Ronapreve uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[BT_1000x858px] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se
omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni
radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog
lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Ronapreve, 300 mg + 300 mg, rastvor za injekciju/infuziju
INN: kasirivimab, imdevimab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Zajedno upakovane bočice za jednokratnu upotrebu od 300 mg
Svaka bočica kasirivimaba sadrži 300 mg kasirivimaba na 2,5 ml (120
mg/ml). Svaka bočica imdevimaba sadrži 300 mg imdevimaba na 2,5 ml
(120 mg/ml).
Kasirivimab i imdevimab su dva IgG1 rekombinantna humana monoklonska
antitijela proizvedena tehnologijom rekombinantne DNK u ćelijama
jajnika kineskog hrčka.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar do blago opalescentan rastvor, bezbojan do blijedožućkaste
boje, pH vrijednosti 6,0.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ronapreve je indikovan za:
- liječenje bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta
od 12 ili više godina i tjelesne mase od najmanje 40 kg, a koji ne
zahtijevaju suportivnu terapiju kiseonikom i koji su u povećanom
riziku za razvoj teškog oblika bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2).
- prevenciju bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta
od 12 ili više godina i tjelesne mase od najmanje 40 kg (vidjeti dio
4.2).
Prilikom primjene lijeka Ronapreve potrebno je uzeti u obzir
informacije o aktivnosti lijeka Ronapreve protiv virusnih varijanti
koje izazivaju zabrinutost. Vidjeti djelove 4.4 i 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Primjena treba da se sprovodi u uslovima gdje je moguće zbrinjavanje
teških reakcija preosjetljivosti, kao što je anafilaksa. Osobe treba
pratiti nakon primjene u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.
Doziranje
Liječenje
Doza za odrasle pacijente i za adolescente uzrasta od 12 ili više
godina i tjelesne mase od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i
600 mg imdevimaba koji se daju kao jedna intravenska infuzija ili kao
subkutane injekcije (vidjeti Tabelu 1) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Kasirivimab sa imdevimabom treba primijeniti u roku od 7 dana od
pojave simptoma bolesti COVID-19.
Prevencija
Profilaksa nakon izlaganja
Doza za odrasle pacijente i adolescente uzrasta od 12 i više godina i
sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600
mg imdevimaba koji se daju kao jedna intravenska infuzija ili kao
subkutane injekcije (vidjeti Tabele 1 i 2).
Kasirivimab sa imdevimabom treba primijeniti što je prije moguće nakon
kontakta sa osobom oboljelom od COVID-19.
Profilaksa prije izlaganja virusu
Početna doza za odrasle pacijente i adolescente uzrasta od 12 i više
godina sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba
i 600 mg imdevimaba koji se daju kao jedna intravenska infuzija ili
kao subkutane injekcije (vidjeti tabele 1 i 2). Sljedeće doze od 300
mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba koje se daju kao jedna intravenska
infuzija ili kao subkutane injekcije mogu se primjenjivati na svake 4
nedjelje sve dok profilaksa više nije potrebna. Nema podataka o
ponavljanju doza nakon 24 nedjelja (6 doza).
Propuštena doza
Kod primjene ponovoljenih doza radi profilakse prije izlaganja virusu,
ukoliko se propusti doza lijeka Ronapreve, treba je primijeniti što je
prije moguće. Nakon toga, raspored primjene lijeka treba prilagoditi
tako da se održi odgovarajući interval između doza.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kasirivimaba i imdevimaba kod djece mlađe od
12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Ronapreve namijenjen je samo za intravensku ili subkutanu
upotrebu.
Intravenska infuzija
Za detaljna uputstva o pripremi i primjeni lijeka Ronapreve, vidjeti
dio 6.6.
Tabela 1: Uputstva za preporučeno razblaživanje lijeka Ronapreve (kasirivimaba i imdevimaba) za intravensku infuziju
+---------------+----------------+-------------+------------------------------------+
| Indikacija | Doza lijeka | Ukupna | Zapremina koju treba izvući iz |
| | Ronapreve | zapremina | svake bočice i ubrizgati u kesu |
| | | za 1 dozu | za infuziju zapremine od 50–250 |
| | | | ml napunjene sa 0,9%-tnim |
| | | | rastvorom natrijum hlorida ili |
| | | | sa 5%-tnim rastvorom dekstroze, |
| | | | za zajedničku primjenu |
+===============+================+=============+====================================+
| Liječenje, | 600 mg | 10 ml | po 2,5 ml iz dve bočice |
| profilaksa | kasirivimaba | | kasirivimaba od 300 mg za |
| nakon | i | | jednokratnu upotrebu |
| izlaganja | | | |
| (jedna | 600 mg | | po 2,5 ml iz dve bočice |
| doza), | imdevimaba | | imdevimaba od 300 mg za |
| profilaksa | | | jednokratnu upotrebu |
| prije | | | |
| izlaganja | | | |
| (početna | | | |
| doza) | | | |
+---------------+----------------+-------------+------------------------------------+
| Profilaksa | 300 mg | 5 ml | 2,5 ml iz jedne bočice |
| prije | kasirivimaba | | kasirivimaba od 300 mg za |
| izlaganja | i | | jednokratnu upotrebu |
| (ponovljena | | | |
| doza) | 300 mg | | 2,5 ml iz jedne bočice |
| | imdevimaba | | imdevimaba od 300 mg za |
| | | | jednokratnu upotrebu |
+---------------+----------------+-------------+------------------------------------+
Infuziju treba primjenjivati u periodu od 20–30 minuta. Brzina
infuzije može se smanjiti, infuzija se može privremeno ili trajno
prekinuti ako kod pacijenta dođe do pojave bilo kakvih znakova
događaja povezanih s infuzijom ili drugih neželjenih reakcija (vidjeti
dio 4.4).
Subkutana injekcija
Za detaljna uputstva o pripremi i primjeni lijeka Ronapreve, vidjeti
dio 6.6.
Subkutane injekcije kasirivimaba i imdevimaba treba primijeniti jednu
za drugom na različitim mjestima na tijelu (u gornji dio butina,
spoljašnji dio nadlaktice ili abdomen, izbjegavajući predio od 5 cm
oko pupka i predio struka).
Tabela 2: Priprema lijeka Ronapreve (kasirivimaba i imdevimaba) za subkutanu injekciju
+---------------+----------------+-------------+---------------------------------+
| Indikacija | Doza lijeka | Ukupna | Zapremina koju treba izvući |
| | Ronapreve | zapremina | iz svake bočice za pripremu 4 |
| | | za 1 dozu | šprica |
+===============+================+=============+=================================+
| Liječenje, | 600 mg | 10 ml | po 2,5 ml iz dvije bočice |
| profilaksa | kasirivimaba | | kasirivimaba od 300 mg za |
| nakon | i 600 mg | | jednokratnu upotrebu |
| izlaganja | imdevimaba | | |
| (jedna | | | po 2,5 ml iz dvije bočice |
| doza), | | | imdevimaba od 300 mg za |
| profilaksa | | | jednokratnu upotrebu |
| prije | | | |
| izlaganja | | | |
| (početna | | | |
| doza) | | | |
+---------------+----------------+-------------+---------------------------------+
| Indikacija | Doza lijeka | Ukupna | Zapremina koju treba izvući |
| | Ronapreve | zapremina | iz svake bočice za pripremu 2 |
| | | za 1 dozu | šprica |
+---------------+----------------+-------------+---------------------------------+
| Profilaksa | 300 mg | 5 ml | 2,5 ml iz jedne bočice |
| prije | kasirivimaba | | kasirivimaba od 300 mg za |
| izlaganja | i | | jednokratnu upotrebu |
| (ponovljena | | | |
| doza) | 300 mg | | 2,5 ml iz jedne bočice |
| | imdevimaba | | imdevimaba od 300 mg za |
| | | | jednokratnu upotrebu |
+---------------+----------------+-------------+---------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Aktivnost protiv varijanti virusa SARS-CoV 2
Prilikom donošenja odluka o primjeni lijeka Ronapreve za liječenje ili
profilaksu potrebno je razmotriti
poznate činjenice o karakteristikama cirkulišućih varijanti virusa
SARS-CoV-2, uključujući
regionalne ili geografske različitosti, i dostupne informacije o
obrascima osjetljivosti na lijek Ronapreve
(vidjeti dio 5.1).
Ako su dostupni nalazi molekularnog testiranja ili sekvenciranja,
treba ih uzeti u obzir kod odabira
antivirusne terapije kako bi se isključile varijante virusa SARS-CoV-2
koje su pokazale manju
osjetljivost na lijek Ronapreve.
Subkutana primjena za liječenje bolesti COVID-19
Klinička efikasnost lijeka Ronapreve kada se daje subkutano u
liječenju bolesti COVID-19 nije procijenjena u kliničkim ispitivanjima
(vidjeti dio 5.1). Farmakokinetika kasirivimaba i imdevimaba u prvih
48 sati nakon subkutane primjene 600 mg svakog monoklonskog antitijela
ukazuje na niže nivoe serumske izloženosti u poređenju sa intravenskom
primjenom iste doze. Nije poznato da li razlike u inicijalnoj
sistemskoj izloženosti dovode do razlika u kliničkoj efikasnosti.
Preporučuje se da se subkutani način primjene koristi samo kada
intravenska primjena nije moguća i kada bi dovela do odlaganja
terapije.
Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksu
Prilikom primjene kasirivimaba i imdevimaba prijavljene su reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.8). U slučaju
pojave znakova ili simptoma klinički značajne reakcije
preosjetljivosti ili anafilakse, odmah prekinite sa primjenom i
započnite sa davanjem odgovarajućih ljekova i/ili suportivne terapije.
Slučajevi konvulzivne sinkope primijećeni su nakon intravenske i
subkutane primjene (vidjeti dio 4.8). Konvulzivnu sinkopu treba
razlikovati od napada i liječiti prema kliničkoj indikaciji.
Reakcije povezane sa infuzijom
Prilikom intravenske primjene kasirivimaba i imdevimaba zabilježene su
reakcije povezane sa infuzijom.
Reakcije povezane sa infuzijom zabilježene u kliničkim studijama
uglavnom su bile umjerene težine i obično su bilježene tokom ili
unutar 24 sata od infuzije. Često prijavljivani znaci i simptomi tih
reakcija uključivali su mučninu, drhtavicu, vrtoglavicu (ili sinkopu),
osip, urtikariju i crvenilo. Ipak, reakcije povezane sa infuzijom mogu
se javiti kao teški događaji ili događaji koji ugrožavaju život i mogu
uključivati i druge znake i simptome.
Ukoliko dođe do reakcije povezane sa infuzijom, infuziju treba
privremeno prekinuti, usporiti ili trajno obustaviti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija između ljekova.
Kasirivimab i imdevimab su monoklonska antitijela koja se ne izlučuju
putem bubrega niti ih metabolišu enzimi citohroma P450; zbog toga je
mala vjerovatnoća interakcija sa konkomitantnim ljekovima koji se
izlučuju putem bubrega ili su supstrati, induktori ili inhibitori
enzima citohroma P450.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni kasirivimaba i imdevimaba kod
trudnica. U podacima o trudnicama izloženim kasirivimabu i imdevimabu
iz kliničkih studija, kohorte zasnovane na registru i postmarketinškog
praćenja, uključujući ukupno 364 izloženih trudnica, nijesu
identifikovani neželjeni efekti povezani sa upotrebom kasirivimaba i
imdevimaba na trudnoću ili na zdrav razvoj fetusa. Nijesu sprovedena
ispitivanja na životinjama u kojima bi se procjenjivala reproduktivna
toksičnost. Poznato je da ljudska imunoglobulinska G1 (IgG1)
antitijela prolaze kroz placentu. Nije poznato da li potencijalna
izloženost fetusa kasirivimabu i imdevimabu donosi bilo kakvu korist
od liječenja ili rizik za plod u razvoju. Ipak, pošto kasirivimab i
imdevimab direktno ciljaju protein šiljka virusa SARS-CoV-2 i s
obzirom na izostanak unakrsne reaktivnosti sa reproduktivnim ili
fetalnim tkivima u studijama unakrsne reaktivnosti tkiva, ne očekuju
se negativna dejstva na plod u razvoju. Lijek Ronapreve treba
koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava
potencijalni rizik za majku i fetus, uzimajući u obzir sve povezane
zdravstvene faktore. Ukoliko žena ostane u drugom stanju dok uzima
ovaj lijek, treba je obavijestiti da nisu poznati bilo koji mogući
rizici za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se kasirivimab i imdevimab izlučuju u ljudsko
mlijeko, ali poznato je da se IgG antitijela majke prenose u mlijeko
tokom prvih dana nakon porođaja. Pošto kasirivimab i imdevimab
direktno ciljaju protein šiljka virusa SARS-CoV-2 i usljed niske
sistemske resorpcije nakon peroralnog unosa antitijela, primjena
lijeka Ronapreve tokom dojenja može se razmotriti kada je to klinički
indikovano.
Plodnost
Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Ronapreve nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupno 7116 ispitanika (4666 intravenskom primjenom i 2450 subkutanom
primjenom) liječeno je kasirivimabom i imdevimabom u kliničkim
ispitivanjima.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek jesu reakcije
preosjetljivosti koje obuhvataju reakcije povezane sa infuzijom i
reakcije na mjestu primjene.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja u Tabeli 3 u nastavku
navedene su prema klasi sistema
organa i učestalosti. Učestalosti se definišu kao veoma česte (≥
1/10), česte (≥ 1/100 do <1/10),
povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma
rijetke (< 1/10000) i
nepoznate (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tabela 3: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija identifikovanih u kliničkim ispitivanjima i nakon
stavljanja lijeka u promet:
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Kategorija |
| | | učestalosti |
+:=======================:+:=======================:+:=======================:+
| Intravenska primjena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | Anafilaksa | Rijetke |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica* | Povremene |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Konvulzivna sinkopa | Nepoznato |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Crvenilo* | Rijetke |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina* | Povremene |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Osip* | Povremene |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Urtikarija* | Rijetke |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Drhtavica* | Povremene |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povrede, trovanja i | Reakcije povezane sa | Povremene |
| proceduralne | infuzijom | |
| komplikacije | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Subkutana primjena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Limfadenopatija | Povremene |
| limfnog sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Povremene |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus¹* | Rijetke |
| potkožnog tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcije na mestu | Česte |
| reakcije na mjestu | primjene¹ | |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ Reakcije na mjestu primjene obuhvataju eritem, pruritus, ekhimozu,
edem, bol, osjetljivost, urtikariju i konvulzivnu sinkopu.
*U nekim slučajevima, simptomi reakcija povezanih sa infuzijom i
reakcija na mjestu primjene prijavljivani su kao pojedinačne neželjene
reakcije na lijek
Pedijatrijska populacija
Intravenska primjena
Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 18 godina.
Subkutana primjena
U studiji COV-2069, terapiju kasirivimabom i imdevimabom primilo je 66
adolescenata starosti od ≥ 12 i < 18 godina. Bezbjednosni profil bio
je sličan onom koji je zabilježen kod odraslih pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Doze do po 4000 mg kasirivimaba i imdevimaba (približno 7 puta veće od
preporučene doze) primijenjene su u kliničkim ispitivanjima.
Bezbjednosni profil za 8000 mg primjenjenih intravenski nije se
značajno razlikovao od profila za preporučenu dozu.
Ne postoji poznati antidot za predoziranje kasirivimabom i
imdevimabom. Liječenje predoziranja treba da obuhvati opšte mjere
podrške, uključujući praćenje vitalnih znakova i posmatranje kliničkog
stanja pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunoserumi i imunoglobulini, antivirusna
monoklonska antitijela
ATC kod: J06BD07
Mehanizam dejstva
Kasirivimab (IgG1k) i imdevimab (IgG1λ) su dva rekombinantna humana
monoklonska antitijela koja su nepromijenjena u Fc regionima.
Kasirivimab i imdevimab se vezuju za nepreklapajuće epitope na
receptor-vezujućem domenu (engl. receptor binding domain, RBD)
proteina šiljka virusa SARS-CoV-2. Time se onemogućuje vezivanje RBD-a
za ljudski ACE2 receptor i na taj način sprječava ulazak virusa u
ćelije.
Antivirusno dejstvo in vitro
Na testu neutralizacije virusa SARS-CoV-2 u ćelijama Vero E6,
kasirivimab, imdevimab, kao i kombinacija kasirivimaba i imdevimaba
neutralisali su SARS-CoV-2 (izolat USA-WA1/2020) pri vrijednosti EC₅₀
od 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml), odnosno 31,0 pM
(0,005 μg/ml).
Rezistencija
Postoji potencijalni rizik od neuspjeha liječenja zbog razvoja
virusnih varijanti koje su rezistentne na kasirivimab i imdevimab kada
se daju u kombinaciji.
Neutrališuća aktivnost kasirivimaba, imdevimaba, kao i kombinacije
kasirivimaba i imdevimaba procjenjivana je u odnosu na različite
varijante S-proteina, uključujući poznate varijante koje izazivaju
zabrinutost/varijante od interesa, varijante identifikovane u in vitro
ispitivanjima oslobađanja i varijante iz javno dostupnih podataka o
genomu virusa SARS-CoV-2 preuzetih iz baze podataka Globalne
inicijative o razmjeni svih podataka o gripu (engl. Global Initiative
on Sharing All Influenza Data, GISAID). Podaci o neutrališućoj
aktivnosti kasirivimaba i imdevimaba protiv varijanti koje izazivaju
zabrinutost/varijante od interesa navedeni su u Tabeli 4.
Tabela 4: Podaci o neutralizaciji pseudotipiziranih čestica nalik virusu (engl. virus-like particle, VLP) za cijelu sekvencu ili ključne supstitucije varijanti S-proteina virusa SARS-CoV-2 za varijante koje izazivaju zabrinutost/varijante od interesa* kod primjene kasirivimaba i imdevimaba samostalno ili u kombinaciji
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Soj sa supstitucijom | Ključne | Smanjena | Smanjena | Smanjena |
| | | osjetljivost | osjetljivost | osjetljivost |
| S-proteina | testirane | na | na | na imdevimab |
| | | kasirivimab | kasirivimab | primjenjen |
| | supstitucije | i imdevimab | primijenjen | samostalno |
| | | | samostalno | |
| | | u | | |
| | | kombinaciji | | |
+========================+:=======================:+:==============:+:==============:+:==============:+
| B.1.1.7 (porijeklom | Kompletan | bez | bez | bez |
| iz | S-protein^(a) | promjene^(e) | promjene^(e) | promjene^(e) |
| | | | | |
| Velike | | | | |
| Britanije/Alfa) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.351 (porijeklom | Kompletan | bez | 45 puta | bez |
| iz Južne | S-protein^(b) | promjene^(e) | | promjene^(e) |
| Afrike/Beta) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| P.1 (porijeklom iz | Kompletan | bez | 418 puta | bez |
| | S-protein^(c) | promjene^(e) | | promjene^(e) |
| Brazila/Gama) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.427/B.1.429 | L452R | bez | bez | bez |
| (porijeklom iz | | promjene^(e) | promjene^(e) | promjene^(e) |
| Kalifornije/Ipsilon) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.526 (porijeklom | E484K | bez | 25 puta | bez |
| iz | | promjene^(e) | | promjene^(e) |
| | | | | |
| Njujorka/Jota)^(f) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.617.1/B.1.617.3 | L452R+E484Q | bez | 7 puta | bez |
| | | promjene^(e) | | promjene^(e) |
| (porijeklom iz | | | | |
| Indije/ Kapa) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.617.2/ AY.3 | L452R+T478K | bez | bez | bez |
| | | promjene^(e) | promjene^(e) | promjene^(e) |
| (porijeklom iz | | | | |
| Indije/ Delta) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| AY.1/AY.2^(g) | K417N+L452R+T478K^(d) | bez | 9 puta | bez |
| (porijeklom iz | | promjene^(e) | | promjene^(e) |
| Indije/Delta | | | | |
| [+K417N]) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.621/B.1.621.1 | R346K, E484K, N501Y | bez | 23 puta | bez |
| | | promjene^(e) | | promjene^(e) |
| (porijeklom iz | | | | |
| Kolumbije/Mi) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| C.37 (porijeklom iz | L452Q+F490S | bez | bez | bez |
| | | promjene^(e) | promjene^(e) | promjene^(e) |
| Perua/Lambda) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.1.529/BA.1 | Kompletan S | > 1013 puta | > 1732 puta | > 754 puta |
| (omikron) | protein^(h) | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
^(a) Testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni
S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na
divlji tip S-proteina: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H,
T716I, S982A, D1118H.
^(b) Testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni
S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na
divlji tip S-proteina: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y,
D614G, A701V.
^(c) Testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni
S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na
divlji tip S-proteina: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K,
N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F
^(d) Za AY.1: Testiran je pseudotipizirani VLP koji kompletni
S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na
divlji tip S-proteina: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N,
L452R, T478K, D614G, P681R, D950N).
^(e) Bez promjene: smanjenje osjetljivosti ≤ 5 puta.
^(f) Ne sadrže svi izolati soja iz Njujorka supstituciju E484K
(podatak iz februara 2021).
^(g) Poznat kao „Delta plus”.
^(h) Ispitivan je pseudotipizirani VLP koji eksprimira cjeli S protein
ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S
proteina: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I,
ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N,
T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y,
N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.
* Varijante od interesa/varijante koje izazivaju zabrinutost
definisane su prema američkom Centaru za kontrolu i prevenciju bolesti
(engl. Centers for Disease Control and Prevention, CDC, 2021)
{https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}
Vidjeti Tabelu 5 za sveobuhvatnu listu autentičnih varijanti virusa
SARS-CoV-2 koje izazivaju zabrinutost/koje su od interesa, a koje su
procijenjene u pogledu osjetljivosti na kasirivimab i imdevimab
samostalno i u kombinaciji.
Tabela 5: Podaci o neutralizaciji autentičnih varijanti virusa SARS-CoV-2 koje izazivaju zabrinutost/koje su od interesa kod primjene kasirivimaba i imdevimaba samostalno ili u kombinaciji
+-------------------+----------------+-----------------+-----------------+
| Soj sa | Smanjena | Smanjena | Smanjena |
| supstitucijom | osetljivost | osetljivost | osetljivost |
| | na | na | na imdevimab |
| S-proteina | kasirivimab | kasirivimab | primjenjen |
| | i imdevimab | primjenjen | samostalno |
| | | samostalno | |
| | u | | |
| | kombinaciji | | |
+===================+================+:===============:+================:+
| B.1.1.7 | bez | bez | bez |
| (porijeklom iz | promjene^(a) | promjene^(a) | promjene^(a) |
| Velike | | | |
| Britanije/Alfa) | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+-----------------+
| B.1.351 | bez | 5 puta | bez |
| (porijeklom iz | promjene^(a) | | promjene^(a) |
| Južne | | | |
| Afrike/Beta) | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+-----------------+
| P.1 (porijeklom | bez | 371 put | bez |
| iz | promjene^(a) | | promjene^(a) |
| | | | |
| Brazila/Gama) | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+-----------------+
| B.1.617.1 | bez | 6 puta | bez |
| (porijeklom | promjene^(a) | | promjene^(a) |
| | | | |
| iz Indije/Kapa) | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+-----------------+
| B.1.617.2 | bez | bez | bez |
| (porijeklom | promjene^(a) | promjene^(a) | promjene^(a) |
| | | | |
| iz | | | |
| Indije/Delta) | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+-----------------+
^(a) Bez promjene: smanjenje osjetljivosti za ≤ 5 puta.
Klinička efikasnost
Liječenje bolesti COVID-19
COV-2067 je bilo randomizovano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem su se kasirivimab i
imdevimab procjenjivali u liječenju ispitanika sa bolešću COVID-19
(simptomatskih, kojima je virus SARS-CoV-2 utvrđen kvantitativnom
lančanom reakcijom polimerazom uz reverznu transkripciju [RT-qPCR])
kojima nije bila potrebna suportivna terapija kiseonikom.
U kohorti 1 u faze 3 ovog ispitivanja, ispitanici koji prethodno nisu
vakcinisani protiv virusa SARS-CoV-2 randomizovani su u roku od 7 dana
od početka simptoma u grupu koja je primila jednu intravensku infuziju
u dozi od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba (n = 1347), 1200 mg
kasirivimaba i 1200 mg imdevimaba (n = 2036) ili placebo (n = 2009).
Ispitanici u kohorti 1 u fazi 3 imali su najmanje jedan, u protokolu
ispitivanja naveden, faktor rizika za razvoj teškog oblika bolesti
COVID-19 (oni su uključivali starost > 50 godina, gojaznost definisanu
kao BMI ≥ 30 kg/m², kardiovaskularnu bolest, uključujući hipertenziju,
hroničnu bolest pluća, uključujući astmu, dijabetes melitus tipa 1 i
2, hroničnu bolest bubrega, uključujući osobe na dijalizi, hroničnu
bolest jetre, trudnoću i imunosupresiju). Medijana starosti bila je 50
godina (sa 13,1% ispitanika starosti od 65 godina ili više), a 51,4%
ispitanika bile su žene. Početne demografske karakteristike i osnovne
karakteristike bolesti bile su dobro ujednačene između terapijskih
grupa koje su primale kasirivimab i imdevimab i placebo.
Primarni cilj ispitivanja bio je procenat ispitanika sa ≥ 1
hospitalizacije povezane sa bolešću COVID-19 ili smrću usljed bilo
kojeg uzroka do 29. dana.
Tabela 6: Sažetak rezultata u pogledu primarnog cilja ispitivanja iz faze 3 studije COV-2067
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 1200 mg IV | Placebo | 2400 mg IV | Placebo |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | n = 1192 | n = 1193 | n = 1812 | n = 1790 |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| Pacijenti u mFAS populaciji sa ≥ 1 hospitalizacije povezane s bolešću COVID-19 ili smrtnim |
| ishodom do 29. dana |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Smanjenje | 72,5% | 70,9% |
| rizika | | |
| | (p < 0,0001) | (p < 0,0001) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata | 11 (0,9%) | 40 (3,4%) | 23 (1,3%) | 78 (4,4%) |
| | | | | |
| sa događajima | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
mFAS: modifikovani kompletni skup podataka za analizu uključivao je
ispitanike sa pozitivnim rezultatom RT-qPCR testa na virus SARS-CoV-2
iz nazofaringealnog brisa pri randomizaciji, i sa najmanje jednim
faktorom rizika za težak oblik bolesti COVID-19.
Medijana vremena do povlačenja simptoma, kako je zabilježeno u
dnevniku svakodnevnih simptoma specifičnim za ovo ispitivanje,
smanjena je sa 13 dana kod primjene placeba na 10 dana uz obje doze
kasirivimaba i imdevimaba (p < 0,0001).
Prevencija bolesti COVID-19
COV-2069 je bilo randomizovano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem su se upoređivale subkutano
primijenjene doze od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba u odnosu
na placebo za prevenciju bolesti COVID-19 kod asimptomatskih kontakata
u domaćinstvu i simptomatskih osoba zaraženih virusom SARS-CoV-2
(indeksni slučajevi). Ispitanici nisu prethodno bili vakcinisani
protiv virusa SARS-CoV-2.
Ispitanici su bili randomizovani u odnosu 1 : 1 za primjenu
kasirivimaba i imdevimaba ili placeba u roku od 96 sati od
prikupljanja prvog uzorka od indeksnog slučaja koji je dao pozitivan
rezultat (RT-qPCR metodom) na virus SARS-CoV-2.
Randomizovani ispitanici sa negativnim rezultatom RT-qPCR testa na
SARS-CoV-2 na početku ispitivanja uključeni su u kohortu A, a oni sa
pozitivnim rezultatom RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 uključeni su u
kohortu B.
Kohorta A
Populacija za primarnu analizu uključivala je ispitanike koji na
početku ispitivanja imali negativan nalaz RT-qPCR testa na SARS-CoV-2
i bili su seronegativni. U primarnu analizu efikasnosti nisu bili
uključeni ispitanici koji su na početku ispitivanja bili seropozitivni
ili čiji su nalazi seroloških testova bili neutvrđeni ili su
nedostajali.
U populaciji za primarnu analizu na početku ispitivanja medijana
starosti iznosila je 44 godine (sa 9% ispitanika starosti od 65 ili
više godina), a 54% ispitanika bile su žene. Početne demografske
karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su dobro
ujednačene između terapijskih grupa koje su primale kasirivimab i
imdevimab i placebo.
Primarni cilj ispitivanja bio je procenat ispitanika kod kojih se do
29. dana razvila simptomatska bolest COVID-19 potvrđena RT-qPCR
testom. Došlo je do statistički značajnog smanjenja od razvoja bolesti
COVID-19 za 81% pri liječenju kasirivimabom i imdevimabom u poređenju
sa placebom. U analizi osjetljivosti koja je obuhvatila sve ispitanike
sa negativnim nalazom RT-qPCR testa na početku ispitivanja, nezavisno
od početnog serološkog statusa, zabilježeno je statistički značajno
smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 82% pri liječenju
kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom.
Tabela 7: Primarna analiza studije COV-2069, kohorta A
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Kasirivimab i imdevimab | Placebo |
| | (jednokratna doza | |
| | | |
| | od 1200 mg) | |
+=======================================+=========================+=========================+
| Populacija za primarnu analizu: | n = 753 | n = 752 |
| seronegativna na početku | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rizik od bolesti COVID-19 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Do 29. dana (primarni cilj istraživanja) |
+---------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Neprilagođeno smanjenje rizika | 81% |
| | |
| (Prilagođeni odnos vjerovatnoća, | (0,17; p < 0,0001) |
| p-vrijednost)¹ | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj osoba sa događajima | 11 (1,5%) | 59 (7,8%) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ Interval pouzdanosti (CI) sa p-vrijednošću se zasniva na odnosu
vjerovatnoća (grupa koja je primala kasirivimab i imdevimab u
poređenju sa grupom koja je primala placebo) uz primjenu modela
logističke regresije sa fiksnim kategorijskim varijablama: terapijska
grupa, starosna grupa (starost u godinama: >= 12 do < 50 i >= 50) i
region (SAD u poređenju sa regionom van SAD-a).
Kohorta B
Populacija za primarnu analizu koja je uključivala je asimptomatske
ispitanike na početku ispitivanja imali su pozitivan nalaz RT-qPCR
testa na SARS-CoV-2 i bili su seronegativni.
U populaciji za primarnu analizu na početku ispitivanja medijana
starosti iznosila je 40 godina (sa 11% ispitanika starosti od 65 ili
više godina), a 55% ispitanika bile su žene. Početne demografske
karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su dobro
ujednačene između terapijskih grupa koje su primale kasirivimab i
imdevimab i placebo.
Primarni cilj ispitivanja za efikasnost bio je procenat ispitanika kod
kojih se do 29. dana razvila bolest COVID-19 potvrđena nalazom RT-qPCR
testa. Zabilježeno je smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za
31% pri liječenju kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom.
U analizi osjetljivosti koja je obuhvatila sve ispitanike sa
pozitivnim nalazom RT-qPCR testa na početku ispitivanja, nezavisno od
početnog serološkog statusa, zabilježeno je statistički značajno
smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 35% pri liječenju
kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom.
Tabela 8: Primarna analiza studije COV-2069, kohorta B
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Kasirivimab i imdevimab | Placebo |
| | (jednokratna doza | |
| | | |
| | od 1200 mg) | |
+===========================================+:=======================:+:=======================:+
| Populacija za primarnu analizu: | n = 100 | n = 104 |
| seronegativna na početku | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rizik od bolesti COVID-19 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Do 29. dana (primarni cilj istraživanja) |
+-------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Neprilagođeno smanjenje rizika | 31% |
| | |
| (Prilagođeni odnos vjerovatnoća, | (0,54; p = 0,0380) |
| p-vrijednost)¹ | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj osoba sa događajima | 29 (29%) | 44 (42,3%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ Interval pouzdanosti (CI) sa p-vrijednošću se zasniva na odnosu
vjerovatnoća (grupa koja je primala kasirivimab i imdevimab u
poređenju sa grupom koja je primala placebo) uz primjenu modela
logističke regresije sa fiksnim kategorijskim varijablama: terapijska
grupa, starosna grupa (starost u godinama: >= 12 do < 50 i >= 50) i
region (SAD u poređenju sa regionom van SAD-a).
5.2. Farmakokinetički podaci
I kasirivimab i imdevimab su pokazali linearnu farmakokinetiku
proporcionalnu dozi, u rasponima intravenskih (150 do 4000 mg svakog
monoklonskog antitijela) i subkutanih (300 i 600 mg svakog
monoklonskog antitijela) doza koje su se ispitivale u kliničkim
studijama.
Srednje vrijednosti vršne koncentracije (Cmax), oblasti ispod krive
kroz vrijeme od 0 do 28 dana (AUC0-28) i koncentracije 28 dana nakon
primjene doze (C28) kasirivimaba i imdevimaba bile su uporedive nakon
jedne intravenske doze od 1200 mg (600 mg svakog monoklonskog
antitijela) (182,7 mg/l, 1754,9 mg/dan/l odnosno 37,9 mg/l, za
kasirivimab, i 181,7 mg/l, 1600,8 mg/dan/l odnosno 27,3 mg/l, za
imdevimab), ili jedne subkutane doze od 1200 mg (600 mg svakog
monoklonskog antitijela) (52,5 mg/l, 1121,7 mg/dan/l odnosno 30,5 mg/l
za kasirivimab, i 49,2 mg/l, 1016,9 mg/dan/l odnosno 25,9 mg/l, za
imdevimab).
Kod primjene za profilaksu prije izlaganja virusu, nakon intravenske i
subkutane mjesečne primjene u dozi od 300 mg kasirivimaba i 300 mg
imdevimaba nakon početne (udarne) doze od 600 mg kasirivimaba i 600 mg
imdevimaba, medijane predviđenih serumskih koncentracija kasirivimaba
i imdevimaba u stanju dinamičke ravnoteže slične su zabilježenim
srednjim vrijednostima serumskih koncentracija 29. dana nakon primjene
jedne subkutane doze kasirivimaba i imdevimaba od 1200 mg (600 mg
kasirivimaba i 600 mg imdevimaba).
Resorpcija
Nakon primjene jedne intravenske doze od 600 mg svakog monoklonskog
antitela kasirivimab i imdevimab, postižu vršnu koncentraciju u serumu
na kraju infuzije. Procijenjena medijana (raspon) vremena do
postizanja maksimalnih serumskih koncentracija kasirivimaba i
imdevimaba (Tmax) nakon primjene jedne subkutane doze od 600 mg svakog
monoklonskog antitijela iznosi 6,7 (raspon 3,4 – 13,6) dana za
kasirivimab i 6,6 (raspon 3,4 – 13,6) dana za imdevimab. Nakon jedne
subkutane doze od 600 mg svakog monoklonskog antitijela, procijenjena
bioraspoloživost kasirivimaba iznosila je 71,8%, a imdevimaba 71,7%.
Distribucija
Ukupna zapremina distribucije procijenjena preko populacione
farmakokinetičke analize iznosi 7,161 l za kasirivimab i 7,425 l za
imdevimab.
Biotransformacija
Budući da su kasirivimab i imdevimab humana monoklonska IgG1
antitijela, očekuje se da će se kataboličkim putevima razgraditi u
male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Srednje vrijednosti (5.; 95. percentil) poluživota eliminacije iz
seruma nakon primjene doze od 600 mg svakog monoklonskog antitijela
bile su 29,8 (16,4, 43,1) dana za kasirivimab i 26,2 (16,9, 35,6) dana
za imdevimab.
Pedijatrijska populacija
Kod adolescentnih pacijenata sa bolešću COVID-19 (uzrasta od 12 ili
više godina i sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg u studiji COV-2067)
koji su primili jednokratnu intravensku dozu od 1200 mg, srednja
vrijednost koncentracije ± SD na kraju infuzije i nakon 28 dana nakon
primjene doze iznosila je 172 ± 96,9 mg/l odnosno 54,3 ± 17,7 mg/l za
kasirivimab i 183 ± 101 mg/l odnosno 45,3 ± 13,1 mg/l za imdevimab.
Kod adolescentnih pacijenata koji nisu bili zaraženi virusom
SARS-CoV-2 (uzrasta 12 ili više godina i sa tjelesnom masom od
najmanje 40 kg u COV-2069) koji su primili jednokratnu subkutanu dozu
od 1200 mg, srednja vrijednost koncentracije ± SD 28 dana nakon
primjene doze iznosila je 44,9 ± 14,7 mg/l za kasirivimab i 36,5 ±
13,2 mg/l za imdevimab.
Farmakokinetika kasirivimaba i imdevimaba kod djece mlađe od 12 godina
nije još uvek utvrđena.
Starije osobe
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, godine života (od 18 do 96
godina) nisu prepoznate kao značajna kovarijabla koja utiče na
farmakokinetiku kasirivimaba i imdevimaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne očekuje se da će se kasirivimab i imdevimab značajnije eliminisati
putem bubrega zbog njihove molekularne mase (veće od 69 kDa).
Oštećenje funkcije jetre
Ne očekuje se da će se kasirivimab i imdevimab značajnije eliminisati
putem jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nisu sprovedena ispitivanja o karcinogenosti, genotoksičnosti i
reproduktivnoj toksičnosti sa kasirivimabom i imdevimabom. Ne očekuje
se da antitijela kao što su kasirivimab i imdevimab imaju genotoksičan
ili karcinogeni potencijal. U studijama unakrsne reaktivnosti tkiva
odraslih ljudi i majmuna i tkiva ljudskog fetusa sa kasirivimabom i
imdevimabom, nije otkriveno vezivanje.
U toksikološkoj studiji na makaki (cinomolgus) majmunima zabilježeni
su nalazi na jetri koji nisu bili štetni (blagi prolazni porast nivoa
AST i ALT).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
L-histidin monohidrohlorid monohidrat Polisorbat 80
Saharoza
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica: 2 godine
Zajedno upakovane bočice za jednokratnu upotrebu od 300 mg
Nakon prvog uvođenja igle u bočicu: lijek treba odmah iskoristiti, a
svu preostalu količinu lijeka treba baciti.
Razblažen rastvor za intravensku primjenu
Rastvor u bočici potrebno je razblažiti prije primjene. Pripremljeni
rastvor za infuziju je predviđen za trenutnu primjenu bez odlaganja.
Hemijska i fizička stabilnost lijeka prilikom upotrebe pokazana je
tokom 20 sati na sobnoj temperaturi (do 25°C) i 72 sata na temperaturi
od 2°C do 8°C. S mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za
infuziju treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah,
vrijeme i uslovi čuvanja do primjene lijeka jesu odgovornost
korisnika. Pripremljeni lijek ne bi smio da bude duže od 24 sata na
temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je razblaživanje sprovedeno u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se kesa za
intravensku infuziju čuva u frižideru, prije primjene treba sačekati
približno 30 minuta da dostigne sobnu temperaturu.
Čuvanje špriceva za subkutanu primjenu
Pripremljene špriceve treba odmah primijeniti. Postoje podaci o
hemijskoj i fizičkoj stabilnosti lijeka prilikom upotrebe tokom 24
sata na sobnoj temperaturi (do 25°C ) i 72 sata na temperaturi od 2°C
do 8°C. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja do
primjene lijeka jesu odgovornost korisnika. Pripremljeni lijek ne bi
smio da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim
ukoliko je priprema sprovedena u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima. Ako se špricevi čuvaju u frižideru, prije
primjene treba sačekati približno 10-15 minuta da dostignu sobnu
temperaturu.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2–8 °C).
Ne zamrzavati.
Ne mućkati.
Bočice čuvati u originalnom kartonskom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Lijek Ronapreve se isporučuje u providnim bočicama od stakla tipa 1,
zapremine od 6 ml.
Lijek Ronapreve, 300 mg + 300 mg rastvor za injekciju/infuziju, bočice
za jednokratnu upotrebu
Svako kartonsko pakovanje sadrži po 1 bočicu svakog antitijela:
Pakovanje od dvije bočice zapremine od 6 ml, od providnog stakla tipa
I, sa čepom od butil gume, koje sadrži jednu bočicu sa 2,5 ml rastvora
od 300 mg kasirivimaba i jednu bočicu sa 2,5 ml rastvora od 300 mg
imdevimaba.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema lijeka Ronapreve za intravensku infuziju
Lijek Ronapreve treba da pripremi zdravstveni radnik uz upotrebu
aseptične tehnike:
1. Izvadite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom iz frižidera i
sačekajte približno 20 minuta prije pripreme da dostignu sobnu
temperaturu.
- Ne izlažite ih direktnoj toploti.
- Ne mućkajte bočice.
2. Prije primjene, vizuelno pregledajte bočice sa kasirivimabom i
imdevimabom da biste utvrdili da li sadrže vidljive čestice i jesu
li promijenile boju. Ako se bilo šta od toga primijeti, bočica se
mora baciti i zamijeniti novom bočicom.
- Rastvor za svaku bočicu treba da bude bistar do blago
opalescentan, bezbojan do blijedo žut.
3. Uzmite napunjenu kesu za infuziju [napravljenu od polivinil hlorida
(PVC) ili poliolefina (PO)] koja sadrži 50 ml, 100 ml, 150 ml ili
250 ml 0,9%-tnog rastvora natrijum hlorida za injekciju ili 5%-tnog
rastvora dekstroze za injekciju.
4. Koristeći sterilan špric i iglu, izvucite odgovarajuću zapreminu
kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica i ubrizgajte u
unaprijed napunjenu kesu za infuziju koja sadrži 0,9%-tni rastvor
natrijum hlorida za injekciju ili 5%-tnog rastvora dekstroze za
injekciju (vidjeti dio 4.2, Tabelu 1).
5. Lagano promiješajte sadržaj kese za infuziju tako što ćete je
okrenuti. Ne mućkajte.
6. Lijek Ronapreve ne sadrži konzervanse i stoga razblaženi rastvor za
infuziju treba odmah primijeniti.
Primjena lijeka Ronapreve intravenskom infuzijom
- Prikupite preporučene materijale za infuziju:
- Set za infuziju od polivinil hlorida (PVC), PVC-a obloženog
poletilenom (PE) ili poliuretana (PU)
- Ugrađeni ili pričvršćen filter od 0,2 μm do 5 μm od polietersulfona,
polisulfona ili poliamida, za intravensku primjenu.
- Pričvrstite set za infuziju na intravensku kesu.
- Pripremite set za infuziju.
- Primijenite sav rastvor za infuziju koji se nalazi u kesi uz pomoć
pumpe ili gravitacijskom metodom kroz intravensku liniju koja sadrži
sterilan, ugrađen ili pričvršćen polietersulfonski, polisulfonski ili
poliamidni filter od 0,2 do 5 μm za intravensku primjenu.
- Pripremljeni rastvor za infuziju ne treba davati istovremeno sa bilo
kojim drugim lijekom. Nije poznata kompatibilnost injekcije
kasirivimaba i imdevimaba sa intravenskim rastvorima i ljekovima koji
nisu 0,9%-tni rastvor natrijum hlorida za injekcije ili 5%-tni rastvor
dekstroze za injekcije.
- Nakon završetka infuzije, isperite cijevi 0,9%-tnim rastvorom natrijum
hlorida za injekcije ili 5%-tnim rastvorom dekstroze za injekcije kako
biste bili sigurni da je data potrebna doza.
- Osobe treba pratiti nakon intravenske infuzije u skladu sa lokalnom
medicinskom praksom.
Priprema lijeka Ronapreve za subkutanu injekciju
Izvadite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom iz frižidera i
sačekajte približno 20 minuta prije pripreme da dostignu sobnu
temperaturu.
Nemojte izlagati bočice direktnoj toploti.
Ne mućkajte bočice.
Prije primjene, vizuelno pregledajte bočice sa kasirivimabom i
imdevimabom da biste utvrdili da li sadrže vidljive čestice i jesu li
promijenile boju. Ako se bilo šta od toga primijeti, bočica se mora
baciti i zamijeniti novom bočicom. Rastvor za svaku bočicu treba da
bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do blijedo žut.
1. Lijek Ronapreve treba pripremiti pomoću odgovarajućeg broja špriceva
(vidjeti dio 4.2, Tabelu 2). Nabavite polipropilenske špriceve od 3
ml ili 5 ml sa Luer spojnicom i igle za transfer veličine 21G.
2. Pomoću sterilne igle i šprica izvucite odgovarajuću zapreminu
kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica u svaki špric (vidjeti
dio 4.2, Tabelu 2), i to ukupno 4 šprica za ukupnu kombinovanu dozu
od 1200 mg i ukupno 2 šprica za ukupnu kombinovanu dozu od 600 mg.
Čuvajte ostatak proizvoda kako je navedeno u dijelu 6.3.
3. Zamijenite iglu za transfer veličine 21G iglom za subkutanu
injekciju veličine 25G ili 27G.
4. Ovaj proizvod ne sadrži konzervanse i zato pripremljene špriceve
treba primijeniti odmah. Ako neposredna primjena nije moguća,
pripremljene špriceve sa kasirivimabom i imdevimabom čuvajte na
temperaturi od 2ºC do 8ºC ne duže od 72 sata i na sobnoj temperaturi
do 25°C ne duže od 24 sata. Ako su u frižideru, ostavite špriceve
približno 10-15 minuta prije pripreme da dostignu sobnu temperaturu.
Primjena lijeka Ronapreve subkutanom injekcijom
- Za primjenu lijeka Ronapreve u dozi od 1200 mg (600 mg kasirivimaba i
600 mg imdevimaba), uzmite 4 šprica (vidjeti dio 4.2, Tabelu 2) i
pripremite ih za subkutane injekcije.
- Za primjenu lijeka Ronapreve u dozi od 600 mg (300 mg kasirivimaba i
300 mg imdevimaba), uzmite 2 šprica (vidjeti dio 4.2, Tabelu 2) i
pripremite ih za subkutane injekcije.
- Zbog zapremine, subkutane injekcije treba primijeniti jednu za drugom
na različitim mjestima na tijelu (u gornji deo butina, spoljašnji dio
nadlaktice ili abdomen, izbjegavajući predio od 5 cm oko pupka i
predio struka).
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Potrebno je strogo se pridržavati sljedećih uputstava za upotrebu i
odlaganje špriceva i ostalih medicinskih oštrih predmeta:
- Igle i špriceve nikada ne treba ponovo koristiti.
- Stavite sve upotrebljene igle i špriceve u posudu za oštre predmete
(neprobojnu posudu za jednokratnu upotrebu).
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche LTD“ dio stranog društva Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/1235 - 653
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.06.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
[BT_1000x858px] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se
omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni
radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog
lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Ronapreve, 300 mg + 300 mg, rastvor za injekciju/infuziju
INN: kasirivimab, imdevimab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Zajedno upakovane bočice za jednokratnu upotrebu od 300 mg
Svaka bočica kasirivimaba sadrži 300 mg kasirivimaba na 2,5 ml (120
mg/ml). Svaka bočica imdevimaba sadrži 300 mg imdevimaba na 2,5 ml
(120 mg/ml).
Kasirivimab i imdevimab su dva IgG1 rekombinantna humana monoklonska
antitijela proizvedena tehnologijom rekombinantne DNK u ćelijama
jajnika kineskog hrčka.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar do blago opalescentan rastvor, bezbojan do blijedožućkaste
boje, pH vrijednosti 6,0.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ronapreve je indikovan za:
- liječenje bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta
od 12 ili više godina i tjelesne mase od najmanje 40 kg, a koji ne
zahtijevaju suportivnu terapiju kiseonikom i koji su u povećanom
riziku za razvoj teškog oblika bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2).
- prevenciju bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta
od 12 ili više godina i tjelesne mase od najmanje 40 kg (vidjeti dio
4.2).
Prilikom primjene lijeka Ronapreve potrebno je uzeti u obzir
informacije o aktivnosti lijeka Ronapreve protiv virusnih varijanti
koje izazivaju zabrinutost. Vidjeti djelove 4.4 i 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Primjena treba da se sprovodi u uslovima gdje je moguće zbrinjavanje
teških reakcija preosjetljivosti, kao što je anafilaksa. Osobe treba
pratiti nakon primjene u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.
Doziranje
Liječenje
Doza za odrasle pacijente i za adolescente uzrasta od 12 ili više
godina i tjelesne mase od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i
600 mg imdevimaba koji se daju kao jedna intravenska infuzija ili kao
subkutane injekcije (vidjeti Tabelu 1) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Kasirivimab sa imdevimabom treba primijeniti u roku od 7 dana od
pojave simptoma bolesti COVID-19.
Prevencija
Profilaksa nakon izlaganja
Doza za odrasle pacijente i adolescente uzrasta od 12 i više godina i
sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600
mg imdevimaba koji se daju kao jedna intravenska infuzija ili kao
subkutane injekcije (vidjeti Tabele 1 i 2).
Kasirivimab sa imdevimabom treba primijeniti što je prije moguće nakon
kontakta sa osobom oboljelom od COVID-19.
Profilaksa prije izlaganja virusu
Početna doza za odrasle pacijente i adolescente uzrasta od 12 i više
godina sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba
i 600 mg imdevimaba koji se daju kao jedna intravenska infuzija ili
kao subkutane injekcije (vidjeti tabele 1 i 2). Sljedeće doze od 300
mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba koje se daju kao jedna intravenska
infuzija ili kao subkutane injekcije mogu se primjenjivati na svake 4
nedjelje sve dok profilaksa više nije potrebna. Nema podataka o
ponavljanju doza nakon 24 nedjelja (6 doza).
Propuštena doza
Kod primjene ponovoljenih doza radi profilakse prije izlaganja virusu,
ukoliko se propusti doza lijeka Ronapreve, treba je primijeniti što je
prije moguće. Nakon toga, raspored primjene lijeka treba prilagoditi
tako da se održi odgovarajući interval između doza.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kasirivimaba i imdevimaba kod djece mlađe od
12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Ronapreve namijenjen je samo za intravensku ili subkutanu
upotrebu.
Intravenska infuzija
Za detaljna uputstva o pripremi i primjeni lijeka Ronapreve, vidjeti
dio 6.6.
Tabela 1: Uputstva za preporučeno razblaživanje lijeka Ronapreve (kasirivimaba i imdevimaba) za intravensku infuziju
+---------------+----------------+-------------+------------------------------------+
| Indikacija | Doza lijeka | Ukupna | Zapremina koju treba izvući iz |
| | Ronapreve | zapremina | svake bočice i ubrizgati u kesu |
| | | za 1 dozu | za infuziju zapremine od 50–250 |
| | | | ml napunjene sa 0,9%-tnim |
| | | | rastvorom natrijum hlorida ili |
| | | | sa 5%-tnim rastvorom dekstroze, |
| | | | za zajedničku primjenu |
+===============+================+=============+====================================+
| Liječenje, | 600 mg | 10 ml | po 2,5 ml iz dve bočice |
| profilaksa | kasirivimaba | | kasirivimaba od 300 mg za |
| nakon | i | | jednokratnu upotrebu |
| izlaganja | | | |
| (jedna | 600 mg | | po 2,5 ml iz dve bočice |
| doza), | imdevimaba | | imdevimaba od 300 mg za |
| profilaksa | | | jednokratnu upotrebu |
| prije | | | |
| izlaganja | | | |
| (početna | | | |
| doza) | | | |
+---------------+----------------+-------------+------------------------------------+
| Profilaksa | 300 mg | 5 ml | 2,5 ml iz jedne bočice |
| prije | kasirivimaba | | kasirivimaba od 300 mg za |
| izlaganja | i | | jednokratnu upotrebu |
| (ponovljena | | | |
| doza) | 300 mg | | 2,5 ml iz jedne bočice |
| | imdevimaba | | imdevimaba od 300 mg za |
| | | | jednokratnu upotrebu |
+---------------+----------------+-------------+------------------------------------+
Infuziju treba primjenjivati u periodu od 20–30 minuta. Brzina
infuzije može se smanjiti, infuzija se može privremeno ili trajno
prekinuti ako kod pacijenta dođe do pojave bilo kakvih znakova
događaja povezanih s infuzijom ili drugih neželjenih reakcija (vidjeti
dio 4.4).
Subkutana injekcija
Za detaljna uputstva o pripremi i primjeni lijeka Ronapreve, vidjeti
dio 6.6.
Subkutane injekcije kasirivimaba i imdevimaba treba primijeniti jednu
za drugom na različitim mjestima na tijelu (u gornji dio butina,
spoljašnji dio nadlaktice ili abdomen, izbjegavajući predio od 5 cm
oko pupka i predio struka).
Tabela 2: Priprema lijeka Ronapreve (kasirivimaba i imdevimaba) za subkutanu injekciju
+---------------+----------------+-------------+---------------------------------+
| Indikacija | Doza lijeka | Ukupna | Zapremina koju treba izvući |
| | Ronapreve | zapremina | iz svake bočice za pripremu 4 |
| | | za 1 dozu | šprica |
+===============+================+=============+=================================+
| Liječenje, | 600 mg | 10 ml | po 2,5 ml iz dvije bočice |
| profilaksa | kasirivimaba | | kasirivimaba od 300 mg za |
| nakon | i 600 mg | | jednokratnu upotrebu |
| izlaganja | imdevimaba | | |
| (jedna | | | po 2,5 ml iz dvije bočice |
| doza), | | | imdevimaba od 300 mg za |
| profilaksa | | | jednokratnu upotrebu |
| prije | | | |
| izlaganja | | | |
| (početna | | | |
| doza) | | | |
+---------------+----------------+-------------+---------------------------------+
| Indikacija | Doza lijeka | Ukupna | Zapremina koju treba izvući |
| | Ronapreve | zapremina | iz svake bočice za pripremu 2 |
| | | za 1 dozu | šprica |
+---------------+----------------+-------------+---------------------------------+
| Profilaksa | 300 mg | 5 ml | 2,5 ml iz jedne bočice |
| prije | kasirivimaba | | kasirivimaba od 300 mg za |
| izlaganja | i | | jednokratnu upotrebu |
| (ponovljena | | | |
| doza) | 300 mg | | 2,5 ml iz jedne bočice |
| | imdevimaba | | imdevimaba od 300 mg za |
| | | | jednokratnu upotrebu |
+---------------+----------------+-------------+---------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Aktivnost protiv varijanti virusa SARS-CoV 2
Prilikom donošenja odluka o primjeni lijeka Ronapreve za liječenje ili
profilaksu potrebno je razmotriti
poznate činjenice o karakteristikama cirkulišućih varijanti virusa
SARS-CoV-2, uključujući
regionalne ili geografske različitosti, i dostupne informacije o
obrascima osjetljivosti na lijek Ronapreve
(vidjeti dio 5.1).
Ako su dostupni nalazi molekularnog testiranja ili sekvenciranja,
treba ih uzeti u obzir kod odabira
antivirusne terapije kako bi se isključile varijante virusa SARS-CoV-2
koje su pokazale manju
osjetljivost na lijek Ronapreve.
Subkutana primjena za liječenje bolesti COVID-19
Klinička efikasnost lijeka Ronapreve kada se daje subkutano u
liječenju bolesti COVID-19 nije procijenjena u kliničkim ispitivanjima
(vidjeti dio 5.1). Farmakokinetika kasirivimaba i imdevimaba u prvih
48 sati nakon subkutane primjene 600 mg svakog monoklonskog antitijela
ukazuje na niže nivoe serumske izloženosti u poređenju sa intravenskom
primjenom iste doze. Nije poznato da li razlike u inicijalnoj
sistemskoj izloženosti dovode do razlika u kliničkoj efikasnosti.
Preporučuje se da se subkutani način primjene koristi samo kada
intravenska primjena nije moguća i kada bi dovela do odlaganja
terapije.
Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksu
Prilikom primjene kasirivimaba i imdevimaba prijavljene su reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.8). U slučaju
pojave znakova ili simptoma klinički značajne reakcije
preosjetljivosti ili anafilakse, odmah prekinite sa primjenom i
započnite sa davanjem odgovarajućih ljekova i/ili suportivne terapije.
Slučajevi konvulzivne sinkope primijećeni su nakon intravenske i
subkutane primjene (vidjeti dio 4.8). Konvulzivnu sinkopu treba
razlikovati od napada i liječiti prema kliničkoj indikaciji.
Reakcije povezane sa infuzijom
Prilikom intravenske primjene kasirivimaba i imdevimaba zabilježene su
reakcije povezane sa infuzijom.
Reakcije povezane sa infuzijom zabilježene u kliničkim studijama
uglavnom su bile umjerene težine i obično su bilježene tokom ili
unutar 24 sata od infuzije. Često prijavljivani znaci i simptomi tih
reakcija uključivali su mučninu, drhtavicu, vrtoglavicu (ili sinkopu),
osip, urtikariju i crvenilo. Ipak, reakcije povezane sa infuzijom mogu
se javiti kao teški događaji ili događaji koji ugrožavaju život i mogu
uključivati i druge znake i simptome.
Ukoliko dođe do reakcije povezane sa infuzijom, infuziju treba
privremeno prekinuti, usporiti ili trajno obustaviti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija između ljekova.
Kasirivimab i imdevimab su monoklonska antitijela koja se ne izlučuju
putem bubrega niti ih metabolišu enzimi citohroma P450; zbog toga je
mala vjerovatnoća interakcija sa konkomitantnim ljekovima koji se
izlučuju putem bubrega ili su supstrati, induktori ili inhibitori
enzima citohroma P450.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni kasirivimaba i imdevimaba kod
trudnica. U podacima o trudnicama izloženim kasirivimabu i imdevimabu
iz kliničkih studija, kohorte zasnovane na registru i postmarketinškog
praćenja, uključujući ukupno 364 izloženih trudnica, nijesu
identifikovani neželjeni efekti povezani sa upotrebom kasirivimaba i
imdevimaba na trudnoću ili na zdrav razvoj fetusa. Nijesu sprovedena
ispitivanja na životinjama u kojima bi se procjenjivala reproduktivna
toksičnost. Poznato je da ljudska imunoglobulinska G1 (IgG1)
antitijela prolaze kroz placentu. Nije poznato da li potencijalna
izloženost fetusa kasirivimabu i imdevimabu donosi bilo kakvu korist
od liječenja ili rizik za plod u razvoju. Ipak, pošto kasirivimab i
imdevimab direktno ciljaju protein šiljka virusa SARS-CoV-2 i s
obzirom na izostanak unakrsne reaktivnosti sa reproduktivnim ili
fetalnim tkivima u studijama unakrsne reaktivnosti tkiva, ne očekuju
se negativna dejstva na plod u razvoju. Lijek Ronapreve treba
koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava
potencijalni rizik za majku i fetus, uzimajući u obzir sve povezane
zdravstvene faktore. Ukoliko žena ostane u drugom stanju dok uzima
ovaj lijek, treba je obavijestiti da nisu poznati bilo koji mogući
rizici za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se kasirivimab i imdevimab izlučuju u ljudsko
mlijeko, ali poznato je da se IgG antitijela majke prenose u mlijeko
tokom prvih dana nakon porođaja. Pošto kasirivimab i imdevimab
direktno ciljaju protein šiljka virusa SARS-CoV-2 i usljed niske
sistemske resorpcije nakon peroralnog unosa antitijela, primjena
lijeka Ronapreve tokom dojenja može se razmotriti kada je to klinički
indikovano.
Plodnost
Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Ronapreve nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupno 7116 ispitanika (4666 intravenskom primjenom i 2450 subkutanom
primjenom) liječeno je kasirivimabom i imdevimabom u kliničkim
ispitivanjima.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek jesu reakcije
preosjetljivosti koje obuhvataju reakcije povezane sa infuzijom i
reakcije na mjestu primjene.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja u Tabeli 3 u nastavku
navedene su prema klasi sistema
organa i učestalosti. Učestalosti se definišu kao veoma česte (≥
1/10), česte (≥ 1/100 do <1/10),
povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma
rijetke (< 1/10000) i
nepoznate (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tabela 3: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija identifikovanih u kliničkim ispitivanjima i nakon
stavljanja lijeka u promet:
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Kategorija |
| | | učestalosti |
+:=======================:+:=======================:+:=======================:+
| Intravenska primjena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | Anafilaksa | Rijetke |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica* | Povremene |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Konvulzivna sinkopa | Nepoznato |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Crvenilo* | Rijetke |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina* | Povremene |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Osip* | Povremene |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Urtikarija* | Rijetke |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Drhtavica* | Povremene |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povrede, trovanja i | Reakcije povezane sa | Povremene |
| proceduralne | infuzijom | |
| komplikacije | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Subkutana primjena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Limfadenopatija | Povremene |
| limfnog sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Povremene |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus¹* | Rijetke |
| potkožnog tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcije na mestu | Česte |
| reakcije na mjestu | primjene¹ | |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ Reakcije na mjestu primjene obuhvataju eritem, pruritus, ekhimozu,
edem, bol, osjetljivost, urtikariju i konvulzivnu sinkopu.
*U nekim slučajevima, simptomi reakcija povezanih sa infuzijom i
reakcija na mjestu primjene prijavljivani su kao pojedinačne neželjene
reakcije na lijek
Pedijatrijska populacija
Intravenska primjena
Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 18 godina.
Subkutana primjena
U studiji COV-2069, terapiju kasirivimabom i imdevimabom primilo je 66
adolescenata starosti od ≥ 12 i < 18 godina. Bezbjednosni profil bio
je sličan onom koji je zabilježen kod odraslih pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Doze do po 4000 mg kasirivimaba i imdevimaba (približno 7 puta veće od
preporučene doze) primijenjene su u kliničkim ispitivanjima.
Bezbjednosni profil za 8000 mg primjenjenih intravenski nije se
značajno razlikovao od profila za preporučenu dozu.
Ne postoji poznati antidot za predoziranje kasirivimabom i
imdevimabom. Liječenje predoziranja treba da obuhvati opšte mjere
podrške, uključujući praćenje vitalnih znakova i posmatranje kliničkog
stanja pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunoserumi i imunoglobulini, antivirusna
monoklonska antitijela
ATC kod: J06BD07
Mehanizam dejstva
Kasirivimab (IgG1k) i imdevimab (IgG1λ) su dva rekombinantna humana
monoklonska antitijela koja su nepromijenjena u Fc regionima.
Kasirivimab i imdevimab se vezuju za nepreklapajuće epitope na
receptor-vezujućem domenu (engl. receptor binding domain, RBD)
proteina šiljka virusa SARS-CoV-2. Time se onemogućuje vezivanje RBD-a
za ljudski ACE2 receptor i na taj način sprječava ulazak virusa u
ćelije.
Antivirusno dejstvo in vitro
Na testu neutralizacije virusa SARS-CoV-2 u ćelijama Vero E6,
kasirivimab, imdevimab, kao i kombinacija kasirivimaba i imdevimaba
neutralisali su SARS-CoV-2 (izolat USA-WA1/2020) pri vrijednosti EC₅₀
od 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml), odnosno 31,0 pM
(0,005 μg/ml).
Rezistencija
Postoji potencijalni rizik od neuspjeha liječenja zbog razvoja
virusnih varijanti koje su rezistentne na kasirivimab i imdevimab kada
se daju u kombinaciji.
Neutrališuća aktivnost kasirivimaba, imdevimaba, kao i kombinacije
kasirivimaba i imdevimaba procjenjivana je u odnosu na različite
varijante S-proteina, uključujući poznate varijante koje izazivaju
zabrinutost/varijante od interesa, varijante identifikovane u in vitro
ispitivanjima oslobađanja i varijante iz javno dostupnih podataka o
genomu virusa SARS-CoV-2 preuzetih iz baze podataka Globalne
inicijative o razmjeni svih podataka o gripu (engl. Global Initiative
on Sharing All Influenza Data, GISAID). Podaci o neutrališućoj
aktivnosti kasirivimaba i imdevimaba protiv varijanti koje izazivaju
zabrinutost/varijante od interesa navedeni su u Tabeli 4.
Tabela 4: Podaci o neutralizaciji pseudotipiziranih čestica nalik virusu (engl. virus-like particle, VLP) za cijelu sekvencu ili ključne supstitucije varijanti S-proteina virusa SARS-CoV-2 za varijante koje izazivaju zabrinutost/varijante od interesa* kod primjene kasirivimaba i imdevimaba samostalno ili u kombinaciji
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Soj sa supstitucijom | Ključne | Smanjena | Smanjena | Smanjena |
| | | osjetljivost | osjetljivost | osjetljivost |
| S-proteina | testirane | na | na | na imdevimab |
| | | kasirivimab | kasirivimab | primjenjen |
| | supstitucije | i imdevimab | primijenjen | samostalno |
| | | | samostalno | |
| | | u | | |
| | | kombinaciji | | |
+========================+:=======================:+:==============:+:==============:+:==============:+
| B.1.1.7 (porijeklom | Kompletan | bez | bez | bez |
| iz | S-protein^(a) | promjene^(e) | promjene^(e) | promjene^(e) |
| | | | | |
| Velike | | | | |
| Britanije/Alfa) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.351 (porijeklom | Kompletan | bez | 45 puta | bez |
| iz Južne | S-protein^(b) | promjene^(e) | | promjene^(e) |
| Afrike/Beta) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| P.1 (porijeklom iz | Kompletan | bez | 418 puta | bez |
| | S-protein^(c) | promjene^(e) | | promjene^(e) |
| Brazila/Gama) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.427/B.1.429 | L452R | bez | bez | bez |
| (porijeklom iz | | promjene^(e) | promjene^(e) | promjene^(e) |
| Kalifornije/Ipsilon) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.526 (porijeklom | E484K | bez | 25 puta | bez |
| iz | | promjene^(e) | | promjene^(e) |
| | | | | |
| Njujorka/Jota)^(f) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.617.1/B.1.617.3 | L452R+E484Q | bez | 7 puta | bez |
| | | promjene^(e) | | promjene^(e) |
| (porijeklom iz | | | | |
| Indije/ Kapa) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.617.2/ AY.3 | L452R+T478K | bez | bez | bez |
| | | promjene^(e) | promjene^(e) | promjene^(e) |
| (porijeklom iz | | | | |
| Indije/ Delta) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| AY.1/AY.2^(g) | K417N+L452R+T478K^(d) | bez | 9 puta | bez |
| (porijeklom iz | | promjene^(e) | | promjene^(e) |
| Indije/Delta | | | | |
| [+K417N]) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.621/B.1.621.1 | R346K, E484K, N501Y | bez | 23 puta | bez |
| | | promjene^(e) | | promjene^(e) |
| (porijeklom iz | | | | |
| Kolumbije/Mi) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| C.37 (porijeklom iz | L452Q+F490S | bez | bez | bez |
| | | promjene^(e) | promjene^(e) | promjene^(e) |
| Perua/Lambda) | | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
| B.1.1.529/BA.1 | Kompletan S | > 1013 puta | > 1732 puta | > 754 puta |
| (omikron) | protein^(h) | | | |
+------------------------+-------------------------+----------------+----------------+----------------+
^(a) Testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni
S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na
divlji tip S-proteina: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H,
T716I, S982A, D1118H.
^(b) Testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni
S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na
divlji tip S-proteina: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y,
D614G, A701V.
^(c) Testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni
S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na
divlji tip S-proteina: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K,
N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F
^(d) Za AY.1: Testiran je pseudotipizirani VLP koji kompletni
S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na
divlji tip S-proteina: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N,
L452R, T478K, D614G, P681R, D950N).
^(e) Bez promjene: smanjenje osjetljivosti ≤ 5 puta.
^(f) Ne sadrže svi izolati soja iz Njujorka supstituciju E484K
(podatak iz februara 2021).
^(g) Poznat kao „Delta plus”.
^(h) Ispitivan je pseudotipizirani VLP koji eksprimira cjeli S protein
ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S
proteina: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I,
ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N,
T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y,
N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.
* Varijante od interesa/varijante koje izazivaju zabrinutost
definisane su prema američkom Centaru za kontrolu i prevenciju bolesti
(engl. Centers for Disease Control and Prevention, CDC, 2021)
{https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}
Vidjeti Tabelu 5 za sveobuhvatnu listu autentičnih varijanti virusa
SARS-CoV-2 koje izazivaju zabrinutost/koje su od interesa, a koje su
procijenjene u pogledu osjetljivosti na kasirivimab i imdevimab
samostalno i u kombinaciji.
Tabela 5: Podaci o neutralizaciji autentičnih varijanti virusa SARS-CoV-2 koje izazivaju zabrinutost/koje su od interesa kod primjene kasirivimaba i imdevimaba samostalno ili u kombinaciji
+-------------------+----------------+-----------------+-----------------+
| Soj sa | Smanjena | Smanjena | Smanjena |
| supstitucijom | osetljivost | osetljivost | osetljivost |
| | na | na | na imdevimab |
| S-proteina | kasirivimab | kasirivimab | primjenjen |
| | i imdevimab | primjenjen | samostalno |
| | | samostalno | |
| | u | | |
| | kombinaciji | | |
+===================+================+:===============:+================:+
| B.1.1.7 | bez | bez | bez |
| (porijeklom iz | promjene^(a) | promjene^(a) | promjene^(a) |
| Velike | | | |
| Britanije/Alfa) | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+-----------------+
| B.1.351 | bez | 5 puta | bez |
| (porijeklom iz | promjene^(a) | | promjene^(a) |
| Južne | | | |
| Afrike/Beta) | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+-----------------+
| P.1 (porijeklom | bez | 371 put | bez |
| iz | promjene^(a) | | promjene^(a) |
| | | | |
| Brazila/Gama) | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+-----------------+
| B.1.617.1 | bez | 6 puta | bez |
| (porijeklom | promjene^(a) | | promjene^(a) |
| | | | |
| iz Indije/Kapa) | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+-----------------+
| B.1.617.2 | bez | bez | bez |
| (porijeklom | promjene^(a) | promjene^(a) | promjene^(a) |
| | | | |
| iz | | | |
| Indije/Delta) | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+-----------------+
^(a) Bez promjene: smanjenje osjetljivosti za ≤ 5 puta.
Klinička efikasnost
Liječenje bolesti COVID-19
COV-2067 je bilo randomizovano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem su se kasirivimab i
imdevimab procjenjivali u liječenju ispitanika sa bolešću COVID-19
(simptomatskih, kojima je virus SARS-CoV-2 utvrđen kvantitativnom
lančanom reakcijom polimerazom uz reverznu transkripciju [RT-qPCR])
kojima nije bila potrebna suportivna terapija kiseonikom.
U kohorti 1 u faze 3 ovog ispitivanja, ispitanici koji prethodno nisu
vakcinisani protiv virusa SARS-CoV-2 randomizovani su u roku od 7 dana
od početka simptoma u grupu koja je primila jednu intravensku infuziju
u dozi od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba (n = 1347), 1200 mg
kasirivimaba i 1200 mg imdevimaba (n = 2036) ili placebo (n = 2009).
Ispitanici u kohorti 1 u fazi 3 imali su najmanje jedan, u protokolu
ispitivanja naveden, faktor rizika za razvoj teškog oblika bolesti
COVID-19 (oni su uključivali starost > 50 godina, gojaznost definisanu
kao BMI ≥ 30 kg/m², kardiovaskularnu bolest, uključujući hipertenziju,
hroničnu bolest pluća, uključujući astmu, dijabetes melitus tipa 1 i
2, hroničnu bolest bubrega, uključujući osobe na dijalizi, hroničnu
bolest jetre, trudnoću i imunosupresiju). Medijana starosti bila je 50
godina (sa 13,1% ispitanika starosti od 65 godina ili više), a 51,4%
ispitanika bile su žene. Početne demografske karakteristike i osnovne
karakteristike bolesti bile su dobro ujednačene između terapijskih
grupa koje su primale kasirivimab i imdevimab i placebo.
Primarni cilj ispitivanja bio je procenat ispitanika sa ≥ 1
hospitalizacije povezane sa bolešću COVID-19 ili smrću usljed bilo
kojeg uzroka do 29. dana.
Tabela 6: Sažetak rezultata u pogledu primarnog cilja ispitivanja iz faze 3 studije COV-2067
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 1200 mg IV | Placebo | 2400 mg IV | Placebo |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | n = 1192 | n = 1193 | n = 1812 | n = 1790 |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| Pacijenti u mFAS populaciji sa ≥ 1 hospitalizacije povezane s bolešću COVID-19 ili smrtnim |
| ishodom do 29. dana |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Smanjenje | 72,5% | 70,9% |
| rizika | | |
| | (p < 0,0001) | (p < 0,0001) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata | 11 (0,9%) | 40 (3,4%) | 23 (1,3%) | 78 (4,4%) |
| | | | | |
| sa događajima | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
mFAS: modifikovani kompletni skup podataka za analizu uključivao je
ispitanike sa pozitivnim rezultatom RT-qPCR testa na virus SARS-CoV-2
iz nazofaringealnog brisa pri randomizaciji, i sa najmanje jednim
faktorom rizika za težak oblik bolesti COVID-19.
Medijana vremena do povlačenja simptoma, kako je zabilježeno u
dnevniku svakodnevnih simptoma specifičnim za ovo ispitivanje,
smanjena je sa 13 dana kod primjene placeba na 10 dana uz obje doze
kasirivimaba i imdevimaba (p < 0,0001).
Prevencija bolesti COVID-19
COV-2069 je bilo randomizovano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem su se upoređivale subkutano
primijenjene doze od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba u odnosu
na placebo za prevenciju bolesti COVID-19 kod asimptomatskih kontakata
u domaćinstvu i simptomatskih osoba zaraženih virusom SARS-CoV-2
(indeksni slučajevi). Ispitanici nisu prethodno bili vakcinisani
protiv virusa SARS-CoV-2.
Ispitanici su bili randomizovani u odnosu 1 : 1 za primjenu
kasirivimaba i imdevimaba ili placeba u roku od 96 sati od
prikupljanja prvog uzorka od indeksnog slučaja koji je dao pozitivan
rezultat (RT-qPCR metodom) na virus SARS-CoV-2.
Randomizovani ispitanici sa negativnim rezultatom RT-qPCR testa na
SARS-CoV-2 na početku ispitivanja uključeni su u kohortu A, a oni sa
pozitivnim rezultatom RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 uključeni su u
kohortu B.
Kohorta A
Populacija za primarnu analizu uključivala je ispitanike koji na
početku ispitivanja imali negativan nalaz RT-qPCR testa na SARS-CoV-2
i bili su seronegativni. U primarnu analizu efikasnosti nisu bili
uključeni ispitanici koji su na početku ispitivanja bili seropozitivni
ili čiji su nalazi seroloških testova bili neutvrđeni ili su
nedostajali.
U populaciji za primarnu analizu na početku ispitivanja medijana
starosti iznosila je 44 godine (sa 9% ispitanika starosti od 65 ili
više godina), a 54% ispitanika bile su žene. Početne demografske
karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su dobro
ujednačene između terapijskih grupa koje su primale kasirivimab i
imdevimab i placebo.
Primarni cilj ispitivanja bio je procenat ispitanika kod kojih se do
29. dana razvila simptomatska bolest COVID-19 potvrđena RT-qPCR
testom. Došlo je do statistički značajnog smanjenja od razvoja bolesti
COVID-19 za 81% pri liječenju kasirivimabom i imdevimabom u poređenju
sa placebom. U analizi osjetljivosti koja je obuhvatila sve ispitanike
sa negativnim nalazom RT-qPCR testa na početku ispitivanja, nezavisno
od početnog serološkog statusa, zabilježeno je statistički značajno
smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 82% pri liječenju
kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom.
Tabela 7: Primarna analiza studije COV-2069, kohorta A
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Kasirivimab i imdevimab | Placebo |
| | (jednokratna doza | |
| | | |
| | od 1200 mg) | |
+=======================================+=========================+=========================+
| Populacija za primarnu analizu: | n = 753 | n = 752 |
| seronegativna na početku | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rizik od bolesti COVID-19 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Do 29. dana (primarni cilj istraživanja) |
+---------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Neprilagođeno smanjenje rizika | 81% |
| | |
| (Prilagođeni odnos vjerovatnoća, | (0,17; p < 0,0001) |
| p-vrijednost)¹ | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj osoba sa događajima | 11 (1,5%) | 59 (7,8%) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ Interval pouzdanosti (CI) sa p-vrijednošću se zasniva na odnosu
vjerovatnoća (grupa koja je primala kasirivimab i imdevimab u
poređenju sa grupom koja je primala placebo) uz primjenu modela
logističke regresije sa fiksnim kategorijskim varijablama: terapijska
grupa, starosna grupa (starost u godinama: >= 12 do < 50 i >= 50) i
region (SAD u poređenju sa regionom van SAD-a).
Kohorta B
Populacija za primarnu analizu koja je uključivala je asimptomatske
ispitanike na početku ispitivanja imali su pozitivan nalaz RT-qPCR
testa na SARS-CoV-2 i bili su seronegativni.
U populaciji za primarnu analizu na početku ispitivanja medijana
starosti iznosila je 40 godina (sa 11% ispitanika starosti od 65 ili
više godina), a 55% ispitanika bile su žene. Početne demografske
karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su dobro
ujednačene između terapijskih grupa koje su primale kasirivimab i
imdevimab i placebo.
Primarni cilj ispitivanja za efikasnost bio je procenat ispitanika kod
kojih se do 29. dana razvila bolest COVID-19 potvrđena nalazom RT-qPCR
testa. Zabilježeno je smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za
31% pri liječenju kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom.
U analizi osjetljivosti koja je obuhvatila sve ispitanike sa
pozitivnim nalazom RT-qPCR testa na početku ispitivanja, nezavisno od
početnog serološkog statusa, zabilježeno je statistički značajno
smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 35% pri liječenju
kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom.
Tabela 8: Primarna analiza studije COV-2069, kohorta B
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Kasirivimab i imdevimab | Placebo |
| | (jednokratna doza | |
| | | |
| | od 1200 mg) | |
+===========================================+:=======================:+:=======================:+
| Populacija za primarnu analizu: | n = 100 | n = 104 |
| seronegativna na početku | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rizik od bolesti COVID-19 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Do 29. dana (primarni cilj istraživanja) |
+-------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Neprilagođeno smanjenje rizika | 31% |
| | |
| (Prilagođeni odnos vjerovatnoća, | (0,54; p = 0,0380) |
| p-vrijednost)¹ | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj osoba sa događajima | 29 (29%) | 44 (42,3%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ Interval pouzdanosti (CI) sa p-vrijednošću se zasniva na odnosu
vjerovatnoća (grupa koja je primala kasirivimab i imdevimab u
poređenju sa grupom koja je primala placebo) uz primjenu modela
logističke regresije sa fiksnim kategorijskim varijablama: terapijska
grupa, starosna grupa (starost u godinama: >= 12 do < 50 i >= 50) i
region (SAD u poređenju sa regionom van SAD-a).
5.2. Farmakokinetički podaci
I kasirivimab i imdevimab su pokazali linearnu farmakokinetiku
proporcionalnu dozi, u rasponima intravenskih (150 do 4000 mg svakog
monoklonskog antitijela) i subkutanih (300 i 600 mg svakog
monoklonskog antitijela) doza koje su se ispitivale u kliničkim
studijama.
Srednje vrijednosti vršne koncentracije (Cmax), oblasti ispod krive
kroz vrijeme od 0 do 28 dana (AUC0-28) i koncentracije 28 dana nakon
primjene doze (C28) kasirivimaba i imdevimaba bile su uporedive nakon
jedne intravenske doze od 1200 mg (600 mg svakog monoklonskog
antitijela) (182,7 mg/l, 1754,9 mg/dan/l odnosno 37,9 mg/l, za
kasirivimab, i 181,7 mg/l, 1600,8 mg/dan/l odnosno 27,3 mg/l, za
imdevimab), ili jedne subkutane doze od 1200 mg (600 mg svakog
monoklonskog antitijela) (52,5 mg/l, 1121,7 mg/dan/l odnosno 30,5 mg/l
za kasirivimab, i 49,2 mg/l, 1016,9 mg/dan/l odnosno 25,9 mg/l, za
imdevimab).
Kod primjene za profilaksu prije izlaganja virusu, nakon intravenske i
subkutane mjesečne primjene u dozi od 300 mg kasirivimaba i 300 mg
imdevimaba nakon početne (udarne) doze od 600 mg kasirivimaba i 600 mg
imdevimaba, medijane predviđenih serumskih koncentracija kasirivimaba
i imdevimaba u stanju dinamičke ravnoteže slične su zabilježenim
srednjim vrijednostima serumskih koncentracija 29. dana nakon primjene
jedne subkutane doze kasirivimaba i imdevimaba od 1200 mg (600 mg
kasirivimaba i 600 mg imdevimaba).
Resorpcija
Nakon primjene jedne intravenske doze od 600 mg svakog monoklonskog
antitela kasirivimab i imdevimab, postižu vršnu koncentraciju u serumu
na kraju infuzije. Procijenjena medijana (raspon) vremena do
postizanja maksimalnih serumskih koncentracija kasirivimaba i
imdevimaba (Tmax) nakon primjene jedne subkutane doze od 600 mg svakog
monoklonskog antitijela iznosi 6,7 (raspon 3,4 – 13,6) dana za
kasirivimab i 6,6 (raspon 3,4 – 13,6) dana za imdevimab. Nakon jedne
subkutane doze od 600 mg svakog monoklonskog antitijela, procijenjena
bioraspoloživost kasirivimaba iznosila je 71,8%, a imdevimaba 71,7%.
Distribucija
Ukupna zapremina distribucije procijenjena preko populacione
farmakokinetičke analize iznosi 7,161 l za kasirivimab i 7,425 l za
imdevimab.
Biotransformacija
Budući da su kasirivimab i imdevimab humana monoklonska IgG1
antitijela, očekuje se da će se kataboličkim putevima razgraditi u
male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Srednje vrijednosti (5.; 95. percentil) poluživota eliminacije iz
seruma nakon primjene doze od 600 mg svakog monoklonskog antitijela
bile su 29,8 (16,4, 43,1) dana za kasirivimab i 26,2 (16,9, 35,6) dana
za imdevimab.
Pedijatrijska populacija
Kod adolescentnih pacijenata sa bolešću COVID-19 (uzrasta od 12 ili
više godina i sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg u studiji COV-2067)
koji su primili jednokratnu intravensku dozu od 1200 mg, srednja
vrijednost koncentracije ± SD na kraju infuzije i nakon 28 dana nakon
primjene doze iznosila je 172 ± 96,9 mg/l odnosno 54,3 ± 17,7 mg/l za
kasirivimab i 183 ± 101 mg/l odnosno 45,3 ± 13,1 mg/l za imdevimab.
Kod adolescentnih pacijenata koji nisu bili zaraženi virusom
SARS-CoV-2 (uzrasta 12 ili više godina i sa tjelesnom masom od
najmanje 40 kg u COV-2069) koji su primili jednokratnu subkutanu dozu
od 1200 mg, srednja vrijednost koncentracije ± SD 28 dana nakon
primjene doze iznosila je 44,9 ± 14,7 mg/l za kasirivimab i 36,5 ±
13,2 mg/l za imdevimab.
Farmakokinetika kasirivimaba i imdevimaba kod djece mlađe od 12 godina
nije još uvek utvrđena.
Starije osobe
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, godine života (od 18 do 96
godina) nisu prepoznate kao značajna kovarijabla koja utiče na
farmakokinetiku kasirivimaba i imdevimaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne očekuje se da će se kasirivimab i imdevimab značajnije eliminisati
putem bubrega zbog njihove molekularne mase (veće od 69 kDa).
Oštećenje funkcije jetre
Ne očekuje se da će se kasirivimab i imdevimab značajnije eliminisati
putem jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nisu sprovedena ispitivanja o karcinogenosti, genotoksičnosti i
reproduktivnoj toksičnosti sa kasirivimabom i imdevimabom. Ne očekuje
se da antitijela kao što su kasirivimab i imdevimab imaju genotoksičan
ili karcinogeni potencijal. U studijama unakrsne reaktivnosti tkiva
odraslih ljudi i majmuna i tkiva ljudskog fetusa sa kasirivimabom i
imdevimabom, nije otkriveno vezivanje.
U toksikološkoj studiji na makaki (cinomolgus) majmunima zabilježeni
su nalazi na jetri koji nisu bili štetni (blagi prolazni porast nivoa
AST i ALT).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
L-histidin monohidrohlorid monohidrat Polisorbat 80
Saharoza
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica: 2 godine
Zajedno upakovane bočice za jednokratnu upotrebu od 300 mg
Nakon prvog uvođenja igle u bočicu: lijek treba odmah iskoristiti, a
svu preostalu količinu lijeka treba baciti.
Razblažen rastvor za intravensku primjenu
Rastvor u bočici potrebno je razblažiti prije primjene. Pripremljeni
rastvor za infuziju je predviđen za trenutnu primjenu bez odlaganja.
Hemijska i fizička stabilnost lijeka prilikom upotrebe pokazana je
tokom 20 sati na sobnoj temperaturi (do 25°C) i 72 sata na temperaturi
od 2°C do 8°C. S mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za
infuziju treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah,
vrijeme i uslovi čuvanja do primjene lijeka jesu odgovornost
korisnika. Pripremljeni lijek ne bi smio da bude duže od 24 sata na
temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je razblaživanje sprovedeno u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se kesa za
intravensku infuziju čuva u frižideru, prije primjene treba sačekati
približno 30 minuta da dostigne sobnu temperaturu.
Čuvanje špriceva za subkutanu primjenu
Pripremljene špriceve treba odmah primijeniti. Postoje podaci o
hemijskoj i fizičkoj stabilnosti lijeka prilikom upotrebe tokom 24
sata na sobnoj temperaturi (do 25°C ) i 72 sata na temperaturi od 2°C
do 8°C. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja do
primjene lijeka jesu odgovornost korisnika. Pripremljeni lijek ne bi
smio da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim
ukoliko je priprema sprovedena u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima. Ako se špricevi čuvaju u frižideru, prije
primjene treba sačekati približno 10-15 minuta da dostignu sobnu
temperaturu.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2–8 °C).
Ne zamrzavati.
Ne mućkati.
Bočice čuvati u originalnom kartonskom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Lijek Ronapreve se isporučuje u providnim bočicama od stakla tipa 1,
zapremine od 6 ml.
Lijek Ronapreve, 300 mg + 300 mg rastvor za injekciju/infuziju, bočice
za jednokratnu upotrebu
Svako kartonsko pakovanje sadrži po 1 bočicu svakog antitijela:
Pakovanje od dvije bočice zapremine od 6 ml, od providnog stakla tipa
I, sa čepom od butil gume, koje sadrži jednu bočicu sa 2,5 ml rastvora
od 300 mg kasirivimaba i jednu bočicu sa 2,5 ml rastvora od 300 mg
imdevimaba.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema lijeka Ronapreve za intravensku infuziju
Lijek Ronapreve treba da pripremi zdravstveni radnik uz upotrebu
aseptične tehnike:
1. Izvadite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom iz frižidera i
sačekajte približno 20 minuta prije pripreme da dostignu sobnu
temperaturu.
- Ne izlažite ih direktnoj toploti.
- Ne mućkajte bočice.
2. Prije primjene, vizuelno pregledajte bočice sa kasirivimabom i
imdevimabom da biste utvrdili da li sadrže vidljive čestice i jesu
li promijenile boju. Ako se bilo šta od toga primijeti, bočica se
mora baciti i zamijeniti novom bočicom.
- Rastvor za svaku bočicu treba da bude bistar do blago
opalescentan, bezbojan do blijedo žut.
3. Uzmite napunjenu kesu za infuziju [napravljenu od polivinil hlorida
(PVC) ili poliolefina (PO)] koja sadrži 50 ml, 100 ml, 150 ml ili
250 ml 0,9%-tnog rastvora natrijum hlorida za injekciju ili 5%-tnog
rastvora dekstroze za injekciju.
4. Koristeći sterilan špric i iglu, izvucite odgovarajuću zapreminu
kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica i ubrizgajte u
unaprijed napunjenu kesu za infuziju koja sadrži 0,9%-tni rastvor
natrijum hlorida za injekciju ili 5%-tnog rastvora dekstroze za
injekciju (vidjeti dio 4.2, Tabelu 1).
5. Lagano promiješajte sadržaj kese za infuziju tako što ćete je
okrenuti. Ne mućkajte.
6. Lijek Ronapreve ne sadrži konzervanse i stoga razblaženi rastvor za
infuziju treba odmah primijeniti.
Primjena lijeka Ronapreve intravenskom infuzijom
- Prikupite preporučene materijale za infuziju:
- Set za infuziju od polivinil hlorida (PVC), PVC-a obloženog
poletilenom (PE) ili poliuretana (PU)
- Ugrađeni ili pričvršćen filter od 0,2 μm do 5 μm od polietersulfona,
polisulfona ili poliamida, za intravensku primjenu.
- Pričvrstite set za infuziju na intravensku kesu.
- Pripremite set za infuziju.
- Primijenite sav rastvor za infuziju koji se nalazi u kesi uz pomoć
pumpe ili gravitacijskom metodom kroz intravensku liniju koja sadrži
sterilan, ugrađen ili pričvršćen polietersulfonski, polisulfonski ili
poliamidni filter od 0,2 do 5 μm za intravensku primjenu.
- Pripremljeni rastvor za infuziju ne treba davati istovremeno sa bilo
kojim drugim lijekom. Nije poznata kompatibilnost injekcije
kasirivimaba i imdevimaba sa intravenskim rastvorima i ljekovima koji
nisu 0,9%-tni rastvor natrijum hlorida za injekcije ili 5%-tni rastvor
dekstroze za injekcije.
- Nakon završetka infuzije, isperite cijevi 0,9%-tnim rastvorom natrijum
hlorida za injekcije ili 5%-tnim rastvorom dekstroze za injekcije kako
biste bili sigurni da je data potrebna doza.
- Osobe treba pratiti nakon intravenske infuzije u skladu sa lokalnom
medicinskom praksom.
Priprema lijeka Ronapreve za subkutanu injekciju
Izvadite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom iz frižidera i
sačekajte približno 20 minuta prije pripreme da dostignu sobnu
temperaturu.
Nemojte izlagati bočice direktnoj toploti.
Ne mućkajte bočice.
Prije primjene, vizuelno pregledajte bočice sa kasirivimabom i
imdevimabom da biste utvrdili da li sadrže vidljive čestice i jesu li
promijenile boju. Ako se bilo šta od toga primijeti, bočica se mora
baciti i zamijeniti novom bočicom. Rastvor za svaku bočicu treba da
bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do blijedo žut.
1. Lijek Ronapreve treba pripremiti pomoću odgovarajućeg broja špriceva
(vidjeti dio 4.2, Tabelu 2). Nabavite polipropilenske špriceve od 3
ml ili 5 ml sa Luer spojnicom i igle za transfer veličine 21G.
2. Pomoću sterilne igle i šprica izvucite odgovarajuću zapreminu
kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica u svaki špric (vidjeti
dio 4.2, Tabelu 2), i to ukupno 4 šprica za ukupnu kombinovanu dozu
od 1200 mg i ukupno 2 šprica za ukupnu kombinovanu dozu od 600 mg.
Čuvajte ostatak proizvoda kako je navedeno u dijelu 6.3.
3. Zamijenite iglu za transfer veličine 21G iglom za subkutanu
injekciju veličine 25G ili 27G.
4. Ovaj proizvod ne sadrži konzervanse i zato pripremljene špriceve
treba primijeniti odmah. Ako neposredna primjena nije moguća,
pripremljene špriceve sa kasirivimabom i imdevimabom čuvajte na
temperaturi od 2ºC do 8ºC ne duže od 72 sata i na sobnoj temperaturi
do 25°C ne duže od 24 sata. Ako su u frižideru, ostavite špriceve
približno 10-15 minuta prije pripreme da dostignu sobnu temperaturu.
Primjena lijeka Ronapreve subkutanom injekcijom
- Za primjenu lijeka Ronapreve u dozi od 1200 mg (600 mg kasirivimaba i
600 mg imdevimaba), uzmite 4 šprica (vidjeti dio 4.2, Tabelu 2) i
pripremite ih za subkutane injekcije.
- Za primjenu lijeka Ronapreve u dozi od 600 mg (300 mg kasirivimaba i
300 mg imdevimaba), uzmite 2 šprica (vidjeti dio 4.2, Tabelu 2) i
pripremite ih za subkutane injekcije.
- Zbog zapremine, subkutane injekcije treba primijeniti jednu za drugom
na različitim mjestima na tijelu (u gornji deo butina, spoljašnji dio
nadlaktice ili abdomen, izbjegavajući predio od 5 cm oko pupka i
predio struka).
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Potrebno je strogo se pridržavati sljedećih uputstava za upotrebu i
odlaganje špriceva i ostalih medicinskih oštrih predmeta:
- Igle i špriceve nikada ne treba ponovo koristiti.
- Stavite sve upotrebljene igle i špriceve u posudu za oštre predmete
(neprobojnu posudu za jednokratnu upotrebu).
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche LTD“ dio stranog društva Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/1235 - 653
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.06.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine