Fokleros uputstvo za upotrebu

САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА

1. НАЗИВ ЛИЈЕКА

Fokleros, 100 mg, филм таблетa

Fokleros, 150 mg, филм таблетa

ИНН: ерлотиниб

2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Fokleros, 100 mg, филм таблете:

Једна филм таблета садржи 100 mg ерлотиниба (у облику ерлотиниб
хидрохлорида).

Помоћне супстанце са потврђеним дејством:

Једна филм таблета садржи 70.7 mg лактозе, монохидрат.

Fokleros, 150 mg, филм таблете:

Једна филм таблета садржи 150 mg ерлотиниба (у облику ерлотиниб
хидрохлорида).

Помоћне супстанце са потврђеним дејством:

Једна филм таблета садржи 106 mg лактозе, монохидрат.

За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.

3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Филм таблетa.

Fokleros, 100 mg, филм таблете: Бијеле, округле, биконвексне таблете са
подионом линијом на обје стране, на једној страни таблета има утиснуту
ознаку „Е9ОВ“ изнад подионе линије и „100“ испод подионе линије,
дијаметра приближно 10 mm. Таблета може бити подијељена на једнаке дозе.

Fokleros, 150 mg, филм таблете: Бијеле, округле, биконвексне таблете са
утиснутом ознаком „Е9ОВ“ на једној страни и ознаком „150“ на другој
страни, дијаметра приближно 10.4 mm.

4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ

4.1. Терапијске индикације

Немикроцелуларни карцином плућа (енгл. Non-Small Cell Lung Cancer -
NSCLC)

Лијек Fokleros је индикован као терапија прве линије код пацијената са
локално узнапредовалим или метастатским немикроцелуларним карциномом
плућа (NSCLC) са EGFR (енгл. epidermal growth factor receptor– рецептор
за епидермални фактор раста) активирајућим мутацијама.

Лијек Fokleros је такође индикован за терапију одржавања (енгл. switch
maintenance) код пацијената са локално узнапредовалим или метастатским
NSCLC са EGFR активирајућим мутацијама и стабилном болешћу након прве
линије хемиотерапије.

Лијек Fokleros је такође индикован у терапији пацијената са локално
узнапредовалим или метастатским NSCLC након неуспјеха бар једног
претходног режима хемиотерапије. Код пацијената са туморима без EGFR
активирајућих мутација, лијек Fokleros је индикован када се друге
терапијске опције не сматрају одговарајућим.

Приликом прописивања лијека Fokleros треба узети у обзир факторе
повезане са продуженим преживљавањем.

Код пацијената са EGFR-IHC негативним туморима није доказан бенефит
преживљавања, као ни други клинички релевантни ефекти терапије
(погледати дио 5.1).

Карцином панкреаса

Лијек Fokleros је у комбинацији са гемцитабином индикован у терапији
метастатског карцинома панкреаса.

Приликом прописивања лијека Fokleros, треба узети у обзир факторе
повезане са продуженим преживљавањем (погледати дјелове 4.2 и 5.1).

Код пацијената са локално узнапредовалом болешћу нијесу доказанe
предности у односу на преживљавањe.

4.2. Дозирање и начин примјене

Терапију лијеком Fokleros треба да надгледа љекар са искуством у
примјени љекова за лијечење канцера.

Пацијенти са немикроцелуларним карциномом плућа (енгл. Non-Small Cell
Lung Cancer - NSCLC)

Треба спровести тестирање на EGFR мутацију у складу са одобреним
индикацијама (погледати дио 4.1).

Препоручена дневна доза лијека Fokleros је 150 mg, примијењена најмање
један сат прије или два сата након уноса хране.

Пацијенти са карциномом панкреаса

Препоручена дневна доза лијека Fokleros је 100 mg, примијењeна најмање
један сат прије или два сата након уноса хране, у комбинацији са
гемцитабином (погледати индикацију карцином панкреаса у Сажетку
карактеристика лијека за гемцитабин). Код пацијената код којих се не
развије осип током првих 4-8 недјеља терапије, даље лијечење лијеком
Fokleros треба поново размотрити (погледати дио 5.1).

Када је потребно прилагођавање дозе, дозу треба смањивати постепено за
по 50 mg (погледати дио 4.4).

Лијек Fokleros је доступан у јачинама од 100 mg и 150 mg.

Истовремена употреба са CYP3A4 супстратима и модулаторима може
захтијевати прилагођавање дозе (погледати дио 4.5).

Оштећење функције јетре

Ерлотиниб се елиминише хепатичним метаболизмом и билијарном екскрецијом.
Иако је изложеност ерлотинибу код пацијената са умјеренo оштећеном
функцијом јетре (Child-Pugh score 7-9) била слична у поређењу са
пацијентима са нормалном функцијом јетре, потребан је опрез приликом
примјене лијека Fokleros код пацијената са оштећеном функцијом јетре.
Треба размотрити смањење дозе или престанак примјене лијека Fokleros
уколико се јаве тешке нежељене реакције. Безбједност и ефикасност
ерлотиниба нијесу испитиване код пацијената са тешком дисфункцијом јетре
(АST/SGOT и АLT/SGPT > 5 x горња граница нормалних вриједности). Не
препоручује се примјена лијека Fokleros код пацијената са тешком
дисфункцијом јетре (погледати дио 5.2).

Оштећење функције бубрега

Безбједност и ефикасност ерлотиниба нијесу испитиване код пацијената са
оштећеном функцијом бубрега (концентрација креатинина у серуму > 1.5
пута од горње границе нормале). На основу фармакокинетичких података,
није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим или умјереним
оштећењем функције бубрега (погледати дио 5.2). Примјена лијека Fokleros
се не препоручује код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега.

Педијатријска популација

Безбједност и ефикасност ерлотиниба у одобреним индикацијама нијесу
установљене код пацијената млађих од 18 година. Примјена лијека Fokleros
се не препоручује код педијатријских пацијената.

Пушачи

Показано је да пушење цигарета смањује изложеност ерлотинибу за 50-60%.
Максимална подношљива доза лијека Fokleros код пацијената са NSCLC који
су пушачи износи 300 mg. Код пацијената који наставе са пушењем
цигарета, доза од 300 mg у поређењу са препорученом дозом од 150 mg,
није показала побољшану ефикасност у другој линији лијечења након
неуспјешне хемиотерапије. Подаци о безбједности су били упоредиви између
доза од 300 mg и 150 mg; међутим, код пацијената који су примали вишу
дозу ерлотиниба забиљежено је бројчано повећање инциденце осипа,
интерстицијске болести плућа и дијареје. Активним пушачима треба
савјетовати да престану са пушењем (погледати дјелове 4.4, 4.5, 5.1 и
5.2).

4.3. Контраиндикације

Преосјетљивост на ерлотиниб или на било коју од помоћних супстанци,
наведених у дијелу 6.1.

4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека

Одређивање статуса EGFR мутације

Важно је одредити статус EGFR мутације када се разматра примјена лијека
Fokleros као прве линије лијечења или терапије одржавања за локално
узнапредовали или метастатски NSCLC.

Потребно је спровести валидиран, робустан, поуздан и осјетљив тест који
има унапријед дефинисан праг за позитиван резултат и који је доказано
користан за утврђивање статуса ЕGFR мутације, користећи или DNK тумора
добијену из узорка ткива или циркулишућу слободну DNK (енгл. circulating
free cfDNK) добијену из узорка крви (плазме), у складу са локалном
медицинском праксом.

Уколико се коришћењем теста cfDNK из плазме добије негативан резултат на
активирајуће мутације, потребно је спровести тест са узорком туморског
ткива кад год је то могуће, због могуће појаве лажно негативног
резултата теста из узорка плазме.

Пушачи

Активним пушачима треба савјетовати да престану са пушењем зато што је
концентрација ерлотиниба у плазми код пушача смањена у односу на
непушаче. Обим смањења концентрације је вјероватно клинички значајан
(погледати дјелове 4.2, 4.5, 5.1 и 5.2).

Интерстицијска болест плућа

Случајеви слични интерстицијскoj болести плућа (енгл. Interstitial Lung
Disease - ILD), укључујући и случајеве са смртним исходом, повремено су
пријављивани код пацијената који су примали ерлотиниб за лијечење
немикроцелуларног карцинома плућа (NSCLC), карцинома панкреаса или
других узнапредовалих солидних тумора. У пивоталној студији BR.21 код
пацијената са NSCLC, инциденца појаве ILD (0.8%) била је иста као у
групи која је примала плацебо и ерлотиниб. У мета анализи рандомизованих
контролисаних клиничких студија код NSCLC (изузимајући студије фазе I и
студије фазе II са једном групом, због недостатка контролне групе)
инциденца ILD сличних догађаја износила је 0.9% код пацијената у
ерлотиниб групи у односу на 0.4% код пацијената у контролној групи. У
студији код пацијената са карциномом панкреаса инциденца ILD сличних
догађаја износила је 2.5% у групи пацијената који су примали ерлотиниб у
комбинацији са гемцитабином у односу на 0.4% у групи пацијената који су
примали плацебо у комбинацији са гемцитабином. Код пацијената за које се
сумњало да су имали симптоме сличне ILD, пријављене дијагнозе су
укључивале: пнеумонитис, радијациони пнеумонитис, алергијски
пнеумонитис, интерстицијску пнеумонију, интерстицијску болест плућа,
облитеративни бронхиолитис, плућну фиброзу, акутни респираторни дистрес
синдром (АРДС), алвеолитис и инфилтрацију плућа. Симптоми су почели да
се испољавају у распону од пар дана до неколико мјесеци након почетка
примјене ерлотиниба. Ометајући фактори или доприносећи фактори као што
су истовремена или претходна хемиотерапија, претходна радијациона
терапија, претходно постојеће обољење плућног паренхима, метастатско
обољење плућа или плућне инфекције били су учестали. Већа инциденца ILD
(приближно 5% са стопом смртности од 1.5%) примјећена је међу
пацијентима у студијама спроведеним у Јапану.

Код пацијената код којих се развије акутни почетак нових и/или
прогресивних необјашњивих плућних симптома као што су: диспнеа, кашаљ и
повишена тјелесна температура, терапију ерлотинибом треба обуставити док
се не изврши дијагностичка процјена. Пацијенте на истовременој терапији
ерлотинибом и гемцитабином треба пажљиво пратити због могућности развоја
токсичности налик ILD. Ако се утврди дијагноза ILD, треба прекинути
примјену ерлотиниба и увести одговарајућу терапију (погледати дио 4.8).

Дијареја, дехидратација, дисбаланс електролита и инсуфицијенција бубрега

Дијареја (укључујући веома ријетке случајеве са смртним исходом) се
јавила код приближно 50% пацијената на терапији ерлотинибом; умјерену
или тешку дијареју треба лијечити на примјер лоперамидом. У неким
случајевима може бити неопходно смањење дозе. У клиничким студијама дозе
су постепено смањиване за по 50 mg. Постепено смањивање дозе за по 25 mg
није испитивано. У случају тешке или упорне дијареје, мучнине,
анорексије или повраћања удружено са дехидратацијом, терапију
ерлотинибом треба прекинути и предузети одговарајуће мјере у циљу
лијечења дехидратације (погледати дио 4.8). Пријављени су ријетки
случајеви хипокалемије и инсуфицијенције бубрега (укључујући оне са
смртним исходом). Неки случајеви били су посљедица тешке дехидратације
усљед дијареје, повраћања и/или анорексије, док је у другим случајевима
истовремена хемиотерапија била доприносећи фактор. У случајевима теже
или упорније дијареје, или стањима која воде дехидратацији, посебно у
групама пацијената са отежавајућим факторима ризика (поготово
истовремена хемиотерапија и примјена других љекова, симптоми или обољења
или друга предиспонирајућа стања, укључујући и старије животно доба)
терапију ерлотинибом треба прекинути и спровести адекватне мјере у циљу
интензивне рехидратације пацијената интравенским путем. Додатно, код
пацијената који су под ризиком од дехидратације потребно је пратити
функцију бубрега и електролите у серуму, укључујући калијум.

Хепатотоксичност

Током примјене ерлотиниба пријављени су озбиљни случајеви оштећења јетре
узрокованих примјеном лијека, укључујући хепатитис, акутни хепатитис и
инсуфицијенције јетре (укључујућу оне са смртним исходом). Фактори
ризика могу укључивати већ постојеће обољење јетре или истовремену
примјену хепатотоксичних љекова. Препоручује се периодично испитивање
функције јетре током терапије ерлотинибом. Учесталост праћења функције
јетре треба повећати код пацијената са већ постојећим оштећењем јетре
или билијарном опструкцијом. Требало би обавити хитну клиничку процјену
и испитати функцију јетре код пацијената који пријављују симптоме који
могу указивати на оштећење јетре. Дозирање ерлотиниба треба прекинути
уколико су промјене функције јетре тешке (погледати дио 4.8). Примјена
ерлотиниба се не препоручује код пацијената са тешком дисфункцијом
јетре.

Гастроинтестинална перфорација

Пацијенти на терапији ерлотинибом имају повећан ризик од развоја
гастроинтестиналне перфорације, која је уочена повремено (укључујући
неке случајеве са смртним исходом). Повећан ризик имају пацијенти који
истовремено примају антиангиогене љекове, кортикостероиде, НСАИЛ и/или
хемиотерапију засновану на таксанима или они који у анамнези имају
пептички улкус или дивертикуларну болест. Терапију ерлотинибом треба
трајно прекинути код пацијената код којих дође до развоја
гастроинтестиналне перфорације (погледати дио 4.8).

Булозне и ексфолијативне промjене на кожи

Пријављени су случајеви булозних, везикуларних и ексфолијативних стања
коже, укључујући и веома ријетке случајеве који указују на
Stevens-Johnson-ов

синдром/токсичну епидермалну некролизу, који су у неким случајевима били
фатални (погледати дио 4.8). Терапију ерлотинибом треба трајно или
привремено прекинути уколико код пацијента дође до развоја тешких
булозних, везикуларних или ексфолијативних стања. Пацијенте са булозним
и ексфолијативним промјенама на кожи требало би тестирати на кожне
инфекције и лијечити у складу са локалним терапијским смјерницама.

Поремећаји ока

Пацијенте са знацима и симптомима који указују на кератитис, акутно
стање или погоршање постојећег: запаљење ока, лакримација, осјетљивост
на свјетлост, замагљен вид, бол у оку и/или црвенило ока треба одмах
упутити офталмологу. Уколико се потврди дијагноза улцерозног кератитиса,
потребно је привремено или трајно обуставити терапију ерлотинибом. У
случају дијагнозе кератитиса, треба темељно процијенити однос између
користи и ризика од даље терапије. Ерлотиниб треба примјењивати са
опрезом код пацијената који у анамнези имају кератитис, улцерозни
кератитис или тежак облик сувог ока. Употреба контактних сочива је
такође фактор ризика за појаву кератитиса и улцерација. Током терапије
ерлотинибом веома ријетко су пријављени случајеви перфорације или
улцерације рожњаче (погледати дио 4.8).

Интеракције са другим љековима

Снажни индуктори CYP3A4 могу смањити ефикасност ерлотиниба, док снажни
инхибитори CYP3A4 могу довести до повећања токсичности. Истовремену
примјену љекова овог типа и ерлотиниба треба избјегавати (погледати дио
4.5).

Друге врсте интеракција

Ерлотиниб одликује смањена растворљивост при pH вриједностима изнад 5.
Љекови који мијењају pH вриједност у горњим дјеловима
гастроинтестиналног тракта, као што су инхибитори протонске пумпе, H2
антагонисти и антациди, могу промијенити растворљивост ерлотиниба, а
тиме и његову биолошку расположивост. Повећање дозе ерлотиниба током
истовремене примјене са овим љековима, вјероватно неће надокнадити
смањену изложеност ерлотинибу. Треба избјегавати комбинацију ерлотиниба
и инхибитора протонске пумпе. Мада ефекти истовремене примјене
ерлотиниба са H2 антагонистима и антацидима нијесу сасвим познати,
смањење биолошке расположивости је вјероватно. Стога, овакве комбинације
треба избјегавати (погледати дио 4.5). Уколико се употреба антацида
сматра неопходном током терапије ерлотинибом, треба је спровести најмање
4 сата прије или 2 сата послије примјене дневне дозе ерлотиниба.

Помоћне супстанце са познатим дјеловањем

Лијек Fokleros садржи лактозу, монохидрат. Пацијенти са ријетким
насљедним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или
глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију да узимају овај лијек.

Овај лијек садржи мање од 1 mmol (23 mg) натријума по тaблети, тј.
занемариве количине натријума.

4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција

Испитивања интеракција вршена су само код одраслих.

Ерлотиниб и други CYP супстрати

Ерлотиниб је снажан инхибитор CYP1А1, и умјерени инхибитор CYP3А4 и
CYP2C8, као и снажан инхибитор глукуронидације путем UGT1А1 in vitro.

Физиолошки значај снажне инхибиције CYP1А1 није познат због веома
ограничене експресије CYP1А1 у ткивима код људи.

Када се ерлотиниб примјењивао истовремено са ципрофлоксацином, умјереним
CYP1А2 инхибитором, изложеност ерлотинибу [ПИК] значајно се повећала за
39%, док статистички значајне промјене C_(max) нијесу примијећене.
Слично томе, изложеност активном метаболиту повећала се за око 60% (ПИК)
и 48% (C_(max)). Клинички значај тог повећања није утврђен. Потребан је
опрез када се ципрофлоксацин или снажни CYP1А2 инхибитори (нпр.
флувоксамин) примјењују истовремено са ерлотинибом. Уколико се примијете
нежељене реакције везане за ерлотиниб, његова доза се може смањити.

Претходна или истовремена примјена ерлотиниба није измијенила клиренс
прототипних CYP3А4 супстрата, мидазолама и еритромицина, али се чини да
је биолошка расположивост орално примијењеног мидазолама била смањена за
до 24%. У другој клиничкој студији, ерлотиниб није показао утицај на
фармакокинетику истовремено примијењеног супстрата CYP3А4/2C8
паклитаксела. Стога није вјероватан значајан утицај на клиренс других
CYP3А4 супстрата.

Инхибиција глукуронидације може изазвати интеракције са љековима који су
супстрати за UGT1А1 и који се елиминишу искључиво овим путем. Код
пацијената са ниским нивоом експресије UGT1А1 или генетским поремећајима
глукуронидације (нпр. Гилбертова болест) може доћи до пораста
концентрације билирубина у серуму, па је неопходан опрез при лијечењу.

Ерлотиниб се код људи метаболише у јетри преко хепатичних цитохрома,
доминантно преко CYP3А4, а у мањој мјери преко CYP1А2. Метаболичком
клиренсу ерлотиниба потенцијално доприноси и метаболизам ван јетре,
преко CYP3А4 у цријевима, CYP1А1 у плућима и CYP1B1 у туморском ткиву.
Потенцијалне интеракције се могу јавити са активним супстанцама које се
метаболишу преко ових ензима, или су њихови инхибитори или индуктори.

Снажни инхибитори активности CYP3А4 смањују метаболизам ерлотиниба и
повећавају концентрације ерлотиниба у плазми. У једној клиничкој
студији, истовремена употреба ерлотиниба са кетоконазолом (200 mg
орално, два пута дневно током 5 дана), који је снажан инхибитор CYP3А4,
довела је до повећане изложености ерлотинибу (86% ПИК и 69% C_(max)).
Према томе, потребан је опрез приликом истовремене примјене ерлотиниба и
снажног инхибитора CYP3А4, нпр. са азолним антимикотицима (тј.
кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом), инхибиторима протеазе,
еритромицином или кларитромицином. Уколико је неопходно, дозу ерлотиниба
треба смањити, посебно ако се уоче знаци токсичности.

Снажни индуктори активности CYP3А4 појачавају метаболизам ерлотиниба и
значајно смањују концентрације ерлотиниба у плазми. У клиничком
испитивању показано је да је истовремена примјена ерлотиниба и
рифампицина (600 mg орално, једном дневно у периоду од 7 дана), снажног
индуктора CYP3А4, довела до 69% смањења медијане вриједности ПИК
ерлотиниба. Истовремена примјена рифампицина са појединачном дозом
ерлотиниба од 450 mg довела је до средње изложености ерлотинибу (ПИК) од
57.5% у односу на изложеност након појединачне дозе од 150 mg ерлотиниба
у терапији без рифампицина. Из тог разлога је потребно избјегавати
истовремену примјену ерлотиниба са CYP3А4 индукторима. Код пацијената
код којих је потребна истовремена примјена ерлотиниба и снажног
индуктора CYP3А4, као што је рифампицин, треба размотрити повећање дозе
на 300 mg уз пажљиво праћење пацијента са аспекта безбједности примјене
(укључујући функцију јетре и бубрега и серумске електролите), и уколико
се добро подноси у периоду дужем од 2 недјеље, треба размотрити даље
повећање дозе на 450 mg уз пажљиво праћење безбједности терапије. До
смањене изложености такође може доћи и при примјени других индуктора,
нпр. фенитоина, карбамазепина, барбитурата или кантариона (Hypericum
perforatum). Потребан је опрез при истовременој примјени ових активних
супстанци са ерлотинибом. Када год је могуће, треба размотрити друге
терапијске опције, без снажне CYP3А4 индукционе активности.

Ерлотиниб и кумарински антикоагуланси

Код пацијената на терапији ерлотинибом пријављени су случајеви
интеракције са кумаринским антикоагулансима, укључујући варфарин, који
су водили повећању INR вриједности (енгл. International Normalized
Ratio) и појави крварења, која су у неким случајевима имала смртни
исход. Пацијенте који су на терапији кумаринским антикоагулансима треба
редовно пратити у циљу уочавања евентуалних промјена у вриједностима
протромбинског времена или INR.

Ерлотиниб и статини

Комбинација ерлотиниба и статина може повећати ризик од развоја
миопатије индуковане статинима, укључујући и рабдомиолизу, што је
ријетко забиљежено.

Ерлотиниб и пушачи

Резултати испитивања фармакокинетичких интеракција су показали значајно
смањење ПИК_(inf) (2.8 пута), C_(max) (1.5 пута) и концентрације у
плазми након 24 сата (9 пута), након примјене ерлотиниба код пушача у
поређењу са примјеном код непушача. Стога пацијенте који пуше треба
подстакнути да престану да пуше, што је прије могуће, прије почетка
терапије ерлотинибом, јер у супротном може доћи до смањења концентрација
ерлотиниба у плазми. Према подацима CURRENTS испитивања, није било
доказа да је корист лијечења код активних пушача већа при примјени више
дозе ерлотиниба (300 mg) него при примјени препоручене дозе од 150 mg.
Подаци о безбједности доза од 300 mg и 150 mg су били упоредиви;
међутим, код пацијената који су примали вишу дозу ерлотиниба забиљежено
је бројчано повећање инциденце осипа, интестицијалне болести плућа и
дијареје (погледати дјелове 4.2, 4.4, 5.1 и 5.2).

Ерлотиниб и инхибитори П-гликопротеина

Ерлотиниб је супстрат П-гликопротеина, транспортера активних супстанци.
Истовремена примјена са инхибиторима П-гликопротеина, нпр. са
циклоспорином и верапамилом, може довести до измијењене дистрибуције
и/или измијењене елиминације ерлотиниба. Посљедице ове интеракције за
нпр. ЦНС токсичност нијесу утврђене. У оваквим ситуацијама потребан је
опрез.

Ерлотиниб и љекови који мијењају pH вриједност

Ерлотиниб одликује смањена растворљивост при pH вриједностима изнад 5.
Љекови који мијењају pH вриједност у горњем дијелу гастроинтестиналног
тракта могу промијенити растворљивост ерлотиниба, а тиме и његову
биолошку расположивост. Истовремена примјена ерлотиниба са омепразолом
(инхибитором протонске пумпе), смањила је изложеност ерлотинибу (ПИК) и
максималну концентрацију (C_(max)) за 46%, односно за 61%. Није било
промјене Т_(max) или полувремена елиминације. Истовремена примјена
ерлотиниба и 300 mg ранитидина (антагонисте H2 рецептора), смањила је
изложеност ерлотинибу (ПИК) за 33% и максималну концентрацију (C_(max))
за 54%. Повећање дозе ерлотиниба при истовременој примјени са овим
љековима вјероватно неће надокнадити смањење изложености ерлотинибу.
Међутим, када је дозирање ерлотиниба распоређено 2 сата прије или 10
сати након примјене ранитидина (у дози од 150 mg два пута дневно),
изложеност ерлотинибу се смањује само за 15% (ПИК) и максимална
концентрација (C_(max)) за 17%. Ефекат антацида на ресорпцију ерлотиниба
није испитиван, али ресорпција може бити нарушена, што доводи до нижих
нивоа ерлотиниба у плазми. Укратко, истовремену примјену ерлотиниба и
инхибитора протонске пумпе треба избјегавати. Уколико је неопходна
примјена антацида за вријеме терапије ерлотинибом, треба их примијенити
најмање 4 сата прије или 2 сата након примјене дневне дозе ерлотиниба.
Уколико се разматра примјена ранитидина, потребно је адекватно
распоредити дозирање тако да се ерлотиниб мора узети најмање 2 сата
прије или 10 сати након примјене ранитидина.

Ерлотиниб и гемцитабин

У фази Ib испитивања, није било значајних дејстава гемцитабина на
фармакокинетику ерлотиниба, нити је било значајних дејстава ерлотиниба
на фармакокинетику гемцитабина.

Ерлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Ерлотиниб повећава концентрацију платине. У клиничкој студији,
истовремена примјена ерлотиниба са карбоплатином и паклитакселом довела
је до повећања укупне вриједности ПИК₀₋₄₈ платине за 10.6%. Иако је
статистички значајна, оваква разлика се не сматра клинички значајном. У
клиничкој пракси, могу постојати други кофактори који воде повећаној
изложености карбоплатину као што је оштећење функције бубрега. Није било
значајних ефеката карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику
ерлотиниба.

Ерлотиниб и капецитабин

Капецитабин може повећати концентрацију ерлотиниба. Када је ерлотиниб
примијењен у комбинацији са капецитабином, дошло је до статистички
значајног повећања вриједности ПИК ерлотиниба и гранично значајног
повећања C_(max) у поређењу са вриједностима уоченим у другој студији
гдје је ерлотиниб примијењиван самостално. Није било значајног утицаја
ерлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Ерлотиниб и инхибитори протеазома

Усљед механизма дјеловања, може се очекивати да инхибитори протеазома,
укључујући бортезомиб, утичу на ефекте инхибитора EGFR, укључујући
ерлотиниб. Овакав утицај подржавају ограничени клинички подаци и
претклиничка испитивања која показују деградацију ЕGFR преко протеазома.

4.6. Плодност, трудноћа и дојење

Трудноћа

Нема одговарајућих података о примјени ерлотиниба код трудница. Студије
на животињама показале су да нема доказа о тератогености или
абнормалности порођаја. Међутим, штетан утицај на трудноћу се не може
искључити пошто су студије на пацовима и кунићима показале повећан
ембрио/фетални леталитет (погледати дио 5.3). Потенцијални ризик за људе
није познат.

Жене у репродуктивном периоду

Женама које могу да рађају се мора савјетовати да избјегавају трудноћу
за вријеме терапије ерлотинибом. Током терапије треба користити
одговарајућу контрацепцију и са њом наставити још најмање 2 недјеље
након завршетка ове терапије. Терапију код трудница треба наставити само
уколико је потенцијална корист за мајку већа од ризика по фетус.

Дојење

Није познато да ли се ерлотиниб излучује у мајчино млијеко. Нијесу
спроведена испитивања којим би се процијенио утицај ерлотиниба на
стварање млијека или његова присутност у мајчином млијеку. Пошто је
могућа опасност по одојче непозната, мајке треба савјетовати да не доје
за вријеме терапије ерлотинибом и најмање двије недјеље након примјене
посљедње дозе овог лијека.

Плодност

Студије на животињама нијесу дале доказе о штетном утицају на плодност.
Међутим, штетно дејство на плодност се не може искључити јер су студије
на животињама показале утицај на репродуктивне параметре (погледати дио
5.3). Потенцијални ризик за људе није познат.

4.7. Утицај на способности управљања возилима и руковање машинама

Нијесу спроведена испитивања утицаја на способност управљања возилима и
руковање машинама; међутим

ерлотиниб се не повезује са нарушеним менталним способностима.

4.8. Нежељена дејства

Процjена безбjедности ерлотиниба се заснива на подацима више од 1500
пацијената на терапији најмање једном дозом од 150 mg ерлотиниба у
монотерапији и више од 300 пацијената који су примили ерлотиниб у дози
од 100 mg или 150 mg, у комбинацији са гемцитабином.

Учесталост нежељених дејстава пријављених у клиничким испитивањима
примjене ерлотиниба у монотерапији или у комбинацији са хемиотерапијом
сумирана је према степену токсичности у складу са општим критеријумима
токсичности Националног института за рак (енгл. National Cancer
Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) у Табели 1. Приказана
нежељена дејства су она која су пријављена код најмање 10% пацијената (у
ерлотиниб групи) и јављала су се чешће (≥ 3%) код пацијената на терапији
ерлотинибом него у групи за поређење. Остала нежељена дејства,
укључујући она из других испитивања, сажето су приказана у Табели 2.

Нежељена дејства из клиничких испитивања (Табела 1) и друга нежељена
дејства (Табела 2) су приказана у складу са МеdDRA класификацијом
система органа. Одговарајућа категорија учесталости за свако нежељено
дејство се заснива на сљедећој конвенцији: веома често (≥1/10); често
(≥1/100 до <1/10); повремено (≥1/1000 до <1/100); ријетко (≥1/10000 до
<1/1000); веома ријетко (<1/10000), непознате учесталости (не може се
процијенити на основу доступних података).

Унутар сваке групе учесталости, нежељена дејства су приказана по
опадајућој озбиљности.

Немикроцелуларни карцином плућа (примјена ерлотиниба као монотерапије)

Прва линија терапије пацијената са ЕGFR мутацијама

У отвореном, рандомизованом испитивању фазе III, МL20650 спроведеном на
154 пацијента, безбједност ерлотиниба у првој линији терапије пацијената
са NSCLC и ЕGFR активирајућим мутацијама процијењена је код 75
пацијената; код ових пацијената нијесу уочени нови безбједносни сигнали.

Најчешће уочена нежељена дејства код пацијената на терапији ерлотинибом
у студији МL20650 била су осип и дијареја (било ког степена 80% односно
57%), у највећем броју случајева степена тежине 1/2 које су могле бити
риjешене без медицинске интервенције. Осип и дијареја трећег степена
јавили су се код 9% односно 4% пацијената. Ниjeсу уочени осип или
дијареја четвртог степена. И осип и дијареја довели су до обуставе
терапије ерлотинибом код 1% пацијената. Прилагођавање дозе (привремени
прекид или смањење дозе) због осипа и дијареје били су потребни код 11%
односно 7% пацијената.

Терапија одржавања

У друга два двоструко слијепа, рандомизована, плацебо контролисана
испитивања фазе III BО18192 (SATURN) и BО25460 (IUNO); ерлотиниб је
примијењен као терапија одржавања након прве линије хемиотерапије. Ове
студије спроведене су на укупно 1532 пацијента са узнапредовалим,
рекурентним или метастатским NSCLC након прве линије стандардне
хемиотерапије засноване на платини, нијесу уочени нови безбједносни
сигнали.

Најчешће уочена нежељена дејства код пацијената на терапији ерлотинибом
у студијама BО18192 и BО25460 била су осип (BО18192: сви степени 49.2%;
3. степен 6.0%; BО25460: сви степени 39.4%; 3. степен 5.0%) и дијареја
(BО18192: сви степени 20.3%; 3. степен 1.8%; BО25460: сви степени 24.2%;
3. степен 2.5%). Ни у једној од студија нијесу уочени осип или дијареја
четвртог степена. У студији BО18192 осип и дијареја довели су до
обуставе терапије ерлотинибом код 1% односно < 1% пацијената, док у
оквиру студије BО25460 није било случајева обуставе због осипа или
дијареје. Прилагођавање дозе (привремени прекид или смањење дозе) због
осипа и дијареје били су потребни код 8.3% односно 3% пацијената у
студији BО18192 и 5.6% односно 2.8% пацијената у студији BО25460.

Друга и даље линије терапије

У рандомизованом двоструко слијепом испитивању (BR.21; гдје је ерлотиниб
примијењен као терапија друге линије), најчешће пријављивана нежељена
дјества била су осип (75%) и дијареја (54%). Већина нежељених дејстава
је била степена тежине 1/2, и ријешене су без медицинске интервенције.
Осип и дијареја степена 3/4 јавили су се код 9% односно 6% пацијената
који су били на терапији ерлотинибом, а свако нежељено дејство довело је
до прекида терапије у оквиру испитивања код 1% пацијената. Смањење дозе
због осипа и дијареје било је потребно код 6% односно 1% пацијената. У
студији BR.21 средње вријеме до појаве осипа било је 8 дана, док је
средње вријеме до појаве дијареје било 12 дана.

Уопштено, осип се манифестује као благ или умјерени еритематозни и
папулопустуларни осип, који се може појавити или погоршати на подручјима
изложеним сунцу. Пацијентима који су изложени сунцу савјетује се
заштитна одјећа и/или употреба крема за заштиту од сунца са
одговарајућим фактором (нпр. минералног састава).

Карцином панкреаса (примјена ерлотиниба истовремено са гемцитабином)

Најчешће пријављена нежељена дејства у пивоталном испитивању PА.3
пацијената са карциномом панкреаса на терапији ерлотинибом у дози од 100
mg и гемцитабином, била су: умор, осип и дијареја. У групи која је
примала ерлотиниб и гемцитабин, осип и дијареја степена 3/4 били су
пријављени код 5% пацијената. Медијана времена до појаве осипа и
дијареје била је 10 односно 15 дана. И осип и дијареја довели су до
смањења дозе код 2% пацијената, а до обуставе код до 1% пацијената на
терапији ерлотинибом и гемцитабином.

Табела 1 - Нежељена дејства која се јављају код ≥ 10% пацијената у
испитивањима BR.21 (терапија ерлотинибом) и PА.3 (терапија ерлотинибом и
гемцитабином) и нежељена дејства која се јављају чешће (≥ 3%) у поређењу
са плацебом у испитивањима BR.21 (терапија ерлотинибом) и PА.3 (терапија
ерлотинибом и гемцитабином).

+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| | +-----------------------------------------------------------------------+ | Eрлотиниб (PA.3) | | | Категорија |
| | | Ерлотиниб (BR.21) | | | | | највеће |
| | | | | N = 259 | | | учесталости |
| | | N = 485 | | | | | |
| | +-----------------------------------------------------------------------+ | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+ |
| ----------------------------------------------------------------------- | Било који степен | 3 | 4 | Било | 3 | 4 | | | | |
| NCI-CTC Степен | | | | који | | | | | | |
| | | | | степен | | | | | | |
| ----------------------------------------------------------------------- | | | | | | | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+ |
| MedDRA Препоручен термин | % | % | % | % | % | % | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| | | | | | | | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Инфекције и инфестације* | 24 | 4 | 0 | 31 | 3 | <1 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Поремећаји метаболизма и исхране | | | | | | | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Анорексија | 52 | 8 | 1 | - | - | - | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Смањење тјелесне масе | - | - | - | 39 | 2 | 0 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Поремећаји ока | | | | | | | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Keратокоњукти-витис sicca | 12 | 0 | 0 | - | - | - | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Коњуктивитис | 12 | <1 | 0 | - | - | - | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Психијатријски поремећаји | | | | | | | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Депресија | - | - | - | 19 | 2 | 0 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Поремећаји нервног система | | | | | | | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Неуропатија | - | - | - | 13 | 1 | <1 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Главобоља | - | - | - | 15 | <1 | 0 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји | | | | | | | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Диспнеа | 41 | 17 | 11 | - | - | - | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Кашаљ | 33 | 4 | 0 | 16 | 0 | 0 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Гастроинтестинални поремећаји | | | | | | | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Дијареја** | 54 | 6 | <1 | 48 | 5 | <1 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Мучнина | 33 | 3 | 0 | - | - | - | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Повраћање | 23 | 2 | <1 | - | - | - | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Стоматитис | 17 | <1 | 0 | 22 | <1 | 0 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Абдоминални бол | 11 | 2 | <1 | - | - | - | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Диспепсија | - | - | - | 17 | <1 | 0 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Флатуленција | - | - | - | 13 | 0 | 0 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Поремећаји коже и поткожног ткива | | | | | | | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Осип*** | 75 | 8 | <1 | 69 | 5 | 0 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Пруритус | 13 | <1 | 0 | - | - | - | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Сува кожа | 12 | 0 | 0 | - | - | - | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Aлопеција | - | - | - | 14 | 0 | 0 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене | | | | | | | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Умор | 52 | 14 | 4 | 73 | 14 | 2 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Пирексија | - | - | - | 36 | 3 | 0 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+
| Укоченост | - | - | - | 12 | 0 | 0 | | | | веома честа |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+--------+-------+-------+-----+-----+---+-------------+

*Тешке инфекције, са или без неутропеније, укључивале су: пнеумонију,
сепсу и целулитис.

**Може да доведе до: дехидратације, хипокалемије и инсуфицијенције
бубрега.

***Осип обухвата и акнеиформни дерматитис.

- Означава проценат испод прага.

Табела 2 - Преглед нежељених дејстава по категоријама учесталости

+---------------------------------------------------------------------------+------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+--------------+
| Систем | Веома | Често | Повремено | Ријетко | Веома ријетко | Непознате |
| | често | | | | | учесталости⁸ |
| ----------------------------------------------------------------------- | | (≥1/100 до <1/10) | (≥1/1 000 до | (≥1/10 000 | (<1/10 000) | |
| органа | (≥1/10) | | <1/100) | | | |
| | | | | до <1/1 000) | | |
| ----------------------------------------------------------------------- | | | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+--------------+
| Поремећаји ока | | Keратитис | Промјене на | | Перфорације корнее | |
| | | | трепавицама ² | | | |
| | | Коњуктивитис¹ | | | Улцерације корнее | |
| | | | | | | |
| | | | | | Увеитис | |
+---------------------------------------------------------------------------+------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+--------------+
| Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји | | Eпистакса | Интерстицијска | | | |
| | | | болест плућа | | | |
| | | | (ILD)³ | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+--------------+
| Гастроинтестинални поремећаји | Дијареја⁷ | Гастроинтестинално | Гастроинтестиналне | Интестинална | | |
| | | крварење^(4, 7) | перфорације⁷ | пнеуматоза | | |
+---------------------------------------------------------------------------+------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+--------------+
| Хепатобилијарни поремећаји | Абнормални | | | Инсуфицијенција | | Акутни |
| | резултати | | | јетре ⁶ | | хепатитис |
| | тестова | | | | | |
| | функције | | | Хепатитис | | |
| | јетре ⁵ | | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+--------------+
| Поремећаји коже и поткожног ткива | Осип | Алопеција | Хирзутизам | Синдром | -Stevens-Johnson-ов | |
| | | | | палмарно-плантарне | синдром/Токсична | |
| | | Сува кожа¹ | Промјене обрва | еритродизестезије | епидермална | |
| | | | | | некролиза⁷ | |
| | | Паронихија | Ломљиви и крти | | | |
| | | | нокти | | | |
| | | Фоликулитис | | | | |
| | | | Благе кожне | | | |
| | | Акне/ Акнеиформни | реакције као што | | | |
| | | дерматитис | је | | | |
| | | | хиперпигментација | | | |
| | | Кожне фисуре | | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+--------------+
| Поремећаји бубрега и уринарног система | | Инсуфицијенција | Нефритис¹ | | | |
| | | бубрега¹ | | | | |
| | | | Протеинурија¹ | | | |
+---------------------------------------------------------------------------+------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+--------------+

¹ У клиничкој студији PА.3

² Укључујући: урастање трепавица, изражен раст и задебљавање трепавица.

³ Укључујући и случајеве са смртним исходом, код пацијената који су
примали ерлотиниб у терапији NSCLC или других узнапредовалих солидних
тумора (погледати дио 4.4). Повећана учесталост уочена је код пацијената
у Јапану (погледати дио 4.4).

⁴ У клиничким студијама, неки случајеви су били повезани са истовременом
примјеном варфарина, а неки са истовременом примјеном НСАИЛ (погледати
дио 4.5).

⁵ Укључујући повишене вриједности аланин аминотрансферазе [АLT],
аспартат аминотрансферазе [АST] и билирубина. Оне су биле веома честе у
клиничкој студији PА.3 и честе у студији BR.21. Случајеви су били благог
до умјереног интензитета, пролазног карактера или повезани са
метастазама у јетри.

⁶ Укључујући и случајеве са смртним исходом. Фактори ризика могу
укључивати постојећу болест јетре или истовремену примјену
хепатотоксичних љекова (погледати дио 4.4).

⁷ Укључујући и случајеве са смртним исходом (погледати дио 4.4).

⁸ Не може се процијенити на основу доступних података.

Пријављивање сумњи на нежељена дејства

Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):

Институт за љекове и медицинска средства

Одјељење за фармаковигиланцу

Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица

тел: +382 (0) 20 310 280

фаx:+382 (0) 20 310 581

www.cinmed.mе

nezeljenadejstva@cinmed.mе

путем ИС здравствене заштите

QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:

[]

4.9. Предозирање

Симптоми

Појединачна орална доза до 1000 mg ерлотиниба код здравих особа, и до
1600 mg код пацијената обољелих од карцинома се добро подноси. Здраве
особе су лоше подносиле поновљено дозирање од 200 mg два пута дневно
послије само неколико дана дозирања. На основу података из ових
испитивања, тешка нежељена дејства као што су: дијареја, осип и могућа
повећана активност аминотрансфераза јетре могу се јавити при примјени
доза виших од препоручене.

Терапија

У случају сумње на предозирање, примјену ерлотиниба треба обуставити и
започети симптоматску терапију.

5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ

5.1. Фармакодинамски подаци

Фармакотерапијска група: Антинеопластици, инхибитори протеин киназе

АТЦ код: L01EB02

Механизам дејства

Ерлотиниб је инхибитор тирозин киназе рецептора за епидермални фактор
раста/хуманог рецептора за епидермални фактор раста тип 1 (EGFR који је
познат и као HER1). Ерлотиниб снажно инхибира интрацелуларну
фосфорилацију EGFR. ЕGFR је експримиран на површини нормалних и
канцерских ћелија. У претклиничким моделима, инхибиција ЕGFR
фосфотирозина доводи до застоја у расту ћелија и/или њихове смрти.

EGFR мутације могу довести до конститутивне активације анти-апоптотских
и пролиферативних сигналних путева. Снажно дејство ерлотиниба у
блокирању ЕGFR посредованих сигнала у туморима са ЕGFR мутацијама
приписује се снажном везивању ерлотиниба за АТP везујуће мjесто у
мутираном домену ЕGFR киназе. Због блокаде нисходне сигнализације,
пролиферација ћелија се зауставља и индукује се смрт ћелија преко
интризичког пута апоптозе. Регресија тумора примијећена је на мишјим
моделима са појачаном експресијом ових активирајућих мутација ЕGFR.

Клиничка ефикасност

Прва линија у терапији немикроцелуларног карцинома плућа (NSCLC) код
пацијената са активирајућим мутацијама ЕGFR (ерлотиниб примиjењен као
монотерапија)

Ефикасност ерлотиниба у првој линији терапије пацијената са ЕGFR
активирајућим мутацијама код NSCLC показана је у рандомизованом,
отвореном испитивању фазе III (МL20650, ЕURTAC). Ова студија спроведена
је на пацијентима бијеле расе са метастатским или локално узнапредовалим
NSCLC (стадијум IIIB и IV) који нијесу претходно били на хемиотерапији
или било којој другој системској антитуморској терапији за своју
узнапредовалу болест, и који су имали мутације у домену тирозин киназе
ЕGFR рецептора (делеција егзона 19 или мутација егзона 21). Пацијенти су
били рандомизовани у односу 1:1 да примају или ерлотиниб у дози од 150
mg на дан или до 4 циклуса двоструке хемиотерапије на бази платине.

Примарни параметар праћења исхода био је преживљавање без прогресије
болести (енгл. progression-free survival - PSF) процијењен од стране
истраживача. Резултати ефикасности су сумирани у Табели 3.

Слика 1 - Каplan-Меier крива PFS према оцјени истраживача у испитивању
МL20650 (ЕURTAC) (подаци закључно са априлом 2012.)

[]

Табела 3 - Резултати ефикасности ерлотиниба у односу на хемиотерапију у
испитивању ML20650 (ЕURTAC)

+---------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+:------------:+
| | | Eрлотиниб | Хемиоте-рапија | Омјер | p-вриједност |
| | | | | ризика | |
| | | | | | |
| | | | | (95% CI) | |
+---------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| Унапријед | | n=77 | n=76 | | |
| | | | | | |
| планирана | | | | | |
| | | | | | |
| међуанализа | | | | | |
| (са 35% | | | | | |
| података | | | | | |
| | | | | | |
| за ОS | | | | | |
| | | | | | |
| (n=153) | | | | | |
| | | | | | |
| Датум | | | | | |
| пресјека: | | | | | |
| Август 2010. | | | | | |
| +---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | ----------------------------------------------------------------------- | | | | |
| | Примарни параметар праћења исхода: (PFS, медијана у мјесецима * | | | | |
| | | | | | |
| | ----------------------------------------------------------------------- | | | | |
| +---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | Процјена истраживача ** | 9.4 | 5.2 | 0.42 | p<0.0001 |
| | | | | | |
| | | | | [0.27-0.64] | |
| +---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | Независна процјена ** | 10.4 | 5.4 | 0.47 | p=0.003 |
| | | | | | |
| | | | | [0.27-0.78] | |
| +---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | Најбоља укупна стопа одговора (CR/PR) | 54.5% | 10.5% | | p<0.0001 |
| +---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | Укупно преживљавање (OS) (мјесеци) (енгл. оverall survival) | 22.9 | 18.8 | 0.80 | p=0.4170 |
| | | | | | |
| | | | | [0.47-1.37] | |
+---------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| Eксплоративна | | n=86 | n=87 | | |
| анализа | | | | | |
| | | | | | |
| (са 40% | | | | | |
| података за | | | | | |
| OS) | | | | | |
| | | | | | |
| (n=173) | | | | | |
| | | | | | |
| Датум | | | | | |
| пресјека: | | | | | |
| | | | | | |
| Јануар 2011. | | | | | |
| +---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | PFS (медијана у мјесецима), Процјена истраживача | 9.7 | 5.2 | 0.37 | p<0.0001 |
| | | | | | |
| | | | | [0.27-0.54] | |
| +---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | Најбоља укупна стопа одговора (CR/PR) | 58.1% | 14.9% | | p<0.0001 |
| +---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | OS (мјесеци) | 19.3 | 19.5 | 1.04 | p=0.8702 |
| | | | | | |
| | | | | [0.65-1.68] | |
+---------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| Ажурирана | | n=86 | n=87 | | |
| анализа | | | | | |
| | | | | | |
| (са 62% | | | | | |
| података за | | | | | |
| OS) | | | | | |
| | | | | | |
| (n=173) | | | | | |
| | | | | | |
| Датум | | | | | |
| пресјека: | | | | | |
| | | | | | |
| Април 2012. | | | | | |
| +---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | PFS (медијана у мјесецима) | 10.4 | 5.1 | 0.34 | p<0.0001 |
| | | | | | |
| | | | | [0.23-0.49] | |
| +---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | OS*** (мјесеци) | 22.9 | 20.8 | 0.93 | p=0.7149 |
| | | | | | |
| | | | | [0.64-1.36] | |
+---------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+

CR = комплетан одговор (енгл. complete response)

PR = парцијални одговор (енгл. partial response)

* Уочено је смањење од 58% ризика од прогресије болести или смртног
исхода.

** Укупна стопа подударности између процјене истраживача и независне
комисије (IRC) била је 70%

*** Висок проценат пацијената (82%) из групе која је примала
хемиотерапију, прешао је у наставку терапије на инхибитор ЕGFR тирозин
киназе и сви су они, изузев 2 пацијента, наставили даљу терапију
ерлотинибом.

Терапија одржавања код пацијената са NSCLC након прве линије
хемиотерапије (ерлотиниб примијењен као монотерапија)

Ефикасност и безбједност ерлотиниба као терапије одржавања након прве
линије хемиотерапије код NSCLC испитана је у рандомизованој, двоструко
слијепој, плацебо контролисаној студији (BО18192, SATURN). Ова студија
је спроведена на 889 пацијената са локално узнапредовалим или
метастатским NSCLC код којих није дошло до прогресије болести након
примјене 4 циклуса двоструке хемиотерапије на бази платине. Пацијенти су
били рандомизовани у односу 1:1 да орално примају или ерлотиниб у дози
од 150 mg или плацебо једном дневно до прогресије болести. Примарни
параметар праћења исхода у испитивању укључивао је преживљавање без
прогресије болести (PFS) код свих пацијената. Демографске и
карактеристике болести на почетку испитивања биле су добро уједначене
између двије групе испитаника. Пацијенти са ЕCOG PS>1, значајним
хепатичким или реналним коморбидитетима нијесу били укључени у студију.

У овој студији је у укупној популацији пацијената показана корист у
погледу PFS као примарног параметра праћења исхода (HR=0.71; p<0.0001) и
ОS као секундарног параметра праћења (HR=0.81; p=0.0088). Међутим,
највећа корист забиљежена је у претходно дефинисаној експлоративној
анализи код пацијената са ЕGFR активирајућим мутацијама (n=49) која је
показала значајану корист у смислу PFS (HR= 0.10; 95% CI, 0.04 – 0.25;
p<0.0001) и HR за укупно преживљавање од 0.83 (95% CI 0.34 до 2.02). У
плацебо контролисаној подгрупи са ЕGFR мутацијама 67% пацијената примило
је другу или наредну линију терапије са инхибиторима ЕGFR тирозин киназе
(ЕGFR-ТКIs).

Студија BО25460 (IUNO) спроведена је на 643 пацијента са узнапредовалим
NSCLC чији тумори нијесу имали ЕGFR активирајуће мутације (делецију
егзона 19 или мутацију L858R на егзону 21) и који нијесу доживели
прогресију болести након 4 циклуса хемиотерапије на бази платине.

Циљ студије био је да се упореди укупно преживљавање прве линије
терапије одржавања ерлотинибом у односу на примјену ерлотиниба у
тренутку прогресије болести. Испитивање није постигло примарни параметар
праћења исхода. Укупно преживљавање (ОS) ерлотиниба као прве линије
терапије одржавања није било супериорно у односу на ОS ерлотиниба као
друге линије терапије код пацијената чији тумори нијесу имали EGFR
активирајућу мутацију (HR=1.02; 95% CI, од 0.85 до 1.22; p=0.82).
Секундарни параметар праћења исхода (PFS) показао је да нема разлике
између ерлотиниба и плацеба у терапији одржавања (HR=0.94; 95% CI, 0.80
до 1.11; p=0.48).

На основу података из студије BО25460 (IUNO) не препоручује се примјена
ерлотиниба као прве линије терапије одржавања код пацијената без ЕGFR
активирајуће мутације.

Терапија NSCLC након неуспјеха примјене најмање једног режима
хемиотерапије (ерлотиниб примијењен као монотерапија)

Ефикасност и безбједност ерлотиниба као друге/треће линије терапије
показане су у рандомизованој, двоструко слијепој, плацебо контролисаној
студији (BR.21), која је укључила 731 пацијента са локално
узнапредовалим или метастатским NSCLC након неуспјеха најмање једног
режима хемиотерапије. Пацијенти су били рандомизовани у односу 2:1 да
примају ерлотиниб 150 mg или плацебо орално једном дневно. Параметри
праћења исхода су укључивали: укупно преживљавање, преживљавање без
прогресије болести, стопу одговора, трајање одговора, вријеме до
погоршања симптома повезаних са карциномом плућа (кашаљ, диспнеа и бол)
и безбједност. Примарни параметар праћења исхода било је преживљавање.

Демографске карактеристике биле су добро избалансиране између двије
групе. Око двије трећине пацијената били су мушкарци, а отприлике једна
трећина пацијената је имала прије почетка терапије (базални ниво) ECOG
перформанс статус (PS) од 2, а 9% су имали ЕCOG PS 3. Деведесет и три
процента пацијената у ерлотиниб групи и 92% пацијената у плацебо групи
су претходно били на режиму на бази платине, а 36% пацијената из
ерлотиниб групе и 37% пацијената из плацебо групе су претходно били на
терапији таксанима.

Прилагођени HR (енгл. hazard ratio) за смртни исход у групи пацијената
који су примали ерлотиниб, у односу на групу која је примала плацебо,
износио је 0.73 (95% CI, 0.60 до 0.87) (p=0.001). Проценат пацијената
преживјелих након 12 мјесеци био је 31.2% у ерлотиниб групи и 21.5% у
плацебо групи. Медијана укупног преживљавања износила је 6.7 мјесеци у
ерлотиниб групи пацијената (95% CI, од 5.5 до 7.8 мјесеци) у односу на
4.7 мјесеци у плацебо групи (95% CI, од 4.1 до 6.3 мјесеца).

Ефекат на укупно преживљавање испитиван је унутар различитих подгрупа
пацијената. Ефекат ерлотиниба на укупно преживљавање био је сличан код
пацијената који су имали перформанс статус (ЕCOG) на почетку лијечења
између 2 и 3 (HR=0.77, 95% CI 0.6-1.0) и између 0 и 1 (HR=0.73, 95% CI
0.6-0.9), код мушкараца (HR=0.76, 95% CI 0.6-0.9) и жена (HR=0.8, 95% CI
0.6-1.1), пацијената млађих од 65 година (HR=0.75, 95% CI 0.6-0.9) или
старијих пацијената (HR=0.79, 95% CI 0.6-1.0), пацијената који су
претходно примали један терапијски режим (HR=0.76, 95% CI 0.6-1.0) или
више од једног претходног режима (HR=0.75, 95% CI 0.6-1.0), бјелаца
(HR=0.79; 95% CI 0.6-1.0) или пацијената азијског поријекла (HR=0.61,
95% CI 0.4-1.0), пацијената са аденокарциномом (HR=0.71, 95% CI 0.6-0.9)
или карциномом сквамозних ћелија (HR=0.67, 95% CI 0.5-0.9), али не и код
пацијената са другим хистолошким типом тумора (HR=1.04, 95% CI 0.7-1.5),
пацијената у IV стадијуму болести при постављању дијагнозе (HR=0.92, 95%
CI 0.7-1.2) или стадијуму болести < IV при постављању дијагнозе
(HR=0.65, 95% CI 0.5-0.8). Пацијенти који никада нијесу пушили имали су
много већу корист од терапије ерлотинибом (преживљавање HR=0.42, 95% CI
0.28-0.64) у поређењу са онима који пуше или су пушили (HR=0.87, 95% CI
0.71-1.05).

Код 45% пацијената са познатим статусом ЕGFR експресије, HR је износио
0.68 (95% CI 0.49-0.94) код пацијената са ЕGFR позитивним туморима и
0.93 (95% CI 0.63-1.36) код пацијената са ЕGFR негативним туморима (који
су одређени имунохистохемијски коришћењем ЕGFR pharmDx кита и који су
дефинисани као ЕGFR негативни уколико је обојено мање од 10% туморских
ћелија). Код преосталих 55% пацијената са непознатим статусом ЕGFR
експресије, HR је износио 0.77 (95% CI, 0.61-0.98).

Медијана PFS износила је 9.7 недјеља у ерлотиниб групи пацијената (95%
CI, 8.4 до 12.4 недјеље) у односу на 8.0 недјеља у плацебо групи
пацијената (95% CI, 7.9 – 8.1 недјеља).

Објективна стопа одговора по RECIST (енгл. Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors) критеријумима у групи која је примала ерлотиниб била је
8.9% (95% CI, од 6.4 до 12.0). Код првих 330 пацијената стопу одговора
процијенила је независна централна комисија (стопа одговора 6.2%), а код
401 пацијента стопу одговора процијенио је истраживач (стопа одговора
11.2%).

Медијана трајања одговора износила је 34.3 недјеље, и кретала се у
опсегу од 9.7 до 57.6+ недјеља. Удио пацијената који су остварили потпун
одговор, парцијалан одговор или стабилизацију болести био је 44.0% у
ерлотиниб групи у односу на 27.5% у групи пацијената који су добијали
плацебо (p=0.004).

Предност у преживљавању са ерлотинибом такође је примијећена код
пацијената који нијесу постигли објективан туморски одговор (према
RECIST). Ово је показано вриједношћу HR за смртни исход од 0.82 (95% CI,
0.68 до 0.99) међу пацијентима чији је најбољи одговор био стабилна
болест или прогресија болести.

Примјена ерлотиниба довела је до побољшања у погледу симптома тако што
је значајно пролонгирала вријеме до погоршања кашља, диспнее и бола у
односу на плацебо.

У двоструко слијепом, рандомизованом испитивању фазе III (МО22162,
CURRENTS) којим су упоређиване двије дозе ерлотиниба (300 mg насупрот
150 mg) код пацијената пушача (средња вриједност 38 кутија/година) са
локално узнапредовалим или метастатским NSCLC у другој линији терапије
након неуспјеха хемиотерапије, доза ерлотиниба од 300 mg није остварила
бенефит на PFS у односу на препоручену дозу (7.00 насупрот 6.86
недјеља).

Сви секундарни параметри праћења исхода били су у складу са примарним
параметрима праћења исхода, и није уочена разлика у ОS између пацијената
на терапији ерлотинибом у дози од 300 mg/дан и оних на терапији
ерлотинибом у дози од 150 mg/дан (HR 1.03, 95% CI 0.80 до 1.32).
Безбједносни подаци за дозе од 300 mg и 150 mg били су упоредиви;
међутим, код пацијената који су примали вишу дозу ерлотиниба забиљежено
је бројчано повећање инциденце осипа, интерстицијске болести плућа и
дијареје. На основу података CURRENTS студије, није било доказа да је
корист терапије код активних пушача већа при примјени више дозе
ерлотиниба од 300 mg у поређењу са примјеном препоручене дозе од 150 mg.

У овом испитивању пацијенти нијесу били одабрани на основу статуса ЕGFR
мутације. Погледати дјелове 4.2, 4.4, 4.5 и 5.2.

Карцином панкреаса (ерлотиниб примијењен истовремено са гемцитабином у
студији PА.3)

Ефикасност и безбједност ерлотиниба у комбинацији са гемцитабином као
прве линије терапије процијењене су у рандомизованој, двоструко
слијепој, плацебо контролисаној студији код пацијената са локално
узнапредовалим, нересектабилним или метастатским карциномом панкреаса.
Пацијенти су били рандомизовани да примају ерлотиниб или плацебо једном
дневно по континуираном распореду заједно са гемцитабином IV (1000
mg/m², циклус 1 – дани 1, 8, 15, 22, 29, 36 и 43 током осмонедјељног
циклуса; циклус 2 и наредни циклуси - дани 1, 8 и 15 током
четворонедјељног циклуса [за одобрене дозе и режим дозирања за карцином
панкреаса погледати Сажетак карактеристика лијека за гемцитабин]).
Ерлотиниб или плацебо примијењени су орално једном дневно до прогресије
болести или неприхватљиве токсичности. Примарни параметар праћења исхода
био је укупно преживљавање.

Демографске и карактеристике болести пацијената на почетку испитивања
биле су сличне у обје групе, 100 mg ерлотиниба плус гемцитабин или
плацебо плус гемцитабин, изузев што је у групи ерлотиниб/гемцитабин био
незнатно већи удио жена у односу на групу плацебо/гемцитабин:

------------------------------------------- -------------- ------------
На почетку испитивања Eрлотиниб Плацебо

Жене 51% 44%

Почетни ECOG перформанс статус (PS) = 0 31% 32%

Почетни ECOG перформанс статус (PS) = 1 51% 51%

Почетни ECOG перформанс статус (PS) = 2 17% 17%

Meтастатска болест на почетку испитивања 77% 76%
------------------------------------------- -------------- ------------

Преживљавање је процијењено у популацији предвиђеној за лијечење (енгл.
intent-to-treat - ITT), на основу података о преживљавању добијених
током праћења. Резултати су приказани у сљедећој табели (резултати групе
пацијената са метастатским и локално узнапредовалим карциномом изведени
су из експлораторне анализе подгрупа).

+:---------------:+:------------:+:----------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+
| Исход | Eрлотиниб | Плацебо(мјесеци) | Δ (мјесеци) | CI за Δ | HR | CI за HR | p- |
| | (мјесеци) | | | | | | вриједност |
+-----------------+--------------+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Укупна популација |
+-----------------+--------------+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Meдијана | 6.4 | 6.0 | 0.41 | -0.54-1.64 | 0.82 | 0.69-0.98 | 0.028 |
| укупног | | | | | | | |
| преживљавања | | | | | | | |
+-----------------+--------------+------------------+--------------+--------------+ | | |
| Средња | 8.8 | 7.6 | 1.16 | -0.05-2.34 | | | |
| вриједност | | | | | | | |
| укупног | | | | | | | |
| преживљавања | | | | | | | |
+-----------------+--------------+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Популација са метастазама |
+-----------------+--------------+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Meдијана | 5.9 | 5.1 | 0.87 | -0.26-1.56 | 0.80 | 0.66-0.98 | 0.029 |
| укупног | | | | | | | |
| преживљавања | | | | | | | |
+-----------------+--------------+------------------+--------------+--------------+ | | |
| Средња | 8.1 | 6.7 | 1.43 | 0.17-2.66 | | | |
| вриједност | | | | | | | |
| укупног | | | | | | | |
| преживљавања | | | | | | | |
+-----------------+--------------+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Популација са локално узнапредовалом болешћу |
+-----------------+--------------+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Meдијана | 8.5 | 8.2 | 0.36 | -2.43-2.96 | 0.93 | 0.65-1.35 | 0.713 |
| укупног | | | | | | | |
| преживљавања | | | | | | | |
+-----------------+--------------+------------------+--------------+--------------+ | | |
| Средња | 10.7 | 10.5 | 0.19 | -2.43-2.69 | | | |
| вриједност | | | | | | | |
| укупног | | | | | | | |
| преживљавања | | | | | | | |
+-----------------+--------------+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+

[]

[]

Post-hoc анализом је показано да пацијенти са повољним клиничким
статусом на почетку испитивања (низак интензитет бола, добар квалитет
живота и добро функционално стање) имају више користи од примјене
ерлотиниба. Ова предност произилази најчешће од присуства бола ниског
интензитета.

Post-hoc анализа је такође показала да су пацијенти који су били на
терапији ерлотинибом и код којих се развио осип имали дуже вријеме
укупног преживљавања (ОS) у поређењу са пацијентима код којих није дошло
до развоја осипа (медијана ОS 7.2 мјесеца у односу на 5 мјесеци, HR:
0.61).

Код 90% пацијената који су били на терапији ерлотинибом осип се развио у
прва 44 дана. Медијана времена до појаве осипа била је 10 дана.

Педијатријска популација

Европска агенција за љекове је изузела обавезу достављања резултата
испитивања ерлотиниба у свим подгрупама педијатријске популације у
индикацијама NSCLC и карцином панкреаса (погледати дио 4.2 за
информације о употреби у педијатријској популацији).

5.2. Фармакокинетички подаци

Ресорпција

Након оралне примјене, максимална концентрација ерлотиниба у плазми
постиже се за приближно 4 сата. Испитивањем на здравим добровољцима,
добијена је процјена апсолутне биорасположивости од 59%. Изложеност се
након оралне примјене може повећати узимањем хране.

Дистрибуција

Ерлотиниб има просјечан привидни волумен дистрибуције од 232 L и
дистрибуира се у туморско ткиво код људи. У студији на 4 пацијента (3 са
NSCLC и 1 са карциномом ларинкса) који су орално примали 150 mg/дан
ерлотиниба, узорци ткива тумора добијени након хирушке ексцизије деветог
дана терапије показали су да је просјечна концентрација ерлотиниба у
туморском ткиву 1185 nanograma/g ткива. Ово је одговарало укупном
просјеку од 63% (опсег 5-161%) уочених максималних концентрација у
плазми у стању равнотеже. Примарни активни метаболити били су присутни у
тумору у просјечној концентрацији од 160 ng /g ткива, што одговара
укупном просјеку од 113% (опсег 88-130%) уочених максималних
концентрација у плазми у стању равнотеже.

Везивање за протеине плазме је у просјеку 95%. Ерлотиниб се везује за
серумски албумин и алфа-1 кисјели гликопротеин (енгл. alpha-1 acid
glycoprotein - AAG).

Биотрансформација

Ерлотиниб се код људи метаболише у јетри путем цитохрома, првенствено
преко CYP3А4 и у мањем обиму преко CYP1А2. Метаболичком клиренсу
ерлотиниба потенцијално доприноси екстрахепатични метаболизам преко
CYP3А4 у цријевима, CYP1А1 у плућима и 1B1 у туморском ткиву.
Идентификована су три главна метаболичка пута: 1) О-деметилација једног
или оба бочна ланца, праћена оксидацијом до карбоксилних кисјелина; 2)
оксидација ацетиленског дијела праћена хидролизом до арил карбоксилне
кисјелине и 3) ароматична хидроксилација фенил-ацетиленског дијела.
Примарни метаболити ОSI-420 и ОSI-413 ерлотиниба добијени
О-деметилацијом било ког бочног ланца имају упоредиву активност у односу
на ерлотиниб у претклиничким in vitro анализама и in vivo туморским
моделима. Присутни су у плазми у нивоима испод 10% од нивоа ерлотиниба и
показују сличну фармакокинетику као и ерлотиниб.

Елиминација

Ерлотиниб се предоминантно излучује у облику метаболита путем фецеса (>
90%), док се само мали дио елиминише путем бубрега (приближно 9%) након
орално примијењене дозе. Мање од 2% орално примијењене дозе се излучује
у непромијењеном облику. Популациона фармакокинетичка анализа спроведена
на 591 пацијенту на монотерапији ерлотинибом показала је просјечан
привидни клиренс од 4.47 l/сат и медијану полувремена елиминације од
36.2 сата. Стога, постизање равнотежне концентрације у плазми треба
очекивати за приближно 7-8 дана.

Фармакокинетика у посебним популацијама

На основу популационе фармакокинетичке анализе, није примијећен клинички
значајан однос између предвиђеног привидног клиренса и старосног доба
пацијента, тјелесне масе, пола и етничке припадности. Фактори самог
пацијента који су у корелацији са фармакокинетиком ерлотиниба били су:
укупни серумски билирубин, ААG и пушење. Повишене концентрације укупног
билирубина и ААG у серуму биле су повезане са смањеним клиренсом
ерлотиниба. Клинички значај ових разлика није разјашњен. Међутим, пушачи
су имали повишен степен клиренса ерлотиниба. Ово је потврђено у
фармакокинетичкој студији, испитивањем на здравим добровољацима,
непушачима и пушачима, који су примили једнократну оралну дозу
ерлотиниба од 150 mg. Геометријска средина C_(max) била је 1056 ng/ml
код непушача и 689 ng/ml код пушача, уз средњи однос вриједности код
пушача према непушачима од 65.2% (95% CI: од 44.3 до 95.9; p=0.031).
Геометријска средина ПИК_(0-inf) била је 18726 ng·h/ml код непушача и
6718 ng·h/ml код пушача са средњим односом од 35.9% (95% CI: 23.7 до
54.3; p<0.0001). Геометријска средина C_(24h) била је 288 ng/ml код
непушача и 34.8 ng/ml код пушача са средњим односом од 12.1% (95% CI:
4.82 до 30.2; p=0.0001).

У пивоталном испитивању фазе III NSCLC, пушачи су остварили
концентрацију ерлотиниба у плазми непосредно пред примјену наредне дозе,
у стању равнотежне, од 0.65 μga/ml (n=16), што је приближно два пута
мање у односу на бивше пушаче или пацијенте који никада нијесу пушили
(1.28 μg/ml, n=108). Овај ефекат био је удружен са повећањем од 24% у
привидном плазма клиренсу ерлотиниба. У испитивању фазе I повећавања
дозе код NSCLC пацијената који су пушачи, фармакокинетичке анализе у
стању равнотеже указале су на дозно пропоционално повећање изложености
ерлотинибу када је доза повећана са 150 mg до максималне подношљиве дозе
од 300 mg. Концентрација у плазми непосредно пред примјену наредне дозе
у стању равнотеже при дози од 300 mg код пушача, у овој студији,
износила је 1.22 mikrograma/ml (n=17). Погледати дјелове 4.2, 4.4, 4.5 и
5.1.

На основу резултата фармакокинетичких студија, пацијентима који пуше
треба савјетовати да престану са пушењем док су на терапији ерлотинибом,
јер пушење смањује концентрације ерлотиниба у плазми.

На основу популационе фармакокинетичке анализе, изгледа да присуство
опиоида повећава изложеност ерлотинибу за око 11%.

Спроведена је друга популациона фармакокинетичка анализа која је
укључила податке о ерлотинибу прикупљене од 204 пацијента са карциномом
панкреаса који су били на терапији ерлотинибом и гемцитабином. Ова
студија је показала да су коваријансе које утичу на клиренс ерлотиниба
код пацијената са карциномом панкреаса веома сличне онима које су већ
уочене у претходној фармакокинетичкој анализи монотерапије ерлотинибом.
Нијесу откривени нови ефекти коваријанси. Истовремена примјена
гемцитабина није имала ефекат на плазма клиренс ерлотиниба.

Педијатријска популација

Нијесу спроведене посебне студије на педијатријским пацијентима.

Старије особе

Нијесу спроведене посебне студије на старијим пацијентима.

Оштећење функције јетре

Ерлотиниб се примарно елиминише путем јетре. Код пацијената са солидним
туморима и са умјереним оштећењем функције јетре (Child-Pugh score 7-9),
геометријска средина ПИК_(0-t) и C_(max) ерлотиниба била је 27000
nanograma·h/ml односно 805 nanograma/ml, у поређењу са 29300 ng/h/ml
односно 1090 ng/ml, код пацијената са одговарајућом функцијом јетре
укључујући пацијенте са примарним карциномом јетре или са метастазама у
јетри. Иако је C_(max) била статистички значајно нижа код пацијената са
умјереним оштећењем функције јетре, ова разлика се не сматра клинички
значајном. Нема доступних података о утицају тешке дисфункције јетре на
фармакокинетику ерлотиниба. У популационој фармакокинетичкој анализи,
повећане серумске концентрације укупног билирубина биле су удружене са
смањеним степеном клиренса ерлотиниба.

Оштећење функције бубрега

Ерлотиниб и његови метаболити се не излучују у значајној мјери преко
бубрега, јер се мање од 9% појединачне дозе излучи урином. У
популационој фармакокинетичкој анализи, није уочена клинички значајна
веза између клиренса ерлотиниба и клиренса креатинина, али нема
доступних података за пацијенте са клиренсом креатинина < 15 ml/min.

5.3. Претклинички подаци о безбједности

Ефекти хроничне примјене забиљежени код најмање једне животињске врсте
или у студији, укључују промјене на: рожњачи (атрофија, улцерације),
кожи (дегенерација и инфламација фоликула, црвенило и алопеција),
јајницима (атрофија), јетри (некроза јетре), бубрезима (бубрежна
папиларна некроза и тубуларна дилатација) и гастроинтестиналном тракту
(успорено пражњење желуца и дијареја). Параметри еритроцита били су
снижени, док су леукоцити, првенствено неутрофили, били повишени. Као
посљедица примијењене терапије, забиљежене су и повишене вриједности
АLT, АST и билирубина. Ови налази уочени су при изложеностима значајно
нижим од клинички релевантних изложености.

На основу механизма дејства, ерлотиниб је потенцијално тератоген. Подаци
из студија репродуктивне токсичности на пацовима и кунићима при дозама
близу максималне подношљиве дозе и/или дозама токсичним за мајку,
показали су репродуктивну (ембриотоксичност код пацова, ресорпцију
ембриона и фетотоксичност код кунића) и развојну токсичност (спорији
раст младунца и смањено преживљавање пацова), али нијесу показали
тератогеност нити штетан утицај на плодност. Ови налази запажени су при
клинички релевантним изложеностима.

Конвенционална испитивања генотоксичности ерлотиниба су дала негативан
резултат. Двогодишња испитивања карциногености ерлотиниба спроведена на
пацовима и мишевима су дала негативан резултат све до изложености које
превазилазе терапијску изложеност код људи (до 2 односно 10 пута више,
редом, базирано на C_(max) и/или ПИК).

Забиљежена је блага фототоксична реакција на кожи пацова након излагања
UV зрачењу.

6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ

6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)

Језгро таблете:

Лактоза, монохидрат

Целулоза, микрокристална и калцијум хидрогенфосфат, анхидровани

Натријум скроб гликолат

Силицијум диоксид, колоидни, анхидровани

Целулоза, микрокристална

Натријум лаурилсулфат

Магнезијум стеарат

Филм облога таблете:

Хипромелоза

Хидроксипропил целулоза

Титан диоксид (Е171)

Макрогол

6.2. Инкомпатибилности

Није примјењиво.

6.3. Рок употребе

Три (3) године.

6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека

Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.

6.5. Врста и садржај паковања

Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер. Сваки блистер садржи
6 таблета.

Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 30
таблета (5 блистера по 6 таблета) и Упутство за лијек.

6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)

Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.

7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ

АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица

Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,

81 000 Подгорица, Црна Гора

8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

Fokleros, 100 mg, филм таблета, 30 филм таблета: 2030/23/1929 - 6561

Fokleros, 150 mg, филм таблете, 30 филм таблета: 2030/23/1930 - 6562

9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

18.05.2023. године

10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

Мај, 2023. године