavajuće i većinom su (> 99%) bile zabilježene kao neželjene
reakcije koje nijesu ozbiljne. Kod većine pacijenata u kliničkim
ispitivanjima kod kojih su zabilježene reakcije na mjestu primjene
injekcije te su se reakcije prvi put pojavile tokom prvih 12 nedjelja
liječenja asfotazom alfa, a kod nekih pacijenata su nastavile da se
pojavljuju do 1 godine ili više godina od početka primjene asfotaze
alfa.
Jedan pacijent je prekinuo učešće u kliničkom ispitivanju zbog reakcije
preosjetljivosti na mjestu primjene injekcije.
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti uključuju eritem/crvenilo, pireksiju/povišenu
temperaturu, osip, pruritus, razdražljivost, mučninu, povraćanje, bol,
rigor/drhtavicu, oralnu hipoesteziju, glavobolju, crvenilo, tahikardiju,
kašalj i znake i simptome koji prate anafilaksu (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeno je i nekoliko slučajeva anafilaktoidne reakcije/reakcije
preosjetljivosti, koje su bile povezane sa znakovima i simptomima
otežanog disanja, osjećaja gušenja, periorbitalnog edema i vrtoglavice.
Imunogenost
Postoji potencijal za imunogenost. Od 109 pacijenata sa hipofosfatazijom
uključenih u klinička ispitivanja, a za koje su postojali podaci o
antitijelima poslije početka ispitivanja, njih 97/109 (89,0%) imalo je
pozitivne rezultate testa na antitijela na lijek u nekoj vremenskoj
tački nakon početka terapije lijekom Strensiq. Od tih 97 pacijenata, kod
55 (56,7%) pokazalo se u nekoj vremenskoj tački poslije početka
ispitivanja i prisustvo neutrališućih antitijela. Odgovor antitijela (sa
prisutnim neutrališućim antitijelima ili bez njih) vremenom se mijenjao.
U kliničkim ispitivanjima se nije pokazalo da razvoj antitijela utiče na
kliničku efikasnost ili bezbjednost (vidjeti dio 5.2). Podaci
zabilježeni nakon stavljanja lijeka u promet ukazuju na to da razvoj
antitijela može uticati na kliničku efikasnost.
U kliničkim ispitivanjima nijesu opažene tendencije prema javljanju
neželjenih reakcija na osnovu prisutnosti ili odsutnosti antitijela.
Neki pacijenti za koje je potvrđeno da su pozitivni na antitijela na
lijek imali su reakcije na mjestu primjene injekcije i/ili
preosjetljivost, međutim, između pacijenata koji su bili uvijek
pozitivni na antitijela na lijek i onih koji su bili uvijek negativni,
nije ustanovljena dosljedna povezanost u učestalosti tih reakcija tokom
vremena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa predoziranjem asfotazom alfa je ograničeno. Najviša doza
asfotaze alfa primijenjena u kliničkim ispitivanjima iznosi 28 mg/kg
nedjeljno. U kliničkim ispitivanjima nije zabilježena toksičnost
povezana sa dozom ili promjena bezbjednosnog profila. Zbog toga nivo
koji bi se smatrao predoziranjem nije utvrđen. Za postupanje u slučaju
neželjenih reakcija pogledajte djelove 4.4 i 4.8.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: drugi ljekovi za digestivni trakt i
metabolizam, enzimi
ATC kod: A16AB13
Asfotaza alfa je humani rekombinantni fuzioni protein sačinjen od tkivno
nespecifične alkalne fosfataze-Fc-deka-aspartata, koji je eksprimiran u
ćelijskoj liniji jajnika kineskog hrčka dobijenoj genetičkim
inženjeringom. Asfotaza alfa je rastvorljivi glikoprotein koji se
sastoji od dva jednaka polipeptidna lanca, svaki dužine od 726
aminokisjelina napravljenih od (i) katalitičkog domena humane tkivno
nespecifične alkalne fosfataze, (ii) domena humanog imunoglobulina G1 Fc
i (iii) domena deka-aspartat peptida.
Hipofosfatazija
Hipofosfatazija je rijetki, teški i potencijalno smrtonosni genetski
poremećaj izazvan mutacijom/mutacijama povezanim sa gubitkom funkcije u
genu za kodiranje tkivno nespecifične alkalne fosfataze. Hipofosfatazija
je povezana sa višestrukim manifestacijama na kostima uključujući
rahitis/osteomalaciju, promijenjeni metabolizam kalcijuma i fosfata,
zaostali rast i narušenu pokretljivost, ugroženo disanje koje može
zahtijevati mehaničku ventilaciju, kao i napadima koji su osjetljivi na
vitamin B6.
Mehanizam dejstva
Asfotaza alfa, humani rekombinantni fuzioni protein sačinjen od tkivno
nespecifične alkalne fosfataze-Fc-deka-aspartata sa enzimskom
aktivnošću, podstiče mineralizaciju skeleta kod pacijenata sa
hipofosfatazijom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Studija ENB-006-09/ENB-008-10
Studija ENB-006-09/ENB-008-10 bila je otvorena randomizovana studija. Od
13 uključenih pacijenata studiju je završilo 12, dok je 1 pacijent
prekinuo učešće (prijevrijemeni prekid studije zbog prethodno planirane
elektivne operacije skolioze). Medijana trajanja liječenja pacijenata
iznosila je na kraju studije više od 76 mjeseci (6,3 godine) (od 1 do 79
mjeseci). Kod pet pacijenata simptomi hipofosfatazije pokazali su se
prije uzrasta od 6 mjeseci, a kod 8 pacijenata nakon uzrasta od 6
mjeseci. Uzrast u trenutku uključivanja u studiju iznosio je između 6 i
12 godina, na kraju ispitivanja između 10 i 18 godina, a 9 pacijenata je
tokom ispitivanja navršilo između 13 i 17 godina.
U studiji su kao istorijske kontrole poslužili pacijenti čiji su podaci
prikupljeni ranije u istim istraživačkim centrima u kojima su pacijenti
primali asfotazu alfa, i koji su bili podvrgnuti sličnom protokolu
kliničkog liječenja.
Dejstva asfotaze alfa na izgled rendgenskog snimka
Specijalizovani radiolozi pregledali su rendgenske snimke zglobova i
koljena prije i poslije početka ispitivanja kako bi ustanovili da li
postoje sljedeći znaci: očigledno epifizno proširenje, proširenje
metafize, nepravilnost privremeno postojeće zone kalcifikacije,
radiolucentne metafize, metadijafizealna skleroza, osteopenija, grubo
zrnasta (engl. popcorn) kalcifikacija u metadijafizi, demineralizacija
distalne metafize, transverzalni subfizealni pojas prosvjetljenja i
jezičci radiolucencije. Promjene na rendgenskom snimku u odnosu na
početno stanje ocijenjene su prema ljestvici za procjenu opšteg
radiografskog utiska promjene (engl. Radiographic Global Impression of
Change, RGI-C) na sljedeći način: -3 = teško pogoršanje, -2 = umjereno
pogoršanje, -1 = minimalno pogoršanje, 0 = bez promjene, +1 = minimalno
poboljšanje, +2 = znatno poboljšanje, +3 = gotovo potpuno ili potpuno
poboljšanje. Većina pacijenata koji su primali asfotazu alfa postigli su
pomak u rezultatima do +2 i +3 u prvih 6 mjeseci izloženosti i to se
održalo tokom trajanja liječenja. Kod kontrolnih pacijenata čiji su
podaci prikupljeni u prošlosti, nije se pokazalo da je tokom vremena
došlo do promjene.
Biopsija kostiju
Prije biopsije kostiju, tetraciklin za obilježavanje kostiju primijenjen
je u dva 3-dnevna ciklusa (odvojena intervalom od 14 dana). Biopsije
grebena transilijačne kosti urađene su standardnim postupkom. Histološka
analiza biopsije izvršena je softverom Osteomeasure (Osteometrics, SAD).
Nomenklatura, simboli i jedinice slijedili su preporuke Američkog
udruženja za istraživanje kostiju i minerala (engl. American Society for
Bone and Mineral Research). Kod 10 pacijenata iz grupe liječene prema
protokolu (isključeni su oni pacijenti koji su peroralno primili vitamin
D između početka ispitivanja i 24. nedjelje), koji su podvrgnuti
biopsiji grebena transilijačne kosti prije i poslije primjene asfotaze
alfa:
- srednja vrijednost (SD) debljine koštanog tkiva bila je 12,8 (3,5) µm
na početku i 9,5 (5,1) µm u 24. nedjelji
- srednja vrijednost (SD) volumena koštanog tkiva/volumena kosti bila je
11,8 (5,9)% na početku i 8,6 (7,2)% u 24. nedjelji
- srednja vrijednost (SD) vremena do mineralizacije iznosila je 93 (70)
dana na početku i 119 (225) dana u 24. nedjelji.
Rast
Visina, masa i obim glave bili su ucrtani u grafikone rasta (nizovi
krivih sa percentilima koji prikazuju distribuciju) pribavljene iz
američkih centara za kontrolu i sprečavanje bolesti (engl. Centers for
Disease Control and Prevention, CDC). Referentni podaci dobijeni su na
reprezentativnom uzorku zdrave djece i nijesu specifični za djecu sa
posebnim zdravstvenim potrebama: ti podaci su upotrijebljeni u
nedostatku dijagrama rasta za djecu sa hipofosfatazijom.
Za pacijente koji su primili asfotazu alfa: 11/13 pacijenata pokazalo je
perzistentni očigledni zamah rasta prikazan na dijagramima rasta CDC-a
kao kretanje prema višim percentilima tokom vremena.
Za 1/13 pacijenata nije se pokazao očigledan zamah rasta, a za 1
pacijenta nije bilo dovoljno podataka da se omogući procjena. Prema
Tanerovim fazama razvoj se činio odgovarajućim.
U periodu praćenja istorijskih kontrola: 1/16 pacijenata pokazao je
očigledan zamah rasta, 12/16 pacijenata nije pokazalo očigledan zamah
rasta, a podaci za 3/16 pacijenata nijesu omogućili zaključak.
Za vrijeme studije nekim pacijentima su bili potrebni peroralni
suplementi vitamina D (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Studija ENB-002-08/ENB-003-08
Studija ENB-002-08/ENB-003-08 bila je otvorena nerandomizovana i
nekontrolisana studija. U inicijalnu studiju bilo je uključeno 11
pacijenata, od toga je 10 pacijenata uključeno u produžetak studije,
koju je završilo 9 pacijenata. Medijana trajanja liječenja (u trajanju
od 1 do > 84 mjeseca) pacijenata iznosila je na kraju studije više od 79
mjeseci (6,6 godina). Početak hipofosfatazije zabilježen je kod svih
pacijenata prije starosti od 6 mjeseci. U trenutku kada je započeto
liječenje uzrast ispitanika bio je između 0,5 i 35 mjeseci.
U cijeloj grupi za analizu, 7/11 pacijenata postiglo je rezultat na
ljestvici za procjenu opšteg radiografskog utiska promjene (RGI-C) od +2
u 24. nedjelji u poređenju sa rendgenskim snimcima na početku. Prema
rezultatima RGI-C dobijenim u daljem praćenju liječenja, poboljšanja
težine rahitisa održala su se najmanje 72 mjeseca (uključujući najmanje
84 mjeseca kod 4 pacijenta).
Očigledan zamah u rastu pokazalo je 5/11 ispitanika. Na posljednjoj
procjeni (n = 10 pacijenata, od kojih je 9 bilo liječeno najmanje 72
mjeseca), medijana poboljšanja Z-vrijednosti u odnosu na početnu
vrijednost iznosila je 1,93 za dužinu/visinu i 2,43 za težinu.
Fluktuacija u povećanju visine bila je očigledna i može odražavati teži
oblik bolesti i veću stopu morbiditeta kod tih mlađih pacijenata.
Studija ENB-010-10
Studija ENB-010-10 bila je kontrolisana otvorena studija sa 69
pacijenata uzrasta od 1 dan do 72 mjeseca, sa HPP sa početkom u
perinatalnom/infantilnom periodu. Srednji uzrast pri pojavi
znaka/simptoma iznosio je 1,49 mjeseci. Pacijenti su primali STRENSIQ od
6 mg/kg jednom nedjeljno prve 4 nedjelje. Svi pacijenti počeli su učešće
u studiji sa dozom asfotaze alfa od 6 mg/kg nedjeljno. Doza asfotaze
alfa povećana je za 11 pacijenata tokom studije. Od tih 11 pacijenata
kod 9 pacijenata doza je povećana naročito da bi se poboljšao klinički
odgovor. Trideset i osam pacijenata bilo je liječeno najmanje 2 godine
(24 mjeseca), a 6 pacijenata je liječeno najmanje 5 godina (60 mjeseci).
U 48. nedelji, 50/69 pacijenata (72,5%) u cijeloj grupi postiglo je
rezultat na ljestvici za procjenu opšteg radiografskog utiska promjene ≥
2 i smatrani su respondentima. Poboljšana medijana rezultata RGI-C
održala se tokom liječenja koje je trajalo od 0,9 do 302,3 nedelje, čak
i ako je nakon 96. nedelje praćen manji broj pacijenata (ukupno 29
pacijenata praćeno je nakon 96. nedelje, a ≤ 8 pacijenata nakon 192.
nedelje).
Visina, masa i obim glave bili su ucrtani u grafikone rasta (nizovi
krivulja sa percentilima koji prikazuju distribuciju) pribavljene iz
američkih centara za kontrolu i sprečavanje bolesti (engl. Centers for
Disease Control and Prevention, CDC). Na osnovu pomjeranja prema višim
vrijednostima percentila tokom vremena na grafikonima CDC-a, ukupno
24/69 (35%) pacijenata pokazalo je očigledan zamah u dobijanju na
visini, a 32/69 (46%) pacijenata pokazalo je očigledan zamah u dobijanju
na težini. Među pacijentima 40/69 i 32/69 nije pokazalo očigledan zamah
u dobijanju na visini odnosno povećanju tjelesne mase. Za 4 pacijenta
nije bilo moguće procijeniti jer nije bilo dovoljno podataka, a za 1
pacijenta nije bilo moguće pouzdano odrediti.
Studija ENB-009-10
Studija ENB-009-10 bila je otvorena randomizovana studija. Pacijenti su
nasumično raspoređivani u terapijsku grupu tokom primarnog perioda
liječenja. Bilo je uključeno 19 pacijenata, od kojih je 14 završilo
studiju, a 5 prekinulo sa učešćem. Medijana trajanja liječenja
pacijenata iznosila je na kraju studije više od 60 mjeseci (od 24 do 68
mjeseci). Početak hipofosfatazije zabilježen je kod 4 pacijenta prije
uzrasta od 6 mjeseci, kod 14 pacijenata u uzrastu između 6 mjeseci i 17
godina i kod 1 pacijenta u uzrastu iznad 18 godina. Uzrast na
uključivanju u ispitivanje bio je od 13 do 66 godina, a na završetku
ispitivanja između 17 i 72 godine.
Adolescenti (i odrasli) pacijenti u ovom ispitivanju nijesu pokazali
očigledno povećanje visine.
Pacijenti su podvrgnuti biopsiji grebena transilijačne kosti ili kao
učesnici u kontrolnoj grupi ili prije, i poslije izlaganja asfotazi
alfa:
- Kontrolna grupa, standardna njega (5 pacijenata koji su mogli da budu
procijenjeni): srednja vrijednost (SD) vremena do mineralizacije
iznosila je 226 (248) dana na početku i 304 (211) dana u 24. nedjelji
- Grupa koja je primala asfotazu alfa 0,3 mg/kg na dan (4 pacijenta koji
su mogli da budu procijenjeni): srednja vrijednost (SD) vremena do
mineralizacije iznosila je 1236 (1468) dana na početku i 328 (200)
dana u 48. nedjelji
- Grupa koja je primala asfotazu alfa 0,5 mg/kg na dan (5 pacijenata
koji su mogli da budu procijenjeni): srednja vrijednost (SD) vremena
do mineralizacije iznosila je 257 (146) dana na početku i 130 (142)
dana u 48. nedjelji
Nakon približno 48 nedjelja svim pacijentima je doza podešena na
preporučenu dozu od 1,0 mg/kg na dan.
Ventilaciona podrška
Studije ENB-002-08/ENB-003-08 (11 pacijenata) i ENB-010-10
(69 pacijenata) bile su otvorene, nerandomizovane, nekontrolisane
studije sa pacijentima uzrasta od 0,1 do 312 nedjelja na početku.
Studije je završilo 69 pacijenata, a 11 je prekinulo učešće. Medijana
trajanja liječenja iznosila je 27,6 mjeseci (raspon od 1 dana do 90
mjeseci). Ventilaciona podrška bila je na početku potrebna kod 29 od
80 pacijenata:
- za 16 pacijenata bila je potrebna invazivna ventilaciona podrška
(intubacija ili traheostomija) na početku ispitivanja (jedan od njih
imao je na početku, prije prelaza na invazivnu ventilaciju, kratak
period neinvazivne ventilacije).
- kod 7 pacijenata je bila ukinuta invazivna ventilacija (vrijeme na
ventilaciji iznosilo je od 12 do 168 nedjelja), 4 pacijenta nijesu
imala nikakvu ventilacionu podršku, a 3 pacijenta bila su na
neinvazivnoj ventilacionoj podršci. Pet od 7 pacijenata postiglo je
rezultat RGI-C ≥ 2
- 5 pacijenata je nastavilo sa invazivnom ventilacionom podrškom, 4 od
njih sa RGI-C rezultatom < 2
- 3 pacijenta su preminula dok su bila na ventilacionoj podršci
- 1 pacijent je povukao pristanak
- ventilaciona podrška bila je na početku potrebna za 13 pacijenata.
- kod 10 pacijenata je bila ukinuta ventilaciona podrška (vrijeme na
ventilaciji od 3 do 216 nedjelja). 9 od 10 pacijenata postiglo je
rezultat RGI-C ≥ 2, a samo 1 pacijent imao je RGI-C <2.
- za 2 pacijenta je bila neophodna invazivna ventilaciona podrška, a 1
pacijent je nastavio sa neinvazivnom podrškom, a sva 3 pacijenta su
preminula sa rezultatom RGI-C < 2
Prirodna istorija neliječenih pacijenata sa hipofosfatazijom sa početkom
u infantilnom periodu ukazuje na veliku smrtnost ako je potrebna
ventilacija.
Ovaj lijek je odobren u „izuzetnim okolnostima”. To znači da s obzirom
na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija
o ovom lijeku.
Evropska agencija za ljekove će svake godine procjenjivati nove
informacije o lijeku pa će se tekst Sažetka karakteristika lijeka
ažurirati prema potrebi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika asfotaze alfa procijenjena je u 1-mjesečnom,
multicentričnom, otvorenom ispitivanju sa povećanjem doze kod odraslih
osoba sa hipofosfatazijom. Kohorta 1 (n = 3) u ispitivanju primila je u
prvoj nedjelji intravenski asfotazu alfa u dozi od3 mg/kg, a zatim
subkutano 3 doze od 1 mg/kg u nedjeljnim intervalima od 2. do 4.
nedelje. Kohorta 2 (n = 3) primila je u prvoj nedjelji asfotazu alfa
intravenski u dozi od 3 mg/kg, a zatim subkutano 3 doze od 2 mg/kg u
nedjeljnim intervalima od 2. do 4. nedelje. Nakon intravenske infuzije 3
mg/kg tokom 1,08 sati, medijana vremena (Tmax) kretala se između 1,25 do
1,50 sati, a srednja vrijednost (SD) Cmax između 42694 (8443) i 46890
(6635) U/L u ispitivanim kohortama. Apsolutna bioraspoloživost nakon
prve i treće subkutane primjene kretala se u rasponu od 45,8% do 98,4%,
sa medijanom Tmax između 24,2 i 48,1 sat. Nakon subkutane primjene od 1
mg/kg nedeljno, srednja vrijednost (SD) PIK-a kroz interval doziranja
(PIK τj) u kohorti 1 bila je 66034 (19241) nakon prve doze odnosno 40444
(N = 1) U*h/L nakon treće doze. Nakon subkutane primjene od 2 mg/kg
nedjeljno u kohorti 2, srednja vrijednost (SD) PIKτ-a bila je 138595
(6958) nakon prve doze odnosno 136109 (41875) nakon treće doze.
Farmakokinetički podaci iz kliničkih ispitivanja asfotaze alfa
analizirani su primjenom metoda analize populacione farmakokinetike.
Farmakokinetičke varijable opisane analizom populacione farmakokinetike
predstavljaju sveukupnu populaciju pacijenata sa hipofosfatazijom u
rasponu uzrasta od 1 dan do 66 godina, subkutano primjenjenim dozama do
28 mg/kg nedjeljno i rasponom oblika bolesti po kohortama. Od sveukupne
populacije pacijenata 25% (15 pacijenata od 60) bili su odrasli (uzrasta
od > 18 godina) na početku. Nakon subkutane primjene, procijenjena
apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,602 (95% CI: 0,567; 0,638) ili
60,2%, a brzina apsorpcije 0,572 (95% CI: 0,338, 0,967) na dan odnosno
57,2%. Procjene za centralni i periferni volumen distribucije kod
pacijenata sa tjelesnom masom od 70 kg (i 95% CI) bile su 5,66 l (2,76;
11,6), odnosno 44,8 l (33,2; 60,5). Procjene za centralni i periferni
klirens kod pacijenata sa tjelesnom masom od 70 kg (i 95% CI) bile su
15,8 l (13,2; 18,9) na dan, odnosno 51,9 l (44,0; 61,2) na dan.
Ekstrinzični faktori koji su uticali na farmakokinetičke izloženosti
asfotazi alfa bili su specifična aktivnost formulacije i ukupni sadržaj
sijalinske kisjeline. Prosječni ± SD poluvrijeme eliminacije nakon
subkutane primjene iznosio je 2,28 ± 0,58 dana.
Kod odraslih pacijenata sa hipofosfatazijom sa početkom u pedijatrijskom
periodu, farmakokinetika asfotaze alfa primjenjene tri puta nedjeljno u
dozama od 0,5, 2 i 3 mg/kg bila je u skladu sa onom zabilježenom kod
pedijatrijskih pacijenata sa hipofosfatazijom sa početkom u
pedijatrijskom periodu, što je potkrijepilo odobrenu dozu od 6 mg/kg
nedjeljno za liječenje odraslih pacijenata sa hipofosfatazijom sa
početkom u pedijatrijskom periodu.
Linearnost/nelinearnost
Na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike zaključeno je da
asfotaza alfa pokazuje linearnu farmakokinetiku do subkutanih doza od 28
mg/kg nedjeljno. Model je pokazao da tjelesna masa utiče na parametre
klirensa i volumena distribucije asfotaze alfa. Očekuje se da će se
farmakokinetičke izloženosti povećavati sa tjelesnom masom. Uticaj
imunogenosti na farmakokinetiku asfotaze alfa varirao je tokom vremena
zbog vremenski promjenjive prirode imunogenosti i u cjelini je
procijenjeno da smanjuje farmakokinetičke izloženosti za manje od 20%.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim testovima bezbjednosti na pacovima nijesu zabilježena
neželjena dejstva specifična za neki organski sistem pri bilo kojoj dozi
ili putu primjene.
Akutne reakcije na injekciju zavisne od doze i vremena, koje su bile
prolazne i samoograničavajuće, zabilježene su kod pacova kod intravenski
primijenjenih doza od 1 mg/kg do 180 mg/kg.
Ektopične kalcifikacije i reakcije na mjestu primjene injekcije
zabilježene su kod majmuna kada im je asfotaza alfa bila primjenjivana
subkutano u dozama do 10 mg/kg dnevno tokom 26 nedjelja. Ta dejstva su
bila ograničena na mjesta primjene injekcije i bila su djelimično ili
potpuno reverzibilna.
Ni u jednom drugom pregledanom tkivu nijesu zabilježeni dokazi za
ektopičnu kalcifikaciju.
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakološke bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza ili reproduktivne i razvojne toksičnosti. Ipak, kod
skotnih ženki kunića kojima je asfotaza alfa primijenjena intravenski u
dozama do 50 mg/kg dnevno, antitijela na lijek otkrivena su u do 75%
životinja što je moglo uticati na otkrivanje reproduktivne toksičnosti.
Nijesu sprovedene studije na životinjama kako bi se procijenile
genotoksičnost i kancerogenost asfotaze alfa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid
Dinatrijum fosfat heptahidrat
Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci
Hemijska i fizička stabilnost u toku primjene dokazana je u trajanju do
3 sata na temperaturi između 23 °C i 27 °C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju kako biste lijek zaštitili od svjetlosti.
Za uputstva o uslovima čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, pogledajte
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od stakla tipa I sa čepom (butil guma) i nepropusnim zatvaračem
(aluminijum) sa flip-off kapicom (polipropilen).
Strensiq 40 mg/ml rastvor za injekciju
Volumeni punjenja bočica su: 0,45 ml, 0,7 ml i 1 ml.
Strensiq 100 mg/ml rastvor za injekciju
Volumen punjenja bočice je 0,8 ml.
Veličina pakovanja: 12 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svaka bočica je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu i smije se
probušiti samo jednom. Sav neiskorišćeni rastvor u bočici treba baciti.
Lijek Strensiq treba primijeniti upotrebom sterilnih špriceva i
injekcionih igala za jednokratnu upotrebu. Špricevi moraju biti dovoljno
malog volumena da se propisana doza može izvući iz bočice sa pouzdanom
tačnošću. Treba primijeniti aseptičnu tehniku.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Strensiq, rastvor za injekciju, 40 mg/ml, bočica, staklena, 12x0.45 ml:
2030/24/4355 - 3198
Strensiq, rastvor za injekciju, 40 mg/ml, bočica, staklena, 12x0.7 ml:
2030/24/4358 - 3200
Strensiq, rastvor za injekciju, 40 mg/ml, bočica, staklena, 12x1 ml:
2030/24/4356 - 3199
Strensiq, rastvor za injekciju, 100 mg/ml, bočica, staklena, 12x0.8 ml:
2030/24/4357 - 3201
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.08.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2024. godine
- Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba
da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Strensiq 40 mg/ml rastvor za injekciju
Strensiq 100 mg/ml rastvor za injekciju
INN: asfotaza alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Strensiq 40 mg/ml rastvor za injekciju
Jedan ml rastvora sadrži 40 mg asfotaze alfa*.
Jedna bočica sadrži 0,45 ml rastvora i 18 mg asfotaze alfa (40 mg/ml).
Jedna bočica sadrži 0,7 ml rastvora i 28 mg asfotaze alfa (40 mg/ml).
Jedna bočica sadrži 1 ml rastvora i 40 mg asfotaze alfa (40 mg/ml).
Strensiq 100 mg/ml rastvor za injekciju
Jedan ml rastvora sadrži 100 mg asfotaze alfa*.
Jedna bočica sadrži 0,8 ml rastvora i 80 mg asfotaze alfa (100 mg/ml).
* Proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK iz kulture ćelija jajnika
kineskog hrčka (eng. Chinese Hamster Ovary, CHO).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju (injekcija).
Bistar, blago opalescentan do opalescentan, bezbojan do blago žut vodeni
rastvor, pH 7,4. Moguće je prisustvo nekoliko malih prozirnih ili
bijelih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Strensiq je kao dugotrajna enzimska zamjenska terapija indikovan
kod pacijenata sa hipofosfatazijom nastalom u pedijatrijskom dobu za
liječenje bolesti koje se manifestuju na kostima (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne ljekar sa iskustvom u liječenju pacijenata sa
metaboličkim ili koštanim poremećajima.
Doziranje
Preporučeni režim doziranja asfotaze alfa iznosi 2 mg po kg tjelesne
mase primijenjeno subkutano tri puta nedjeljno ili režim doziranja od
1mg po kg tjelesne mase primijenjeno subkutano šest puta nedjeljno.
Najviša preporučena doza asfotaze alfa iznosi 6 mg/kg nedjeljno (vidjeti
dio 5.1). Detaljnije o doziranju vidjeti u tabeli u nastavku.
+------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Tjelesna | Ako se injicira 3 puta nedjeljno | Ako se injicira 6 puta nedjeljno |
| težina | | |
| (kg) | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Doza koju | Zapremina | Vrsta | Doza koju | Zapremina | Vrsta |
| | treba | koju | bočice za | treba | koju | bočice za |
| | ubrizgati | treba | injekciju | ubrizgati | treba | injekciju |
| | | ubrizgati | | | ubrizgati | |
+:==========:+=============+=============+=============+=============+=============+=============+
| 3 | 6 mg | 0,15 ml | 0,3 ml | |
+------------+-------------+-------------+-------------+ |
| 4 | 8 mg | 0,20 ml | 0,3 ml | |
+------------+-------------+-------------+-------------+ |
| 5 | 10 mg | 0,25 ml | 0,3 ml | |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 6 | 12 mg | 0,30 ml | 0,3 ml | 6 mg | 0,15 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 7 | 14 mg | 0,35 ml | 0,45 ml | 7 mg | 0,18 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 8 | 16 mg | 0,40 ml | 0,45 ml | 8 mg | 0,20 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 9 | 18 mg | 0,45 ml | 0,45 ml | 9 mg | 0,23 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 10 | 20 mg | 0,50 ml | 0,7 ml | 10 mg | 0,25 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 11 | 22 mg | 0,55 ml | 0,7 ml | 11 mg | 0,28 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 12 | 24 mg | 0,60 ml | 0,7 ml | 12 mg | 0,30 ml | 0,3 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 13 | 26 mg | 0,65 ml | 0,7 ml | 13 mg | 0,33 ml | 0,45 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 14 | 28 mg | 0,70 ml | 0,7 ml | 14 mg | 0,35 ml | 0,45 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 15 | 30 mg | 0,75 ml | 1 ml | 15 mg | 0,38 ml | 0,45 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 16 | 32 mg | 0,80 ml | 1 ml | 16 mg | 0,40 ml | 0,45 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 17 | 34 mg | 0,85 ml | 1 ml | 17 mg | 0,43 ml | 0,45 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 18 | 36 mg | 0,90 ml | 1 ml | 18 mg | 0,45 ml | 0,45 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 19 | 38 mg | 0,95 ml | 1 ml | 19 mg | 0,48 ml | 0,7 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 20 | 40 mg | 1,00 ml | 1 ml | 20 mg | 0,50 ml | 0,7 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 25 | 50 mg | 0,50 ml | 0,8 ml | 25 mg | 0,63 ml | 0,7 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 30 | 60 mg | 0,60 ml | 0,8 ml | 30 mg | 0,75 ml | 1 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 35 | 70 mg | 0,70 ml | 0,8 ml | 35 mg | 0,88 ml | 1 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 40 | 80 mg | 0,80 ml | 0,8 ml | 40 mg | 1,00 ml | 1 ml |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 50 | | 50 mg | 0,50 ml | 0,8 ml |
+------------+ +-------------+-------------+-------------+
| 60 | | 60 mg | 0,60 ml | 0,8 ml |
+------------+ +-------------+-------------+-------------+
| 70 | | 70 mg | 0,70 ml | 0,8 ml |
+------------+ +-------------+-------------+-------------+
| 80 | | 80 mg | 0,80 ml | 0,8 ml |
+------------+ +-------------+-------------+-------------+
| 90 | | 90 mg | 0,90 ml | 0,8 ml (x |
| | | | | 2) |
+------------+ +-------------+-------------+-------------+
| 100 | | 100 mg | 1,00 ml | 0,8 ml (x |
| | | | | 2) |
+------------+-----------------------------------------+-------------+-------------+-------------+
Propuštena doza
Ako se propusti doza asfotaze alfa, ne smije se injicirati dvostruka
doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije
Odrasli pacijenti
Farmakokinetika, farmakodinamika i bezbjednost asfotaze alfa ispitivane
su kod pacijenata sa hipofosfatazijom u uzrastu starijem od 18 godina.
Podešavanje doze nije potrebno kod odraslih pacijenata s početkom
hipofosfatazije (HPP) u dječijem uzrastu (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Stariji pacijenti
Bezbjednost i efikasnost asfotaze alfa kod starijih pacijenata nijesu
ustanovljene i tim pacijentima se ne može preporučiti poseban režim
doziranja.
Oštećenje funkcije bubrega
Bezbjednost i efikasnost asfotaze alfa kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega nijesu procijenjene i tim pacijentima se ne može
preporučiti poseban režim doziranja.
Oštećenje funkcije jetre
Bezbjednost i efikasnost asfotaze alfa kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre nijesu procijenjene i tim pacijentima se ne može
preporučiti poseban režim doziranja.
Način primjene
Lijek Strensiq je namijenjen samo za subkutanu primjenu. Nije namijenjen
za intravensku ili intramuskularnu injekciju.
Maksimalni volumen lijeka po injekciji ne smije prelaziti 1 ml. Ako je
potrebno više od 1 ml, može se istovremeno primijeniti više injekcija.
Lijek Strensiq treba primijeniti upotrebom sterilnih špriceva i
injekcionih igala za jednokratnu upotrebu. Špricevi moraju biti dovoljno
malog volumena da se propisana doza može izvući iz bočice s pouzdanom
tačnošću.
Mjesta primjene injekcije treba mijenjati i pažljivo pratiti zbog
znakova mogućih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti mogu sami sebi davati injekcije samo ako su bili pravilno
obučeni za postupke primjene. Za uputstvo o rukovanju lijekom prije
primjene vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Teška ili životno ugrožavajuća preosjetljivost na aktivnu supstancu ili
neku od pomoćnih supstanci ukoliko je preosjetljivost nemoguće
kontrolisati (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti, uključujući znakove i simptome koji prate
anafilaksu, zabilježene su kod pacijenata liječenih asfotazom alfa
(vidjeti dio 4.8). Ti simptomi su uključivali otežano disanje, osjećaj
gušenja, periorbitalni edem i vrtoglavicu. Reakcije su se javljale
nekoliko minuta nakon subkutane primjene asfotaze alfa, a mogu se
pojaviti kod pacijenata koji se liječe duže od 1 godine. Ostale reakcije
preosjetljivosti uključivale su povraćanje, mučninu, povišenu
temperaturu, glavobolju, navale crvenila, iritabilnost, drhtavicu,
eritem kože, osip, pruritus i oralnu hipoesteziju. Ako se te reakcije
jave, preporučuje se da se odmah prekine liječenje i započne
odgovarajuće liječenje. Treba se pridržavati postojećih medicinskih
standarda za hitno liječenje.
Nakon teške reakcije vodite računa o rizicima i koristima od ponovne
primjene asfotaze alfa kod svakog pacijenta posebno, uzimajući u obzir i
druge faktore koji mogu doprinijeti riziku od reakcije preosjetljivosti,
kao što je istovremena infekcija i/ili upotreba antibiotika. Ako se
donese odluka o ponovnoj primjeni lijeka, ponovno uvođenje treba
izvršiti pod medicinskim nadzorom, a može se razmotriti i primjena
odgovarajuće premedikacije. Pacijente treba pratiti zbog moguće ponovne
pojave znakova i simptoma teške reakcije preosjetljivosti.
O potrebi praćenja pri sljedećim primjenama lijeka i potrebi hitnog
liječenja pacijenata na kućnoj njezi odlučuje nadležni ljekar.
Teška ili potencijalno životno ugrožavajuća preosjetljivost predstavlja
kontraindikaciju za ponovno uvođenje lijeka, ukoliko je preosjetljivost
nemoguće kontrolisati (vidjeti dio 4.3).
Reakcija na injekciju
Primjena asfotaze alfa može dovesti do lokalnih reakcija na mjestu
primjene injekcije (uključujući, između ostalog, eritem, osip, promjenu
boje kože, pruritus, bol, papulu, nodul, atrofiju) definisanih kao bilo
koji povezani neželjeni događaj koji se pojavi tokom injiciranja ili do
kraja dana kada je injekcija primljena (vidjeti dio 4.8).
Izmjena mjesta primjene injekcije može pomoći u svođenju tih reakcija na
najmanju moguću mjeru.
Primjenu lijeka Strensiq treba prekinuti i započeti odgovarajuću
medicinsku terapiju kod svakog pacijenta sa teškim reakcijama na
injekciju.
Lipodistrofija
Kod pacijenata liječenih asfotazom alfa u kliničkim ispitivanjima, na
mjestima primjene injekcije zabilježena je nakon nekoliko mjeseci
lokalizovana lipodistrofija, uključujući lipoatrofiju i lipohipertrofiju
(vidjeti dio 4.8).
Pacijentima se savjetuje da se pridržavaju pravilne tehnike primjene
injekcija i da mijenjaju mjesta primjene injekcije (vidjeti dio 4.2).
Kraniosinostoza
U kliničkim ispitivanjima asfotaze alfa, neželjeni događaji
kraniosinostoze (povezane sa povećanim intrakranijalnim pritiskom),
uključujući pogoršanje postojeće kraniosinostoze i pojavu
Arnold-Chiarijeve malformacije, zabilježene su kod pacijenata sa
hipofosfatazijom u uzrastu mlađem od 5 godina. Nema dovoljno podataka da
bi se ustanovio uzročno-posljedični odnos između izloženosti lijeku
Strensiq i napredovanja kraniosinostoze. Kraniosinostoza kao
manifestacija hipofosfatazije potkrijepljena je dokazima u objavljenoj
literaturi, i pojavila se kod 61,3% pacijenata između rođenja i 5.
godine života u ispitivanju prirodnog toka bolesti neliječenih
pacijenata sa infantilnim oblikom hipofosfatazije. Kraniosinostoza može
dovesti do povišenog intrakranijalnog pritiska. Kod pacijenata sa
hipofosfatazijom mlađih od 5 godina preporučuje se redovno praćenje
(uključujući fundoskopiju radi otkrivanja znakova edema papile) i brza
intervencija zbog povišenog intrakranijalnog pritiska.
Ektopična kalcifikacija
U kliničkim ispitivanjima asfotaze alfa, kod pacijenata sa
hipofosfatazijom zabilježene su oftalmička kalcifikacija (konjunktive i
korneje) i nefrokalcinoza. Nema dovoljno podataka da bi se ustanovio
uzročno-posljedični odnos između izloženosti asfotazi alfa i ektopične
kalcifikacije. Oftalmička kalcifikacija (konjunktive i korneje) i
nefrokalcinoza kao manifestacije hipofosfatazije potkrijepljene su
dokazima u objavljenoj literaturi. U ispitivanju prirodnog toka bolesti
kod neliječenih pacijenata sa infantilnim oblikom hipofosfatazije,
nefrokalcinoza se pojavila kod 51,6% pacijenata u periodu između rođenja
i 5. godine.
Oftalmološki pregled i ultrazvučni pregledi bubrega preporučuju se na
početku, a zatim redovno kod pacijenata sa hipofosfatazijom.
Paratireoidni hormon i kalcijum u serumu
Kod pacijenata sa hipofosfatazijom liječenih asfotazom alfa, nivoi
paratiroidnog hormona u serumu mogu se povećati posebno tokom prvih 12
nedjelja liječenja. Preporučuje se praćenje nivoa paratiroidnog hormona
i kalcijuma u serumu kod pacijenata liječenih asfotazom alfa. Mogu biti
potrebni suplementi kalcijuma i peroralni suplementi vitamina D. Vidjeti
dio 5.1.
Nesrazmjerno povećanje težine
Kod pacijenata se može pojaviti nesrazmjerno povećanje težine.
Preporučuje se praćenje ishrane.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, tj. može
se reći da je u suštini „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcije asfotaze alfa sa drugim ljekovima nijesu sprovedene.
S obzirom na svoju strukturu i farmakokinetiku, nije vjerovatno da bi
asfotaza alfa uticala na metabolizam povezan sa citohromom P-450.
Asfotaza alfa sadrži katalitički domen tkivno nespecifične alkalne
fosfataze. Primjena asfotaze alfa ometaće rutinska mjerenja nivoa
alkalne fosfataze u serumu kakva se sprovode u bolničkim laboratorijima,
što će dovesti do izmjerenog nivoa aktivnosti alkalne fosfataze u serumu
od nekoliko hiljada po litru. Zbog razlika u karakteristikama enzima,
rezultati aktivnosti asfotaze alfa ne smiju se tumačiti istom mjerom kao
nivoi aktivnosti alkalne fosfataze u serumu.
Alkalna fosfataza (ALP) koristi se kao detekcioni reagens u mnogim
rutinskim laboratorijskim testovima. Ako je u kliničkim laboratorijskim
uzorcima prisutna asfotaza alfa, u dobijenim vrijednostima se mogu
pojaviti odstupanja.
Ordinirajući ljekar treba da obavijesti laboratoriju koja vrši testove o
tome da se pacijent liječi lijekom koji utiče na nivoe alkalne
fosfataze. Kod pacijenata liječenih lijekom Strensiq može se razmotriti
primjena drugih testova (tj. onih u kojima se ne koristi konjugat
alkalne fosfataze za dobijanje rezultata).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Sprovedena su neklinička ispitivanja plodnosti i nisu dala nikakav dokaz
o učinku na plodnost i embriofetalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni asfotaze alfa kod trudnica.
Nakon ponovljene subkutane primjene skotnim ženkama miša u terapijskom
rasponu doza (> 0,5 mg/kg), nivoe asfotaze alfa bilo je moguće
kvantifikovati u fetusima za sve testirane doze, što ukazuje na prenos
asfotaze alfa kroz posteljicu. Ispitivanja na životinjama nijesu
dovoljna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio
5.3). Ne preporučuje se primjena asfotaze alfa tokom trudnoće niti kod
žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nema dovoljno podataka o izlučivanju asfotaze alfa u majčino mlijeko. Ne
može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.
Neophodno je donijeti odluku da li trajno prekinuti dojenje ili trajno
prekinuti/izbjeći terapiju asfotazom alfa, uzimajući u obzir dobrobit
dojenja za dijete i dobrobit terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Strensiq nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Suportivni podaci o bezbjednosti odražavaju izloženost kod 112
pacijenata sa hipofosfatazijom perinatalnog/infantilnog (n = 89),
juvenilnog početka (n = 22) i početka u odraslom dobu (n = 1) (uzrast
pri uključivanju bio je od 1 dana do 66,5 godina) liječenih asfotazom
alfa, uz trajanje liječenja u rasponu od 1 dana do 391,9 nedjelja [7,5
godina]). Najčešće zabilježene neželjene reakcije bile su reakcije na
mjestu primjene injekcije (74%). Prijavljeno je nekoliko slučajeva
anafilaktoidne reakcije/reakcije preosjetljivosti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije sa asfotazom alfa navedene su po klasi sistema organa
i poželjnom terminu uz primjenu konvencije učestalosti MedDRA veoma
često (≥1/10), često (≥1/100 i < 1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100),
rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nije
poznato (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka). U svakoj
grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima kod
pacijenata sa hipofosfatazijom
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Klasa sistema | Kategorija | Neželjena reakcija |
| organa | učestalosti | |
+======================+===============+===============================+
| Infekcije i | Često | Celulitis na mjestu |
| infestacije | | primjene injekcije |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Često | Povećana sklonost ka |
| limfnog | | stvaranju modrica |
| | | |
| sistema | | |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Često | Anafilaktičke reakcije |
| imunskog sistema | | |
| | | Preosjetljivost² |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Često | Hipokalcijemija |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja |
| sistema | | |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Vaskularni | Često | Navale vrućine |
| poremećaji | | |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Oralna hipoestezija |
| poremećaji | | |
| | | Mučnina |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Eritem |
| potkožnog tkiva | | |
| +---------------+-------------------------------+
| | Često | Promjena boje kože |
| | | |
| | | Poremećaj kože (rastegnuta |
| | | koža) |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Bolovi u ekstremitetima |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +---------------+-------------------------------+
| | Često | Mijalgija |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Često | Nefrolitijaza |
| i urinarnog | | |
| sistema | | |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Reakcije na mjestu primjene |
| stanja na mjestu | | injekcije¹ Pireksija |
| primjene | | |
| | | Razdražljivost |
| +---------------+-------------------------------+
| | Često | Drhtavica |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
| Povreda, trovanje | Veoma često | Kontuzija |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | |
| +---------------+-------------------------------+
| | Često | Ožiljak |
+----------------------+---------------+-------------------------------+
¹⁻ Poželjni termini koji se smatraju reakcijama na mjestu primjene
injekcije prikazani su u dijelu u nastavku
²⁻ Poželjni termini koji se smatraju preosjetljivošću prikazani su u
dijelu u nastavku
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući atrofiju, apsces,
eritem, promjenu boje kože, bol, pruritus, makulu, oticanje, kontuziju,
nastanak modrice, lipodistrofiju (lipoatrofiju ili lipohipertrofiju),
induraciju, reakciju, nodus, osip, papulu, hematom, upalu, urtikariju,
kalcifikaciju, toplinu, krvarenje, celulitis, ožiljak, masu,
ekstravazaciju, eksfolijaciju i vezikule na mjestu primjene injekcije)
najčešće su neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima kod
otprilike 74% pacijenata. Većina tih reakcija bile su blage i
samoograničavajuće i većinom su (> 99%) bile zabilježene kao neželjene
reakcije koje nijesu ozbiljne. Kod većine pacijenata u kliničkim
ispitivanjima kod kojih su zabilježene reakcije na mjestu primjene
injekcije te su se reakcije prvi put pojavile tokom prvih 12 nedjelja
liječenja asfotazom alfa, a kod nekih pacijenata su nastavile da se
pojavljuju do 1 godine ili više godina od početka primjene asfotaze
alfa.
Jedan pacijent je prekinuo učešće u kliničkom ispitivanju zbog reakcije
preosjetljivosti na mjestu primjene injekcije.
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti uključuju eritem/crvenilo, pireksiju/povišenu
temperaturu, osip, pruritus, razdražljivost, mučninu, povraćanje, bol,
rigor/drhtavicu, oralnu hipoesteziju, glavobolju, crvenilo, tahikardiju,
kašalj i znake i simptome koji prate anafilaksu (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeno je i nekoliko slučajeva anafilaktoidne reakcije/reakcije
preosjetljivosti, koje su bile povezane sa znakovima i simptomima
otežanog disanja, osjećaja gušenja, periorbitalnog edema i vrtoglavice.
Imunogenost
Postoji potencijal za imunogenost. Od 109 pacijenata sa hipofosfatazijom
uključenih u klinička ispitivanja, a za koje su postojali podaci o
antitijelima poslije početka ispitivanja, njih 97/109 (89,0%) imalo je
pozitivne rezultate testa na antitijela na lijek u nekoj vremenskoj
tački nakon početka terapije lijekom Strensiq. Od tih 97 pacijenata, kod
55 (56,7%) pokazalo se u nekoj vremenskoj tački poslije početka
ispitivanja i prisustvo neutrališućih antitijela. Odgovor antitijela (sa
prisutnim neutrališućim antitijelima ili bez njih) vremenom se mijenjao.
U kliničkim ispitivanjima se nije pokazalo da razvoj antitijela utiče na
kliničku efikasnost ili bezbjednost (vidjeti dio 5.2). Podaci
zabilježeni nakon stavljanja lijeka u promet ukazuju na to da razvoj
antitijela može uticati na kliničku efikasnost.
U kliničkim ispitivanjima nijesu opažene tendencije prema javljanju
neželjenih reakcija na osnovu prisutnosti ili odsutnosti antitijela.
Neki pacijenti za koje je potvrđeno da su pozitivni na antitijela na
lijek imali su reakcije na mjestu primjene injekcije i/ili
preosjetljivost, međutim, između pacijenata koji su bili uvijek
pozitivni na antitijela na lijek i onih koji su bili uvijek negativni,
nije ustanovljena dosljedna povezanost u učestalosti tih reakcija tokom
vremena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa predoziranjem asfotazom alfa je ograničeno. Najviša doza
asfotaze alfa primijenjena u kliničkim ispitivanjima iznosi 28 mg/kg
nedjeljno. U kliničkim ispitivanjima nije zabilježena toksičnost
povezana sa dozom ili promjena bezbjednosnog profila. Zbog toga nivo
koji bi se smatrao predoziranjem nije utvrđen. Za postupanje u slučaju
neželjenih reakcija pogledajte djelove 4.4 i 4.8.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: drugi ljekovi za digestivni trakt i
metabolizam, enzimi
ATC kod: A16AB13
Asfotaza alfa je humani rekombinantni fuzioni protein sačinjen od tkivno
nespecifične alkalne fosfataze-Fc-deka-aspartata, koji je eksprimiran u
ćelijskoj liniji jajnika kineskog hrčka dobijenoj genetičkim
inženjeringom. Asfotaza alfa je rastvorljivi glikoprotein koji se
sastoji od dva jednaka polipeptidna lanca, svaki dužine od 726
aminokisjelina napravljenih od (i) katalitičkog domena humane tkivno
nespecifične alkalne fosfataze, (ii) domena humanog imunoglobulina G1 Fc
i (iii) domena deka-aspartat peptida.
Hipofosfatazija
Hipofosfatazija je rijetki, teški i potencijalno smrtonosni genetski
poremećaj izazvan mutacijom/mutacijama povezanim sa gubitkom funkcije u
genu za kodiranje tkivno nespecifične alkalne fosfataze. Hipofosfatazija
je povezana sa višestrukim manifestacijama na kostima uključujući
rahitis/osteomalaciju, promijenjeni metabolizam kalcijuma i fosfata,
zaostali rast i narušenu pokretljivost, ugroženo disanje koje može
zahtijevati mehaničku ventilaciju, kao i napadima koji su osjetljivi na
vitamin B6.
Mehanizam dejstva
Asfotaza alfa, humani rekombinantni fuzioni protein sačinjen od tkivno
nespecifične alkalne fosfataze-Fc-deka-aspartata sa enzimskom
aktivnošću, podstiče mineralizaciju skeleta kod pacijenata sa
hipofosfatazijom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Studija ENB-006-09/ENB-008-10
Studija ENB-006-09/ENB-008-10 bila je otvorena randomizovana studija. Od
13 uključenih pacijenata studiju je završilo 12, dok je 1 pacijent
prekinuo učešće (prijevrijemeni prekid studije zbog prethodno planirane
elektivne operacije skolioze). Medijana trajanja liječenja pacijenata
iznosila je na kraju studije više od 76 mjeseci (6,3 godine) (od 1 do 79
mjeseci). Kod pet pacijenata simptomi hipofosfatazije pokazali su se
prije uzrasta od 6 mjeseci, a kod 8 pacijenata nakon uzrasta od 6
mjeseci. Uzrast u trenutku uključivanja u studiju iznosio je između 6 i
12 godina, na kraju ispitivanja između 10 i 18 godina, a 9 pacijenata je
tokom ispitivanja navršilo između 13 i 17 godina.
U studiji su kao istorijske kontrole poslužili pacijenti čiji su podaci
prikupljeni ranije u istim istraživačkim centrima u kojima su pacijenti
primali asfotazu alfa, i koji su bili podvrgnuti sličnom protokolu
kliničkog liječenja.
Dejstva asfotaze alfa na izgled rendgenskog snimka
Specijalizovani radiolozi pregledali su rendgenske snimke zglobova i
koljena prije i poslije početka ispitivanja kako bi ustanovili da li
postoje sljedeći znaci: očigledno epifizno proširenje, proširenje
metafize, nepravilnost privremeno postojeće zone kalcifikacije,
radiolucentne metafize, metadijafizealna skleroza, osteopenija, grubo
zrnasta (engl. popcorn) kalcifikacija u metadijafizi, demineralizacija
distalne metafize, transverzalni subfizealni pojas prosvjetljenja i
jezičci radiolucencije. Promjene na rendgenskom snimku u odnosu na
početno stanje ocijenjene su prema ljestvici za procjenu opšteg
radiografskog utiska promjene (engl. Radiographic Global Impression of
Change, RGI-C) na sljedeći način: -3 = teško pogoršanje, -2 = umjereno
pogoršanje, -1 = minimalno pogoršanje, 0 = bez promjene, +1 = minimalno
poboljšanje, +2 = znatno poboljšanje, +3 = gotovo potpuno ili potpuno
poboljšanje. Većina pacijenata koji su primali asfotazu alfa postigli su
pomak u rezultatima do +2 i +3 u prvih 6 mjeseci izloženosti i to se
održalo tokom trajanja liječenja. Kod kontrolnih pacijenata čiji su
podaci prikupljeni u prošlosti, nije se pokazalo da je tokom vremena
došlo do promjene.
Biopsija kostiju
Prije biopsije kostiju, tetraciklin za obilježavanje kostiju primijenjen
je u dva 3-dnevna ciklusa (odvojena intervalom od 14 dana). Biopsije
grebena transilijačne kosti urađene su standardnim postupkom. Histološka
analiza biopsije izvršena je softverom Osteomeasure (Osteometrics, SAD).
Nomenklatura, simboli i jedinice slijedili su preporuke Američkog
udruženja za istraživanje kostiju i minerala (engl. American Society for
Bone and Mineral Research). Kod 10 pacijenata iz grupe liječene prema
protokolu (isključeni su oni pacijenti koji su peroralno primili vitamin
D između početka ispitivanja i 24. nedjelje), koji su podvrgnuti
biopsiji grebena transilijačne kosti prije i poslije primjene asfotaze
alfa:
- srednja vrijednost (SD) debljine koštanog tkiva bila je 12,8 (3,5) µm
na početku i 9,5 (5,1) µm u 24. nedjelji
- srednja vrijednost (SD) volumena koštanog tkiva/volumena kosti bila je
11,8 (5,9)% na početku i 8,6 (7,2)% u 24. nedjelji
- srednja vrijednost (SD) vremena do mineralizacije iznosila je 93 (70)
dana na početku i 119 (225) dana u 24. nedjelji.
Rast
Visina, masa i obim glave bili su ucrtani u grafikone rasta (nizovi
krivih sa percentilima koji prikazuju distribuciju) pribavljene iz
američkih centara za kontrolu i sprečavanje bolesti (engl. Centers for
Disease Control and Prevention, CDC). Referentni podaci dobijeni su na
reprezentativnom uzorku zdrave djece i nijesu specifični za djecu sa
posebnim zdravstvenim potrebama: ti podaci su upotrijebljeni u
nedostatku dijagrama rasta za djecu sa hipofosfatazijom.
Za pacijente koji su primili asfotazu alfa: 11/13 pacijenata pokazalo je
perzistentni očigledni zamah rasta prikazan na dijagramima rasta CDC-a
kao kretanje prema višim percentilima tokom vremena.
Za 1/13 pacijenata nije se pokazao očigledan zamah rasta, a za 1
pacijenta nije bilo dovoljno podataka da se omogući procjena. Prema
Tanerovim fazama razvoj se činio odgovarajućim.
U periodu praćenja istorijskih kontrola: 1/16 pacijenata pokazao je
očigledan zamah rasta, 12/16 pacijenata nije pokazalo očigledan zamah
rasta, a podaci za 3/16 pacijenata nijesu omogućili zaključak.
Za vrijeme studije nekim pacijentima su bili potrebni peroralni
suplementi vitamina D (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Studija ENB-002-08/ENB-003-08
Studija ENB-002-08/ENB-003-08 bila je otvorena nerandomizovana i
nekontrolisana studija. U inicijalnu studiju bilo je uključeno 11
pacijenata, od toga je 10 pacijenata uključeno u produžetak studije,
koju je završilo 9 pacijenata. Medijana trajanja liječenja (u trajanju
od 1 do > 84 mjeseca) pacijenata iznosila je na kraju studije više od 79
mjeseci (6,6 godina). Početak hipofosfatazije zabilježen je kod svih
pacijenata prije starosti od 6 mjeseci. U trenutku kada je započeto
liječenje uzrast ispitanika bio je između 0,5 i 35 mjeseci.
U cijeloj grupi za analizu, 7/11 pacijenata postiglo je rezultat na
ljestvici za procjenu opšteg radiografskog utiska promjene (RGI-C) od +2
u 24. nedjelji u poređenju sa rendgenskim snimcima na početku. Prema
rezultatima RGI-C dobijenim u daljem praćenju liječenja, poboljšanja
težine rahitisa održala su se najmanje 72 mjeseca (uključujući najmanje
84 mjeseca kod 4 pacijenta).
Očigledan zamah u rastu pokazalo je 5/11 ispitanika. Na posljednjoj
procjeni (n = 10 pacijenata, od kojih je 9 bilo liječeno najmanje 72
mjeseca), medijana poboljšanja Z-vrijednosti u odnosu na početnu
vrijednost iznosila je 1,93 za dužinu/visinu i 2,43 za težinu.
Fluktuacija u povećanju visine bila je očigledna i može odražavati teži
oblik bolesti i veću stopu morbiditeta kod tih mlađih pacijenata.
Studija ENB-010-10
Studija ENB-010-10 bila je kontrolisana otvorena studija sa 69
pacijenata uzrasta od 1 dan do 72 mjeseca, sa HPP sa početkom u
perinatalnom/infantilnom periodu. Srednji uzrast pri pojavi
znaka/simptoma iznosio je 1,49 mjeseci. Pacijenti su primali STRENSIQ od
6 mg/kg jednom nedjeljno prve 4 nedjelje. Svi pacijenti počeli su učešće
u studiji sa dozom asfotaze alfa od 6 mg/kg nedjeljno. Doza asfotaze
alfa povećana je za 11 pacijenata tokom studije. Od tih 11 pacijenata
kod 9 pacijenata doza je povećana naročito da bi se poboljšao klinički
odgovor. Trideset i osam pacijenata bilo je liječeno najmanje 2 godine
(24 mjeseca), a 6 pacijenata je liječeno najmanje 5 godina (60 mjeseci).
U 48. nedelji, 50/69 pacijenata (72,5%) u cijeloj grupi postiglo je
rezultat na ljestvici za procjenu opšteg radiografskog utiska promjene ≥
2 i smatrani su respondentima. Poboljšana medijana rezultata RGI-C
održala se tokom liječenja koje je trajalo od 0,9 do 302,3 nedelje, čak
i ako je nakon 96. nedelje praćen manji broj pacijenata (ukupno 29
pacijenata praćeno je nakon 96. nedelje, a ≤ 8 pacijenata nakon 192.
nedelje).
Visina, masa i obim glave bili su ucrtani u grafikone rasta (nizovi
krivulja sa percentilima koji prikazuju distribuciju) pribavljene iz
američkih centara za kontrolu i sprečavanje bolesti (engl. Centers for
Disease Control and Prevention, CDC). Na osnovu pomjeranja prema višim
vrijednostima percentila tokom vremena na grafikonima CDC-a, ukupno
24/69 (35%) pacijenata pokazalo je očigledan zamah u dobijanju na
visini, a 32/69 (46%) pacijenata pokazalo je očigledan zamah u dobijanju
na težini. Među pacijentima 40/69 i 32/69 nije pokazalo očigledan zamah
u dobijanju na visini odnosno povećanju tjelesne mase. Za 4 pacijenta
nije bilo moguće procijeniti jer nije bilo dovoljno podataka, a za 1
pacijenta nije bilo moguće pouzdano odrediti.
Studija ENB-009-10
Studija ENB-009-10 bila je otvorena randomizovana studija. Pacijenti su
nasumično raspoređivani u terapijsku grupu tokom primarnog perioda
liječenja. Bilo je uključeno 19 pacijenata, od kojih je 14 završilo
studiju, a 5 prekinulo sa učešćem. Medijana trajanja liječenja
pacijenata iznosila je na kraju studije više od 60 mjeseci (od 24 do 68
mjeseci). Početak hipofosfatazije zabilježen je kod 4 pacijenta prije
uzrasta od 6 mjeseci, kod 14 pacijenata u uzrastu između 6 mjeseci i 17
godina i kod 1 pacijenta u uzrastu iznad 18 godina. Uzrast na
uključivanju u ispitivanje bio je od 13 do 66 godina, a na završetku
ispitivanja između 17 i 72 godine.
Adolescenti (i odrasli) pacijenti u ovom ispitivanju nijesu pokazali
očigledno povećanje visine.
Pacijenti su podvrgnuti biopsiji grebena transilijačne kosti ili kao
učesnici u kontrolnoj grupi ili prije, i poslije izlaganja asfotazi
alfa:
- Kontrolna grupa, standardna njega (5 pacijenata koji su mogli da budu
procijenjeni): srednja vrijednost (SD) vremena do mineralizacije
iznosila je 226 (248) dana na početku i 304 (211) dana u 24. nedjelji
- Grupa koja je primala asfotazu alfa 0,3 mg/kg na dan (4 pacijenta koji
su mogli da budu procijenjeni): srednja vrijednost (SD) vremena do
mineralizacije iznosila je 1236 (1468) dana na početku i 328 (200)
dana u 48. nedjelji
- Grupa koja je primala asfotazu alfa 0,5 mg/kg na dan (5 pacijenata
koji su mogli da budu procijenjeni): srednja vrijednost (SD) vremena
do mineralizacije iznosila je 257 (146) dana na početku i 130 (142)
dana u 48. nedjelji
Nakon približno 48 nedjelja svim pacijentima je doza podešena na
preporučenu dozu od 1,0 mg/kg na dan.
Ventilaciona podrška
Studije ENB-002-08/ENB-003-08 (11 pacijenata) i ENB-010-10
(69 pacijenata) bile su otvorene, nerandomizovane, nekontrolisane
studije sa pacijentima uzrasta od 0,1 do 312 nedjelja na početku.
Studije je završilo 69 pacijenata, a 11 je prekinulo učešće. Medijana
trajanja liječenja iznosila je 27,6 mjeseci (raspon od 1 dana do 90
mjeseci). Ventilaciona podrška bila je na početku potrebna kod 29 od
80 pacijenata:
- za 16 pacijenata bila je potrebna invazivna ventilaciona podrška
(intubacija ili traheostomija) na početku ispitivanja (jedan od njih
imao je na početku, prije prelaza na invazivnu ventilaciju, kratak
period neinvazivne ventilacije).
- kod 7 pacijenata je bila ukinuta invazivna ventilacija (vrijeme na
ventilaciji iznosilo je od 12 do 168 nedjelja), 4 pacijenta nijesu
imala nikakvu ventilacionu podršku, a 3 pacijenta bila su na
neinvazivnoj ventilacionoj podršci. Pet od 7 pacijenata postiglo je
rezultat RGI-C ≥ 2
- 5 pacijenata je nastavilo sa invazivnom ventilacionom podrškom, 4 od
njih sa RGI-C rezultatom < 2
- 3 pacijenta su preminula dok su bila na ventilacionoj podršci
- 1 pacijent je povukao pristanak
- ventilaciona podrška bila je na početku potrebna za 13 pacijenata.
- kod 10 pacijenata je bila ukinuta ventilaciona podrška (vrijeme na
ventilaciji od 3 do 216 nedjelja). 9 od 10 pacijenata postiglo je
rezultat RGI-C ≥ 2, a samo 1 pacijent imao je RGI-C <2.
- za 2 pacijenta je bila neophodna invazivna ventilaciona podrška, a 1
pacijent je nastavio sa neinvazivnom podrškom, a sva 3 pacijenta su
preminula sa rezultatom RGI-C < 2
Prirodna istorija neliječenih pacijenata sa hipofosfatazijom sa početkom
u infantilnom periodu ukazuje na veliku smrtnost ako je potrebna
ventilacija.
Ovaj lijek je odobren u „izuzetnim okolnostima”. To znači da s obzirom
na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija
o ovom lijeku.
Evropska agencija za ljekove će svake godine procjenjivati nove
informacije o lijeku pa će se tekst Sažetka karakteristika lijeka
ažurirati prema potrebi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika asfotaze alfa procijenjena je u 1-mjesečnom,
multicentričnom, otvorenom ispitivanju sa povećanjem doze kod odraslih
osoba sa hipofosfatazijom. Kohorta 1 (n = 3) u ispitivanju primila je u
prvoj nedjelji intravenski asfotazu alfa u dozi od3 mg/kg, a zatim
subkutano 3 doze od 1 mg/kg u nedjeljnim intervalima od 2. do 4.
nedelje. Kohorta 2 (n = 3) primila je u prvoj nedjelji asfotazu alfa
intravenski u dozi od 3 mg/kg, a zatim subkutano 3 doze od 2 mg/kg u
nedjeljnim intervalima od 2. do 4. nedelje. Nakon intravenske infuzije 3
mg/kg tokom 1,08 sati, medijana vremena (Tmax) kretala se između 1,25 do
1,50 sati, a srednja vrijednost (SD) Cmax između 42694 (8443) i 46890
(6635) U/L u ispitivanim kohortama. Apsolutna bioraspoloživost nakon
prve i treće subkutane primjene kretala se u rasponu od 45,8% do 98,4%,
sa medijanom Tmax između 24,2 i 48,1 sat. Nakon subkutane primjene od 1
mg/kg nedeljno, srednja vrijednost (SD) PIK-a kroz interval doziranja
(PIK τj) u kohorti 1 bila je 66034 (19241) nakon prve doze odnosno 40444
(N = 1) U*h/L nakon treće doze. Nakon subkutane primjene od 2 mg/kg
nedjeljno u kohorti 2, srednja vrijednost (SD) PIKτ-a bila je 138595
(6958) nakon prve doze odnosno 136109 (41875) nakon treće doze.
Farmakokinetički podaci iz kliničkih ispitivanja asfotaze alfa
analizirani su primjenom metoda analize populacione farmakokinetike.
Farmakokinetičke varijable opisane analizom populacione farmakokinetike
predstavljaju sveukupnu populaciju pacijenata sa hipofosfatazijom u
rasponu uzrasta od 1 dan do 66 godina, subkutano primjenjenim dozama do
28 mg/kg nedjeljno i rasponom oblika bolesti po kohortama. Od sveukupne
populacije pacijenata 25% (15 pacijenata od 60) bili su odrasli (uzrasta
od > 18 godina) na početku. Nakon subkutane primjene, procijenjena
apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,602 (95% CI: 0,567; 0,638) ili
60,2%, a brzina apsorpcije 0,572 (95% CI: 0,338, 0,967) na dan odnosno
57,2%. Procjene za centralni i periferni volumen distribucije kod
pacijenata sa tjelesnom masom od 70 kg (i 95% CI) bile su 5,66 l (2,76;
11,6), odnosno 44,8 l (33,2; 60,5). Procjene za centralni i periferni
klirens kod pacijenata sa tjelesnom masom od 70 kg (i 95% CI) bile su
15,8 l (13,2; 18,9) na dan, odnosno 51,9 l (44,0; 61,2) na dan.
Ekstrinzični faktori koji su uticali na farmakokinetičke izloženosti
asfotazi alfa bili su specifična aktivnost formulacije i ukupni sadržaj
sijalinske kisjeline. Prosječni ± SD poluvrijeme eliminacije nakon
subkutane primjene iznosio je 2,28 ± 0,58 dana.
Kod odraslih pacijenata sa hipofosfatazijom sa početkom u pedijatrijskom
periodu, farmakokinetika asfotaze alfa primjenjene tri puta nedjeljno u
dozama od 0,5, 2 i 3 mg/kg bila je u skladu sa onom zabilježenom kod
pedijatrijskih pacijenata sa hipofosfatazijom sa početkom u
pedijatrijskom periodu, što je potkrijepilo odobrenu dozu od 6 mg/kg
nedjeljno za liječenje odraslih pacijenata sa hipofosfatazijom sa
početkom u pedijatrijskom periodu.
Linearnost/nelinearnost
Na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike zaključeno je da
asfotaza alfa pokazuje linearnu farmakokinetiku do subkutanih doza od 28
mg/kg nedjeljno. Model je pokazao da tjelesna masa utiče na parametre
klirensa i volumena distribucije asfotaze alfa. Očekuje se da će se
farmakokinetičke izloženosti povećavati sa tjelesnom masom. Uticaj
imunogenosti na farmakokinetiku asfotaze alfa varirao je tokom vremena
zbog vremenski promjenjive prirode imunogenosti i u cjelini je
procijenjeno da smanjuje farmakokinetičke izloženosti za manje od 20%.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim testovima bezbjednosti na pacovima nijesu zabilježena
neželjena dejstva specifična za neki organski sistem pri bilo kojoj dozi
ili putu primjene.
Akutne reakcije na injekciju zavisne od doze i vremena, koje su bile
prolazne i samoograničavajuće, zabilježene su kod pacova kod intravenski
primijenjenih doza od 1 mg/kg do 180 mg/kg.
Ektopične kalcifikacije i reakcije na mjestu primjene injekcije
zabilježene su kod majmuna kada im je asfotaza alfa bila primjenjivana
subkutano u dozama do 10 mg/kg dnevno tokom 26 nedjelja. Ta dejstva su
bila ograničena na mjesta primjene injekcije i bila su djelimično ili
potpuno reverzibilna.
Ni u jednom drugom pregledanom tkivu nijesu zabilježeni dokazi za
ektopičnu kalcifikaciju.
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakološke bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza ili reproduktivne i razvojne toksičnosti. Ipak, kod
skotnih ženki kunića kojima je asfotaza alfa primijenjena intravenski u
dozama do 50 mg/kg dnevno, antitijela na lijek otkrivena su u do 75%
životinja što je moglo uticati na otkrivanje reproduktivne toksičnosti.
Nijesu sprovedene studije na životinjama kako bi se procijenile
genotoksičnost i kancerogenost asfotaze alfa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid
Dinatrijum fosfat heptahidrat
Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci
Hemijska i fizička stabilnost u toku primjene dokazana je u trajanju do
3 sata na temperaturi između 23 °C i 27 °C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju kako biste lijek zaštitili od svjetlosti.
Za uputstva o uslovima čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, pogledajte
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od stakla tipa I sa čepom (butil guma) i nepropusnim zatvaračem
(aluminijum) sa flip-off kapicom (polipropilen).
Strensiq 40 mg/ml rastvor za injekciju
Volumeni punjenja bočica su: 0,45 ml, 0,7 ml i 1 ml.
Strensiq 100 mg/ml rastvor za injekciju
Volumen punjenja bočice je 0,8 ml.
Veličina pakovanja: 12 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svaka bočica je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu i smije se
probušiti samo jednom. Sav neiskorišćeni rastvor u bočici treba baciti.
Lijek Strensiq treba primijeniti upotrebom sterilnih špriceva i
injekcionih igala za jednokratnu upotrebu. Špricevi moraju biti dovoljno
malog volumena da se propisana doza može izvući iz bočice sa pouzdanom
tačnošću. Treba primijeniti aseptičnu tehniku.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Strensiq, rastvor za injekciju, 40 mg/ml, bočica, staklena, 12x0.45 ml:
2030/24/4355 - 3198
Strensiq, rastvor za injekciju, 40 mg/ml, bočica, staklena, 12x0.7 ml:
2030/24/4358 - 3200
Strensiq, rastvor za injekciju, 40 mg/ml, bočica, staklena, 12x1 ml:
2030/24/4356 - 3199
Strensiq, rastvor za injekciju, 100 mg/ml, bočica, staklena, 12x0.8 ml:
2030/24/4357 - 3201
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.08.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2024. godine