Mikafungin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Mikafungin Teva, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Mikafungin Teva, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: mikafungin
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Mikafungin Teva, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 50 mg mikafungina (u obliku mikafungin natrijuma).
Nakon rekonstitucije, jedan ml rastvora sadrži 10 mg mikafungina (u
obliku mikafungin natrijuma).
Mikafungin Teva 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 100 mg mikafungina (u obliku mikafungin
natrijuma).
Nakon rekonstitucije, jedan ml rastvora sadrži 20 mg mikafungina (u
obliku mikafungin natrijuma). Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati
dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. Bijeli do skoro bijeli
prašak.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Lijek Mikafungin Teva je indikovan za:
Odrasli, adolescenti uzrasta ≥ 16 godina i starije osobe:
- Liječenje invazivne kandidijaze;
- Liječenje ezofagealne kandidijaze kod pacijenata kod kojih je
intravenska primjena odgovarajući način primjene lijeka;
- Profilaksa infekcije Candidom kod pacijenata na alogenoj
transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze ili kod pacijenata kod
kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500
ćelija/μl) tokom 10 ili više dana.
Djeca (uključujući novorođenčad) i adolescenti uzrasta < 16 godina:
- Liječenje invazivne kandidijaze;
- Profilaksa infekcije Candidom kod pacijenata na alogenoj
transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze ili kod pacijenata kod
kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500
ćelija/mikrolitru) tokom 10 ili više dana.
Pri donošenju odluke o primjeni lijeka Mikafungin Teva treba uzeti u obzir mogući rizik za razvoj tumora jetre (vidjeti dio 4.4). Iz tog razloga lijek Mikafungin Teva treba primjenjivati samo
ukoliko drugi antimikotici nijesu odgovarajući.
Potrebno je razmotriti zvanične/nacionalne smjernice o pravilnoj
primjeni antimikotika.
Doziranje i način primjene
Primjenu lijeka Mikafungin Teva treba da započne ljekar sa iskustvom u
liječenju gljivičnih infekcija.
Doziranje
Prije početka liječenja treba uzeti uzorke za kulturu gljivica i obaviti
druga bitna laboratorijska ispitivanja (uključujući histopatologiju)
kako bi se izolovali i utvrdili uzročnici. Primjena lijeka se može
započeti prije nego što se dobiju rezultati kultura i drugih
laboratorijskih ispitivanja. Međutim, nakon dobijanja rezultata,
liječenje gljivične infekcije treba uskladiti prema dobijenim
rezultatima.
Doziranje lijeka Mikafungin Teva zavisi od tjelesne mase pacijenta, kako
je prikazano u sljedećim tabelama.
Primjena kod odraslih, adolescenata uzrasta ≥ 16 godina i starijih osoba
+---------------------------+-----------------------------------------------+
| Indikacija | |
+:==========================+:=====================+:=======================+
| | Tjelesna masa > 40 | Tjelesna masa ≤ 40 |
| | kg | kg |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
| Liječenje invazivne | 100 mg dnevno* | 2 mg/kg dnevno* |
| kandidijaze | | |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
| Liječenje ezofagealne | 150 mg dnevno | 3 mg/kg dnevno |
| kandidijaze | | |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
| Profilaksa infekcije | 50 mg dnevno | 1 mg/kg dnevno |
| Candidom | | |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
*Ako odgovor pacijenata na primijenjeno liječenje nije odgovarajući,
npr. kultura je i dalje pozitivna ili ako se kliničko stanje pacijenta
ne poboljšava, doza se može povećati na 200 mg dnevno kod pacijenata
tjelesne mase > 40 kg ili 4 mg/kg dnevno kod pacijenata tjelesne mase ≤
40 kg.
Trajanje terapije
Invazivna kandidijaza: Infekcije Candidom treba liječiti najmanje 14
dana. Liječenje antimikoticima treba nastaviti najmanje nedjelju dana
nakon što se uzastopno dobiju dvije negativne hemokulture i nakon
nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.
Ezofagealna kandidijaza: Za liječenje ezofagealne kandidijaze, lijek
Mikafungin Teva treba primjenjivati još najmanje jednu nedjelju nakon
nestanka kliničkih znakova i simptoma.
Profilaksa infekcije Candidom: Za profilaksu Candida infekcije, lijek
Mikafungin Teva treba primjenjivati još najmanje jednu nedjelju nakon
oporavka neutrofila.
Primjena kod djece uzrasta ≥ 4 mjeseca do uzrasta adolescenata <16 godina
+---------------------------+-----------------------------------------------+
| Indikacija | |
+:==========================+:=====================+:=======================+
| | Tjelesna masa > 40 | Tjelesna masa ≤ 40 |
| | kg | kg |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
| Liječenje invazivne | 100 mg dnevno* | 2 mg/kg dnevno* |
| kandidijaze | | |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
| Profilaksa infekcije | 50 mg dnevno | 1 mg/kg dnevno |
| Candidom | | |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
*Ako odgovor pacijenata na primijenjeno liječenje nije odgovarajući,
npr. kultura je i dalje pozitivna ili ako se kliničko stanje pacijenata
ne poboljšava, doza se može povećati na 200 mg dnevno kod pacijenata
tjelesne mase > 40 kg ili 4 mg/kg dnevno kod pacijenata tjelesne mase ≤
40 kg.
Primjena kod djece (uključujući novorođenčad) uzrasta ˂ 4 mjeseca
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Indikacija | |
+:================================================+:===================+
| Liječenje invazivne kandidijaze | 4-10mg/kg |
| | dnevno* |
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Profilaksa infekcije Candidom | 2mg/kg dnevno |
+-------------------------------------------------+--------------------+
* Dozom mikafungina od 4 mg/kg kod djece mlađe od 4 mjeseca se postiže
izloženost lijeku približno kao kod odraslih koji primaju dozu od 100 mg
dnevno u liječenju invazivne kandidijaze. Ako se sumnja na infekciju
centralnog nervnog sistema (CNS) treba primijeniti veću dozu (npr. 10
mg/kg), zbog dozno zavisne penetracije mikafungina u CNS (vidjeti dio
5.2).
Trajanje liječenja
Invazivna kandidijaza: Infekciju Candidom treba liječiti najmanje 14
dana. Liječenje antimikoticima treba da se nastavi još najmanje jednu
nedjelju nakon što se uzastopno dobiju dvije negativne hemokulture i
nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.
Profilaksa infekcije Candidom: Za profilaksu infekcije Candidom, lijek
Mikafungin Teva treba primjenjivati još najmanje jednu nedjelju nakon
oporavka neutrofila. Iskustvo sa mikafunginom kod pacijenata mlađih od 2
godine je ograničeno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Trenutno nema dovoljno
podataka o primjeni lijeka Mikafungin Teva kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre i njegova primjena se ne preporučuje kod ovih
pacijenata (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost doze od 4 i 10 mg/kg, primijenjene u liječenju
invazivne kandidijaze sa zahvaćenošću CNS kod djece mlađe od 4 mjeseca
(uključujući novorođenčad), nije ustanovljena na odgovarajući način
putem kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Trenutno dostupni podaci su
opisani u djelovima 4.8, 5.1, 5.2.
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Nakon rekonstitucije i razblaživanja, rastvor treba primijeniti
intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat. Brže infuzije mogu
dovesti do učestalijeg ispoljavanja reakcija sa oslobađanjem histamina
kao medijatora.
Uputstvo o rekonstitucuji vidjeti u dijelu 6.6.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na druge ehinokandine ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci, navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dejstvo na jetru:
Kod pacova je, nakon liječenja od 3 mjeseca ili duže, primijećen razvoj
žarišta izmijenjenih hepatocita i hepatocelularnih tumora.
Pretpostavljeni prag za razvoj tumora kod pacova se nalazi otprilike u
opsegu kliničke izloženosti lijeku. Klinički značaj ovog nalaza nije
poznat. Tokom liječenja mikafunginom potrebno je pažljivo pratiti
funkciju jetre. Da bi se smanjio rizik od adaptivne regeneracije i
posljedično mogućeg nastanka tumora jetre, preporučuje se rano
prekidanje terapije ako su vrijednosti ALT/AST značajno i neprekidno
povećane. Terapiju mikafunginom treba sprovesti na osnovu pažljive
procjene odnosa rizika i koristi, naročito kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre ili hroničnom oboljenju jetre za koje je
poznato da predstavljaju preneoplastično stanje, kao što su
uznapredovala fibroza jetre, ciroza, virusni hepatitis, neonatalna
bolest jetre ili urođeni enzimski poremećaji, ili istovremena primjena
ljekova koji imaju hepatotoksična i/ili genotoksična svojstva.
Primjena mikafungina je bila udružena sa značajnim oštećenjem funkcije
jetre (povećane vrijednosti ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina > 3 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti) kod zdravih dobrovoljaca i
kod pacijenata. Kod nekih pacijenata su zabilježeni teži poremećaji
funkcije jetre, hepatitis ili insuficijencija jetre uključujući
slučajeve sa smrtnim ishodom. Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 1
godine mogu biti skloniji oštećenju jetre (vidjeti dio 4.8).
Anafilaktičke reakcije
Tokom primjene mikafungina mogu nastati anafilaktičke/anafilaktoidne
reakcije, uključujući i šok. Ukoliko se pojave ove reakcije, infuziju
mikafungina treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Kožne reakcije
Zabilježene su eksfolijativne kožne reakcije, kao što su
Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Ako se kod
pacijenata razvije osip, potrebno je pažljivo nadgledati pacijenta i
prekinuti primjenu mikafungina u slučaju napredovanja lezija.
Hemoliza
Kod pacijenata liječenih mikafunginom su zabilježeni rijetki slučajevi
hemolize, uključujući i akutnu intravaskularnu hemolizu ili hemolitičku
anemiju. Pacijente kod kojih se jave klinički ili laboratorijski znaci
hemolize tokom primjene mikafungina, treba pažljivo pratiti zbog mogućeg
pogoršanja ovih stanja i treba procijeniti odnos rizika i koristi za
nastavak liječenja mikafunginom.
Dejstvo na bubrege
Mikafungin može prouzrokovati probleme sa bubrezima, bubrežnu
insuficijenciju i poremećene rezultate testova funkcije bubrega.
Pacijente treba pažljivo nadgledati zbog mogućeg pogoršanja funkcije
bubrega.
Interakcije s drugim ljekovima
Mikafungin i amfotericin B dezoksiholat se smiju istovremeno
primjenjivati samo ukoliko je jasno dokazana korist od ovakve primjene u
odnosu na rizike, a istovremeno treba pažljivo pratiti toksičnost
amfotericin B dezoksiholata (vidjeti dio 4.5).
Pacijente koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u
kombinaciji sa mikafunginom treba pratiti zbog toksičnosti sirolimusa,
nifedipina ili itrakonazola i ako je potrebno smanjiti dozu sirolimusa,
nifedipina ili itrakonazola (vidjeti dio 4.5).
Pedijatrijska populacija
Učestalost pojave nekih neželjenih reakcija je bila veća kod
pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (vidjeti dio
4.8).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Mikafungin ima mali potencijal interakcije sa drugim ljekovima koji se
metabolišu putem CYP3A.
Sprovedena su ispitivanja interakcije ljekova kod zdravih ispitanika
kako bi se procijenila mogućnost interakcija mikafungina i mikofenolat
mofetila, ciklosporina, takrolimusa, prednizolona, sirolimusa,
nifedipina, flukonazola, ritonavira, rifampicina, itrakonazola,
vorikonazola i amfotericina B. Nijesu dokazane promjene farmakokinetike
mikafungina u ovim ispitivanjima. Kod istovremene primjene ovih ljekova
nijesu potrebna prilagođavanja doze mikafungina. Izloženost (PIK)
itrakonazolu, sirolimusu i nifedipinu bila je blago povećana u prisustvu
mikafungina (22%, 21% odnosno 18%).
Istovremena primjena mikafungina sa amfotericin B dezoksiholatom bila je
povezana sa povećanjem izloženosti amfotericin B dezoksiholatu za 30%. S
obzirom na to da ovo može biti od kliničkog značaja, ovi ljekovi se
smiju primjenjivati istovremeno samo kad korist primjene lijeka jasno
premašuje rizike primjene lijeka, uz pažljivo praćenje toksičnosti
amfotericin B dezoksiholata (vidjeti dio 4.4).
Pacijente koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u
kombinaciji sa lijekom Mikafungin Teva treba pratiti zbog toksičnosti
sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola i ukoliko je potrebno, smanjiti
doze sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni mikafungina kod trudnica. Prilikom ispitivanja
na životinjama, mikafungin je prolazio placentu i primijećena je
reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije
poznat.
Lijek Mikafungin Teva se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim
kada postoji jasna potreba za terapijom.
Dojenje
Nije poznato da li se mikafungin izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se mikafungin izlučuje u
mlijeko ženki tokom laktacije. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja
odnosno nastavku ili prekidu terapije lijekom Mikafungin Teva treba
donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije
lijekom Mikafungin Teva za majku.
Plodnost
Prilikom ispitivanja na životinjama primijećena je testikularna
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mikafungin može djelovati na plodnost kod
muškaraca.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Mikafungin nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba
obavijestiti da je tokom terapije mikafunginom prijavljena vrtoglavica
(vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na osnovu iskustva iz kliničkog ispitivanja, ukupno 32,2% pacijenata je
imalo neželjene reakcije na lijek. Najčešće prijavljene neželjene
reakcije su bile mučnina (2,8%), povišena vrijednost alkalne fosfataze u
krvi (2,7%), flebitis (2,5%, primarno kod pacijenata zaraženih HIV-om sa
zahvaćenim perifernim venama), povraćanje (2,5%) i povećana vrijednost
aspartat aminotransferaze (2,3%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U sljedećoj tabeli su navedene neželjene reakcije prema klasifikaciji
sistema organa i MedDRA preporučenoj terminologiji. Unutar svake grupe
prema učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj
ozbiljnosti.
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | |
| | ≥ 1/100 do < | ≥ 1/1000 do | ≥ 1/10000 | (učestalost se ne |
| | 1/10 | | | |
| | | < 1/100 | do < 1/1000 | može procijeniti |
| | | | | |
| | | | | iz dostupnih |
| | | | | podataka) |
+==================+===================+=====================+:==============+=====================+
| Poremećaji | leukopenija, | pancitopenija, | hemolitička | diseminovana |
| | | | | |
| krvi i limfnog | neutropenija, | trombocitopenija, | anemija, | intravaskularna |
| sistema | anemija | | hemoliza | koagulacija |
| | | eozinofilija, | (vidjeti | |
| | | hipoalbuminemija | | |
| | | | dio 4.4) | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | | anafilaktička/ | | anafilaktički/ana |
| imunskog | | anafilaktoidna | | filaktoidni šok |
| sistema | | reakcija (vidjeti | | (vidjeti dio 4.4) |
| | | dio 4.4), | | |
| | | | | |
| | | preosjetljivost | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Endokrini | | hiperhidroza | | |
| poremećaji | | | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | hipokalemija, | hiponatremija, | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ | |
| metabolizma i | hipomagnezemija | hiperkalemija, | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ | |
| ishrane | hipokalcemija | hipofosfatemija, | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ | |
| | | anoreksija | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Psihijatrijski | | nesanica, | | |
| poremećaji | | | | |
| | | anksioznost, | | |
| | | konfuzija | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | glavobolja | somnolencija, | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ | |
| nervnog | | tremor, | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ | |
| sistema | | vrtoglavica, | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ | |
| | | disgeuzija | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Kardiološki | | tahikardija, | | |
| poremećaji | | | | |
| | | palpitacije, | | |
| | | bradikardija | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Vaskularni | flebitis | hipotenzija, | | šok |
| | | | | |
| poremećaji | | hipertenzija, | | |
| | | | | |
| | | naleti crvenila | | |
| | | uz osjećaj | | |
| | | vrućine | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ +---------------------+
| | | | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
+-------------------+-------------------------+-------------------+---------+-------------------+-----+
| Respiratorni, | | dispneja | | | |
| torakalni, i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+---------+-------------------+ |
| Gastrointestina | mučnina, povraćanje, | dispepsija, | | | |
| | | | | | |
| lni poremećaji | proliv, abdominalni | konstipacija | | | |
| | bol | | | | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+---------+-------------------+ |
| Hepatobilijarni | Povećane | Insuficijencija | | hepatocelularno | |
| | | | | | |
| poremećaji | vrijednosti alkalne | jetre(vidjeti | | oštećenje | |
| | fosfataze u krvi, | dio | | uključujući | |
| | povećane vrijednosti | 4.4),povećane | | smrtne | |
| | aspartat | vrijednosti | | slučajeve | |
| | aminotransferaze, | | | (vidjeti dio | |
| | povećane vrijednosti | gama-glutamil | | 4.4) | |
| | alanin | transferaza, | | | |
| | aminotransferaze, | žutica, | | | |
| | povećane vrijednosti | holestaza, | | | |
| | bilirubina u krvi | hepatomegalija, | | | |
| | (uključujući | hepatitis | | | |
| | hiperbilirubinemiju), | | | | |
| | poremećaj vrijednosti | | | | |
| | | | | | |
| | ispitivanja funkcije | | | | |
| | jetre | | | | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+---------+-------------------+ |
| Poremećaji | osip | urtikarija, | | Toksične | |
| | | svrab, | | | |
| kože i | | | | kožne erupcije, | |
| potkožnog tkiva | | eritem | | multiformni | |
| | | | | eritem, | |
| | | | | Stevens- | |
| | | | | Johnson-ov | |
| | | | | sindrom, | |
| | | | | toksična | |
| | | | | epidermalna | |
| | | | | nekroliza | |
| | | | | (vidjeti dio | |
| | | | | | |
| | | | | 4.4) | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+---------+-------------------+ |
| Poremećaji | | Povećane | | oštećenje | |
| | | | | | |
| bubrega i | | vrijednosti | | funkcije | |
| urinarnog | | kreatinina u | | bubrega | |
| sistema | | krvi, povećana | | (vidjeti dio | |
| | | koncentracija | | 4.4), akutna | |
| | | uree u krvi, | | renalna | |
| | | pogoršanje | | insuficijencija | |
| | | renalne | | | |
| | | | | | |
| | | insuficijencije | | | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+---------+-------------------+ |
| Opšti | povišena tjelesna | tromboza na | | | |
| | | | | | |
| poremećaji i | temperatura, | mjestu primjene | | | |
| reakcije na | drhtavica | injekcije, | | | |
| mjestu primjene | | zapaljenje na | | | |
| | | mjestu primjene | | | |
| | | injekcije, bol | | | |
| | | na | | | |
| | | | | | |
| | | mjestu primjene | | | |
+===================+=========================+===================+=========+===================+=====+
+------------------+----------------+-----------------+----------+------------+
| | | injekcije, | | |
| | | periferni | | |
| | | edemi | | |
+==================+:===============+=================+:=========+:===========+
| Laboratorijski | | Povećane | | |
| | | vrijednosti | | |
| nalazi | | laktat | | |
| | | | | |
| | | dehidrogenaze | | |
| | | u krvi | | |
+------------------+ +-----------------+ | |
| | | | | |
+------------------+----------------+-----------------+----------+------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Mogući simptomi slični alergiji
U kliničkim ispitivanjima su zabilježeni simptomi poput osipa i rigora.
Većinom su bili blagog do umjerenog intenziteta i nijesu ograničavali
primjenu lijeka. Ozbiljne reakcije (npr. anafilaktoidna reakcija 0,2%,
6/3028) povremeno su bilježene tokom terapije mikafunginom i samo kod
pacijenata sa ozbiljnim osnovnim bolestima (npr. uznapredovali AIDS,
maligne bolesti) koje su zahtijevale istovremeno liječenje većim brojem
ljekova.
Neželjene reakcije koje su se ispoljile na jetri
Ukupna incidenca neželjenih reakcija koje su se ispoljile na jetri kod
pacijenata liječenih mikafunginom u kliničkim ispitivanjima iznosila je
8,6% (260/3028). Neželjene reakcije su uglavnom bile blage i umjerene.
Najčešće reakcije bile su povećanje vrijednosti AP (2,7%), AST (2,3%),
ALT (2,0%), bilirubina u krvi (1,6%) i poremećaj rezultata ispitivanja
funkcije jetre (1,5%). Kod nekoliko pacijenata je (1,1%; 0,4% ozbiljne)
prekinuta terapija zbog neželjenog događaja. Slučajevi ozbiljnog
poremećaja funkcije jetre su se javljali povremeno (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Nijedna neželjena reakcija na mjestu primjene injekcije nije
ograničavala primjenu lijeka.
Pedijatrijska populacija
Incidenca nekih neželjenih reakcija (navedenih u sljedećoj tabeli) bila
je veća kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata. Osim
toga, povećanje vrijednosti ALT, AST i AP se javljalo oko dva puta češće
kod pedijatrijskih pacijenata u uzrastu do 1 godine nego kod starijih
pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.4). Najvjerovatniji razlog za
pojavu ovih razlika su različite osnovne bolesti kod odraslih ili
starijih pedijatrijskih pacijenata uočene u kliničkim ispitivanjima. Na
početku ispitivanja, udio pedijatrijskih pacijenata sa neutropenijom bio
je nekoliko puta veći nego kod odraslih pacijenata (40,2% kod djece i
7,3% kod odraslih), kao i udio pacijenata na alogenoj transplantaciji
matičnih ćelija hematopoeze (29,4% odnosno 13,4%) i sa hematološkom
malignom bolešću (29,1% odnosno 8,7%).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
često trombocitopenija
Kardiološki poremećaji
često tahikardija
Vaskularni poremećaji
često hipertenzija, hipotenzija
Hepatobilijarni poremećaji
često hiperbilirubinemija, hepatomegalija
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
često akutna insuficijencija bubrega, povećana koncentracija uree u krvi
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata primijenjene su
ponovljene dnevne doze do 8 mg/kg (maksimalna ukupna doza 896 mg) bez
zabilježene toksičnosti koja limitira dozu. Zabilježen je jedan slučaj
spontane primjene doze od 16 mg/kg na dan kod novorođenčeta. Nijesu bile
primijećene neželjene reakcije povezane sa ovako velikom dozom.
Nema iskustava sa predoziranjem mikafunginom. U slučaju predoziranja
potrebno je primijeniti opšte suportivne mjere i simptomatsko liječenje.
Mikafungin je u velikoj mjeri vezan za proteine plazme i ne može se
ukloniti dijalizom.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu; ostali
antimikotici za sistemsku primjenu
ATC kod: J02AX05
Mehanizam djelovanja
Mikafungin nekompetitivno inhibira sintezu 1,3-β-D-glukana, osnovne
komponente ćelijskog zida gljivice. 1,3-β-D-glukan nije prisutan u
ćelijama sisara.
Mikafungin pokazuje fungicidno djelovanje protiv većine vrsta Candide i
izrazito inhibira aktivni rast hifa kod vrsta Aspergillus.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
U modelima kandidijaze ispitivanim na životinjama uočena je koleracija
između izloženosti mikafunginu podijeljene sa minimalnom inhibitornom
koncentracijom (PIC/MIC) i efikasnošću, koja se definiše kao odnos
neophodan da spriječi progresivni rast gljivica. U ovim modelima je bio
potreban odnos od ~2400 za C. Albicans, a ~1300 za C. Glabrata. U
preporučenom terapijskom doziranju lijeka Mikafungin Teva, ovi odnosi se
mogu postići za distribuciju „divljih tipova“ Candida sojeva.
Mehanizam (mehanizmi) rezistencije
Kao i za sve antimikrobne ljekove, zabilježeni su slučajevi smanjene
osjetljivosti i rezistencije pa se ne može isključiti unakrsna
rezistencija sa drugim ehinokandinima. Smanjena osjetljivost na
ehinokandine povezana je sa mutacijama u genima Fks1 i Fks2 koji
kodiraju glavnu subjedinicu glukan sintaze.
Granične vrijednosti
EUCAST granične vrijednosti ( verzija 10.0, koja vrijedi od 4.februara
2020.):
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Candida sojevi | MIC granične vrijednosti (mg/l) |
+:===========================+:=====================+:=====================+
| | ≤ S (Osjetljivost) | > R (Rezistencija) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Candida albicans | 0,016 | 0,016 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Candida glabrata | 0,03 | 0,03 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Candida parapsilosis | 0,002 | 2 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Candida tropicalis ¹ | Nema dovoljno dokaza |
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Candida krusei¹ | Nema dovoljno dokaza |
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Candida guilliermondii¹ | Nema dovoljno dokaza |
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Ostali Candida sojevi | Nema dovoljno dokaza |
+----------------------------+---------------------------------------------+
1 MIC vrijednosti dobijene metodom dvostrukog razrjeđenja su za C.
tropicalis za 1-2 stepena veće nego za C albicans i C. glabrata. U
kliničkim ispitivanjima, uspješan ishod je numerički neznatno manji za
C. tropicalis nego za C. albicans za obje doze (100 i 150 mg dnevno).
Međutim, razlika nije značajna i nije poznato da li ima klinički
značajnih razlika. MIC vrijednosti dobijene metodom dvostrukog
razrjeđenja su za C. krusei za 3 stepena veća nego one za C. albicans a,
za C. guilliermondii za približno 8 stepeni veća. Dodatno, samo je mali
broj slučajeva sa ovim sojevima bio uključen u klinička ispitivanja. To
znači da ne postoji dovoljno dokaza koji bi ukazali na to da je divlji
tip populacije ovih patogena osjetljiv na mikafungin.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kandidemija i invazivna kandidijaza: Mikafungin (100 mg dnevno ili 2
mg/kg dnevno) je bio podjednako efikasan i bolje se podnosio od
lipozomalnog amfotericina B (3 mg/kg) kao prva linija terapije
kandidemije i invazivne kandidijaze u randomizovanom, dvostruko
slijepom, multinacionalnom ispitivanju neinferiornosti. Medijana
trajanja primjene mikafungina i lipozomalnog amfotericina B je bila 15
dana (raspon, 4 do 42 dana kod odraslih; 12 do 42 dana kod djece).
Neinferiornost je bila dokazana kod odraslih pacijenata, a slični nalazi
su dobijeni i za pedijatrijske subpopulacije (uključujući novorođenčad i
nedonoščad). Rezultati efikasnosti bili su dosljedni, nezavisno od vrste
infektivne gljivice Candida, primarnog mjesta infekcije i
neutropenijskog statusa (vidjeti tabelu).
Mikafungin je imao manje smanjenje prosječne maksimalne procijenjene
brzine glomerularne filtracije tokom terapije (p < 0,001) i manju
incidencu reakcija vezanih za primjenu infuzije (p = 0,001) od
lipozomalnog amfotericina B.
Ukupni uspjeh terapije prema planu ispitivanja, Ispitivanje invazivne kandidijaze
+------------------------+---------------------------------+---------------------------------+--------------------+
| | Mikafungin | Lipozomalni amfotericin B | % razlike [95% |
| | | | CI] |
+:=======================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===================+
| | N | n (%) | N | n (%) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Odrasli pacijenti |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Ukupni uspjeh | 202 | 181 | 190 | 170 | 0,1 [-5,9; 6,1] |
| terapije | | | | | † |
| | | (89,6) | | (89,5) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Ukupni uspjeh terapije prema neutropenijskom statusu |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Neutropenija na | 24 | 18 (75,0) | 15 | 12 (80,0) | 0,7 [-5,3; 6,7] |
| | | | | | ‡ |
| početku | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Bez neutropenije na | 178 | 163 | 175 | 158 | |
+------------------------+ +----------------+ +----------------+--------------------+
| početku | | (91,6) | | (90,3) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Pedijatrijski pacijenti |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Ukupni uspjeh | 48 | 35 (72,9) | 50 | 38 (76,0) | -2,7 [-17,3; |
| terapije | | | | | 11,9] |
| | | | | | |
| | | | | | § |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| u uzrastu < 2 godine | 26 | 21 (80,8) | 31 | 24 (77,4) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| nedonoščad | 10 | 7 (70,0) | 9 | 6 (66,7) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| novorođenčad (u | 7 | 7 (100,0) | 5 | 4 (80,0) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| uzrastu od 0 dana | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| do < 4 njedelje) | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| u uzrastu od 2 do 15 | 22 | 14 (63,6) | 19 | 14 (73,7) | |
| | | | | | |
| godina | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Odrasli i djeca zajedno, ukupni uspjeh terapije prema vrstama Candida |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Candida albicans | 102 | 91 (89,2) | 98 | 89 (90,8) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 151 | 133 | 140 | 123 | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| Ne-albicans vrste: | | (88,1) | | (87,9) | |
| sve | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| C. tropicalis | 59 | 54 (91,5) | 51 | 49 (96,1) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| C. parapsilosis | 48 | 41 (85,4) | 44 | 35 (79,5) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| C. glabrata | 23 | 19 (82,6) | 17 | 14 (82,4) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| C. krusei | 9 | 8 (88,9) | 7 | 6 (85,7) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
† Stopa za mikafungin umanjena za stopu za lipozomalni amfotericin B i
dvostrani 95% interval povjerenja za razliku stope ukupnog uspjeha
terapije, na osnovu normalne aproksimacije velikog uzorka.
‡ Prilagođeno prema neutropenijskom statusu; primarni ishod.
§ Pedijatrijska populacija nije bila prikladne veličine za ispitivanje
neinferiornosti.
¶ Klinička efikasnost je takođe bila zapažena (< 5 pacijenata) kod
sljedećih vrsta Candida:C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C.
utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
Ezofagealna kandidijaza: U randomizovanom, dvostruko slijepom
ispitivanju mikafungina u poređenju sa flukonazolom, u prvoj liniji
liječenja kandidijaze jednjaka, 518 pacijenata je primilo najmanje jednu
dozu ispitivanog lijeka. Medijana trajanja terapije iznosila je 14 dana,
a medijana prosječne dnevne doze iznosila je 150 mg za mikafungin (N =
260) i 200 mg za flukonazol (N = 258). Endoskopski stepen 0 (endoskopski
utvrđeno izliječenje) na kraju terapije zapaženo je kod 87,7% (228/260)
pacijenata u grupi na terapiji sa mikafunginom i 88,0% (227/258)
pacijenata u grupi na terapiji flukonazolom (95% CI za razliku: [-5,9%,
5,3%]). Donja granica 95% CI bila je iznad unaprijed definisane granice
neinferiornosti od -10%, čime se dokazala neinferiornost. Priroda i
incidenca neželjenih reakcija bile su slične u obje grupe.
Profilaksa: Mikafungin je bio efikasniji od flukonazola u sprečavanju
invazivnih gljivičnih infekcija kod populacije pacijenata sa velikim
rizikom od razvoja sistemske gljivične infekcije (pacijenti na
transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija, u randomizovanom,
dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju). Uspjeh liječenja
definisan je kao odsustvo dokaza ili vjerovatnoće za sistemsku gljivičnu
infekciju do kraja ispitivanja. Većina pacijenata (97%, N = 882) imala
je neutropeniju na početku ispitivanja (< 200 neutrofila/mikrolitru).
Medijana vremena trajanja neutropenije iznosila je 13 dana. Fiksna
dnevna doza mikafungina iznosila je 50 mg (1,0 mg/kg), a flukonazola 400
mg (8 mg/kg). Prosječan period terapije iznosio je 19 dana za mikafungin
i 18 dana za flukonazol kod odrasle populacije (N = 798) i 23 dana u
obje terapijske grupe kod pedijatrijske populacije (N = 84).
Stopa uspjeha terapije bila je statistički značajno veća za mikafungin
nego za flukonazol (1,6% nasuprot 2,4% probojnih „breakthrough“
infekcija). Proboji infekcije prouzrokovane Aspergillusom bili su
zapaženi kod jednog pacijenta u grupi koja je primala mikafungin
nasuprot 7 pacijenata u grupi koja je primala flukonazol, a dokazane ili
vjerovatne probojne infekcije prouzrokovane Candidom bile su zapažene
kod 4 pacijenata u grupi koja je primala mikafungin nasuprot 2 pacijenta
u grupi koja je primala flukonazol. Druge probojne infekcije bile su
prouzrokovane gljivicama Fusarium (kod 1 odnosno 2 pacijenta) i
Zygomycetes (kod 1 odnosno 0 pacijenata). Priroda i incidenca neželjenih
reakcija bile su slične kod ove dvije grupe.
Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Farmakokinetika je linearna kod raspona dnevnih doza od 12,5 mg do 200
mg i od 3 mg/kg do 8 mg/kg. Nema dokaza sistemskog nakupljanja kod
ponovljene primjene lijeka, a koncetracije u stanju dinamičke ravnoteže
(steady-state) generalno se postižu u roku od 4 do 5 dana.
Distribucija
Nakon intravenske primjene, koncentracije mikafungina pokazuju
bieksponencijalni pad. Lijek se brzo distribuira u tkiva.
U sistemskoj cirkulaciji mikafungin je uglavnom vezan za proteine plazme
(> 99%), prvenstveno za albumin. Vezivanje za albumin ne zavisi od
koncentracije mikafungina (10-100 mikrograma/ml).
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) bio je približno
18-19 litara.
Biotransformacija
Neizmijenjeni mikafungin je glavno jedinjenje koje cirkuliše u
sistemskoj cirkulaciji. Pokazalo se da se mikafungin metaboliše na
nekoliko jedinjenja; od kojih su M-1 (kateholni oblik), M-2 (metoksi
oblik od M-1) i M-5 (hidroksilacija na bočnom lancu) metaboliti
otkriveni u sistemskoj cirkulaciji. Izloženost ovim metabolitima je mala
i oni ne doprinose ukupnoj efikasnosti mikafungina.
Iako je mikafungin supstrat enzima CYP3A in vitro, hidroksilacija pomoću
CYP3A nije glavni put metabolisanja mikafungina in vivo.
Eliminacija i izlučivanje
Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije iznosi približno
10-17 sati i toliko iznosi za sve doze do 8 mg/kg nakon pojedinačne kao
i nakon ponovljene primjene lijeka. Ukupni klirens bio je 0,15-0,3
ml/min/kg kod zdravih ispitanika i odraslih pacijenata i nije zavisio od
doze nakon pojedinačne i ponovljene primjene lijeka.
Nakon pojedinačne intravenske primjene doze ¹⁴C-mikafungina (25 mg) kod
zdravih dobrovoljaca nađeno je 11,6% radioaktivnosti u urinu, a 71,0% u
fecesu tokom 28 dana. Ovi podaci pokazuju da se eliminacija mikafungina
primarno odvija izvan bubrega. Metaboliti M-1 i M-2 bili su otkriveni
samo u tragovima u plazmi, a metabolit M-5, obilnije prisutan, činio je
ukupno 6,5% u odnosu na prekursor.
Posebne populacije
Pedijatrijski pacijenti:
Kod pedijatrijskih pacijenata vrijednosti PIK-a bile su proporcionalne
dozi u rasponu od 0,5-4 mg/kg. Tjelesna masa je uticala na klirens i
prosječne vrijednosti klirensa usklađenog prema tjelesnoj masi kod mlađe
djece (u uzrastu od 4 mjeseca do 5 godina) su približno 1,35 puta veće,
a 1,14 puta su veće kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 11
godina. Starija djeca (12-16 godina) su imala prosječne vrijednosti
klirensa slične onima koje su bile utvrđene kod odraslih pacijenata.
Prosječni klirens usklađen prema tjelesnoj masi kod djece mlađe od 4
mjeseca je približno 2,6 puta veći nego kod starije djece (12-16 godina)
i 2,3 puta veći nego kod odraslih pacijenata.
Studija dodatnih povezivanja farmakokinetičkih/farmakodinamskih podataka
je pokazala dozno zavisnu penetraciju mikafungina u CNS sa minimalnom
PIK vrijednosti od 170 mikrograma*h/l potrebnom da se postigne
eradikacija gljivičnog prisustva u tkivu CNS. Farmakokinetički modeli za
posebne populacije su pokazali da je doza od 10 mg/kg kod djece mlađe od
4 mjeseca dovoljna da postigne ciljnu izloženost za terapiju Candida
infekcija u CNS.
Stariji pacijenti:
Kada je primijenjeno 50 mg lijeka jednokratnom infuzijom u trajanju od
jednog sata, farmakokinetika mikafungina kod starijih (starosti od 66-78
godina) bila je slična farmakokinetici mikafungina kod mlađih (starosti
od 20 do 24 godine) ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze kod
starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh skor: 7-9), (n = 8), farmakokinetika
mikafungina se nije značajno razlikovala od one kod zdravih ispitanika
(n = 8). Stoga nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitivanju sprovedenom
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor:
10-12) (n = 8), zapažene su manje koncentracije mikafungina u plazmi i
veće koncentracije hidroksi-metabolita (M-5) u plazmi u poređenju sa
vrijednostima kod zdravih ispitanika (n = 8). Ovi podaci nijesu dovoljni
da bi podržali preporuke za doziranje lijeka kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Teško oštećenje funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30
ml/min) nije značajno uticala na farmakokinetiku mikafungina. Nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega.
Pol/rasa:
Pol i rasa (bijela, crna i žuta) nijesu značajno uticali na
farmakokinetičke parametre mikafungina. Nije potrebno prilgođavanje doze
mikafungina prema polu ili rasi.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Razvoj žarišta izmijenjenih hepatocita i hepatocelularnih tumora kod
pacova zavisio je kako od doze, tako i od trajanja terapije
mikafunginom. Žarišta izmijenjenih hepatocita zabilježena nakon terapije
u trajanju od 13 nedjelja ili duže, bila su prisutna i nakon 13 nedjelja
po prestanku uzimanja lijeka i razvila su se u hepatocelularne tumore
nakon perioda u kom terapija nije primijenjena a koji je trajao koliko i
životni vijek pacova. Nijesu sprovedena standardna ispitivanja
kancerogenosti, ali procjena je data na osnovu razvoja žarišta
izmijenjenih hepatocita kod ženki pacova do 20 mjeseci nakon prestanka
tromjesečnog liječenja i do 18 mjeseci nakon prestanka šestomjesečnog
liječenja. U oba ispitivanja zapažena je povećana incidenca / broj
hepatocelularnih tumora nakon 18 i 20 mjeseci perioda bez primjene
liječenja, kako u grupi koja je primala veliku dozu od 32 mg/kg na dan,
tako i u grupi koja je primala manju dozu (iako razlike nijesu bile
statistički značajne). Izloženost lijeku u plazmi u procijenjenoj
graničnoj koncentraciji za razvoj tumora kod pacova (tj. dozi pri kojoj
nijesu otkrivena ni žarišta izmijenjenih hepatocita, ni tumori jetre)
bila je u istom rasponu kao i klinička izloženost. Značaj
hepatokancerogenog potencijala mikafungina za terapijsku primjenu kod
ljudi nije poznat.
Toksikologija mikafungina nakon ponovljene intravenske primjene kod
pacova i/ili pasa pokazala je štetno dejstvo na jetru, urinarni trakt,
crvene krvne ćelije i reproduktivne organe mužjaka. Nivo izloženosti pri
kome ova dejstva nijesu nastajala (NOAEL) bio je u istom rasponu kao i
izloženost kod kliničke primjene ili manji. Shodno tome, nastanak
ovakvih neželjenih odgovora se može očekivati kod kliničke primjene
mikafungina kod ljudi.
Standardna farmakološka ispitivanja bezbjednosti su pokazala da
mikafungin ima dejstvo na kardiovaskularni sistem i oslobađanje
histamina za koje se činilo da zavisi od trajanja izloženosti
koncentraciji iznad granične vrijednosti. Produžavanjem trajanja
infuzije, čime se smanjuje maksimalna koncentracija u plazmi, smanjuju
se ova dejstva.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova, znakovi
hepatotoksičnosti sastojali su se od povećanih vrijednosti enzima jetre
i degenerativnih promjena hepatocita, koji su bili praćeni znakovima
kompenzatorne regeneracije. Kod psa se ovo dejstvo na jetru ispoljavalo
kao povećanje težine jetre i centrolobularne hipertrofije, i nijesu
zapažene degenerativne promjene hepatocita.
Kod pacova je u ispitivanjima ponovljene doze koja su trajala 26
nedjelja zapažena vakuolizacija epitela bubrežne karlice, kao i
vakuolizacija i zadebljanje (hiperplazija) epitela mokraćne bešike. U
drugom 26-nedjeljnom ispitivanju, incidenca hiperplazije prelaznog
epitela u mokraćnoj bešici bila je znatno manja. Ovi nalazi su se
pokazali reverzibilnim tokom perioda praćenja od 18 mjeseci. Trajanje
primjene mikafungina u ispitivanjima na pacovima (6 mjeseci) bilo je
duže od uobičajenog trajanja primjene mikafungina kod pacijenata
(vidjeti dio 5.1).
Mikafungin je u in vitro uslovima izazvao hemolizu krvi kunića. Kod
pacova su znakovi hemolitičke anemije bili zapaženi nakon ponovljene
bolus injekcije mikafungina. U ispitivanjima ponovljene doze kod pasa
nije zapažena hemolitička anemija.
U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti zabilježena je
smanjena tjelesna masa mladunaca. Jedan pobačaj se dogodio kod kunića
pri dozi od 32 mg/kg na dan. Mužjaci pacova liječeni intravenski tokom 9
nedjelja su imali vakuolizaciju epitelnih ćelija kanalića epididimisa,
povećanu težinu epididimisa i smanjen broj spermatozoida (za 15%),
međutim, tokom ispitivanja, u trajanju od 13 i 26 nedjelja, ove promjene
se nijesu pojavile. Kod odraslih pasa je zabilježena atrofija
seminifernih tubula sa vakuolizacijom seminifernog epitela i smanjenjem
količine sperme u epididimisu nakon produženog liječenja (39 nedjelje),
ali ne nakon 13 nedjelja liječenja. Kod mladih pasa, 39 nedjelja
liječenja nije izazvalo dozno zavisne lezije testisa i epididimisa na
kraju liječenja, ali nakon perioda bez primjene lijeka u trajanju od 13
nedjelja u liječenim grupama je zabilježeno povećanje ovih lezija u
zavisnosti od doze. Oštećenje plodnosti mužjaka ili ženki nije bilo
zapaženo tokom ispitivanja uticaja lijeka na plodnost i rani embrionalni
razvoj kod pacova.
Mikafungin nije bio mutagen ili klastogen kad se procjenjivao u
standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, uključujući in vitro
test neplanirane sinteze DNK na hepatocitima pacova.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Saharoza
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Limunska kiselina (za podešavanje pH)
Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije miješati niti primenjivati u infuziji zajedno sa
drugim ljekovima osim sa onim navedenim u dijelu 6.6.
Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice:
3 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost u toku do 48 sati na
temperaturi od 25°C, nakon rekonstitucije rastvorom za infuziju
natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml (0,9%) ili rastvorom za
infuziju glukoze koncentracije 50 mg/ml (5%).
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost u toku 96 sati na
temperaturi do 25°C, zaštićeno od svjetlosti, nakon razblaživanja
rastvorom za infuziju natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml (0,9%)
ili rastvorom za infuziju glukoze koncentracije 50 mg/ml (5%).
Lijek Mikafungin Teva ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke
gledišta, rekonstituisani i razblaženi rastvor treba odmah
primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i
uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo
biti duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako su
rastvaranje i razblaživanje sprovedeni u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja neotvorene bočice: Lijek ne zahtijeva posebne uslove
čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rastvaranja i razblaživanja lijeka, vidjeti
dio 6.3.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I, zapremine 10
ml sa butil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa
polipropilenskim flip-off poklopcem.
Bočica je omotana filmom za zaštitu od UV-zračenja.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
staklena bočica sa praškom za koncentrat za rastvor za infuziju.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Lijek Mikafungin Teva se ne smije miješati niti primjenjivati u
infuziji zajedno sa drugim ljekovima osim ljekova navedenih u daljem
tekstu, u uputstvu za primjenu. Primjenom sterilne tehnike na sobnoj
temperaturi, lijek Mikafungin Teva se rastvara i razblažuje na sledeći
način:
1. Plastični poklopac se mora ukloniti sa bočice, a zatvarač
dezinfikovati alkoholom.
2. 5 ml rastvora za infuziju natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml
(0,9%) ili rastvora za infuziju glukoze koncentracije 50 mg/ml (5%)
(koji se uzmu iz boce/kese za infuziju od 100 ml) treba pod
aseptičnim uslovima i sporo ubrizgati u svaku bočicu niz unutrašnju
stranu zida bočice. Iako će koncentrat zapjeniti, potrebno je
učiniti sve da količina stvorene pjene bude što
manja. Mora se rastvoriti dovoljan broj bočica lijeka Mikafungin Teva
kako bi se dobila potrebna doza u mg (vidjeti tabelu ispod).
3. Bočicu treba nježno okretati. NE TRESTI BOČICU. Prašak će se potpuno
rastvoriti. Koncentrat treba odmah primijeniti. Bočica je
namijenjena isključivo za jednokratnu primjenu. Zato odmah bacite
rastvoreni koncentrat koji nije primijenjen.
4. Sav rastvoreni koncentrat treba izvući iz pojedinačne bočice i
ubaciti u bocu/kesu za infuziju iz koje je prvobitno uzet rastvor.
Razblaženi rastvor za infuziju treba odmah primijeniti. Dokazana
hemijska i fizička stabilnost razblaženog infuzionog rastvora je 96
sati na temperaturi od 25°C kad je zaštićen od svjetlosti i
razblažen na način kako je prethodno opisano u uputstvu.
5. Bocu/kesu za infuziju treba nježno okrenuti tako da se razblaženi
rastvor rasprši, ali se NE SMIJE mućkati da se ne stvori pjena.
Rastvor se ne smije primijeniti ako je zamućen ili se stvorio talog.
6. Bocu/kesu za infuziju koja sadrži razblaženi rastvor za infuziju
treba staviti u neprovidnu kesu koja se može zatvoriti radi zaštite
od svjetlosti.
Priprema rastvora za infuziju
+--------+---------------+---------------+-------------------+-----------------+
| Doza | Bočica | Zapremina | Zapremina | Standardna |
| (mg) | lijeka | rastvora | (koncentracija) | infuzija |
| | Mikafungin | natrijum | rastvorenog | (dodato do |
| | Teva koji | hlorida | praška | 100 ml) |
| | će se | (0,9%) ili | | |
| | primijeniti | | | Konačna |
| | (mg/bočica) | glukoze | | koncentracija |
| | | (5%) koji | | |
| | | treba | | |
| | | dodati po | | |
| | | | | |
| | | bočici | | |
+:=======+:==============+:==============+:==================+:================+
| 50 | 1 x 50 | 5 ml | približno | 0,5 mg/ml |
| | | | | |
| | | | 5 ml (10 mg/ml) | |
+--------+---------------+---------------+-------------------+-----------------+
| 100 | 1 x 100 | 5 ml | približno | 1,0 mg/ml |
| | | | | |
| | | | 5 ml (20 mg/ml) | |
+--------+---------------+---------------+-------------------+-----------------+
| 150 | 1 x 100 + 1 | 5 ml | približno 10 ml | 1,5 mg/ml |
| | x 50 | | | |
+--------+---------------+---------------+-------------------+-----------------+
| 200 | 2 x 100 | 5 ml | približno 10 ml | 2,0 mg/ml |
+--------+---------------+---------------+-------------------+-----------------+
Nakon rastvaranja i razblaživanja, rastvor treba primijeniti
intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mikafungin Teva, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2030/23/2104 - 2970
Mikafungin Teva, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2030/23/2105 - 2971
DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.06.2023. godine
DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Mikafungin Teva, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Mikafungin Teva, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: mikafungin
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Mikafungin Teva, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 50 mg mikafungina (u obliku mikafungin natrijuma).
Nakon rekonstitucije, jedan ml rastvora sadrži 10 mg mikafungina (u
obliku mikafungin natrijuma).
Mikafungin Teva 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 100 mg mikafungina (u obliku mikafungin
natrijuma).
Nakon rekonstitucije, jedan ml rastvora sadrži 20 mg mikafungina (u
obliku mikafungin natrijuma). Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati
dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. Bijeli do skoro bijeli
prašak.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Lijek Mikafungin Teva je indikovan za:
Odrasli, adolescenti uzrasta ≥ 16 godina i starije osobe:
- Liječenje invazivne kandidijaze;
- Liječenje ezofagealne kandidijaze kod pacijenata kod kojih je
intravenska primjena odgovarajući način primjene lijeka;
- Profilaksa infekcije Candidom kod pacijenata na alogenoj
transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze ili kod pacijenata kod
kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500
ćelija/μl) tokom 10 ili više dana.
Djeca (uključujući novorođenčad) i adolescenti uzrasta < 16 godina:
- Liječenje invazivne kandidijaze;
- Profilaksa infekcije Candidom kod pacijenata na alogenoj
transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze ili kod pacijenata kod
kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500
ćelija/mikrolitru) tokom 10 ili više dana.
Pri donošenju odluke o primjeni lijeka Mikafungin Teva treba uzeti u obzir mogući rizik za razvoj tumora jetre (vidjeti dio 4.4). Iz tog razloga lijek Mikafungin Teva treba primjenjivati samo
ukoliko drugi antimikotici nijesu odgovarajući.
Potrebno je razmotriti zvanične/nacionalne smjernice o pravilnoj
primjeni antimikotika.
Doziranje i način primjene
Primjenu lijeka Mikafungin Teva treba da započne ljekar sa iskustvom u
liječenju gljivičnih infekcija.
Doziranje
Prije početka liječenja treba uzeti uzorke za kulturu gljivica i obaviti
druga bitna laboratorijska ispitivanja (uključujući histopatologiju)
kako bi se izolovali i utvrdili uzročnici. Primjena lijeka se može
započeti prije nego što se dobiju rezultati kultura i drugih
laboratorijskih ispitivanja. Međutim, nakon dobijanja rezultata,
liječenje gljivične infekcije treba uskladiti prema dobijenim
rezultatima.
Doziranje lijeka Mikafungin Teva zavisi od tjelesne mase pacijenta, kako
je prikazano u sljedećim tabelama.
Primjena kod odraslih, adolescenata uzrasta ≥ 16 godina i starijih osoba
+---------------------------+-----------------------------------------------+
| Indikacija | |
+:==========================+:=====================+:=======================+
| | Tjelesna masa > 40 | Tjelesna masa ≤ 40 |
| | kg | kg |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
| Liječenje invazivne | 100 mg dnevno* | 2 mg/kg dnevno* |
| kandidijaze | | |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
| Liječenje ezofagealne | 150 mg dnevno | 3 mg/kg dnevno |
| kandidijaze | | |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
| Profilaksa infekcije | 50 mg dnevno | 1 mg/kg dnevno |
| Candidom | | |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
*Ako odgovor pacijenata na primijenjeno liječenje nije odgovarajući,
npr. kultura je i dalje pozitivna ili ako se kliničko stanje pacijenta
ne poboljšava, doza se može povećati na 200 mg dnevno kod pacijenata
tjelesne mase > 40 kg ili 4 mg/kg dnevno kod pacijenata tjelesne mase ≤
40 kg.
Trajanje terapije
Invazivna kandidijaza: Infekcije Candidom treba liječiti najmanje 14
dana. Liječenje antimikoticima treba nastaviti najmanje nedjelju dana
nakon što se uzastopno dobiju dvije negativne hemokulture i nakon
nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.
Ezofagealna kandidijaza: Za liječenje ezofagealne kandidijaze, lijek
Mikafungin Teva treba primjenjivati još najmanje jednu nedjelju nakon
nestanka kliničkih znakova i simptoma.
Profilaksa infekcije Candidom: Za profilaksu Candida infekcije, lijek
Mikafungin Teva treba primjenjivati još najmanje jednu nedjelju nakon
oporavka neutrofila.
Primjena kod djece uzrasta ≥ 4 mjeseca do uzrasta adolescenata <16 godina
+---------------------------+-----------------------------------------------+
| Indikacija | |
+:==========================+:=====================+:=======================+
| | Tjelesna masa > 40 | Tjelesna masa ≤ 40 |
| | kg | kg |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
| Liječenje invazivne | 100 mg dnevno* | 2 mg/kg dnevno* |
| kandidijaze | | |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
| Profilaksa infekcije | 50 mg dnevno | 1 mg/kg dnevno |
| Candidom | | |
+---------------------------+----------------------+------------------------+
*Ako odgovor pacijenata na primijenjeno liječenje nije odgovarajući,
npr. kultura je i dalje pozitivna ili ako se kliničko stanje pacijenata
ne poboljšava, doza se može povećati na 200 mg dnevno kod pacijenata
tjelesne mase > 40 kg ili 4 mg/kg dnevno kod pacijenata tjelesne mase ≤
40 kg.
Primjena kod djece (uključujući novorođenčad) uzrasta ˂ 4 mjeseca
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Indikacija | |
+:================================================+:===================+
| Liječenje invazivne kandidijaze | 4-10mg/kg |
| | dnevno* |
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Profilaksa infekcije Candidom | 2mg/kg dnevno |
+-------------------------------------------------+--------------------+
* Dozom mikafungina od 4 mg/kg kod djece mlađe od 4 mjeseca se postiže
izloženost lijeku približno kao kod odraslih koji primaju dozu od 100 mg
dnevno u liječenju invazivne kandidijaze. Ako se sumnja na infekciju
centralnog nervnog sistema (CNS) treba primijeniti veću dozu (npr. 10
mg/kg), zbog dozno zavisne penetracije mikafungina u CNS (vidjeti dio
5.2).
Trajanje liječenja
Invazivna kandidijaza: Infekciju Candidom treba liječiti najmanje 14
dana. Liječenje antimikoticima treba da se nastavi još najmanje jednu
nedjelju nakon što se uzastopno dobiju dvije negativne hemokulture i
nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.
Profilaksa infekcije Candidom: Za profilaksu infekcije Candidom, lijek
Mikafungin Teva treba primjenjivati još najmanje jednu nedjelju nakon
oporavka neutrofila. Iskustvo sa mikafunginom kod pacijenata mlađih od 2
godine je ograničeno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Trenutno nema dovoljno
podataka o primjeni lijeka Mikafungin Teva kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre i njegova primjena se ne preporučuje kod ovih
pacijenata (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost doze od 4 i 10 mg/kg, primijenjene u liječenju
invazivne kandidijaze sa zahvaćenošću CNS kod djece mlađe od 4 mjeseca
(uključujući novorođenčad), nije ustanovljena na odgovarajući način
putem kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Trenutno dostupni podaci su
opisani u djelovima 4.8, 5.1, 5.2.
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Nakon rekonstitucije i razblaživanja, rastvor treba primijeniti
intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat. Brže infuzije mogu
dovesti do učestalijeg ispoljavanja reakcija sa oslobađanjem histamina
kao medijatora.
Uputstvo o rekonstitucuji vidjeti u dijelu 6.6.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na druge ehinokandine ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci, navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dejstvo na jetru:
Kod pacova je, nakon liječenja od 3 mjeseca ili duže, primijećen razvoj
žarišta izmijenjenih hepatocita i hepatocelularnih tumora.
Pretpostavljeni prag za razvoj tumora kod pacova se nalazi otprilike u
opsegu kliničke izloženosti lijeku. Klinički značaj ovog nalaza nije
poznat. Tokom liječenja mikafunginom potrebno je pažljivo pratiti
funkciju jetre. Da bi se smanjio rizik od adaptivne regeneracije i
posljedično mogućeg nastanka tumora jetre, preporučuje se rano
prekidanje terapije ako su vrijednosti ALT/AST značajno i neprekidno
povećane. Terapiju mikafunginom treba sprovesti na osnovu pažljive
procjene odnosa rizika i koristi, naročito kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre ili hroničnom oboljenju jetre za koje je
poznato da predstavljaju preneoplastično stanje, kao što su
uznapredovala fibroza jetre, ciroza, virusni hepatitis, neonatalna
bolest jetre ili urođeni enzimski poremećaji, ili istovremena primjena
ljekova koji imaju hepatotoksična i/ili genotoksična svojstva.
Primjena mikafungina je bila udružena sa značajnim oštećenjem funkcije
jetre (povećane vrijednosti ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina > 3 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti) kod zdravih dobrovoljaca i
kod pacijenata. Kod nekih pacijenata su zabilježeni teži poremećaji
funkcije jetre, hepatitis ili insuficijencija jetre uključujući
slučajeve sa smrtnim ishodom. Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 1
godine mogu biti skloniji oštećenju jetre (vidjeti dio 4.8).
Anafilaktičke reakcije
Tokom primjene mikafungina mogu nastati anafilaktičke/anafilaktoidne
reakcije, uključujući i šok. Ukoliko se pojave ove reakcije, infuziju
mikafungina treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Kožne reakcije
Zabilježene su eksfolijativne kožne reakcije, kao što su
Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Ako se kod
pacijenata razvije osip, potrebno je pažljivo nadgledati pacijenta i
prekinuti primjenu mikafungina u slučaju napredovanja lezija.
Hemoliza
Kod pacijenata liječenih mikafunginom su zabilježeni rijetki slučajevi
hemolize, uključujući i akutnu intravaskularnu hemolizu ili hemolitičku
anemiju. Pacijente kod kojih se jave klinički ili laboratorijski znaci
hemolize tokom primjene mikafungina, treba pažljivo pratiti zbog mogućeg
pogoršanja ovih stanja i treba procijeniti odnos rizika i koristi za
nastavak liječenja mikafunginom.
Dejstvo na bubrege
Mikafungin može prouzrokovati probleme sa bubrezima, bubrežnu
insuficijenciju i poremećene rezultate testova funkcije bubrega.
Pacijente treba pažljivo nadgledati zbog mogućeg pogoršanja funkcije
bubrega.
Interakcije s drugim ljekovima
Mikafungin i amfotericin B dezoksiholat se smiju istovremeno
primjenjivati samo ukoliko je jasno dokazana korist od ovakve primjene u
odnosu na rizike, a istovremeno treba pažljivo pratiti toksičnost
amfotericin B dezoksiholata (vidjeti dio 4.5).
Pacijente koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u
kombinaciji sa mikafunginom treba pratiti zbog toksičnosti sirolimusa,
nifedipina ili itrakonazola i ako je potrebno smanjiti dozu sirolimusa,
nifedipina ili itrakonazola (vidjeti dio 4.5).
Pedijatrijska populacija
Učestalost pojave nekih neželjenih reakcija je bila veća kod
pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (vidjeti dio
4.8).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Mikafungin ima mali potencijal interakcije sa drugim ljekovima koji se
metabolišu putem CYP3A.
Sprovedena su ispitivanja interakcije ljekova kod zdravih ispitanika
kako bi se procijenila mogućnost interakcija mikafungina i mikofenolat
mofetila, ciklosporina, takrolimusa, prednizolona, sirolimusa,
nifedipina, flukonazola, ritonavira, rifampicina, itrakonazola,
vorikonazola i amfotericina B. Nijesu dokazane promjene farmakokinetike
mikafungina u ovim ispitivanjima. Kod istovremene primjene ovih ljekova
nijesu potrebna prilagođavanja doze mikafungina. Izloženost (PIK)
itrakonazolu, sirolimusu i nifedipinu bila je blago povećana u prisustvu
mikafungina (22%, 21% odnosno 18%).
Istovremena primjena mikafungina sa amfotericin B dezoksiholatom bila je
povezana sa povećanjem izloženosti amfotericin B dezoksiholatu za 30%. S
obzirom na to da ovo može biti od kliničkog značaja, ovi ljekovi se
smiju primjenjivati istovremeno samo kad korist primjene lijeka jasno
premašuje rizike primjene lijeka, uz pažljivo praćenje toksičnosti
amfotericin B dezoksiholata (vidjeti dio 4.4).
Pacijente koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u
kombinaciji sa lijekom Mikafungin Teva treba pratiti zbog toksičnosti
sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola i ukoliko je potrebno, smanjiti
doze sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni mikafungina kod trudnica. Prilikom ispitivanja
na životinjama, mikafungin je prolazio placentu i primijećena je
reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije
poznat.
Lijek Mikafungin Teva se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim
kada postoji jasna potreba za terapijom.
Dojenje
Nije poznato da li se mikafungin izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se mikafungin izlučuje u
mlijeko ženki tokom laktacije. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja
odnosno nastavku ili prekidu terapije lijekom Mikafungin Teva treba
donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije
lijekom Mikafungin Teva za majku.
Plodnost
Prilikom ispitivanja na životinjama primijećena je testikularna
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mikafungin može djelovati na plodnost kod
muškaraca.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Mikafungin nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba
obavijestiti da je tokom terapije mikafunginom prijavljena vrtoglavica
(vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na osnovu iskustva iz kliničkog ispitivanja, ukupno 32,2% pacijenata je
imalo neželjene reakcije na lijek. Najčešće prijavljene neželjene
reakcije su bile mučnina (2,8%), povišena vrijednost alkalne fosfataze u
krvi (2,7%), flebitis (2,5%, primarno kod pacijenata zaraženih HIV-om sa
zahvaćenim perifernim venama), povraćanje (2,5%) i povećana vrijednost
aspartat aminotransferaze (2,3%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U sljedećoj tabeli su navedene neželjene reakcije prema klasifikaciji
sistema organa i MedDRA preporučenoj terminologiji. Unutar svake grupe
prema učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj
ozbiljnosti.
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | |
| | ≥ 1/100 do < | ≥ 1/1000 do | ≥ 1/10000 | (učestalost se ne |
| | 1/10 | | | |
| | | < 1/100 | do < 1/1000 | može procijeniti |
| | | | | |
| | | | | iz dostupnih |
| | | | | podataka) |
+==================+===================+=====================+:==============+=====================+
| Poremećaji | leukopenija, | pancitopenija, | hemolitička | diseminovana |
| | | | | |
| krvi i limfnog | neutropenija, | trombocitopenija, | anemija, | intravaskularna |
| sistema | anemija | | hemoliza | koagulacija |
| | | eozinofilija, | (vidjeti | |
| | | hipoalbuminemija | | |
| | | | dio 4.4) | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | | anafilaktička/ | | anafilaktički/ana |
| imunskog | | anafilaktoidna | | filaktoidni šok |
| sistema | | reakcija (vidjeti | | (vidjeti dio 4.4) |
| | | dio 4.4), | | |
| | | | | |
| | | preosjetljivost | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Endokrini | | hiperhidroza | | |
| poremećaji | | | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | hipokalemija, | hiponatremija, | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ | |
| metabolizma i | hipomagnezemija | hiperkalemija, | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ | |
| ishrane | hipokalcemija | hipofosfatemija, | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ | |
| | | anoreksija | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Psihijatrijski | | nesanica, | | |
| poremećaji | | | | |
| | | anksioznost, | | |
| | | konfuzija | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | glavobolja | somnolencija, | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ | |
| nervnog | | tremor, | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ | |
| sistema | | vrtoglavica, | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ | |
| | | disgeuzija | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Kardiološki | | tahikardija, | | |
| poremećaji | | | | |
| | | palpitacije, | | |
| | | bradikardija | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Vaskularni | flebitis | hipotenzija, | | šok |
| | | | | |
| poremećaji | | hipertenzija, | | |
| | | | | |
| | | naleti crvenila | | |
| | | uz osjećaj | | |
| | | vrućine | | |
+------------------+-------------------+---------------------+ +---------------------+
| | | | | |
+------------------+-------------------+---------------------+---------------+---------------------+
+-------------------+-------------------------+-------------------+---------+-------------------+-----+
| Respiratorni, | | dispneja | | | |
| torakalni, i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+---------+-------------------+ |
| Gastrointestina | mučnina, povraćanje, | dispepsija, | | | |
| | | | | | |
| lni poremećaji | proliv, abdominalni | konstipacija | | | |
| | bol | | | | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+---------+-------------------+ |
| Hepatobilijarni | Povećane | Insuficijencija | | hepatocelularno | |
| | | | | | |
| poremećaji | vrijednosti alkalne | jetre(vidjeti | | oštećenje | |
| | fosfataze u krvi, | dio | | uključujući | |
| | povećane vrijednosti | 4.4),povećane | | smrtne | |
| | aspartat | vrijednosti | | slučajeve | |
| | aminotransferaze, | | | (vidjeti dio | |
| | povećane vrijednosti | gama-glutamil | | 4.4) | |
| | alanin | transferaza, | | | |
| | aminotransferaze, | žutica, | | | |
| | povećane vrijednosti | holestaza, | | | |
| | bilirubina u krvi | hepatomegalija, | | | |
| | (uključujući | hepatitis | | | |
| | hiperbilirubinemiju), | | | | |
| | poremećaj vrijednosti | | | | |
| | | | | | |
| | ispitivanja funkcije | | | | |
| | jetre | | | | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+---------+-------------------+ |
| Poremećaji | osip | urtikarija, | | Toksične | |
| | | svrab, | | | |
| kože i | | | | kožne erupcije, | |
| potkožnog tkiva | | eritem | | multiformni | |
| | | | | eritem, | |
| | | | | Stevens- | |
| | | | | Johnson-ov | |
| | | | | sindrom, | |
| | | | | toksična | |
| | | | | epidermalna | |
| | | | | nekroliza | |
| | | | | (vidjeti dio | |
| | | | | | |
| | | | | 4.4) | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+---------+-------------------+ |
| Poremećaji | | Povećane | | oštećenje | |
| | | | | | |
| bubrega i | | vrijednosti | | funkcije | |
| urinarnog | | kreatinina u | | bubrega | |
| sistema | | krvi, povećana | | (vidjeti dio | |
| | | koncentracija | | 4.4), akutna | |
| | | uree u krvi, | | renalna | |
| | | pogoršanje | | insuficijencija | |
| | | renalne | | | |
| | | | | | |
| | | insuficijencije | | | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+---------+-------------------+ |
| Opšti | povišena tjelesna | tromboza na | | | |
| | | | | | |
| poremećaji i | temperatura, | mjestu primjene | | | |
| reakcije na | drhtavica | injekcije, | | | |
| mjestu primjene | | zapaljenje na | | | |
| | | mjestu primjene | | | |
| | | injekcije, bol | | | |
| | | na | | | |
| | | | | | |
| | | mjestu primjene | | | |
+===================+=========================+===================+=========+===================+=====+
+------------------+----------------+-----------------+----------+------------+
| | | injekcije, | | |
| | | periferni | | |
| | | edemi | | |
+==================+:===============+=================+:=========+:===========+
| Laboratorijski | | Povećane | | |
| | | vrijednosti | | |
| nalazi | | laktat | | |
| | | | | |
| | | dehidrogenaze | | |
| | | u krvi | | |
+------------------+ +-----------------+ | |
| | | | | |
+------------------+----------------+-----------------+----------+------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Mogući simptomi slični alergiji
U kliničkim ispitivanjima su zabilježeni simptomi poput osipa i rigora.
Većinom su bili blagog do umjerenog intenziteta i nijesu ograničavali
primjenu lijeka. Ozbiljne reakcije (npr. anafilaktoidna reakcija 0,2%,
6/3028) povremeno su bilježene tokom terapije mikafunginom i samo kod
pacijenata sa ozbiljnim osnovnim bolestima (npr. uznapredovali AIDS,
maligne bolesti) koje su zahtijevale istovremeno liječenje većim brojem
ljekova.
Neželjene reakcije koje su se ispoljile na jetri
Ukupna incidenca neželjenih reakcija koje su se ispoljile na jetri kod
pacijenata liječenih mikafunginom u kliničkim ispitivanjima iznosila je
8,6% (260/3028). Neželjene reakcije su uglavnom bile blage i umjerene.
Najčešće reakcije bile su povećanje vrijednosti AP (2,7%), AST (2,3%),
ALT (2,0%), bilirubina u krvi (1,6%) i poremećaj rezultata ispitivanja
funkcije jetre (1,5%). Kod nekoliko pacijenata je (1,1%; 0,4% ozbiljne)
prekinuta terapija zbog neželjenog događaja. Slučajevi ozbiljnog
poremećaja funkcije jetre su se javljali povremeno (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Nijedna neželjena reakcija na mjestu primjene injekcije nije
ograničavala primjenu lijeka.
Pedijatrijska populacija
Incidenca nekih neželjenih reakcija (navedenih u sljedećoj tabeli) bila
je veća kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata. Osim
toga, povećanje vrijednosti ALT, AST i AP se javljalo oko dva puta češće
kod pedijatrijskih pacijenata u uzrastu do 1 godine nego kod starijih
pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.4). Najvjerovatniji razlog za
pojavu ovih razlika su različite osnovne bolesti kod odraslih ili
starijih pedijatrijskih pacijenata uočene u kliničkim ispitivanjima. Na
početku ispitivanja, udio pedijatrijskih pacijenata sa neutropenijom bio
je nekoliko puta veći nego kod odraslih pacijenata (40,2% kod djece i
7,3% kod odraslih), kao i udio pacijenata na alogenoj transplantaciji
matičnih ćelija hematopoeze (29,4% odnosno 13,4%) i sa hematološkom
malignom bolešću (29,1% odnosno 8,7%).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
često trombocitopenija
Kardiološki poremećaji
često tahikardija
Vaskularni poremećaji
često hipertenzija, hipotenzija
Hepatobilijarni poremećaji
često hiperbilirubinemija, hepatomegalija
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
često akutna insuficijencija bubrega, povećana koncentracija uree u krvi
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata primijenjene su
ponovljene dnevne doze do 8 mg/kg (maksimalna ukupna doza 896 mg) bez
zabilježene toksičnosti koja limitira dozu. Zabilježen je jedan slučaj
spontane primjene doze od 16 mg/kg na dan kod novorođenčeta. Nijesu bile
primijećene neželjene reakcije povezane sa ovako velikom dozom.
Nema iskustava sa predoziranjem mikafunginom. U slučaju predoziranja
potrebno je primijeniti opšte suportivne mjere i simptomatsko liječenje.
Mikafungin je u velikoj mjeri vezan za proteine plazme i ne može se
ukloniti dijalizom.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu; ostali
antimikotici za sistemsku primjenu
ATC kod: J02AX05
Mehanizam djelovanja
Mikafungin nekompetitivno inhibira sintezu 1,3-β-D-glukana, osnovne
komponente ćelijskog zida gljivice. 1,3-β-D-glukan nije prisutan u
ćelijama sisara.
Mikafungin pokazuje fungicidno djelovanje protiv većine vrsta Candide i
izrazito inhibira aktivni rast hifa kod vrsta Aspergillus.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
U modelima kandidijaze ispitivanim na životinjama uočena je koleracija
između izloženosti mikafunginu podijeljene sa minimalnom inhibitornom
koncentracijom (PIC/MIC) i efikasnošću, koja se definiše kao odnos
neophodan da spriječi progresivni rast gljivica. U ovim modelima je bio
potreban odnos od ~2400 za C. Albicans, a ~1300 za C. Glabrata. U
preporučenom terapijskom doziranju lijeka Mikafungin Teva, ovi odnosi se
mogu postići za distribuciju „divljih tipova“ Candida sojeva.
Mehanizam (mehanizmi) rezistencije
Kao i za sve antimikrobne ljekove, zabilježeni su slučajevi smanjene
osjetljivosti i rezistencije pa se ne može isključiti unakrsna
rezistencija sa drugim ehinokandinima. Smanjena osjetljivost na
ehinokandine povezana je sa mutacijama u genima Fks1 i Fks2 koji
kodiraju glavnu subjedinicu glukan sintaze.
Granične vrijednosti
EUCAST granične vrijednosti ( verzija 10.0, koja vrijedi od 4.februara
2020.):
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Candida sojevi | MIC granične vrijednosti (mg/l) |
+:===========================+:=====================+:=====================+
| | ≤ S (Osjetljivost) | > R (Rezistencija) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Candida albicans | 0,016 | 0,016 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Candida glabrata | 0,03 | 0,03 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Candida parapsilosis | 0,002 | 2 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Candida tropicalis ¹ | Nema dovoljno dokaza |
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Candida krusei¹ | Nema dovoljno dokaza |
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Candida guilliermondii¹ | Nema dovoljno dokaza |
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Ostali Candida sojevi | Nema dovoljno dokaza |
+----------------------------+---------------------------------------------+
1 MIC vrijednosti dobijene metodom dvostrukog razrjeđenja su za C.
tropicalis za 1-2 stepena veće nego za C albicans i C. glabrata. U
kliničkim ispitivanjima, uspješan ishod je numerički neznatno manji za
C. tropicalis nego za C. albicans za obje doze (100 i 150 mg dnevno).
Međutim, razlika nije značajna i nije poznato da li ima klinički
značajnih razlika. MIC vrijednosti dobijene metodom dvostrukog
razrjeđenja su za C. krusei za 3 stepena veća nego one za C. albicans a,
za C. guilliermondii za približno 8 stepeni veća. Dodatno, samo je mali
broj slučajeva sa ovim sojevima bio uključen u klinička ispitivanja. To
znači da ne postoji dovoljno dokaza koji bi ukazali na to da je divlji
tip populacije ovih patogena osjetljiv na mikafungin.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kandidemija i invazivna kandidijaza: Mikafungin (100 mg dnevno ili 2
mg/kg dnevno) je bio podjednako efikasan i bolje se podnosio od
lipozomalnog amfotericina B (3 mg/kg) kao prva linija terapije
kandidemije i invazivne kandidijaze u randomizovanom, dvostruko
slijepom, multinacionalnom ispitivanju neinferiornosti. Medijana
trajanja primjene mikafungina i lipozomalnog amfotericina B je bila 15
dana (raspon, 4 do 42 dana kod odraslih; 12 do 42 dana kod djece).
Neinferiornost je bila dokazana kod odraslih pacijenata, a slični nalazi
su dobijeni i za pedijatrijske subpopulacije (uključujući novorođenčad i
nedonoščad). Rezultati efikasnosti bili su dosljedni, nezavisno od vrste
infektivne gljivice Candida, primarnog mjesta infekcije i
neutropenijskog statusa (vidjeti tabelu).
Mikafungin je imao manje smanjenje prosječne maksimalne procijenjene
brzine glomerularne filtracije tokom terapije (p < 0,001) i manju
incidencu reakcija vezanih za primjenu infuzije (p = 0,001) od
lipozomalnog amfotericina B.
Ukupni uspjeh terapije prema planu ispitivanja, Ispitivanje invazivne kandidijaze
+------------------------+---------------------------------+---------------------------------+--------------------+
| | Mikafungin | Lipozomalni amfotericin B | % razlike [95% |
| | | | CI] |
+:=======================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===================+
| | N | n (%) | N | n (%) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Odrasli pacijenti |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Ukupni uspjeh | 202 | 181 | 190 | 170 | 0,1 [-5,9; 6,1] |
| terapije | | | | | † |
| | | (89,6) | | (89,5) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Ukupni uspjeh terapije prema neutropenijskom statusu |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Neutropenija na | 24 | 18 (75,0) | 15 | 12 (80,0) | 0,7 [-5,3; 6,7] |
| | | | | | ‡ |
| početku | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Bez neutropenije na | 178 | 163 | 175 | 158 | |
+------------------------+ +----------------+ +----------------+--------------------+
| početku | | (91,6) | | (90,3) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Pedijatrijski pacijenti |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Ukupni uspjeh | 48 | 35 (72,9) | 50 | 38 (76,0) | -2,7 [-17,3; |
| terapije | | | | | 11,9] |
| | | | | | |
| | | | | | § |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| u uzrastu < 2 godine | 26 | 21 (80,8) | 31 | 24 (77,4) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| nedonoščad | 10 | 7 (70,0) | 9 | 6 (66,7) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| novorođenčad (u | 7 | 7 (100,0) | 5 | 4 (80,0) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| uzrastu od 0 dana | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| do < 4 njedelje) | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| u uzrastu od 2 do 15 | 22 | 14 (63,6) | 19 | 14 (73,7) | |
| | | | | | |
| godina | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Odrasli i djeca zajedno, ukupni uspjeh terapije prema vrstama Candida |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| Candida albicans | 102 | 91 (89,2) | 98 | 89 (90,8) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 151 | 133 | 140 | 123 | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| Ne-albicans vrste: | | (88,1) | | (87,9) | |
| sve | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| C. tropicalis | 59 | 54 (91,5) | 51 | 49 (96,1) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| C. parapsilosis | 48 | 41 (85,4) | 44 | 35 (79,5) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| C. glabrata | 23 | 19 (82,6) | 17 | 14 (82,4) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
| C. krusei | 9 | 8 (88,9) | 7 | 6 (85,7) | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------------+
† Stopa za mikafungin umanjena za stopu za lipozomalni amfotericin B i
dvostrani 95% interval povjerenja za razliku stope ukupnog uspjeha
terapije, na osnovu normalne aproksimacije velikog uzorka.
‡ Prilagođeno prema neutropenijskom statusu; primarni ishod.
§ Pedijatrijska populacija nije bila prikladne veličine za ispitivanje
neinferiornosti.
¶ Klinička efikasnost je takođe bila zapažena (< 5 pacijenata) kod
sljedećih vrsta Candida:C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C.
utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
Ezofagealna kandidijaza: U randomizovanom, dvostruko slijepom
ispitivanju mikafungina u poređenju sa flukonazolom, u prvoj liniji
liječenja kandidijaze jednjaka, 518 pacijenata je primilo najmanje jednu
dozu ispitivanog lijeka. Medijana trajanja terapije iznosila je 14 dana,
a medijana prosječne dnevne doze iznosila je 150 mg za mikafungin (N =
260) i 200 mg za flukonazol (N = 258). Endoskopski stepen 0 (endoskopski
utvrđeno izliječenje) na kraju terapije zapaženo je kod 87,7% (228/260)
pacijenata u grupi na terapiji sa mikafunginom i 88,0% (227/258)
pacijenata u grupi na terapiji flukonazolom (95% CI za razliku: [-5,9%,
5,3%]). Donja granica 95% CI bila je iznad unaprijed definisane granice
neinferiornosti od -10%, čime se dokazala neinferiornost. Priroda i
incidenca neželjenih reakcija bile su slične u obje grupe.
Profilaksa: Mikafungin je bio efikasniji od flukonazola u sprečavanju
invazivnih gljivičnih infekcija kod populacije pacijenata sa velikim
rizikom od razvoja sistemske gljivične infekcije (pacijenti na
transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija, u randomizovanom,
dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju). Uspjeh liječenja
definisan je kao odsustvo dokaza ili vjerovatnoće za sistemsku gljivičnu
infekciju do kraja ispitivanja. Većina pacijenata (97%, N = 882) imala
je neutropeniju na početku ispitivanja (< 200 neutrofila/mikrolitru).
Medijana vremena trajanja neutropenije iznosila je 13 dana. Fiksna
dnevna doza mikafungina iznosila je 50 mg (1,0 mg/kg), a flukonazola 400
mg (8 mg/kg). Prosječan period terapije iznosio je 19 dana za mikafungin
i 18 dana za flukonazol kod odrasle populacije (N = 798) i 23 dana u
obje terapijske grupe kod pedijatrijske populacije (N = 84).
Stopa uspjeha terapije bila je statistički značajno veća za mikafungin
nego za flukonazol (1,6% nasuprot 2,4% probojnih „breakthrough“
infekcija). Proboji infekcije prouzrokovane Aspergillusom bili su
zapaženi kod jednog pacijenta u grupi koja je primala mikafungin
nasuprot 7 pacijenata u grupi koja je primala flukonazol, a dokazane ili
vjerovatne probojne infekcije prouzrokovane Candidom bile su zapažene
kod 4 pacijenata u grupi koja je primala mikafungin nasuprot 2 pacijenta
u grupi koja je primala flukonazol. Druge probojne infekcije bile su
prouzrokovane gljivicama Fusarium (kod 1 odnosno 2 pacijenta) i
Zygomycetes (kod 1 odnosno 0 pacijenata). Priroda i incidenca neželjenih
reakcija bile su slične kod ove dvije grupe.
Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Farmakokinetika je linearna kod raspona dnevnih doza od 12,5 mg do 200
mg i od 3 mg/kg do 8 mg/kg. Nema dokaza sistemskog nakupljanja kod
ponovljene primjene lijeka, a koncetracije u stanju dinamičke ravnoteže
(steady-state) generalno se postižu u roku od 4 do 5 dana.
Distribucija
Nakon intravenske primjene, koncentracije mikafungina pokazuju
bieksponencijalni pad. Lijek se brzo distribuira u tkiva.
U sistemskoj cirkulaciji mikafungin je uglavnom vezan za proteine plazme
(> 99%), prvenstveno za albumin. Vezivanje za albumin ne zavisi od
koncentracije mikafungina (10-100 mikrograma/ml).
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) bio je približno
18-19 litara.
Biotransformacija
Neizmijenjeni mikafungin je glavno jedinjenje koje cirkuliše u
sistemskoj cirkulaciji. Pokazalo se da se mikafungin metaboliše na
nekoliko jedinjenja; od kojih su M-1 (kateholni oblik), M-2 (metoksi
oblik od M-1) i M-5 (hidroksilacija na bočnom lancu) metaboliti
otkriveni u sistemskoj cirkulaciji. Izloženost ovim metabolitima je mala
i oni ne doprinose ukupnoj efikasnosti mikafungina.
Iako je mikafungin supstrat enzima CYP3A in vitro, hidroksilacija pomoću
CYP3A nije glavni put metabolisanja mikafungina in vivo.
Eliminacija i izlučivanje
Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije iznosi približno
10-17 sati i toliko iznosi za sve doze do 8 mg/kg nakon pojedinačne kao
i nakon ponovljene primjene lijeka. Ukupni klirens bio je 0,15-0,3
ml/min/kg kod zdravih ispitanika i odraslih pacijenata i nije zavisio od
doze nakon pojedinačne i ponovljene primjene lijeka.
Nakon pojedinačne intravenske primjene doze ¹⁴C-mikafungina (25 mg) kod
zdravih dobrovoljaca nađeno je 11,6% radioaktivnosti u urinu, a 71,0% u
fecesu tokom 28 dana. Ovi podaci pokazuju da se eliminacija mikafungina
primarno odvija izvan bubrega. Metaboliti M-1 i M-2 bili su otkriveni
samo u tragovima u plazmi, a metabolit M-5, obilnije prisutan, činio je
ukupno 6,5% u odnosu na prekursor.
Posebne populacije
Pedijatrijski pacijenti:
Kod pedijatrijskih pacijenata vrijednosti PIK-a bile su proporcionalne
dozi u rasponu od 0,5-4 mg/kg. Tjelesna masa je uticala na klirens i
prosječne vrijednosti klirensa usklađenog prema tjelesnoj masi kod mlađe
djece (u uzrastu od 4 mjeseca do 5 godina) su približno 1,35 puta veće,
a 1,14 puta su veće kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 11
godina. Starija djeca (12-16 godina) su imala prosječne vrijednosti
klirensa slične onima koje su bile utvrđene kod odraslih pacijenata.
Prosječni klirens usklađen prema tjelesnoj masi kod djece mlađe od 4
mjeseca je približno 2,6 puta veći nego kod starije djece (12-16 godina)
i 2,3 puta veći nego kod odraslih pacijenata.
Studija dodatnih povezivanja farmakokinetičkih/farmakodinamskih podataka
je pokazala dozno zavisnu penetraciju mikafungina u CNS sa minimalnom
PIK vrijednosti od 170 mikrograma*h/l potrebnom da se postigne
eradikacija gljivičnog prisustva u tkivu CNS. Farmakokinetički modeli za
posebne populacije su pokazali da je doza od 10 mg/kg kod djece mlađe od
4 mjeseca dovoljna da postigne ciljnu izloženost za terapiju Candida
infekcija u CNS.
Stariji pacijenti:
Kada je primijenjeno 50 mg lijeka jednokratnom infuzijom u trajanju od
jednog sata, farmakokinetika mikafungina kod starijih (starosti od 66-78
godina) bila je slična farmakokinetici mikafungina kod mlađih (starosti
od 20 do 24 godine) ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze kod
starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh skor: 7-9), (n = 8), farmakokinetika
mikafungina se nije značajno razlikovala od one kod zdravih ispitanika
(n = 8). Stoga nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitivanju sprovedenom
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor:
10-12) (n = 8), zapažene su manje koncentracije mikafungina u plazmi i
veće koncentracije hidroksi-metabolita (M-5) u plazmi u poređenju sa
vrijednostima kod zdravih ispitanika (n = 8). Ovi podaci nijesu dovoljni
da bi podržali preporuke za doziranje lijeka kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Teško oštećenje funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30
ml/min) nije značajno uticala na farmakokinetiku mikafungina. Nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega.
Pol/rasa:
Pol i rasa (bijela, crna i žuta) nijesu značajno uticali na
farmakokinetičke parametre mikafungina. Nije potrebno prilgođavanje doze
mikafungina prema polu ili rasi.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Razvoj žarišta izmijenjenih hepatocita i hepatocelularnih tumora kod
pacova zavisio je kako od doze, tako i od trajanja terapije
mikafunginom. Žarišta izmijenjenih hepatocita zabilježena nakon terapije
u trajanju od 13 nedjelja ili duže, bila su prisutna i nakon 13 nedjelja
po prestanku uzimanja lijeka i razvila su se u hepatocelularne tumore
nakon perioda u kom terapija nije primijenjena a koji je trajao koliko i
životni vijek pacova. Nijesu sprovedena standardna ispitivanja
kancerogenosti, ali procjena je data na osnovu razvoja žarišta
izmijenjenih hepatocita kod ženki pacova do 20 mjeseci nakon prestanka
tromjesečnog liječenja i do 18 mjeseci nakon prestanka šestomjesečnog
liječenja. U oba ispitivanja zapažena je povećana incidenca / broj
hepatocelularnih tumora nakon 18 i 20 mjeseci perioda bez primjene
liječenja, kako u grupi koja je primala veliku dozu od 32 mg/kg na dan,
tako i u grupi koja je primala manju dozu (iako razlike nijesu bile
statistički značajne). Izloženost lijeku u plazmi u procijenjenoj
graničnoj koncentraciji za razvoj tumora kod pacova (tj. dozi pri kojoj
nijesu otkrivena ni žarišta izmijenjenih hepatocita, ni tumori jetre)
bila je u istom rasponu kao i klinička izloženost. Značaj
hepatokancerogenog potencijala mikafungina za terapijsku primjenu kod
ljudi nije poznat.
Toksikologija mikafungina nakon ponovljene intravenske primjene kod
pacova i/ili pasa pokazala je štetno dejstvo na jetru, urinarni trakt,
crvene krvne ćelije i reproduktivne organe mužjaka. Nivo izloženosti pri
kome ova dejstva nijesu nastajala (NOAEL) bio je u istom rasponu kao i
izloženost kod kliničke primjene ili manji. Shodno tome, nastanak
ovakvih neželjenih odgovora se može očekivati kod kliničke primjene
mikafungina kod ljudi.
Standardna farmakološka ispitivanja bezbjednosti su pokazala da
mikafungin ima dejstvo na kardiovaskularni sistem i oslobađanje
histamina za koje se činilo da zavisi od trajanja izloženosti
koncentraciji iznad granične vrijednosti. Produžavanjem trajanja
infuzije, čime se smanjuje maksimalna koncentracija u plazmi, smanjuju
se ova dejstva.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova, znakovi
hepatotoksičnosti sastojali su se od povećanih vrijednosti enzima jetre
i degenerativnih promjena hepatocita, koji su bili praćeni znakovima
kompenzatorne regeneracije. Kod psa se ovo dejstvo na jetru ispoljavalo
kao povećanje težine jetre i centrolobularne hipertrofije, i nijesu
zapažene degenerativne promjene hepatocita.
Kod pacova je u ispitivanjima ponovljene doze koja su trajala 26
nedjelja zapažena vakuolizacija epitela bubrežne karlice, kao i
vakuolizacija i zadebljanje (hiperplazija) epitela mokraćne bešike. U
drugom 26-nedjeljnom ispitivanju, incidenca hiperplazije prelaznog
epitela u mokraćnoj bešici bila je znatno manja. Ovi nalazi su se
pokazali reverzibilnim tokom perioda praćenja od 18 mjeseci. Trajanje
primjene mikafungina u ispitivanjima na pacovima (6 mjeseci) bilo je
duže od uobičajenog trajanja primjene mikafungina kod pacijenata
(vidjeti dio 5.1).
Mikafungin je u in vitro uslovima izazvao hemolizu krvi kunića. Kod
pacova su znakovi hemolitičke anemije bili zapaženi nakon ponovljene
bolus injekcije mikafungina. U ispitivanjima ponovljene doze kod pasa
nije zapažena hemolitička anemija.
U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti zabilježena je
smanjena tjelesna masa mladunaca. Jedan pobačaj se dogodio kod kunića
pri dozi od 32 mg/kg na dan. Mužjaci pacova liječeni intravenski tokom 9
nedjelja su imali vakuolizaciju epitelnih ćelija kanalića epididimisa,
povećanu težinu epididimisa i smanjen broj spermatozoida (za 15%),
međutim, tokom ispitivanja, u trajanju od 13 i 26 nedjelja, ove promjene
se nijesu pojavile. Kod odraslih pasa je zabilježena atrofija
seminifernih tubula sa vakuolizacijom seminifernog epitela i smanjenjem
količine sperme u epididimisu nakon produženog liječenja (39 nedjelje),
ali ne nakon 13 nedjelja liječenja. Kod mladih pasa, 39 nedjelja
liječenja nije izazvalo dozno zavisne lezije testisa i epididimisa na
kraju liječenja, ali nakon perioda bez primjene lijeka u trajanju od 13
nedjelja u liječenim grupama je zabilježeno povećanje ovih lezija u
zavisnosti od doze. Oštećenje plodnosti mužjaka ili ženki nije bilo
zapaženo tokom ispitivanja uticaja lijeka na plodnost i rani embrionalni
razvoj kod pacova.
Mikafungin nije bio mutagen ili klastogen kad se procjenjivao u
standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, uključujući in vitro
test neplanirane sinteze DNK na hepatocitima pacova.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Saharoza
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Limunska kiselina (za podešavanje pH)
Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije miješati niti primenjivati u infuziji zajedno sa
drugim ljekovima osim sa onim navedenim u dijelu 6.6.
Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice:
3 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost u toku do 48 sati na
temperaturi od 25°C, nakon rekonstitucije rastvorom za infuziju
natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml (0,9%) ili rastvorom za
infuziju glukoze koncentracije 50 mg/ml (5%).
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost u toku 96 sati na
temperaturi do 25°C, zaštićeno od svjetlosti, nakon razblaživanja
rastvorom za infuziju natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml (0,9%)
ili rastvorom za infuziju glukoze koncentracije 50 mg/ml (5%).
Lijek Mikafungin Teva ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke
gledišta, rekonstituisani i razblaženi rastvor treba odmah
primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i
uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo
biti duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako su
rastvaranje i razblaživanje sprovedeni u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja neotvorene bočice: Lijek ne zahtijeva posebne uslove
čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rastvaranja i razblaživanja lijeka, vidjeti
dio 6.3.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I, zapremine 10
ml sa butil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa
polipropilenskim flip-off poklopcem.
Bočica je omotana filmom za zaštitu od UV-zračenja.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
staklena bočica sa praškom za koncentrat za rastvor za infuziju.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Lijek Mikafungin Teva se ne smije miješati niti primjenjivati u
infuziji zajedno sa drugim ljekovima osim ljekova navedenih u daljem
tekstu, u uputstvu za primjenu. Primjenom sterilne tehnike na sobnoj
temperaturi, lijek Mikafungin Teva se rastvara i razblažuje na sledeći
način:
1. Plastični poklopac se mora ukloniti sa bočice, a zatvarač
dezinfikovati alkoholom.
2. 5 ml rastvora za infuziju natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml
(0,9%) ili rastvora za infuziju glukoze koncentracije 50 mg/ml (5%)
(koji se uzmu iz boce/kese za infuziju od 100 ml) treba pod
aseptičnim uslovima i sporo ubrizgati u svaku bočicu niz unutrašnju
stranu zida bočice. Iako će koncentrat zapjeniti, potrebno je
učiniti sve da količina stvorene pjene bude što
manja. Mora se rastvoriti dovoljan broj bočica lijeka Mikafungin Teva
kako bi se dobila potrebna doza u mg (vidjeti tabelu ispod).
3. Bočicu treba nježno okretati. NE TRESTI BOČICU. Prašak će se potpuno
rastvoriti. Koncentrat treba odmah primijeniti. Bočica je
namijenjena isključivo za jednokratnu primjenu. Zato odmah bacite
rastvoreni koncentrat koji nije primijenjen.
4. Sav rastvoreni koncentrat treba izvući iz pojedinačne bočice i
ubaciti u bocu/kesu za infuziju iz koje je prvobitno uzet rastvor.
Razblaženi rastvor za infuziju treba odmah primijeniti. Dokazana
hemijska i fizička stabilnost razblaženog infuzionog rastvora je 96
sati na temperaturi od 25°C kad je zaštićen od svjetlosti i
razblažen na način kako je prethodno opisano u uputstvu.
5. Bocu/kesu za infuziju treba nježno okrenuti tako da se razblaženi
rastvor rasprši, ali se NE SMIJE mućkati da se ne stvori pjena.
Rastvor se ne smije primijeniti ako je zamućen ili se stvorio talog.
6. Bocu/kesu za infuziju koja sadrži razblaženi rastvor za infuziju
treba staviti u neprovidnu kesu koja se može zatvoriti radi zaštite
od svjetlosti.
Priprema rastvora za infuziju
+--------+---------------+---------------+-------------------+-----------------+
| Doza | Bočica | Zapremina | Zapremina | Standardna |
| (mg) | lijeka | rastvora | (koncentracija) | infuzija |
| | Mikafungin | natrijum | rastvorenog | (dodato do |
| | Teva koji | hlorida | praška | 100 ml) |
| | će se | (0,9%) ili | | |
| | primijeniti | | | Konačna |
| | (mg/bočica) | glukoze | | koncentracija |
| | | (5%) koji | | |
| | | treba | | |
| | | dodati po | | |
| | | | | |
| | | bočici | | |
+:=======+:==============+:==============+:==================+:================+
| 50 | 1 x 50 | 5 ml | približno | 0,5 mg/ml |
| | | | | |
| | | | 5 ml (10 mg/ml) | |
+--------+---------------+---------------+-------------------+-----------------+
| 100 | 1 x 100 | 5 ml | približno | 1,0 mg/ml |
| | | | | |
| | | | 5 ml (20 mg/ml) | |
+--------+---------------+---------------+-------------------+-----------------+
| 150 | 1 x 100 + 1 | 5 ml | približno 10 ml | 1,5 mg/ml |
| | x 50 | | | |
+--------+---------------+---------------+-------------------+-----------------+
| 200 | 2 x 100 | 5 ml | približno 10 ml | 2,0 mg/ml |
+--------+---------------+---------------+-------------------+-----------------+
Nakon rastvaranja i razblaživanja, rastvor treba primijeniti
intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mikafungin Teva, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2030/23/2104 - 2970
Mikafungin Teva, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2030/23/2105 - 2971
DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.06.2023. godine
DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2023. godine