Kesimpta uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Kesimpta, 20 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: ofatumumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 20 mg ofatumumaba u 0,4 ml rastvora
(50 mg/ml).
Ofatumumab je potpuno humano monoklonsko antitijelo proizvedeno
primjenom rekombinantne DNK tehnologije na mišjoj ćelijskoj liniji
(NS0).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu („Sensoready” pen).
Rastvor za injekciju je bistar do blago opalescentan, bezbojan do
svijetlo braonkasto-žut.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Kesimpta je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa relapsnom
formom multiple skleroze (RMS) sa aktivnom bolešću koja je potvrđena
kliničkim ili radiološkim (MR) nalazima (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u liječenju
neuroloških oboljenja.
Doziranje
Preporučena doza je 20 mg ofatumumaba primijenjena subkutanom injekcijom
uz:
• početno doziranje u 0., 1. i 2. nedjelji, nakon čega slijedi
• naknadno mjesečno doziranje, počevši od 4. nedjelje.
Propuštene doze
Ako se propusti injekcija, potrebno je primijeniti lijek što je prije
moguće bez čekanja do sljedeće zakazane doze. Naknadne doze je potrebno
primijeniti u preporučenim intervalima.
Posebne populacije
Odrasli stariji od 55 godina
Ispitivanja kod pacijenata oboljelih od MS-a koji su stariji od
55 godina nijesu sprovedena. Na osnovu ograničenih dostupnih podataka,
smatra se da prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata starijih
od 55 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega se ne očekuje da je
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre se ne očekuje da je potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Kesimpta kod djece uzrasta od 0 do
18 godina još uvijek nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen za samostalnu primjenu subkutane injekcije od
strane pacijenta.
Uobičajena područja za primjenu subkutane injekcije su abdomen, butine i
spoljašnji dio nadlaktice.
Prvu injekciju je potrebno primijeniti pod nadzorom zdravstvenog radnika
(vidjeti dio 4.4).
Cjelokupne instrukcije za primjenu lijeka su navedene u Uputstvu za
lijek.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
Pacijenti sa teškim imunokompromitovanim stanjem (vidjeti dio 4.4).
Teška aktivna infekcija do izlječenja (vidjeti dio 4.4).
Poznati aktivni malignitet.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog lijeka je potrebno jasno evidentirati.
Reakcije povezane sa injekcijom
Pacijente treba informisati da se sistemske reakcije povezane sa
primjenom injekcije (eng. systemic injection-related reactions, SIRR)
mogu javiti, uglavnom tokom 24h i prvenstveno nakon prve injekcije
(vidjeti dio 4.8). Najčešći simptomi zapaženi u kliničkim studijama sa
RMS-om su povišena tjelesna temperatura, glavobolja, mijalgija,
drhtavica, zamor, mučnina i povraćanje i bili su uglavnom (99,8%) blagi
do umjereni po težini. Nije bilo životno ugrožavajućih SIRR koji su
prijavljeni u kliničkim studijama sa RMS-om (vidjeti dio 4.8).
Dodatni SIRR prijavljeni u postmarketinškom praćenju uključuju osip,
urtikariju, dispneju i angioedem (npr. oticanje jezika, ždrijela ili
grkljana), i rijetke slučajeve koji su prijavljeni kao anafilaksa. Iako
je bilo nekih slučajeva koji su bili ozbiljni i doveli do prekida
terapije ofatumumabom, takođe je bilo i ozbiljnih slučajeva gdje su
pacijenti mogli da nastave sa terapijom ofatumumabom bez daljih
reakcija.
Neki simptomi SIRR se ne mogu klinički razlikovati od akutne
hipersenzitivne reakcije tipa I (posredovana IgE-om). Hipersenzitivna
reakcija se može javiti sa bilo kojom injekcijom, iako se tipično ne
očekuje sa prvom injekcijom. Kod sljedstvenih injekcija, sa težim
simptomima od onih koji su se prethodno javili, ili novim teškim
simptomima, treba odmah uzeti u obzir potencijalnu hipersenzitivnu
reakciju. Pacijenti sa poznatom IgE posredovanom hipersenzitivnošću na
ofatumumab ne smiju biti na terapiji ofatumumabom (vidjeti dio 4.3).
Samo ograničen benefit od prethodne primjene kortikosteroida je zapažen
u kliničkim ispitivanjima RMS-a. Ako se pojave reakcije povezane sa
primjenom injekcije, one se mogu liječiti simptomatskom terapijom. Zbog
toga premedikacija nije potrebna.
Simptomi reakcije na mjestu injekcije (lokalni) koji su zapaženi u
kliničkim ispitivanjima su uključivali eritem, oticanje, svrab i bol
(vidjeti dio 4.8).
Prvu injekciju je potrebno primijeniti pod nadzorom zdravstvenog radnika
koji je prošao adekvatnu obuku (vidjeti dio 4.2).
Infekcije
Preporučuje se procjena imunog statusa pacijenta prije započinjanja
terapije.
Na osnovu mehanizma djelovanja i dostupnog kliničkog iskustva,
ofatumumab ima potencijal za povećan rizik od nastanka infekcija
(vidjeti dio 4.8).
Primjenu lijeka je potrebno odložiti kod pacijenata sa aktivnom
infekcijom dok se infekcija ne povuče.
Ofatumumab ne smije da se primjenjuje kod pacijenata koji imaju teško
imunokompromitovano stanje (npr. sa značajnom neutropenijom ili
limfopenijom).
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Budući da je infekcija virusom John Cunningham (JC) koja je dovela do
progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) zabilježena kod
pacijenata na terapiji anti‑CD20 antitijelima, drugim terapijama za MS,
kao i znatno višim dozama ofatumumaba u onkološkim indikacijama, ljekari
moraju da budu oprezni u slučaju PML-a u anamnezi i bilo kojih kliničkih
simptoma ili nalaza na MR snimku koji bi mogli da ukazuju na PML. Ako
postoji sumnja na PML, treba prekinuti liječenje ofatumumabom dok se ne
isključi PML.
Reaktivacija virusa hepatitisa B
Kod pacijenata liječenih anti-CD20 antitijelima je došlo do reaktivacije
hepatitisa B, što je u nekim slučajevima dovelo do fulminantnog
hepatitisa, insuficijencije jetre i smrti.
Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smiju da primaju ofatumumab. Kod
svih pacijenata je potrebno uraditi skrining na HBV prije započinjanja
terapije. Kao minimum, skrining treba da uključi površinski antigen
hepatitisa B (HBsAg) i antitijelo na jezgro (engl. core) virusa
hepatitisa B (HBcAb). To može da se dopuni i drugim adekvatnim
markerima, u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijenti sa pozitivnom
serologijom na hepatitis B (ili HBsAg ili HBcAb) treba da se konsultuju
sa stručnjakom za bolesti jetre prije započinjanja terapije i potrebno
ih je pratiti i voditi u skladu sa lokalnim medicinskim standardima u
svrhu sprječavanja reaktivacije hepatitisa B.
Liječenje teško imunokompromitovanih pacijenata
Pacijenti sa teškim imunokompromitovanim stanjem ne smiju da budu na
terapiji dok se njihovo stanje ne poboljša (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se korišćenje drugih imunosupresiva istovremeno sa
ofatumumabom, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa.
Vakcinacije
Sve imunizacije treba primijeniti prema smjernicama za imunizaciju
najmanje 4 nedjelje prije uvođenja ofatumumaba kod živih ili
živih-atenuisanih vakcina, i kad god je moguće, najmanje 2 nedjelje
prije uvođenja ofatumumaba kod inaktivisanih vakcina.
Ofatumumab može da oslabi efektivnost inaktivisanih vakcina.
Bezbjednost imunizacije živim ili živim-atenuisanim vakcinama nakon
terapije ofatumumabom nije ispitivana. Ne preporučuje se vakcinacija
živim ili živim-atenuisanim vakcinama tokom terapije i nakon prekida
terapije do oporavka B ćelija (vidjeti dio 4.5). Na osnovu podataka iz
kliničkih ispitivanja faze III, medijana vremena do oporavka B ćelija do
donje granice normalne vrijednosti (definisane kao 40 ćelija/mikrolitar)
ili do početne vrijednosti je 24,6 nedjelja nakon prekida liječenja
(vidjeti dio 5.1).
Vakcinacija odojčadi koju su rodile majke liječene ofatumumabom tokom
trudnoće
Kod odojčadi majki liječenih ofatumumabom tokom trudnoće, žive ili
žive-atenuisane vakcine ne smiju da se primjenjuju dok se ne potvrdi
oporavak B ćelija. Deplecija B ćelija kod te odojčadi može da poveća
rizike živih ili živih-atenuisanih vakcina.
Inaktivisane vakcine mogu da se primjenjuju prema indikaciji prije
oporavka B ćelija od deplecije, međutim, potrebno je razmotriti procjenu
imunoloških odgovora na vakcinu, uključujući konsultacije sa
kvalifikovanim specijalistom, kako bi se utvrdilo da li je razvijen
protektivni imunološki odgovor (vidjeti dio 4.6).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je ,,bez natrijumaˮ.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu izvedene studije interakcije, s obzirom na to da se ne očekuju
interakcije putem enzima citohroma P450, drugih metaboličkih enzima ili
transportera.
Vakcinacije
Bezbjednost i sposobnost stvaranja primarnog ili anamnestičkog (engl.
recall) odgovora na imunizaciju živim, živim-atenuisanim ili
inaktivisanim vakcinama tokom liječenja ofatumumabom nijesu ispitivane.
Odgovor na vakcinaciju može da bude oštećen kod deplecije B ćelija.
Preporučuje se da pacijenti završe sa imunizacijom prije početka
terapije ofatumumabom (vidjeti dio 4.4).
Druge imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije
Kod istovremene primjene imunosupresivnih terapija sa ofatumumabom treba
razmotriti rizik od aditivnog dejstva na imuni sistem.
Kad se uvodi ofatumumab nakon drugih imunosupresivnih terapija sa
prolongiranim imunim efektima ili kad se uvode druge imunosupresivne
terapije sa prolongiranim imunim efektima nakon ofatumumaba, potrebno je
uzeti u obzir trajanje i način djelovanja tih ljekova zbog potencijalnih
aditivnih imunosupresivnih efekata (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da upotrebljavaju efikasnu
kontracepciju (metode koje kao rezultat imaju stope trudnoće manje od
1%) dok primaju lijek Kesimpta i još 6 mjeseci nakon posljednje primjene
lijeka Kesimpta.
Trudnoća
Postoji ograničena količina podataka o upotrebi ofatumumaba kod
trudnica. Na osnovu ispitivanja na životinjama, ofatumumab može da prođe
kroz placentu i dovede do deplecije B ćelija ploda (vidjeti dio 5.3).
Nije zapažena teratogenost tokom organogeneze nakon intravenske primjene
ofatumumaba na gravidnim ženkama majmuna.
Prolazna deplecija perifernih B ćelija i limfocitopenija su zabilježene
kod odojčadi, rođenih od majki izloženih drugim anti‑CD20 antitijelima
tokom trudnoće. Moguće trajanje deplecije B ćelija kod odojčadi
izloženih ofatumumabu in utero kao i uticaj deplecije B ćelija na
bezbjednost i efikasnost vakcina nijesu poznati (vidjeti djelove 4.4 i
5.1).
Liječenje ofatumumabom treba izbjegavati tokom trudnoće, osim ako moguća
korist za majku prevazilazi mogući rizik za plod.
Kako bi pomogli u određivanju efekata koje ofatumumab ima kod trudnica,
zdravstveni radnici se pozivaju da prijave sve slučajeve trudnoće i
komplikacija do kojih dođe tokom liječenja ili tokom 6 mjeseci nakon
posljednje doze ofatumumaba predstavniku nosioca dozvole za stavljanje
lijeka u promet, kako bi se omogućilo praćenje tih pacijentkinja kroz
program Intenzivnog praćenja ishoda trudnoće (engl. PRegnancy outcomes
Intensive Monitoring programme, PRIM). Uz to, sve neželjene događaje u
trudnoći je potrebno prijaviti putem nacionalnog sistema prijavljivanja
navedenog u dijelu 4.8.
Dojenje
Primjena ofatumumaba kod žena tokom dojenja nije bila ispitivana. Nije
poznato da li se ofatumumab izlučuje u majčino mlijeko. Kod žena, do
izlučivanja IgG antitijela u mlijeko dolazi tokom prvih nekoliko dana
nakon porođaja, što se ubrzo nakon toga smanjuje do niskih
koncentracija. Posljedično se zbog toga ne može isključiti rizik po
dijete koje se doji tokom tog kratkog perioda. Nakon toga se ofatumumab
može koristiti tokom dojenja, ako je to klinički potrebno. Međutim, ako
se pacijentkinja liječila ofatumumabom do posljednjih nekoliko mjeseci
trudnoće, dojenje može da se započne odmah nakon porođaja.
Plodnost
Nema podataka o efektu ofatumumaba na plodnost kod ljudi.
Pretklinički podaci ne ukazuju na potencijalnu štetnost za ljude na
osnovu parametara plodnosti mužjaka i ženki procijenjenih kod majmuna.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Kesimpta nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najvažnije i najčešće prijavljene neželjene reakcije su infekcije
gornjeg dijela respiratornog trakta (39,4%), sistemske reakcije povezane
sa injekcijom (20,6%), reakcije na mjestu primjene injekcije (10,9%) i
infekcije urinarnog trakta (11,9%) (vidjeti dio 4.4 i dio u nastavku
“Opis odabranih neželjenih reakcija” za više detalja).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije koje su bile prijavljene u vezi sa primjenom
ofatumumaba u pivotalnim kliničkim ispitivanjima RMS-a i iz
postmarketinškog iskustva su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema
organa u Tabeli 1.
U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane
prema učestalosti, sa najučestalijim na početku. U okviru svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su poređane prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju
navedena je prema sljedećoj konvenciji:
veoma često (≥1/10),
često (≥1/100 do <1/10),
povremeno (≥1/1000 do <1/100),
rijetko (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000)
i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:===================================================+
| Veoma često | Infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta¹ |
| | |
| | Infekcije urinarnog trakta² |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | Oralni herpes |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Nepoznato | Hipersenzitivne reakcije³ |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | Reakcije (lokalne) na mjestu primjene injekcije |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | Reakcije (sistemske) povezane sa injekcijom |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | Mučnina, povraćanje⁴ |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | Snižen nivo imunoglobulina M u krvi |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| ¹ Grupisanje preporučenih pojmova (engl. preferred terms, PT) je razmatrano za |
| utvrđivanje učestalosti neželjenih reakcija i uključuje sljedeće: nazofaringitis, |
| infekciju gornjeg dijela respiratornog trakta, grip, sinuzitis, faringitis, rinitis, |
| virusnu infekciju gornjeg dijela respiratornog trakta, tonzilitis, akutni sinuzitis, |
| faringotonzilitis, laringitis, streptokokni faringitis, virusni rinitis, bakterijski |
| sinuzitis, bakterijski tonzilitis, virusni faringitis, virusni tonzilitis, hronični |
| sinuzitis, nazalni herpes, traheitis. |
| |
| ² Grupisanje preporučenih pojmova (engl. preferred terms, PT) je uzeto u obzir za |
| određivanje učestalosti neželjenih reakcija i uključuje sljedeće: infekcija urinarnog |
| trakta, cistitis, infekcija urinarnog trakta bakterijom Escherichia, asimptomatska |
| bakteriurija, bakteriurija |
| |
| ³ Prijavljeno tokom postmarketinškog iskustva (vidjeti dio 4.4). |
| |
| ⁴ Mučnina i povraćanje su prijavljeni u vezi sa sistemskim reakcijama povezanim sa |
| injekcijom (vidjeti niže i dio 4.4). |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
U kliničkim ispitivanjima RMS-a faze III, ukupna stopa infekcija i
ozbiljnih infekcija kod pacijenata liječenih ofatumumabom je bila slična
onoj kod pacijenata liječenih teriflunomidom (51,6% naspram 52,7%,
odnosno 2,5% naspram 1,8%). Dva pacijenta su (0,2%) prekinula i
11 pacijenata (1,2%) je privremeno prekinulo ispitivano liječenje zbog
ozbiljne infekcije.
Infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta
U tim ispitivanjima je 39,4% pacijenata liječenih ofatumumabom dobilo
infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta, u poređenju sa 37,8%
pacijenata liječenih teriflunomidom. Infekcije su uglavnom bile blage do
umjerene i većinom su se sastojale od nazofaringitisa, infekcije gornjeg
dijela respiratornog trakta i gripa.
Reakcije povezane sa injekcijom
U kliničkim ispitivanjima RMS-a faze III, reakcije (sistemske) povezane
sa injekcijom su bile prijavljene kod 20,6% pacijenata liječenih
ofatumumabom.
Incidenca reakcija povezanih sa injekcijom je bila najviša kod prve
injekcije (14,4%) i značajno se smanjila kod sljedećih injekcija (4,4%
kod druge, <3% od treće injekcije). Reakcije povezane sa injekcijom su
bile uglavnom (99,8%) blage do umjerene po težini. Dva (0,2%) pacijenta
sa MS-om liječenih ofatumumabom je prijavilo reakcije povezane sa
injekcijom koje su bile ozbiljne, ali ne i opasne po život.
Najučestalije prijavljeni simptomi (≥2%) uključivali su povišenu
tjelesnu temperaturu, glavobolju, mialgiju, jezu i umor. Dodatno
prijavljeni simptomi su uključivali mučninu (1,7%) i povraćanje (0,6%).
Reakcije na mjestu injekcije
U kliničkim ispitivanjima RMS-a faze III, reakcije (lokalne) na mjestu
primjene injekcije su bile prijavljene kod 10,9% pacijenata liječenih
ofatumumabom.
Lokalne reakcije na mjestu primjene su bile veoma česte. Reakcije na
mjestu primjene po težini su bile blage do umjerene i nijesu bile
ozbiljne po prirodi. Najučestalije zabilježeni simptomi (≥2%) su
uključivali eritem, bol, svrab i oticanje.
Laboratorijske abnormalnosti
Imunoglobulini
Tokom kliničkih ispitivanja RMS-a faze III je bilo zapaženo smanjenje
srednje vrijednosti imunoglobulina M (IgM) (smanjenje za 30,9% nakon
48 nedjelja i smanjenje za 38,8% nakon 96 nedjelja) i nije bilo
povezanosti sa rizikom od infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije.
Kod 14,3% pacijenata, liječenje ofatumumabom je dovelo do smanjenja
nivoa IgM-a ispod 0,34 g/l.
Ofatumumab je bio povezan sa prolaznim smanjenjem za 4,3% u srednjim
vrijednostima nivoa imunoglobulina G (IgG) nakon 48 nedjelje liječenja,
ali i sa povećanjem od 2,2% nakon 96 nedjelja.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Doze do 700 mg su bile primjenjivane u kliničkim ispitivanjima sa
oboljelima od MS-a bez toksičnosti koja ograničava dozu. U slučaju
predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenta zbog mogućih znakova i
simptoma neželjenih reakcija i uvođenje odgovarajuće simptomatske
terapije po potrebi.
Ofatumumab se prethodno primjenjivao u indikacijama hronične limfocitne
leukemije (HLL), u dozama do 2000 mg, koje su bile primjenjivane
intravenski putem infuzije. Ofatumumab primijenjen putem subkutane
injekcije nije ispitivan i nije odobren za te indikacije, tako da ne
smije da se koristiti za liječenje onkoloških indikacija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi; monoklonska antitijela
ATC kod: L04AG12
Mehanizam dejstva
Ofatumumab je potpuno humano anti‑CD20 monoklonsko antitijelo
imunoglobulin G1 (IgG1) sa teorijskom prosječnom molekulskom masom od
145 kDa. Molekul CD20 je transmembranski fosfoprotein sa ekspresijom na
B limfocitima od stadijuma pre-B do zrelog B limfocita. Molekul CD20 ima
ekspresiju i na malom dijelu aktivisanih T ćelija. Subkutani put
primjene ofatumumaba i posljedično oslobađanje/resorpcija iz tkiva
omogućava postepenu interakciju sa B ćelijama.
Vezivanje ofatumumaba za CD20 indukuje lizu CD20+ B ćelija prvenstveno
putem citotoksičnosti zavisne od komplementa (engl. complement-dependent
cytotoxicity, CDC) i u manjoj mjeri, putem ćelijske citotoksičnosti
zavisne od antitijela (engl. antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity, ADCC). Pokazano je da i ofatumumab indukuje ćelijsku lizu
u ćelijama sa visokom i niskom ekspresijom CD20. Ofatumumab takođe
dovodi do deplecije T ćelija koje ispoljavaju CD20.
Farmakodinamski efekti
Deplecija B‑ćelija
U kliničkim ispitivanjima RMS-a u kojima se koristilo 20 mg ofatumumaba
svake 4 nedjelje, nakon inicijalnog režima doziranja 20 mg 1., 7. i
14. dana, primjena je dovela do brzog i održivog smanjenja B ćelija
ispod DGN (definisano kao 40 ćelija/mikrolitar) već dvije nedjelje od
početka liječenja. Prije početka faze održavanja počevši od 4. nedjelje,
ukupni nivoi B ćelija od <10 ćelija/mikrolitar su bili postignuti kod
94% pacijenata, što se povećalo na 98% pacijenata u 12. nedjelji i
održalo se i do 120 nedjelja (tj. za vrijeme primjene ispitivanog
liječenja).
Oporavak B ćelija
Podaci iz kliničkih ispitivanja RMS-a faze III ukazuju da medijana
vremena do oporavka B ćelija na donju granicu normalnih vrijednosti ili
početnu vrijednost iznosi 24,6 nedjelje nakon prekida liječenja.
Farmakokinetičko modelovanje B ćelija i simulacija oporavka B ćelija
potvrđuju ove podatke, predviđajući medijanu vremena do oporavka B
ćelija na donju granicu normalnih vrijednosti od 23 nedjelje nakon
prekida liječenja.
Imunogenost
U ispitivanjima RMS-a faze III, ukupna incidenca antitijela na lijek
indukovanih liječenjem je bila 0,2% (2 od 914) kod pacijenata liječenih
ofatumumabom i nije bio potvrđen nijedan pacijent sa antitijelima na
lijek koja pojačavaju ili neutrališu liječenje. Uticaj pozitivnih titara
antitijela na lijek na farmakokinetiku, bezbjednosni profil ili kinetiku
B ćelija ne može da se procijeni zbog niske incidence antitijela na
lijek povezanih sa ofatumumabom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost ofatumumaba su procjenjivane u dva
randomizovana, dvostruko slijepa, pivotalna ispitivanja faze III sa
aktivnom kontrolom, identičnog dizajna (1. ispitivanje [ASCLEPIOS I] i
2. ispitivanje [ASCLEPIOS II]) kod pacijenata sa relapsnim oblicima MS-a
(RMS) starosti od 18 do 55 godina, sa stepenom onesposobljenosti pri
skriningu sa skorom od 0 do 5,5 na proširenoj skali stepena
onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) i koji
su imali barem jedan dokumentovan relaps tokom prethodne godine ili dva
relapsa tokom prethodne dvije godine ili pozitivan MR snimak lezije koja
se prebojava gadolinijumom (Gd) tokom prethodne godine. Bili su
uključeni i novodijagnostikovani pacijenti i pacijenti koji su prebačeni
sa svog trenutnog liječenja.
U dva ispitivanja, 927 odnosno 955 pacijenata sa RMS-om je bilo
randomizovano u odnosu 1:1 za primanje ili 20 mg ofatumumaba subkutanom
injekcijom svake 4 nedjelje počevši od 4. nedjelje nakon početnog režima
doziranja od tri nedjeljne doze od po 20 mg u prvih 14 dana (1., 7. i
14. dan) ili kapsula 14 mg teriflunomida peroralno jednom dnevno.
Pacijenti su takođe primali odgovarajući placebo koji je predstavljao
drugu terapijsku grupu, kako bi se osigurao dvostruko slijepi dizajn
(dizajn double-dummy).
Trajanje liječenja za pojedinačne pacijente se razlikovalo na osnovu
toga kada su ispunjeni kriterijumi za završetak ispitivanja. U oba
ispitivanja je medijana trajanja liječenja bila 85 nedjelja, 33,0%
pacijenata u grupi sa ofatumumabom u odnosu na 23,2% pacijenata u grupi
sa teriflunomidom je bilo liječeno više od 96 nedjelja.
Demografske i početne karakteristike su bile dobro uravnotežene između
terapijskih grupa i oba ispitivanja (vidjeti Tabelu 2). Srednja starost
je bila 38 godina, srednje trajanje bolesti je bilo 8,2 godine od pojave
prvog simptoma, a srednji skor EDSS-a je bio 2,9; 40% pacijenata
prethodno nije bilo liječeno terapijom koja modifikuje tok bolesti
(DMT), a 40% je imalo lezije koje se prebojavaju gadolinijumom na T1
sekvenci na početnom MR snimku.
Primarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja je bio
godišnja stopa potvrđenih relapsa (engl. annualised rate of confirmed
relapses, ARR) na osnovu EDSS-a. Ključni sekundarni parametri praćenja
efikasnosti su uključivali vrijeme do pogoršanja onesposobljenosti na
EDSS-u (potvrđeno nakon 3 mjeseca i nakon 6 mjeseci), definisano kao
povećanje EDSS-a od ≥1,5, ≥1 ili ≥0,5 kod pacijenata sa početnim EDSS-om
od 0, 1 do 5, odnosno ≥5,5. Dalji sekundarni parametri praćenja
efikasnosti su uključivali broj lezija koje se prebojavaju gadolinijumom
(Gd) na T1 sekvenci na MR snimcima, godišnju stopu novih ili uvećanih T2
lezija i koncentraciju lakog lanca neurofilamenta (NfL) u serumu.
Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti povezani sa
onesposobljenošću su bili procijenjeni u meta-analizi kombinovanih
podataka iz 1. i 2. ispitivanja ASCLEPIOS, kako je i bilo definisano u
protokolima tih ispitivanja.
Tabela 2 Demografske i početne karakteristike
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Karakteristike | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| | (ASCLEPIOS I) | (ASCLEPIOS II) |
+:========================+:===========+:=============+:===========+:=============+
| | ofatumumab | teriflunomid | ofatumumab | teriflunomid |
| | (N=465) | (N=462) | (N=481) | (N=474) |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Starost (srednja | 39±9 | 38±9 | 38±9 | 38±9 |
| vrijednost ± standardna | | | | |
| devijacija; godine) | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Pol (ženski; %) | 68,4 | 68,6 | 66,3 | 67,3 |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Trajanje MS-a od | 5,77 / | 5,64 / 3,49 | 5,59 / | 5,48 / 3,10 |
| dijagnoze (srednja | 3,94 | | 3,15 | |
| vrijednost/medijana; | | | | |
| godine) | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Prethodno liječeni | 58,9 | 60,6 | 59,5 | 61,8 |
| DMT-ovima (%) | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Broj relapsa u | 1,2 | 1,3 | 1,3 | 1,3 |
| posljednjih 12 mjeseci | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| EDSS (srednja | 2,97 / | 2,94 / 3,00 | 2,90 / | 2,86 / 2,50 |
| vrijednost/medijana) | 3,00 | | 3,00 | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Srednji ukupni volumen | 13,2 | 13,1 | 14,3 | 12,0 |
| T2 lezija (cm³) | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Pacijenti sa Gd+ T1 | 37,4 | 36,6 | 43,9 | 38,6 |
| lezijama (%) | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Broj Gd+ T1 lezija | 1,7 | 1,2 | 1,6 | 1,5 |
| (srednja vrijednost) | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
Rezultati efikasnosti za oba ispitivanja su sažeti u Tabeli 3, Slici 1 i
Slici 2.
U oba ispitivanja faze III, ofatumumab je u poređenju sa teriflunomidom
pokazao značajno smanjenje godišnje stope relapsa za 50,5% odnosno
58,4%.
Unaprijed određena meta-analiza kombinovanih podataka je pokazala da je
ofatumumab u poređenju sa teriflunomidom značajno smanjio rizik od
potvrđene progresije onesposobljenosti potvrđene na 3 mjeseca (engl.
confirmed disability progression, CDP) za 34,3%, a rizik od CDP-a
potvrđenog na 6 mjeseci za 32,4% (vidjeti Sliku 1).
Ofatumumab je u poređenju sa teriflunomidom značajno smanjio broj lezija
koje se prebojavaju gadolinijumom (Gd) za 95,9%, a stopu novih ili
uvećanih T2 lezija za 83,5% (vrijednosti predstavljaju srednje
vrijednosti smanjenja za kombinovana ispitivanja).
Ofatumumab u poređenju sa teriflunomidom značajno smanjuje koncentraciju
NfL prema prvoj procjeni u 3 mjeseca (vidjeti Tabelu 3 i Sliku 2).
Zapažen je sličan uticaj ofatumumaba na ključne rezultate efikasnosti u
poređenju sa teriflunomidom u dva ispitivanja faze III u eksploratornim
podgrupama definisanim prema polu, starosti, tjelesnoj masi, prethodnoj
nesteroidnoj terapiji MS-a i početnoj onesposobljenosti i aktivnosti
bolesti.
Tabela 3 Pregled ključnih rezultata iz ispitivanja faze III za RMS
+------------------------+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Parametri praćenja | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| | (ASCLEPIOS I) | (ASCLEPIOS II) |
| +------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| | ofatumumab 20 mg | teriflunomid | ofatumumab 20 mg | teriflunomid 14 mg |
| | | 14 mg | | |
| | (n=465) | | (n=481) | (n=474) |
| | | (n=462) | | |
+:======================:+:================:+:================:+:================:+:================:+:==============:+
| Parametri na osnovu posebnih ispitivanja |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Godišnja stopa relapsa | 0,11 | 0,22 | 0,10 | 0,25 |
| (ARR) (primarni | | | | |
| parametar praćenja)¹ | | | | |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Smanjenje stope | 50,5% (p<0,001) | 58,4% (p<0,001) |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Srednji broj T1 lezija | 0,0115 | 0,4555 | 0,0317 | 0,5172 |
| koje se prebojavaju Gd | | | | |
| na snimcima MR-a | | | | |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Relativno smanjenje | 97,5% (p<0,001) | 93,9% (p<0,001) |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| NfL u 3 mjeseca | 8,80 | 9,41 | 8,92 | 10,02 |
| (pg/ml) | | | | |
| | | | | |
| Relativno smanjenje | | | | |
| +------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| | 7% (p=0,011) | 11% (p<0,001) |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Broj novih ili | 0,72 | 4,00 | 0,64 | 4,16 |
| uvećanih T2 lezija | | | | |
| godišnje | | | | |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Relativno smanjenje | 81,9% (p<0,001) | 84,6% (p<0,001) |
+------------------------+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Parametri praćenja na osnovu unaprijed određenih meta-analiza |
+------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Procenat pacijenata sa | 10,9% ofatumumab naspram 15,0% teriflunomid |
| progresijom | |
| onesposobljenosti | 34,3% (p=0,003) |
| potvrđenom na 3 | |
| mjeseca² | |
| | |
| Smanjenje rizika | |
+------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Procenat pacijenata sa | 8,1% ofatumumab naspram 12,0% teriflunomid |
| progresijom | |
| onesposobljenosti | 32,4% (p=0,012) |
| potvrđenom na 6 | |
| mjeseci² | |
| | |
| Smanjenje rizika | |
+------------------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| ¹ Potvrđeni relapsi (popraćeni klinički relevantnom promjenom u EDSS-u). | |
| | |
| ² Kaplan-Meier-ova procjena u 24. mjesecu: CDP na 3 i 6 mjeseci su bili procijenjeni na osnovu | |
| prospektivno planirane analize kombinovanih podataka iz dva ispitivanja faze III i definisani kao | |
| klinički značajno povećanje u EDSS-u održivo najmanje 3 odnosno 6 mjeseci. Klinički značajno | |
| povećanje u EDSS-u definisano je kao povećanje od najmanje 1,5 bodova ako je početni EDSS bio 0, | |
| povećanje od najmanje 1,0 bodova ako je početni EDSS bio 1,0–5,0 bodova i povećanje od najmanje | |
| 0,5 bodova ako je početni EDSS bio 5,5 bodova ili više. | |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
Slika 1 Vrijeme do prvog CDP-a potvrđenog na 3 mjeseca prema terapiji
(kombinovano ASCLEPIOS ispitivanje 1 i 2, potpuni skup podataka za
analizu)
Kaplan-Meierova procjena kumulativne stope događaja (%)
10,9%¹
15,0%¹
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
944
ofatumumab
908
878
844
810
784
533
319
176
49
1
0
932
teriflunomid
901
841
804
756
718
477
297
146
41
1
0
Mjesec ispitivanja
Broj pacijenata pod rizikom
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
ofatumumab (N=944)
teriflunomid (N=932)
Smanjenje rizika: 34,3%, p=0,003
¹ Brojevi prikazani na krivuljama predstavljaju Kaplan-Meier-ove
procjene rizika od događaja nakon 24 mjeseca (označeno vertikalnom
isprekidanom linijom).
Slika 2 Koncentracija NfL u serumu prema terapiji (kombinovana
ASCLEPIOS
ispitivanja 1 i 2, potpuni skup podataka za analizu)
0
3
12
24
Vrijeme (mjeseci)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Geometrijska sredina NfL koncentracije (pg/mL)
Teriflunomid
Ofatumumab
Plot linije prikazuju prilagođenu geometrijsku sredinu sa 95% CI u
svakoj vremenskoj tački koja je prema modelu ponavljanih mjerenja.
Početne geometrijske sredine su izvedene kao eksponencijalne aritmetičke
sredine prirodnog logaritma neobrađenih vrijednosti koncentracija NfL u
serumu.
U ispitivanjima faze III, procenat pacijenata sa neželjenim događajima
(83,6% naspram 84,2%) i neželjenim događajima koji su doveli do obustave
liječenja (5,7% naspram 5,2%) su bili slični u grupi sa ofatumumabom i u
grupi sa teriflunomidom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odgodila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Kesimpta u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije
o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon subkutane primjene, ofatumumab ima produženi profil
oslobađanja/resorpcije iz tkiva (T_(max) od 4,3 dana) i pretežno se
resorbuje putem limfnog sistema.
Mjesečna supkutana doza od 20 mg dovodi do srednjeg PIK_(tau) od
483 mikrograma*h/ml i srednjeg C_(max) od 1,43 mikrograma/ml u stanju
dinamičke ravnoteže.
Distribucija
Procijenjeno je da volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
iznosi 5,42 litara nakon ponovljene subkutane primjene ofatumumaba u
dozi od 20 mg.
Biotransformacija
Ofatumumab je protein za koji je očekivani metabolički put razgradnja do
malih peptida i aminokiselina ubikvitarnim proteolitičkim enzimima.
Eliminacija
Ofatumumab se eliminiše na dva načina: ciljano-posredovanim putem koji
je povezan sa vezivanjem za B ćelije i ciljano-nezavisnom putem koji je
posredovan nespecifičnom endocitozom nakon čega slijedi intraćelijski
katabolizam, kao sa drugim IgG molekulima. B ćelije prisutne na početku
predstavljaju veću komponentu ciljano-posredovanog klirensa ofatumumaba
na početku terapije. Doziranje ofatumumaba dovodi do potentne deplecije
B ćelija koja dovodi do smanjenja ukupnog klirensa.
Poluvrijeme eliminacije u stanju dinamičke ravnoteže je bilo
procijenjeno na približno 16 dana nakon ponovljene subkutane primjene
ofatumumaba u dozi od 20 mg.
Linearnost/nelinearnost
Ofatumumab je imao nelinearnu farmakokinetiku povezanu sa njegovim
opadajućim klirensom tokom vremena.
Posebne populacije
Odrasli stariji od 55 godina
Nema posebnih farmakokinetičkih ispitivanja ofatumumaba kod pacijenata
starijih od 55 godina zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti
dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedena ispitivanja radi istraživanja farmakokinetike
ofatumumaba kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina.
Pol
Pol je imao skroman (12%) efekat na centralni volumen distribucije
ofatumumaba u analizi populacija između ispitivanja, pri čemu su više
vrijednosti C_(max) i PIK-a bile zapažene kod pacijentkinja (48%
pacijenata u ovoj analizi su bili muškarci, a 52% su bile žene); ti
uticaji se ne smatraju klinički relevantnima i zbog toga se ne
preporučuje prilagođavanje doze.
Tjelesna masa
Na osnovu analize populacije iz oba ispitivanja, tjelesna masa je
identifikovana kao kovarijata izloženosti (C_(max) i PIK) ofatumumabu
kod ispitanika sa RMS-om. Međutim, tjelesna masa nije uticala na mjere
bezbjednosti i efikasnosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima; zbog
toga prilagođavanje doze nije potrebno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja ofatumumaba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega su bili uključeni u
klinička ispitivanja. Nema iskustva kod pacijenata sa umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, pošto se ofatumumab ne izlučuje
putem urina, ne očekuje se da će pacijentima sa oštećenjem bubrega biti
potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja ofatumumaba kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre.
S obzirom na to da je hepatički metabolizam monoklonskih antitijela
poput ofatumumaba zanemarljiv, ne očekuje se da će oštećenje funkcije
jetre uticati na njegovu farmakokinetiku. Stoga se ne očekuje da će
pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre biti potrebno prilagođavanje
doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu otkrili posebnu štetnost za ljude na osnovu
konvencionalnih studija toksičnosti ponavljanih doza, uključujući
parametre praćenja bezbjednosne farmakologije.
Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti i mutagenosti sa
ofatumumabom. Ne očekuje se da ofatumumab kao antitijelo, ima direktnu
interakciju sa DNK.
Ispitivanja embrio-fetalnog razvoja (EFR) i pojačanog prije/postnatalnog
razvoja (pPPNR) kod majmuna su pokazala da izloženost ofatumumabu koji
je primijenjen intravenskim putem tokom gestacije, nije dovela do
maternalne toksičnosti, ni teratogenosti, niti neželjenih uticaja na
embrio-fetalni i pre/postnatalni razvoj.
U ovim ispitivanjima, ofatumumab je bio otkriven u krvi fetusa i
mladunčadi, što potvrđuje placentalni transfer i fetalnu izloženost
ofatumumabu koja je perzistirala postnatalno (dugo poluvrijeme
eliminacije monoklonskog antitijela). Izloženost ofatumumabu tokom
gestacije je dovela do očekivane deplecije CD20+ B ćelija kod ženki
životinja i njihovih fetusa i mladunčadi, uz smanjenu masu slezine (bez
histološke korelacije) kod fetusa i smanjen humoralni imuni odgovor na
hemocijanin iz morskih puževa (engl. keyhole limpet haemocyanin, KLH)
kod mladunčadi pri visokim dozama. Sve te promjene su bile reverzibilne
tokom 6‑mjesečnog postnatalnog perioda. Kod mladunčadi je rana
postnatalna smrtnost bila zapažena pri dozi 160 puta većoj od terapijske
doze (na osnovu PIK-a) i vjerovatno je bila izazvana potencijalnim
sekundarnim infekcijama zbog imunomodulacije. Nivo bez zabilježenih
neželjenih dejstava (engl. no-observed-adverse-effect-level, NOAEL)
povezan sa farmakološkom aktivnošću ofatumumaba kod mladunčadi u
ispitivanju pPPNR-a vodi ka bezbjednosnoj margini na osnovu PIK-a
najmanje 22 puta većoj, kad se izloženost ženki pri NOAEL-u uporedi sa
izloženošću kod ljudi pri terapijskoj dozi od 20 mg mjesečno.
U posebnom ispitivanju plodnosti majmuna, parametri praćenja za plodnost
mužjaka i ženki su ostali nepromijenjeni.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-arginin
Natrijum acetat, trihidrat
Natrijum hlorid
Polisorbat 80 (E433)
Dinatrijum edetat, dihidrat
Hlorovodonična kiselina
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek ne smije da se miješa sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C - 8°C). Ne zamrzavati.
Ako je neophodno, lijek Kesimpta se može čuvati van frižidera tokom
pojedinačnog perioda do 7 dana na sobnoj temperaturi (do 30°C). Ako se
ne primijeni tokom ovog perioda, lijek Kesimpta se onda može vratiti u
frižider na maksimalno 7 dana.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric namijenjen za
pojedinačnu primjenu, sa iglom od nerđajućeg čelika, čepom klipa i
čvrstim štitnikom za iglu. Špric je sklopljen u auto-injektor koji
zajedno sa napunjenim injekcionim špricem čini napunjeni injekcioni pen
(„Sensoready“ pen).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjen
injekcioni pen i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene, napunjen injekcioni pen treba izvaditi iz frižidera na
oko 15 do 30 minuta kako bi se omogućilo da dostigne sobnu temperaturu.
Napunjen injekcioni pen treba čuvati u originalnom pakovanju dok nije
spreman za primjenu, poklopac ne smije da se uklanja sve do trenutka
primjene injekcije. Prije primjene, rastvor treba vizuelno pregledati
gledanjem kroz kontrolni prozorčić. Nemojte primjenjivati pen ako
tečnost sadrži vidljive čestice ili je zamućena. Detaljna uputstva za
primjenu su navedena u Uputstvu za lijek.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/1952 - 4554
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.08.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Kesimpta, 20 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: ofatumumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 20 mg ofatumumaba u 0,4 ml rastvora
(50 mg/ml).
Ofatumumab je potpuno humano monoklonsko antitijelo proizvedeno
primjenom rekombinantne DNK tehnologije na mišjoj ćelijskoj liniji
(NS0).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu („Sensoready” pen).
Rastvor za injekciju je bistar do blago opalescentan, bezbojan do
svijetlo braonkasto-žut.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Kesimpta je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa relapsnom
formom multiple skleroze (RMS) sa aktivnom bolešću koja je potvrđena
kliničkim ili radiološkim (MR) nalazima (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u liječenju
neuroloških oboljenja.
Doziranje
Preporučena doza je 20 mg ofatumumaba primijenjena subkutanom injekcijom
uz:
• početno doziranje u 0., 1. i 2. nedjelji, nakon čega slijedi
• naknadno mjesečno doziranje, počevši od 4. nedjelje.
Propuštene doze
Ako se propusti injekcija, potrebno je primijeniti lijek što je prije
moguće bez čekanja do sljedeće zakazane doze. Naknadne doze je potrebno
primijeniti u preporučenim intervalima.
Posebne populacije
Odrasli stariji od 55 godina
Ispitivanja kod pacijenata oboljelih od MS-a koji su stariji od
55 godina nijesu sprovedena. Na osnovu ograničenih dostupnih podataka,
smatra se da prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata starijih
od 55 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega se ne očekuje da je
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre se ne očekuje da je potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Kesimpta kod djece uzrasta od 0 do
18 godina još uvijek nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen za samostalnu primjenu subkutane injekcije od
strane pacijenta.
Uobičajena područja za primjenu subkutane injekcije su abdomen, butine i
spoljašnji dio nadlaktice.
Prvu injekciju je potrebno primijeniti pod nadzorom zdravstvenog radnika
(vidjeti dio 4.4).
Cjelokupne instrukcije za primjenu lijeka su navedene u Uputstvu za
lijek.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
Pacijenti sa teškim imunokompromitovanim stanjem (vidjeti dio 4.4).
Teška aktivna infekcija do izlječenja (vidjeti dio 4.4).
Poznati aktivni malignitet.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog lijeka je potrebno jasno evidentirati.
Reakcije povezane sa injekcijom
Pacijente treba informisati da se sistemske reakcije povezane sa
primjenom injekcije (eng. systemic injection-related reactions, SIRR)
mogu javiti, uglavnom tokom 24h i prvenstveno nakon prve injekcije
(vidjeti dio 4.8). Najčešći simptomi zapaženi u kliničkim studijama sa
RMS-om su povišena tjelesna temperatura, glavobolja, mijalgija,
drhtavica, zamor, mučnina i povraćanje i bili su uglavnom (99,8%) blagi
do umjereni po težini. Nije bilo životno ugrožavajućih SIRR koji su
prijavljeni u kliničkim studijama sa RMS-om (vidjeti dio 4.8).
Dodatni SIRR prijavljeni u postmarketinškom praćenju uključuju osip,
urtikariju, dispneju i angioedem (npr. oticanje jezika, ždrijela ili
grkljana), i rijetke slučajeve koji su prijavljeni kao anafilaksa. Iako
je bilo nekih slučajeva koji su bili ozbiljni i doveli do prekida
terapije ofatumumabom, takođe je bilo i ozbiljnih slučajeva gdje su
pacijenti mogli da nastave sa terapijom ofatumumabom bez daljih
reakcija.
Neki simptomi SIRR se ne mogu klinički razlikovati od akutne
hipersenzitivne reakcije tipa I (posredovana IgE-om). Hipersenzitivna
reakcija se može javiti sa bilo kojom injekcijom, iako se tipično ne
očekuje sa prvom injekcijom. Kod sljedstvenih injekcija, sa težim
simptomima od onih koji su se prethodno javili, ili novim teškim
simptomima, treba odmah uzeti u obzir potencijalnu hipersenzitivnu
reakciju. Pacijenti sa poznatom IgE posredovanom hipersenzitivnošću na
ofatumumab ne smiju biti na terapiji ofatumumabom (vidjeti dio 4.3).
Samo ograničen benefit od prethodne primjene kortikosteroida je zapažen
u kliničkim ispitivanjima RMS-a. Ako se pojave reakcije povezane sa
primjenom injekcije, one se mogu liječiti simptomatskom terapijom. Zbog
toga premedikacija nije potrebna.
Simptomi reakcije na mjestu injekcije (lokalni) koji su zapaženi u
kliničkim ispitivanjima su uključivali eritem, oticanje, svrab i bol
(vidjeti dio 4.8).
Prvu injekciju je potrebno primijeniti pod nadzorom zdravstvenog radnika
koji je prošao adekvatnu obuku (vidjeti dio 4.2).
Infekcije
Preporučuje se procjena imunog statusa pacijenta prije započinjanja
terapije.
Na osnovu mehanizma djelovanja i dostupnog kliničkog iskustva,
ofatumumab ima potencijal za povećan rizik od nastanka infekcija
(vidjeti dio 4.8).
Primjenu lijeka je potrebno odložiti kod pacijenata sa aktivnom
infekcijom dok se infekcija ne povuče.
Ofatumumab ne smije da se primjenjuje kod pacijenata koji imaju teško
imunokompromitovano stanje (npr. sa značajnom neutropenijom ili
limfopenijom).
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Budući da je infekcija virusom John Cunningham (JC) koja je dovela do
progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) zabilježena kod
pacijenata na terapiji anti‑CD20 antitijelima, drugim terapijama za MS,
kao i znatno višim dozama ofatumumaba u onkološkim indikacijama, ljekari
moraju da budu oprezni u slučaju PML-a u anamnezi i bilo kojih kliničkih
simptoma ili nalaza na MR snimku koji bi mogli da ukazuju na PML. Ako
postoji sumnja na PML, treba prekinuti liječenje ofatumumabom dok se ne
isključi PML.
Reaktivacija virusa hepatitisa B
Kod pacijenata liječenih anti-CD20 antitijelima je došlo do reaktivacije
hepatitisa B, što je u nekim slučajevima dovelo do fulminantnog
hepatitisa, insuficijencije jetre i smrti.
Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smiju da primaju ofatumumab. Kod
svih pacijenata je potrebno uraditi skrining na HBV prije započinjanja
terapije. Kao minimum, skrining treba da uključi površinski antigen
hepatitisa B (HBsAg) i antitijelo na jezgro (engl. core) virusa
hepatitisa B (HBcAb). To može da se dopuni i drugim adekvatnim
markerima, u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijenti sa pozitivnom
serologijom na hepatitis B (ili HBsAg ili HBcAb) treba da se konsultuju
sa stručnjakom za bolesti jetre prije započinjanja terapije i potrebno
ih je pratiti i voditi u skladu sa lokalnim medicinskim standardima u
svrhu sprječavanja reaktivacije hepatitisa B.
Liječenje teško imunokompromitovanih pacijenata
Pacijenti sa teškim imunokompromitovanim stanjem ne smiju da budu na
terapiji dok se njihovo stanje ne poboljša (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se korišćenje drugih imunosupresiva istovremeno sa
ofatumumabom, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa.
Vakcinacije
Sve imunizacije treba primijeniti prema smjernicama za imunizaciju
najmanje 4 nedjelje prije uvođenja ofatumumaba kod živih ili
živih-atenuisanih vakcina, i kad god je moguće, najmanje 2 nedjelje
prije uvođenja ofatumumaba kod inaktivisanih vakcina.
Ofatumumab može da oslabi efektivnost inaktivisanih vakcina.
Bezbjednost imunizacije živim ili živim-atenuisanim vakcinama nakon
terapije ofatumumabom nije ispitivana. Ne preporučuje se vakcinacija
živim ili živim-atenuisanim vakcinama tokom terapije i nakon prekida
terapije do oporavka B ćelija (vidjeti dio 4.5). Na osnovu podataka iz
kliničkih ispitivanja faze III, medijana vremena do oporavka B ćelija do
donje granice normalne vrijednosti (definisane kao 40 ćelija/mikrolitar)
ili do početne vrijednosti je 24,6 nedjelja nakon prekida liječenja
(vidjeti dio 5.1).
Vakcinacija odojčadi koju su rodile majke liječene ofatumumabom tokom
trudnoće
Kod odojčadi majki liječenih ofatumumabom tokom trudnoće, žive ili
žive-atenuisane vakcine ne smiju da se primjenjuju dok se ne potvrdi
oporavak B ćelija. Deplecija B ćelija kod te odojčadi može da poveća
rizike živih ili živih-atenuisanih vakcina.
Inaktivisane vakcine mogu da se primjenjuju prema indikaciji prije
oporavka B ćelija od deplecije, međutim, potrebno je razmotriti procjenu
imunoloških odgovora na vakcinu, uključujući konsultacije sa
kvalifikovanim specijalistom, kako bi se utvrdilo da li je razvijen
protektivni imunološki odgovor (vidjeti dio 4.6).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je ,,bez natrijumaˮ.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu izvedene studije interakcije, s obzirom na to da se ne očekuju
interakcije putem enzima citohroma P450, drugih metaboličkih enzima ili
transportera.
Vakcinacije
Bezbjednost i sposobnost stvaranja primarnog ili anamnestičkog (engl.
recall) odgovora na imunizaciju živim, živim-atenuisanim ili
inaktivisanim vakcinama tokom liječenja ofatumumabom nijesu ispitivane.
Odgovor na vakcinaciju može da bude oštećen kod deplecije B ćelija.
Preporučuje se da pacijenti završe sa imunizacijom prije početka
terapije ofatumumabom (vidjeti dio 4.4).
Druge imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije
Kod istovremene primjene imunosupresivnih terapija sa ofatumumabom treba
razmotriti rizik od aditivnog dejstva na imuni sistem.
Kad se uvodi ofatumumab nakon drugih imunosupresivnih terapija sa
prolongiranim imunim efektima ili kad se uvode druge imunosupresivne
terapije sa prolongiranim imunim efektima nakon ofatumumaba, potrebno je
uzeti u obzir trajanje i način djelovanja tih ljekova zbog potencijalnih
aditivnih imunosupresivnih efekata (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da upotrebljavaju efikasnu
kontracepciju (metode koje kao rezultat imaju stope trudnoće manje od
1%) dok primaju lijek Kesimpta i još 6 mjeseci nakon posljednje primjene
lijeka Kesimpta.
Trudnoća
Postoji ograničena količina podataka o upotrebi ofatumumaba kod
trudnica. Na osnovu ispitivanja na životinjama, ofatumumab može da prođe
kroz placentu i dovede do deplecije B ćelija ploda (vidjeti dio 5.3).
Nije zapažena teratogenost tokom organogeneze nakon intravenske primjene
ofatumumaba na gravidnim ženkama majmuna.
Prolazna deplecija perifernih B ćelija i limfocitopenija su zabilježene
kod odojčadi, rođenih od majki izloženih drugim anti‑CD20 antitijelima
tokom trudnoće. Moguće trajanje deplecije B ćelija kod odojčadi
izloženih ofatumumabu in utero kao i uticaj deplecije B ćelija na
bezbjednost i efikasnost vakcina nijesu poznati (vidjeti djelove 4.4 i
5.1).
Liječenje ofatumumabom treba izbjegavati tokom trudnoće, osim ako moguća
korist za majku prevazilazi mogući rizik za plod.
Kako bi pomogli u određivanju efekata koje ofatumumab ima kod trudnica,
zdravstveni radnici se pozivaju da prijave sve slučajeve trudnoće i
komplikacija do kojih dođe tokom liječenja ili tokom 6 mjeseci nakon
posljednje doze ofatumumaba predstavniku nosioca dozvole za stavljanje
lijeka u promet, kako bi se omogućilo praćenje tih pacijentkinja kroz
program Intenzivnog praćenja ishoda trudnoće (engl. PRegnancy outcomes
Intensive Monitoring programme, PRIM). Uz to, sve neželjene događaje u
trudnoći je potrebno prijaviti putem nacionalnog sistema prijavljivanja
navedenog u dijelu 4.8.
Dojenje
Primjena ofatumumaba kod žena tokom dojenja nije bila ispitivana. Nije
poznato da li se ofatumumab izlučuje u majčino mlijeko. Kod žena, do
izlučivanja IgG antitijela u mlijeko dolazi tokom prvih nekoliko dana
nakon porođaja, što se ubrzo nakon toga smanjuje do niskih
koncentracija. Posljedično se zbog toga ne može isključiti rizik po
dijete koje se doji tokom tog kratkog perioda. Nakon toga se ofatumumab
može koristiti tokom dojenja, ako je to klinički potrebno. Međutim, ako
se pacijentkinja liječila ofatumumabom do posljednjih nekoliko mjeseci
trudnoće, dojenje može da se započne odmah nakon porođaja.
Plodnost
Nema podataka o efektu ofatumumaba na plodnost kod ljudi.
Pretklinički podaci ne ukazuju na potencijalnu štetnost za ljude na
osnovu parametara plodnosti mužjaka i ženki procijenjenih kod majmuna.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Kesimpta nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najvažnije i najčešće prijavljene neželjene reakcije su infekcije
gornjeg dijela respiratornog trakta (39,4%), sistemske reakcije povezane
sa injekcijom (20,6%), reakcije na mjestu primjene injekcije (10,9%) i
infekcije urinarnog trakta (11,9%) (vidjeti dio 4.4 i dio u nastavku
“Opis odabranih neželjenih reakcija” za više detalja).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije koje su bile prijavljene u vezi sa primjenom
ofatumumaba u pivotalnim kliničkim ispitivanjima RMS-a i iz
postmarketinškog iskustva su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema
organa u Tabeli 1.
U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane
prema učestalosti, sa najučestalijim na početku. U okviru svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su poređane prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju
navedena je prema sljedećoj konvenciji:
veoma često (≥1/10),
često (≥1/100 do <1/10),
povremeno (≥1/1000 do <1/100),
rijetko (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000)
i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:===================================================+
| Veoma često | Infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta¹ |
| | |
| | Infekcije urinarnog trakta² |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | Oralni herpes |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Nepoznato | Hipersenzitivne reakcije³ |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | Reakcije (lokalne) na mjestu primjene injekcije |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | Reakcije (sistemske) povezane sa injekcijom |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | Mučnina, povraćanje⁴ |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | Snižen nivo imunoglobulina M u krvi |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| ¹ Grupisanje preporučenih pojmova (engl. preferred terms, PT) je razmatrano za |
| utvrđivanje učestalosti neželjenih reakcija i uključuje sljedeće: nazofaringitis, |
| infekciju gornjeg dijela respiratornog trakta, grip, sinuzitis, faringitis, rinitis, |
| virusnu infekciju gornjeg dijela respiratornog trakta, tonzilitis, akutni sinuzitis, |
| faringotonzilitis, laringitis, streptokokni faringitis, virusni rinitis, bakterijski |
| sinuzitis, bakterijski tonzilitis, virusni faringitis, virusni tonzilitis, hronični |
| sinuzitis, nazalni herpes, traheitis. |
| |
| ² Grupisanje preporučenih pojmova (engl. preferred terms, PT) je uzeto u obzir za |
| određivanje učestalosti neželjenih reakcija i uključuje sljedeće: infekcija urinarnog |
| trakta, cistitis, infekcija urinarnog trakta bakterijom Escherichia, asimptomatska |
| bakteriurija, bakteriurija |
| |
| ³ Prijavljeno tokom postmarketinškog iskustva (vidjeti dio 4.4). |
| |
| ⁴ Mučnina i povraćanje su prijavljeni u vezi sa sistemskim reakcijama povezanim sa |
| injekcijom (vidjeti niže i dio 4.4). |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
U kliničkim ispitivanjima RMS-a faze III, ukupna stopa infekcija i
ozbiljnih infekcija kod pacijenata liječenih ofatumumabom je bila slična
onoj kod pacijenata liječenih teriflunomidom (51,6% naspram 52,7%,
odnosno 2,5% naspram 1,8%). Dva pacijenta su (0,2%) prekinula i
11 pacijenata (1,2%) je privremeno prekinulo ispitivano liječenje zbog
ozbiljne infekcije.
Infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta
U tim ispitivanjima je 39,4% pacijenata liječenih ofatumumabom dobilo
infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta, u poređenju sa 37,8%
pacijenata liječenih teriflunomidom. Infekcije su uglavnom bile blage do
umjerene i većinom su se sastojale od nazofaringitisa, infekcije gornjeg
dijela respiratornog trakta i gripa.
Reakcije povezane sa injekcijom
U kliničkim ispitivanjima RMS-a faze III, reakcije (sistemske) povezane
sa injekcijom su bile prijavljene kod 20,6% pacijenata liječenih
ofatumumabom.
Incidenca reakcija povezanih sa injekcijom je bila najviša kod prve
injekcije (14,4%) i značajno se smanjila kod sljedećih injekcija (4,4%
kod druge, <3% od treće injekcije). Reakcije povezane sa injekcijom su
bile uglavnom (99,8%) blage do umjerene po težini. Dva (0,2%) pacijenta
sa MS-om liječenih ofatumumabom je prijavilo reakcije povezane sa
injekcijom koje su bile ozbiljne, ali ne i opasne po život.
Najučestalije prijavljeni simptomi (≥2%) uključivali su povišenu
tjelesnu temperaturu, glavobolju, mialgiju, jezu i umor. Dodatno
prijavljeni simptomi su uključivali mučninu (1,7%) i povraćanje (0,6%).
Reakcije na mjestu injekcije
U kliničkim ispitivanjima RMS-a faze III, reakcije (lokalne) na mjestu
primjene injekcije su bile prijavljene kod 10,9% pacijenata liječenih
ofatumumabom.
Lokalne reakcije na mjestu primjene su bile veoma česte. Reakcije na
mjestu primjene po težini su bile blage do umjerene i nijesu bile
ozbiljne po prirodi. Najučestalije zabilježeni simptomi (≥2%) su
uključivali eritem, bol, svrab i oticanje.
Laboratorijske abnormalnosti
Imunoglobulini
Tokom kliničkih ispitivanja RMS-a faze III je bilo zapaženo smanjenje
srednje vrijednosti imunoglobulina M (IgM) (smanjenje za 30,9% nakon
48 nedjelja i smanjenje za 38,8% nakon 96 nedjelja) i nije bilo
povezanosti sa rizikom od infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije.
Kod 14,3% pacijenata, liječenje ofatumumabom je dovelo do smanjenja
nivoa IgM-a ispod 0,34 g/l.
Ofatumumab je bio povezan sa prolaznim smanjenjem za 4,3% u srednjim
vrijednostima nivoa imunoglobulina G (IgG) nakon 48 nedjelje liječenja,
ali i sa povećanjem od 2,2% nakon 96 nedjelja.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Doze do 700 mg su bile primjenjivane u kliničkim ispitivanjima sa
oboljelima od MS-a bez toksičnosti koja ograničava dozu. U slučaju
predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenta zbog mogućih znakova i
simptoma neželjenih reakcija i uvođenje odgovarajuće simptomatske
terapije po potrebi.
Ofatumumab se prethodno primjenjivao u indikacijama hronične limfocitne
leukemije (HLL), u dozama do 2000 mg, koje su bile primjenjivane
intravenski putem infuzije. Ofatumumab primijenjen putem subkutane
injekcije nije ispitivan i nije odobren za te indikacije, tako da ne
smije da se koristiti za liječenje onkoloških indikacija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi; monoklonska antitijela
ATC kod: L04AG12
Mehanizam dejstva
Ofatumumab je potpuno humano anti‑CD20 monoklonsko antitijelo
imunoglobulin G1 (IgG1) sa teorijskom prosječnom molekulskom masom od
145 kDa. Molekul CD20 je transmembranski fosfoprotein sa ekspresijom na
B limfocitima od stadijuma pre-B do zrelog B limfocita. Molekul CD20 ima
ekspresiju i na malom dijelu aktivisanih T ćelija. Subkutani put
primjene ofatumumaba i posljedično oslobađanje/resorpcija iz tkiva
omogućava postepenu interakciju sa B ćelijama.
Vezivanje ofatumumaba za CD20 indukuje lizu CD20+ B ćelija prvenstveno
putem citotoksičnosti zavisne od komplementa (engl. complement-dependent
cytotoxicity, CDC) i u manjoj mjeri, putem ćelijske citotoksičnosti
zavisne od antitijela (engl. antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity, ADCC). Pokazano je da i ofatumumab indukuje ćelijsku lizu
u ćelijama sa visokom i niskom ekspresijom CD20. Ofatumumab takođe
dovodi do deplecije T ćelija koje ispoljavaju CD20.
Farmakodinamski efekti
Deplecija B‑ćelija
U kliničkim ispitivanjima RMS-a u kojima se koristilo 20 mg ofatumumaba
svake 4 nedjelje, nakon inicijalnog režima doziranja 20 mg 1., 7. i
14. dana, primjena je dovela do brzog i održivog smanjenja B ćelija
ispod DGN (definisano kao 40 ćelija/mikrolitar) već dvije nedjelje od
početka liječenja. Prije početka faze održavanja počevši od 4. nedjelje,
ukupni nivoi B ćelija od <10 ćelija/mikrolitar su bili postignuti kod
94% pacijenata, što se povećalo na 98% pacijenata u 12. nedjelji i
održalo se i do 120 nedjelja (tj. za vrijeme primjene ispitivanog
liječenja).
Oporavak B ćelija
Podaci iz kliničkih ispitivanja RMS-a faze III ukazuju da medijana
vremena do oporavka B ćelija na donju granicu normalnih vrijednosti ili
početnu vrijednost iznosi 24,6 nedjelje nakon prekida liječenja.
Farmakokinetičko modelovanje B ćelija i simulacija oporavka B ćelija
potvrđuju ove podatke, predviđajući medijanu vremena do oporavka B
ćelija na donju granicu normalnih vrijednosti od 23 nedjelje nakon
prekida liječenja.
Imunogenost
U ispitivanjima RMS-a faze III, ukupna incidenca antitijela na lijek
indukovanih liječenjem je bila 0,2% (2 od 914) kod pacijenata liječenih
ofatumumabom i nije bio potvrđen nijedan pacijent sa antitijelima na
lijek koja pojačavaju ili neutrališu liječenje. Uticaj pozitivnih titara
antitijela na lijek na farmakokinetiku, bezbjednosni profil ili kinetiku
B ćelija ne može da se procijeni zbog niske incidence antitijela na
lijek povezanih sa ofatumumabom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost ofatumumaba su procjenjivane u dva
randomizovana, dvostruko slijepa, pivotalna ispitivanja faze III sa
aktivnom kontrolom, identičnog dizajna (1. ispitivanje [ASCLEPIOS I] i
2. ispitivanje [ASCLEPIOS II]) kod pacijenata sa relapsnim oblicima MS-a
(RMS) starosti od 18 do 55 godina, sa stepenom onesposobljenosti pri
skriningu sa skorom od 0 do 5,5 na proširenoj skali stepena
onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) i koji
su imali barem jedan dokumentovan relaps tokom prethodne godine ili dva
relapsa tokom prethodne dvije godine ili pozitivan MR snimak lezije koja
se prebojava gadolinijumom (Gd) tokom prethodne godine. Bili su
uključeni i novodijagnostikovani pacijenti i pacijenti koji su prebačeni
sa svog trenutnog liječenja.
U dva ispitivanja, 927 odnosno 955 pacijenata sa RMS-om je bilo
randomizovano u odnosu 1:1 za primanje ili 20 mg ofatumumaba subkutanom
injekcijom svake 4 nedjelje počevši od 4. nedjelje nakon početnog režima
doziranja od tri nedjeljne doze od po 20 mg u prvih 14 dana (1., 7. i
14. dan) ili kapsula 14 mg teriflunomida peroralno jednom dnevno.
Pacijenti su takođe primali odgovarajući placebo koji je predstavljao
drugu terapijsku grupu, kako bi se osigurao dvostruko slijepi dizajn
(dizajn double-dummy).
Trajanje liječenja za pojedinačne pacijente se razlikovalo na osnovu
toga kada su ispunjeni kriterijumi za završetak ispitivanja. U oba
ispitivanja je medijana trajanja liječenja bila 85 nedjelja, 33,0%
pacijenata u grupi sa ofatumumabom u odnosu na 23,2% pacijenata u grupi
sa teriflunomidom je bilo liječeno više od 96 nedjelja.
Demografske i početne karakteristike su bile dobro uravnotežene između
terapijskih grupa i oba ispitivanja (vidjeti Tabelu 2). Srednja starost
je bila 38 godina, srednje trajanje bolesti je bilo 8,2 godine od pojave
prvog simptoma, a srednji skor EDSS-a je bio 2,9; 40% pacijenata
prethodno nije bilo liječeno terapijom koja modifikuje tok bolesti
(DMT), a 40% je imalo lezije koje se prebojavaju gadolinijumom na T1
sekvenci na početnom MR snimku.
Primarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja je bio
godišnja stopa potvrđenih relapsa (engl. annualised rate of confirmed
relapses, ARR) na osnovu EDSS-a. Ključni sekundarni parametri praćenja
efikasnosti su uključivali vrijeme do pogoršanja onesposobljenosti na
EDSS-u (potvrđeno nakon 3 mjeseca i nakon 6 mjeseci), definisano kao
povećanje EDSS-a od ≥1,5, ≥1 ili ≥0,5 kod pacijenata sa početnim EDSS-om
od 0, 1 do 5, odnosno ≥5,5. Dalji sekundarni parametri praćenja
efikasnosti su uključivali broj lezija koje se prebojavaju gadolinijumom
(Gd) na T1 sekvenci na MR snimcima, godišnju stopu novih ili uvećanih T2
lezija i koncentraciju lakog lanca neurofilamenta (NfL) u serumu.
Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti povezani sa
onesposobljenošću su bili procijenjeni u meta-analizi kombinovanih
podataka iz 1. i 2. ispitivanja ASCLEPIOS, kako je i bilo definisano u
protokolima tih ispitivanja.
Tabela 2 Demografske i početne karakteristike
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Karakteristike | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| | (ASCLEPIOS I) | (ASCLEPIOS II) |
+:========================+:===========+:=============+:===========+:=============+
| | ofatumumab | teriflunomid | ofatumumab | teriflunomid |
| | (N=465) | (N=462) | (N=481) | (N=474) |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Starost (srednja | 39±9 | 38±9 | 38±9 | 38±9 |
| vrijednost ± standardna | | | | |
| devijacija; godine) | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Pol (ženski; %) | 68,4 | 68,6 | 66,3 | 67,3 |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Trajanje MS-a od | 5,77 / | 5,64 / 3,49 | 5,59 / | 5,48 / 3,10 |
| dijagnoze (srednja | 3,94 | | 3,15 | |
| vrijednost/medijana; | | | | |
| godine) | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Prethodno liječeni | 58,9 | 60,6 | 59,5 | 61,8 |
| DMT-ovima (%) | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Broj relapsa u | 1,2 | 1,3 | 1,3 | 1,3 |
| posljednjih 12 mjeseci | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| EDSS (srednja | 2,97 / | 2,94 / 3,00 | 2,90 / | 2,86 / 2,50 |
| vrijednost/medijana) | 3,00 | | 3,00 | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Srednji ukupni volumen | 13,2 | 13,1 | 14,3 | 12,0 |
| T2 lezija (cm³) | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Pacijenti sa Gd+ T1 | 37,4 | 36,6 | 43,9 | 38,6 |
| lezijama (%) | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
| Broj Gd+ T1 lezija | 1,7 | 1,2 | 1,6 | 1,5 |
| (srednja vrijednost) | | | | |
+-------------------------+------------+--------------+------------+--------------+
Rezultati efikasnosti za oba ispitivanja su sažeti u Tabeli 3, Slici 1 i
Slici 2.
U oba ispitivanja faze III, ofatumumab je u poređenju sa teriflunomidom
pokazao značajno smanjenje godišnje stope relapsa za 50,5% odnosno
58,4%.
Unaprijed određena meta-analiza kombinovanih podataka je pokazala da je
ofatumumab u poređenju sa teriflunomidom značajno smanjio rizik od
potvrđene progresije onesposobljenosti potvrđene na 3 mjeseca (engl.
confirmed disability progression, CDP) za 34,3%, a rizik od CDP-a
potvrđenog na 6 mjeseci za 32,4% (vidjeti Sliku 1).
Ofatumumab je u poređenju sa teriflunomidom značajno smanjio broj lezija
koje se prebojavaju gadolinijumom (Gd) za 95,9%, a stopu novih ili
uvećanih T2 lezija za 83,5% (vrijednosti predstavljaju srednje
vrijednosti smanjenja za kombinovana ispitivanja).
Ofatumumab u poređenju sa teriflunomidom značajno smanjuje koncentraciju
NfL prema prvoj procjeni u 3 mjeseca (vidjeti Tabelu 3 i Sliku 2).
Zapažen je sličan uticaj ofatumumaba na ključne rezultate efikasnosti u
poređenju sa teriflunomidom u dva ispitivanja faze III u eksploratornim
podgrupama definisanim prema polu, starosti, tjelesnoj masi, prethodnoj
nesteroidnoj terapiji MS-a i početnoj onesposobljenosti i aktivnosti
bolesti.
Tabela 3 Pregled ključnih rezultata iz ispitivanja faze III za RMS
+------------------------+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Parametri praćenja | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| | (ASCLEPIOS I) | (ASCLEPIOS II) |
| +------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| | ofatumumab 20 mg | teriflunomid | ofatumumab 20 mg | teriflunomid 14 mg |
| | | 14 mg | | |
| | (n=465) | | (n=481) | (n=474) |
| | | (n=462) | | |
+:======================:+:================:+:================:+:================:+:================:+:==============:+
| Parametri na osnovu posebnih ispitivanja |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Godišnja stopa relapsa | 0,11 | 0,22 | 0,10 | 0,25 |
| (ARR) (primarni | | | | |
| parametar praćenja)¹ | | | | |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Smanjenje stope | 50,5% (p<0,001) | 58,4% (p<0,001) |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Srednji broj T1 lezija | 0,0115 | 0,4555 | 0,0317 | 0,5172 |
| koje se prebojavaju Gd | | | | |
| na snimcima MR-a | | | | |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Relativno smanjenje | 97,5% (p<0,001) | 93,9% (p<0,001) |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| NfL u 3 mjeseca | 8,80 | 9,41 | 8,92 | 10,02 |
| (pg/ml) | | | | |
| | | | | |
| Relativno smanjenje | | | | |
| +------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| | 7% (p=0,011) | 11% (p<0,001) |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Broj novih ili | 0,72 | 4,00 | 0,64 | 4,16 |
| uvećanih T2 lezija | | | | |
| godišnje | | | | |
+------------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------------------+
| Relativno smanjenje | 81,9% (p<0,001) | 84,6% (p<0,001) |
+------------------------+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Parametri praćenja na osnovu unaprijed određenih meta-analiza |
+------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Procenat pacijenata sa | 10,9% ofatumumab naspram 15,0% teriflunomid |
| progresijom | |
| onesposobljenosti | 34,3% (p=0,003) |
| potvrđenom na 3 | |
| mjeseca² | |
| | |
| Smanjenje rizika | |
+------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Procenat pacijenata sa | 8,1% ofatumumab naspram 12,0% teriflunomid |
| progresijom | |
| onesposobljenosti | 32,4% (p=0,012) |
| potvrđenom na 6 | |
| mjeseci² | |
| | |
| Smanjenje rizika | |
+------------------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| ¹ Potvrđeni relapsi (popraćeni klinički relevantnom promjenom u EDSS-u). | |
| | |
| ² Kaplan-Meier-ova procjena u 24. mjesecu: CDP na 3 i 6 mjeseci su bili procijenjeni na osnovu | |
| prospektivno planirane analize kombinovanih podataka iz dva ispitivanja faze III i definisani kao | |
| klinički značajno povećanje u EDSS-u održivo najmanje 3 odnosno 6 mjeseci. Klinički značajno | |
| povećanje u EDSS-u definisano je kao povećanje od najmanje 1,5 bodova ako je početni EDSS bio 0, | |
| povećanje od najmanje 1,0 bodova ako je početni EDSS bio 1,0–5,0 bodova i povećanje od najmanje | |
| 0,5 bodova ako je početni EDSS bio 5,5 bodova ili više. | |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
Slika 1 Vrijeme do prvog CDP-a potvrđenog na 3 mjeseca prema terapiji
(kombinovano ASCLEPIOS ispitivanje 1 i 2, potpuni skup podataka za
analizu)
Kaplan-Meierova procjena kumulativne stope događaja (%)
10,9%¹
15,0%¹
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
944
ofatumumab
908
878
844
810
784
533
319
176
49
1
0
932
teriflunomid
901
841
804
756
718
477
297
146
41
1
0
Mjesec ispitivanja
Broj pacijenata pod rizikom
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
ofatumumab (N=944)
teriflunomid (N=932)
Smanjenje rizika: 34,3%, p=0,003
¹ Brojevi prikazani na krivuljama predstavljaju Kaplan-Meier-ove
procjene rizika od događaja nakon 24 mjeseca (označeno vertikalnom
isprekidanom linijom).
Slika 2 Koncentracija NfL u serumu prema terapiji (kombinovana
ASCLEPIOS
ispitivanja 1 i 2, potpuni skup podataka za analizu)
0
3
12
24
Vrijeme (mjeseci)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Geometrijska sredina NfL koncentracije (pg/mL)
Teriflunomid
Ofatumumab
Plot linije prikazuju prilagođenu geometrijsku sredinu sa 95% CI u
svakoj vremenskoj tački koja je prema modelu ponavljanih mjerenja.
Početne geometrijske sredine su izvedene kao eksponencijalne aritmetičke
sredine prirodnog logaritma neobrađenih vrijednosti koncentracija NfL u
serumu.
U ispitivanjima faze III, procenat pacijenata sa neželjenim događajima
(83,6% naspram 84,2%) i neželjenim događajima koji su doveli do obustave
liječenja (5,7% naspram 5,2%) su bili slični u grupi sa ofatumumabom i u
grupi sa teriflunomidom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odgodila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Kesimpta u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije
o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon subkutane primjene, ofatumumab ima produženi profil
oslobađanja/resorpcije iz tkiva (T_(max) od 4,3 dana) i pretežno se
resorbuje putem limfnog sistema.
Mjesečna supkutana doza od 20 mg dovodi do srednjeg PIK_(tau) od
483 mikrograma*h/ml i srednjeg C_(max) od 1,43 mikrograma/ml u stanju
dinamičke ravnoteže.
Distribucija
Procijenjeno je da volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
iznosi 5,42 litara nakon ponovljene subkutane primjene ofatumumaba u
dozi od 20 mg.
Biotransformacija
Ofatumumab je protein za koji je očekivani metabolički put razgradnja do
malih peptida i aminokiselina ubikvitarnim proteolitičkim enzimima.
Eliminacija
Ofatumumab se eliminiše na dva načina: ciljano-posredovanim putem koji
je povezan sa vezivanjem za B ćelije i ciljano-nezavisnom putem koji je
posredovan nespecifičnom endocitozom nakon čega slijedi intraćelijski
katabolizam, kao sa drugim IgG molekulima. B ćelije prisutne na početku
predstavljaju veću komponentu ciljano-posredovanog klirensa ofatumumaba
na početku terapije. Doziranje ofatumumaba dovodi do potentne deplecije
B ćelija koja dovodi do smanjenja ukupnog klirensa.
Poluvrijeme eliminacije u stanju dinamičke ravnoteže je bilo
procijenjeno na približno 16 dana nakon ponovljene subkutane primjene
ofatumumaba u dozi od 20 mg.
Linearnost/nelinearnost
Ofatumumab je imao nelinearnu farmakokinetiku povezanu sa njegovim
opadajućim klirensom tokom vremena.
Posebne populacije
Odrasli stariji od 55 godina
Nema posebnih farmakokinetičkih ispitivanja ofatumumaba kod pacijenata
starijih od 55 godina zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti
dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedena ispitivanja radi istraživanja farmakokinetike
ofatumumaba kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina.
Pol
Pol je imao skroman (12%) efekat na centralni volumen distribucije
ofatumumaba u analizi populacija između ispitivanja, pri čemu su više
vrijednosti C_(max) i PIK-a bile zapažene kod pacijentkinja (48%
pacijenata u ovoj analizi su bili muškarci, a 52% su bile žene); ti
uticaji se ne smatraju klinički relevantnima i zbog toga se ne
preporučuje prilagođavanje doze.
Tjelesna masa
Na osnovu analize populacije iz oba ispitivanja, tjelesna masa je
identifikovana kao kovarijata izloženosti (C_(max) i PIK) ofatumumabu
kod ispitanika sa RMS-om. Međutim, tjelesna masa nije uticala na mjere
bezbjednosti i efikasnosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima; zbog
toga prilagođavanje doze nije potrebno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja ofatumumaba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega su bili uključeni u
klinička ispitivanja. Nema iskustva kod pacijenata sa umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, pošto se ofatumumab ne izlučuje
putem urina, ne očekuje se da će pacijentima sa oštećenjem bubrega biti
potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja ofatumumaba kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre.
S obzirom na to da je hepatički metabolizam monoklonskih antitijela
poput ofatumumaba zanemarljiv, ne očekuje se da će oštećenje funkcije
jetre uticati na njegovu farmakokinetiku. Stoga se ne očekuje da će
pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre biti potrebno prilagođavanje
doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu otkrili posebnu štetnost za ljude na osnovu
konvencionalnih studija toksičnosti ponavljanih doza, uključujući
parametre praćenja bezbjednosne farmakologije.
Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti i mutagenosti sa
ofatumumabom. Ne očekuje se da ofatumumab kao antitijelo, ima direktnu
interakciju sa DNK.
Ispitivanja embrio-fetalnog razvoja (EFR) i pojačanog prije/postnatalnog
razvoja (pPPNR) kod majmuna su pokazala da izloženost ofatumumabu koji
je primijenjen intravenskim putem tokom gestacije, nije dovela do
maternalne toksičnosti, ni teratogenosti, niti neželjenih uticaja na
embrio-fetalni i pre/postnatalni razvoj.
U ovim ispitivanjima, ofatumumab je bio otkriven u krvi fetusa i
mladunčadi, što potvrđuje placentalni transfer i fetalnu izloženost
ofatumumabu koja je perzistirala postnatalno (dugo poluvrijeme
eliminacije monoklonskog antitijela). Izloženost ofatumumabu tokom
gestacije je dovela do očekivane deplecije CD20+ B ćelija kod ženki
životinja i njihovih fetusa i mladunčadi, uz smanjenu masu slezine (bez
histološke korelacije) kod fetusa i smanjen humoralni imuni odgovor na
hemocijanin iz morskih puževa (engl. keyhole limpet haemocyanin, KLH)
kod mladunčadi pri visokim dozama. Sve te promjene su bile reverzibilne
tokom 6‑mjesečnog postnatalnog perioda. Kod mladunčadi je rana
postnatalna smrtnost bila zapažena pri dozi 160 puta većoj od terapijske
doze (na osnovu PIK-a) i vjerovatno je bila izazvana potencijalnim
sekundarnim infekcijama zbog imunomodulacije. Nivo bez zabilježenih
neželjenih dejstava (engl. no-observed-adverse-effect-level, NOAEL)
povezan sa farmakološkom aktivnošću ofatumumaba kod mladunčadi u
ispitivanju pPPNR-a vodi ka bezbjednosnoj margini na osnovu PIK-a
najmanje 22 puta većoj, kad se izloženost ženki pri NOAEL-u uporedi sa
izloženošću kod ljudi pri terapijskoj dozi od 20 mg mjesečno.
U posebnom ispitivanju plodnosti majmuna, parametri praćenja za plodnost
mužjaka i ženki su ostali nepromijenjeni.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-arginin
Natrijum acetat, trihidrat
Natrijum hlorid
Polisorbat 80 (E433)
Dinatrijum edetat, dihidrat
Hlorovodonična kiselina
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek ne smije da se miješa sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C - 8°C). Ne zamrzavati.
Ako je neophodno, lijek Kesimpta se može čuvati van frižidera tokom
pojedinačnog perioda do 7 dana na sobnoj temperaturi (do 30°C). Ako se
ne primijeni tokom ovog perioda, lijek Kesimpta se onda može vratiti u
frižider na maksimalno 7 dana.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric namijenjen za
pojedinačnu primjenu, sa iglom od nerđajućeg čelika, čepom klipa i
čvrstim štitnikom za iglu. Špric je sklopljen u auto-injektor koji
zajedno sa napunjenim injekcionim špricem čini napunjeni injekcioni pen
(„Sensoready“ pen).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjen
injekcioni pen i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene, napunjen injekcioni pen treba izvaditi iz frižidera na
oko 15 do 30 minuta kako bi se omogućilo da dostigne sobnu temperaturu.
Napunjen injekcioni pen treba čuvati u originalnom pakovanju dok nije
spreman za primjenu, poklopac ne smije da se uklanja sve do trenutka
primjene injekcije. Prije primjene, rastvor treba vizuelno pregledati
gledanjem kroz kontrolni prozorčić. Nemojte primjenjivati pen ako
tečnost sadrži vidljive čestice ili je zamućena. Detaljna uputstva za
primjenu su navedena u Uputstvu za lijek.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/1952 - 4554
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.08.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine