Spinraza uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Spinraza, 12 mg, rastvor za injekciju

INN: nusinersen

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica od 5 ml sadrži nusinersen natrijum, što odgovara 12 mg
nusinersena.

Jedan ml sadrži 2,4 mg nusinersena.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju.

Bistar i bezbojan rastvor bez vidljivih čestica, čija pH vrijednost je
približno 7,2.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Spinraza je indikovan za liječenje 5q spinalne mišićne atrofije.

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Spinraza mora da započne ljekar sa iskustvom u
liječenju spinalne mišićne atrofije (SMA).

Odluka o liječenju treba da se zasniva na individualnoj stručnoj
procjeni očekivanih koristi u odnosu na mogući rizik od liječenja
lijekom Spinraza za svakog pacijenta ponaosob. Pacijenti sa izrazitom
hipotonijom i respiratornim zastojem pri rođenju, kod kojih lijek
Spinraza nije ispitan, možda neće imati klinički značajnu korist zbog
teškog nedostatka proteina motornog neurona preživljavanja SMN (engl.
survival motor neuron).

Doziranje

Preporučeno doziranje je 12 mg (5 ml) po primjeni.

Liječenje lijekom Spinraza potrebno je započeti što prije nakon
postavljanja dijagnoze, sa 4 udarne doze 0, 14, 28. i 63. dana. Nakon
toga potrebno je primjenjivati dozu održavanja jednom na svaka
4 mjeseca.

Trajanje terapije

Nema dostupnih informacija o dugoročnoj efikasnosti ovog lijeka. Potrebu
da se terapija nastavi treba redovno provjeravati i razmatrati za svakog
pacijenta ponaosob u zavisnosti od njegove kliničke slike i odgovora na
terapiju.

Propuštene ili zakašnjele doze

Ako se zakasni ili propusti udarna doza, lijek Spinraza treba
primijeniti prema rasporedu koji je dat u Tabeli 1 ispod.

Tabela 1: Preporuke za zakašnjelu ili propuštenu dozu

+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Zakašnjela ili propuštena doza   | Vrijeme primjene lijeka |
+=====================================+==============================================+
| Udarna doza |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| - Primijenite zakašnjelu ili propuštenu udarnu dozu što je prije moguće sa |
| najmanje 14 dana između doza; nastaviti sa sljedećim dozama u propisanim |
| intervalima od posljednje doze. |
| |
| Npr. ako je treća udarna doza primijenjena 30 dana kasnije, 58-og dana (umjesto |
| prema prvobitnom rasporedu 28-og dana), onda bi četvrta puna doza trebalo da se |
| primijeni 35 dana kasnije 93-eg dana (umjesto prema prvobitnom rasporedu 63-eg |
| dana) sa dozom održavanja 4 mjeseca nakon toga. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Doza održavanja | Vrijeme primjene lijeka |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| > 4 do < 8 mjeseci nakon posljednje | - Primijenite zakašnjelu dozu održavanja što |
| doze | je prije moguće; zatim |
| | |
| | - Sljedeća doza održavanja je prema |
| | prvobitnom zakazanom datumu, sve dok se |
| | ove dvije doze daju u razmaku od najmanje |
| | 14 dana *; |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| ≥ 8 do < 16 mjeseci nakon | - Primijenite propuštenu dozu što je prije |
| posljednje doze | moguće, a zatim sljedeću dozu 14 dana |
| | kasnije *;  |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| ≥ 16 do < 40 mjeseci nakon | - Primijenite propuštenu dozu što je prije |
| posljednje doze | moguće, a zatim sljedeću dozu 14 dana |
| | kasnije, a zatim treću dozu 14 dana |
| | kasnije*; |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| ≥ 40 mjeseci nakon posljednje doze  | - Primijenite cio režim doziranja prema |
| | propisanim intervalima (dani 0, 14, 28 i |
| | 63)*; |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| * zatim nakon gore navedenih preporuka, treba primijeniti dozu održavanja 4 |
| mjeseca nakon posljednje doze i ponavljati svaka 4 mjeseca. |
+------------------------------------------------------------------------------------+

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nusinersen nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Bezbjednost i efikasnost kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
nijesu ustanovljene, pa ih je potrebno pažljivo pratiti.

Oštećenje funkcije jetre

Nusinersen nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Nusinersen se ne metaboliše putem sistema enzima citohroma P450 u jetri,
pa je malo vjerovatno da će biti potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Način primjene

Spinraza se primjenjuje intratekalno putem lumbalne punkcije.

Liječenje moraju sprovoditi zdravstveni radnici sa iskustvom u izvođenju
lumbalne punkcije.

Lijek Spinraza se primjenjuje kao intratekalna bolus injekcija tokom
1 do 3 minuta pomoću igle za spinalnu anesteziju. Injekcija se ne smije
dati u područjima kože na kojima postoje znaci infekcije ili upale.
Prije primjene lijeka Spinraza preporučljivo je izvući zapreminu
cerebrospinalne tečnosti koja odgovara zapremini lijeka Spinraza koja će
biti ubrizgana.

Možda će biti potrebna sedacija kako bi se primijenio lijek Spinraza, na
šta će ukazati kliničko stanje pacijenta.

Može se razmotriti intratekalna primjena lijeka Spinraza vođena
ultrazvukom (ili drugim tehnikama snimanja), posebno kod mlađih
pacijenata i pacijenata sa skoliozom; uputstvo za primjenu vidjeti u
dijelu 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Postupak lumbalne punkcije

Postoji rizik od neželjenih reakcija povezanih sa postupkom lumbalne
punkcije (npr. arahnoiditis, glavobolja, bol u leđima, povraćanje;
vidjeti dio 4.8). Potencijalne teškoće u vezi sa ovim načinom primjene
mogu se primijetiti kod vrlo mladih pacijenata i onih sa skoliozom.
Prema odluci ljekara, može se razmotriti upotreba ultrazvuka ili druge
tehnike snimanja kao pomoć pri intratekalnoj primjeni lijeka Spinraza. U
slučaju da se sumnja na arahnoiditis, potrebno je uraditi magnetnu
rezonancu kako bi se potvrdio arahnoiditis i opseg upale. Ako se potvrdi
arahnoiditis, to mjesto primjene injekcije ne može se koristiti dok se
ne isključi lokalna upala.

Trombocitopenija i poremećaji koagulacije

Poremećaji koagulacije i trombocitopenija, uključujući akutnu tešku
trombocitopeniju, primijećeni su nakon primjene drugih subkutano ili
intravenski primijenjenih antisens oligonukleotida. Ako je klinički
indikovano, prije primjene lijeka Spinraza preporučljivo je uraditi
laboratorijske analize trombocita i koagulacije.

Bubrežna toksičnost

Bubrežna toksičnost primijećena je nakon primjene drugih subkutano i
intravenski primijenjenih antisens oligonukleotida. Ako je klinički
indikovano, preporučljivo je određivanje proteina u urinu (po mogućnosti
iz uzorka prvog jutarnjeg urina). Kod trajno povišenog nivoa proteina u
urinu potrebno je razmotriti potrebu za daljom procjenom.

Hidrocefalus

Zabilježeni su slučajevi neopstruktivnog hidrocefalusa koji nije bio
povezan sa meningitisom ili krvarenjem kod pacijenata liječenih
nusinersenom nakon stavljanja lijeka u promet. Nekim pacijentima je bio
ugrađen ventrikuloperitonealni drenažni sistem (šant, engl. shunt). Kod
pacijenata sa smanjenim nivoom svijesti potrebno je uzeti u obzir
mogućnost hidrocefalusa i sprovesti odgovarajući pregled. Koristi i
rizici liječenja nusinersenom kod pacijenata sa ventrikuloperitonealnim
drenažnim sistemom za sada nijesu poznati, pa je potrebno pažljivo
razmotriti nastavak liječenja.

Pomoćne supstance

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol-a natrijuma (23 mg) po bočici od 5 ml,
prema tome u suštini je ,,bez natrijuma’’.

Kalijum

Ovaj lijek sadrži kalijum, manje od 1mmol-a (39 mg) po bočici od 5 ml,
prema tome u suštini je ,,bez kalijuma’’.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija. In vitro ispitivanja pokazala
su da nusinersen nije ni induktor ni inhibitor metabolizma posredovanog
CYP450. In vitro ispitivanja pokazuju da je mala vjerovatnoća
interakcija sa nusinersenom izazvanih kompetitivnim vezivanjem za
proteine plazme ili kompeticijom sa prenosnicima ili njihovom
inhibicijom.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni nusinersena kod trudnica
ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna
štetna dejstva na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera
opreza, preporučuje se da se izbjegava primjena lijeka nusinersena tokom
trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se nusinersen/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li
da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija nusinersenom
mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist
od terapije lijekom za ženu.

Plodnost

U studijama toksičnosti na životinjama nijesu bili zabilježeni efekti na
plodnost kod mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih
podataka o mogućim efektima na plodnost kod ljudi.

4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama

Nusinersen nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije koje su povezane sa primjenom lijeka
Spinraza su glavobolja, povraćanje i bol u leđima.

Bezbjednost lijeka Spinraza je procijenjena kliničkim ispitivanjima i
zasnovana je na dva klinička ispitivanja faze 3 kod odojčadi (CS3B) i
djece (CS4) sa SMA-om, zajedno sa jednim ispitivanjem faze 2 kod
odojčadi i djece sa SMA-om (CS7) kao i na otvorenim ispitivanjima u koja
su bila uključena presimptomatska odojčad (CS5) sa genetskom dijagnozom
SMA i odojčad i djeca sa SMA‑om. Ispitivanjem CS11 obuhvaćeni su odojčad
i pacijenti sa kasnijim početkom bolesti, uključujući one koji su
dovršili ispitivanja CS3B, CS4 i CS12. Od 352 pacijenta koji su primali
lijek Spinraza tokom maksimalno 5 godina, 271 pacijent liječen je
najmanje godinu dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Procjena bezbjednosti lijeka Spinraza je zasnovana na podacima
pacijenata iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u
promet. Neželjeni efekti povezani sa primjenom lijeka Spinraza su dati u
Tabeli 2

Ocjena neželjenih reakcija zasniva se na sljedećim podacima o
učestalosti:

-veoma često (≥1/10)

-nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 2: Neželjene reakcije povezane sa primjenom lijeka Spinraza

+----------------------+--------------------+-------------------------+
| MedDRA – | Neželjena reakcija | Kategorija učestalosti |
| klasifikacija | | |
| sistema organa | | |
| | | |
| | | |
+======================+====================+=========================+
| Infekcije i | meningitis | nepoznato |
| infestacije | | |
+----------------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | preosjetljivost** | nepoznato |
| sistema | | |
+----------------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja^(*) | veoma često |
| sistema | | |
| | aseptični | nepoznato |
| | meningitis | |
| | | nepoznato |
| | arahnoiditis | |
+----------------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji | povraćanje^(*) | veoma često |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
+----------------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji | bol u leđima^(*) | veoma često |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+----------------------+--------------------+-------------------------+

^(*)Neželjeni događaji za koje se smatra da su povezani sa lumbalnom
punkcijom. Ovi događaji mogu se smatrati manifestacijama postpunkcijskog
sindroma (nakon lumbalne punkcije). Ovi neželjeni događaji su
prijavljeni u CS4 (kasniji nastup SMA) sa incidencom najmanje za 5%
višom kod pacijenata liječenih lijekom Spinraza (n=84) u poređenju sa
pacijentima u kontrolnoj grupi (koji su primali placebo).

^(**)npr. angiodem, urtikarija i osip.

Događaji komunicirajućeg hidrocefalusa primijećeni su u postmarketinškom
periodu (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabilježene su neželjene reakcije povezane sa primjenom lijeka Spinraza
putem lumbalne punkcije. Većina tih neželjenih reakcija zabilježena je u
roku od 72 sata nakon postupka. Incidenca i težina ovih događaja bile su
u skladu sa događajima čiji se nastanak očekuje uz lumbalnu punkciju. U
kliničkim ispitivanjima lijeka Spinraza nijesu zabilježene nikakve
ozbiljne komplikacije lumbalne punkcije, kao što su npr. ozbiljne
infekcije.

Neke neželjene reakcije su često povezane sa lumbalnom punkcijom (npr.
glavobolja i bol u leđima), nijesu mogle biti procijenjene u populaciji
odojčadi izloženoj lijeku Spinraza zbog ograničenosti komunikacije
primjerene toj starosnoj grupi.

Imunogenost

Imunogeni odgovor na nusinersen bio je utvrđen kod 346 pacijenata čiji
su uzorci plazme na početku i nakon početka liječenja testirani na
antitijela na lijek (engl. anti-drug antibodies ADA). Ukupna incidenca
ADA bila je niska, jer je pozitivan nalaz ADA utvrđen kod ukupno 15
pacijenata (4%), od kojih su 4 imala privremeni odgovor, 5 konstantan, a
6 pacijenata imalo je odgovore koji u trenutku prezentacije podataka
nijesu mogli da budu klasifikovani ni kao privremeni ni kao trajni.
Uticaj imunogenosti na bezbjednost formalno nije analiziran, jer je broj
pacijenata sa ADA bio mali. Međutim, pregledani su pojedinačni podaci o
bezbjednosti za slučajeve pozitivne na ADA, koji su se pojavili tokom
liječenja i nijesu zabilježeni nikakvi neželjeni događaji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nije bio zabilježen nijedan slučaj
predoziranja povezan sa neželjenim reakcijama.

U slučaju predoziranja, potrebno je obezbijediti prateće liječenje
uključujući savjetovanje sa zdravstvenim radnicima i pažljivo
posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi koji djeluju na bolesti
mišićno-koštanog sistema

ATC kod: M09AX07

Mehanizam dejstva

Nusinersen je antisens oligonukleotid (engl. antisense oligonucleotide,
ASO) koji povećava udio uključenih egzona 7 u transkripte informacione
ribonukleinske kiseline (iRNK) gena za preživljavanja motornih neurona
2 (engl. survival motor neuron 2, SMN2) tako što se veže na intronsko
mjesto prigušivanja prekrajanja (engl. intronic splice silencing site,
ISS‑N1) koje se nalazi na intronu 7 SMN2 predinformacione ribonukleinske
kiseline (pre‑iRNK). Svojim vezivanjem, antisens oligonukleotid
istiskuje faktore prekrajanja, koji inače potiskuju prekrajanje.
Istiskivanje ovih faktora dovodi do zadržavanja egzona 7 u genu SMN2
iRNK pa tako, kad se stvara SMN2 iRNK, može se izvršiti translacija u
funkcionalni protein SMN pune dužine.

SMA je progresivno neuromišićno oboljenje koje izazivaju mutacije na
hromozomu 5q u genu SMN1. Drugi gen SMN2, pozicioniran blizu SMN1,
odgovoran je za malu količinu proizvedenih SMN proteina. SMA je klinički
spektar bolesti sa težinom bolesti povezanom sa manjim brojem kopija
gena SMN2 i pojavom simptoma u mlađem uzrastu.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Simptomatski pacijenti

Početak bolesti kod odojčadi

Ispitivanje CS3B (ENDEAR) bilo je randomizovano, dvostruko slijepo
ispitivanje faze 3 kontrolisano placebo postupkom (engl. sham
procedure), sprovedeno kod 121 simptomatskog odojčeta mlađeg od
 7 mjeseci sa postavljenom dijagnozom SMA (početak simptoma prije
uzrasta od 6 mjeseci). Cilj ispitivanja CS3B bio je da se ocijeni efekat
lijeka Spinraza na motornu funkciju i preživljavanje. Pacijenti su bili
randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lijek Spinraza (prema
odobrenom režimu doziranja) i grupu u kojoj je primijenjen placebo
postupak (engl. sham-control), a liječenje je trajalo u rasponu od 6 do
442 dana.

Medijana uzrasta u kom su počeli klinički znaci i simptomi SMA bila je
6,5 nedjelja kod pacijenata liječenih lijekom Spinraza i 8 nedjelja kod
pacijenata u kontrolnoj grupi kod kojih je primijenjen placebo postupak
(engl. sham-control), s tim da je 99% pacijenata imalo 2 kopije SMN2
gena, pa se smatralo da će najvjerovatnije razviti tip I SMA. Medijana
uzrasta u kom su pacijenti primili prvu dozu bila je 164,5 dana kod
liječenih pacijenata i 205 dana kod pacijenata u kontrolnoj grupi kod
kojih je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control). Početni
simptomi bolesti kod pacijenata liječenih lijekom Spinraza u poređenju
sa kontrolnim pacijentima kod kojih je primijenjen placebo postupak
(engl. sham-control) bili su uglavnom slični, osim što su pacijenti
liječeni lijekom Spinraza u poređenju sa kontrolnim pacijentima na
početku imali viši procenat paradoksalnog disanja (89% u odnosu na 66%),
pneumonije ili respiratornih simptoma (35% u odnosu na 22%), poteškoća
sa gutanjem ili hranjenjem (51% u odnosu na 29%) i potrebe za
respiratornom podrškom (26% u odnosu na 15%).

U završnoj analizi, definiciju odgovora na liječenje s obzirom na
postignute ključne tačke motornog razvoja zadovoljio je statistički
značajno veći procent pacijenata u grupi liječenoj lijekom
Spinraza (51%) u odnosu na kontrolnu grupu u kojoj je primijenjen
placebo postupak (engl. sham-control) (0%) (p < 0,0001). Kao mjera
primarnog ishoda ocjenjivalo se vrijeme do smrti ili trajne
ventilacije (≥ 16 sati ventilacije na dan neprekidno tokom > 21 dana u
odsustvu akutnog reverzibilnog događaja ili traheostomije). Zabilježeni
su statistički značajni efekti na preživljavanje bez pojave događaja
(engl. event-free survival), ukupno preživljavanje, udio pacijenata koji
su zadovoljili definiciju odgovora na liječenje s obzirom na postignute
ključne tačke motornog razvoja i procent pacijenata sa poboljšanjem za
najmanje 4 boda od početne vrijednosti rezultata Testa za neuromišićnu
bolest kod odojčeta Dječje bolnice u Filadelfiji (engl. Children’s
Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP
INTEND) kod pacijenata u grupi koja je primala lijek Spinraza u
poređenju sa onima u kontrolnoj grupi kod kojih je primijenjen placebo
postupak (engl. sham-control) (Tabela 3).

U podgrupi za procjenu efikasnosti, 18 pacijenata (25%) u grupi koja je
primala lijek Spinraza i 12 pacijenata (32%) u kontrolnoj grupi u kojoj
je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control) imalo je potrebu za
trajnom ventilacijom. Od tih pacijenata, 6 (33%) u grupi koja je primala
lijek Spinraza i 0 (0%) u kontrolnoj grupi zadovoljilo je kriterijume
odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne tačke motornog
razvoja definisane planom ispitivanja.

Tabela 3: Mjere primarnog i sekundarnog ishoda u završnoj analizi –
ispitivanje CS3B

+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar efikasnosti | Pacijenti liječeni | Pacijenti kontrolne |
| | lijekom Spinraza | grupe kod kojih je |
| | | primijenjen placebo |
| | | postupak (engl. |
| | | sham-control) |
+==========================+=========================+=========================+
| Preživljavanje |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| događaja² | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata koji su | 31 (39%) | 28 (68%) |
| preminuli ili im je | | |
| uvedena trajna | | |
| ventilacija | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,53 (0,32 – 0,89) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost⁶ | p = 0,0046 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje² | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj preminulih | 13 (16%) | 16 (39%) |
| pacijenata | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,37 (0,18 – 0,77) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost⁶ | p = 0,0041 |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Motorna funkcija |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ključne tačke motornog | | |
| razvoja³ | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio koji je zadovoljio | 37 (51%)¹ | 0 (0%) |
| unaprijed definisane | | |
| kriterijume odgovora na | p < 0,0001 | |
| liječenje s obzirom na | | |
| ključne tačke motornog | | |
| razvoja (HINE | | |
| deo 2)^(4,5) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| udio 183. dana | 41% | 5% |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| udio 302. dana | 45% | 0% |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| udio 394. dana | 54% | 0% |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio sa poboljšanjem | 49 (67%) | 5 (14%) |
| ukupnog rezultata ocjene | | |
| ključnih tačaka motornog | | |
| razvoja | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio sa pogoršanjem | 1 (1%) | 8 (22%) |
| ukupnog rezultata ocjene | | |
| ključnih tačaka motornog | | |
| razvoja | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CHOP INTEND³ | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio koji je postigao | 52 (71%) | 1 (3%) |
| poboljšanje za 4 boda | | |
| | p < 0,0001 | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio koji je postigao | 2 (3%) | 17 (46%) |
| pogoršanje za 4 boda | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio sa bilo kakvim | 53 (73%) | 1 (3%) |
| poboljšanjem | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio sa bilo kakvim | 5 (7%) | 18 (49%) |
| pogoršanjem | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+

¹Ispitivanje CS3B bilo je zaustavljeno nakon pozitivne statističke
analize mjere primarnog ishoda u interim analizi (statistički značajno
veći procenat pacijenata zadovoljio je definiciju odgovora na liječenje
s obzirom na postignute ključne tačke motornog razvoja u grupi koja je
primala lijek Spinraza (41%) nego u kontrolnoj grupi u kojoj je
primijenjen placebo postupak (engl. sham-control) (0%), p < 0,0001).

²U završnoj analizi, preživljavanje bez događaja i ukupno preživljavanje
procijenjeni su u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. Intent to
Treat population) (ITT Spinraza n=80; kontrola n=41).

³U završnoj analizi, analize rezultata testa CHOP INTEND i ocjene
ključnih tačaka motornog razvoja izvedene su na podgrupi za ocjenu
efikasnosti (lijek Spinraza n=73; kontrola n=37).

⁴Ocijenjeno prilikom posljednjeg pregleda pacijenata u ispitivanju na
183. dan, 302. dan ili 394. dan.

⁵Prema 2. dijelu Neurološkog pregleda odojčeta prema istraživačkoj grupi
iz Hamersmita (engl. Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE):
za ovu primarnu analizu, odgovor na liječenje bio je definisan kao
povećanje za ≥ 2 boda [ili maksimalni broj bodova] u sposobnosti
udaranja nožicama, ILI povećanje za ≥ 1 bod za ključne tačke motornog
razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sjedenja, puzanja,
stajanja ili hodanja i poboljšanje u više kategorija ključnih tačaka
motornog razvoja u odnosu na pogoršanje.

⁶Na osnovu log-rang testa stratifikovanog prema trajanju bolesti.

Opseg poboljšanja rezultata testa CHOP INTEND prikazan je na Slici 1
(promjena od početnog rezultata za svakog ispitanika).

Slika 1: Promjena rezultata testa CHOP INTEND od početka do posljednjeg
pregleda u ispitivanju na 183. dan, 302. dan ili 394. dan – ispitivanje
Endear /CS3B (podgrupa za procjenu efikasnosti)

+-------------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| CHOP INTEND promjena u odnosu na | [] |
| početnu vrijednost | |
| | N = 78 |
| | |
| | Lečenje |
| | |
| | [] Spinraza |
| | |
| | [] Kontrola |
+========+==================================+=============================================================+
| | Napomena 1: Najniže kolone na crti 0 označavaju vrijednost 0. |
| | |
| | Napomena 2: Od 110 pacijenata u podgrupi za ocjenu efikasnosti, 29 je preminulo (13 (18%) u |
| | grupi koja je primala lijek Spinraza i 16 (43%) u kontrolnoj grupi), dok su se 3 pacijenta |
| | povukla iz ispitivanja zbog drugog razloga osim smrti (2 (3%) u grupi koja je primala lijek |
| | Spinraza i 1 (3%) u kontrolnoj grupi), pa nijesu bili uključeni u ovu analizu efikasnosti. |
+--------+------------------------------------------------------------------------------------------------+

Kako bi se omogućilo dugoročno praćenje ovih pacijenata, na kraju
ispitivanja CS3B, 89 pacijenata (Spinraza: n = 65; kontrola placebo
postupkom (engl. sham-control): n = 24) uključeno je u ispitivanje CS11
(SHINE). Ispitivanje CS11 predstavlja otvoreno ekstenzivno ispitivanje
za pacijente sa SMA-om koji su prethodno učestvovali u drugim kliničkim
ispitivanjima lijeka Spinraza. U ispitivanju CS11 svi pacijenti su
primali lijek Spinraza, a trajanje liječenja u trenutku preliminarne
analize bilo je od 65 do 592 dana (medijana je bila 289 dana).
Poboljšanja motorne funkcije zabilježena su kod pacijenata koji su
nastavili da primaju lijek Spinraza nakon ispitivanja CS3B, kao i kod
onih kod kojih je lijek Spinraza uveden u ispitivanju CS11 (slika 3),
pri čemu je veća korist zabilježena kod onih kod kojih je liječenje
počelo ranije. Većina pacijenata bez trajne ventilacije na početku
ispitivanja CS11 u trenutuku preliminarne analize bila je živa i bez
trajne ventilacije.

Kod pacijenata randomizovanih u grupi koja je u ispitivanju CS3B primala
lijek Spinraza, uključujući iskustvo iz ispitivanja CS11, medijana
vremena do smrti ili trajne ventilacije bila je 73 nedjelje. U trenutku
preliminarne analize ispitivanja CS11, 61 od 65 pacijenata (94 %) bilo
je živo. Od 45 pacijenata koji nijesu zadovoljili kriterijume definicije
trajne ventilacije u ispitivanju CS3B u trenutku privremene analize u
ispitivanju CS11, 38 pacijenata (84 %) bilo je živo bez trajne
ventilacije. Od početka do 304. dana ispitivanja CS11 uočena su dodatna
poboljšanja ukupnih prosječnih rezultata za ključnu tačku motornog
razvoja (HINE– 2. deo) (2,1; SD 4,36; n = 22) i CHOP INTEND (4,68; SD
3,993, n = 22).

Medijana uzrasta pacijenata koji su prvi put liječeni lijekom Spinraza u
ispitivanju CS11 (n = 24, kontrolna grupa sa placebo postupkom (engl.
sham-control) u ispitivanju CS3B) bila je 17,8 mjeseci (raspon od 10 do
23 mjeseca), a prosječni rezultat na početku ispitivanja CS11 za CHOP
INTEND bio je 17,25 (raspon od 2,0 do 46,0). U trenutku preliminarne
analize, 22 od 24 pacijenta (92 %) su bila živa. Od dvanaest pacijenata
(50 %) koji nijesu zadovoljili kriterijume definicije trajne ventilacije
u ispitivanju CS3B, 7 pacijenata (58 %) bilo je živo bez trajne
ventilacije u ispitivanju CS11. Medijana vremena do smrti ili trajne
ventilacije bila je 50,9 nedjelja nakon početka liječenja lijekom
Spinraza u ispitivanju CS11. Od početka do 304. dana ispitivanja CS11
uočena su poboljšanja ukupnih prosječnih rezultata za ključnu tačku
motornog razvoja (HINE-dio 2) (1,2; SD 1,8; n = 12) CHOP INTEND (3,58;
SD 7,051, n = 12).

Ove rezultate je potvrdilo otvoreno ispitivanje faze 2 kod simptomatskih
pacijenata kojima je dijagnostikovana SMA (CS3A). Medijana uzrasta u kom
su počeli klinički znaci i simptomi iznosila je 56 dana i pacijenti su
imali ili 2 kopije gena SMN2 (n=17) ili 3 kopije gena SMN2 (n=2) (broj
kopija gena SMN2 nije bio poznat za 1 pacijenta). Smatralo se da će
pacijenti u ovom ispitivanju najvjerovatnije razviti tip I SMA. Medijana
uzrasta u kojoj su primili prvu dozu iznosila je 162 dana.

Mjera primarnog ishoda bila je udio pacijenata sa poboljšanjem u jednoj
ili više kategorija ključnih tačaka motornog razvoja (prema 2. dijelu
pregleda HINE: povećanje za ≥ 2 boda [ili maksimalan broj bodova] u
sposobnosti udaranja nogicama ili voljnog hvatanja ili povećanje za ≥
1 boda za ključne tačke motornog razvoja u pogledu kontrole glave,
prevrtanja, sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja). Dvanaest od
20 pacijenata (60%) u studiji postiglo je primarni ishod uz poboljšanje
srednje vrijednosti postignutog motornog razvoja tokom vremena.
Zabilježeno je poboljšanje srednje vrijednosti rezultata testa CHOP
INTEND tokom vremena od početka do 1072. dana (srednja vrijednost
promjene: 21,30). Ukupno 11 od 20 pacijenata (55%) postiglo je ishod
povećanja ukupnog rezultata testa CHOP INTEND za ≥ 4 boda na posljednjem
pregledu u tom ispitivanju. Od 20 ispitanika njih 11 (55 %) bilo je živo
i tokom posljednje posjete nije bilo na trajnoj ventilaciji. Četiri
pacijenta zadovoljila su kriterijume za trajnu ventilaciju, a pet ih je
preminulo tokom ispitivanja.

Kasniji početak bolesti

Ispitivanje CS4 (CHERISH) bilo je randomizovano, dvostruko slijepo
ispitivanje faze 3 kontrolisano placebo postupkom (engl. sham procedure)
koje je sprovedeno kod 126 simptomatskih pacijenata sa kasnijim početkom
SMA (početak simptoma nakon uzrasta od 6 mjeseci). Pacijenti su bili
randomizovani u odnosu 2:1 u grupi koja je primala lijek Spinraza
(3 udarne doze i doze održavanja na svakih 6 mjeseci) ili grupi u kojoj
je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control), a liječenje je
trajalo između 324 i 482 dana. Medijana uzrasta pri izboru iznosila je
3 godine, a medijana uzrasta u kom su počeli klinički znaci i simptomi
SMA iznosila je 11 mjeseci. Većina pacijenata (88%) imala je 3 kopije
gena SMN2 (8% imalo je 2 kopije, 2% imalo je 4 kopije, a kod 2% broj
kopija nije bio poznat). Na početku je srednja vrijednost rezultata koji
su pacijenti postigli na proširenoj skali za ocjenjivanje
funkcionalno-motornih sposobnosti istraživačke grupe iz Hamersmita
(engl. Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) iznosila
21,6, srednja vrijednost revidiranog testa motorne funkcije gornjih
udova (engl. Revised Upper Limb Module, RULM) bila je 19,1, svi
pacijenti mogli su samostalno da sjede, a nijedan nije mogao samostalno
da hoda. Smatralo se da će pacijenti u ovom ispitivanju najvjerovatnije
razviti tip II ili tip III SMA. Početni simptomi bolesti uglavnom su
bili slični, osim nesklada u udjelu pacijenata koji su ikad mogli da
stoje bez pridržavanja (13% pacijenata u grupi koja je primala lijek
Spinraza i 29% u kontrolnoj grupi u kojoj je primijenjen placebo
postupak (engl. sham-control)) ili da hodaju uz pridržavanje (24%
pacijenata u grupi koja je primala lijek Spinraza i 33% u kontrolnoj
grupi u kojoj je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control)).

U završnoj analizi, u grupi koja je primala lijek Spinraza zabilježeno
je statistički značajno poboljšanje rezultata HFMSE od početka do 15.
mjeseca u poređenju sa kontrolnom grupom u kojoj je primijenjen placebo
postupak (engl. sham-control) (Tabela 4, Slika 2). Analiza je sprovedena
na populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) (lijek Spinraza: n=84;
kontrola placebo postupkom (engl. sham-control): n=42), a HFMSE podaci
prikupljeni nakon početka ispitivanja kod pacijenata kojima nije urađen
pregled u 15. mjesecu pripisani su metodom višestruke imputacije.
Analiza podgrupe pacijenata u populaciji predviđenoj za liječenje, koji
su imali zabilježene vrijednosti u 15. mjesecu, pokazala je dosljedne,
statistički značajne rezultate. Među pacijentima sa zabilježenim
vrijednostima u 15. mjesecu, veći udio onih liječenih lijekom Spinraza
imao je poboljšanje (73% u odnosu na 41%), a manji udio pogoršanje
(23% u odnosu na 44%) ukupnog rezultata na skali HFMSE u poređenju sa
kontrolnim ispitanicima kod kojih je primijenjen placebo postupak (engl.
sham-control). Sekundarne mjere ishoda, uključujući funkcionalna
mjerenja i postignute ključne tačke motornog razvoja prema Svetskoj
zdravstvenoj organizaciji (SZO), formalno su statistički testirane i
opisane su u Tabeli 4.

Raniji početak liječenja nakon pojave simptoma doveo je do ranijeg i
većeg poboljšanja motornih funkcija u odnosu na one sa kasnijim početkom
liječenja. Međutim, obije grupe su imale korist od liječenja u poređenju
sa kontrolnim placebo postupkom (engl. sham-control).

Tabela 4: Mjere primarnog i sekundarnog ishoda u završnoj analizi –
ispitivanje CS4¹

+--------------------------+--------------------+----------------------+
| | Pacijenti liječeni | Kontrolni pacijenti |
| | lijekom Spinraza | kod kojih je |
| | | primijenjen placebo |
| | | postupak (engl. |
| | | sham-control) |
+==========================+:==================:+:====================:+
| HFMSE rezultat | | |
+--------------------------+--------------------+----------------------+
| Promjena u odnosu na | 3,9 (95% CI: 3,0; | -1,0 (95% CI: -2,5; |
| početnu vrijednost | 4,9) | 0,5) |
| ukupnog HFMSE rezultata | | |
| u 15. mjesecu^(1,2,3) | p=0,0000001 | |
+--------------------------+--------------------+----------------------+
| Udio pacijenata sa | 56,8% (95% | 26,3% (95% CI: 12,4; |
| poboljšanjem za najmanje | CI: 45,6; 68,1) | 40,2) |
| 3 boda u odnosu na | | |
| početnu vrijednost do | p=0,0006⁵ | |
| 15. mjeseca² | | |
+--------------------------+--------------------+----------------------+
| RULM | | |
+--------------------------+--------------------+----------------------+
| Srednja vrijednost | 4,2 (95% CI: 3,4; | 0,5 (95% CI: -0,6; |
| promjene ukupnog RULM | 5,0) | 1,6) |
| rezultata u odnosu na | | |
| početnu vrijednost do | p=0,0000001⁶ | |
| 15. mjeseca^(2,3) | | |
+--------------------------+--------------------+----------------------+
| SZO ključne tačke | | |
| motornog razvoja | | |
+--------------------------+--------------------+----------------------+
| Udio pacijenata koji su | 19,7% (95% CI: | 5,9% (95% CI: 0,7; |
| postigli nove ključne | 10,9; 31,3) | 19,7) |
| tačke motornog razvoja u | | |
| 15. mjesecu⁴ | p=0,0811 | |
+--------------------------+--------------------+----------------------+

¹Ispitivanje CS4 bilo je zaustavljeno nakon pozitivne statističke
analize mjere primarnog ishoda u interim analizi (statistički značajno
poboljšanje u odnosu na početni rezultat HFMSE zabilježeno je kod
pacijenata liječenih lijekom Spinraza u poređenju sa kontrolnim
pacijentima kod kojih je primijenjen placebo postupak (engl.
sham-control) (lijek Spinraza u poređenju sa kontrolnim placebo
postupkom (engl. sham-control): 4,0 u odnosu na -1,9; p=0,0000002)).

²Procjena na osnovu populacije predviđene za liječenje (lijek Spinraza
n=84; kontrola primjenom placebo postupka (engl. sham-control) n=42);
podaci za pacijente bez pregleda u 15. mjesecu bili su pripisani metodom
višestruke imputacije.

³Srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata.

⁴Procjena na osnovu podgrupe za procjenu efikasnosti u 15. mjesecu
(lijek Spinraza n=66; kontrola primjenom placebo postupka (engl.
sham-control) n=34); kada su podaci nedostajali, analize su urađene na
osnovu imputiranih podataka.

⁵Na osnovu logističke regresije sa efektom liječenja i usklađivanjem
prema starosti ispitanika pri izboru i rezultat HFMSE na početku.

⁶Nominalna p vrijednost.

Slika 2: Srednja vrijednost promjene u odnosu na početni rezultat HFMSE
tokom vremena, završna analiza (ITT) – ispitivanje CS4^(1,2)

[]

Promjene srednjih vrijednosti HFMSE u odnosu na početne, metoda
najmanjih kvadrata

¹Podaci za pacijente bez pregleda u 15. mjesecu pripisani su metodom
višestruke imputacije

²Kolone grešaka označavaju +/- standardnu grešku

Nakon završetka ispitivanja CS4 (CHERISH) 125 pacijenata uključeno je u
ispitivanje CS11 (SHINE), u kom su svi pacijenti primali lijek Spinraza.
Trajanje liječenja u trenutku preliminarne analize bilo je od 74 do 474
dana (medijana je bila 250 dana). Većina pacijenata liječenih lijekom
Spinraza postigla je stabilizaciju ili poboljšanje motorne funkcije, a
najveća korist je zapažena kod onih koji su sa liječenjem počeli ranije.

Kod pacijenata kod kojih je liječenje lijekom Spinraza uvedeno u
ispitivanje CS4 (n = 39) u periodu od početka do 265. dana ispitivanja
CS11 zabilježeni su stabilizacija ili dodatna poboljšanja prosječnih
rezultata testova HFMSE (0,2; SD 3,6) i RULM (0,7; SD 2,69).

Medijana uzrasta pacijenata kod kojih je liječenje lijekom Spinraza
počelo tokom ispitivanja CS11 (n = 20) bila je 4,0 godine (raspon od 3
do 8 godina). Kod tih pacijenata u periodu od početka do 265. dana
ispitivanja CS11 zabilježeni su stabilizacija ili poboljšanja prosječnih
rezultata testova HFMSE (1,4; SD 4,02) i RULM (2,1; SD 2,56).

Ove rezultate su potvrdila 2 otvorena ispitivanja (ispitivanje CS2 i
ispitivanje CS12). Analiza je obuhvatila 28 pacijenata koji su primili
prvu dozu u ispitivanju CS2, a zatim su bili prebačeni u nastavak
ispitivanja, tj. ispitivanje CS12. Ispitivanja su uključivala pacijente
starosti između 2 i 15 godina kad su primili prvu dozu. Od
28 pacijenata, 3 su bila starosti od najmanje 18 godina prilikom
posljednjeg pregleda tokom ispitivanja. Od 28 pacijenata, 1 je imao
2 kopije gena SMN2, njih 21 imalo je 3 kopije, a 6 ih je imalo 4 kopije.

Pacijenti su bili procjenjivani tokom trogodišnjeg perioda liječenja.
Kod pacijenata sa tipom II SMA bilo je opaženo održano poboljšanje, sa
srednjom vrijednošću poboljšanja od početnog HFMSE rezultata od
5,1 (SD 4,05; n=11) na 253. dan i 9,1 (SD 6,61, n=9) na 1050. dan.
Srednja vrijednost ukupnog rezultata bila je 26,4 (SD 11,91) na 253. dan
i 31,3 (SD 13,02) na 1050. dan liječenja bez opaženog platoa. Kod
pacijenata sa tipom III SMA srednja vrijednost poboljšanja od početnog
HFMSE rezultata bila je 1,3 (SD 1,87, n=16) na 253. dan i 1,2 (SD 4,64,
n=11) na 1050. dan. Srednja vrijednost ukupnog rezultata bila je
49,8 (SD 12,46) na 253. dan i 52,6 (SD 12,78) na 1050. dan.

Kod pacijenata sa tipom II SMA sprovedeni test motorne funkcije gornjih
udova pokazao je srednju vrijednost poboljšanja od 1,9 (SD 2,68, n=11)
na 253. dan i 3,5 (SD 3,32, n=9) na 1050. dan. Srednja vrijednost
ukupnog rezultata iznosila je 13,8 (SD 3,09) na 253. dan i 15,7
(SD 1,92) na 1050. dan.

Šestominutni test hodanja (engl. 6-Minute Walk Test, 6MWT) sproveden je
samo kod pacijenata koji su mogli da hodaju. Kod tih pacijenata je
srednja vrijednost zabilježenog poboljšanja iznosila 28,6 metara
(SD 47,22, n=12) na 253. dan i 86,5 metara (SD 40,58, n=8) na 1050. dan.
Srednja vrednost pređenog puta u šestominutnom testu hodanja bila je
278,5 metara (SD 206,46) na 253. dan i 333,6 metara (SD 176,47) na
1050. dan. Dva pacijenta koja prije nijesu mogla samostalno da hodaju
(tip III) počela su samostalno da hodaju i jedan pacijent koji ranije
nije mogao da hoda (tip II), počeo je samostalno da hoda.

Za pacijente koji nijesu ispunjavali uslove za učestvovanje u
ispitivanju CS3B ili ispitivanju CS4 zbog uzrasta ili broja kopija SMN2,
otvoreno je dodatno kliničko ispitivanje CS7 (EMBRACE). Ispitivanje CS7
predstavlja randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 2
kontrolisano placebo postupkom (engl. sham-procedure study) kod
simptomatskih pacijenata sa dijagnostikovanim SMA-om, i to odojčadi (≤ 6
mjeseci) ili SMA-om sa kasnijim početkom (> 6 mjeseci) i 2 ili 3 kopije
SMN2 (1. dio) nakon kog je slijedila dugotrajna faza otvorenog nastavka
ispitivanja (2. dio). U 1. dijelu ispitivanja pacijenti su praćeni tokom
perioda čija je medijana iznosila 302 dana.

Svi pacijenti koji su primali lijek Spinraza bili su živi u trenutku
ranog prekida 1. dijela, dok je jedan pacijent u kontrolnoj grupi
preminuo 289. dana ispitivanja. Dodatno, ni u grupi koja je primala
lijek Spinraza, ni u kontrolnoj grupi sa placebo postupkom (engl.
sham-procedure) ni za jednog pacijenta nije bila potrebna primjena
trajne ventilacije. Od 13 pacijenata sa početkom SMA u uzrastu odojčeta,
7 od 9 pacijenata (78 %, interval pouzdanosti 95 %: 45, 94) u grupi koja
je primala lijek Spinraza, odnosno 0 od 4 pacijenta (0 %; interval
pouzdanosti 95 %: 0, 60) u grupi sa placebo postupkom (engl. sham group)
zadovoljili su kriterijume odgovora za ključne tačke motornog razvoja (u
skladu sa testom HINE – dijelom 2: povećanje za ≥ 2 boda [ili maksimalni
rezultat] u sposobnosti udaranja nogicama ILI povećanje za ≥ 1 bod za
ključne tačke motornog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja,
sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja i poboljšanje u više kategorija
ključnih tačaka motornog razvoja nego pogoršanje). Od 8 pacijenata sa
SMA-om sa kasnijim početkom, 4 od 5 pacijenata (80 %, interval
pouzdanosti 95 %: 38, 96) u grupi Spinraza, odnosno 2 od 3 pacijenata
(67 %; interval pouzdanosti 95 %: 21, 94) u kontrolnoj grupi sa placebo
postupkom (engl. sham-procedure) zadovoljilo je kriterijume definicije
odgovora.

Odrasli

Klinički nalazi iz stvarnog svijeta podržavaju efikasnost nusinersena za
stabilizaciju ili poboljšanje motoričke funkcije kod nekih odraslih
pacijenata sa SMA tipa II i III.

Do 14. mjeseca liječenja nusinersenom, broj pacijenata sa klinički
značajnim poboljšanjem u odnosu na početnu vrijednost na HFMSE (≥ 3
boda) bio je 53 od 129 pacijenata, broj pacijenata sa klinički značajnim
poboljšanjem na RULM (≥ 2 boda) bio je 28 od 70 i među šetačima 25 od 49
za 6MWT (≥ 30 metara).

Bezbjednosni podaci u odrasloj populaciji su u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom nusinersena i pratećim bolestima povezanim sa
osnovnom bolešću SMA.

Presimptomatska odojčad

Ispitivanje CS5 (NURTURE) je otvoreno ispitivanje kod presimptomatske
odojčadi sa genetskom dijagnozom SMA, koja je bila uključena u
ispitivanje kod uzrasta od 6 nedjelja ili manje. Smatralo se da će
pacijenti u ovom ispitivanju najvjerovatnije razviti tip I ili
tip II SMA. Medijana uzrasta u kom su primili prvu dozu iznosila je
22 dana.

Preliminarna analiza sprovedena je kada je medijana perioda tokom kojeg
su pacijenti bili uključeni u ispitivanje bila 27,1 mjesec (15,1 do 35,5
mjeseci), a medijana uzrasta tokom posljednje posjete bila je 26,0
mjeseci (14,0 do 34,3 mjeseca). U trenutku preliminarne analize svih 25
pacijenata (2 kopije gena SMN2, n = 15; 3 kopije gena SMN2, n = 10) bilo
je živo i bez trajne ventilacije. Primarni ishod, vrijeme do smrti ili
respiratorne intervencije (definisana kao invazivna ili neinvazivna
ventilacija tokom ≥ 6 sati/dan kontinuirano tokom ≥ 7 uzastopnih dana
ILI traheostomija) nije bilo moguće procijeniti jer je događaja bilo
premalo. Za četiri pacijenta (2 kopije SMN2) bila je potrebna
respiratorna intervencija tokom > 6 sati/dan kontinuirano tokom ≥ 7
uzastopnih dana, a kod svih njih je ventilatorna podrška uvedena tokom
akutne reverzibilne bolesti.

Pacijenti su postigli ključne tačke razvoja koje se nijesu očekivale za
tip I ili tip II SMA i više su odgovarale normalnom razvoju. U trenutku
preliminarne analize svih 25 (100 %) pacijenata samostalno je sjedelo,
što je ključna tačka motornog razvoja prema SZO-u, a 22 pacijenta (88 %)
hodalo je uz pomoć. Među pacijentima starijim od raspona koji je SZO
definisao za očekivani uzrast postignuća (95. percentil), 17 od 22 (77
%) hodalo je samostalno.

Prosječan rezultat testa CHOP INTEND na posljednjoj procjeni bio je 61,0
(46 do 64) kod pacijenata sa 2 kopije SMN2, odnosno 62,6 (58 do 64) kod
pacijenata sa 3 kopije SMN2. Svi pacijenti su na posljednjoj procjeni
imali sposobnost sisanja i gutanja, a 22 (88 %) odojčadi postiglo je
maksimalan rezultat na testu HINE – 1. dio.

Udio pacijenata koji su razvili klinički manifestnu SMA ocijenjen je
među pacijentima koji su u vrijeme interim analize imali obavljen
pregled 700. dana (n=16). Kriterijumi definisani protokolima ispitivanja
za klinički manifestnu SMA uključivali su tjelesnu masu prilagođenu za
uzrast ispod petog percentila prema SZO, sniženje za 2 ili više glavnih
percentila krive povećanja mase, postavljanje perkutane endoskopske
gastrostome i/ili nemogućnost postizanja očekivanih ključnih tačaka
motornog razvoja primjerenih uzrasta prema SZO (samostalno sjedenje,
stajanje uz pomoć, puzanje četvoronoške, hodanje uz pomoć, samostalno
stajanje i samostalno hodanje). Na 700. dan, 7 od 11 pacijenata (64 %)
sa 2 kopije gena SMN2, odnosno 0 od 5 pacijenata (0 %) sa 3 kopije SMN2
zadovoljavalo je protokolom definisane kriterijume za klinički
manifestni SMA, međutim ti pacijenti su dobijali na tjelesnoj masi i
postizali tačke razvoja prema SZO, što nije u skladu sa tipom I SMA.

Poređenje postignutih ključnih tačaka motornog razvoja među pacijentima
sa simptomatskom SMA sa početkom kod odojčadi ili presimptomatskom SMA
prikazana je na slici 3.

Slika 3: Promjena u ključnim tačkama motornog razvoja prema pregledu
HINE po danima ispitivanja u ispitivanjima CS3B (liječena grupa i
kontrolna grupa), CS3A, CS5 i CS11

[]

+----------------------------------+-----------------------------------+
| - CS5 (br. 3) (N = 10) | - CS5 (br. 2) (N = 15) |
| | |
| ■ CS3A (N = 17) | ▲ CS3B aktivni + CS11 (N = 81) |
| | |
| - CS11 (CS3B placebo) (N = 23) | ▼ CS3B placebo (N = 40) |
+==================================+===================================+

⏺ CS5 (N=18) ⏹ CS3A (N=20) ⏶ CS3B-aktivno (N=73) ◆ CS3B-placebo (N=37)

+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prosječan (+/- SE) | |
| rezultat za ključne | |
| tačke motornog | |
| razvoja | |
+=========================+================================+==========================================================+
| | Dan planiranog pregleda |
+----------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| CS5 (br. 3) | [] |
+----------------------------------------------------------+ |
| CS5 (br. 2) | |
+----------------------------------------------------------+ |
| CS3A | |
+----------------------------------------------------------+ |
| CS3B aktivni + CS11 | |
+----------------------------------------------------------+ |
| CS11 (CS3B placebo) | |
+----------------------------------------------------------+ |
| CS3B placebo | |
+----------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Populacija koja se prikazana na slici: Ispitanici iz CS5 u grupi ITT-a sa brojem kopija SMN2 naznačenim u |
| zagradama, CS3A: ispitanici sa 2 kopije SMN2, CS3B: ispitanici sa 2 kopije SMN2 u grupi ITT-a. |
| |
| Za CS3B podaci su ograđeni u intervale na osnovu vremena od početne vrijednosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ni za jedno ispitivanje nijesu prikazani pregledi sa n < 5. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika jedne doze i višestrukih doza nusinersena, primijenjenog
putem intratekalne injekcije, bila je utvrđena kod pedijatrijskih
pacijenata kod kojih je dijagnostikovana SMA.

Resorpcija

Intratekalna injekcija nusinersena u cerebrospinalnu tečnost omogućava
nusinersenu u cerebrospinalnoj tečnosti da se u potpunosti distribuira
do ciljnih tkiva u centralnom nervnom sistemu (CNS). Srednja vrijednost
najnižih koncentracija nusinersena u cerebrospinalnoj tečnosti povećala
se približno 1,4 do 3 puta nakon višestrukih udarnih doza i doza
održavanja, pa je postigla stanje dinamičke ravnoteže u roku od
približno 24 mjeseca. Nakon intratekalne primjene, najniže koncentracije
nusinersena u plazmi bile su relativno niske u poređenju sa najnižim
koncentracijama u cerebrospinalnoj tečnosti. Medijana vrijednosti
T_(max) u plazmi bila je u rasponu od 1,7 do 6,0 sati. Srednje
vrijednosti C_(max) i PIK-a u plazmi povećavale su se približno
proporcionalno dozi u procijenjenom rasponu doza. Nije bilo akumulacije
u mjerama izloženosti u plazmi (C_(max) i PIK) nakon višestrukih doza.

Distribucija

Podaci dobijeni nakon obdukcije pacijenata (n=3) pokazuju da se
intratekalno primijenjen nusinersen naširoko distribuira unutar CNS-a,
postižući terapijske nivoe u ciljnim tkivima kičmene moždine. Prisutnost
nusinersena bila je dokazana i u neuronima i u drugim vrstama ćelija u
kičmenoj moždini i mozgu, kao i u perifernim tkivima, kao što su
skeletni mišići, jetra i bubrezi.

Biotransformacija

Nusinersen se sporo metaboliše i to pretežno putem hidrolize posredovane
egzonukleazama (3’ i 5’), odnosno nije supstrat, inhibitor ili induktor
enzima CYP450.

Eliminacija

Procjenjuje se da je srednja vrijednost terminalnog poluvremena
eliminacije iz cerebrospinalne tečnosti 135 do 177 dana. Očekivani
primarni put eliminacije nusinersena i njegovih metabolita je
izlučivanje urinom.

Interakcije

Ispitivanja in vitro pokazala su da nusinersen nije ni induktor ni
inhibitor oksidativnog metabolizma posredovanog CYP450 pa zato ne bi
trebalo da ometa druge ljekove koji se metabolišu ovim putevima.
Nusinersen nije ni supstrat ni inhibitor transportera BCRP, P-gp, OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ili BSEP kod ljudi.

Ostale posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Farmakokinetika nusinersena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega ili jetre nije ispitana. Efekat insuficijencije jetre ili
bubrega kao kontrolne varijable nije se mogao u potpunosti procijeniti u
populacionom farmakokinetičkom modelu s obzirom na to da su pacijenti sa
klinički značajnom insuficijencijom jetre ili bubrega rijetki.
Populacione farmakokinetičke analize nijesu otkrile nikakvu vidljivu
korelaciju između kliničko-hemijskih znakova funkcije jetre i bubrega i
varijabilnosti između ispitanika.

Rasa

Većina ispitivanih pacijenata bili su bijelci. Populaciona
farmakokinetička analiza pokazuje da rasa najvjerovatnije ne utiče na
farmakokinetiku nusinersena.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Genotoksičnost/kancerogenost

Nema dokaza da je nusinersen genotoksičan. U 2-godišnjem ispitivanju na
miševima nusinersen nije pokazao kancerogenost pri nivoima izloženosti u
plazmi 104 puta većim od izloženosti kod pacijenata koji su primali
nusinersen u dozi od 12 mg kao terapiju održavanja.

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti sprovedena su pomoću subkutane
primjene nusinersena kod miševa i kunića. Nije bio zapažen uticaj na
plodnost mužjaka i ženki ili embriofetalni razvoj ili prenatalni ili
postnatalni razvoj.

Toksikologija

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza (u trajanju od 14 nedjelja
i 53 nedjelje) primijenjenih intratekalno mladim makaki majmunima,
nusinersen je pokazao dobru podnošljivost. Izuzetak je bio akutni,
prolazni deficit u spinalnim refleksima donjeg dijela kičmene moždine,
koji je u oba ispitivanja nastao pri najvišem nivou doze (3 ili 4 mg po
dozi; što odgovara 30 ili 40 mg po intratekalnoj dozi kod pacijenta).
Ovi efekti su bili zapaženi u roku od nekoliko sati nakon primjene doze
i uglavnom su se povukli u roku od 48 sati.

U 53-nedjeljnom ispitivanju intratekalne primjene doza kod makaki
majmuna nijesu bili zapaženi toksični efekti pri nivoima koji su bili do
14 puta veći od preporučene godišnje kliničke doze održavanja.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Natrijum dihidrogenfosfat dihidrat;

Natrijum hidrogenfosfat;

Natrijum hlorid;

Kalijum hlorid;

Kalcijum hlorid dihidrat;

Magnezijum hlorid heksahidrat;

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH);

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);

Voda za injekcije.

6.2. Inkompatibilnost

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

5 godina

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom spoljašnjem pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.

Ako čuvanje u frižideru nije moguće, lijek Spinraza se može čuvati u
originalnom spoljašnjem pakovanju (kartonska kutija), zaštićen od
svjetlosti na temperaturi do 30°C najviše 14 dana.

Prije primjene, neotvorene bočice lijeka Spinraza mogu se izvaditi iz
frižidera i ponovno vratiti u frižider po potrebi. Ukoliko se izvadi iz
originalnog spoljašnjeg pakovanja, ukupno vrijeme koje je lijek bio van
frižidera ne smije biti duže od 30 sati, na temperaturi do 25°C.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I zapremine 5 ml sa
zatvaračem od bromobutilne gume i aluminijumskim prstenom i flip-off
plastičnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj je jedna
staklena bočica i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Samo za jednokratnu upotrebu.

Uputstva za pripremu lijeka prije primjene

1. Prije primjene, bočicu lijeka Spinraza potrebno je pregledati da li
sadrži čestice. Ako primijetite čestice i/ili ako rastvor u bočici nije
bistar i bezbojan, bočicu ne smijete upotrijebiti.

2. Pripremu rastvora lijeka Spinraza za intratekalnu upotrebu potrebno
je izvoditi aseptičnom tehnikom.

3. Prije primjene, bočica se mora izvaditi iz frižidera i ostaviti da se
zagrije na sobnoj temperaturi (25°C) bez

primjene spoljašnjih izvora toplote.

4. Ako bočica ostane neotvorena i rastvor nije iskorišćen, potrebno je
vratiti bočicu u frižider (vidjeti dio 6.4).

5. Neposredno prije primjene uklonite plastični zatvarač i ubacite iglu
šprica u bočicu kroz sredinu prstena

kako biste izvukli odgovarajuću zapreminu. Lijek Spinraza se ne smije
razblaživati. Nije potrebna

upotreba spoljašnjih filtera.

6. Ako se rastvor uvučen u špric ne primijeni u roku od 6 sati, rastvor
se mora baciti.

7. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu

sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76,

81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/22/3928 - 5150

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

23.12.2022. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Novembar, 2024. godine