Ocrevus uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Ocrevus, 300 mg/10 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: okrelizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 300 mg okrelizumaba u 10 ml, što daje koncentraciju
od 30 mg/ml. Konačna koncentracija lijeka nakon razblaživanja iznosi
približno 1,2 mg/ml.
Okrelizumab je humanizovano monoklonsko antitijelo koje se proizvodi u
ćelijama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar do blago opalescentan, bezbojan do blijedosmeđ rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ocrevus je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
relapsirajućim oblicima multiple skleroze (RMS) koji imaju aktivnu
bolest definisanu kliničkim karakteristikama ili karakteristikama koje
se javljaju na snimcima (vidjeti dio 5.1).
Lijek Ocrevus je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa ranom
primarno progresivnom multiplom sklerozom (PPMS) u smislu trajanja
bolesti i nivoa onesposobljenosti kao i sa karakteristikama zapaljenske
aktivnosti koje se javljaju na snimcima (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba započeti i nadzirati ljekar specijalista koji ima
iskustva u dijagnostifikovanju i liječenju neuroloških bolesti i koji
ima pristup odgovarajućoj medicinskoj njezi za zbrinjavanje ozbiljnih
reakcija, kao što su ozbiljne reakcije koje se dovode u vezu sa
infuzijom.
Premedikacija za reakcije na infuziju
Prije svake infuzije okrelizumaba moraju se primijeniti sljedeća dva
lijeka kao premedikacija kako bi se smanjile učestalost i težina
reakcija na infuziju (za dodatne korake za smanjivanje reakcija na
infuziju vidjeti dio 4.4):
• 100 mg metilprednizolona (ili ekvivalenta) primijenjenog intravenski
približno 30 minuta prije svake infuzije;
• antihistaminik približno 30-60 minuta prije svake infuzije;
Uz to se može razmotriti i premedikacija antipiretikom (npr.
paracetamolom) približno 30-60 minuta prije svake infuzije.
Doziranje
Početna doza
Početna doza od 600 mg primjenjuje se u dvije zasebne intravenske
infuzije – prvo se primjenjuje jedna infuzija od 300 mg, a 2 nedjelje
kasnije druga infuzija od 300 mg (vidjeti Tabelu 1).
Sljedeće doze
Doze okrelizumaba koje slijede nakon toga, primjenjuju se u obliku jedne
intravenske infuzije od 600 mg svakih 6 mjeseci (vidjeti Tabelu 1). Prvu
sljedeću dozu od 600 mg treba primijeniti 6 mjeseci nakon prve infuzije
početne doze.
Potrebno je održavati interval od najmanje 5 mjeseci između dviju doza
okrelizumaba.
Prilagođavanje infuzije u slučaju reakcija na infuziju
Po život opasne reakcije na infuziju
Ako se tokom infuzije pojave znaci po život opasne ili
onesposobljavajuće reakcije na infuziju, kao što su akutna
preosjetljivost ili akutni respiratorni distres sindrom, infuzija se
mora odmah prekinuti, a pacijentu pružiti odgovarajuće liječenje. Kod
tih pacijenata se infuzija mora trajno obustaviti (vidjeti dio 4.3).
Teške reakcije na infuziju
Ako se kod pacijenata pojavi teška reakcija na infuziju (poput dispneje)
ili kombinacija navale crvenila, povišena temperature i bola u grlu,
treba odmah privremeno prekinuti infuziju i primijeniti simptomatsko
liječenje. Infuzija se može nastaviti tek nakon što se svi simptomi
povuku. Početna brzina primjene pri nastavku infuzije mora biti upola
manja od one kojom se infuzija primjenjivala kad je nastupila reakcija.
Nije potrebno nikakvo prilagođavanje kod sljedećih infuzija, osim ako se
ne pojavi reakcija na infuziju.
Blage do umjerene reakcije na infuziju
Ako pacijent doživi blagu do umjerenu reakciju na infuziju (npr.
glavobolju), brzinu kojom se infuzija primjenjivala u trenutku nastupa
reakcije treba prepoloviti. Tako smanjena brzina treba se održavati
tokom najmanje 30 minuta. Ako je pacijent dobro podnosi, brzina infuzije
može se ponovo povećati u skladu sa početnom brzinom. Nije potrebno
prilagođavanje kod sljedećih infuzija, osim ako se ne pojavi reakcija na
infuziju.
Prilagođavanje doze tokom liječenja
Kod prethodno navedenih primjera privremenog prekida i usporavanja
primjene (kod blagih/umjerenih i teških reakcija na infuziju) doći će do
promjene brzine infuzije i produženja ukupnog trajanja infuzije, ali se
neće povećati ukupna doza. Ne preporučuje se smanjivati dozu.
Odložene ili propuštene doze
Ako pacijent propusti da prima infuziju, treba je primijeniti što je
prije moguće; ne smije se čekati do sljedeće planirane doze. Potrebno je
održavati interval od 6 mjeseci (a najmanje 5 mjeseci) između doza
(vidjeti Tabelu 1).
Posebne populacije
Odrasle osobe starije od 55 godina
Prema ograničenim dostupnim podacima (vidjeti djelove 5.1 i 5.2) nije
potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata starijih od 55 godina.
Pacijenti uključeni u klinička ispitivanja koja su u toku, nastavljaju
da primaju dozu od 600 mg okrelizumaba svakih šest mjeseci i nakon što
navrše 55 i više godina.
Oštećenje bubrežne funkcije
Bezbjednost i efikasnost okrelizumaba kod pacijenata sa oštećenjem
bubrežne funkcije nijesu se formalno ispitivale. U klinička ispitivanja
su bili uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije. Nema
iskustva sa primjenom kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem
bubrežne funkcije. Okrelizumab je monoklonsko antitijelo koje se
eliminiše katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline), pa
se ne očekuje da će biti potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bezbjednost i efikasnost okrelizumaba kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre nijesu se formalno ispitivale. U klinička ispitivanja su
bili uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Nema
iskustva sa primjenom kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije jetre. Okrelizumab je monoklonsko antitijelo koje se eliminiše
katabolizmom (a ne jetrenim metabolizmom), pa se ne očekuje da će biti
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost okrelizumaba kod djece i adolescenata uzrasta
od 0 do 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Ocrevus 300 mg koncentrat za rastvor za infuziju nije namijenjen
za subkutanu primjenu i smije se primijeniti isključivo intravenskom
infuzijom.
Važno je provjeriti naljepnice na bočici sa lijekom kako bi se osiguralo
da će pacijent primiti odgovarajuću formulaciju lijeka (intravensku ili
subkutanu), odgovarajućim putem primjene, koja mu je propisana.
Pacijenti mogu započeti liječenje intravenskom ili subkutanom
formulacijom okrelizumaba.
Lijek se nakon razblaživanja primjenjuje intravenskom infuzijom kroz
zasebnu liniju. Infuzije se ne smiju primijeniti kao brze intravenske
ili bolus injekcije.
Ukoliko kod pacijenata nije došlo do pojave teške reakcije na infuziju
(IRR) tokom primjene bilo koje od prethodnih infuzija, sljedeće doze se
mogu primijeniti u vidu kraće (2-satne) infuzije (Tabela 1, opcija 2).
+:------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Doza i raspored primjene |
| |
| +------------------------------------+-------------------+------------------------+ |
| | | Količina | Uputstva za infuziju | |
| | | okrelizumaba koju | | |
| | | treba primijeniti | | |
| +:==============:+:=================:+:=================:+=======================:+ |
| | Početna doza | 1. infuzija | 300 mg u 250 ml | • Infuziju treba | |
| | | | | započeti brzinom od | |
| | (600 mg) | | | 30 ml/h tokom | |
| | | | | 30 minuta | |
| | podijeljena na | | | | |
| | 2 infuzije | | | • Brzina se može | |
| | | | | povećavati u koracima | |
| | | | | od 30 ml/h svakih | |
| | | | | 30 minuta do najviše | |
| | | | | 180 ml/h | |
| | | | | | |
| | | | | • Primjena svake | |
| | | | | infuzije treba trajati | |
| | | | | približno 2,5 sata | |
| | +-------------------+-------------------+ | |
| | | 2. infuzija | 300 mg u 250 ml | | |
| | | | | | |
| | | (2 nedjelje | | | |
| | | kasnije) | | | |
| +----------------+-------------------+-------------------+------------------------+ |
| | Sljedeće doze | 1. opcija | 600 mg u 500 ml | • Infuziju treba | |
| | | | | započeti brzinom od | |
| | (600 mg) | Infuzija u | | 40 ml/h tokom | |
| | | trajanju od | | 30 minuta | |
| | Jedna infuzija | približno | | | |
| | jedanput | 3,5 sata | | • Brzina se može | |
| | svakih | | | povećavati u koracima | |
| | 6 mjeseci | | | od 40 ml/h svakih | |
| | | | | 30 minuta do najviše | |
| | | | | 200 ml/h | |
| | | | | | |
| | | | | • Primjena svake | |
| | | | | infuzije treba trajati | |
| | | | | približno 3,5 sata | |
| | +-------------------+-------------------+------------------------+ |
| | | ILI | |
| | +-------------------+-------------------+------------------------+ |
| | | 2. opcija | 600 mg u 500 ml | • Infuziju treba | |
| | | | | započeti brzinom od | |
| | | Infuzija u | | 100 ml/h tokom prvih | |
| | | trajanju od | | 15 minuta | |
| | | približno 2 sata | | | |
| | | | | • Povećati brzinu | |
| | | | | infuzije na 200 ml/h | |
| | | | | tokom narednih | |
| | | | | 15 minuta | |
| | | | | | |
| | | | | • Povećati brzinu | |
| | | | | infuzije na 250 ml/h | |
| | | | | tokom narednih | |
| | | | | 30 minuta | |
| | | | | | |
| | | | | • Povećati brzinu | |
| | | | | infuzije na 300 ml/h | |
| | | | | tokom preostalih | |
| | | | | 60 minuta | |
| | | | | | |
| | | | | • Primjena svake | |
| | | | | infuzije treba da | |
| | | | | traje približno 2 sata | |
| +----------------+-------------------+-------------------+------------------------+ |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Rastvori za intravensku infuziju pripremaju se tako da se koncentrat
razblaži u infuzijskoj kesici koja sadrži rastvor natrijum hlorida za
infuziju od 9 mg/ml (0,9%) kako bi se dobila konačna koncentracija
okrelizumaba od približno 1,2 mg/ml. Za uputstvo o razblaživanju lijeka
prije primjene vidjeti dio 6.6.
Pacijente treba nadgledati tokom infuzije i još najmanje jedan sat nakon
njenog završetka (vidjeti dio 4.4).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Trenutna aktivna infekcija (vidjeti dio 4.4)
- Teško imunokompromitovani pacijenti (vidjeti dio 4.4)
- Poznate aktivne maligne bolesti (vidjeti dio 4.4)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, zaštićeno ime i
broj serije primijenjenog lijeka treba jasno evidentirati.
Reakcije na infuziju
Okrelizumab je povezan sa reakcijama na infuziju, koje mogu biti
povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih posrednika.
Simptomi reakcija na infuziju mogu da se jave tokom bilo koje infuzije
okrelizumaba, ali češće su prijavljeni tokom prve infuzije. Reakcije na
infuziju mogu da nastupe u roku od 24 sata od infuzije (vidjeti dio
4.8). Mogu se manifestovati kao pruritus, osip, urtikarija, eritem,
nadraženost grla, orofaringealna bol, dispneja, edem ždrijela ili
grkljana, navale vrućine, hipotenzija, pireksija, umor, glavobolja,
vrtoglavica, mučnina, tahikardija i anafilaksa.
Prije infuzije
Zbrinjavanje teških reakcija
Moraju biti dostupni odgovarajući resursi za zbrinjavanje teških
reakcija kao što su ozbiljne reakcije na infuziju, reakcije
preosjetljivosti i/ili anafilaktičke reakcije.
Hipotenzija
Tokom infuzija može da se pojavi hipotenzija kao simptom reakcije na
infuziju. Zbog toga treba da se razmotri odlaganje primjene
antihipertenziva 12 sati prije i tokom svake infuzije. Pacijenti sa
kongestivnim srčanom insuficijencijom NYHA kategorije III i IV (eng. New
York Heart Association) nijesu se ispitivali.
Premedikacija
Pacijenti moraju da prime premedikaciju radi smanjenja učestalosti i
težine reakcija na infuziju (vidjeti dio 4.2).
Tokom infuzije
Kod pacijenata kod kojih se jave teški plućni simptomi, kao što su
bronhospazam ili egzacerbacija astme, potrebno je preduzeti sljedeće
mjere:
- primjena infuzije mora se odmah i trajno obustaviti
- mora se primijeniti simptomatsko liječenje
- Pacijent se mora nadgledati sve dok se plućni simptomi ne povuku, jer
nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može uslijediti njihovo
pogoršanje
Simptomi preosjetljivosti se mogu teško klinički razlikovati od simptoma
reakcije na infuziju. Ako se tokom infuzije posumnja na reakciju
preosjetljivosti, infuzija se mora odmah i trajno obustaviti (vidjeti
dio „Reakcije preosjetljivosti“ u nastavku).
Nakon infuzije
Pacijente treba nadgledati najmanje jedan sat nakon završetka infuzije
kako bi se uočili mogući simptomi reakcije na infuziju.
Ljekari moraju da upozore pacijente da se reakcija na infuziju može
pojaviti u roku od 24 sata nakon infuzije.
Za smjernice o prilagođavanju infuzije u slučaju reakcije na infuziju
vidjeti dio 4.2.
Reakcije preosjetljivosti
Može da se javi i reakcija preosjetljivosti (akutna alergijska reakcija
na lijek). Akutne reakcije preosjetljivosti tipa 1 (u kojima posreduje
IgE) mogu biti klinički neraspoznatljive od simptoma reakcije na
infuziju.
Reakcija preosjetljivosti može da nastupi tokom bilo koje primjene, ali
obično se neće javiti tokom prve primjene. Ako se kod sljedećih primjena
pojave simptomi koji su teži od prethodnih ili ako se razviju novi teški
simptomi, potrebno je odmah razmotriti mogućnost reakcije
preosjetljivosti.
Pacijenti sa poznatom preosjetljivošću na okrelizumab u kojoj posreduje
IgE ili neku od pomoćnih supstanci ne smiju se liječiti ovim lijekom
(vidjeti dio 4.3).
Infekcija
Primjena okrelizumaba mora da se odloži kod pacijenata koji imaju
aktivnu infekciju, sve dok se ona ne povuče.
Preporučuje se prije primjene da se utvrdi imunološki status pacijenta
jer teško imunokompromitovani pacijenti (npr. oni sa limfopenijom,
neutropenijom ili hipogamaglobulinemijom) se ne smije liječiti (vidjeti
djelove 4.3 i 4.8).
Ukupan udio pacijenata kod kojih se javila ozbiljna infekcija bio je
sličan onom kod primjene uporednih ljekova (vidjeti dio 4.8). Učestalost
infekcija 4. stepena (opasnih po život) i 5. stepena (smrtonosnih) bila
je niska u svim liječenim grupama, ali je kod PPMS- a među pacijentima
liječenima okrelizumabom u odnosu na one koji su primali placebo,
zabilježena viša stopa po život opasnih (1,6% u odnosu na 0,4%) i
smrtonosnih infekcija (0,6% u odnosu na 0%). Sve po život opasne
infekcije povukle su se bez prekida liječenja okrelizumabom.
Pacijenti sa PPMS-om koji otežano gutaju imaju veći rizik od
aspiracijske pneumonije. Liječenje okrelizumabom može dodatno da poveća
rizik od teške pneumonije kod tih pacijenata. Ljekari treba da odmah
preduzmu odgovarajuće mjere kod pacijenata koji pokazuju znake
pneumonije.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Kod pacijenata liječenih anti-CD20 antitijelima, uključujući
okrelizumab, vrlo rijetko su primijećeni slučajevi PML-a prouzrokovani
infekcijom John Cunningham virusom (JCV) i većinom su bili povezani sa
određenim faktorima rizika (populacija pacijenata npr. sa limfopenijom,
starije životne dobi, politerapija imunosupresivima).
Ljekari moraju da pripaze na rane znakove i simptome PML-a, koji mogu da
uključuju pojavu ili pogoršanje neuroloških znakova ili simptoma, jer
oni mogu da liče na MS.
Ako se posumnja na PML, primjena okrelizumaba mora da se odloži. Treba
da se razmotri obrada koja uključuje snimanje magnetnom rezonancom (MR),
po mogućnosti sa kontrastnim sredstvom (snimak treba da se uporedi sa
nalazima MR snimanja sprovedenog prije početka liječenja), testiranje
cerebrospinalne tečnosti radi potvrde prisustva dezoksiribonukleinske
kiseline (DNK) JCV-a i ponovljene neurološke procjene. Ako se PML
potvrdi, liječenje se mora trajno obustaviti.
Reaktivacija virusa hepatitisa B
Kod pacijenata liječenih anti-CD20 antitijelima prijavljena je
reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV), koja u nekim slučajevima može da
prouzrokuje fulminantni hepatitis, insuficijenciju jetre i smrt.
Skrining na HBV treba sprovesti kod svih pacijenata prije početka
liječenja , u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijenti sa aktivnom
infekcijom HBV-om (tj. aktivnom infekcijom potvrđenom pozitivnim
nalazima testova na HBsAg i anti HBc antitijela) ne smiju da se liječe
okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). Pacijenti sa pozitivnim serološkim
nalazom (tj. pacijenti sa negativnim nalazom na HBsAg i pozitivnim
nalazom na antitijelo na jezgreni antigen HBV-a [HBcAb+] i nosioci HBV-a
[pozitivan nalaz na površinski antigen, HBsAg+]) treba da se konsultuju
sa stručnjacima za bolesti jetre prije početka liječenja te ih treba
nadgledati i liječiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima kako
bi se spriječila reaktivacija virusa hepatitisa B.
Kasna neutropenija
Prijavljeni su slučajevi kasne pojave neutropenije najmanje 4 nedjelje
nakon posljednje infuzije okrelizumaba (vidjeti dio 4.8). Iako su neki
slučajevi bili 3. ili 4. stepena težine, većina je bila 1. ili 2.
stepena. Preporučuje se određivanje broja neutrofila u krvi pacijenata
koji pokazuju znake i simptome infekcije.
Maligne bolesti
U kontrolisanom periodu pivotalnih kliničkih ispitivanja kod pacijenata
liječenih okrelizumabom zapažen je povećan broj slučajeva malignih
bolesti (uključujući rak dojke) u odnosu na kontrolne grupe. Njihova
učestalost je bila u okviru osnovnog stepena koja se očekuje u
populaciji pacijenata sa MS-om. Nakon približno 10 godina kontinuirane
primjene okrelizumaba u okviru kontrolisanog perioda i otvorenog
produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja incidenca malignih bolesti
je bila u okviru osnovne stope koja se očekuje u populaciji pacijenata
sa MS. Pacijenti sa poznatom aktivnom malignom bolešću ne smiju da se
liječe okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata sa poznatim
faktorima rizika za maligne bolesti i onih koje se aktivno nadgledaju
zbog mogućeg povrata relapsa maligne bolesti treba da se razmotri
individualni odnos koristi i rizika. Pacijente treba podvrgnuti
standardnom skriningu za rak dojke u skladu sa lokalnim smjernicama.
Učestalost nemelanomskih oblika raka kože u kontrolisanom razdoblju
kliničkih ispitivanja bila je niska i nije bilo nesrazmjera među
liječenim grupama. Između 3. i 4. godine zapažen je porast učestalosti
zbog karcinoma bazalnih ćelija, koji nije primijećen u godinama nakon
toga. Učestalost je bila u okviru osnovnog stepena koji se očekuje u
populaciji pacijenata sa MS-om.
Liječenje teško imunokompromitovanih pacijenata
Teško imunokompromitovani pacijenti ne smiju da prime liječenje dok im
se zdravstveno stanje ne popravi (vidjeti dio 4.3).
Kod drugih autoimunih bolesti primjena okrelizumaba je istovremeno sa
imunosupresivima (na primjer, hronično liječenje kortikosteroidima,
nebiološki i biološki antireumatici koji modifikuju tok bolesti [engl.
disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD], mikofenolat mofetil,
ciklofosfamid, azatioprin) dovela do porasta stepena ozbiljnih
infekcija, uključujući oportunističke infekcije. Infekcije su (između
ostaloga) uključivale atipičnu pneumoniju i pneumoniju prouzrokovanu
gljivicom Pneumocystis jirovecii, varičeloznu pneumoniju, tuberkulozu i
histoplazmozu. U rijetkim slučajevima su neke od tih infekcija imale
smrtni ishod. U eksploratornoj analizi utvrđeni su sljedeći faktori
povezani sa rizikom od ozbiljnih infekcija: više doze okrelizumaba od
onih preporučenih za MS, druge propratne bolesti i hronična primjena
imunosupresiva/kortikosteroida.
Ne preporučuje se istovremena primjena okrelizumaba i drugih
imunosupresiva, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa.
Postoji ograničeno znanje o tome da li je istovremena primjena steroida
za simptomatsko liječenje relapsa povezana sa povećanim rizikom od
infekcija u kliničkoj praksi. U pivotalnim ispitivanjima primjene
okrelizumaba kod MS- a primjena kortikosteroida za liječenje relapsa
nije bila povezana sa povećanim rizikom od ozbiljne infekcije.
Pri uvođenju okrelizumaba nakon imunosupresivne terapije ili uvođenju
imunosupresivne terapije nakon okrelizumaba, treba uzeti u obzir moguće
preklapajuća farmakodinamička dejstva (vidjeti dio 5.1). Pri
propisivanju okrelizumaba treba biti oprezan i uzeti u obzir
farmakodinamička svojstva drugih ljekova za MS koji modifikuju tok
bolesti.
Vakcinisanje
Budući da se nije ispitivala bezbjednost imunizacije živim ili živim
atenuisanim vakcinama nakon liječenja, preporučuje se da se vakcinisanje
živim ili živim atenuisanim vakcinama ne sprovodi tokom liječenja
okrelizumabom kao ni prije nego dođe do oporavka broja B ćelija. U
kliničkim ispitivanjima je medijana vremena do oporavka broja B ćelija
iznosila 72 nedjelje (vidjeti dio 5.1).
U randomizovanoj studiji otvorenog tipa, pacijenti sa RMS-om su, iako su
odgovori bili smanjeni, bili u stanju da pokrenu humoralni imunski
odgovor, na tetanusni toksoid 23-valentnu pneumokoknu polisaharidnu
vakcinu sa ili bez bustera, Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigen
i sezonske vakcine protiv gripa (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Preporuka je da se prilikom vakcinacije pacijenata koji se liječe
okrelizumabom koriste sezonske vakcine protiv gripa koje su
inaktivisane.
Ljekari treba da ocijene imunizacijski status pacijenta kod kojih se
razmatra liječenje okrelizumabom. Pacijenti kojima je potrebno
vakcinisanje treba da dovrše imunizaciju najmanje 6 nedjelja prije
početka liječenja.
Izloženost okrelizumabu in utero i vakcinacija novorođenčadi i odojčadi
živim ili živim atenuisanim vakcinama
Zbog moguće deplecije B ćelija kod odojčadi čije su majke bile izložene
okrelizumabu u trudnoći, neophodno je da vakcinacija živim ili živim
atenuisanim vakcinama bude odložena sve dok se broj B ćelija ne obnovi;
stoga, preporuka je da se prije vakcinacije izmjeri nivo CD19 pozitivnih
B ćelija kod novorođenčadi i odojčadi.
Preporuka je da sve vakcinacije osim živih ili živih atenuisanih treba
da prate lokalno propisani raspored imunizacije i da se razmotri
mjerenje vakcinama indukovanog odgovora putem titra kako bi se
provjerilo da li su pojedinci postigli protektivni imunski odgovor, zbog
mogućnosti smanjivanja efikasnosti vakcina.
O bezbjednosti i vremenu vakcinacije djeteta treba pričati sa njegovim
ljekarom (vidjeti dio 4.6).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija jer se ne očekuju interakcije
putem enzima citohroma P450, drugih metaboličkih enzima ni prenosnika.
Vakcinacija
Nije se ispitivala bezbjednost vakcinacije živim ili živim atenuisanim
virusnim vakcinama nakon liječenja okrelizumabom.
Dostupni su podaci o efektima tetanusnog toksoida, 23-valentne
pneumokokne polisaharidne vakcine, Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH)
neoantigena i sezonskim vakcinama protiv gripa kod pacijenata koji
primaju okrelizumab (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1).
Nakon liječenja tokom više od 2 godine, udio pacijenata sa pozitivnim
titrima antitijela na S. pneumoniae, zauške, rubeolu i varičelu u
principu je bio sličan udjelima zabilježenim na početku liječenja.
Imunosupresivi
Ne preporučuje se da se koriste drugi imunosupresivi istovremeno sa
okrelizumabom, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa
(vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste kontracepciju tokom
liječenja okrelizumabom i još 4 mjeseca nakon posljednje primijenjene
doze okrelizumaba.
Trudnoća
Količina podataka o primjeni okrelizumaba kod trudnica je ograničena.
Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prolazi kroz
posteljičnu barijeru. Treba razmotriti odlaganje vakcinacije živim ili
živim atenuisanim vakcinama kod novorođenčadi i djece koje su rodile
majke izložene okrelizumabu in utero. Nisu prikupljani podaci o
B-ćelijama kod novorođenčadi i djece izložene okrelizumabu, te nije
poznato potencijalno trajanje deplecije B-ćelija kod novorođenčadi i
djece (vidjeti dio 4.4).
Kod novorođenčadi majki izloženih drugim anti-CD20 antitijelima tokom
trudnoće prijavljene su prolazna deplecija B ćelija u perifernoj krvi i
limfocitopenija. In utero deplecija B‑ćelija zabilježena je i u
ispitivanjima na životinjama.
Ispitivanja na životinjama (embriofetalna toksičnost) ne ukazuju na
teratogene efekte. U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja
utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Primjenu okrelizumaba treba izbjegavati tokom trudnoće, osim u
slučajevima kada moguća korist liječenja za majku opravdava mogući rizik
za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se izlučuju okrelizumab/metaboliti u majčino mlijeko
kod ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz ispitivanja
na životinjama pokazali su da se okrelizumab izlučuje u mlijeko (vidjeti
dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad i djecu. Ženama
treba savjetovati da prekinu dojenje dok se liječe.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Ocrevus ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kontrolisanom periodu pivotalnih kliničkih ispitivanja najvažnija i
najčešće prijavljivana neželjena dejstva bile su reakcije na infuziju
(34,3% kod RMS‑a odnosno 40,1% kod PPMS‑a) i infekcije (58,5% kod RMS‑a
odnosno 72,2% kod PPMS‑a) (vidjeti dio 4.4).
U kontrolisani period pivotalnih kliničkih ispitivanja uključeno je
ukupno 2376 pacijenata. Među njima, 1852 pacijenta su ušla u fazu
otvorenog produžetka ispitivanja. Svi pacijenti su u fazi otvorenog
produžetka ispitivanja prešli na liječenje okrelizumabom. Otvoreni
produžetak ispitivanja završilo je 1155 pacijenata, čime je ostvareno
približno 10 godina kontinuiranog liječenja okrelizumabom
(15 515 pacijent‑godine izloženosti) u okviru kontrolisanog perioda i
otvorenih produžetaka ispitivanja. Sveukupni bezbjednosni profil zapažen
tokom kontrolisanog perioda i otvorenih produžetaka ispitivanja i dalje
je u skladu s onim zabilježenim tokom kontrolisanog perioda.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva prijavljena u kontrolisanom periodu pivotalnih
kliničkih ispitivanja i prikupljena iz spontanih prijavljivanja navedena
su u Tabeli 2 u nastavku. Neželjena dejstva su prikazana prema MedDRA
klasifikaciji organskih sistema i kategorijama učestalosti. Za
određivanje učestalosti ispoljavanja neželjenih dejstava korišćene su
sljedeće kategorije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma
rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se utvrditi na osnovu
dostupnih podataka). U okviru svakog sistema organa, neželjena dejstva
su navedena prema opadajućoj učestalosti.
Tabela 2 Neželjena dejstva
+-------------------+------------------+-----------------------+---------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Nepoznato² |
| | | | |
| Klasifikacija | | | |
| organskih sistema | | | |
+===================+==================+=======================+===============+
| Infekcije i | infekcija | sinusitis, bronhitis, | |
| infestacije | gornjih disajnih | oralni herpes, | |
| | puteva, | gastroenteritis, | |
| | nazofaringitis, | infekcija gornjih | |
| | grip | disajnih puteva, | |
| | | virusna infekcija, | |
| | | herpes zoster, | |
| | | konjunktivitis, | |
| | | celulitis | |
+-------------------+------------------+-----------------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | | neutropenija | Kasna pojava |
| limfnog sistema | | | neutropenije² |
+-------------------+------------------+-----------------------+---------------+
| Respiratorni, | | kašalj, katar | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+-------------------+------------------+-----------------------+---------------+
| Nalazi | snižena | snižena vrijednost | |
| | vrijednost | imunoglobulina G u | |
| | imunoglobulina M | krvi | |
| | u krvi | | |
+-------------------+------------------+-----------------------+---------------+
| Povrede, trovanja | reakcija na | | |
| i proceduralne | infuziju¹ | | |
| komplikacije | | | |
+-------------------+------------------+-----------------------+---------------+
¹ Vidjeti opis odabranih neželjenih dejstava
² Uočeno nakon stavljanja lijeka u promet.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reakcije na infuziju
U studijama primjene kod RMS-a i PPMS-a, simptomi povezani sa reakcijama
na infuziju uključivali su, između ostalih: pruritus, osip, urtikariju,
eritem, navale vrućine, hipotenziju, pireksiju, umor, glavobolju,
vrtoglavicu, nadraženost grla, orofaringealnu bol, dispneju, edem
ždrijela ili grkljana, mučninu, tahikardiju. U kontrolisanim studijama
nije bilo reakcija na infuziju sa smrtnim ishodom. Dodatno, nakon
stavljanja lijeka u promet, simptomi reakcije na infuziju uključivali su
anafilaksu.
U kliničkim studijama kontrolisanim aktivnim lijekom (RMS) reakcija na
infuziju bila je najčešće neželjeno dejstvo u grupi liječenoj
okrelizumabom, sa ukupnom učestalošću od 34,3% u poređenju sa 9,9% u
grupi koja je primala interferon beta- 1a (infuzija placeba). Učestalost
reakcija na infuziju bila je najviša tokom 1. infuzije 1. doze (27,5%),
a sa vremenom je pala na < 10% pri 4. dozi. U obje grupe većina reakcija
na infuziju je bila blage do umjerene težine. Blage i umjerene reakcije
na infuziju javile su se kod 21,7% odnosno 10,1% pacijenata liječenih
okrelizumabom. Teške reakcije na infuziju javile su se kod 2,4% tih
pacijenata, dok su po život opasne reakcije na infuziju zabilježene kod
0,1% pacijenata.
U placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (PPMS) reakcija na infuziju
bila je najčešći štetni događaj u grupi pacijenata liječenih
okrelizumabom, sa ukupnom učestalošću od 40,1%, u poređenju sa 25,5% u
grupi koja je primala placebo. Učestalost reakcija na infuziju bila je
najviša tokom 1. infuzije 1. doze (27,4%), a sa daljim dozama je pala na
< 10% pri 4. dozi. U obje grupe je veći udio pacijenata doživio reakciju
na infuziju kod prve infuzije pojedine doze nego kod druge infuzije te
doze. Većina reakcija na infuziju bila je blage do umjerene težine.
Blage i umjerene reakcije na infuziju javile su se kod 26,7% odnosno
11,9% pacijenata liječenih okrelizumabom, dok su se teške reakcije na
infuziju javile kod njih 1,4%. Nije bilo reakcija na infuziju opasnih po
život. Vidjeti dio 4.4.
Tokom kontrolisanog perioda i faze otvorenog produžetka kliničkih
ispitivanja za RMS i PPMS pacijenti su primili približno 20 doza
okrelizumaba. Incidenca reakcija na infuziju smanjila se na < 4% do
4. doze u otvorenom produžetku ispitivanja kod pacijenata sa RMS odnosno
na < 5% do 5. doze u otvorenom produžetku ispitivanja kod pacijenata sa
PPMS. Kod primjene sljedećih doza tokom otvorenog produžetka ispitivanja
incidenca reakcija na infuziju ostala je niska. Tokom otvorenog
produžetka ispitivanja većina reakcija na infuziju bila je blaga.
Mogućnost infuzije kraćeg vremena primjene kod sljedećih doza
U jednoj kliničkoj studiji (podstudija kraće infuzije u sklopu studije
MA30143) dizajniranoj da se okarakteriše sigurnosni profil kraće
(2‑satne) primjene infuzije okrelizumaba kod pacijenata sa
relapsno‑remitirajućom multiplom sklerozom, incidenca, intenzitet i
vrste simptoma reakcija na infuziju bili su u skladu s onima
primijećenima kod primjene infuzija tokom perioda od 3,5 sati (vidjeti
dio 5.1). Ukupan broj potrebnih intervencija bio je nizak u obje grupe
za infuziju, međutim, bilo je potrebno više intervencija za zbrinjavanje
reakcija na infuziju (usporavanje primjene ili privremeni prekid) u
grupi koja je primala kraće (2-satne) infuzije (8,7% pacijenata) u
odnosu na grupu koja je primala infuziju tokom perioda od 3,5 sati (4,8%
pacijenata).
Infekcija
U aktivnim lijekom kontrolisanim studijama primjene kod RMS- a,
infekcije su se javile kod 58,5% pacijenata koji su primali okrelizumab
i 52,5% onih koji su primali interferon beta-1a. Ozbiljne infekcije
javile su se kod 1,3% pacijenata koji su primali okrelizumab i 2,9% onih
koji su primali interferon beta-1a. U placebom kontrolisanoj studiji
primjene kod PPMS- a infekcije su se javile kod 72,2% pacijenata koji su
primali okrelizumab i 69,9% onih koji su primali placebo. Ozbiljne
infekcije javile su se kod 6,2% pacijenata koji su primali okrelizumab i
6,7% onih koji su primali placebo.
Svi pacijenti su prešli na liječenje okrelizumabom tokom otvorenog
produžetka u ispitivanjima RMS-a i PPMS-a. Tokom otvorenog produžetka
ispitivanja kod pacijenata s RMS i PPMS, ukupan rizik od ozbiljnih
infekcija nije porastao u odnosu na onaj zabilježen tokom kontrolisanog
perioda. Kao što je zabilježeno i tokom kontrolisanog perioda, stopa
ozbiljnih infekcija kod pacijenata sa PPMS i dalje je bila viša od one
kod pacijenata sa RMS.
U skladu sa prethodnom analizom faktora rizika za ozbiljne infekcije kod
drugih autoimunih bolesti osim MS (videti dio 4.4), sprovedena je
multivarijantna analiza faktora rizika za ozbiljne infekcije na osnovu
podataka o približno 10-godišnjoj kumulativnoj izloženosti u
kontrolisanom periodu i fazi otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih
ispitivanja. Faktori rizika za ozbiljne infekcije kod pacijenata sa RMS
uključuju prisutnost najmanje jednog komorbiditeta, nedavni klinički
relaps i EDSS (engl. Expanded Disability Status Scale) rezultat ≥ 6,0.
Faktori rizika za ozbiljne infekcije kod pacijenata sa PPMS uključuju
indeks tjelesne mase veći od 25 kg/m², prisutnost najmanje dva
komorbiditeta, EDSS skor ≥ 6,0 i vrijednost IgM‑a ispod donje granice
normale (engl. lower limit of normal, < LLN). Komorbiditeti su između
ostalog uključivali, bolesti kardiovaskularnog sistema, bubrežne
bolesti, bolesti mokraćnih puteva, prethodne infekcije i depresiju.
Infekcije disajnih puteva
Udio infekcija disajnih puteva bio je veći među pacijentima liječenim
okrelizumabom nego među onima koji su primali interferon beta- 1a i
placebo.
U kliničkim studijama primjene kod RMS-a, 39,9% pacijenata liječenih
okrelizumabom i 33,2% onih koji su primali interferon beta-1a je
doživjelo infekciju gornjih disajnih puteva, dok se infekcija donjih
disajnih puteva javila kod 7,5% pacijenata liječenih okrelizumabom i
5,2% onih koji su primali interferon beta-1a.
U kliničkom studijama primjene kod PPMS-a, 48,8% pacijenata liječenih
okrelizumabom i 42,7% onih koji su primali placebo doživjelo je
infekciju gornjih disajnih puteva, dok se infekcija donjih disajnih
puteva javila kod 9,9% pacijenata liječenih okrelizumabom i 9,2% onih
koji su primali placebo.
Infekcije disajnih puteva prijavljene kod pacijenata liječenih
okrelizumabom pretežno su bile blage do umjerene težine (80-90%).
Herpes
U kliničkim studijama kontrolisanim aktivnim lijekom (RMS) herpesne
infekcije češće su prijavljivane kod pacijenata liječenih okrelizumabom
nego kod onih koji su primali interferon beta- 1a, a uključivale su
herpes zoster (2,1% naspram 1,0%), herpes simpleks (0,7% naspram 0,1%),
oralni herpes (3,0% naspram 2,2%), genitalni herpes (0,1% naspram 0%) i
infekciju virusom herpesa (0,1% naspram 0%). Sve infekcije su bile blage
do umjerene težine, osim jednog događaja 3. stepena, a pacijenti su se
oporavili uz liječenje standardnim terapijama.
U placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (PPMS) veći udio pacijenata
sa oralnim herpesom zabilježen je u grupi koja je primala okrelizumab
(2,7% naspram 0,8%).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima
Imunoglobulini
Liječenje okrelizumabom smanjilo je ukupan nivo imunoglobulina tokom
kontrolisanog perioda pivotalnih kliničkih ispitivanja, ponajviše zbog
sniženja vrijednosti IgM-a.
Podaci iz kontrolisanog perioda i otvorenog produžetka pivotalnih
kliničkih ispitivanja ukazuju na povezanost između smanjenja nivoa IgG
(i u manjoj meri IgM ili IgA) i povećane stope ozbiljnih infekcija.
Ozbiljnu infekciju tokom perioda u kom je vrijednost IgG‑a bila < LLN‑a
imalo je 2,1% pacijenata sa RMS, odnosno 2,3% pacijenata sa PPMS.
Razlika u stopi ozbiljnih infekcija između pacijenata kojima je IgG <
LLN‑a u odnosu na one kojima je IgG ≥ LLN‑a nije se sa vremenom
povećavala. Vrsta, težina, latencija, trajanje i ishod ozbiljnih
infekcija zabilježenih tokom epizoda kada su vrijednosti imunoglobulina
bile niže od LLN‑a bili su u skladu sa sveukupnim ozbiljnim infekcijama
zabilježenim kod pacijenata liječenih okrelizumabom tokom kontrolisanog
perioda i faze otvorenog produžetka ispitivanja. Tokom 10 godina
kontinuiranog liječenja okrelizumabom srednje vrijednosti IgG‑a kod
pacijenata sa RMS i PPMS održale su se iznad LLN‑a.
Limfociti
Kod RMS-a je primijećen pad broja limfocita ispod donje granice normale
(< DGN) kod 20,7% pacijenata liječenih okrelizumabom u odnosu na 32,6%
onih koji su primali interferon beta-1a. Kod PPMS-a je pad broja
limfocita < DGN primijećen kod 26,3% pacijenata liječenih okrelizumabom,
naspram 11,7% onih koji su primali placebo.
Ta sniženja vrijednosti prijavljena kod pacijenata liječenih
okrelizumabom većinom su bila 1. stepena (< DGN-a - 800 ćelija/mm³) i 2.
stepena (između 500 i 800 ćelija/mm³) težine. Približno 1% pacijenata u
grupi liječenoj okrelizumabom imalo je limfopeniju 3. stepena (između
200 i 500 ćelija/mm³). Ni kod jednog pacijenta nije prijavljena
limfopenija 4. stepena (< 200 ćelija/mm³).
Među pacijentima liječenima okrelizumabom zapažen je povećan stepen
ozbiljnih infekcija tokom epizoda potvrđenog pada ukupnog broja
limfocita. Broj ozbiljnih infekcija bio je previše mali da bi se
donijeli definitivni zaključci.
Neutrofili
Tokom perioda liječenja kontrolisanog aktivnim lijekom (RMS) primijećen
je pad broja neutrofila < DGN a kod 14,7% pacijenata liječenih
okrelizumabom i 40,9% onih koji su primali interferon beta- 1a. U
placebom kontrolisanim kliničkom studijama (PPMS) udio pacijenata koji
su imali snižen broj neutrofila bio je veći među pacijentima liječenima
okrelizumabom (12,9%) nego među onima koji su primali placebo (10,0%);
među njima se neutropenija 2. ili višeg stepena javila kod više
pacijenata u grupi liječenoj okrelizumabom (4,3%) nego onih koji su
primali placebo (1,3%). Neutropenija 4. stepena javila se kod približno
1% pacijenata u grupi liječenoj okrelizumabom, naspram 0% onih koji su
primali placebo.
Pad broja neutrofila u većini slučajeva je bio prolazne prirode (kod
svakog pacijenta liječenog okrelizumabom kod kojeg je došlo do takvog
pada, on je zabilježen samo jednom) te je bio 1. stepen (između < DGN-a
i 1500 ćelija/mm³) i 2. stepena (između 1000 i 1500 ćelija/mm³) težine.
Sveukupno se neutropenija 3. ili 4. stepena javila kod približno 1%
pacijenata u grupi liječenoj okrelizumabom. Kod jednog pacijenta sa
neutropenijom 3. stepena (između 500 i 1000 ćelija/mm³) i jednog
pacijenta sa neutropenijom 4. stepena (< 500 ćelija/mm³) bilo je
potrebno specifično liječenje faktorom stimulacije kolonije granulocita,
nakon čega su ti pacijenti nastavili liječenje lijekom okrelizumab.
Neutropenija se može javiti nekoliko mjeseci nakon primjene okrelizumaba
(vidjeti dio 4.4)
Ostalo
Jedan pacijent, koji je primio 2000 mg okrelizumaba, umro je od sindroma
sistemskog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response
syndrome, SIRS) nepoznate etiologije, nakon snimanja magnetnom
rezonancom (MR) 12. nedjelja nakon posljednje infuzije; SIRS-u je mogla
doprinijeti anafilaktička reakcija na gadolinijumsko kontrastno sredstvo
koje se koristilo za MR snimanje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ograničeno je iskustvo iz kliničkih studija povezano sa primjenom doza
okrelizumaba većih od odobrene doze. Najveća dosad ispitana doza kod
pacijenata sa MS-om iznosila je 2000 mg, a primijenjena je u dvije
intravenske infuzije od 1000 mg u razmaku od 2 nedjelje (ispitivanje
faze II radi utvrđivanja doze kod RRMS-a) odnosno doza od 1200 mg
primijenjena subkutanom injekcijom (studija faze Ib za utvrđivanje
doze). Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbjedonosnim profilom iz
pivotalnih kliničkih studija.
Nema specifičnog antidota za predoziranje; potrebno je odmah prekinuti
primjenu infuzije i nadgledati pacijenta kako bi se uočile moguće
reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, monoklonska antitijela
ATC kod: L04AG08
Mehanizam djelovanja
Okrelizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitijelo koje
selektivno i ciljano djeluje na B ćelije koje eksprimiraju CD20.
CD20 je površinski ćelijski antigen koji se nalazi na pre B ćelijama te
zrelim i memorijskim B ćelijama, ali se ne eksprimira na limfoidnim
matičnim ćelijama ni plazma ćelijama.
Tačan mehanizam kojim okrelizumab ostvaruje svoje terapijske kliničke
efekte kod MS- a nije potpuno razjašnjen, ali pretpostavlja se da
uključuje imunomodulaciju putem smanjenja broja i funkcije B ćelija koje
eksprimiraju CD20. Nakon što se veže za površinu ćelije, okrelizumab
selektivno dovodi do deplecije B ćelija koje eksprimiraju CD20 putem
ćelijske fagocitoze zavisne od antitijela (engl. antibody-dependent
cellular phagocytosis, ADCP), ćelijske citotoksičnosti zavisne od
antitijela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC),
citotoksičnosti zavisne od komplementa (engl. complement dependent
cytotoxicity, CDC) i apoptoze. Sposobnost rekonstitucije B ćelije i
prethodno postojeća humoralna imunost ostaju očuvani. Osim toga,
liječenje ne utiče na urođenu imunost niti na ukupan broj T ćelija.
Farmakodinamički efekti
Liječenje okrelizumabom dovodi do brze deplecije CD19+ B ćelija u krvi
do 14. dana nakon liječenja (prva vremenska tačka u kojoj je sprovedena
ocjena) kao očekivanog farmakološkog efekta. Taj se efekat održao tokom
cijelog perioda liječenja. Za određivanje broja B ćelija koristi se CD19
jer prisutnost okrelizumaba ometa prepoznavanje CD20 u testu.
U studijama faze III, kod do 5% pacijenata utvrđen je oporavak broja B
ćelija (donje granice normale [>DGN] ili početna vrijednost) u najmanje
jednoj vremenskoj tački između dvije doza okrelizumaba. Opseg i trajanje
deplecije B ćelija bili su dosljedni u studijama kod PPMS-a i kod RMS-a.
Najduži period praćenja nakon posljednje infuzije (studija faze II
WA21493, N=51) ukazuje na to da je medijana vremena do oporavka broja B
ćelija (povratka na početnu vrijednost/DGN, što god je nastupilo prije)
iznosila 72 nedjelje (raspon: 27-175 nedjelja). Kod 90% pacijenata
zabilježen je oporavak broja B ćelija do DGN-a ili početne vrijednosti
tokom perioda do približno dvije i po godine nakon posljednje infuzije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Relapsirajući oblici multiple skleroze (RMS)
Efikasnost i bezbjednost okrelizumaba ocjenjivale su se u dvije
randomizovane, dvostruko slijepe, dvostruko maskirane kliničke studije
kontrolisane aktivnim poredbenim lijekom (WA21092 i WA21093) koje su
imale identičan dizajn, a sprovedene su u pacijenata sa relapsirajućim
oblicima MS-a (prema McDonaldsovim kriterijima iz 2010.) i dokazima
aktivnosti bolesti (koja se definisala kliničkim znacima ili
znacima/karakteristikama vidljivim u dijagnostici snimanjem) unutar
prethodne dvije godine. Dizajn ispitivanja i početne karakteristike
sažeto su prikazane u Tabeli 3.
Demografske i početne karakteristike bile su dobro ujednačene u obje
liječene grupe. Pacijenti koji su primali okrelizumab (grupa A) primali
su dozu od 600 mg svakih 6 mjeseci (1. doza primijenjena je u obliku 2
intravenske infuzije od 300 mg u razmaku od 2 nedjelje, a sljedeće doze
primjenjivale su se kao jedna intravenska infuzija od 600 mg). Pacijenti
u grupi B primali su interferon beta-1a u dozi od 44 μg subkutanom
injekcijom 3 puta nedjeljno.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3 Dizajn studije, demografske i početne karakteristike |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +-----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+ |
| | | 1. studija | 2. studija | |
| +=======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+ |
| | Naziv studije | WA21092 (OPERA I) | WA21093 (OPERA II) (n=835) | |
| | | | | |
| | | (n=821) | | |
| +-----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Dizajn studije | |
| +-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Ispitivana populacija | Pacijenti sa relapsirajućim oblicima MS‑a | |
| +-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Anamneza pri | Najmanje dva relapsa unutar prethodne dvije godine ili jedan relaps unutar | |
| | skriningu | prethodnih godinu dana; EDSS* između 0 i 5,5 (uključujući te vrijednosti) | |
| +-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Trajanje studije | 2 godine | |
| +-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Liječene grupe | Grupa A: okrelizumab 600 mg | |
| | | | |
| | | Grupa B: interferon beta‑1a 44 µg s.c. (IFN) | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Početne | okrelizumab | IFN | okrelizumab | IFN | |
| | karakteristike | | | | | |
| | | 600 mg (n=410) | 44 µg | 600 mg | 44 µg | |
| | | | | | | |
| | | | (n=411) | (n=417) | (n=418) | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Srednja vrijednost | 37,1 | 36,9 | 37,2 | 37,4 | |
| | uzrasta (godine) | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Raspon uzrasta | 18 – 56 | 18 – 55 | 18 – 55 | 18 – 55 | |
| | (godine) pri | | | | | |
| | uključivanju u | | | | | |
| | studiju | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Polna podjela | 34,1/65,9 | 33,8/66,2 | 35,0/65,0 | 33,0/67,0 | |
| | (% muškaraca / | | | | | |
| | % žena) | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Srednja | 3,82/1,53 | 3,71/1,57 | 4,15/2,10 | 4,13/1,84 | |
| | vrijednost/medijana | | | | | |
| | trajanja bolesti od | | | | | |
| | dijagnoze (godine) | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Pacijenti koji | 73,4 | 71,0 | 72,7 | 74,9 | |
| | prethodno nijesu | | | | | |
| | primali terapiju koja | | | | | |
| | modifikuje tok | | | | | |
| | bolesti (%)** | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Srednji broj relapsa | 1,31 | 1,33 | 1,32 | 1,34 | |
| | u proteklih godinu | | | | | |
| | dana | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Udio pacijenata sa | 42,5 | 38,1 | 39,0 | 41,4 | |
| | T1 lezijama | | | | | |
| | naglašenima | | | | | |
| | gadolinijem (Gd) | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Srednja vrijednost | 2,82 | 2,71 | 2,73 | 2,79 | |
| | EDSS rezultata* | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| * Proširena ljestvica za ocjenu stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) |
| |
| ** Pacijenti koji nijesu bili liječeni nijednom terapijom koja modifikuje tok bolesti unutar 2 godine prije |
| randomizacije. |
| |
| Ključni rezultati za efikasnost na osnovu kliničkih i MR mjera ishoda prikazani su u Tabeli 4 i na Slici 1. |
| |
| Rezultati tih studija pokazuju da je okrelizumab značajno suprimirao relapse, subkliničku aktivnost bolesti |
| utvrđenu MR oslikavanjem i progresiju bolesti u odnosu na interferon beta-1a u subkutanoj dozi od 44 µg. |
| |
| Tabela 4 Ključne kliničke i MR mjere ishoda iz Studija WA21092 i WA21093 (RMS) |
| |
| +------------------------------------+:-------:+:-------:+:-------:+:-------:+:-------:+:-------:+:-------:+ |
| | Mjere ishoda | 1. Studija: WA21092 | 2. Studija: WA21093 | |
| | | | | |
| | | (OPERA I) | (OPERA II) | |
| | +-------------------+---------+-----------------------------+---------+ |
| | | okrelizumab | IFN | okrelizumab | IFN | |
| | | | 44 µg | | 44 µg | |
| | | 600 mg | | 600 mg | | |
| | | | (n=411) | | (n=418) | |
| | | (n=410) | | (n=417) | | |
| +------------------------------------+-------------------+---------+-----------------------------+---------+ |
| | Kliničke mjere ishoda | | |
| +------------------------------------+-------------------+---------+-----------------------------+---------+ |
| | Godišnja stopa relapsa (primarna | 0,156 | 0,292 | 0,155 | 0,290 | |
| | mjera ishoda)⁸ | | | | | |
| +------------------------------------+-------------------+---------+-----------------------------+---------+ |
| | Relativno smanjenje | 46% (p < 0,0001) | 47% (p < 0,0001) | |
| +------------------------------------+-----------------------------+---------------------------------------+ |
| | Udio pacijenata sa 12‑nedjeljnom | 9,8% uz okrelizumab naspram 15,2% uz IFN | |
| | potvrđenom progresijom | | |
| | onesposobljenosti³ | 40% (p=0,0006)⁷ | |
| | | | |
| | Smanjenje rizika (analiza | | |
| | objedinjenih podataka¹) | | |
| | | | |
| | Smanjenje rizika (pojedinačna | | |
| | ispitivanja²) | | |
| | +-----------------------------+---------------------------------------+ |
| | | 43% (p=0,0139)⁷ | 37% (p=0,0169)⁷ | |
| +------------------------------------+-----------------------------+---------------------------------------+ |
| | Udio pacijenata sa 24‑nedjeljnom | 7,6% uz okrelizumab naspram 12,0% uz IFN | |
| | potvrđenom progresijom | | |
| | onesposobljenosti³ | 40% (p=0,0025)⁷ | |
| | | | |
| | Smanjenje rizika (analiza | | |
| | objedinjenih podataka¹) | | |
| | | | |
| | Smanjenje rizika (pojedinačna | | |
| | ispitivanja²) | | |
| | +-----------------------------+---------------------------------------+ |
| | | 43% (p=0,0278)⁷ | 37% (p=0,0370)⁷ | |
| +------------------------------------+-----------------------------+---------------------------------------+ |
| | Udio pacijenata sa najmanje | 20,7% uz okrelizumab naspram 15,6% uz IFN | |
| | 12‑nedjeljnim potvrđenim | | |
| | poboljšanjem onesposobljenosti⁴ | | |
| +------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+ |
| | Relativno povećanje (analiza | 33% (p=0,0194) | |
| | objedinjenih podataka¹) | | |
| | | | |
| | Relativno povećanje (pojedinačna | | |
| | ispitivanja²) | | |
| | +---------------------------------------+-----------------------------+ |
| | | 61% (p=0,0106) | 14% (p=0,4019) | |
| +------------------------------------+---------+-----------------------------+---------+-------------------+ |
| | Udio pacijenata bez relapsa u | 80,4% | 66,7% | 78,9% | 64,3% | |
| | 96. nedjelji² | | | | | |
| | +---------+-----------------------------+---------+-------------------+ |
| | | (p < 0,0001) | (p < 0,0001) | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Udio pacijenata bez dokaza | 48% | 29% | 48% | 25% | |
| | aktivnosti bolesti⁵ (NEDA) | | | | | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Relativno povećanje² | 64% (p < 0,0001) | 89% (p < 0,0001) | |
| +------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------+ |
| | MR mjere ishoda | | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Srednja vrijednost broja T1 lezija | 0,016 | 0,286 | 0,021 | 0,416 | |
| | naglašenih gadolinijem po MR | | | | | |
| | snimanju | | | | | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Relativno smanjenje | 94% (p < 0,0001) | 95% (p < 0,0001) | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Srednja vrijednost broja novih | 0,323 | 1,413 | 0,325 | 1,904 | |
| | i/ili rastućih T² hiperintenzivnih | | | | | |
| | lezija po MR snimanju | | | | | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Relativno smanjenje | 77% (p < 0,0001) | 83% (p < 0,0001) | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Postotna promjena volumena mozga | -0,572 | -0,741 | -0,638 | -0,750 | |
| | od 24. do 96. nedjelje | | | | | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Relativno smanjenje gubitka | 22,8% (p=0,0042)⁶ | 14,9% (p=0,0900) | |
| | volumena mozga | | | |
| +------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------+ |
| |
| ¹ Prospektivno objedinjeni podaci iz 1. i 2. studije |
| |
| ² Analiza p vrijednosti nije potvrdna; nije dio unaprijed specifikovane hijerarhije testiranja |
| |
| ³ Potvrđena progresija onesposobljenosti definisala se kao povećanje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod |
| kod pacijenata čiji je početni rezultat iznosio 5,5 ili manje, odnosno za ≥ 0,5 bodova kod pacijenata čiji |
| je početni rezultat iznosio > 5,5; procjene prema Kaplan Meieru u 96. nedjelji |
| |
| ⁴ Definisao se kao smanjenje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod kod pacijenata čiji je početni EDSS |
| rezultat iznosio ≥ 2 i ≤ 5,5 odnosno za ≥ 0,5 kod pacijenata čiji je početni rezultat iznosio > 5,5. |
| Pacijenti čiji je početni rezultat bio < 2 nijesu bili uključeni u analizu. |
| |
| ⁵ Izostanak dokaza aktivnosti bolesti (engl. No Evidence of Disease Activity, NEDA) definisao se kao |
| izostanak relapsa definisanih planom ispitivanja, 12 nedjeljne potvrđene progresije onesposobljenosti i bilo |
| kakve aktivnosti na MR snimcima (bilo T1 lezija naglašenih gadolinijem ili novih odnosno rastućih T2 lezija) |
| tokom cijelog 96 nedjeljnog perioda liječenja. Eksploracijski rezultat zasnovani na cjelokupnoj populaciji |
| predviđenoj za liječenje (engl. intent to treat, ITT). |
| |
| ⁶ p vrijednost nije potvrdna; postupak hijerarhijskog testiranja završen je prije dostizanja mjere ishoda. |
| |
| ⁷ Log-rank test |
| |
| ⁸ Potvrđeni relapsi (praćeni klinički značajnom promjenom EDSS rezultata) |
| |
| Slika 1: Kaplan Meierova kriva vremena do nastupa potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održala |
| najmanje 12 nedjelja i kod koje se prvi događaj neurološkog pogoršanja pojavio tokom perioda dvostruko |
| slijepog liječenja (objedinjeni podaci za ITT populaciju iz Studija WA21092 i WA21093)* |
| |
| [C:\Users\jasicm\Downloads\Ocrevus slika 1 corr.png] |
| |
| Smanjenje rizika od potvrđene progresije onesposobljenosti za 40% |
| |
| HR (95% CI): 0,60 (0,45; 0,81) |
| |
| (p=0,0006) |
| |
| *Unaprijed specifikovana analiza objedinjenih podataka iz Studija WA21092 i WA21093 |
| |
| Rezultati unaprijed specifikovanih analiza objedinjenih podataka o vremenu do potvrđene progresije |
| onesposobljenosti koja se održala tokom najmanje 12 nedjelja (smanjenje rizika za 40% uz okrelizumab u |
| odnosu na interferon beta- 1a; p=0,0006) bili su izrazito dosljedni rezultatima za onesposobljenost koja se |
| održala tokom najmanje 24 nedjelje (smanjenje rizika za 40% uz okrelizumab u odnosu na interferon beta- 1a; |
| p=0,0025). |
| |
| U studije su bili uključeni pacijenti sa aktivnom bolešću, koji su obuhvatali i pacijente koji prethodno |
| nijesu primali aktivnu terapiju i one koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na prethodno liječenje, što se |
| definisalo kliničkim karakteristikama ili karakteristikama vidljivim u analizama snimaka. Analiza populacija |
| pacijenata koji su imali različite početne nivoe aktivnosti bolesti, uključujući aktivnu i izrazito aktivnu |
| bolest, pokazala je da je efikasnost okrelizumaba s obzirom na godišnju stopu relapsa (ARR) i 12 nedjeljnu |
| potvrđenu progresiju onesposobljenosti bila u skladu sa onom zabilježenom u cjelokupnoj populaciji. |
| |
| Primarno progresivna multipla skleroza (PPMS) |
| |
| Efikasnost i bezbjednost okrelizumaba ocjenjivale su se i u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom |
| kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa primarno progresivnom multiplom sklerozom (studija |
| WA25046) koji su bili u ranoj fazi bolesti prema glavnim kriterijumima uključenja: uzrasta od 18 do |
| (uključeno) 55 godina, EDSS rezultat pri skriningu od 3,0 do 6,5 bodova, trajanje bolesti od nastupa |
| simptoma MS a manje od 10 godina kod pacijenata kojima je EDSS rezultat pri skriningu iznosio ≤ 5,0, odnosno |
| manje od 15 godina kod pacijenata kojima je EDSS rezultat pri skriningu iznosio > 5,0. Što se tiče |
| aktivnosti bolesti, karakteristike karakteristične za upalnu aktivnost mogu se, čak i kod progresivnog MS-a, |
| utvrditi snimanjem (tj. T1 lezije naglašene gadolinijem i/ili aktivne [nove ili rastuće] T2 lezije). Kod |
| svih pacijenata upalna aktivnost se treba potvrditi nalazom MR snimanja. Studije nijesu obuhvatile pacijente |
| starije od 55 godina. Dizajn ispitivanja i početne karakteristike studije populacije prikazani su u Tabeli |
| 5. |
| |
| Demografske i početne karakteristike bile su dobro ujednačene u obje liječene grupe. U nalazima MR snimanja |
| glave bili su vidljivi znaci karakteristični za upalnu aktivnost, odnosno T1 lezije naglašene gadolinijem |
| ili T2 lezije. |
| |
| Tokom studije faze III kod PPMS-a pacijenti su tokom cijelog ispitivanja primali okrelizumab u dozi od 600 |
| mg svakih 6 mjeseci, u obliku dvije infuzije od 300 mg koje su se primjenjivale u razmaku od dvije nedjelje. |
| Infuzije od 600 mg kod RMS-a i infuzije 2 x 300 mg kod PPMS-a pokazale su dosljedne |
| farmakokinetičke/farmakodinamičke profile. Profili reakcija na infuziju po infuziji takođe su bili slični, |
| nezavisno od toga da li se doza od 600 mg primjenjivala kao jedna infuzija od 600 mg ili kao dvije infuzije |
| od 300 mg u razmaku od dvije nedjelje (vidjeti djelove 4.8 i 5.2), ali je zbog sveukupno većeg broja |
| infuzija kod režima primjene 2 x 300 mg ukupan broj reakcija na infuziju bio veći. Zbog toga se nakon 1. |
| doze preporučuje primjena okrelizumaba u jednoj infuziji od 600 mg (vidjeti dio 4.2), kako bi se smanjio |
| ukupan broj infuzija (i propratno izlaganje profilaktički primijenjenom metilprednizolonu i antihistaminiku) |
| te sa njima povezanih reakcija na infuziju. |
| |
| Tabela 5 Dizajn Studije, demografske i početne karakteristike u Studiji WA25046. |
| |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Naziv Studije | Studije WA25046 ORATORIO (n=732) | |
| +-------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Dizajn Studije | |
| +-------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Ispitivana populacija | Pacijenti sa primarno progresivnim oblikom MS‑a | |
| +-------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Trajanje studije | Vođeno događajima (najmanje 120 nedjelja i | |
| | | 253 epizode potvrđene progresije onesposobljenosti) | |
| | | | |
| | | (Medijana praćenja: okrelizumab 3,0 godine; placebo | |
| | | 2,8 godina | |
| +-------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Anamneza pri skriningu | Uzrast: 18 – 55; EDSS: 3,0 – 6,5 | |
| +-------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Liječene grupe | Grupa A: okrelizumab 600 mg | |
| | | | |
| | | Grupa B: placebo, randomizacija u odnosu 2:1 | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Početne karakteristike | okrelizumab 600 mg | Placebo (n=244) | |
| | | (n=488) | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Srednja vrijednost | 44,7 | 44,4 | |
| | uzrasta (godine) | | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Raspon uzrasta (godine) | 20 – 56 | 18 – 56 | |
| | pri uključivanju u | | | |
| | studiju | | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Polna raspodjela | 51,4/48,6 | 49,2/50,8 | |
| | (% muškaraca / % žena) | | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Srednja | 2,9/1,6 | 2,8/1,3 | |
| | vrijednost/medijana | | | |
| | trajanja bolesti od | | | |
| | dijagnoze PPMS‑a | | | |
| | (godine) | | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Srednja vrijednost EDSS | 4,7 | 4,7 | |
| | rezultata | | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| |
| Ključni rezultati za efikasnost na osnovu kliničkih i MR mjera prikazani su u Tabeli 6 i na Slici 2. |
| |
| Rezultati ove studije pokazuju da okrelizumab značajno odgađa progresiju bolesti i smanjuje pogoršanje |
| brzine hoda u odnosu na placebo. |
| |
| Tabela 6 Ključne kliničke i MR mjere ishoda iz Studije WA25046 (PPMS) |
| |
| +---------------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+ |
| | | 3. Studija | |
| +---------------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | Mjere ishoda | WA25046 (Oratorio) | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | okrelizumab 600 mg | Placebo | |
| | | | | |
| | | (n=488) | (n=244) | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Kliničke mjere ishoda | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Primarna mjera ishoda za efikasnost | 30,2% | 34,0% | |
| | | | | |
| | Udio pacijenata s 12‑nedjeljnom | | | |
| | potvrđenom progresijom | | | |
| | onesposobljenosti¹ (primarna mjera | | | |
| | ishoda) | | | |
| | | | | |
| | Smanjenje rizika | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | 24% | |
| | | | |
| | | (p=0,0321) | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Udio pacijenata sa 24‑nedjeljnom | 28,3% | 32,7% | |
| | potvrđenom progresijom | | | |
| | onesposobljenosti¹ | | | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Smanjenje rizika | 25% | |
| | | | |
| | | (p=0,0365) | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Postotna promjena vremenskog | 38,9 | 55,1 | |
| | rezultata testa hodanja na 25 stopa | | | |
| | (engl. Timed 25-Foot Walk, T25‑FW) od | | | |
| | početka studije do 120. nedjelje | | | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Relativno smanjenje brzine pogoršanja | 29,4% | |
| | vremenskog rezultata hodanja | | |
| | | (p=0,0404) | |
| +---------------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | MR mjere ishoda | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Postotna promjena volumena T2 | -3,4 | 7,4 | |
| | hiperintenzivnih lezija od početka | | | |
| | ispitivanja do 120. nedjelje | | | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | (p < 0,0001) | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Postotna promjena volumena mozga od | -0,902 | -1,093 | |
| | 24. do 120. nedjelje | | | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Relativno smanjenje stope gubitka | 17,5% | |
| | volumena mozga | | |
| | | (p=0,0206) | |
| +---------------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| |
| ¹ Definisao se kao povećanje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod kod pacijenata čiji je početni rezultat |
| iznosio 5,5 ili manje, odnosno za ≥ 0,5 bodova kod pacijenata čiji je početni rezultat iznosio > 5,5; |
| procjene prema Kaplan Meieru u 120. nedjelji. |
| |
| Slika 2: Kaplan‑Meierova kriva vremena do nastupa potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održala |
| najmanje 12 nedjelja i kod koje se prvi događaj neurološkog pogoršanja pojavio tokom perioda dvostruko |
| slijepog liječenja (ITT populacija iz Studije WA25046)* |
| |
| [C:\Users\jasicm\Downloads\Ocrevus slika 2 corr.jpg] |
| |
| Smanjenje rizika od potvrđene progresije onesposobljenosti za 24% |
| |
| HR (95% CI): 0,76 (0,59; 0,98); |
| |
| p=0,0321 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
* Svi pacijenti u ovoj analizi bili su praćeni tokom najmanje 120
nedjelja. Primarna analiza zasniva se na svim prikupljenim događajima.
Unaprijed specifikovana analiza primarne mjere ishoda po podgrupama,
koja nije imala statističku snagu, ukazuje na to da mlađi pacijenti ili
pacijenti koji na početku liječenja imaju T1 lezije naglašene
gadolinijem ostvaruju veću terapijsku korist nego stariji pacijenti ili
pacijenti koji na početku liječenja nemaju T1 lezije naglašene
gadolinijem (≤ 45 godina: HR 0,64 [0,45; 0,92], > 45 godina: HR 0,88
[0,62; 1,26]; prisutnost T1 lezija naglašenih gadolinijem na početku
liječenja: HR 0,65 [0,40-1,06], izostanak T1 lezija naglašenih
gadolinijem na početku liječenja: HR 0,84 [0,62-1,13]).
Dodatno, post-hoc analize ukazale su na to da je efekat liječenja bolji
kod mlađih pacijenata koji su na početku liječenja imali T1 lezije
naglašene gadolinijem (≤ 45 godina: HR 0,52 [0,27-1,00]; ≤ 46 godina
[medijana uzrasta u studiji WA25046]: HR 0,48 [0,25-0,92]; < 51 godine:
HR 0,53 [0,31-0,89]).
Sprovedene su i post-hoc analize u produženom kontrolisanom periodu,
koji uključuje period dvostruko slijepog liječenja i približno 9
dodatnih mjeseci kontrolisanog praćenja prije ulaska u otvoreni
produžetak studije ili do prekida primjene ispitivane terapije. U 144.
nedjelji dio pacijenata sa potvrđenom progresijom onesposobljenosti
nakon 24. nedjelje uz EDSS ≥ 7,0 (vrijeme do zavisnosti od invalidskih
kolica) iznosio je 9,1% u grupi koja je primala placebo i 4,8% u grupi
liječenoj okrelizumabom, što ukazuje na smanjenje rizika od zavisnosti
od invalidskih kolica za 47% (HR: 0.53 [0,31; 0,92]) tokom produženog
kontrolisanog perioda. Budući da su dobijeni rezultati bili
eksploracijske prirode i uključivali podatke nakon otkrivanja slijepe
šifre liječenja (engl. unblinding), treba ih tumačiti uz oprez.
Podstudija kraće infuzije
Sigurnost kraće (2‑satne) infuzije okrelizumaba procjenjivana je u
prospektivnoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj,
kontrolisanoj podstudiji s paralelnim grupama, sprovedenoj u sklopu
studije MA30143 (Ensemble) kod pacijenata sa relapsno‑remitirajućom
multiplom sklerozom koji prethodno nijesu bili liječeni drugim
terapijama koje modifikuju tok bolesti. Prva doza bila je podijeljena na
dvije infuzije od 300 mg (ukupno 600 mg) primijenjene s razmakom od
14 dana. Pacijenti su od druge doze nadalje (2. ‑ 6. doza) randomizirani
u odnosu 1:1 u grupu koja je primala standardne infuzije okrelizumaba u
trajanju od približno 3,5 sati svake 24 nedjelje ili u grupu koja je
primala kraće infuzije, u kojoj se okrelizumab primjenjivao tokom
približno 2 sata svake 24 nedjelje. Randomizacija je bila stratifikovana
prema regiji i dozi pri kojoj su pacijenti prvobitno randomizovani.
Primarna mjera ishoda bio je udio pacijenata sa reakcijama na infuziju
koje su nastupile tokom primjene ili 24 sata od prve infuzije
primijenjene nakon randomizacije. Primarna analiza sprovedena je nakon
što je randomizirano 580 pacijenata. Udio pacijenata sa reakcijama na
infuziju koje su nastupile tokom ili 24 sata nakon prve infuzije
primijenjene nakon randomizacije iznosio je 24,6% u grupi koja je
primala kraće infuzije u odnosu na 23,1% u onoj koja je primala
standardne infuzije. Razlika među stratifikovanim grupama bila je
slična. Sveukupno je kod svih doza primijenjenih nakon randomizacije
većina reakcija na infuziju bila blage ili umjerene težine, dok se po
jedna teška reakcija na infuziju javila u svakoj grupi. Nije bilo po
život opasnih, smrtonosnih ni ozbiljnih reakcija na infuziju.
Imunogenost
Kod pacijenata uključenih u studije primjene kod MS-a (WA21092, WA21093
i WA25046) kod više vremenskih tačaka se (na početku studije i svakih 6
mjeseci nakon liječenja tokom studije) sprovodilo testiranje na
antitijela na lijek. Od 1311 pacijenata liječenih okrelizumabom, njih 12
(~1%) bilo je pozitivno na antitijela na lijek koja su se razvila tokom
liječenja, a 2 od tih 12 pacijenata bila su pozitivna na
neutralizirajuća antitijela. Zbog niske učestalosti antitijela na lijek
povezanih sa okrelizumabom, ne može se ocijeniti uticaj koji antitijela
nastala tokom liječenja imaju na bezbjednost i efikasnost terapije.
Imunizacija
U randomizovanoj studiji otvorenog tipa, pacijenti sa RMS-om (N=102),
procenat pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tetanusnu vakcinu 8
nedjelja nakon vakcinacije bio je 23,9% u grupi pacijenata liječenih
okrelizumabom u poređenju sa 54,5% u kontrolnoj grupi (bez terapije koja
modifikuje tok bolesti izuzev interferona beta). Geometrijske srednje
vrijednosti titra specifičnih antitijela anti-tetanusnog toksoida 8
nedjelja nakon vakcinacije bile su 3,73 i 9,81 IU/ml, redom. Pozitivan
odgovor na ≥ 5 serotipova kod 23-tPPV četvrte nedjelje nakon vakcinacije
bio je 71,6% u grupi okrelizumaba i 100% u kontrolnoj grupi. Kod
pacijenata liječenih okrelizumabom, buster vakcina (13-PCV) data 4
nedjelje nakon 23-PPV nije značajno pojačala odgovor na 12 serotipova u
poređenju sa 23-PPV. Procenat pacijenata sa seroprotektivnim titrima
protiv pet sojeva gripa varirao je od 20,0-60,0% i 16,7-43,8% prije
vakcinacije a 4 nedjelje nakon vakcinacije varirao je 55,6-80,0% kod
pacijenata liječenih okrelizumabom i 75,0-97,0% u kontrolnoj grupi.
Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obvezu podnošenja rezultata
ispitivanja okrelizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje multiple skleroze. Vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika okrelizumaba u studijama kod MS-a opisana je modelom sa
dva dijela i klirensom zavisnim od vremena kao i farmakokinetičkim
parametrima karakterističnim za IgG1 monoklonsko antitijelo.
Sveukupna izloženost (PIK tokom 24 nedjeljnog intervala doziranja) bila
je identična uz režim primjene 2 x 300 mg u studiji kod PPMS- a i uz
režim primjene 1 x 600 mg u studiji kod RMS-a, što je i očekivano s
obzirom na to da se primjenjivala identična doza. Površina ispod krive
(PIKτ) nakon 4. doze okrelizumaba od 600 mg iznosilo je 3510 µg/ml•dan,
dok je srednja vrijednost najviše koncentracije (C_(max)) iznosila 212
µg/ml kod RMS-a (infuzije od 600 mg) i 141 µg/ml kod PPMS-a (infuzije od
300 mg).
Resorpcija
Okrelizumab se primjenjuje u obliku intravenske infuzije.
Distribucija
Prema farmakokinetičkoj populacionoj analizi, procijenjeni srednji
volumen distribucije iznosio je 2,78 l. Procijenjeni periferni volumen
iznosio je 2,68 l, a klirens između djelova 0,294 l/dan.
Biotransformacija
Metabolizam okrelizumaba se nije direktno ispitivao jer se antitijela
prvenstveno eliminišu katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i
aminokiseline).
Eliminacija
Procijenjeni stalni klirens iznosio je 0,17 l/dan, dok je procijenjeni
početni klirens zavisan od vremena iznosio 0,0489 l/dan, a smanjivao se
uz poluvrijeme eliminacije od 33 nedjelje. Terminalno poluvrijeme
eliminacije okrelizumaba iznosilo je 26 dana.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedene studije kojim bi se ocijenila farmakokinetika
okrelizumaba kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Starije osobe
Nijesu sprovedene posebne farmakokinetičke studije primjene okrelizumaba
kod pacijenata uzrasta od ≥ 55 godina zbog ograničenog kliničkog
iskustva (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije sprovedena formalna farmakokinetička studija. U kliničke studije su
bili uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije, kod
kojih nije primijećena promjena u farmakokinetici okrelizumaba. Nema
dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Nije sprovedena formalna farmakokinetička studija. U kliničke studije su
bili uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre, kod kojih
nije primijećena promjena u farmakokinetici lijeka. Nema dostupnih
farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjedonosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza i embriofetalnog razvoja. Nijesu sprovedene studije
kancerogenosti ni mutagenosti okrelizumaba.
U dvije studije prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenom kod
makaki majmuna, primjena okrelizumaba od 20. dana gestacije pa najmanje
do okota bila je povezana sa glomerulopatijom, nastankom limfoidnih
folikula u kostnoj srži, limfoplazmocitnom upalom bubrega i smanjenom
težinom testisa kod mladunčadi. Maternalne doze koje su se u ovim
studijama primjenjivale dovele su do maksimalnih srednjih vrijednosti
serumskih koncentracija (C_(max)) koje su bile 4,5 do 21 puta više od
onih koje se očekuju u kliničkim uslovima.
Zabilježeno je pet slučajeva neonatalne smrti, jedan pripisan slabosti
zbog prijevremenog okota praćenog oportunističkom bakterijskom
infekcijom, jedan usljed infektivnog meningoencefalitisa koji je
zahvatio cerebelum mladunčeta ženke koja je imala aktivnu bakterijsku
infekciju (mastitis) i tri sa dokazima žutice i oštećenja jetre, sa
sumnjom na virusnu etiologiju, moguće poliomavirus. Moguće je da je na
tok ovih pet potvrđenih ili suspektnih infekcija uticala deplecija B
ćelija. Utvrđeno je da je novookoćena mladunčad ženki izloženih
okrelizumabu imala depleciju populacije B ćelija tokom postnatalnog
perioda. Tokom perioda laktacije u mlijeku su utvrđeni mjerljivi nivoi
okrelizumaba (približno 0,2% najnižih serumskih vrijednosti u stanju
dinamičke ravnoteže).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
natrijum acetat, trihidrat (E 262)
sirćetna kiselina, glacijalna
trehaloza dihidrat
polisorbat 20 (E 432)
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih navedenih u
dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
2 godine
Razblažen rastvor za intravensku infuziju
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 24 sata na temperaturi
od 2 do 8°C, a nakon toga tokom 8 sati na sobnoj temperaturi.
Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljena infuzija treba da se
primijeni odmah. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja
prije primjene odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi smio
da se čuva duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga
duže od 8 sati na sobnoj temperaturi, osim ako razblaživanje nije
sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
U slučaju da se intravenska infuzija ne može dovršiti istog dana,
preostali rastvor treba baciti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C-8°C).
Ne zamrzavati.
Bočice čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica (bezbojno staklo tipa I) koja sadrži 10
ml koncentrata.
U pakovanju se nalazi 1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za razblaživanje
Lijek treba da priprema zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike.
Bočica se ne smije tresti. Treba koristiti sterilnu iglu i špric za
pripremu razblaženog rastvora za infuziju.
Lijek je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Koncentrat se ne smije primijeniti ako je promijenio boju ili ako sadrži
strane čestice (vidjeti dio 3).
Lijek se mora razblažiti prije primjene. Rastvori za intravensku
primjenu pripremaju se tako da se koncentrat razblaži u kesi za infuziju
koja sadrži rastvor izotoničnog natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za
infuziju (300 mg / 250 ml ili 600 mg / 500 ml), kako bi se dobila
konačna koncentracija okrelizumaba od približno 1,2 mg/ml.
Nijesu zabilježene inkompatibilnosti između ovoga lijeka i kesa od
polivinil hlorida (PVC) ili poliolefina (PO) i setova za intravensku
primjenu.
Razblažen rastvor za infuziju mora da se primijeni kompletom za infuziju
koji ima ugrađen linijski (engl. in-line) filter sa porama veličine 0,2
ili 0,22 mikrometra.
Prije početka intravenske infuzije, sadržaj infuzijske kesice mora da
dostigne sobnu temperaturu kako bi se izbjegla reakcija na infuziju zbog
primjene rastvora niske temperature.
Zbrinjavanje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal treba ukloniti u
skladu sa lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche LTD“ D.S.D. Podgorica,
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2913 - 8617
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 10.09.2018. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 07.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Ocrevus, 300 mg/10 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: okrelizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 300 mg okrelizumaba u 10 ml, što daje koncentraciju
od 30 mg/ml. Konačna koncentracija lijeka nakon razblaživanja iznosi
približno 1,2 mg/ml.
Okrelizumab je humanizovano monoklonsko antitijelo koje se proizvodi u
ćelijama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar do blago opalescentan, bezbojan do blijedosmeđ rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ocrevus je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
relapsirajućim oblicima multiple skleroze (RMS) koji imaju aktivnu
bolest definisanu kliničkim karakteristikama ili karakteristikama koje
se javljaju na snimcima (vidjeti dio 5.1).
Lijek Ocrevus je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa ranom
primarno progresivnom multiplom sklerozom (PPMS) u smislu trajanja
bolesti i nivoa onesposobljenosti kao i sa karakteristikama zapaljenske
aktivnosti koje se javljaju na snimcima (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba započeti i nadzirati ljekar specijalista koji ima
iskustva u dijagnostifikovanju i liječenju neuroloških bolesti i koji
ima pristup odgovarajućoj medicinskoj njezi za zbrinjavanje ozbiljnih
reakcija, kao što su ozbiljne reakcije koje se dovode u vezu sa
infuzijom.
Premedikacija za reakcije na infuziju
Prije svake infuzije okrelizumaba moraju se primijeniti sljedeća dva
lijeka kao premedikacija kako bi se smanjile učestalost i težina
reakcija na infuziju (za dodatne korake za smanjivanje reakcija na
infuziju vidjeti dio 4.4):
• 100 mg metilprednizolona (ili ekvivalenta) primijenjenog intravenski
približno 30 minuta prije svake infuzije;
• antihistaminik približno 30-60 minuta prije svake infuzije;
Uz to se može razmotriti i premedikacija antipiretikom (npr.
paracetamolom) približno 30-60 minuta prije svake infuzije.
Doziranje
Početna doza
Početna doza od 600 mg primjenjuje se u dvije zasebne intravenske
infuzije – prvo se primjenjuje jedna infuzija od 300 mg, a 2 nedjelje
kasnije druga infuzija od 300 mg (vidjeti Tabelu 1).
Sljedeće doze
Doze okrelizumaba koje slijede nakon toga, primjenjuju se u obliku jedne
intravenske infuzije od 600 mg svakih 6 mjeseci (vidjeti Tabelu 1). Prvu
sljedeću dozu od 600 mg treba primijeniti 6 mjeseci nakon prve infuzije
početne doze.
Potrebno je održavati interval od najmanje 5 mjeseci između dviju doza
okrelizumaba.
Prilagođavanje infuzije u slučaju reakcija na infuziju
Po život opasne reakcije na infuziju
Ako se tokom infuzije pojave znaci po život opasne ili
onesposobljavajuće reakcije na infuziju, kao što su akutna
preosjetljivost ili akutni respiratorni distres sindrom, infuzija se
mora odmah prekinuti, a pacijentu pružiti odgovarajuće liječenje. Kod
tih pacijenata se infuzija mora trajno obustaviti (vidjeti dio 4.3).
Teške reakcije na infuziju
Ako se kod pacijenata pojavi teška reakcija na infuziju (poput dispneje)
ili kombinacija navale crvenila, povišena temperature i bola u grlu,
treba odmah privremeno prekinuti infuziju i primijeniti simptomatsko
liječenje. Infuzija se može nastaviti tek nakon što se svi simptomi
povuku. Početna brzina primjene pri nastavku infuzije mora biti upola
manja od one kojom se infuzija primjenjivala kad je nastupila reakcija.
Nije potrebno nikakvo prilagođavanje kod sljedećih infuzija, osim ako se
ne pojavi reakcija na infuziju.
Blage do umjerene reakcije na infuziju
Ako pacijent doživi blagu do umjerenu reakciju na infuziju (npr.
glavobolju), brzinu kojom se infuzija primjenjivala u trenutku nastupa
reakcije treba prepoloviti. Tako smanjena brzina treba se održavati
tokom najmanje 30 minuta. Ako je pacijent dobro podnosi, brzina infuzije
može se ponovo povećati u skladu sa početnom brzinom. Nije potrebno
prilagođavanje kod sljedećih infuzija, osim ako se ne pojavi reakcija na
infuziju.
Prilagođavanje doze tokom liječenja
Kod prethodno navedenih primjera privremenog prekida i usporavanja
primjene (kod blagih/umjerenih i teških reakcija na infuziju) doći će do
promjene brzine infuzije i produženja ukupnog trajanja infuzije, ali se
neće povećati ukupna doza. Ne preporučuje se smanjivati dozu.
Odložene ili propuštene doze
Ako pacijent propusti da prima infuziju, treba je primijeniti što je
prije moguće; ne smije se čekati do sljedeće planirane doze. Potrebno je
održavati interval od 6 mjeseci (a najmanje 5 mjeseci) između doza
(vidjeti Tabelu 1).
Posebne populacije
Odrasle osobe starije od 55 godina
Prema ograničenim dostupnim podacima (vidjeti djelove 5.1 i 5.2) nije
potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata starijih od 55 godina.
Pacijenti uključeni u klinička ispitivanja koja su u toku, nastavljaju
da primaju dozu od 600 mg okrelizumaba svakih šest mjeseci i nakon što
navrše 55 i više godina.
Oštećenje bubrežne funkcije
Bezbjednost i efikasnost okrelizumaba kod pacijenata sa oštećenjem
bubrežne funkcije nijesu se formalno ispitivale. U klinička ispitivanja
su bili uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije. Nema
iskustva sa primjenom kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem
bubrežne funkcije. Okrelizumab je monoklonsko antitijelo koje se
eliminiše katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline), pa
se ne očekuje da će biti potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bezbjednost i efikasnost okrelizumaba kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre nijesu se formalno ispitivale. U klinička ispitivanja su
bili uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Nema
iskustva sa primjenom kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije jetre. Okrelizumab je monoklonsko antitijelo koje se eliminiše
katabolizmom (a ne jetrenim metabolizmom), pa se ne očekuje da će biti
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost okrelizumaba kod djece i adolescenata uzrasta
od 0 do 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Ocrevus 300 mg koncentrat za rastvor za infuziju nije namijenjen
za subkutanu primjenu i smije se primijeniti isključivo intravenskom
infuzijom.
Važno je provjeriti naljepnice na bočici sa lijekom kako bi se osiguralo
da će pacijent primiti odgovarajuću formulaciju lijeka (intravensku ili
subkutanu), odgovarajućim putem primjene, koja mu je propisana.
Pacijenti mogu započeti liječenje intravenskom ili subkutanom
formulacijom okrelizumaba.
Lijek se nakon razblaživanja primjenjuje intravenskom infuzijom kroz
zasebnu liniju. Infuzije se ne smiju primijeniti kao brze intravenske
ili bolus injekcije.
Ukoliko kod pacijenata nije došlo do pojave teške reakcije na infuziju
(IRR) tokom primjene bilo koje od prethodnih infuzija, sljedeće doze se
mogu primijeniti u vidu kraće (2-satne) infuzije (Tabela 1, opcija 2).
+:------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Doza i raspored primjene |
| |
| +------------------------------------+-------------------+------------------------+ |
| | | Količina | Uputstva za infuziju | |
| | | okrelizumaba koju | | |
| | | treba primijeniti | | |
| +:==============:+:=================:+:=================:+=======================:+ |
| | Početna doza | 1. infuzija | 300 mg u 250 ml | • Infuziju treba | |
| | | | | započeti brzinom od | |
| | (600 mg) | | | 30 ml/h tokom | |
| | | | | 30 minuta | |
| | podijeljena na | | | | |
| | 2 infuzije | | | • Brzina se može | |
| | | | | povećavati u koracima | |
| | | | | od 30 ml/h svakih | |
| | | | | 30 minuta do najviše | |
| | | | | 180 ml/h | |
| | | | | | |
| | | | | • Primjena svake | |
| | | | | infuzije treba trajati | |
| | | | | približno 2,5 sata | |
| | +-------------------+-------------------+ | |
| | | 2. infuzija | 300 mg u 250 ml | | |
| | | | | | |
| | | (2 nedjelje | | | |
| | | kasnije) | | | |
| +----------------+-------------------+-------------------+------------------------+ |
| | Sljedeće doze | 1. opcija | 600 mg u 500 ml | • Infuziju treba | |
| | | | | započeti brzinom od | |
| | (600 mg) | Infuzija u | | 40 ml/h tokom | |
| | | trajanju od | | 30 minuta | |
| | Jedna infuzija | približno | | | |
| | jedanput | 3,5 sata | | • Brzina se može | |
| | svakih | | | povećavati u koracima | |
| | 6 mjeseci | | | od 40 ml/h svakih | |
| | | | | 30 minuta do najviše | |
| | | | | 200 ml/h | |
| | | | | | |
| | | | | • Primjena svake | |
| | | | | infuzije treba trajati | |
| | | | | približno 3,5 sata | |
| | +-------------------+-------------------+------------------------+ |
| | | ILI | |
| | +-------------------+-------------------+------------------------+ |
| | | 2. opcija | 600 mg u 500 ml | • Infuziju treba | |
| | | | | započeti brzinom od | |
| | | Infuzija u | | 100 ml/h tokom prvih | |
| | | trajanju od | | 15 minuta | |
| | | približno 2 sata | | | |
| | | | | • Povećati brzinu | |
| | | | | infuzije na 200 ml/h | |
| | | | | tokom narednih | |
| | | | | 15 minuta | |
| | | | | | |
| | | | | • Povećati brzinu | |
| | | | | infuzije na 250 ml/h | |
| | | | | tokom narednih | |
| | | | | 30 minuta | |
| | | | | | |
| | | | | • Povećati brzinu | |
| | | | | infuzije na 300 ml/h | |
| | | | | tokom preostalih | |
| | | | | 60 minuta | |
| | | | | | |
| | | | | • Primjena svake | |
| | | | | infuzije treba da | |
| | | | | traje približno 2 sata | |
| +----------------+-------------------+-------------------+------------------------+ |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Rastvori za intravensku infuziju pripremaju se tako da se koncentrat
razblaži u infuzijskoj kesici koja sadrži rastvor natrijum hlorida za
infuziju od 9 mg/ml (0,9%) kako bi se dobila konačna koncentracija
okrelizumaba od približno 1,2 mg/ml. Za uputstvo o razblaživanju lijeka
prije primjene vidjeti dio 6.6.
Pacijente treba nadgledati tokom infuzije i još najmanje jedan sat nakon
njenog završetka (vidjeti dio 4.4).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Trenutna aktivna infekcija (vidjeti dio 4.4)
- Teško imunokompromitovani pacijenti (vidjeti dio 4.4)
- Poznate aktivne maligne bolesti (vidjeti dio 4.4)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, zaštićeno ime i
broj serije primijenjenog lijeka treba jasno evidentirati.
Reakcije na infuziju
Okrelizumab je povezan sa reakcijama na infuziju, koje mogu biti
povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih posrednika.
Simptomi reakcija na infuziju mogu da se jave tokom bilo koje infuzije
okrelizumaba, ali češće su prijavljeni tokom prve infuzije. Reakcije na
infuziju mogu da nastupe u roku od 24 sata od infuzije (vidjeti dio
4.8). Mogu se manifestovati kao pruritus, osip, urtikarija, eritem,
nadraženost grla, orofaringealna bol, dispneja, edem ždrijela ili
grkljana, navale vrućine, hipotenzija, pireksija, umor, glavobolja,
vrtoglavica, mučnina, tahikardija i anafilaksa.
Prije infuzije
Zbrinjavanje teških reakcija
Moraju biti dostupni odgovarajući resursi za zbrinjavanje teških
reakcija kao što su ozbiljne reakcije na infuziju, reakcije
preosjetljivosti i/ili anafilaktičke reakcije.
Hipotenzija
Tokom infuzija može da se pojavi hipotenzija kao simptom reakcije na
infuziju. Zbog toga treba da se razmotri odlaganje primjene
antihipertenziva 12 sati prije i tokom svake infuzije. Pacijenti sa
kongestivnim srčanom insuficijencijom NYHA kategorije III i IV (eng. New
York Heart Association) nijesu se ispitivali.
Premedikacija
Pacijenti moraju da prime premedikaciju radi smanjenja učestalosti i
težine reakcija na infuziju (vidjeti dio 4.2).
Tokom infuzije
Kod pacijenata kod kojih se jave teški plućni simptomi, kao što su
bronhospazam ili egzacerbacija astme, potrebno je preduzeti sljedeće
mjere:
- primjena infuzije mora se odmah i trajno obustaviti
- mora se primijeniti simptomatsko liječenje
- Pacijent se mora nadgledati sve dok se plućni simptomi ne povuku, jer
nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može uslijediti njihovo
pogoršanje
Simptomi preosjetljivosti se mogu teško klinički razlikovati od simptoma
reakcije na infuziju. Ako se tokom infuzije posumnja na reakciju
preosjetljivosti, infuzija se mora odmah i trajno obustaviti (vidjeti
dio „Reakcije preosjetljivosti“ u nastavku).
Nakon infuzije
Pacijente treba nadgledati najmanje jedan sat nakon završetka infuzije
kako bi se uočili mogući simptomi reakcije na infuziju.
Ljekari moraju da upozore pacijente da se reakcija na infuziju može
pojaviti u roku od 24 sata nakon infuzije.
Za smjernice o prilagođavanju infuzije u slučaju reakcije na infuziju
vidjeti dio 4.2.
Reakcije preosjetljivosti
Može da se javi i reakcija preosjetljivosti (akutna alergijska reakcija
na lijek). Akutne reakcije preosjetljivosti tipa 1 (u kojima posreduje
IgE) mogu biti klinički neraspoznatljive od simptoma reakcije na
infuziju.
Reakcija preosjetljivosti može da nastupi tokom bilo koje primjene, ali
obično se neće javiti tokom prve primjene. Ako se kod sljedećih primjena
pojave simptomi koji su teži od prethodnih ili ako se razviju novi teški
simptomi, potrebno je odmah razmotriti mogućnost reakcije
preosjetljivosti.
Pacijenti sa poznatom preosjetljivošću na okrelizumab u kojoj posreduje
IgE ili neku od pomoćnih supstanci ne smiju se liječiti ovim lijekom
(vidjeti dio 4.3).
Infekcija
Primjena okrelizumaba mora da se odloži kod pacijenata koji imaju
aktivnu infekciju, sve dok se ona ne povuče.
Preporučuje se prije primjene da se utvrdi imunološki status pacijenta
jer teško imunokompromitovani pacijenti (npr. oni sa limfopenijom,
neutropenijom ili hipogamaglobulinemijom) se ne smije liječiti (vidjeti
djelove 4.3 i 4.8).
Ukupan udio pacijenata kod kojih se javila ozbiljna infekcija bio je
sličan onom kod primjene uporednih ljekova (vidjeti dio 4.8). Učestalost
infekcija 4. stepena (opasnih po život) i 5. stepena (smrtonosnih) bila
je niska u svim liječenim grupama, ali je kod PPMS- a među pacijentima
liječenima okrelizumabom u odnosu na one koji su primali placebo,
zabilježena viša stopa po život opasnih (1,6% u odnosu na 0,4%) i
smrtonosnih infekcija (0,6% u odnosu na 0%). Sve po život opasne
infekcije povukle su se bez prekida liječenja okrelizumabom.
Pacijenti sa PPMS-om koji otežano gutaju imaju veći rizik od
aspiracijske pneumonije. Liječenje okrelizumabom može dodatno da poveća
rizik od teške pneumonije kod tih pacijenata. Ljekari treba da odmah
preduzmu odgovarajuće mjere kod pacijenata koji pokazuju znake
pneumonije.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Kod pacijenata liječenih anti-CD20 antitijelima, uključujući
okrelizumab, vrlo rijetko su primijećeni slučajevi PML-a prouzrokovani
infekcijom John Cunningham virusom (JCV) i većinom su bili povezani sa
određenim faktorima rizika (populacija pacijenata npr. sa limfopenijom,
starije životne dobi, politerapija imunosupresivima).
Ljekari moraju da pripaze na rane znakove i simptome PML-a, koji mogu da
uključuju pojavu ili pogoršanje neuroloških znakova ili simptoma, jer
oni mogu da liče na MS.
Ako se posumnja na PML, primjena okrelizumaba mora da se odloži. Treba
da se razmotri obrada koja uključuje snimanje magnetnom rezonancom (MR),
po mogućnosti sa kontrastnim sredstvom (snimak treba da se uporedi sa
nalazima MR snimanja sprovedenog prije početka liječenja), testiranje
cerebrospinalne tečnosti radi potvrde prisustva dezoksiribonukleinske
kiseline (DNK) JCV-a i ponovljene neurološke procjene. Ako se PML
potvrdi, liječenje se mora trajno obustaviti.
Reaktivacija virusa hepatitisa B
Kod pacijenata liječenih anti-CD20 antitijelima prijavljena je
reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV), koja u nekim slučajevima može da
prouzrokuje fulminantni hepatitis, insuficijenciju jetre i smrt.
Skrining na HBV treba sprovesti kod svih pacijenata prije početka
liječenja , u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijenti sa aktivnom
infekcijom HBV-om (tj. aktivnom infekcijom potvrđenom pozitivnim
nalazima testova na HBsAg i anti HBc antitijela) ne smiju da se liječe
okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). Pacijenti sa pozitivnim serološkim
nalazom (tj. pacijenti sa negativnim nalazom na HBsAg i pozitivnim
nalazom na antitijelo na jezgreni antigen HBV-a [HBcAb+] i nosioci HBV-a
[pozitivan nalaz na površinski antigen, HBsAg+]) treba da se konsultuju
sa stručnjacima za bolesti jetre prije početka liječenja te ih treba
nadgledati i liječiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima kako
bi se spriječila reaktivacija virusa hepatitisa B.
Kasna neutropenija
Prijavljeni su slučajevi kasne pojave neutropenije najmanje 4 nedjelje
nakon posljednje infuzije okrelizumaba (vidjeti dio 4.8). Iako su neki
slučajevi bili 3. ili 4. stepena težine, većina je bila 1. ili 2.
stepena. Preporučuje se određivanje broja neutrofila u krvi pacijenata
koji pokazuju znake i simptome infekcije.
Maligne bolesti
U kontrolisanom periodu pivotalnih kliničkih ispitivanja kod pacijenata
liječenih okrelizumabom zapažen je povećan broj slučajeva malignih
bolesti (uključujući rak dojke) u odnosu na kontrolne grupe. Njihova
učestalost je bila u okviru osnovnog stepena koja se očekuje u
populaciji pacijenata sa MS-om. Nakon približno 10 godina kontinuirane
primjene okrelizumaba u okviru kontrolisanog perioda i otvorenog
produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja incidenca malignih bolesti
je bila u okviru osnovne stope koja se očekuje u populaciji pacijenata
sa MS. Pacijenti sa poznatom aktivnom malignom bolešću ne smiju da se
liječe okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata sa poznatim
faktorima rizika za maligne bolesti i onih koje se aktivno nadgledaju
zbog mogućeg povrata relapsa maligne bolesti treba da se razmotri
individualni odnos koristi i rizika. Pacijente treba podvrgnuti
standardnom skriningu za rak dojke u skladu sa lokalnim smjernicama.
Učestalost nemelanomskih oblika raka kože u kontrolisanom razdoblju
kliničkih ispitivanja bila je niska i nije bilo nesrazmjera među
liječenim grupama. Između 3. i 4. godine zapažen je porast učestalosti
zbog karcinoma bazalnih ćelija, koji nije primijećen u godinama nakon
toga. Učestalost je bila u okviru osnovnog stepena koji se očekuje u
populaciji pacijenata sa MS-om.
Liječenje teško imunokompromitovanih pacijenata
Teško imunokompromitovani pacijenti ne smiju da prime liječenje dok im
se zdravstveno stanje ne popravi (vidjeti dio 4.3).
Kod drugih autoimunih bolesti primjena okrelizumaba je istovremeno sa
imunosupresivima (na primjer, hronično liječenje kortikosteroidima,
nebiološki i biološki antireumatici koji modifikuju tok bolesti [engl.
disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD], mikofenolat mofetil,
ciklofosfamid, azatioprin) dovela do porasta stepena ozbiljnih
infekcija, uključujući oportunističke infekcije. Infekcije su (između
ostaloga) uključivale atipičnu pneumoniju i pneumoniju prouzrokovanu
gljivicom Pneumocystis jirovecii, varičeloznu pneumoniju, tuberkulozu i
histoplazmozu. U rijetkim slučajevima su neke od tih infekcija imale
smrtni ishod. U eksploratornoj analizi utvrđeni su sljedeći faktori
povezani sa rizikom od ozbiljnih infekcija: više doze okrelizumaba od
onih preporučenih za MS, druge propratne bolesti i hronična primjena
imunosupresiva/kortikosteroida.
Ne preporučuje se istovremena primjena okrelizumaba i drugih
imunosupresiva, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa.
Postoji ograničeno znanje o tome da li je istovremena primjena steroida
za simptomatsko liječenje relapsa povezana sa povećanim rizikom od
infekcija u kliničkoj praksi. U pivotalnim ispitivanjima primjene
okrelizumaba kod MS- a primjena kortikosteroida za liječenje relapsa
nije bila povezana sa povećanim rizikom od ozbiljne infekcije.
Pri uvođenju okrelizumaba nakon imunosupresivne terapije ili uvođenju
imunosupresivne terapije nakon okrelizumaba, treba uzeti u obzir moguće
preklapajuća farmakodinamička dejstva (vidjeti dio 5.1). Pri
propisivanju okrelizumaba treba biti oprezan i uzeti u obzir
farmakodinamička svojstva drugih ljekova za MS koji modifikuju tok
bolesti.
Vakcinisanje
Budući da se nije ispitivala bezbjednost imunizacije živim ili živim
atenuisanim vakcinama nakon liječenja, preporučuje se da se vakcinisanje
živim ili živim atenuisanim vakcinama ne sprovodi tokom liječenja
okrelizumabom kao ni prije nego dođe do oporavka broja B ćelija. U
kliničkim ispitivanjima je medijana vremena do oporavka broja B ćelija
iznosila 72 nedjelje (vidjeti dio 5.1).
U randomizovanoj studiji otvorenog tipa, pacijenti sa RMS-om su, iako su
odgovori bili smanjeni, bili u stanju da pokrenu humoralni imunski
odgovor, na tetanusni toksoid 23-valentnu pneumokoknu polisaharidnu
vakcinu sa ili bez bustera, Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigen
i sezonske vakcine protiv gripa (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Preporuka je da se prilikom vakcinacije pacijenata koji se liječe
okrelizumabom koriste sezonske vakcine protiv gripa koje su
inaktivisane.
Ljekari treba da ocijene imunizacijski status pacijenta kod kojih se
razmatra liječenje okrelizumabom. Pacijenti kojima je potrebno
vakcinisanje treba da dovrše imunizaciju najmanje 6 nedjelja prije
početka liječenja.
Izloženost okrelizumabu in utero i vakcinacija novorođenčadi i odojčadi
živim ili živim atenuisanim vakcinama
Zbog moguće deplecije B ćelija kod odojčadi čije su majke bile izložene
okrelizumabu u trudnoći, neophodno je da vakcinacija živim ili živim
atenuisanim vakcinama bude odložena sve dok se broj B ćelija ne obnovi;
stoga, preporuka je da se prije vakcinacije izmjeri nivo CD19 pozitivnih
B ćelija kod novorođenčadi i odojčadi.
Preporuka je da sve vakcinacije osim živih ili živih atenuisanih treba
da prate lokalno propisani raspored imunizacije i da se razmotri
mjerenje vakcinama indukovanog odgovora putem titra kako bi se
provjerilo da li su pojedinci postigli protektivni imunski odgovor, zbog
mogućnosti smanjivanja efikasnosti vakcina.
O bezbjednosti i vremenu vakcinacije djeteta treba pričati sa njegovim
ljekarom (vidjeti dio 4.6).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija jer se ne očekuju interakcije
putem enzima citohroma P450, drugih metaboličkih enzima ni prenosnika.
Vakcinacija
Nije se ispitivala bezbjednost vakcinacije živim ili živim atenuisanim
virusnim vakcinama nakon liječenja okrelizumabom.
Dostupni su podaci o efektima tetanusnog toksoida, 23-valentne
pneumokokne polisaharidne vakcine, Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH)
neoantigena i sezonskim vakcinama protiv gripa kod pacijenata koji
primaju okrelizumab (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1).
Nakon liječenja tokom više od 2 godine, udio pacijenata sa pozitivnim
titrima antitijela na S. pneumoniae, zauške, rubeolu i varičelu u
principu je bio sličan udjelima zabilježenim na početku liječenja.
Imunosupresivi
Ne preporučuje se da se koriste drugi imunosupresivi istovremeno sa
okrelizumabom, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa
(vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste kontracepciju tokom
liječenja okrelizumabom i još 4 mjeseca nakon posljednje primijenjene
doze okrelizumaba.
Trudnoća
Količina podataka o primjeni okrelizumaba kod trudnica je ograničena.
Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prolazi kroz
posteljičnu barijeru. Treba razmotriti odlaganje vakcinacije živim ili
živim atenuisanim vakcinama kod novorođenčadi i djece koje su rodile
majke izložene okrelizumabu in utero. Nisu prikupljani podaci o
B-ćelijama kod novorođenčadi i djece izložene okrelizumabu, te nije
poznato potencijalno trajanje deplecije B-ćelija kod novorođenčadi i
djece (vidjeti dio 4.4).
Kod novorođenčadi majki izloženih drugim anti-CD20 antitijelima tokom
trudnoće prijavljene su prolazna deplecija B ćelija u perifernoj krvi i
limfocitopenija. In utero deplecija B‑ćelija zabilježena je i u
ispitivanjima na životinjama.
Ispitivanja na životinjama (embriofetalna toksičnost) ne ukazuju na
teratogene efekte. U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja
utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Primjenu okrelizumaba treba izbjegavati tokom trudnoće, osim u
slučajevima kada moguća korist liječenja za majku opravdava mogući rizik
za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se izlučuju okrelizumab/metaboliti u majčino mlijeko
kod ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz ispitivanja
na životinjama pokazali su da se okrelizumab izlučuje u mlijeko (vidjeti
dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad i djecu. Ženama
treba savjetovati da prekinu dojenje dok se liječe.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Ocrevus ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kontrolisanom periodu pivotalnih kliničkih ispitivanja najvažnija i
najčešće prijavljivana neželjena dejstva bile su reakcije na infuziju
(34,3% kod RMS‑a odnosno 40,1% kod PPMS‑a) i infekcije (58,5% kod RMS‑a
odnosno 72,2% kod PPMS‑a) (vidjeti dio 4.4).
U kontrolisani period pivotalnih kliničkih ispitivanja uključeno je
ukupno 2376 pacijenata. Među njima, 1852 pacijenta su ušla u fazu
otvorenog produžetka ispitivanja. Svi pacijenti su u fazi otvorenog
produžetka ispitivanja prešli na liječenje okrelizumabom. Otvoreni
produžetak ispitivanja završilo je 1155 pacijenata, čime je ostvareno
približno 10 godina kontinuiranog liječenja okrelizumabom
(15 515 pacijent‑godine izloženosti) u okviru kontrolisanog perioda i
otvorenih produžetaka ispitivanja. Sveukupni bezbjednosni profil zapažen
tokom kontrolisanog perioda i otvorenih produžetaka ispitivanja i dalje
je u skladu s onim zabilježenim tokom kontrolisanog perioda.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva prijavljena u kontrolisanom periodu pivotalnih
kliničkih ispitivanja i prikupljena iz spontanih prijavljivanja navedena
su u Tabeli 2 u nastavku. Neželjena dejstva su prikazana prema MedDRA
klasifikaciji organskih sistema i kategorijama učestalosti. Za
određivanje učestalosti ispoljavanja neželjenih dejstava korišćene su
sljedeće kategorije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma
rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se utvrditi na osnovu
dostupnih podataka). U okviru svakog sistema organa, neželjena dejstva
su navedena prema opadajućoj učestalosti.
Tabela 2 Neželjena dejstva
+-------------------+------------------+-----------------------+---------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Nepoznato² |
| | | | |
| Klasifikacija | | | |
| organskih sistema | | | |
+===================+==================+=======================+===============+
| Infekcije i | infekcija | sinusitis, bronhitis, | |
| infestacije | gornjih disajnih | oralni herpes, | |
| | puteva, | gastroenteritis, | |
| | nazofaringitis, | infekcija gornjih | |
| | grip | disajnih puteva, | |
| | | virusna infekcija, | |
| | | herpes zoster, | |
| | | konjunktivitis, | |
| | | celulitis | |
+-------------------+------------------+-----------------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | | neutropenija | Kasna pojava |
| limfnog sistema | | | neutropenije² |
+-------------------+------------------+-----------------------+---------------+
| Respiratorni, | | kašalj, katar | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+-------------------+------------------+-----------------------+---------------+
| Nalazi | snižena | snižena vrijednost | |
| | vrijednost | imunoglobulina G u | |
| | imunoglobulina M | krvi | |
| | u krvi | | |
+-------------------+------------------+-----------------------+---------------+
| Povrede, trovanja | reakcija na | | |
| i proceduralne | infuziju¹ | | |
| komplikacije | | | |
+-------------------+------------------+-----------------------+---------------+
¹ Vidjeti opis odabranih neželjenih dejstava
² Uočeno nakon stavljanja lijeka u promet.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reakcije na infuziju
U studijama primjene kod RMS-a i PPMS-a, simptomi povezani sa reakcijama
na infuziju uključivali su, između ostalih: pruritus, osip, urtikariju,
eritem, navale vrućine, hipotenziju, pireksiju, umor, glavobolju,
vrtoglavicu, nadraženost grla, orofaringealnu bol, dispneju, edem
ždrijela ili grkljana, mučninu, tahikardiju. U kontrolisanim studijama
nije bilo reakcija na infuziju sa smrtnim ishodom. Dodatno, nakon
stavljanja lijeka u promet, simptomi reakcije na infuziju uključivali su
anafilaksu.
U kliničkim studijama kontrolisanim aktivnim lijekom (RMS) reakcija na
infuziju bila je najčešće neželjeno dejstvo u grupi liječenoj
okrelizumabom, sa ukupnom učestalošću od 34,3% u poređenju sa 9,9% u
grupi koja je primala interferon beta- 1a (infuzija placeba). Učestalost
reakcija na infuziju bila je najviša tokom 1. infuzije 1. doze (27,5%),
a sa vremenom je pala na < 10% pri 4. dozi. U obje grupe većina reakcija
na infuziju je bila blage do umjerene težine. Blage i umjerene reakcije
na infuziju javile su se kod 21,7% odnosno 10,1% pacijenata liječenih
okrelizumabom. Teške reakcije na infuziju javile su se kod 2,4% tih
pacijenata, dok su po život opasne reakcije na infuziju zabilježene kod
0,1% pacijenata.
U placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (PPMS) reakcija na infuziju
bila je najčešći štetni događaj u grupi pacijenata liječenih
okrelizumabom, sa ukupnom učestalošću od 40,1%, u poređenju sa 25,5% u
grupi koja je primala placebo. Učestalost reakcija na infuziju bila je
najviša tokom 1. infuzije 1. doze (27,4%), a sa daljim dozama je pala na
< 10% pri 4. dozi. U obje grupe je veći udio pacijenata doživio reakciju
na infuziju kod prve infuzije pojedine doze nego kod druge infuzije te
doze. Većina reakcija na infuziju bila je blage do umjerene težine.
Blage i umjerene reakcije na infuziju javile su se kod 26,7% odnosno
11,9% pacijenata liječenih okrelizumabom, dok su se teške reakcije na
infuziju javile kod njih 1,4%. Nije bilo reakcija na infuziju opasnih po
život. Vidjeti dio 4.4.
Tokom kontrolisanog perioda i faze otvorenog produžetka kliničkih
ispitivanja za RMS i PPMS pacijenti su primili približno 20 doza
okrelizumaba. Incidenca reakcija na infuziju smanjila se na < 4% do
4. doze u otvorenom produžetku ispitivanja kod pacijenata sa RMS odnosno
na < 5% do 5. doze u otvorenom produžetku ispitivanja kod pacijenata sa
PPMS. Kod primjene sljedećih doza tokom otvorenog produžetka ispitivanja
incidenca reakcija na infuziju ostala je niska. Tokom otvorenog
produžetka ispitivanja većina reakcija na infuziju bila je blaga.
Mogućnost infuzije kraćeg vremena primjene kod sljedećih doza
U jednoj kliničkoj studiji (podstudija kraće infuzije u sklopu studije
MA30143) dizajniranoj da se okarakteriše sigurnosni profil kraće
(2‑satne) primjene infuzije okrelizumaba kod pacijenata sa
relapsno‑remitirajućom multiplom sklerozom, incidenca, intenzitet i
vrste simptoma reakcija na infuziju bili su u skladu s onima
primijećenima kod primjene infuzija tokom perioda od 3,5 sati (vidjeti
dio 5.1). Ukupan broj potrebnih intervencija bio je nizak u obje grupe
za infuziju, međutim, bilo je potrebno više intervencija za zbrinjavanje
reakcija na infuziju (usporavanje primjene ili privremeni prekid) u
grupi koja je primala kraće (2-satne) infuzije (8,7% pacijenata) u
odnosu na grupu koja je primala infuziju tokom perioda od 3,5 sati (4,8%
pacijenata).
Infekcija
U aktivnim lijekom kontrolisanim studijama primjene kod RMS- a,
infekcije su se javile kod 58,5% pacijenata koji su primali okrelizumab
i 52,5% onih koji su primali interferon beta-1a. Ozbiljne infekcije
javile su se kod 1,3% pacijenata koji su primali okrelizumab i 2,9% onih
koji su primali interferon beta-1a. U placebom kontrolisanoj studiji
primjene kod PPMS- a infekcije su se javile kod 72,2% pacijenata koji su
primali okrelizumab i 69,9% onih koji su primali placebo. Ozbiljne
infekcije javile su se kod 6,2% pacijenata koji su primali okrelizumab i
6,7% onih koji su primali placebo.
Svi pacijenti su prešli na liječenje okrelizumabom tokom otvorenog
produžetka u ispitivanjima RMS-a i PPMS-a. Tokom otvorenog produžetka
ispitivanja kod pacijenata s RMS i PPMS, ukupan rizik od ozbiljnih
infekcija nije porastao u odnosu na onaj zabilježen tokom kontrolisanog
perioda. Kao što je zabilježeno i tokom kontrolisanog perioda, stopa
ozbiljnih infekcija kod pacijenata sa PPMS i dalje je bila viša od one
kod pacijenata sa RMS.
U skladu sa prethodnom analizom faktora rizika za ozbiljne infekcije kod
drugih autoimunih bolesti osim MS (videti dio 4.4), sprovedena je
multivarijantna analiza faktora rizika za ozbiljne infekcije na osnovu
podataka o približno 10-godišnjoj kumulativnoj izloženosti u
kontrolisanom periodu i fazi otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih
ispitivanja. Faktori rizika za ozbiljne infekcije kod pacijenata sa RMS
uključuju prisutnost najmanje jednog komorbiditeta, nedavni klinički
relaps i EDSS (engl. Expanded Disability Status Scale) rezultat ≥ 6,0.
Faktori rizika za ozbiljne infekcije kod pacijenata sa PPMS uključuju
indeks tjelesne mase veći od 25 kg/m², prisutnost najmanje dva
komorbiditeta, EDSS skor ≥ 6,0 i vrijednost IgM‑a ispod donje granice
normale (engl. lower limit of normal, < LLN). Komorbiditeti su između
ostalog uključivali, bolesti kardiovaskularnog sistema, bubrežne
bolesti, bolesti mokraćnih puteva, prethodne infekcije i depresiju.
Infekcije disajnih puteva
Udio infekcija disajnih puteva bio je veći među pacijentima liječenim
okrelizumabom nego među onima koji su primali interferon beta- 1a i
placebo.
U kliničkim studijama primjene kod RMS-a, 39,9% pacijenata liječenih
okrelizumabom i 33,2% onih koji su primali interferon beta-1a je
doživjelo infekciju gornjih disajnih puteva, dok se infekcija donjih
disajnih puteva javila kod 7,5% pacijenata liječenih okrelizumabom i
5,2% onih koji su primali interferon beta-1a.
U kliničkom studijama primjene kod PPMS-a, 48,8% pacijenata liječenih
okrelizumabom i 42,7% onih koji su primali placebo doživjelo je
infekciju gornjih disajnih puteva, dok se infekcija donjih disajnih
puteva javila kod 9,9% pacijenata liječenih okrelizumabom i 9,2% onih
koji su primali placebo.
Infekcije disajnih puteva prijavljene kod pacijenata liječenih
okrelizumabom pretežno su bile blage do umjerene težine (80-90%).
Herpes
U kliničkim studijama kontrolisanim aktivnim lijekom (RMS) herpesne
infekcije češće su prijavljivane kod pacijenata liječenih okrelizumabom
nego kod onih koji su primali interferon beta- 1a, a uključivale su
herpes zoster (2,1% naspram 1,0%), herpes simpleks (0,7% naspram 0,1%),
oralni herpes (3,0% naspram 2,2%), genitalni herpes (0,1% naspram 0%) i
infekciju virusom herpesa (0,1% naspram 0%). Sve infekcije su bile blage
do umjerene težine, osim jednog događaja 3. stepena, a pacijenti su se
oporavili uz liječenje standardnim terapijama.
U placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (PPMS) veći udio pacijenata
sa oralnim herpesom zabilježen je u grupi koja je primala okrelizumab
(2,7% naspram 0,8%).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima
Imunoglobulini
Liječenje okrelizumabom smanjilo je ukupan nivo imunoglobulina tokom
kontrolisanog perioda pivotalnih kliničkih ispitivanja, ponajviše zbog
sniženja vrijednosti IgM-a.
Podaci iz kontrolisanog perioda i otvorenog produžetka pivotalnih
kliničkih ispitivanja ukazuju na povezanost između smanjenja nivoa IgG
(i u manjoj meri IgM ili IgA) i povećane stope ozbiljnih infekcija.
Ozbiljnu infekciju tokom perioda u kom je vrijednost IgG‑a bila < LLN‑a
imalo je 2,1% pacijenata sa RMS, odnosno 2,3% pacijenata sa PPMS.
Razlika u stopi ozbiljnih infekcija između pacijenata kojima je IgG <
LLN‑a u odnosu na one kojima je IgG ≥ LLN‑a nije se sa vremenom
povećavala. Vrsta, težina, latencija, trajanje i ishod ozbiljnih
infekcija zabilježenih tokom epizoda kada su vrijednosti imunoglobulina
bile niže od LLN‑a bili su u skladu sa sveukupnim ozbiljnim infekcijama
zabilježenim kod pacijenata liječenih okrelizumabom tokom kontrolisanog
perioda i faze otvorenog produžetka ispitivanja. Tokom 10 godina
kontinuiranog liječenja okrelizumabom srednje vrijednosti IgG‑a kod
pacijenata sa RMS i PPMS održale su se iznad LLN‑a.
Limfociti
Kod RMS-a je primijećen pad broja limfocita ispod donje granice normale
(< DGN) kod 20,7% pacijenata liječenih okrelizumabom u odnosu na 32,6%
onih koji su primali interferon beta-1a. Kod PPMS-a je pad broja
limfocita < DGN primijećen kod 26,3% pacijenata liječenih okrelizumabom,
naspram 11,7% onih koji su primali placebo.
Ta sniženja vrijednosti prijavljena kod pacijenata liječenih
okrelizumabom većinom su bila 1. stepena (< DGN-a - 800 ćelija/mm³) i 2.
stepena (između 500 i 800 ćelija/mm³) težine. Približno 1% pacijenata u
grupi liječenoj okrelizumabom imalo je limfopeniju 3. stepena (između
200 i 500 ćelija/mm³). Ni kod jednog pacijenta nije prijavljena
limfopenija 4. stepena (< 200 ćelija/mm³).
Među pacijentima liječenima okrelizumabom zapažen je povećan stepen
ozbiljnih infekcija tokom epizoda potvrđenog pada ukupnog broja
limfocita. Broj ozbiljnih infekcija bio je previše mali da bi se
donijeli definitivni zaključci.
Neutrofili
Tokom perioda liječenja kontrolisanog aktivnim lijekom (RMS) primijećen
je pad broja neutrofila < DGN a kod 14,7% pacijenata liječenih
okrelizumabom i 40,9% onih koji su primali interferon beta- 1a. U
placebom kontrolisanim kliničkom studijama (PPMS) udio pacijenata koji
su imali snižen broj neutrofila bio je veći među pacijentima liječenima
okrelizumabom (12,9%) nego među onima koji su primali placebo (10,0%);
među njima se neutropenija 2. ili višeg stepena javila kod više
pacijenata u grupi liječenoj okrelizumabom (4,3%) nego onih koji su
primali placebo (1,3%). Neutropenija 4. stepena javila se kod približno
1% pacijenata u grupi liječenoj okrelizumabom, naspram 0% onih koji su
primali placebo.
Pad broja neutrofila u većini slučajeva je bio prolazne prirode (kod
svakog pacijenta liječenog okrelizumabom kod kojeg je došlo do takvog
pada, on je zabilježen samo jednom) te je bio 1. stepen (između < DGN-a
i 1500 ćelija/mm³) i 2. stepena (između 1000 i 1500 ćelija/mm³) težine.
Sveukupno se neutropenija 3. ili 4. stepena javila kod približno 1%
pacijenata u grupi liječenoj okrelizumabom. Kod jednog pacijenta sa
neutropenijom 3. stepena (između 500 i 1000 ćelija/mm³) i jednog
pacijenta sa neutropenijom 4. stepena (< 500 ćelija/mm³) bilo je
potrebno specifično liječenje faktorom stimulacije kolonije granulocita,
nakon čega su ti pacijenti nastavili liječenje lijekom okrelizumab.
Neutropenija se može javiti nekoliko mjeseci nakon primjene okrelizumaba
(vidjeti dio 4.4)
Ostalo
Jedan pacijent, koji je primio 2000 mg okrelizumaba, umro je od sindroma
sistemskog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response
syndrome, SIRS) nepoznate etiologije, nakon snimanja magnetnom
rezonancom (MR) 12. nedjelja nakon posljednje infuzije; SIRS-u je mogla
doprinijeti anafilaktička reakcija na gadolinijumsko kontrastno sredstvo
koje se koristilo za MR snimanje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ograničeno je iskustvo iz kliničkih studija povezano sa primjenom doza
okrelizumaba većih od odobrene doze. Najveća dosad ispitana doza kod
pacijenata sa MS-om iznosila je 2000 mg, a primijenjena je u dvije
intravenske infuzije od 1000 mg u razmaku od 2 nedjelje (ispitivanje
faze II radi utvrđivanja doze kod RRMS-a) odnosno doza od 1200 mg
primijenjena subkutanom injekcijom (studija faze Ib za utvrđivanje
doze). Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbjedonosnim profilom iz
pivotalnih kliničkih studija.
Nema specifičnog antidota za predoziranje; potrebno je odmah prekinuti
primjenu infuzije i nadgledati pacijenta kako bi se uočile moguće
reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, monoklonska antitijela
ATC kod: L04AG08
Mehanizam djelovanja
Okrelizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitijelo koje
selektivno i ciljano djeluje na B ćelije koje eksprimiraju CD20.
CD20 je površinski ćelijski antigen koji se nalazi na pre B ćelijama te
zrelim i memorijskim B ćelijama, ali se ne eksprimira na limfoidnim
matičnim ćelijama ni plazma ćelijama.
Tačan mehanizam kojim okrelizumab ostvaruje svoje terapijske kliničke
efekte kod MS- a nije potpuno razjašnjen, ali pretpostavlja se da
uključuje imunomodulaciju putem smanjenja broja i funkcije B ćelija koje
eksprimiraju CD20. Nakon što se veže za površinu ćelije, okrelizumab
selektivno dovodi do deplecije B ćelija koje eksprimiraju CD20 putem
ćelijske fagocitoze zavisne od antitijela (engl. antibody-dependent
cellular phagocytosis, ADCP), ćelijske citotoksičnosti zavisne od
antitijela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC),
citotoksičnosti zavisne od komplementa (engl. complement dependent
cytotoxicity, CDC) i apoptoze. Sposobnost rekonstitucije B ćelije i
prethodno postojeća humoralna imunost ostaju očuvani. Osim toga,
liječenje ne utiče na urođenu imunost niti na ukupan broj T ćelija.
Farmakodinamički efekti
Liječenje okrelizumabom dovodi do brze deplecije CD19+ B ćelija u krvi
do 14. dana nakon liječenja (prva vremenska tačka u kojoj je sprovedena
ocjena) kao očekivanog farmakološkog efekta. Taj se efekat održao tokom
cijelog perioda liječenja. Za određivanje broja B ćelija koristi se CD19
jer prisutnost okrelizumaba ometa prepoznavanje CD20 u testu.
U studijama faze III, kod do 5% pacijenata utvrđen je oporavak broja B
ćelija (donje granice normale [>DGN] ili početna vrijednost) u najmanje
jednoj vremenskoj tački između dvije doza okrelizumaba. Opseg i trajanje
deplecije B ćelija bili su dosljedni u studijama kod PPMS-a i kod RMS-a.
Najduži period praćenja nakon posljednje infuzije (studija faze II
WA21493, N=51) ukazuje na to da je medijana vremena do oporavka broja B
ćelija (povratka na početnu vrijednost/DGN, što god je nastupilo prije)
iznosila 72 nedjelje (raspon: 27-175 nedjelja). Kod 90% pacijenata
zabilježen je oporavak broja B ćelija do DGN-a ili početne vrijednosti
tokom perioda do približno dvije i po godine nakon posljednje infuzije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Relapsirajući oblici multiple skleroze (RMS)
Efikasnost i bezbjednost okrelizumaba ocjenjivale su se u dvije
randomizovane, dvostruko slijepe, dvostruko maskirane kliničke studije
kontrolisane aktivnim poredbenim lijekom (WA21092 i WA21093) koje su
imale identičan dizajn, a sprovedene su u pacijenata sa relapsirajućim
oblicima MS-a (prema McDonaldsovim kriterijima iz 2010.) i dokazima
aktivnosti bolesti (koja se definisala kliničkim znacima ili
znacima/karakteristikama vidljivim u dijagnostici snimanjem) unutar
prethodne dvije godine. Dizajn ispitivanja i početne karakteristike
sažeto su prikazane u Tabeli 3.
Demografske i početne karakteristike bile su dobro ujednačene u obje
liječene grupe. Pacijenti koji su primali okrelizumab (grupa A) primali
su dozu od 600 mg svakih 6 mjeseci (1. doza primijenjena je u obliku 2
intravenske infuzije od 300 mg u razmaku od 2 nedjelje, a sljedeće doze
primjenjivale su se kao jedna intravenska infuzija od 600 mg). Pacijenti
u grupi B primali su interferon beta-1a u dozi od 44 μg subkutanom
injekcijom 3 puta nedjeljno.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3 Dizajn studije, demografske i početne karakteristike |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +-----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+ |
| | | 1. studija | 2. studija | |
| +=======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+ |
| | Naziv studije | WA21092 (OPERA I) | WA21093 (OPERA II) (n=835) | |
| | | | | |
| | | (n=821) | | |
| +-----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Dizajn studije | |
| +-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Ispitivana populacija | Pacijenti sa relapsirajućim oblicima MS‑a | |
| +-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Anamneza pri | Najmanje dva relapsa unutar prethodne dvije godine ili jedan relaps unutar | |
| | skriningu | prethodnih godinu dana; EDSS* između 0 i 5,5 (uključujući te vrijednosti) | |
| +-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Trajanje studije | 2 godine | |
| +-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Liječene grupe | Grupa A: okrelizumab 600 mg | |
| | | | |
| | | Grupa B: interferon beta‑1a 44 µg s.c. (IFN) | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Početne | okrelizumab | IFN | okrelizumab | IFN | |
| | karakteristike | | | | | |
| | | 600 mg (n=410) | 44 µg | 600 mg | 44 µg | |
| | | | | | | |
| | | | (n=411) | (n=417) | (n=418) | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Srednja vrijednost | 37,1 | 36,9 | 37,2 | 37,4 | |
| | uzrasta (godine) | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Raspon uzrasta | 18 – 56 | 18 – 55 | 18 – 55 | 18 – 55 | |
| | (godine) pri | | | | | |
| | uključivanju u | | | | | |
| | studiju | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Polna podjela | 34,1/65,9 | 33,8/66,2 | 35,0/65,0 | 33,0/67,0 | |
| | (% muškaraca / | | | | | |
| | % žena) | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Srednja | 3,82/1,53 | 3,71/1,57 | 4,15/2,10 | 4,13/1,84 | |
| | vrijednost/medijana | | | | | |
| | trajanja bolesti od | | | | | |
| | dijagnoze (godine) | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Pacijenti koji | 73,4 | 71,0 | 72,7 | 74,9 | |
| | prethodno nijesu | | | | | |
| | primali terapiju koja | | | | | |
| | modifikuje tok | | | | | |
| | bolesti (%)** | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Srednji broj relapsa | 1,31 | 1,33 | 1,32 | 1,34 | |
| | u proteklih godinu | | | | | |
| | dana | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Udio pacijenata sa | 42,5 | 38,1 | 39,0 | 41,4 | |
| | T1 lezijama | | | | | |
| | naglašenima | | | | | |
| | gadolinijem (Gd) | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Srednja vrijednost | 2,82 | 2,71 | 2,73 | 2,79 | |
| | EDSS rezultata* | | | | | |
| +-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| * Proširena ljestvica za ocjenu stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) |
| |
| ** Pacijenti koji nijesu bili liječeni nijednom terapijom koja modifikuje tok bolesti unutar 2 godine prije |
| randomizacije. |
| |
| Ključni rezultati za efikasnost na osnovu kliničkih i MR mjera ishoda prikazani su u Tabeli 4 i na Slici 1. |
| |
| Rezultati tih studija pokazuju da je okrelizumab značajno suprimirao relapse, subkliničku aktivnost bolesti |
| utvrđenu MR oslikavanjem i progresiju bolesti u odnosu na interferon beta-1a u subkutanoj dozi od 44 µg. |
| |
| Tabela 4 Ključne kliničke i MR mjere ishoda iz Studija WA21092 i WA21093 (RMS) |
| |
| +------------------------------------+:-------:+:-------:+:-------:+:-------:+:-------:+:-------:+:-------:+ |
| | Mjere ishoda | 1. Studija: WA21092 | 2. Studija: WA21093 | |
| | | | | |
| | | (OPERA I) | (OPERA II) | |
| | +-------------------+---------+-----------------------------+---------+ |
| | | okrelizumab | IFN | okrelizumab | IFN | |
| | | | 44 µg | | 44 µg | |
| | | 600 mg | | 600 mg | | |
| | | | (n=411) | | (n=418) | |
| | | (n=410) | | (n=417) | | |
| +------------------------------------+-------------------+---------+-----------------------------+---------+ |
| | Kliničke mjere ishoda | | |
| +------------------------------------+-------------------+---------+-----------------------------+---------+ |
| | Godišnja stopa relapsa (primarna | 0,156 | 0,292 | 0,155 | 0,290 | |
| | mjera ishoda)⁸ | | | | | |
| +------------------------------------+-------------------+---------+-----------------------------+---------+ |
| | Relativno smanjenje | 46% (p < 0,0001) | 47% (p < 0,0001) | |
| +------------------------------------+-----------------------------+---------------------------------------+ |
| | Udio pacijenata sa 12‑nedjeljnom | 9,8% uz okrelizumab naspram 15,2% uz IFN | |
| | potvrđenom progresijom | | |
| | onesposobljenosti³ | 40% (p=0,0006)⁷ | |
| | | | |
| | Smanjenje rizika (analiza | | |
| | objedinjenih podataka¹) | | |
| | | | |
| | Smanjenje rizika (pojedinačna | | |
| | ispitivanja²) | | |
| | +-----------------------------+---------------------------------------+ |
| | | 43% (p=0,0139)⁷ | 37% (p=0,0169)⁷ | |
| +------------------------------------+-----------------------------+---------------------------------------+ |
| | Udio pacijenata sa 24‑nedjeljnom | 7,6% uz okrelizumab naspram 12,0% uz IFN | |
| | potvrđenom progresijom | | |
| | onesposobljenosti³ | 40% (p=0,0025)⁷ | |
| | | | |
| | Smanjenje rizika (analiza | | |
| | objedinjenih podataka¹) | | |
| | | | |
| | Smanjenje rizika (pojedinačna | | |
| | ispitivanja²) | | |
| | +-----------------------------+---------------------------------------+ |
| | | 43% (p=0,0278)⁷ | 37% (p=0,0370)⁷ | |
| +------------------------------------+-----------------------------+---------------------------------------+ |
| | Udio pacijenata sa najmanje | 20,7% uz okrelizumab naspram 15,6% uz IFN | |
| | 12‑nedjeljnim potvrđenim | | |
| | poboljšanjem onesposobljenosti⁴ | | |
| +------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+ |
| | Relativno povećanje (analiza | 33% (p=0,0194) | |
| | objedinjenih podataka¹) | | |
| | | | |
| | Relativno povećanje (pojedinačna | | |
| | ispitivanja²) | | |
| | +---------------------------------------+-----------------------------+ |
| | | 61% (p=0,0106) | 14% (p=0,4019) | |
| +------------------------------------+---------+-----------------------------+---------+-------------------+ |
| | Udio pacijenata bez relapsa u | 80,4% | 66,7% | 78,9% | 64,3% | |
| | 96. nedjelji² | | | | | |
| | +---------+-----------------------------+---------+-------------------+ |
| | | (p < 0,0001) | (p < 0,0001) | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Udio pacijenata bez dokaza | 48% | 29% | 48% | 25% | |
| | aktivnosti bolesti⁵ (NEDA) | | | | | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Relativno povećanje² | 64% (p < 0,0001) | 89% (p < 0,0001) | |
| +------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------+ |
| | MR mjere ishoda | | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Srednja vrijednost broja T1 lezija | 0,016 | 0,286 | 0,021 | 0,416 | |
| | naglašenih gadolinijem po MR | | | | | |
| | snimanju | | | | | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Relativno smanjenje | 94% (p < 0,0001) | 95% (p < 0,0001) | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Srednja vrijednost broja novih | 0,323 | 1,413 | 0,325 | 1,904 | |
| | i/ili rastućih T² hiperintenzivnih | | | | | |
| | lezija po MR snimanju | | | | | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Relativno smanjenje | 77% (p < 0,0001) | 83% (p < 0,0001) | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Postotna promjena volumena mozga | -0,572 | -0,741 | -0,638 | -0,750 | |
| | od 24. do 96. nedjelje | | | | | |
| +------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------+ |
| | Relativno smanjenje gubitka | 22,8% (p=0,0042)⁶ | 14,9% (p=0,0900) | |
| | volumena mozga | | | |
| +------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------+ |
| |
| ¹ Prospektivno objedinjeni podaci iz 1. i 2. studije |
| |
| ² Analiza p vrijednosti nije potvrdna; nije dio unaprijed specifikovane hijerarhije testiranja |
| |
| ³ Potvrđena progresija onesposobljenosti definisala se kao povećanje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod |
| kod pacijenata čiji je početni rezultat iznosio 5,5 ili manje, odnosno za ≥ 0,5 bodova kod pacijenata čiji |
| je početni rezultat iznosio > 5,5; procjene prema Kaplan Meieru u 96. nedjelji |
| |
| ⁴ Definisao se kao smanjenje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod kod pacijenata čiji je početni EDSS |
| rezultat iznosio ≥ 2 i ≤ 5,5 odnosno za ≥ 0,5 kod pacijenata čiji je početni rezultat iznosio > 5,5. |
| Pacijenti čiji je početni rezultat bio < 2 nijesu bili uključeni u analizu. |
| |
| ⁵ Izostanak dokaza aktivnosti bolesti (engl. No Evidence of Disease Activity, NEDA) definisao se kao |
| izostanak relapsa definisanih planom ispitivanja, 12 nedjeljne potvrđene progresije onesposobljenosti i bilo |
| kakve aktivnosti na MR snimcima (bilo T1 lezija naglašenih gadolinijem ili novih odnosno rastućih T2 lezija) |
| tokom cijelog 96 nedjeljnog perioda liječenja. Eksploracijski rezultat zasnovani na cjelokupnoj populaciji |
| predviđenoj za liječenje (engl. intent to treat, ITT). |
| |
| ⁶ p vrijednost nije potvrdna; postupak hijerarhijskog testiranja završen je prije dostizanja mjere ishoda. |
| |
| ⁷ Log-rank test |
| |
| ⁸ Potvrđeni relapsi (praćeni klinički značajnom promjenom EDSS rezultata) |
| |
| Slika 1: Kaplan Meierova kriva vremena do nastupa potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održala |
| najmanje 12 nedjelja i kod koje se prvi događaj neurološkog pogoršanja pojavio tokom perioda dvostruko |
| slijepog liječenja (objedinjeni podaci za ITT populaciju iz Studija WA21092 i WA21093)* |
| |
| [C:\Users\jasicm\Downloads\Ocrevus slika 1 corr.png] |
| |
| Smanjenje rizika od potvrđene progresije onesposobljenosti za 40% |
| |
| HR (95% CI): 0,60 (0,45; 0,81) |
| |
| (p=0,0006) |
| |
| *Unaprijed specifikovana analiza objedinjenih podataka iz Studija WA21092 i WA21093 |
| |
| Rezultati unaprijed specifikovanih analiza objedinjenih podataka o vremenu do potvrđene progresije |
| onesposobljenosti koja se održala tokom najmanje 12 nedjelja (smanjenje rizika za 40% uz okrelizumab u |
| odnosu na interferon beta- 1a; p=0,0006) bili su izrazito dosljedni rezultatima za onesposobljenost koja se |
| održala tokom najmanje 24 nedjelje (smanjenje rizika za 40% uz okrelizumab u odnosu na interferon beta- 1a; |
| p=0,0025). |
| |
| U studije su bili uključeni pacijenti sa aktivnom bolešću, koji su obuhvatali i pacijente koji prethodno |
| nijesu primali aktivnu terapiju i one koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na prethodno liječenje, što se |
| definisalo kliničkim karakteristikama ili karakteristikama vidljivim u analizama snimaka. Analiza populacija |
| pacijenata koji su imali različite početne nivoe aktivnosti bolesti, uključujući aktivnu i izrazito aktivnu |
| bolest, pokazala je da je efikasnost okrelizumaba s obzirom na godišnju stopu relapsa (ARR) i 12 nedjeljnu |
| potvrđenu progresiju onesposobljenosti bila u skladu sa onom zabilježenom u cjelokupnoj populaciji. |
| |
| Primarno progresivna multipla skleroza (PPMS) |
| |
| Efikasnost i bezbjednost okrelizumaba ocjenjivale su se i u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom |
| kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa primarno progresivnom multiplom sklerozom (studija |
| WA25046) koji su bili u ranoj fazi bolesti prema glavnim kriterijumima uključenja: uzrasta od 18 do |
| (uključeno) 55 godina, EDSS rezultat pri skriningu od 3,0 do 6,5 bodova, trajanje bolesti od nastupa |
| simptoma MS a manje od 10 godina kod pacijenata kojima je EDSS rezultat pri skriningu iznosio ≤ 5,0, odnosno |
| manje od 15 godina kod pacijenata kojima je EDSS rezultat pri skriningu iznosio > 5,0. Što se tiče |
| aktivnosti bolesti, karakteristike karakteristične za upalnu aktivnost mogu se, čak i kod progresivnog MS-a, |
| utvrditi snimanjem (tj. T1 lezije naglašene gadolinijem i/ili aktivne [nove ili rastuće] T2 lezije). Kod |
| svih pacijenata upalna aktivnost se treba potvrditi nalazom MR snimanja. Studije nijesu obuhvatile pacijente |
| starije od 55 godina. Dizajn ispitivanja i početne karakteristike studije populacije prikazani su u Tabeli |
| 5. |
| |
| Demografske i početne karakteristike bile su dobro ujednačene u obje liječene grupe. U nalazima MR snimanja |
| glave bili su vidljivi znaci karakteristični za upalnu aktivnost, odnosno T1 lezije naglašene gadolinijem |
| ili T2 lezije. |
| |
| Tokom studije faze III kod PPMS-a pacijenti su tokom cijelog ispitivanja primali okrelizumab u dozi od 600 |
| mg svakih 6 mjeseci, u obliku dvije infuzije od 300 mg koje su se primjenjivale u razmaku od dvije nedjelje. |
| Infuzije od 600 mg kod RMS-a i infuzije 2 x 300 mg kod PPMS-a pokazale su dosljedne |
| farmakokinetičke/farmakodinamičke profile. Profili reakcija na infuziju po infuziji takođe su bili slični, |
| nezavisno od toga da li se doza od 600 mg primjenjivala kao jedna infuzija od 600 mg ili kao dvije infuzije |
| od 300 mg u razmaku od dvije nedjelje (vidjeti djelove 4.8 i 5.2), ali je zbog sveukupno većeg broja |
| infuzija kod režima primjene 2 x 300 mg ukupan broj reakcija na infuziju bio veći. Zbog toga se nakon 1. |
| doze preporučuje primjena okrelizumaba u jednoj infuziji od 600 mg (vidjeti dio 4.2), kako bi se smanjio |
| ukupan broj infuzija (i propratno izlaganje profilaktički primijenjenom metilprednizolonu i antihistaminiku) |
| te sa njima povezanih reakcija na infuziju. |
| |
| Tabela 5 Dizajn Studije, demografske i početne karakteristike u Studiji WA25046. |
| |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Naziv Studije | Studije WA25046 ORATORIO (n=732) | |
| +-------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Dizajn Studije | |
| +-------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Ispitivana populacija | Pacijenti sa primarno progresivnim oblikom MS‑a | |
| +-------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Trajanje studije | Vođeno događajima (najmanje 120 nedjelja i | |
| | | 253 epizode potvrđene progresije onesposobljenosti) | |
| | | | |
| | | (Medijana praćenja: okrelizumab 3,0 godine; placebo | |
| | | 2,8 godina | |
| +-------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Anamneza pri skriningu | Uzrast: 18 – 55; EDSS: 3,0 – 6,5 | |
| +-------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Liječene grupe | Grupa A: okrelizumab 600 mg | |
| | | | |
| | | Grupa B: placebo, randomizacija u odnosu 2:1 | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Početne karakteristike | okrelizumab 600 mg | Placebo (n=244) | |
| | | (n=488) | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Srednja vrijednost | 44,7 | 44,4 | |
| | uzrasta (godine) | | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Raspon uzrasta (godine) | 20 – 56 | 18 – 56 | |
| | pri uključivanju u | | | |
| | studiju | | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Polna raspodjela | 51,4/48,6 | 49,2/50,8 | |
| | (% muškaraca / % žena) | | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Srednja | 2,9/1,6 | 2,8/1,3 | |
| | vrijednost/medijana | | | |
| | trajanja bolesti od | | | |
| | dijagnoze PPMS‑a | | | |
| | (godine) | | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Srednja vrijednost EDSS | 4,7 | 4,7 | |
| | rezultata | | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| |
| Ključni rezultati za efikasnost na osnovu kliničkih i MR mjera prikazani su u Tabeli 6 i na Slici 2. |
| |
| Rezultati ove studije pokazuju da okrelizumab značajno odgađa progresiju bolesti i smanjuje pogoršanje |
| brzine hoda u odnosu na placebo. |
| |
| Tabela 6 Ključne kliničke i MR mjere ishoda iz Studije WA25046 (PPMS) |
| |
| +---------------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+ |
| | | 3. Studija | |
| +---------------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | Mjere ishoda | WA25046 (Oratorio) | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | okrelizumab 600 mg | Placebo | |
| | | | | |
| | | (n=488) | (n=244) | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Kliničke mjere ishoda | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Primarna mjera ishoda za efikasnost | 30,2% | 34,0% | |
| | | | | |
| | Udio pacijenata s 12‑nedjeljnom | | | |
| | potvrđenom progresijom | | | |
| | onesposobljenosti¹ (primarna mjera | | | |
| | ishoda) | | | |
| | | | | |
| | Smanjenje rizika | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | 24% | |
| | | | |
| | | (p=0,0321) | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Udio pacijenata sa 24‑nedjeljnom | 28,3% | 32,7% | |
| | potvrđenom progresijom | | | |
| | onesposobljenosti¹ | | | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Smanjenje rizika | 25% | |
| | | | |
| | | (p=0,0365) | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Postotna promjena vremenskog | 38,9 | 55,1 | |
| | rezultata testa hodanja na 25 stopa | | | |
| | (engl. Timed 25-Foot Walk, T25‑FW) od | | | |
| | početka studije do 120. nedjelje | | | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Relativno smanjenje brzine pogoršanja | 29,4% | |
| | vremenskog rezultata hodanja | | |
| | | (p=0,0404) | |
| +---------------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | MR mjere ishoda | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Postotna promjena volumena T2 | -3,4 | 7,4 | |
| | hiperintenzivnih lezija od početka | | | |
| | ispitivanja do 120. nedjelje | | | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | (p < 0,0001) | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Postotna promjena volumena mozga od | -0,902 | -1,093 | |
| | 24. do 120. nedjelje | | | |
| +---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Relativno smanjenje stope gubitka | 17,5% | |
| | volumena mozga | | |
| | | (p=0,0206) | |
| +---------------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| |
| ¹ Definisao se kao povećanje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod kod pacijenata čiji je početni rezultat |
| iznosio 5,5 ili manje, odnosno za ≥ 0,5 bodova kod pacijenata čiji je početni rezultat iznosio > 5,5; |
| procjene prema Kaplan Meieru u 120. nedjelji. |
| |
| Slika 2: Kaplan‑Meierova kriva vremena do nastupa potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održala |
| najmanje 12 nedjelja i kod koje se prvi događaj neurološkog pogoršanja pojavio tokom perioda dvostruko |
| slijepog liječenja (ITT populacija iz Studije WA25046)* |
| |
| [C:\Users\jasicm\Downloads\Ocrevus slika 2 corr.jpg] |
| |
| Smanjenje rizika od potvrđene progresije onesposobljenosti za 24% |
| |
| HR (95% CI): 0,76 (0,59; 0,98); |
| |
| p=0,0321 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
* Svi pacijenti u ovoj analizi bili su praćeni tokom najmanje 120
nedjelja. Primarna analiza zasniva se na svim prikupljenim događajima.
Unaprijed specifikovana analiza primarne mjere ishoda po podgrupama,
koja nije imala statističku snagu, ukazuje na to da mlađi pacijenti ili
pacijenti koji na početku liječenja imaju T1 lezije naglašene
gadolinijem ostvaruju veću terapijsku korist nego stariji pacijenti ili
pacijenti koji na početku liječenja nemaju T1 lezije naglašene
gadolinijem (≤ 45 godina: HR 0,64 [0,45; 0,92], > 45 godina: HR 0,88
[0,62; 1,26]; prisutnost T1 lezija naglašenih gadolinijem na početku
liječenja: HR 0,65 [0,40-1,06], izostanak T1 lezija naglašenih
gadolinijem na početku liječenja: HR 0,84 [0,62-1,13]).
Dodatno, post-hoc analize ukazale su na to da je efekat liječenja bolji
kod mlađih pacijenata koji su na početku liječenja imali T1 lezije
naglašene gadolinijem (≤ 45 godina: HR 0,52 [0,27-1,00]; ≤ 46 godina
[medijana uzrasta u studiji WA25046]: HR 0,48 [0,25-0,92]; < 51 godine:
HR 0,53 [0,31-0,89]).
Sprovedene su i post-hoc analize u produženom kontrolisanom periodu,
koji uključuje period dvostruko slijepog liječenja i približno 9
dodatnih mjeseci kontrolisanog praćenja prije ulaska u otvoreni
produžetak studije ili do prekida primjene ispitivane terapije. U 144.
nedjelji dio pacijenata sa potvrđenom progresijom onesposobljenosti
nakon 24. nedjelje uz EDSS ≥ 7,0 (vrijeme do zavisnosti od invalidskih
kolica) iznosio je 9,1% u grupi koja je primala placebo i 4,8% u grupi
liječenoj okrelizumabom, što ukazuje na smanjenje rizika od zavisnosti
od invalidskih kolica za 47% (HR: 0.53 [0,31; 0,92]) tokom produženog
kontrolisanog perioda. Budući da su dobijeni rezultati bili
eksploracijske prirode i uključivali podatke nakon otkrivanja slijepe
šifre liječenja (engl. unblinding), treba ih tumačiti uz oprez.
Podstudija kraće infuzije
Sigurnost kraće (2‑satne) infuzije okrelizumaba procjenjivana je u
prospektivnoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj,
kontrolisanoj podstudiji s paralelnim grupama, sprovedenoj u sklopu
studije MA30143 (Ensemble) kod pacijenata sa relapsno‑remitirajućom
multiplom sklerozom koji prethodno nijesu bili liječeni drugim
terapijama koje modifikuju tok bolesti. Prva doza bila je podijeljena na
dvije infuzije od 300 mg (ukupno 600 mg) primijenjene s razmakom od
14 dana. Pacijenti su od druge doze nadalje (2. ‑ 6. doza) randomizirani
u odnosu 1:1 u grupu koja je primala standardne infuzije okrelizumaba u
trajanju od približno 3,5 sati svake 24 nedjelje ili u grupu koja je
primala kraće infuzije, u kojoj se okrelizumab primjenjivao tokom
približno 2 sata svake 24 nedjelje. Randomizacija je bila stratifikovana
prema regiji i dozi pri kojoj su pacijenti prvobitno randomizovani.
Primarna mjera ishoda bio je udio pacijenata sa reakcijama na infuziju
koje su nastupile tokom primjene ili 24 sata od prve infuzije
primijenjene nakon randomizacije. Primarna analiza sprovedena je nakon
što je randomizirano 580 pacijenata. Udio pacijenata sa reakcijama na
infuziju koje su nastupile tokom ili 24 sata nakon prve infuzije
primijenjene nakon randomizacije iznosio je 24,6% u grupi koja je
primala kraće infuzije u odnosu na 23,1% u onoj koja je primala
standardne infuzije. Razlika među stratifikovanim grupama bila je
slična. Sveukupno je kod svih doza primijenjenih nakon randomizacije
većina reakcija na infuziju bila blage ili umjerene težine, dok se po
jedna teška reakcija na infuziju javila u svakoj grupi. Nije bilo po
život opasnih, smrtonosnih ni ozbiljnih reakcija na infuziju.
Imunogenost
Kod pacijenata uključenih u studije primjene kod MS-a (WA21092, WA21093
i WA25046) kod više vremenskih tačaka se (na početku studije i svakih 6
mjeseci nakon liječenja tokom studije) sprovodilo testiranje na
antitijela na lijek. Od 1311 pacijenata liječenih okrelizumabom, njih 12
(~1%) bilo je pozitivno na antitijela na lijek koja su se razvila tokom
liječenja, a 2 od tih 12 pacijenata bila su pozitivna na
neutralizirajuća antitijela. Zbog niske učestalosti antitijela na lijek
povezanih sa okrelizumabom, ne može se ocijeniti uticaj koji antitijela
nastala tokom liječenja imaju na bezbjednost i efikasnost terapije.
Imunizacija
U randomizovanoj studiji otvorenog tipa, pacijenti sa RMS-om (N=102),
procenat pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tetanusnu vakcinu 8
nedjelja nakon vakcinacije bio je 23,9% u grupi pacijenata liječenih
okrelizumabom u poređenju sa 54,5% u kontrolnoj grupi (bez terapije koja
modifikuje tok bolesti izuzev interferona beta). Geometrijske srednje
vrijednosti titra specifičnih antitijela anti-tetanusnog toksoida 8
nedjelja nakon vakcinacije bile su 3,73 i 9,81 IU/ml, redom. Pozitivan
odgovor na ≥ 5 serotipova kod 23-tPPV četvrte nedjelje nakon vakcinacije
bio je 71,6% u grupi okrelizumaba i 100% u kontrolnoj grupi. Kod
pacijenata liječenih okrelizumabom, buster vakcina (13-PCV) data 4
nedjelje nakon 23-PPV nije značajno pojačala odgovor na 12 serotipova u
poređenju sa 23-PPV. Procenat pacijenata sa seroprotektivnim titrima
protiv pet sojeva gripa varirao je od 20,0-60,0% i 16,7-43,8% prije
vakcinacije a 4 nedjelje nakon vakcinacije varirao je 55,6-80,0% kod
pacijenata liječenih okrelizumabom i 75,0-97,0% u kontrolnoj grupi.
Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obvezu podnošenja rezultata
ispitivanja okrelizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje multiple skleroze. Vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika okrelizumaba u studijama kod MS-a opisana je modelom sa
dva dijela i klirensom zavisnim od vremena kao i farmakokinetičkim
parametrima karakterističnim za IgG1 monoklonsko antitijelo.
Sveukupna izloženost (PIK tokom 24 nedjeljnog intervala doziranja) bila
je identična uz režim primjene 2 x 300 mg u studiji kod PPMS- a i uz
režim primjene 1 x 600 mg u studiji kod RMS-a, što je i očekivano s
obzirom na to da se primjenjivala identična doza. Površina ispod krive
(PIKτ) nakon 4. doze okrelizumaba od 600 mg iznosilo je 3510 µg/ml•dan,
dok je srednja vrijednost najviše koncentracije (C_(max)) iznosila 212
µg/ml kod RMS-a (infuzije od 600 mg) i 141 µg/ml kod PPMS-a (infuzije od
300 mg).
Resorpcija
Okrelizumab se primjenjuje u obliku intravenske infuzije.
Distribucija
Prema farmakokinetičkoj populacionoj analizi, procijenjeni srednji
volumen distribucije iznosio je 2,78 l. Procijenjeni periferni volumen
iznosio je 2,68 l, a klirens između djelova 0,294 l/dan.
Biotransformacija
Metabolizam okrelizumaba se nije direktno ispitivao jer se antitijela
prvenstveno eliminišu katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i
aminokiseline).
Eliminacija
Procijenjeni stalni klirens iznosio je 0,17 l/dan, dok je procijenjeni
početni klirens zavisan od vremena iznosio 0,0489 l/dan, a smanjivao se
uz poluvrijeme eliminacije od 33 nedjelje. Terminalno poluvrijeme
eliminacije okrelizumaba iznosilo je 26 dana.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedene studije kojim bi se ocijenila farmakokinetika
okrelizumaba kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Starije osobe
Nijesu sprovedene posebne farmakokinetičke studije primjene okrelizumaba
kod pacijenata uzrasta od ≥ 55 godina zbog ograničenog kliničkog
iskustva (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije sprovedena formalna farmakokinetička studija. U kliničke studije su
bili uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije, kod
kojih nije primijećena promjena u farmakokinetici okrelizumaba. Nema
dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Nije sprovedena formalna farmakokinetička studija. U kliničke studije su
bili uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre, kod kojih
nije primijećena promjena u farmakokinetici lijeka. Nema dostupnih
farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjedonosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza i embriofetalnog razvoja. Nijesu sprovedene studije
kancerogenosti ni mutagenosti okrelizumaba.
U dvije studije prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenom kod
makaki majmuna, primjena okrelizumaba od 20. dana gestacije pa najmanje
do okota bila je povezana sa glomerulopatijom, nastankom limfoidnih
folikula u kostnoj srži, limfoplazmocitnom upalom bubrega i smanjenom
težinom testisa kod mladunčadi. Maternalne doze koje su se u ovim
studijama primjenjivale dovele su do maksimalnih srednjih vrijednosti
serumskih koncentracija (C_(max)) koje su bile 4,5 do 21 puta više od
onih koje se očekuju u kliničkim uslovima.
Zabilježeno je pet slučajeva neonatalne smrti, jedan pripisan slabosti
zbog prijevremenog okota praćenog oportunističkom bakterijskom
infekcijom, jedan usljed infektivnog meningoencefalitisa koji je
zahvatio cerebelum mladunčeta ženke koja je imala aktivnu bakterijsku
infekciju (mastitis) i tri sa dokazima žutice i oštećenja jetre, sa
sumnjom na virusnu etiologiju, moguće poliomavirus. Moguće je da je na
tok ovih pet potvrđenih ili suspektnih infekcija uticala deplecija B
ćelija. Utvrđeno je da je novookoćena mladunčad ženki izloženih
okrelizumabu imala depleciju populacije B ćelija tokom postnatalnog
perioda. Tokom perioda laktacije u mlijeku su utvrđeni mjerljivi nivoi
okrelizumaba (približno 0,2% najnižih serumskih vrijednosti u stanju
dinamičke ravnoteže).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
natrijum acetat, trihidrat (E 262)
sirćetna kiselina, glacijalna
trehaloza dihidrat
polisorbat 20 (E 432)
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih navedenih u
dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
2 godine
Razblažen rastvor za intravensku infuziju
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 24 sata na temperaturi
od 2 do 8°C, a nakon toga tokom 8 sati na sobnoj temperaturi.
Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljena infuzija treba da se
primijeni odmah. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja
prije primjene odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi smio
da se čuva duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga
duže od 8 sati na sobnoj temperaturi, osim ako razblaživanje nije
sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
U slučaju da se intravenska infuzija ne može dovršiti istog dana,
preostali rastvor treba baciti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C-8°C).
Ne zamrzavati.
Bočice čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica (bezbojno staklo tipa I) koja sadrži 10
ml koncentrata.
U pakovanju se nalazi 1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za razblaživanje
Lijek treba da priprema zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike.
Bočica se ne smije tresti. Treba koristiti sterilnu iglu i špric za
pripremu razblaženog rastvora za infuziju.
Lijek je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Koncentrat se ne smije primijeniti ako je promijenio boju ili ako sadrži
strane čestice (vidjeti dio 3).
Lijek se mora razblažiti prije primjene. Rastvori za intravensku
primjenu pripremaju se tako da se koncentrat razblaži u kesi za infuziju
koja sadrži rastvor izotoničnog natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za
infuziju (300 mg / 250 ml ili 600 mg / 500 ml), kako bi se dobila
konačna koncentracija okrelizumaba od približno 1,2 mg/ml.
Nijesu zabilježene inkompatibilnosti između ovoga lijeka i kesa od
polivinil hlorida (PVC) ili poliolefina (PO) i setova za intravensku
primjenu.
Razblažen rastvor za infuziju mora da se primijeni kompletom za infuziju
koji ima ugrađen linijski (engl. in-line) filter sa porama veličine 0,2
ili 0,22 mikrometra.
Prije početka intravenske infuzije, sadržaj infuzijske kesice mora da
dostigne sobnu temperaturu kako bi se izbjegla reakcija na infuziju zbog
primjene rastvora niske temperature.
Zbrinjavanje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal treba ukloniti u
skladu sa lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche LTD“ D.S.D. Podgorica,
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2913 - 8617
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 10.09.2018. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 07.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine