Darzalex uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
DARZALEX, 20 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: daratumumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg daratumumaba.
Jedna bočica od 5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg
daratumumaba.
Jedna bočica od 20 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 400 mg
daratumumaba.
Daratumumab je humano monoklonsko IgG1κ antitijelo protiv CD38 antigena,
proizvedeno primjenom rekombinantne DNK tehnologije iz ćelijske linije
sisara (jajnika kineskog hrčka, engl. Chinese Hamster Ovary).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna bočica lijeka DARZALEX od 5 ml sadrži 273.3 mg sorbitola (E420).
Jedna bočica lijeka DARZALEX od 20 ml sadrži 1093 mg sorbitola (E420).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Rastvor je bezbojan do žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek DARZALEX je indikovan:
- u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom ili bortezomibom,
melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih pacijenata sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nijesu podobni za
autolognu transplantaciju matičnih ćelija.
- u kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom za
terapiju odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim
mijelomom koji su podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija.
- u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, ili bortezomibom i
deksametazonom za terapiju odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom,
koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju.
- kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa relapsnim i
refraktornim multiplim mijelomom, čija je prethodna terapija
uključivala inhibitor proteazoma i imunomodulator i kojima je bolest
progredirala tokom posljednje terapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek DARZALEX mora da primjenjuje zdravstveni radnik, u okruženju u
kojem je dostupna oprema za reanimaciju.
Prije i poslije infuzije potrebno je primijeniti ljekove za smanjivanje
rizika od reakcija na infuziju (engl. Infusion-related reactions - IRR)
daratumumaba. Vidjeti u nastavku „Preporučeni ljekovi za istovremenu
primjenu” i „Zbrinjavanje reakcija na infuziju” i dio 4.4.
Doziranje
Shema doziranja u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom
(4-nedjeljni ciklus) i kao monoterapija:
Preporučena doza lijeka DARZALEX je 16 mg/kg tjelesne mase i daje se kao
intravenska infuzija u skladu sa sljedećom shemom doziranja u tabeli 1.
+---------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Shema doziranja lijeka DARZALEX u kombinaciji sa lenalidomidom |
| i deksametazonom (Rd) (4-nedjeljni ciklus) i kao monoterapija |
+=====================================+=====================================+
| Nedjelje | Raspored |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 1. - 8. nedjelja | Svake nedjelje (ukupno 8 doza) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 9. - 24. nedjelja^(a) | Svake druge nedjelje (ukupno 8 |
| | doza) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Od 25. nedjelje do progresije | Svake četiri nedjelje |
| bolesti^(b) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(a): Prva doza tokom sheme doziranja na svake dvije nedjelje se
primjenjuje u 9. nedjelji
^(b): Prva doza tokom sheme doziranja na svake četriri nedjelje se
primjenjuje u 25. nedjelji
Deksametazon treba davati u dozi od 40 mg nedjeljno (ili u smanjenoj
dozi od 20 mg nedjeljno za pacijente starije od 75 godina).
Za informacije o dozi i shemi doziranja ljekova koji se primjenjuju sa
lijekom DARZALEX, vidjeti dio 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika
lijeka.
Shema doziranja u kombinaciji sa bortezomibom, melfalanom i prednizonom
(6-nedjeljni ciklusi)
Preporučena doza lijeka DARZALEX iznosi 16 mg/kg tjelesne mase i daje se
kao intravenska infuzija u skladu sa sljedećom shemom doziranja u tabeli
2:
+---------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Shema doziranja lijeka DARZALEX u kombinaciji sa bortezomibom, |
| melfalanom i prednizonom ([VMP]; 6-nedjeljni ciklus) |
+=====================================+=====================================+
| Nedjelje | Raspored |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 1.- 6. nedjelja | Svake nedjelje (ukupno 6 doza) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 7. - 54. nedjelja^(a) | Svake tri nedjelje (ukupno 16 doza) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Od 55. nedjelje do progresije | Svake četiri nedjelje |
| bolesti^(b) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(a): Prva doza tokom sheme doziranja na svake tri nedjelje se
primjenjuje u 7. nedjelji
^(b): Prva doza tokom sheme doziranja na svake četriri nedjelje se
primjenjuje u 55. nedjelji
Bortezomib se daje dva puta nedjeljno u 1., 2., 4. i 5. nedjelji tokom
prvog 6-nedjeljnog ciklusa, a nakon toga jednom nedjeljno u 1., 2., 4. i
5. nedjelji još osam narednih 6-nedjeljnih ciklusa. Za informaciju o
dozi VMP i shemi doziranja kada se primjenjuju sa lijekom DARZALEX,
vidjeti dio 5.1.
Shema doziranja u kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i
deksametazonom (4-nedjeljni ciklusi) za terapiju novodijagnostikovanih
pacijenata koji su podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija
(engl. autologous stem cell transplant - ASCT)
Preporučena doza lijeka DARZALEX je 16 mg/kg tjelesne mase i daje se kao
intravenska infuzija u skladu sa sljedećom shemom doziranja u tabeli 3.
+---------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3: Shema doziranja lijeka DARZALEX u kombinaciji sa bortezomibom, |
| talidomidom i deksametazonom ([VTd]; 4-nedjeljni ciklus doziranja) |
+=========================+=========================+=============================+
| Faza liječenja | Nedjelje | Raspored |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Indukcija | 1.- 8. nedjelja | svake nedjelje (ukupno 8 |
| | | doza) |
| +-------------------------+-----------------------------+
| | 9. - 16. nedjelja^(a) | svake druge nedjelje |
| | | (ukupno 4 doze) |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Prekid radi visoke doze hemoterapije i ASCT |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Konsolidacija | 1.- 8. nedjelja^(b) | svake druge nedjelje |
| | | (ukupno 4 doze) |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| ^(a) Prva doza tokom sheme doziranja na svake dvije nedjelje se primjenjuje u |
| 9. nedjelji |
| |
| ^(b) Prva doza tokom sheme doziranja na svake dvije nedjelje se primjenjuje |
| u 1. nedjelji nakon ponovnog započinjanja liječenja poslije ASCT |
+---------------------------------------------------------------------------------+
Deksametazon treba davati u dozi od 40 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22.
i 23. dana 1. i 2. ciklusa, odnosno u dozi od 40 mg 1. i 2. dana, a 20
mg svih narednih dana ( 8., 9., 15., 16. dan) 3. i 4. ciklusa.
Deksametazon u dozi od 20 mg treba davati 1., 2., 8., 9., 15., 16. dana
5. i 6. ciklusa.
Za informacije o dozi i shemi doziranja ljekova koji se primjenjuju sa
lijekom DARZALEX, vidjeti dio 5.1, i odgovarajući Sažetak karakteristika
lijeka.
Shema doziranja u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (režim
doziranja tokom ciklusa od 3 nedjelje)
Preporučena doza lijeka DARZALEX iznosi 16 mg/kg tjelesne mase
primijenjena kao intravenska infuzija u skladu sa sljedećom shemom
doziranja u tabeli 4:
+---------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4: Shema doziranja lijeka DARZALEX u kombinaciji sa bortezomibom i |
| deksametazonom (Vd) (3-nedjeljni ciklus): |
+=====================================+=====================================+
| Nedjelje | Raspored |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 1.- 9. nedjelja | Svake nedjelje (ukupno 9 doza) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 10. - 24. nedjelja^(a) | Svake tri nedjelje (ukupno 5 doza) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Od 25. nedjelje do progresije | Svake četiri nedjelje |
| bolesti^(b) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(a): Prva doza tokom sheme doziranja na svake tri nedjelje se
primjenjuje u 10. nedjelji
^(b): Prva doza tokom sheme doziranja na svake četriri nedjelje se
primjenjuje u 25. nedjelji
Deksametazon treba davati u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i
12. dana u prvih 8 terapijskih ciklusa primjene bortezomiba ili u
smanjenoj dozi od 20 mg nedjeljno za pacijente starije od 75 godina,
nedovoljne tjelesne mase (ITM<18,5), kod kojih se loše kontroliše
dijabetes melitus ili koji su ranije loše podnosili terapiju steroidima.
Za informacije o doziranju i shemi primjene drugih ljekova sa lijekom
DARZALEX, vidjeti dio 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Brzina infuzije
Nakon razblaženja, infuziju lijeka DARZALEX treba primijeniti
intravenski početnom brzinom infuzije, prikazanom u Tabeli 5 u nastavku.
Postepeno povećanje brzine infuzije treba razmotriti samo u odsustvu
reakcije na infuziju.
Kako bi se olakšala primjena, prva propisana doza od 16 mg/kg u prvoj
nedjelji se može podijeliti na dva uzastopna dana, tj. po 8 mg/kg prvog
i drugog dana, vidjeti tabelu 5 niže.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5: Brzine infuzije lijeka DARZALEX (16 mg/kg) |
+======================+==================+==================+==================+==================+
| | Zapremina | Početna brzina | Povećanje brzine | Maksimalna |
| | razblaženja | (prvi sat) | ^(a) | brzina |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Infuzija u prvoj nedelji |
+----------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Prva mogućnost | |
| (pojedinačna doza | |
| infuzije) | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prvi dan prve | 1000 ml | 50 ml/h | 50 ml/h na | 200 ml/h |
| nedjelje (16 mg/kg) | | | svakih sat | |
| | | | vremena | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Druga mogućnost | |
| (Podijeljene doze | |
| infuzije) | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prvi dan prve | 500 ml | 50 ml/h | 50 ml/h na | 200 ml/h |
| nedjelje (8mg/kg) | | | svakih sat | |
| | | | vremena | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Drugi dan prve | 500 ml | 50 ml/h | 50 ml/h na | 200 ml/h |
| nedjelje (8mg/kg) | | | svakih sat | |
| | | | vremena | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Infuzija u drugoj | 500 ml | 50 ml/h | 50 ml/h na | 200 ml/h |
| nedjelji (16 | | | svakih sat | |
| mg/kg)^(b) | | | vremena | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Naredne infuzije (od | 500 ml | 100 ml/h | 50 ml/h na | 200 ml/h |
| treće nedjelje i | | | svakih sat | |
| nadalje, 16 | | | vremena | |
| mg/kg)^(c) | | | | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
^(a) Postepeno povećanje brzine infuzije treba razmotriti samo u
odsustvu reakcije na infuziju
^(b) Zapreminu razblaženja od 500 ml za dozu od 16 mg/kg treba
primijeniti samo u odsustvu IRR tokom prethodne nedjelje. U suprotnom,
primjeniti zapreminu razblaženja od 1000 ml
^(c) Izmijenjena početna brzina (100 ml/h) naredne infuzije (tj. od
treće nedjelje pa nadalje) treba se primijeniti samo u odsustvu IRR
tokom prethodnih infuzija. U suprotnom, nastaviti sa primjenom prema
uputstvima navedenim u tabeli za brzinu primjene u drugoj nedjelji.
Zbrinjavanje reakcija na infuziju
Prije primjene lijeka DARZALEX potrebno je dati ljekove kojima će se
smanjiti rizik od reakcija povezanih sa infuzijom (IRRs).
Čim se pojave IRRs bilo kog gradusa/težine, infuzija lijeka DARZALEX
mora se odmah prekinuti, a simptome staviti pod kontrolu.
Zbrinjavanje reakcija na infuziju može zahtijevati smanjenje brzine
infuzije ili obustavu terapije lijekom DARZALEX, kako je navedeno u
nastavku (vidjeti dio 4.4).
- Reakcija 1. do 2. stepena (blaga do umjerena): Kada se simptomi
reakcije povuku, treba nastaviti infuziju, ali brzina infuzije ne
smije da bude veća od polovine brzine pri kojoj je došlo do pojave
IRRs. Ako se kod pacijenta ne pojave novi simptomi IRR, može se
nastaviti sa povećanjem brzine infuzije u koracima i intervalima u
skladu sa kliničkim potrebama, sve do maksimalne brzine infuzije od
200 ml/h (Tabela 5).
- Reakcija 3. stepena (teška): Kada se simptomi reakcije povuku, može se
razmotriti ponovno započinjanje infuzije, ali brzina infuzije ne smije
da bude veća od polovine brzine pri kojoj je došlo do pojave reakcije.
Ako se kod pacijenta ne pojave dodatni simptomi, povećanje brzine
infuzije se može nastaviti u odgovarajućim intervalima (tabela 5).
Prethodno opisani postupak treba ponoviti u slučaju ponovne pojave
simptoma 3. stepena. Lijek DARZALEX se mora trajno obustaviti nakon
treće pojave reakcije na infuziju 3. stepena ili veće.
- Reakcija 4. stepena (opasna po život): Trajno obustaviti terapiju
lijekom DARZALEX.
Propuštena doza
Ako se propusti planirana doza lijeka DARZALEX, ona se mora primijeniti
što je prije moguće, a shemu doziranja treba prilagoditi na odgovarajući
način, održavajući interval između doza.
Promjena doze
Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka DARZALEX. Odlaganje doze može
biti potrebno da bi se omogućilo obnavljanje krvnih ćelija u slučaju
hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4). Za informacije o upotrebi
ljekova primijenjenjih u kombinaciji sa lijekom DARZALEX, pogledati
odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Preporučeni ljekovi za istovremenu primjenu
Ljekovi koji se primjenjuju prije infuzije
1-3 sata prije svake infuzije lijeka DARZALEX, svim pacijentima potrebno
jedati ljekove za smanjenje rizika od reakcija na infuziju, i to:
- Kortikosteroid (dugog dejstva ili srednje dugog dejstva)
- Monoterapija:
Metilprednizolon 100 mg ili ekvivalent, primijenjen intravenski. Nakon
primjene druge infuzije, doza kortikosteroida može biti smanjena (60
mg metilprednizolona, peroralno ili intravenski).
- Kombinovana terapija:
Deksametazon 20 mg (ili ekvivalent), primijenjen prije svake infuzije
lijeka DARZALEX. Kada se deksametazon primjenjuje kao specifični
dodatni režim terapije kortikosteroidima, terapijska doza
deksametazona će imati ulogu lijeka koji se daje prije infuzije u
danima kada se primjenjuje infuzija lijeka DARZALEX (vidjeti dio 5.1).
Deksametazon se primjenjuje intravenski prije prve infuzije lijeka
DARZALEX, a peroralna upotreba može biti razmotrena prije primjene
narednih infuzija. Dodatni specifični kortikosteroid osnovnog režima
(npr. prednizon) ne smije se uzimati na dane primjene infuzije lijeka
DARZALEX kada su pacijenti primili deksametazon kao lijek koji se daje
prije infuzije.
- Antipiretici (paracetamol 650 mg do 1000 mg peroralno)
- Antihistanik (difenhidramin peroralno ili intravenski 25 mg do 50 mg
ili ekvivalent).
Ljekovi koji se primjenjuju poslije infuzije
Ljekovi koji se daju poslije infuzije se primjenjuju kako bi se smanjio
rizik od zakašnjelih IRR kako slijedi:
- Monoterapija:
Oralni kortikosteroid (20 mg metilprednizolona ili ekvivalentna doza
kortikosteroida srednje dugog dejstva ili dugog dejstva, u skladu sa
lokalnim propisima) treba primijeniti prvog i drugog dana nakon svake
infuzije (počevši sa danom nakon infuzije)
- Kombinovana terapija:
Razmotriti primjenu niske doze oralnog metilprednizolona (≤ 20 mg) ili
ekvivalenta, dan nakon infuzije lijeka DARZALEX. Međutim, ako je kao
pomoćna terapija u okviru specifičnog režima primijenjen
kortikosteroid (npr. deksametazon, prednizon) dan nakon primjene
infuzije lijeka DARZALEX, možda neće biti potrebni dodatni ljekovi
nakon infuzije (vidjeti dio 5.1).
Osim toga, za pacijente sa hroničnom opstuktivnom bolesti pluća u
anamnezi, treba razmotriti primjenu ljekova poslije infuzije uključujući
kratko-djelujuće i dugo-djelujuće bronhodilatatore i inhalacione
kortikosteroide. Poslije prve četiri infuzije, ako se kod pacijenta ne
pojave teže IRR, ovi inhalacioni ljekovi poslije infuzije mogu i da se
obustave po odluci ljekara.
Profilaksa reaktivacije herpes zoster virusa
Treba razmotriti anti‑virusnu profilaksu radi prevencije reaktivacije
herpes zoster virusa.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega. Na osnovu analize populacione
farmakokinetike (FK), nije potrebno podešavanje doza kod pacijenata sa
oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu populacione farmakokinetičke
analize, nijesu potrebna podešavanja doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Smatra se da nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka DARZALEX kod djece mlađe od 18 godina
nijesu još ustanovljene.
Nema raspoloživih podataka.
Način primjene
Lijek DARZALEX je namijenjen za intravensku primjenu. Daje se u vidu
intravenske infuzije nakon razblaživanja rastvorom natrijum hlorida za
injekciju u koncentraciji od 9 mg/ml (0,9%). Prije primjene pročitajte
uputstvo za razblaživanje ovog lijeka, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka se mora tačno zabilježiti (ili navesti) u kartonu
pacijenta.
Reakcije na infuziju
Lijek DARZALEX može izazvati ozbiljne IRR, uključujući anafilaktičke
reakcije (vidjeti dio 4.8). Ove reakcije mogu biti opasne po život i
prijavljivani su smrtni ishodi.
Sve pacijente treba pratiti tokom infuzije na pojavu reakcija na
infuziju. Pacijente kod kojih se pojave IRRs bilo kog stepena, pratiti
nakon infuzije dok se simptomi ne povuku.
U kliničkim studijama, IRRs su zabilježene kod približno polovine svih
pacijenata liječenih lijekom DARZALEX.
Većina IRRs javila se pri prvoj infuziji i bile su 1.- 2. stepena
(vidjeti dio 4.8). Četiri procenta svih pacijenata doživjelo je IRRs
tokom više od jedne infuzije. Pojavile su se ozbiljne neželjene reakcije
uključujući bronhospazam, hipoksiju, dispneju, hipertenziju, edem
laringsa, plućni edem i očne neželjene reakcije (uključujući horoidalni
izliv, akutnu miopiju i akutni glaukom zatvorenog ugla). Simptomi su
pretežno uključivali kongestiju nosa, kašalj, nadraženost grla,
groznicu, povraćanje i mučninu. Manje uobičajeni simptomi su zviždanje u
plućima, alergijski rinitis, pireksija, nelagodnost u grudima, svrab,
hipotenzija i zamagljen vid (vidjeti dio 4.8).
Potrebna je premedikacija antihistaminicima, antipireticima i
kortikosteroidima radi smanjenja rizika od IRRs prije liječenja lijekom
DARZALEX. Infuziju lijeka DARZALEX treba prekinuti ako se pojavi bilo
koja IRRs, nezavisno od njene težine i po potrebi treba uvesti potporne
mjere za suzbijanje/ljekove za zbrinjavanje IRRs. Kod pacijenata sa IRRs
1., 2. ili 3. stepena kada se infuzija ponovo započinje, potrebno je
smanjiti brzinu infuzije. Ukoliko se pojave anafilaktičke reakcije ili
životno ugrožavajuće reakcije (4. stepena), treba odmah započeti
odgovarajuće mjere reanimacije. Terapija lijekom DARZALEX mora se odmah
i trajno prekinuti (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).
Da bi se smanjio rizik od odloženih IRRs, potrebno je svim pacijentima
nakon infuzije lijekom DARZALEX dati oralni kortikosteroid. Osim toga,
kod pacijenata sa hroničnom opstuktivnom bolesti pluća u anamnezi
potrebno je razmotriti primjenu ljekova poslije infuzije (npr.
inhalacione kortikosteroide, kratko-djelujuće i dugo-djelujuće
bronhodilatatore) radi zbrinjavanja respiratornih komplikacija, ako se
pojave. Ukoliko se pojave očni simptomi, prekinite sa infuzijom lijeka
DARZALEX i odmah potražite oftalmološku procjenu prije ponovnog
započinjanja terapije lijekom DARZALEX (vidjeti dio 4.2).
Neutropenija/trombocitopenija
Lijek DARZALEX može pogoršati neutropeniju i trombocitopeniju izazvanu
primjenom osnovne terapije (vidjeti dio 4.8)
Potrebno je periodično praćenje kompletne krvne slike tokom terapije u
skladu sa uputstvom za primjenu ljekova koji se koriste kao osnovna
terapija. Potrebno je pratiti pacijente sa neutropenijom u pogledu
simptoma infekcije. Možda će biti potrebno odložiti primjenu lijeka
DARZALEX da bi se omogućilo obnavljanje krvnih ćelija. Ne preporučuje se
smanjenje doze lijeka DARZALEX. Razmotriti potporne mjere putem
transfuzije ili faktorima rasta.
Interferencija sa indirektnim antiglobulinskim testom (Indirektni
Coombsov test)
Daratumumab se veže za CD38, koji se u malim količinama nalazi na
eritrocitima (ER) i to može dovesti do pozitivanog nalaza indirektnog
Coombsovog testa. Pozitivan nalaz indirektnog Coombsovog testa
posredovan daratumumabom može da potraje i do 6 mjeseci po posljednjoj
infuziji daratumumaba. Treba napomenuti da daratumumab vezan za ER može
da maskira detekciju antitijela na manje značajne antigene u serumu
pacijenta. Nema uticaja na određivanja krvne grupe (ABO) i Rh faktora.
Tipizaciju i odabir pacijenata treba obaviti prije početka liječenja
daratumumabom. Može se uzeti u obzir određivanje fenotipa pacijenta
prije početka liječenja daratumumabom, u skladu sa lokalnom praksom.
Daratumumab ne utiče na genotipizaciju eritrocita, pa se ona može raditi
u bilo kom trenutku.
U slučaju planiranja transfuzije, centri za transfuziju treba da budu
obaviješteni o ovoj interferenciji sa nalazima indirektnog
antiglobulinskog testa (vidjeti dio 4.5). Ako je potrebna hitna
transfuzija, u skladu sa lokalnom transfuzijskom praksom, mogu se dati
ABO/RhD‑kompatibilni eritrociti za koje nije sprovedena unakrsna proba.
Interferencija sa određivanjem kompletnog odgovora
Daratumumab je humano IgG kapa monoklonsko antitijelo koje se može
otkriti i testom elektroforeze serumskih proteina (SPE) i testom
imunofiksacije (IFE), koji se koriste za kliničko praćenje endogenih
M‑proteina (vidjeti dio 4.5). Ova interferencija može uticati na
određivanje kompletnog odgovora i progresije bolesti kod nekih
pacijenata sa IgG kapa proteinom mijeloma.
Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV)
Kod pacijenata liječenih lijekom DARZALEX (daratumumab), prijavljena je
reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV), uključujući nekoliko slučajeva
sa smrtnim ishodom. Skrining HBV treba sprovesti kod svih pacijenata
prije započinjanja terapije lijekom DARZALEX.
Kod pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazom na HBV potrebno je
pratiti kliničke i laboratorijske znake HBV reaktivacije tokom terapije
lijekom DARZALEX i najmanje 6 mjeseci nakon završetka terapije.
Pacijente treba zbrinuti u skladu sa važećim kliničkim smjernicama.
Ukoliko je klinički indikovano, razmotriti kosultaciju sa specijalistom
za bolesti jetre.
Kod pacijenata kod kojih se javila hepatitis B reaktivacija dok su na
terapiji lijekom DARZALEX, prekinuti sa primjenom lijeka DARZALEX i
uvesti odgovarajuću terapiju. Ponovno uvođenje lijeka DARZALEX kod
pacijenata kod kojih se reaktivacija HBV virusa adekvatno kontroliše
treba razmotriti sa ljekarima specijalistima u liječenje HBV.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420) (vidjeti dio 2). Pacijentima sa
nasljednom intolerancijom na fruktozu (HFI) se ovaj lijek ne smije
davati osim ako je to zaista neophodno.
Detaljna anamneza u vezi sa simptomima nasljedne intolerancije na
fruktozu mora se uzeti u obzir za svakog pacijenta prije nego što mu se
da ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija.
Budući da je daratumumab IgG1қ monoklonsko antitijelo, nije vjerovatno
da su renalna ekskrecija i metabolizam posredovan enzimima jetre glavni
putevi eliminacije nepromijenjenog daratumumaba. Prema tome, ne očekuje
se da će varijacije enzima koji metabolišu ljekove uticati na
eliminaciju daratumumaba. Zbog visokog afiniteta vezanja za jedinstveni
epitop na proteinu CD38, ne očekuje se da će daratumumab izmijeniti
enzime koji metabolišu ljekove.
Kliničke procjene farmakokinetike daratumumaba u kombinaciji sa
lenalidomidom, pomalidomidom, talidomidom, bortezomibom i deksametazonom
ne ukazuju na klinički relevantu interakciju ljekova, između
daratumumaba i ovih ljekova male molekulske mase.
Interferencija sa indirektnim antiglobulinskim testom (Indirektni
Coombsov test)
Daratumumab se vezuje za CD38 na eritrocitima i tako utiče sa testove
kompatibilnosti, uključujući i skrining na antitijela i unakrsne probe
(vidjeti dio 4.4). U metode za ublažavanje interferencije daratumumaba
spadaju i tretiranje eritrocita reagensima ditiotreitolom (DTT) kako bi
se prekinulo vezivanje daratumumaba ili druge metode koje su lokalno
potvrđene. Budući da je i Kell-ov sistem krvnih grupa osjetljiv na
tretiranje DTT-om, pošto se isključe ili identifikuju aloantitijela
korišćenjem eritrocita tretiranih DTT‑om potrebno je uvesti
Kell‑negativne jedinice. Alternativno se takođe može razmotriti
fenotipizacija ili genotipizacija (vidjeti dio 4.4).
Interferencija sa testovima elektroforeze serumskih proteina i testovima
imunofiksacije
Daratumumab se može otkriti testovima elektroforeze serumskih proteina
(SPE) i testovima imunofiksacije (IFE) koji se koriste za praćenje
bolesti putem monoklonskih immunoglobulina (M proteina). Ovo može
dovesti do lažno pozitivnih rezultata testova SPE i IFE kod pacijenata
koji imaju IgG kapa protein mijeloma koji utiče na inicijalnu procijenu
kompletnih odgovora po kriterijumima Internacionalne radne grupe za
mijelom (IMWG). Kod pacijenata sa trajnim veoma dobrim parcijalnim
odgovorom, a kada se sumnja na interferenciju daratumumabom, razmotriti
upotrebu validiranih IFE analiza specifičnih na daratumumab, kako biste
razlikovali daratumumab od bilo kojeg preostalog endogenog M proteina u
serumu pacijenta, u cilju lakšeg određivanja potpunog odgovora.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija
Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju za
vrijeme liječenja i još 3 mjeseca nakon prestanka terapije
daratumumabom.
Plodnost
Nema podataka na osnovu kojih bi se mogla odrediti potencijalna dejstva
daratumumaba na plodnost muškaraca ili žena (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Podataka o upotrebi daratumumaba kod trudnica nema ili su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su nedovoljna da bi se procijenila
reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek DARZALEX se ne
preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu,
a ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se daratumumab izlučuje u majčino mlijeko.
Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Odluka o tome da li
prekinuti dojenje ili obustaviti/zaustaviti terapiju lijekom DARZALEX
mora da se donese uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist
terapije za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek DARZALEX ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijenti koji su
primali daratumumab žalili su se na umor, pa to treba uzeti u obzir kada
se upravlja vozilima ili rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva bilo kog gradusa (kod ≥ 20% pacijenata) su
IRR, zamor, mučnina, dijareja, konstipacija, pireksija, dispneja,
kašalj, neutropenija, trombocitopenija, anemija, periferni edem,
astenija, periferna senzorna neuropatija i infekcije gornjih disajnih
puteva. Ozbiljna neželjena dejstva su bila sepsa, pneumonija, bronhitis,
infekcije gornjih disajnih puteva, plućni edem, influenca, pireksija,
dehidratacija, dijareja i atrijalna fibrilacija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 6 daje sažeti prikaz neželjenih dejstava koja su zabilježena kod
pacijenata koji su primali lijek DARZALEX. Podaci prikazuju izloženost
lijeku DARZALEX (16 mg/kg) kod 2066 pacijenata sa multiplim mijelomom
uključujući 1910 pacijenata koji su primali lijek DARZALEX u kombinaciji
sa dodatnim režimima i 156 pacijenata koji su primali lijek DARZALEX kao
monoterapiju. Takođe su uključena postmarketinška neželjena dejstva.
U ispitivanju MMY3006, prinos CD34+ ćelija je brojčano bio niži u grupi
koja je primala D-VTd u poređenju sa grupom koja je primalaVTd
(Medijana: D-VTd: 6.3 x 10⁶/kg; VTd 8.9 x 10⁶/kg) i među onima koji su
završili mobilizaciju, više pacijenata u D-VTd grupi je primilo
pleriksafor u poređenju sa onima u VTd grupi (D-VTd: 21.7%; VTd: 7.9%).
Stepen prihvatanja (engl. engraftment) i hematopoetske rekonstitucije je
bio sličan među ispitanicima koji su se podvrgli transplantaciji u D-VTd
i VTd grupama (D-VTd: 99.8%; VTd: 99.6%; mjereno oporavkom neutrofila
> 0.5 x 10⁹/l, leukocita > 1.0 x 10⁹/l, i trombocita > 50 x 10⁹/l bez
transfuzije).
Kategorije učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥
1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000
do < 1/1.000) i veoma rijetko (< 1/10.000). U svakoj grupi učestalosti,
neželjene reakcije su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
+:--------------------+:--------------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Tabela 6: Neželjene reakcije kod pacijanata sa multiplim mijelomom koji su liječeni lijekom DARZALEX u dozi |
| od 16 mg/kg |
+---------------------+---------------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena reakcija | Učestalost | Incidenca (%) |
| organa | | | |
| | | +-------------------+-------------------+
| | | | Svi gradusi | Gradus 3-4 |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije i | Infekcija gornjih | Veoma često | 41 | 3 |
| infestacije | disajnih puteva^(a) | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Bronhitis^(a) | | 17 | 2 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Pneumonija^(a) | | 16 | 10 |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Infekcija urinarnog | Često | 8 | 1 |
| | trakta | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Influenca | | 5 | 1* |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Sepsa^(a) | | 4 | 4 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Infekcija | | 1 | <1* |
| | citomegalovirusom | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | COVID-19^(d) | | 7 | 4 |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Reaktivacija hepatitis B | Povremeno | - | - |
| | virusa^(b) | | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija^(a) | Veoma često | 44 | 39 |
| limfnog sistema | | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Trombocitipenija^(a) | | 31 | 19 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Anemija^(a) | | 27 | 12 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Limfopenija^(a) | | 14 | 11 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Leukopenija^(a) | | 12 | 6 |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunskog | Hipogamaglobulinemija^(a) | Često | 3 | <1* |
| sistema | | | | |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Anafilaktička | Rijetko | - | - |
| | reakcija^(b) | | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | Smanjen apetit | Veoma često | 12 | 1 |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hiperglikemija | Često | 7 | 3 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Hipokalcijemija | | 6 | 1 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Dehidratacija | | 3 | 1* |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna senzorna | Veoma često | 32 | 3 |
| sistema | neuropatija | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Glavobolja | | 12 | <1* |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Parestezija | | 11 | <1 |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Sinkopa | Često | 2 | 2* |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki | Atrijalna fibrilacija | Često | 4 | 1 |
| poremećaji | | | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | Hipertenzija^(a) | Veoma često | 10 | 5 |
| poremećaji | | | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, | Kašalj^(a) | Veoma često | 25 | <1* |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Dispneja^(a) | | 21 | 3 |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Plućni edem^(a) | Često | 1 | <1 |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | Veoma često | 33 | 1 |
| poremećaji | | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Dijareja | | 32 | 4 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Mučnina | | 26 | 2* |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Povraćanje | | 16 | 1* |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Pankreatitis^(a) | Često | 1 | 1 |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | Bol u leđima | Veoma često | 18 | 2 |
| koštanomišićnog i | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Mišićni spazam | | 14 | <1* |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor | Veoma često | 26 | 4 |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Periferni edem^(a) | | 26 | 1 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Pireksija | | 23 | 2 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Astenija | | 21 | 2 |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Drhtavica | Često | 9 | <1* |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i | Reakcija povezana s | Veoma često | 40 | 4 |
| proceduralne | infuzijom^(c) | | | |
| komplikacije | | | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * Nema gradusa 4 |
| |
| ^(a) Prikazuje grupu termina |
| |
| ^(b) Neželjena dejstva iz postmarketinoškog perioda |
| |
| ^(c) Izraz “reakcije povezane sa infuzijom” uključuje sve ono što istraživači smatraju povezanim sa |
| infuzijom, vidjeti u nastavku |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
^(d) Incidenca je zasnovana na podgrupi pacijenata koji su primili
najmanje jednu dozu studijskog lijeka 1. februara 2020. ili nakon toga
(početak pandemije COVID-19) iz ispitivanja MMY3003, MMY3006, MMY3008 i
MMY3013.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na infuziju (IRR)
U kliničkim ispitivanjima (monoterapija i kombinovana terapija; N=2066)
učestalost IRR bilo kog stepena bila je 37% kod primjene prve (16 mg/kg,
u prvoj nedjelji) infuzije lijeka DARZALEX, 2% sa infuzijom u drugoj
nedjelji i kumulativno 6% sa narednim infuzijama. Manje od 1% pacijenata
je imalo stepen 3/4 IRR, sa primjenom u drugoj nedjelji ili narednih
infuzija.
Medijana vremena do početka reakcije je iznosila 1,5 sati (raspon: 0 do
72,8 časova). Učestalost izmjena u infuziji usljed reakcija je iznosila
36%. Medijana trajanja prve infuzije bila je približno 7 časova, druge 4
časa i narednih infuzija 3 časa.
Teške IRR uključuju bronhospazam, dispneju, edem laringsa, plućni edem,
očne neželjene reakcije (uključujući horoidalni izliv, akutnu miopiju i
akutni glaukom zatvorenog ugla), hipoksiju i hipertenziju. Druge
neželjene IRR su uključivale nazalnu kongestiju, kašalj, drhtavicu,
nadraženost grla, zamagljen vid, povraćanje i mučninu (vidjeti dio 4.4).
Kada je doziranje lijeka DARZALEX prekinuto radi ASCT (ispitivanje
MMY3006), a medijana trajanja prekida je iznosila 3,75 mjeseci (opseg:
2,4; 6,9), incidenca IRR nakon ponovnog uvođenja lijeka DARZALEX je
iznosila 11% prilikom prve infuzije nakon ASCT. Brzina
infuzije/zapremina razblaženja korišćena prilikom ponovnog započinjanja
je bila ista kao kod posljednje infuzije lijeka DARZALEX prije prekida
radi ASCT. IRR koje su se dogodile prilikom ponovnog uvođenja lijeka
DARZALEX nakon ASCT su bile ujednačene u pogledu simptoma i ozbiljnosti
(gradus 3/4: <1%) sa onima koje su prijavljene u prethodnim
ispitivanjima u 2. nedjelji ili prilikom slijedećih infuzija.
U studiji MMI1001 je pacijentima koji su primali daratumumab u
kombinovanoj terapiji (n=97) data prva doza daratumumaba od 16 mg/kg u
prvoj nedjelji podijeljena tokom dva dana tj. po 8 mg/kg prvog i drugog
dana. Učestalost IRR bilo kog gradusa je iznosila 42%, a kod 36%
pacijenata su se IRR javile prvog dana prve nedjelje, kod 4% drugog dana
prve nedjelje i kod 8% sa narednim infuzijama. Medijana vremena do
pojave reakcije iznosila je 1,8 sati (raspon: 0,1 do 5,4 sati).
Učestalost prekida infuzije zbog reakcija je iznosila 30%. Medijane
trajanja infuzija su iznosile 4,2 h za prvi dan prve nedjelje, 4,2 h za
drugi dan prve nedjelje i 3,4 h za naredne infuzije.
Infekcije
Kod pacijenata koji primaju lijek DARZALEX u kombinovanoj terapiji,
prijavljene su sljedeće infekcije gradusa 3 ili 4:
Ispitivanja sa relapsnim/refraktornim pacijentima: DVd: 21%, Vd: 19%;
DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%
Ispitivanja kod pacijenata sa novodijagnostikovanim oboljenjem: D-VMP:
23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%.
Tokom kliničkih ispitivanja, pneumonija je bila najčešće prijavljivana
ozbiljna (gradus 3 ili 4) infekcija. U ispitivanjima sa aktivnom
kontrolom prekidi terapije usljed infekcija su se dogodili kod 1 - 4%
pacijenata. Infekcije sa smrtnim ishodnom nastupale su prvenstveno
usljed pneumonije i sepse.
Kod pacijenata koji primaju lijek DARZALEX u kombinovanoj terapiji,
prijavljene su sljedeće infekcije sa smrtnim ishodom (gradus 5):
Ispitivanja sa relapsnim/refraktornim pacijentima: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd:
2%, Rd: 1%; DPd: 2%
Ispitivanja kod pacijenata sa novodijagnostikovanim oboljenjem: D-VMP:
1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.
Legenda: D=daratumumab; Vd=bortezomib-deksametazon;
Rd=lenalidomid-deksametazon; Pd=pomalidomid deksametazon;
VMP=bortezomib-melfalan-prednizon;
VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon.
Hemoliza
Postoji teorijski rizik od hemolize. Kontinuirano praćenje radi
uočavanja ovog bezbjednosnog signala sprovodiće se u kliničkim
ispitivanjima i iz post-marketinških podataka o bezbjednosti.
Druge posebne populacije
U kliničkom ispitivanju faze III MMY3007, kojom je upoređivano liječenje
D-VMP režimom u odnosu na VMP režim, kod pacijenata sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nijesu podobni za
transplantaciju autolognih matičnih ćelija, analiza bezbjednosti kod
subgrupe pacijenata sa ECOG performans statusom 2 (D-VMP: n=89, VMP:
n=84) bila je u skladu sa ukupnom populacijom (vidjeti dio 5.1).
Pacijenti starijeg životnog doba
Od 2459 pacijenata koji su primali lijek DARZALEX u preporučenoj dozi,
38% je bilo starosti od 65 do 75 godina, a 15% je bilo starosti 75
godina ili starije. Nijesu uočene ukupne razlike u efikasnosti zasnovane
na starosti. Incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija je bila viša kod
starijih nego kod mlađih pacijenata. Među pacijentima sa relapsnim i
refraktornim multiplim mijelomom (n=1213), najčešće ozbiljne neželjene
reakcije koje su se javile češće kod pacijenata starijeg životnog doba
(≥ 65 godina starosti) su bile pneumonija i sepsa. Među pacijentaima sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nijesu bili podobni za
presađivanje autolognih matičnih ćelija (n=710), najčešća ozbiljna
neželjena reakcija koja se češće javila kod pacijenata starijeg životnog
doba (≥ 75 godina starosti) je bila pneumonija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci
U kliničkim ispitivanjima nije bilo iskustva sa predoziranjima. U jednom
kliničkom ispitivanju primjenjivane su intravenski doze do 24 mg/kg.
Postupanje
Nema poznatog specifičnog antidota za predoziranje daratumumabom. U
slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti zbog moguće pojave znakova
ili simptoma neželjenih reakcija i odmah uvesti odgovarajuću
simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela i
konjugati antitijela sa lijekom, inhibitori CD38 (klasteri
diferencijacije 38)
АТC kod: L01FC01
Mehanizam dejstva
Daratumumab je IgG1κ humano monoklonsko antitijelo (mAb) koje se vezuje
za CD38 protein, koji se u velikoj mjeri eksprimira na površini
tumorskih ćelija multiplog mijeloma, a u različitoj mjeri i na drugim
vrstama ćelija i tkiva. CD38 protein ima brojne funkcije, kao što su
receptorom posredovana adhezija, signalizacija i enzimska aktivnost.
Pokazano je da daratumumab in vivo snažno inhibiše rast tumorskih ćelija
koje eksprimiraju CD38. In vitro ispitivanja su pokazala da daratumumab
može da koristi veći broj izvršnih funkcija (efektorskih), što ima za
rezultat imunski posredovanu smrt tumorskih ćelija. Ova ispitivanja
ukazuju da daratumumab može da indukuje liziranje tumorskih ćelija preko
komplement-zavisne citotoksičnosti, zatim antitijelo‑zavisne
citotoksičnosti posredovane ćelijama i antitijelo‑zavisne fagocitoze
ćelija kod maligniteta koji eksprimiraju CD38. Podgrupa supresorskih
ćelija mijeloidnog porijekla (CD38+MDSCs), regulatornih T ćelija
(CD38+T_(regs)) i B ćelija (CD38+B_(regs)) su se smanjile usljed
ćelijske razgradnje posredovane daratumumabom. Poznato je da T ćelije
(CD3+, CD4+, i CD8+) takođe eksprimiraju CD38 zavisno od stadijuma
razvoja i nivoa aktivacije. Tokom terapije daratumumabom je zabilježeno
značajno povećanje apsolutnog broja CD4+ i CD8+ T ćelija i procenta
limfocita u perifernoj punoj krvi i kostnoj srži. Uz to, sekvenciranje
DNK za receptor T-ćelija potvrdilo je da se tokom terapije daratumumabom
povećava klonalnost T-ćelija, što ukazuje na imuno-modulatorne efekte
koji bi mogli da doprinesu kliničkom odgovoru.
Daratumumab je indukovao apoptozu in vitro poslije unakrsnog povezivanja
posredstvom Fc receptora. Uz to, daratumumab je modulirao enzimsku
aktivnost proteina CD38 inhibirajući aktivnost enzima ciklaze i
stimulišući aktivnost hidrolaze. Značaj ovih dejstava in vitro u
kliničkim uslovima i njihove implikacije na rast tumora nijesu dovoljno
razjašnjene.
Farmakodinamska dejstva
Broj ćelija ubica (NK) i broj T ćelija
Poznato je da NK (engl. natural killer) ćelije eksprimiraju velike
količine proteina CD38 i da su osjetljive na ćelijsku razgradnju
dejstvom daratumumaba. Kod liječenja daratumumabom zabilježen je pad
apsolutnog broja i procenta ukupnog broja NK ćelija (CD16+CD56+) i
aktiviranih (CD16+CD56^(dim)) NK ćelija u perifernoj punoj krvi i
kostnoj srži. Međutim, nije primijećena povezanost između početnog broja
NK ćelija i kliničkog odgovora.
Imunogenost
Kod manje od 1% pacijenata kod kojih je daratumumab primjenjivan
intravenski u kliničkim ispitivanjima došlo je do razvoja
anti-daratumumab antitijela koja su se javila usljed terapije
Klinička efikasnost i bezbjednost
Novodijagnostikovan multipli mijelom
Kombinovana terapija sa lenalidomidom i deksametazonom kod pacijenata
koji nijesu podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija
U kliničkom ispitivanju MMY3008, otvorenom, randomizovanom,
aktivno-kontrolisanom ispitivanju faze III, je poređena terapija lijekom
DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji sa lenalidomidom i niskom dozom
deksametazona (DRd) u odnosu na terapiju lenalidomidom i niskom dozom
deksametazona (Rd) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim
mijelomom. Lenalidomid (25 mg jednom dnevno oralnim putem u danima 1-21
u okviru 28-dnevnih (4-oro nedjeljnih) ciklusa) je primjenjivan sa
niskom dozom oralnog ili intravenskog deksametazona 40 mg/nedjeljno (ili
sa smanjenom dozom od 20 mg/nedjeljno kod pacijenata > 75 godina ili sa
indeksom tjelesne mase [engl. body mass index - BMI] < 18,5). U danima u
kojima se primjenjuje infuzija lijeka DARZALEX, doza deksametazona je
bila primjenjena kao lijek koji se daje prije infuzije. Doze
lenalidomida i deksametazona su prilagođene u skladu sa informacijama
koje su propisali proizvođači. Terapija je nastavljena u obje grupe do
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Ukupno 737 pacijenata je randomizovano: 368 u DRd grupu i 369 u Rd
grupi. Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti su
bile slične u obje grupe. Medijana starosti je iznosila 73 (raspon:
45-90) godina, sa 44% pacijenata starosti ≥ 75 godina. Većina je bila
bijele rase (92%), muškog pola (52%), 34% je imalo ECOG (engl. Eastern
Cooperative Oncology Group) performans status 0, 49. Pet procenata (5%)
je imalo ECOG performans status 1 i 17% je imalo ECOG performans status
≥ 2. Dvadeset i sedam procenata je imalo ISS (engl. International
Staging System) stepen I, 43% je imalo ISS stepen II i 29% je imalo ISS
stepen III bolesti. Efikasnost se procjenjivala po preživljavanju bez
progresije bolesti (engl. Progression Free Survival -PFS) na osnovu
kriterijuma Internacionalne radne grupe za mijelom (eng. International
Myeloma Working Group - IMWG) i ukupunog preživljavanja (engl. overall
survival – OS).
Sa medijanom praćenja od 28 mjeseci, primarna analiza PFS u ispitivanju
MMY3008 je pokazala poboljšanje u DRd grupi u poređenju sa Rd grupom;
medijana PFS nije dostignuta u DRd grupi i iznosila je 31,9 mjeseci u Rd
grupi (odnos rizika [HR]=0.56; 95% CI: 0.43, 0.73; p<0.0001), što
predstavlja 44% smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod
pacijenata liječenih sa DRd. Rezultati ažurirane analize PFS nakon
medijane praćenja od 64 mjeseca, nastavili su da pokazuju poboljšanje u
PFS kod pacijenata u DRd grupi u odnosu na Rd grupu. Medijana PFS je
bila 61,9 mjeseci u DRd grupi i 34,4 mjeseca u Rd grupi ( HR=0.55; 95%
CI: 0.45, 0.67).
Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva PFS u ispitivanju MMY3008
[]
Udio preživaljavanja bez progresije
Mjeseci
Broj pod rizikom
Medijana preživaljavanja bez progresije – u mesecima
Odnos rizika za D-Rd u poređenju sa Rd (95% CI)
Sa medijanom praćenja od 56 mjeseci, DRd je pokazala prednost OS u
odnosu na Rd grupu (HR=0.68; 95% CI: 0.53, 0.86; p=0.0013). Rezultati
izmjenjene OS analize nakon medijane od 89 mjeseci nastavili su da
pokazuju poboljšanje u OS kod pacijenata u DRd grupi u odnosu na Rd
grupu. Medijana OS iznosila je 90,3 mjeseca u DRd grupi dok je u Rd
grupi bila 64,1 mjesec (HR= 0.67; 95% CI: 0.55, 0.82).
Slika 2: Kaplan-Majer-ova kriva OS u kliničkom ispitivanju MMY3008
[]
Broj pod rizikom
Mjeseci
Udio preživljavanja
Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3008 su prikazani u
tabeli 7 niže.
Tabela 7: Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3008^(a)
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+=====================================+==========================+==========================+
| | DRd (n=368) | Rd (n=369) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Ukupni odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) | 342 (92,9%) | 300 (81,3%) |
| n(%)^(a) | | |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| p-vrednost^(b) | <0,0001 | |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Striktan kompletni odgovor (sCR) | 112 (30,4%) | 46 (12,5%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Kompletni odgovor (CR) | 63 (17,1%) | 46 (12,5%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Veoma dobar djelimičan odgovor | 117 (31,8%) | 104 (28,2%) |
| (VGPR) | | |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 50 (13,6%) | 104 (28,2%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| CR ili bolji (sCR + CR) | 175 (47,6%) | 92 (24,9%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| p-vrjednost^(b) | <0,0001 | |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| VGPR ili bolji (sCR + CR + VGPR) | 292 (79,3%) | 196 (53,1%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| p-vrijednost^(b) | <0,0001 | |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa negativnosti MRD^(a,c) n(%) | 89 (24,2%) | 27 (7,3%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 95% CI (%) | (19,9%; 28,9%) | (4,9%; 10,5%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos vjerovatnoća sa 95% CI^(d) | 4,04 (2,55; 6.39) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(e) | <0,0001 |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon;
MRD=minimalni ostatak bolesti; CI=interval pouzdanosti
^(a) Zasnovano na populaciji namjenjenoj za liječenje (intent-to-treat)
^(b) p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszel hi kvadrat testa.
^(c) Zasnovano na pragu od 10⁻⁵
^(d) Korišćena je Mantel-Haenszel procjena odnosa vjerovatnoća za
slojevite tabele. Odnos vjerovatnoća >1 pokazuje prednost DRd
^(e) p-vrijednost iz Fišerovog testa tačnosti.
Kod pacijenata koji su imali odgovor na liječenje, medijana vremena do
odgovora je iznosila 1,05 mjeseci (raspon: 0,2 do 12,1 mjeseci) u DRd
grupi i 1,05 mjeseci (raspon: 0,3 do 15,3 mjeseci) u Rd grupi. Medijana
trajanja odgovora nije distugnuta u DRd grupi i iznosila je 34,7 mjeseci
(95%CI: 30,8, ne može se procijeniti) u Rd grupi.
Kombinovana terapija bortezomibom, melfalanom i prednizonom (VMP) kod
pacijenata koji nijesu podobni za autolognu transplantaciju matičnih
ćelija
U otvorenom, randomizovanom, aktivno-kontrolisanom kliničkom ispitivanju
MMY3007 faze III, terapija lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji sa
bortezomibom, melfalanom i prednizonom (D-VMP), poređena je u odnosu na
terapiju VMP kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim
mijelomom. Bortezomib se primjenjivao subkutanom injekcijom u dozi od
1,3 mg/m² površine tijela dva puta nedjeljno u 1., 2., 4. i 5. nedjelji
tokom prvog 6-nedjeljnog ciklusa (1. ciklus; 8 doza), a nakon toga je
uslijedila primjena jednom nedjeljno 1., 2., 4. i 5. nedjelji još osam
6-nedjeljnih ciklusa (2. - 9. ciklus; 4 doze po ciklusu). Melfalan u
dozi od 9 mg/m² i prednizon u dozi od 60 mg/m² primjenjivani su oralno
od 1. do 4. dana u devet 6-nedjeljnih ciklusa (1. - 9. ciklus). Terapija
lijekom DARZALEX je nastavljena do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti.
Randomizovano je ukupno 706 pacijenata: 350 pacijenata je bilo u D-VMP
grupi i 356 pacijenata u VMP grupi. Osnovne demografske karakteristike i
karakteristike bolesti su bile slične između dvije terapijske grupe.
Medijana starosti je iznosila 71 (opseg: 40-93) godina, dok je 30%
pacijenata bilo starosti ≥ 75 godina. Većina je bila bijele rase (85%),
ženskog pola (54%), 25% je imalo ECOG perfomans status 0,50% je imalo
ECOG performans status 1 i 25% je imalo ECOG performans status 2.
Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakog lanca u 64%/22%/10% slučajeva,
19% je imalo ISS stepen I bolesti prema ISS klasifikaciji (engl.
International Staging System), 42% je imalo ISS stepen II, 38% je imalo
ISS stepen III bolesti i 84% je imalo standardni citogenetski rizik.
Efikasnost se procjenjivala po preživljavanju bez progresije bolesti PFS
na osnovu kriterijuma Internacionalne radne grupe za mijelom IMWG i
ukupunog preživljavanja (engl. overall survival – OS).
Sa medijanom praćenja od 16,5 mjeseci, primarnom analizom podataka
preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u ispitivanju MMY3007,
pokazano je poboljšanje u D-VMP grupi u poređenju sa VMP grupom;
medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nije bila
dostignuta u D-VMP grupi dok je 18,1 mjesec bila u VMP grupi (HR=0,5;
95% CI: 0,38, 0,65; p<0,0001). Rezultati ažurirane analize
preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon medijane praćenja od
40 mjeseci su nastavili da pokazuju poboljšanje u PFS kod pacijenata u
D-VMP grupi u poređenju sa VMP grupom. Medijana PFS je iznosila 36,4
mjeseci u D-VMP grupi i 19,3 mjeseci u VMP grupi (HR=0,42; 95% CI: 0,34,
0,51; p<0,0001), što predstavlja 58%-tno smanjenje rizika od progresije
bolesti ili smrti kod pacijenata liječenih D-VMP.
Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva PFS u ispitivanju MMY3007
[]
Mjeseci
Udio preživljavanja bez progresije
U D-VMP grupi je nakon medijane praćenja od 40 mjeseci pokazana prednost
u OS u odnosu na VMP grupu (HR=0,60; 95% CI: 0,46; 0,80; p=0,0003), što
predstavlja 40%-tno smanjenje rizika od smrti kod pacijenata liječenih
D-VMP. Nakon medijane praćenja od 87 mjeseci, medijana OS je iznosila 83
mjeseca (95% CI: 72,5, NE) u grupi pacijenata liječenih D-VMP i 53,6
mjeseci (95% CI: 46,3; 60,9) u VMP grupi.
Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva OS u studiji MMY3007
Mjeseci
[]
Odnos rizika za D-VMP u odnosu na VMP (95% CI)
Medijana ukupnog preživljavanja - u mjesecima
Mjeseci
Broj u riziku
Udio preživljavanja
Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3007 su prikazani u
tabeli 8 ispod.
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 8: Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3007^(a) |
+=========================================+=========================+=========================+
| | D-VMP (n=350) | VMP (n=356) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupni odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] | 318 (90,9) | 263 (73,9) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(b) | <0,0001 | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Striktan potpuni odgovor (sCR) [n | 63 (18,0) | 25 (7,0) |
| (%)] | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor (CR) [n (%)] | 86 (24,6) | 62 (17,4) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma dobar djelimičan odgovor (VGPR) | 100 (28,6) | 90 (25,3) |
| [n (%)] | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) [n (%)] | 69 (19,7) | 86 (24,2) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MRD negativna stopa (95% CI) ^(c) (%) | 22,3 (18,0, 27,0) | 6,2 (3,9, 9,2) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos vjerovatnoća sa 95% CI^(d) | 4,36 (2,64, 7,21) | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; |
| MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti |
| |
| ^(a) Zasnovano na populaciji namijenjenoj za liječenje (inteant-to-treat) |
| |
| ^(b) p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared testa. |
| |
| ^(c) Zasnovano na pragu od 10⁻⁵ |
| |
| ^(d) Korišćena je Mantel-Haenszel procjena uobičajenog odnosa vjerovatnoća za slojevite |
| tabele. Odnos vjerovatnoća >1 pokazuje prednost D-VMP. |
| |
| ^(e) p-vrijednost iz Fišerovog egzaktnog testa. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Kod osoba koji su odgovorili na liječenje, medijana vremena do odgovora
je iznosila 0,79 mjeseci (raspon: 0,4 do 15,5 mjeseci) u D-VMP grupi i
0,82 mjeseci (raspon: 0,7 do 12,6 mjeseci) u VMP grupi. Medijana
trajanja odgovora nije bila dostignuta u D-VMP grupi i iznosila je 21,3
mjeseci (raspon: 18,4, nije moguće procijeniti) u VMP grupi.
Urađena je analiza podgrupe na pacijentima starosti najmanje 70 godina,
ili onima starosti 65-69 godina sa ECOG funkcionalnim statusom 2, ili
mlađim od 65 godina sa značajnim komorbiditetom ili ECOG funkcionalnim
statusom 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Rezultati efikasnosti u ovoj
podgrupi su bili u skladu sa ukupnom populacijom. U ovoj podgrupi,
medijana ukupnog preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nije bila
dostignuta u D-VMP grupi, dok je grupi VMP iznosila je 17,9
mjeseci.(HR=0,56; 95% CI: 0,42, 0,75; p<0,0001). Stepen ukupnog odgovora
je iznosio 90% u D-VMP grupi i 74% u VMP grupi (VGPR stepen: 29% u D-VMP
grupi i 26% u VMP grupi; CR: 22% u D-VMP grupi i 18% u VMP grupi; sCR
stepen: 20% u D-VMP grupi i 7% u VMP grupi). Rezultati bezbjednosti
primjene u ovoj podgrupi bili su u skladu sa onima u ukupnoj populaciji.
Dodatno, analiza bezbjednosti podgrupe pacijenata sa ECOG funkcionalnim
statusom 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), takođe je bila u skladu sa onom u
ukupnoj populaciji.
Kombinovana terapija sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd)
kod pacijenata koji su podobni za presađivanje autolognih matičnih
ćelija (engl. autologous stem cell transplant - ASCT):
Ispitivanje MMY3006 je iz dva dijela otvoreno, randomizovano, aktivno
kontrolisano ispitivanje Faze III. U dijelu 1, upoređivala se indukciona
i konsolidovana terapija lijekom DARZALEX u dozi od 16 mg/kg u
kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (D-VTd) u
odnosu na terapiju bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd) kod
pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su podobni
za ASCT. Konsolidovana faza liječenja je započeta najmanje 30 dana nakon
ASCT, kada se pacijent dovoljno oporavio, i kada je usađivanje (engl.
engraftment) bilo potpuno. U dijelu 2, ispitanici koji su imali najmanje
parcijalan odgovor (PR) do Dana 100 nakon presađivanja bili su ponovo
randomizovani u odnosu 1:1 na održavanje daratumumabom ili samo na
posmatranje. U tekstu niže su opisani samo rezultati iz dijela 1.
Bortezomib je primjenjivan u vidu supkutane ili intravenske injekcije u
dozi od 1,3 mg/m² površine tijela dva puta nedjeljno tokom dvije
nedjelje (1., 4., 8. i 11. dana) u ponavljanim indukcionim terapijskim
ciklusima (ciklusi 1 - 4) od 28 dana (4-nedjelje) i dva ciklusa
konsolidacije (ciklusi 5 i 6) nakon ASCT poslije ciklusa 4. Talidomid je
primjenjivan oralno u dozi od 100 mg dnevno tokom 6 ciklusa primjene
bortezomiba. Deksametazon (oralno ili intravenski) je primjenjivan u
dozi od 40 mg u danima 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 i 23 ciklusa 1 i 2, i u
dozi od 40 mg u danima 1 i 2 i 20 mg u narednim danima doziranja (dani
8, 9, 15, 16) ciklusa 3-4. Deksametazon u dozi od 20 mg je bio
primjenjivan u danima 1, 2, 8, 9, 15, 16 u ciklusima 5 i 6. U danima
kada se primjenjivala infuzija lijeka DARZALEX, doza deksametazona je
bila primijenjena intravenski kao lijek koji se daje prije infuzije.
Doze bortezomiba, talidomida i deksametazona su prilagođene u skladu sa
informacijama koje su propisali proizvođači.
Randomizovano je ukupno 1085 pacijenata: 543 u D-VTd grupu i 542 u VTd
grupu. Početne demografske karakteristike i karakterisitke bolesti su
bile slične u obje grupe. Medijana starosti je iznosila 58 (raspon: 22
do 65) godina. Svi pacijenti su imali ≤ 65 godina starosti: 43% je bilo
u starosnoj grupi ≥ 60-65 godina, 41% je bilo u starosnoj grupi ≥ 50-60
godina i 16% je imalo manje od 50 godina.
Većina je bila muškog pola (59%), 48% je imalo ECOG performans status 0,
42% je imalo ECOG performans status 1 i 10% je imalo ECOG performans
status 2. Četrdeset procenata je imalo ISS (engl. International Staging
System) stepen I, 45% je imalo ISS stepen II i 15% je imalo ISS stepen
III.
Efikasnost je bila procjenjena na osnovu stepena striktnog kompletnog
odgovora (engl. stringent complete response, sCR) u danu 100 nakon
presađivanja i na osnovu PFS.
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3006^(a) |
+================================+====================+====================+====================+
| | D-VTd (n=543) | VTd (n=542) | P vrijednost^(b) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Procjena odgovora u danu 100 | | | |
| nakon presađivanja | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Striktan kompletni odgovor | 157 (28,9%) | 110 (20,3%) | 0,0010 |
| (sCR) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| CR ili bolji odgovor | 211 (38,9%) | 141 (26,0%) | <0,0001 |
| (sCR+CR) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Veoma dobar parcijalni | 453 (83,4%) | 423 (78,0%) | |
| odgovor ili bolji odgovor | | | |
| (sCR+CR+VGPR) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| MRD negativnost^(c, d) n(%) | 346 (63,7%) | 236 (43,5%) | <0,0001 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI (%) | (59,5%; 67,8%) | (39,3%; 47,8%) | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos vjerovatnoća sa 95% | 2,27 (1,78; 2,90) | |
| CI^(e) | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| MRD negativnost u kombinaciji | 183 (33,7%) | 108 (19,9%) | <0,0001 |
| sa CR ili boljim odgovorom^(c) | | | |
| n(%) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI (%) | (29,7%; 37,9%) | (16,6%; 23,5%) | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos vjerovatnoća sa 95% | 2,06 (1,56; 2,72) | |
| CI^(e) | | |
+--------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon;
VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest;
CI=interval pouzdanosti
^(a) Zasnovano na populaciji namijenjenoj za liječenje (intent-to-treat)
^(b) p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszel hi kvadrat testa.
^(c) Zasnovano na pragu od 10⁻⁵
^(d) Bez obzira na odgovor po IMWG
^(e) Korišćena je Mantel-Haenszel procjena uobičajenog odnosa
vjerovatnoća za slojevite tabele.
Sa medijanom praćenja od 18,8 mjeseci, primarna analiza PFS-a dobijena
cenzurisanjem pacijenata koji su bili randomizovani na održavanje
daratumumabom u drugoj randomizaciji, su u vrijeme druge randomizacije
pokazali HR=0.50; 95% CI: 0,34; 0,75; p=0,0005.
Rezultati ažurirane analize PFS sa medijanom praćenja od 44,5 mjeseci,
koji su dobijeni cenzurisanjem pacijenata koji su bili randomizovani na
održavanje daratumumabom u drugoj randomizaciji, su u vreme druge
randomizacije pokazali HR=0.43; 95% CI: 0.33, 0.55; p<0.0001.
Medijana PFS nije bila dostignuta u grupi koja je primala D-VTd dok je u
grupi koja je primala VTd bila 37,8 mjeseci.
Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva PFS u ispitivanju MMY3006
[]
Udio preživljavanja bez progresije
Mjeseci
Relapsni/refraktorni multipli mijelom
Monoterapija:
Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka DARZALEX u monoterapiji u
liječenju odraslih pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim
mijelomom čija je prethodna terapija uključivala inhibitor proteasoma i
imunomodulator i kod kojih je dokazana progresija bolesti pri zadnjoj
terapiji, dokazane su u dva ispitivanja otvorenog tipa.
U kliničkom ispitivanju MMY2002, 106 pacijenata sa relapsnim i
refraktornim multiplim mijelomom primalo je lijek DARZALEX u dozi od
16 mg/kg sve do progresije bolesti. Medijana starosti ovih pacijenata
bila je 63,5 godina (raspon od 31 do 84 godina), 11% pacijenata su bili
≥ 75 godina starosti, 49% su bili muškarci, a 79% su bili bijele rase.
Medijana prethodnih terapijskih linija koje su pacijenti primili bila je
5. Osamdeset procenata (80%) pacijenata je prethodno podvrgnuto
presađivanju autolognih matičnih ćelija (ASCT). Prethodne terapije
uključile su bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) i
karfilzomib (50%). Na početku ispitivanja, 97% pacijenata su bili
refraktorni na posljednju liniju terapije, 95% su bili refraktorni na
obje i na inhibitor proteasoma (PI) i na imunomodulator (IMiD), 77% su
bili refraktorni na alkilirajuće ljekove, 63% na pomalidomid i 48% na
karfilzomib.
Rezultati efikasnosti iz unaprijed planirane interim-analize na osnovu
procjene Nezavisnog nadzornog odbora (IRC) prikazani su u tabeli 10 u
nastavku.
+----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 10: Rezultati efikasnosti prema ocijeni IRC za studiju MMY2002 |
+:==========================================:+:===================================:+
| Mjera ishoda efikasnosti | DARZALEX 16 mg/kg |
| | |
| | N = 106 |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora¹ (ORR: sCR + CR + | 31 (29,2) |
| VGPR + PR) [n (%)] | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| 95% CI (%) | (20,8; 38,9) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Striktan potpuni odgovor (sCR) [n (%)] | 3 (2,8) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpuni odgovor (CR) [n] | 0 |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma dobar parcijalni odgovor (VGPR) [n | 10 (9,4) |
| (%)] | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parcijalni odgovor (PR) [n (%)] | 18 (17,0) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa kliničke koristi (ORR+MR) [n (%)] | 36 (34,0) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana trajanja odgovora [u mjesecima | 7,4 (5,5, NP) |
| (95% CI)] | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana vremena do odgovora [u mjesecima | 1 (0,9; 5,6) |
| (raspon)] | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| ¹ Primarna mjera ishoda efikasnosti (po kriterijumima Međunarodne radne grupe za |
| mijelom) |
| |
| CI=interval pouzdanosti; CR=potpuni odgovor; NP=ne može se procijeniti; |
| MR=minimalni odgovor; ORR=stopa ukupnog odgovora; PR=parcijalan odgovor; |
| sCR=striktan potpuni odgovor; VGPR=veoma dobar parcijalan odgovor |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Stopa ukupnog odgovora (ORR) u studiji MMY2002 bila je slična nezavisno
od vrste prethodne terapije za mijelom.
Ažurirani podaci o preživljavanju sa medijanom trajanja perioda
kontrolnog praćenja od 14,7 mjeseci, pokazali su da je medijana OS
iznosila 17,5 mjeseci (95% CI:13,7, ne može se procijeniti).
U studiji GEN501, 42 pacijenta sa relapsnim i refraktornim multiplim
mijelomom primali su lijek DARZALEX u dozi od 16 mg/kg sve do progresije
bolesti. Medijana starosti ovih pacijenata bila je 64 godine (raspon od
44 do 76 godina), 64% su bili muškarci i 76% bijele rase. Medijana
prethodnih terapijskih linija koje su pacijenti primili je bila 4.
Sedamdeset četiri procenta (74%) ovih pacijenata prethodno je podrvgnuto
ASCT-u. Prethodne terapije uključivale su bortezomib (100%), lenalidomid
(95%), pomalidomid (36%) i karfilzomib (19%). Na početku ispitivanja,
76% su bili refraktorni na posljednju liniju terapije, 64% su bili
refraktorni i na PI i IMiD, 60% su bili refraktorni na alkilirajuće
ljekove, 36% na pomalidomid, a 17% na karfilzomib.
Unaprijed planirana interim analiza pokazala je da terapija
daratumumabom u dozi od 16 mg/kg dovela do 36% ORR uz 5% CR i 5% VGPR.
Medijana vremena do odgovora bila je 1 (raspon od 0,5 do 3,2) mjesec.
Medijana trajanja odgovora nije dostignuta (95% CI: 5,6 mjeseci, ne može
se procijeniti).
Ažurirani podaci o preživljavanju sa medijanom trajanja perioda
kontrolnog praćenja od 15,2 mjeseci, pokazali su da medijana ukupnog
preživljavanja (OS) nije dostignuta (95% CI: 19.9 mjeseci, ne može se
procijeniti), a 74% ispitanika još je bilo živo.
Kombinovana terapija sa lenalidomidom
U otvorenom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju
faze III, MMY3003, poređena je terapija lijekom DARZALEX 16 mg/kg u
kombinaciji sa lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (DRd) sa
terapijom lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (Rd) kod pacijenata
sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem
jednu prethodnu terapiju. Lenalidomid (25 mg oralno jednom dnevno od 1.
do 21. dana tokom ponavljanih ciklusa od 28 dana [4-nedjeljnih] ciklusa)
primijenjen je sa niskom dozom deksametazona od 40 mg/nedjeljno (ili
redukovanom dozom od 20 mg/nedjeljno kod pacijenata > 75 godina ili BMI
<18,5). U danima kada se primjenjivala infuzija lijeka DARZALEX, doza od
20 mg deksametazona je primijenjena kao lijek koji se daje prije
infuzije, a ostatak je primijenjen dan nakon infuzije. Terapija je
nastavljena u obje grupe do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti.
Ukupno je randomizovano 569 pacijenata; 286 u DRd grupu, 283 u Rd grupu.
Osnovne demografske i karakteristike oboljenja su bile slične između
lijeka DARZALEX i kontrolne grupe. Medijana starosti pacijenata je bila
65 godina (raspon od 34 do 89 godina) a 11% pacijenata je bilo ≥ 75
godina. Većina pacijenata (86%) je prethodno primila inhibitor
proteasoma (PI), 55% pacijenata je prethodno primilo imunomodulator
(IMiD), uključujući 18% pacijenata koji su prethodno primili
lenalidomid; i 44% pacijenata je prethodno primilo i PI i IMiD. Na
početku, 27% pacijenata je bilo refraktorno na posljednju liniju
terapije. Osamnaest procenata (18%) pacijenata je bilo refraktorno samo
na PI, a 21% je bilo refraktorno na bortezomib. Pacijenti koji su
refraktorni na lenalidomid bili su isključeni iz ispitivanja.
Sa medijanom praćenja od 13,5 mjeseci, primarna analiza PFS u studiji
MMY3003 je pokazala poboljšanje u DRd grupi u poređenju sa Rd grupom;
medijana PFS nije dostignuta u DRd grupi, a u Rd grupi je iznosila 18,4
mjeseca (HR=0,37; 95% CI: 0,27, 0,52 p<0,0001). Rezultati ažurirane
analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon medijane
praćenja od 55 mjeseci su nastavili da pokazuju poboljšanje u PFS kod
pacijenata u DRd grupi u poređenju sa Rd grupom. Medijana PFS je
iznosila 45,0 mjeseci u Drd grupi i 17,5 mjeseci u Rd grupi (HR=0,44;
95% CI: 0,35; 0,54; p<0,0001), što predstavlja 56%-tno smanjenje rizika
od progresije bolesti ili smrti kod pacijenata liječenih DRd (vidjeti
sliku 6).
Slika 6: Kaplan-Merier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS)
u ispitivanju MMY3003[]
Mjeseci
Udio preživljavanja bez progresije
Nakon medijane praćenja od 80 mjeseci, DRd je pokazao prednost u ukupnom
preživljavanju (OS) u odnosu na Rd (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91;
p=0,0044). Medijana OS je bila 67,6 mjeseci u DRd grupi i 51,8 mjeseci u
Rd grupi.
Slika 7: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (OS) u studiji
MMY3003
[]
Udio preživljavanja
Mjeseci
Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3003 su prikazani u
tabeli 11 ispod.
+----------------------------------------------------------------------+-------------+
| Tabela 11: Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3003 | |
+========================================+=============================+=============+
| Broj pacijenata sa mjerljivim | DRd (n=281) | Rd (n=276) |
| odgovorom | | |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Ukupan odgovor (sCR + CR + VGPR + PR) | 261 (92,9) | 211 (76,4) |
| | | |
| n (%) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| p-vrijednost^(a) | <0,0001 | |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Striktan potpuni odgovor (sCR) | 51 (18,1) | 20 (7,2) |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Potpuni odgovor (CR) | 70 (24,9) | 33 (12,0) |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Veoma dobar parcijalni odgovor | 92 (32,7) | 69 (25,0) |
| (VGPR) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Parcijalni odgovor (PR) | 48 (17,1) | 89 (32,2) |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Medijana vremena za odgovor [u | 1,0 (1,0, 1,1) | 1,3 (1,1, |
| mjesecima (95% CI)] | | 1,9) |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Medijana trajanja odgovora [u | NP (NP, NP) | 17,4 (17,4, |
| mjesecima (95% CI)] | | NP) |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| MRD negativna stopa (95% CI)^(b) (%) | 21,0 (16,4; 26,2) | 2,8 (1,2; |
| | | 5,5) |
| Odd odnos sa 95% CI^(c) | 9,31 (4,31; 20,09) | |
| | | |
| P-vrijednost^(d) | < 0,0001 | |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; | |
| Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalno rezidualno oboljenje; | |
| | |
| CI=interval pouzdanosti; NP=ne može se procijeniti (not estimable); | |
| | |
| ^(a) p- vrijednost dobijena iz Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Squared | |
| testa | |
| | |
| ^(b) na osnovu Intent-to-treat populacije i praga od 10⁻⁴ | |
| | |
| ^(c) korišćena je Mantel-Haenszel procjena uobičajenih odnosa | |
| izgleda (common odds ratio, OR). Odd odnos >1 pokazuje prednost za | |
| DRd | |
| | |
| ^(d) p-vrijednost iz Fisher-ovog testa tačnosti. | |
+----------------------------------------------------------------------+-------------+
Kombinovana terapija sa bortezomibom:
U otvorenom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom MMY3004 kliničkom
ispitivanju faze III, poređena je terapija lijekom DARZALEX 16 mg/kg u
kombinaciji sa bortezomibom i deksametazona (DVd) sa terapijom
bortezomibom i deksametazonom (Vd) kod pacijenata sa relapsnim ili
refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje jednu
prethodnu terapiju. Bortezomib je primjenjivan supkutanom injekcijom ili
intravenskom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m² površine tijela dva puta
nedjeljno tokom dvije nedjelje (1., 4., 8. i 11. dan) u ponavljanim
ciklusima od 21 dan (3-nedjelje), tokom ukupno 8 cilusa. Deksametazon je
bio primijenjen oralno u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12.
dan tokom svakog od 8 bortezomib ciklusa (80 mg/nedjeljno tokom dvije od
tri nedjelje trajanja bortezomib ciklusa) ili u redukovanoj dozi od 20
mg/nedjeljno kod pacijenata > 75 godina, BMI<18,5, sa slabo
kontrolisanim dijabetes melitus-om ili sa prethodnom intolerancijom na
terapiju steroidima. U danima kada se primjenjivala infuzija lijeka
DARZALEX, doza od 20 mg deksametazona je primijenjena kao lijek koji se
daje prije infuzije, a ostatak je primijenjen dan nakon infuzije.
Terapija lijekom DARZALEX je nastavljena do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.
Ukupno je randomizovano 498 pacijenata; 251 u DVd grupu i 247 u Vd
grupu. Osnovne demografske i karakteristike oboljenja su bile slične
između lijeka DARZALEX i kontorlne grupe. Medijana starosti pacijenata
je bila 64 godina (raspon od 30 do 88 godina), a 12% pacijenata je imalo
≥ 75 godina. Šezdeset devet procenata (69%) pacijenata je prethodno
primilo PI (66% je primilo bortezomib), a 76% pacijenata je prethodno
primilo IMiD (42% je primilo lenalidomid). Na početku, 32% pacijenata je
bilo refraktorno na posljednju liniju terapije. Trideset tri procenta
(33%) pacijenata je bilo refraktorno samo na IMiD, a 28% je bilo
refraktorno na lenalidomid. Pacijenti koji su bili refraktorni na
bortezomib su isključeni iz ispitivanja.
Sa medijanom praćenja od 7,4 mjeseci, primarna analiza PFS u studiji
MMY3004 je pokazala poboljšanjeu DVd grupi u poređenju sa Vd grupom;
medijana PFS nije dostignuta u DVd grupi, a u Vd grupi je iznosila 7,2
mjeseca (HR [95% CI]:0,39 [0,28; 0,53]; p-vrijednost <0,0001). Rezultati
ažurirane analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon
medijane praćenja od 50 mjeseci su nastavili da pokazuju poboljšanje u
PFS kod pacijenata u DVd grupi u poređenju sa Vd grupom. Medijana PFS je
iznosila 16,7 mjeseci u DVd grupi i 7,1 mjeseci u Vd grupi (HR [95% CI]:
0,31 [0,24; 0,39]; p vrijednost<0,0001), što predstavlja 59%-tno
smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod pacijenata
liječenih DVd u poređenju sa Vd (vidjeti sliku 8).
Slika 8: Kaplan-Merier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS)
u ispitivanju MMY3004
[]
Mjeseci
Udio preživljavanja bez progresije
Nakon medijane praćenja od 73 mjeseca, DVd je pokazao prednost u ukupnom
preživljavanju (OS) u odnosu na Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59, 0,92;
p=0,0075). Medijana OS je bila 49,6 mjeseci u DVd grupi i 38,5 mjeseci u
Vd grupi.
Slika 9: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (OS) u studiji
MMY3004
[]
Udio preživljavanja
Mjeseci
Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3004 su prikazani u
tabeli 12 ispod.
+-----------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Tabela 12: Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3004 | |
+========================================+====================================+=================+
| Broj pacijenata sa mjerljivim | DVd (n=240) | Vd (n=234) |
| odgovorom | | |
+----------------------------------------+------------------------------------+-----------------+
| Ukupan odgovor (sCR + CR + VGPR + PR) | 199 (82,9) | 148 (63,2) |
| n (%) | | |
| | <0,0001 | 5 (2,1) |
| p-vrijednost^(a) | | |
| | 11 (4,6) | 16 (6,8) |
| Striktan potpuni odgovor (sCR) | | |
| | 35 (14,6) | 47 (20,1) |
| Potpuni odgovor (CR) | | |
| | 96 (40,0) | 80 (34,2) |
| Veoma dobar parcijalni odgovor (VGPR) | | |
| | 57 (23,8) | |
| Parcijalni odgovor (PR) | | |
+----------------------------------------+------------------------------------+-----------------+
| Medijana vremena za odgovor [u | 0,9 (0,8, 1,4) | 1,6 (1,5, 2,1) |
| mjesecima (raspon)] | | |
+----------------------------------------+------------------------------------+-----------------+
| Medijana trajanja odgovora [u | NP (11,5, NP) | 7,9 (6,7, 11,3) |
| mjesecima (95% CI)] | | |
+----------------------------------------+------------------------------------+-----------------+
| MRD negativna stopa (95% CI)^(b) | 8,8% (5,6%; 13,0%) | 1,2%(0,3%,3,5%) |
| | | |
| Odd odnos sa 95% CI^(c) | 9,04 (2,53; 32,21) | |
| | | |
| P-vrijednost^(d) | 0,0001 | |
+----------------------------------------+------------------------------------+-----------------+
| DVd=daratumumab-bortezomib-deksametazon;Vd=bortezomib-deksametazon; | |
| MRD=minimalno rezidualno oboljenje; | |
| | |
| CI = interval pouzdanosti; NP= ne može se procijeniti (not estimable); | |
| | |
| ^(a) p- vrednost dobijena iz Cochran-Mantel-Haenszel Hi-kvadrat testa | |
| | |
| ^(b) na osnovu Intent-to-treat populacije i praga od 10⁻⁴ | |
| | |
| ^(c) korišćena je Mantel-Haenszel procijena uobičajenih Odd odnosa. Odd | |
| odnos >1 pokazuje prednost za DVd | |
| | |
| ^(d) p-vrijednost iz Fisher-ovogtesta tačnosti. | |
+-----------------------------------------------------------------------------+-----------------+
Elektrofiziologija srca
Budući da je daratumumab veliki protein, vjerovatnoća za direktne
interakcije sa jonskim kanalima je mala. Dejstvo daratumumaba na QTc
interval procjenjivan je u jednom ispitivanju otvorenog tipa na 83
pacijenta (studija GEN501) sa relapsnim i refraktornim multiplim
mijelomom poslije infuzije daratumumaba (4 do 24 mg/kg). Linearna
mješovita analiza PK‑PD nije ukazale na veći porast srednjeg QTcF
intervala (tj. više od 20 ms) pri maksimalnoj koncentraciji (C_(max))
daratumumaba.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka DARZALEX u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za multipli mijelom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika daratumumaba po intravenskoj primjeni daratumumaba u
monoterapiji procjenjivana je kod pacijenata sa relapsnim i refraktornim
multiplim mijelomom u dozama od 0,1 mg/kg do 24 mg/kg.
U kohortama koje su primale 1 do 24 mg/kg maksimalne koncentracije u
serumu (C_(max)) poslije prve doze povećavale su se približno
proporcionalno dozi, a volumen distribucije bio je u skladu sa
inicijalnom raspodjelom u odjeljak plazme. Poslije posljednje infuzije
primljene jednom nedjeljno vrijednost C_(max) je povećana preko
dozno-proporcionalnog nivoa, što je u skladu sa dispozicijom lijeka
zavisnom od vezivanja za ciljno mjesto. Povećanja vrijednosti PIK bila
su veća od dozno-proporcionalnih, a klirens (CL) je opadao sa porastom
doze. Ova opažanja ukazuju da CD38 može da postane zasićen pri višim
dozama, poslije čega se uticaj klirensa povezivanja za ciljno mjesto
svodi na minimum, a klirens daratumumaba se približava linearnom
klirensu endogenog IgG1. Klirens opada i sa ponavljanjem doza, što može
da bude povezano sa opadanjem tumorskog opterećenja.
Terminalno poluvrijeme eliminacije raste sa povećanjem doze i sa
ponavljanjem doziranja. Srednja procijenjena vrijednost (standardna
devijacija [SD]) terminalnog poluvremena eliminacije daratumumaba nakon
prve doze od 16 mg/kg iznosila je 9 (4,3) dana. Procijenjeno terminalno
poluvrijeme eliminacije daratumumaba nakon posljednje doze od 16 mg/kg
je povećano, ali nema dovoljno podataka za pouzdanu procjenu. Na osnovu
analize populacione PK, srednja vrijednost (SD) poluvremena eliminacije
povezana sa nespecifičnom linearnom eliminacijom iznosila je približno
18 (9) dana; ovo je terminalno poluvrijeme eliminacije koje se može
očekivati nakon potpunog zasićenja klirensa posredovanog vezivanjem za
ciljno mjesto i primjene ponovljenih doza daratumumaba.
Na kraju jednonedjeljnog doziranja po preporučenoj shemi za monoterapiju
sa dozom od 16 mg/kg, srednja vrijednost (SD) C_(max) u serumu iznosila
je 915 (410,3) mikrograma/ml, što je približno 2,9 puta više od
vrijednosti zabilježene nakon prve infuzije. Srednja vrijednost (SD)
serumske koncentracije prije primjene lijeka (najniža koncentracija) na
kraju perioda primjene jednom nedjeljno iznosila je 573 (331,5)
mikrograma/ml.
Četiri analize populacione farmakokinetičke analize su sprovedene kako
bi se opisale farmakokinetičke karakteristike daratumumaba i kako bi se
procijenio uticaj kovarijabli na dispoziciju daratumumaba kod pacijenata
sa multiplim mijelomom; 1. analiza (n=223) kod pacijenata koji primaju
lijek DARZALEX kao monoterapiju dok su 2. analiza (n=694), 3. analiza
(n=352) i 4. analiza (n=355) bile sprovedene kod pacijenata sa multiplim
mijelomom koji su primali daratumumab u kombinovanim terapijama. 2.
analiza je uključivala 694 pacijenata (n=326 za
lenalidomid-deksametazon; n=246 za bortezomib-deksametazon; n=99 za
pomalidomid-deksametazon; n=11 za bortezomib-melfalan-prednizon; i n=12
za bortezomib-talidomid-deksametazon), 3. analiza je uključivala 352
pacijenata (bortzeomib-melfalan-prednizon), a 4. analiza je uključivala
355 pacijenata (lenalidomid-deksametazon).
Na osnovu analize populacione farmakokinetičke analize daratumumaba u
monoterapiji (1. analiza), stanje dinamičke ravnoteže za daratumumab
postiže se približno 5 mjeseci nakon početka perioda primjene jednom
svake 4 nedjelje (do 21. infuzije), a srednja vrijednost (SD) odnosa
C_(max) u stanju dinamičke ravnoteže i C_(max) nakon prve doze iznosila
je 1,6 (0,5). Srednja vrijednost (SD) volumena distribucije u centralnom
odjeljku iznosi 56,98 (18,07) ml/kg.
Tri dodatne analize populacione farmakokinetičke analize (2. analiza, 3.
analiza i 4. analiza) su urađene kod pacijenata sa multiplim mijelomom
koji su primili daratumumab u kombinovanim terapijama. Profili
dartumimaba u pogledu odnosa koncentracija-vrijeme, bili su slični i u
monoterapiji i u kombinovanoj terapiji. Srednja vrijednost procijenjenog
terminalnog poluvremena eliminacije povezanog sa lineranim klirensom u
kombinovanoj terapiji bila je približno 15-23 dana.
Na osnovu četiri analize populacione farmakokinetičke analize (1.-4.
analize) tjelesna masa je prepoznata kao statistički značajna
ko-varijabla za klirens daratumumaba. Prema tome, doziranje na osnovu
tjelesne mase predstavlja odgovarajuću strategiju doziranja za pacijente
sa multiplim mijelomom.
Simulacija farmakokinetike daratumumaba je sprovedena za sve preporučene
šeme doziranja kod 1309 pacijenata sa multiplim mijelomom. Rezultati
simulacije su potvrdili da podijeljeno i pojedinačno doziranje prve doze
pokazuju sličnu farmakokinetiku, osim farmakokinetičkog profila tokom
prvog dana terapije.
Posebne populacije
Starost i pol
Na osnovu četiri pojednične analize populacione farmakokinetičke analize
(1. - 4.) kod pacijenata koji su primali daratumumab u monoterapiji ili
različite kombinovane terapije (1. - 4. analize), starost (raspon
31‑93 godina) nije imala klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku
daratumumaba, a izloženost daratumumabu bila je slična kod mlađih
(starost < 65 godina, n = 518) i starijih (≥ 65 do < 75 godina n=761;
starosti ≥ 75 godina, n=334) pacijenata. Pol nije uticao na izloženost
daratumumabu u klinički relevantnoj mjeri u populacionim
farmakokinetičkim analizama.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa
oštećenjem bubrežne funkcije. Obavljene su četiri pojedinačne
populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka o prethodnoj
funkciji bubrega kod pacijenata koji su primali daratumumab u
monoterapiji, ili različite kombinovane terapije (1. - 4. analize), i
uključivale su ukupno 441 pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega
(klirens kreatinina [CRCL] ≥ 90 ml/min), 621 sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (CRCL < 90 i ≥ 60 ml/min), 523 sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (CRCL < 60 i ≥ 30 ml/min), i 27 sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili terminalnim oboljenjem bubrega (CRCL< 30 ml/min).
Nijesu zabilježene nikakve klinički važne razlike u izloženosti
daratumumabu između pacijenata koji su imali oštećenje bubrežne funkcije
i onih čija je bubrežna funkcija bila normalna.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre. Malo je vjerovatno da će promjene u funkciji
jetre imati bilo kakvog uticaja na eliminaciju daratumumaba budući da se
molekuli IgG1 kao što je daratumumab ne metabolišu hepatičkim putevima.
Obavljene su četiri pojedinačne analize populacione farmakokinetičke
analize kod pacijenata koji su primali daratumumab u monoterapiji ili
različite kombinovane terapije (1. - 4. analize) i uključivale su ukupno
1404 pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (ukupni bilirubin [UB] i
aspartat aminotransferaza [AST] ≤ gornja granica normale [GGN]), 189
pacijenta sa blagim oštećenjem jetre (UB 1,0 x do 1,5 x GGN ili
AST > GGN) i 8 pacijenata sa umjerenim (UB >1,5 x do 3 x GGN; n=7) ili
teškim (UB >3 x GGN=1) oštećenjem funkcije jetre. Nijesu primijećene
klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između pacijenata
sa oštećenjem jetre i onih sa normalnom funkcijom jetre.
Rasa
Na osnovu četiri pojedinačne analize populacione farmakokinetičke
analize kod pacijenata koji su primali ili daratumumab u monoterapiji,
ili različite kombinovane terapije (1. - 4. analize), izloženost
daratumumabu je bila slična između ispitanika bijele rase (n=1371) i
ispitanika koji nijesu bijele rase (n = 242).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksikološki podaci dobijeni su iz ispitivanja daratumumabom na
šimpanzama i zamjenskog anti‑CD38 antitijela na makaki majmunima. Nijesu
sprovedena ispitivanja hronične toksičnosti.
Karcinogenost i mutagenost
Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se utvrdio
kancerogeni potencijal daratumumaba.
Reproduktivna toksičnost
Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenilo
potencijalno dejstvo daratumumaba na reprodukciju ili razvoj.
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenili
potencijalni efekti na plodnost muškaraca ili žena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
L-histidin hidrohlorid monohidrat
L-metionin
Polisorbat 20
Sorbitol (E420)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su
navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorene bočice
3 godine.
Nakon razblaživanja
Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim u slučaju da metoda
otvaranja/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije,
ovaj proizvod treba iskoristiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah,
korisnik je odgovoran i za vrijeme, i za uslove čuvanja razblaženog
proizvoda koji ne smije da bude duže od 24 sata u frižideru (2°C ‑ 8°C)
zaštićen od svjetlosti, a zatim 15 časova (uključujući i vrijeme
primjene infuzije) na sobnoj temperaturi (15°C ‑ 25°C) i pri sobnom
osvjetljenju. Ukoliko se čuva u frižideru, prije primjene lijeka,
omogućiti da rastvor dostigne sobnu temperaturu.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C ‑ 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
DARZALEX, 20 mg/ml, 1 x 5 ml
5 ml koncentrata u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj
elastomernim čepom i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa flip-off
kapicom, koja sadrži 100 mg daratumumaba. Veličina pakovanja: 1 bočica.
DARZALEX, 20 mg/ml, 1 x 20 ml
20 ml koncentrata u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj
elastomernim čepom i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa flip-off
kapicom, koja sadrži 400 mg daratumumaba. Veličina pakovanja: 1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek služi samo za jednokratnu upotrebu.
Pripremiti rastvor za infuziju primjenom aseptične tehnike na sledeći
način:
- Izračunati dozu (mg), ukupnu zapreminu (ml) potrebnog rastvora lijeka
DARZALEX i potrebni broj bočica lijeka DARZALEX na osnovu tjelesne
mase pacijenta.
- Proveriti da li je rastvor lijeka DARZALEX bezbojan do žut. Ne smije
se koristiti u slučaju pojave vidljivih čestica, prebojenosti ili
prisustva čestica nepoznatog porijekla.
- Korišćenjem aseptične tehnike, izvući zapreminu rastvora natrijum
hlorida 9 mg/mL (0.9%) rastvora za injekciju iz kese/kontejnera za
infuziju koja je jednaka potrebnoj zapremini rastvora lijeka DARZALEX.
- Izvucite neophodnu količinu rastvora lijeka DARZALEX iz bočica i
razblažite je do odgovarajuće zapremine tako što ćete je dodati u
kesu/kontejner za infuziju sa sadržajem natrijum hlorida 9 mg/mL
(0.9%) rastvora za injekciju (vidjeti dio 4.2). Ove kese/kontejneri za
infuziju moraju da budu napravljeni od polivinilhlorida (PVC),
polipropilena (PP), polietilena (PE) ili poliolefinske smješe (PP+PE).
Razblažiti pod primjerenim aseptičnim uslovima. Svu neiskorišćenu
količinu lijeka u bočici baciti.
- Blago okrenuti kesu/kontejner da se rastvor izmiješa. Ne smije se
mućkati.
- Prije primjene, pregledajte parenteralne ljekove kako bi provjerili
eventualno prisustvo čestica i prebojenosti. U razblaženom rastvoru se
mogu pojaviti veoma male, prozirne do bijele bjelančevinaste čestice,
budući da je daratumumab protein. Ne smije se koristiti ako se pojave
vidljivo neprovidne čestice, prebojenost ili čestice nepoznatog
porijekla.
- Budući da lijek DARZALEX ne sadrži konzervans, razblažen rastvor treba
primijeniti u roku od 15 časova (uključujući i trajanje same
infuzije), ako se čuva na sobnoj temperaturi (15°C ‑ 25°C) i pri
sobnom osvjetljenju.
- Ako se ne upotrijebi odmah, razblaženi rastvor može da se čuva prije
primjene do 24 časa u frižideru (2°C ‑ 8°C), zaštićen od svjetlosti.
Ne smije se zamrzavati.
- Razblaženi rastvor primijenite u obliku intravenske infuzije koristeći
komplet za infuziju koji ima regulator protoka i ugrađeni sterilni,
apirogeni, filter od polietersulfona (PES) koji se slabo vezuje za
bjelančevine (veličina pora 0,22 ili 0,2 mikrometra). Moraju se
koristiti kompleti za primjenu od poliuretana (PU), polibutadiena
(PBD), PVC, PP ili PE.
- Infuzija lijeka DARZALEX se ne smije miješati u istoj intravenskoj
liniji sa drugim agensima.
- Neiskorišćena količina infuzionog rastvora se ne smije čuvati za
ponovnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni
materijal potrebno je ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o. Podgorica
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
DARZALEX, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 5 ml: 2030/18/409-430
DARZALEX, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 20 ml: 2030/18/410-431
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
DARZALEX, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 5 ml: 10.09.2018. godine
DARZALEX, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 20 ml: 10.09.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
DARZALEX, 20 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: daratumumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg daratumumaba.
Jedna bočica od 5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg
daratumumaba.
Jedna bočica od 20 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 400 mg
daratumumaba.
Daratumumab je humano monoklonsko IgG1κ antitijelo protiv CD38 antigena,
proizvedeno primjenom rekombinantne DNK tehnologije iz ćelijske linije
sisara (jajnika kineskog hrčka, engl. Chinese Hamster Ovary).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna bočica lijeka DARZALEX od 5 ml sadrži 273.3 mg sorbitola (E420).
Jedna bočica lijeka DARZALEX od 20 ml sadrži 1093 mg sorbitola (E420).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Rastvor je bezbojan do žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek DARZALEX je indikovan:
- u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom ili bortezomibom,
melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih pacijenata sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nijesu podobni za
autolognu transplantaciju matičnih ćelija.
- u kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom za
terapiju odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim
mijelomom koji su podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija.
- u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, ili bortezomibom i
deksametazonom za terapiju odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom,
koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju.
- kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa relapsnim i
refraktornim multiplim mijelomom, čija je prethodna terapija
uključivala inhibitor proteazoma i imunomodulator i kojima je bolest
progredirala tokom posljednje terapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek DARZALEX mora da primjenjuje zdravstveni radnik, u okruženju u
kojem je dostupna oprema za reanimaciju.
Prije i poslije infuzije potrebno je primijeniti ljekove za smanjivanje
rizika od reakcija na infuziju (engl. Infusion-related reactions - IRR)
daratumumaba. Vidjeti u nastavku „Preporučeni ljekovi za istovremenu
primjenu” i „Zbrinjavanje reakcija na infuziju” i dio 4.4.
Doziranje
Shema doziranja u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom
(4-nedjeljni ciklus) i kao monoterapija:
Preporučena doza lijeka DARZALEX je 16 mg/kg tjelesne mase i daje se kao
intravenska infuzija u skladu sa sljedećom shemom doziranja u tabeli 1.
+---------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Shema doziranja lijeka DARZALEX u kombinaciji sa lenalidomidom |
| i deksametazonom (Rd) (4-nedjeljni ciklus) i kao monoterapija |
+=====================================+=====================================+
| Nedjelje | Raspored |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 1. - 8. nedjelja | Svake nedjelje (ukupno 8 doza) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 9. - 24. nedjelja^(a) | Svake druge nedjelje (ukupno 8 |
| | doza) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Od 25. nedjelje do progresije | Svake četiri nedjelje |
| bolesti^(b) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(a): Prva doza tokom sheme doziranja na svake dvije nedjelje se
primjenjuje u 9. nedjelji
^(b): Prva doza tokom sheme doziranja na svake četriri nedjelje se
primjenjuje u 25. nedjelji
Deksametazon treba davati u dozi od 40 mg nedjeljno (ili u smanjenoj
dozi od 20 mg nedjeljno za pacijente starije od 75 godina).
Za informacije o dozi i shemi doziranja ljekova koji se primjenjuju sa
lijekom DARZALEX, vidjeti dio 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika
lijeka.
Shema doziranja u kombinaciji sa bortezomibom, melfalanom i prednizonom
(6-nedjeljni ciklusi)
Preporučena doza lijeka DARZALEX iznosi 16 mg/kg tjelesne mase i daje se
kao intravenska infuzija u skladu sa sljedećom shemom doziranja u tabeli
2:
+---------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Shema doziranja lijeka DARZALEX u kombinaciji sa bortezomibom, |
| melfalanom i prednizonom ([VMP]; 6-nedjeljni ciklus) |
+=====================================+=====================================+
| Nedjelje | Raspored |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 1.- 6. nedjelja | Svake nedjelje (ukupno 6 doza) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 7. - 54. nedjelja^(a) | Svake tri nedjelje (ukupno 16 doza) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Od 55. nedjelje do progresije | Svake četiri nedjelje |
| bolesti^(b) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(a): Prva doza tokom sheme doziranja na svake tri nedjelje se
primjenjuje u 7. nedjelji
^(b): Prva doza tokom sheme doziranja na svake četriri nedjelje se
primjenjuje u 55. nedjelji
Bortezomib se daje dva puta nedjeljno u 1., 2., 4. i 5. nedjelji tokom
prvog 6-nedjeljnog ciklusa, a nakon toga jednom nedjeljno u 1., 2., 4. i
5. nedjelji još osam narednih 6-nedjeljnih ciklusa. Za informaciju o
dozi VMP i shemi doziranja kada se primjenjuju sa lijekom DARZALEX,
vidjeti dio 5.1.
Shema doziranja u kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i
deksametazonom (4-nedjeljni ciklusi) za terapiju novodijagnostikovanih
pacijenata koji su podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija
(engl. autologous stem cell transplant - ASCT)
Preporučena doza lijeka DARZALEX je 16 mg/kg tjelesne mase i daje se kao
intravenska infuzija u skladu sa sljedećom shemom doziranja u tabeli 3.
+---------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3: Shema doziranja lijeka DARZALEX u kombinaciji sa bortezomibom, |
| talidomidom i deksametazonom ([VTd]; 4-nedjeljni ciklus doziranja) |
+=========================+=========================+=============================+
| Faza liječenja | Nedjelje | Raspored |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Indukcija | 1.- 8. nedjelja | svake nedjelje (ukupno 8 |
| | | doza) |
| +-------------------------+-----------------------------+
| | 9. - 16. nedjelja^(a) | svake druge nedjelje |
| | | (ukupno 4 doze) |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Prekid radi visoke doze hemoterapije i ASCT |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Konsolidacija | 1.- 8. nedjelja^(b) | svake druge nedjelje |
| | | (ukupno 4 doze) |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| ^(a) Prva doza tokom sheme doziranja na svake dvije nedjelje se primjenjuje u |
| 9. nedjelji |
| |
| ^(b) Prva doza tokom sheme doziranja na svake dvije nedjelje se primjenjuje |
| u 1. nedjelji nakon ponovnog započinjanja liječenja poslije ASCT |
+---------------------------------------------------------------------------------+
Deksametazon treba davati u dozi od 40 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22.
i 23. dana 1. i 2. ciklusa, odnosno u dozi od 40 mg 1. i 2. dana, a 20
mg svih narednih dana ( 8., 9., 15., 16. dan) 3. i 4. ciklusa.
Deksametazon u dozi od 20 mg treba davati 1., 2., 8., 9., 15., 16. dana
5. i 6. ciklusa.
Za informacije o dozi i shemi doziranja ljekova koji se primjenjuju sa
lijekom DARZALEX, vidjeti dio 5.1, i odgovarajući Sažetak karakteristika
lijeka.
Shema doziranja u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (režim
doziranja tokom ciklusa od 3 nedjelje)
Preporučena doza lijeka DARZALEX iznosi 16 mg/kg tjelesne mase
primijenjena kao intravenska infuzija u skladu sa sljedećom shemom
doziranja u tabeli 4:
+---------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4: Shema doziranja lijeka DARZALEX u kombinaciji sa bortezomibom i |
| deksametazonom (Vd) (3-nedjeljni ciklus): |
+=====================================+=====================================+
| Nedjelje | Raspored |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 1.- 9. nedjelja | Svake nedjelje (ukupno 9 doza) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 10. - 24. nedjelja^(a) | Svake tri nedjelje (ukupno 5 doza) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Od 25. nedjelje do progresije | Svake četiri nedjelje |
| bolesti^(b) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(a): Prva doza tokom sheme doziranja na svake tri nedjelje se
primjenjuje u 10. nedjelji
^(b): Prva doza tokom sheme doziranja na svake četriri nedjelje se
primjenjuje u 25. nedjelji
Deksametazon treba davati u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i
12. dana u prvih 8 terapijskih ciklusa primjene bortezomiba ili u
smanjenoj dozi od 20 mg nedjeljno za pacijente starije od 75 godina,
nedovoljne tjelesne mase (ITM<18,5), kod kojih se loše kontroliše
dijabetes melitus ili koji su ranije loše podnosili terapiju steroidima.
Za informacije o doziranju i shemi primjene drugih ljekova sa lijekom
DARZALEX, vidjeti dio 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Brzina infuzije
Nakon razblaženja, infuziju lijeka DARZALEX treba primijeniti
intravenski početnom brzinom infuzije, prikazanom u Tabeli 5 u nastavku.
Postepeno povećanje brzine infuzije treba razmotriti samo u odsustvu
reakcije na infuziju.
Kako bi se olakšala primjena, prva propisana doza od 16 mg/kg u prvoj
nedjelji se može podijeliti na dva uzastopna dana, tj. po 8 mg/kg prvog
i drugog dana, vidjeti tabelu 5 niže.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5: Brzine infuzije lijeka DARZALEX (16 mg/kg) |
+======================+==================+==================+==================+==================+
| | Zapremina | Početna brzina | Povećanje brzine | Maksimalna |
| | razblaženja | (prvi sat) | ^(a) | brzina |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Infuzija u prvoj nedelji |
+----------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Prva mogućnost | |
| (pojedinačna doza | |
| infuzije) | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prvi dan prve | 1000 ml | 50 ml/h | 50 ml/h na | 200 ml/h |
| nedjelje (16 mg/kg) | | | svakih sat | |
| | | | vremena | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Druga mogućnost | |
| (Podijeljene doze | |
| infuzije) | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prvi dan prve | 500 ml | 50 ml/h | 50 ml/h na | 200 ml/h |
| nedjelje (8mg/kg) | | | svakih sat | |
| | | | vremena | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Drugi dan prve | 500 ml | 50 ml/h | 50 ml/h na | 200 ml/h |
| nedjelje (8mg/kg) | | | svakih sat | |
| | | | vremena | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Infuzija u drugoj | 500 ml | 50 ml/h | 50 ml/h na | 200 ml/h |
| nedjelji (16 | | | svakih sat | |
| mg/kg)^(b) | | | vremena | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Naredne infuzije (od | 500 ml | 100 ml/h | 50 ml/h na | 200 ml/h |
| treće nedjelje i | | | svakih sat | |
| nadalje, 16 | | | vremena | |
| mg/kg)^(c) | | | | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
^(a) Postepeno povećanje brzine infuzije treba razmotriti samo u
odsustvu reakcije na infuziju
^(b) Zapreminu razblaženja od 500 ml za dozu od 16 mg/kg treba
primijeniti samo u odsustvu IRR tokom prethodne nedjelje. U suprotnom,
primjeniti zapreminu razblaženja od 1000 ml
^(c) Izmijenjena početna brzina (100 ml/h) naredne infuzije (tj. od
treće nedjelje pa nadalje) treba se primijeniti samo u odsustvu IRR
tokom prethodnih infuzija. U suprotnom, nastaviti sa primjenom prema
uputstvima navedenim u tabeli za brzinu primjene u drugoj nedjelji.
Zbrinjavanje reakcija na infuziju
Prije primjene lijeka DARZALEX potrebno je dati ljekove kojima će se
smanjiti rizik od reakcija povezanih sa infuzijom (IRRs).
Čim se pojave IRRs bilo kog gradusa/težine, infuzija lijeka DARZALEX
mora se odmah prekinuti, a simptome staviti pod kontrolu.
Zbrinjavanje reakcija na infuziju može zahtijevati smanjenje brzine
infuzije ili obustavu terapije lijekom DARZALEX, kako je navedeno u
nastavku (vidjeti dio 4.4).
- Reakcija 1. do 2. stepena (blaga do umjerena): Kada se simptomi
reakcije povuku, treba nastaviti infuziju, ali brzina infuzije ne
smije da bude veća od polovine brzine pri kojoj je došlo do pojave
IRRs. Ako se kod pacijenta ne pojave novi simptomi IRR, može se
nastaviti sa povećanjem brzine infuzije u koracima i intervalima u
skladu sa kliničkim potrebama, sve do maksimalne brzine infuzije od
200 ml/h (Tabela 5).
- Reakcija 3. stepena (teška): Kada se simptomi reakcije povuku, može se
razmotriti ponovno započinjanje infuzije, ali brzina infuzije ne smije
da bude veća od polovine brzine pri kojoj je došlo do pojave reakcije.
Ako se kod pacijenta ne pojave dodatni simptomi, povećanje brzine
infuzije se može nastaviti u odgovarajućim intervalima (tabela 5).
Prethodno opisani postupak treba ponoviti u slučaju ponovne pojave
simptoma 3. stepena. Lijek DARZALEX se mora trajno obustaviti nakon
treće pojave reakcije na infuziju 3. stepena ili veće.
- Reakcija 4. stepena (opasna po život): Trajno obustaviti terapiju
lijekom DARZALEX.
Propuštena doza
Ako se propusti planirana doza lijeka DARZALEX, ona se mora primijeniti
što je prije moguće, a shemu doziranja treba prilagoditi na odgovarajući
način, održavajući interval između doza.
Promjena doze
Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka DARZALEX. Odlaganje doze može
biti potrebno da bi se omogućilo obnavljanje krvnih ćelija u slučaju
hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4). Za informacije o upotrebi
ljekova primijenjenjih u kombinaciji sa lijekom DARZALEX, pogledati
odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Preporučeni ljekovi za istovremenu primjenu
Ljekovi koji se primjenjuju prije infuzije
1-3 sata prije svake infuzije lijeka DARZALEX, svim pacijentima potrebno
jedati ljekove za smanjenje rizika od reakcija na infuziju, i to:
- Kortikosteroid (dugog dejstva ili srednje dugog dejstva)
- Monoterapija:
Metilprednizolon 100 mg ili ekvivalent, primijenjen intravenski. Nakon
primjene druge infuzije, doza kortikosteroida može biti smanjena (60
mg metilprednizolona, peroralno ili intravenski).
- Kombinovana terapija:
Deksametazon 20 mg (ili ekvivalent), primijenjen prije svake infuzije
lijeka DARZALEX. Kada se deksametazon primjenjuje kao specifični
dodatni režim terapije kortikosteroidima, terapijska doza
deksametazona će imati ulogu lijeka koji se daje prije infuzije u
danima kada se primjenjuje infuzija lijeka DARZALEX (vidjeti dio 5.1).
Deksametazon se primjenjuje intravenski prije prve infuzije lijeka
DARZALEX, a peroralna upotreba može biti razmotrena prije primjene
narednih infuzija. Dodatni specifični kortikosteroid osnovnog režima
(npr. prednizon) ne smije se uzimati na dane primjene infuzije lijeka
DARZALEX kada su pacijenti primili deksametazon kao lijek koji se daje
prije infuzije.
- Antipiretici (paracetamol 650 mg do 1000 mg peroralno)
- Antihistanik (difenhidramin peroralno ili intravenski 25 mg do 50 mg
ili ekvivalent).
Ljekovi koji se primjenjuju poslije infuzije
Ljekovi koji se daju poslije infuzije se primjenjuju kako bi se smanjio
rizik od zakašnjelih IRR kako slijedi:
- Monoterapija:
Oralni kortikosteroid (20 mg metilprednizolona ili ekvivalentna doza
kortikosteroida srednje dugog dejstva ili dugog dejstva, u skladu sa
lokalnim propisima) treba primijeniti prvog i drugog dana nakon svake
infuzije (počevši sa danom nakon infuzije)
- Kombinovana terapija:
Razmotriti primjenu niske doze oralnog metilprednizolona (≤ 20 mg) ili
ekvivalenta, dan nakon infuzije lijeka DARZALEX. Međutim, ako je kao
pomoćna terapija u okviru specifičnog režima primijenjen
kortikosteroid (npr. deksametazon, prednizon) dan nakon primjene
infuzije lijeka DARZALEX, možda neće biti potrebni dodatni ljekovi
nakon infuzije (vidjeti dio 5.1).
Osim toga, za pacijente sa hroničnom opstuktivnom bolesti pluća u
anamnezi, treba razmotriti primjenu ljekova poslije infuzije uključujući
kratko-djelujuće i dugo-djelujuće bronhodilatatore i inhalacione
kortikosteroide. Poslije prve četiri infuzije, ako se kod pacijenta ne
pojave teže IRR, ovi inhalacioni ljekovi poslije infuzije mogu i da se
obustave po odluci ljekara.
Profilaksa reaktivacije herpes zoster virusa
Treba razmotriti anti‑virusnu profilaksu radi prevencije reaktivacije
herpes zoster virusa.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega. Na osnovu analize populacione
farmakokinetike (FK), nije potrebno podešavanje doza kod pacijenata sa
oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu populacione farmakokinetičke
analize, nijesu potrebna podešavanja doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Smatra se da nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka DARZALEX kod djece mlađe od 18 godina
nijesu još ustanovljene.
Nema raspoloživih podataka.
Način primjene
Lijek DARZALEX je namijenjen za intravensku primjenu. Daje se u vidu
intravenske infuzije nakon razblaživanja rastvorom natrijum hlorida za
injekciju u koncentraciji od 9 mg/ml (0,9%). Prije primjene pročitajte
uputstvo za razblaživanje ovog lijeka, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka se mora tačno zabilježiti (ili navesti) u kartonu
pacijenta.
Reakcije na infuziju
Lijek DARZALEX može izazvati ozbiljne IRR, uključujući anafilaktičke
reakcije (vidjeti dio 4.8). Ove reakcije mogu biti opasne po život i
prijavljivani su smrtni ishodi.
Sve pacijente treba pratiti tokom infuzije na pojavu reakcija na
infuziju. Pacijente kod kojih se pojave IRRs bilo kog stepena, pratiti
nakon infuzije dok se simptomi ne povuku.
U kliničkim studijama, IRRs su zabilježene kod približno polovine svih
pacijenata liječenih lijekom DARZALEX.
Većina IRRs javila se pri prvoj infuziji i bile su 1.- 2. stepena
(vidjeti dio 4.8). Četiri procenta svih pacijenata doživjelo je IRRs
tokom više od jedne infuzije. Pojavile su se ozbiljne neželjene reakcije
uključujući bronhospazam, hipoksiju, dispneju, hipertenziju, edem
laringsa, plućni edem i očne neželjene reakcije (uključujući horoidalni
izliv, akutnu miopiju i akutni glaukom zatvorenog ugla). Simptomi su
pretežno uključivali kongestiju nosa, kašalj, nadraženost grla,
groznicu, povraćanje i mučninu. Manje uobičajeni simptomi su zviždanje u
plućima, alergijski rinitis, pireksija, nelagodnost u grudima, svrab,
hipotenzija i zamagljen vid (vidjeti dio 4.8).
Potrebna je premedikacija antihistaminicima, antipireticima i
kortikosteroidima radi smanjenja rizika od IRRs prije liječenja lijekom
DARZALEX. Infuziju lijeka DARZALEX treba prekinuti ako se pojavi bilo
koja IRRs, nezavisno od njene težine i po potrebi treba uvesti potporne
mjere za suzbijanje/ljekove za zbrinjavanje IRRs. Kod pacijenata sa IRRs
1., 2. ili 3. stepena kada se infuzija ponovo započinje, potrebno je
smanjiti brzinu infuzije. Ukoliko se pojave anafilaktičke reakcije ili
životno ugrožavajuće reakcije (4. stepena), treba odmah započeti
odgovarajuće mjere reanimacije. Terapija lijekom DARZALEX mora se odmah
i trajno prekinuti (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).
Da bi se smanjio rizik od odloženih IRRs, potrebno je svim pacijentima
nakon infuzije lijekom DARZALEX dati oralni kortikosteroid. Osim toga,
kod pacijenata sa hroničnom opstuktivnom bolesti pluća u anamnezi
potrebno je razmotriti primjenu ljekova poslije infuzije (npr.
inhalacione kortikosteroide, kratko-djelujuće i dugo-djelujuće
bronhodilatatore) radi zbrinjavanja respiratornih komplikacija, ako se
pojave. Ukoliko se pojave očni simptomi, prekinite sa infuzijom lijeka
DARZALEX i odmah potražite oftalmološku procjenu prije ponovnog
započinjanja terapije lijekom DARZALEX (vidjeti dio 4.2).
Neutropenija/trombocitopenija
Lijek DARZALEX može pogoršati neutropeniju i trombocitopeniju izazvanu
primjenom osnovne terapije (vidjeti dio 4.8)
Potrebno je periodično praćenje kompletne krvne slike tokom terapije u
skladu sa uputstvom za primjenu ljekova koji se koriste kao osnovna
terapija. Potrebno je pratiti pacijente sa neutropenijom u pogledu
simptoma infekcije. Možda će biti potrebno odložiti primjenu lijeka
DARZALEX da bi se omogućilo obnavljanje krvnih ćelija. Ne preporučuje se
smanjenje doze lijeka DARZALEX. Razmotriti potporne mjere putem
transfuzije ili faktorima rasta.
Interferencija sa indirektnim antiglobulinskim testom (Indirektni
Coombsov test)
Daratumumab se veže za CD38, koji se u malim količinama nalazi na
eritrocitima (ER) i to može dovesti do pozitivanog nalaza indirektnog
Coombsovog testa. Pozitivan nalaz indirektnog Coombsovog testa
posredovan daratumumabom može da potraje i do 6 mjeseci po posljednjoj
infuziji daratumumaba. Treba napomenuti da daratumumab vezan za ER može
da maskira detekciju antitijela na manje značajne antigene u serumu
pacijenta. Nema uticaja na određivanja krvne grupe (ABO) i Rh faktora.
Tipizaciju i odabir pacijenata treba obaviti prije početka liječenja
daratumumabom. Može se uzeti u obzir određivanje fenotipa pacijenta
prije početka liječenja daratumumabom, u skladu sa lokalnom praksom.
Daratumumab ne utiče na genotipizaciju eritrocita, pa se ona može raditi
u bilo kom trenutku.
U slučaju planiranja transfuzije, centri za transfuziju treba da budu
obaviješteni o ovoj interferenciji sa nalazima indirektnog
antiglobulinskog testa (vidjeti dio 4.5). Ako je potrebna hitna
transfuzija, u skladu sa lokalnom transfuzijskom praksom, mogu se dati
ABO/RhD‑kompatibilni eritrociti za koje nije sprovedena unakrsna proba.
Interferencija sa određivanjem kompletnog odgovora
Daratumumab je humano IgG kapa monoklonsko antitijelo koje se može
otkriti i testom elektroforeze serumskih proteina (SPE) i testom
imunofiksacije (IFE), koji se koriste za kliničko praćenje endogenih
M‑proteina (vidjeti dio 4.5). Ova interferencija može uticati na
određivanje kompletnog odgovora i progresije bolesti kod nekih
pacijenata sa IgG kapa proteinom mijeloma.
Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV)
Kod pacijenata liječenih lijekom DARZALEX (daratumumab), prijavljena je
reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV), uključujući nekoliko slučajeva
sa smrtnim ishodom. Skrining HBV treba sprovesti kod svih pacijenata
prije započinjanja terapije lijekom DARZALEX.
Kod pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazom na HBV potrebno je
pratiti kliničke i laboratorijske znake HBV reaktivacije tokom terapije
lijekom DARZALEX i najmanje 6 mjeseci nakon završetka terapije.
Pacijente treba zbrinuti u skladu sa važećim kliničkim smjernicama.
Ukoliko je klinički indikovano, razmotriti kosultaciju sa specijalistom
za bolesti jetre.
Kod pacijenata kod kojih se javila hepatitis B reaktivacija dok su na
terapiji lijekom DARZALEX, prekinuti sa primjenom lijeka DARZALEX i
uvesti odgovarajuću terapiju. Ponovno uvođenje lijeka DARZALEX kod
pacijenata kod kojih se reaktivacija HBV virusa adekvatno kontroliše
treba razmotriti sa ljekarima specijalistima u liječenje HBV.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420) (vidjeti dio 2). Pacijentima sa
nasljednom intolerancijom na fruktozu (HFI) se ovaj lijek ne smije
davati osim ako je to zaista neophodno.
Detaljna anamneza u vezi sa simptomima nasljedne intolerancije na
fruktozu mora se uzeti u obzir za svakog pacijenta prije nego što mu se
da ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija.
Budući da je daratumumab IgG1қ monoklonsko antitijelo, nije vjerovatno
da su renalna ekskrecija i metabolizam posredovan enzimima jetre glavni
putevi eliminacije nepromijenjenog daratumumaba. Prema tome, ne očekuje
se da će varijacije enzima koji metabolišu ljekove uticati na
eliminaciju daratumumaba. Zbog visokog afiniteta vezanja za jedinstveni
epitop na proteinu CD38, ne očekuje se da će daratumumab izmijeniti
enzime koji metabolišu ljekove.
Kliničke procjene farmakokinetike daratumumaba u kombinaciji sa
lenalidomidom, pomalidomidom, talidomidom, bortezomibom i deksametazonom
ne ukazuju na klinički relevantu interakciju ljekova, između
daratumumaba i ovih ljekova male molekulske mase.
Interferencija sa indirektnim antiglobulinskim testom (Indirektni
Coombsov test)
Daratumumab se vezuje za CD38 na eritrocitima i tako utiče sa testove
kompatibilnosti, uključujući i skrining na antitijela i unakrsne probe
(vidjeti dio 4.4). U metode za ublažavanje interferencije daratumumaba
spadaju i tretiranje eritrocita reagensima ditiotreitolom (DTT) kako bi
se prekinulo vezivanje daratumumaba ili druge metode koje su lokalno
potvrđene. Budući da je i Kell-ov sistem krvnih grupa osjetljiv na
tretiranje DTT-om, pošto se isključe ili identifikuju aloantitijela
korišćenjem eritrocita tretiranih DTT‑om potrebno je uvesti
Kell‑negativne jedinice. Alternativno se takođe može razmotriti
fenotipizacija ili genotipizacija (vidjeti dio 4.4).
Interferencija sa testovima elektroforeze serumskih proteina i testovima
imunofiksacije
Daratumumab se može otkriti testovima elektroforeze serumskih proteina
(SPE) i testovima imunofiksacije (IFE) koji se koriste za praćenje
bolesti putem monoklonskih immunoglobulina (M proteina). Ovo može
dovesti do lažno pozitivnih rezultata testova SPE i IFE kod pacijenata
koji imaju IgG kapa protein mijeloma koji utiče na inicijalnu procijenu
kompletnih odgovora po kriterijumima Internacionalne radne grupe za
mijelom (IMWG). Kod pacijenata sa trajnim veoma dobrim parcijalnim
odgovorom, a kada se sumnja na interferenciju daratumumabom, razmotriti
upotrebu validiranih IFE analiza specifičnih na daratumumab, kako biste
razlikovali daratumumab od bilo kojeg preostalog endogenog M proteina u
serumu pacijenta, u cilju lakšeg određivanja potpunog odgovora.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija
Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju za
vrijeme liječenja i još 3 mjeseca nakon prestanka terapije
daratumumabom.
Plodnost
Nema podataka na osnovu kojih bi se mogla odrediti potencijalna dejstva
daratumumaba na plodnost muškaraca ili žena (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Podataka o upotrebi daratumumaba kod trudnica nema ili su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su nedovoljna da bi se procijenila
reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek DARZALEX se ne
preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu,
a ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se daratumumab izlučuje u majčino mlijeko.
Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Odluka o tome da li
prekinuti dojenje ili obustaviti/zaustaviti terapiju lijekom DARZALEX
mora da se donese uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist
terapije za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek DARZALEX ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijenti koji su
primali daratumumab žalili su se na umor, pa to treba uzeti u obzir kada
se upravlja vozilima ili rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva bilo kog gradusa (kod ≥ 20% pacijenata) su
IRR, zamor, mučnina, dijareja, konstipacija, pireksija, dispneja,
kašalj, neutropenija, trombocitopenija, anemija, periferni edem,
astenija, periferna senzorna neuropatija i infekcije gornjih disajnih
puteva. Ozbiljna neželjena dejstva su bila sepsa, pneumonija, bronhitis,
infekcije gornjih disajnih puteva, plućni edem, influenca, pireksija,
dehidratacija, dijareja i atrijalna fibrilacija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 6 daje sažeti prikaz neželjenih dejstava koja su zabilježena kod
pacijenata koji su primali lijek DARZALEX. Podaci prikazuju izloženost
lijeku DARZALEX (16 mg/kg) kod 2066 pacijenata sa multiplim mijelomom
uključujući 1910 pacijenata koji su primali lijek DARZALEX u kombinaciji
sa dodatnim režimima i 156 pacijenata koji su primali lijek DARZALEX kao
monoterapiju. Takođe su uključena postmarketinška neželjena dejstva.
U ispitivanju MMY3006, prinos CD34+ ćelija je brojčano bio niži u grupi
koja je primala D-VTd u poređenju sa grupom koja je primalaVTd
(Medijana: D-VTd: 6.3 x 10⁶/kg; VTd 8.9 x 10⁶/kg) i među onima koji su
završili mobilizaciju, više pacijenata u D-VTd grupi je primilo
pleriksafor u poređenju sa onima u VTd grupi (D-VTd: 21.7%; VTd: 7.9%).
Stepen prihvatanja (engl. engraftment) i hematopoetske rekonstitucije je
bio sličan među ispitanicima koji su se podvrgli transplantaciji u D-VTd
i VTd grupama (D-VTd: 99.8%; VTd: 99.6%; mjereno oporavkom neutrofila
> 0.5 x 10⁹/l, leukocita > 1.0 x 10⁹/l, i trombocita > 50 x 10⁹/l bez
transfuzije).
Kategorije učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥
1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000
do < 1/1.000) i veoma rijetko (< 1/10.000). U svakoj grupi učestalosti,
neželjene reakcije su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
+:--------------------+:--------------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Tabela 6: Neželjene reakcije kod pacijanata sa multiplim mijelomom koji su liječeni lijekom DARZALEX u dozi |
| od 16 mg/kg |
+---------------------+---------------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena reakcija | Učestalost | Incidenca (%) |
| organa | | | |
| | | +-------------------+-------------------+
| | | | Svi gradusi | Gradus 3-4 |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije i | Infekcija gornjih | Veoma često | 41 | 3 |
| infestacije | disajnih puteva^(a) | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Bronhitis^(a) | | 17 | 2 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Pneumonija^(a) | | 16 | 10 |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Infekcija urinarnog | Često | 8 | 1 |
| | trakta | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Influenca | | 5 | 1* |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Sepsa^(a) | | 4 | 4 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Infekcija | | 1 | <1* |
| | citomegalovirusom | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | COVID-19^(d) | | 7 | 4 |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Reaktivacija hepatitis B | Povremeno | - | - |
| | virusa^(b) | | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija^(a) | Veoma često | 44 | 39 |
| limfnog sistema | | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Trombocitipenija^(a) | | 31 | 19 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Anemija^(a) | | 27 | 12 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Limfopenija^(a) | | 14 | 11 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Leukopenija^(a) | | 12 | 6 |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunskog | Hipogamaglobulinemija^(a) | Često | 3 | <1* |
| sistema | | | | |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Anafilaktička | Rijetko | - | - |
| | reakcija^(b) | | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | Smanjen apetit | Veoma često | 12 | 1 |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hiperglikemija | Često | 7 | 3 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Hipokalcijemija | | 6 | 1 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Dehidratacija | | 3 | 1* |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna senzorna | Veoma često | 32 | 3 |
| sistema | neuropatija | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Glavobolja | | 12 | <1* |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Parestezija | | 11 | <1 |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Sinkopa | Često | 2 | 2* |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki | Atrijalna fibrilacija | Često | 4 | 1 |
| poremećaji | | | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | Hipertenzija^(a) | Veoma često | 10 | 5 |
| poremećaji | | | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, | Kašalj^(a) | Veoma često | 25 | <1* |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Dispneja^(a) | | 21 | 3 |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Plućni edem^(a) | Često | 1 | <1 |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | Veoma često | 33 | 1 |
| poremećaji | | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Dijareja | | 32 | 4 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Mučnina | | 26 | 2* |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Povraćanje | | 16 | 1* |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Pankreatitis^(a) | Često | 1 | 1 |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | Bol u leđima | Veoma često | 18 | 2 |
| koštanomišićnog i | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Mišićni spazam | | 14 | <1* |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor | Veoma često | 26 | 4 |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Periferni edem^(a) | | 26 | 1 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Pireksija | | 23 | 2 |
| +---------------------------+ +-------------------+-------------------+
| | Astenija | | 21 | 2 |
| +---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Drhtavica | Često | 9 | <1* |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i | Reakcija povezana s | Veoma često | 40 | 4 |
| proceduralne | infuzijom^(c) | | | |
| komplikacije | | | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * Nema gradusa 4 |
| |
| ^(a) Prikazuje grupu termina |
| |
| ^(b) Neželjena dejstva iz postmarketinoškog perioda |
| |
| ^(c) Izraz “reakcije povezane sa infuzijom” uključuje sve ono što istraživači smatraju povezanim sa |
| infuzijom, vidjeti u nastavku |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
^(d) Incidenca je zasnovana na podgrupi pacijenata koji su primili
najmanje jednu dozu studijskog lijeka 1. februara 2020. ili nakon toga
(početak pandemije COVID-19) iz ispitivanja MMY3003, MMY3006, MMY3008 i
MMY3013.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na infuziju (IRR)
U kliničkim ispitivanjima (monoterapija i kombinovana terapija; N=2066)
učestalost IRR bilo kog stepena bila je 37% kod primjene prve (16 mg/kg,
u prvoj nedjelji) infuzije lijeka DARZALEX, 2% sa infuzijom u drugoj
nedjelji i kumulativno 6% sa narednim infuzijama. Manje od 1% pacijenata
je imalo stepen 3/4 IRR, sa primjenom u drugoj nedjelji ili narednih
infuzija.
Medijana vremena do početka reakcije je iznosila 1,5 sati (raspon: 0 do
72,8 časova). Učestalost izmjena u infuziji usljed reakcija je iznosila
36%. Medijana trajanja prve infuzije bila je približno 7 časova, druge 4
časa i narednih infuzija 3 časa.
Teške IRR uključuju bronhospazam, dispneju, edem laringsa, plućni edem,
očne neželjene reakcije (uključujući horoidalni izliv, akutnu miopiju i
akutni glaukom zatvorenog ugla), hipoksiju i hipertenziju. Druge
neželjene IRR su uključivale nazalnu kongestiju, kašalj, drhtavicu,
nadraženost grla, zamagljen vid, povraćanje i mučninu (vidjeti dio 4.4).
Kada je doziranje lijeka DARZALEX prekinuto radi ASCT (ispitivanje
MMY3006), a medijana trajanja prekida je iznosila 3,75 mjeseci (opseg:
2,4; 6,9), incidenca IRR nakon ponovnog uvođenja lijeka DARZALEX je
iznosila 11% prilikom prve infuzije nakon ASCT. Brzina
infuzije/zapremina razblaženja korišćena prilikom ponovnog započinjanja
je bila ista kao kod posljednje infuzije lijeka DARZALEX prije prekida
radi ASCT. IRR koje su se dogodile prilikom ponovnog uvođenja lijeka
DARZALEX nakon ASCT su bile ujednačene u pogledu simptoma i ozbiljnosti
(gradus 3/4: <1%) sa onima koje su prijavljene u prethodnim
ispitivanjima u 2. nedjelji ili prilikom slijedećih infuzija.
U studiji MMI1001 je pacijentima koji su primali daratumumab u
kombinovanoj terapiji (n=97) data prva doza daratumumaba od 16 mg/kg u
prvoj nedjelji podijeljena tokom dva dana tj. po 8 mg/kg prvog i drugog
dana. Učestalost IRR bilo kog gradusa je iznosila 42%, a kod 36%
pacijenata su se IRR javile prvog dana prve nedjelje, kod 4% drugog dana
prve nedjelje i kod 8% sa narednim infuzijama. Medijana vremena do
pojave reakcije iznosila je 1,8 sati (raspon: 0,1 do 5,4 sati).
Učestalost prekida infuzije zbog reakcija je iznosila 30%. Medijane
trajanja infuzija su iznosile 4,2 h za prvi dan prve nedjelje, 4,2 h za
drugi dan prve nedjelje i 3,4 h za naredne infuzije.
Infekcije
Kod pacijenata koji primaju lijek DARZALEX u kombinovanoj terapiji,
prijavljene su sljedeće infekcije gradusa 3 ili 4:
Ispitivanja sa relapsnim/refraktornim pacijentima: DVd: 21%, Vd: 19%;
DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%
Ispitivanja kod pacijenata sa novodijagnostikovanim oboljenjem: D-VMP:
23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%.
Tokom kliničkih ispitivanja, pneumonija je bila najčešće prijavljivana
ozbiljna (gradus 3 ili 4) infekcija. U ispitivanjima sa aktivnom
kontrolom prekidi terapije usljed infekcija su se dogodili kod 1 - 4%
pacijenata. Infekcije sa smrtnim ishodnom nastupale su prvenstveno
usljed pneumonije i sepse.
Kod pacijenata koji primaju lijek DARZALEX u kombinovanoj terapiji,
prijavljene su sljedeće infekcije sa smrtnim ishodom (gradus 5):
Ispitivanja sa relapsnim/refraktornim pacijentima: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd:
2%, Rd: 1%; DPd: 2%
Ispitivanja kod pacijenata sa novodijagnostikovanim oboljenjem: D-VMP:
1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.
Legenda: D=daratumumab; Vd=bortezomib-deksametazon;
Rd=lenalidomid-deksametazon; Pd=pomalidomid deksametazon;
VMP=bortezomib-melfalan-prednizon;
VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon.
Hemoliza
Postoji teorijski rizik od hemolize. Kontinuirano praćenje radi
uočavanja ovog bezbjednosnog signala sprovodiće se u kliničkim
ispitivanjima i iz post-marketinških podataka o bezbjednosti.
Druge posebne populacije
U kliničkom ispitivanju faze III MMY3007, kojom je upoređivano liječenje
D-VMP režimom u odnosu na VMP režim, kod pacijenata sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nijesu podobni za
transplantaciju autolognih matičnih ćelija, analiza bezbjednosti kod
subgrupe pacijenata sa ECOG performans statusom 2 (D-VMP: n=89, VMP:
n=84) bila je u skladu sa ukupnom populacijom (vidjeti dio 5.1).
Pacijenti starijeg životnog doba
Od 2459 pacijenata koji su primali lijek DARZALEX u preporučenoj dozi,
38% je bilo starosti od 65 do 75 godina, a 15% je bilo starosti 75
godina ili starije. Nijesu uočene ukupne razlike u efikasnosti zasnovane
na starosti. Incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija je bila viša kod
starijih nego kod mlađih pacijenata. Među pacijentima sa relapsnim i
refraktornim multiplim mijelomom (n=1213), najčešće ozbiljne neželjene
reakcije koje su se javile češće kod pacijenata starijeg životnog doba
(≥ 65 godina starosti) su bile pneumonija i sepsa. Među pacijentaima sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nijesu bili podobni za
presađivanje autolognih matičnih ćelija (n=710), najčešća ozbiljna
neželjena reakcija koja se češće javila kod pacijenata starijeg životnog
doba (≥ 75 godina starosti) je bila pneumonija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci
U kliničkim ispitivanjima nije bilo iskustva sa predoziranjima. U jednom
kliničkom ispitivanju primjenjivane su intravenski doze do 24 mg/kg.
Postupanje
Nema poznatog specifičnog antidota za predoziranje daratumumabom. U
slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti zbog moguće pojave znakova
ili simptoma neželjenih reakcija i odmah uvesti odgovarajuću
simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela i
konjugati antitijela sa lijekom, inhibitori CD38 (klasteri
diferencijacije 38)
АТC kod: L01FC01
Mehanizam dejstva
Daratumumab je IgG1κ humano monoklonsko antitijelo (mAb) koje se vezuje
za CD38 protein, koji se u velikoj mjeri eksprimira na površini
tumorskih ćelija multiplog mijeloma, a u različitoj mjeri i na drugim
vrstama ćelija i tkiva. CD38 protein ima brojne funkcije, kao što su
receptorom posredovana adhezija, signalizacija i enzimska aktivnost.
Pokazano je da daratumumab in vivo snažno inhibiše rast tumorskih ćelija
koje eksprimiraju CD38. In vitro ispitivanja su pokazala da daratumumab
može da koristi veći broj izvršnih funkcija (efektorskih), što ima za
rezultat imunski posredovanu smrt tumorskih ćelija. Ova ispitivanja
ukazuju da daratumumab može da indukuje liziranje tumorskih ćelija preko
komplement-zavisne citotoksičnosti, zatim antitijelo‑zavisne
citotoksičnosti posredovane ćelijama i antitijelo‑zavisne fagocitoze
ćelija kod maligniteta koji eksprimiraju CD38. Podgrupa supresorskih
ćelija mijeloidnog porijekla (CD38+MDSCs), regulatornih T ćelija
(CD38+T_(regs)) i B ćelija (CD38+B_(regs)) su se smanjile usljed
ćelijske razgradnje posredovane daratumumabom. Poznato je da T ćelije
(CD3+, CD4+, i CD8+) takođe eksprimiraju CD38 zavisno od stadijuma
razvoja i nivoa aktivacije. Tokom terapije daratumumabom je zabilježeno
značajno povećanje apsolutnog broja CD4+ i CD8+ T ćelija i procenta
limfocita u perifernoj punoj krvi i kostnoj srži. Uz to, sekvenciranje
DNK za receptor T-ćelija potvrdilo je da se tokom terapije daratumumabom
povećava klonalnost T-ćelija, što ukazuje na imuno-modulatorne efekte
koji bi mogli da doprinesu kliničkom odgovoru.
Daratumumab je indukovao apoptozu in vitro poslije unakrsnog povezivanja
posredstvom Fc receptora. Uz to, daratumumab je modulirao enzimsku
aktivnost proteina CD38 inhibirajući aktivnost enzima ciklaze i
stimulišući aktivnost hidrolaze. Značaj ovih dejstava in vitro u
kliničkim uslovima i njihove implikacije na rast tumora nijesu dovoljno
razjašnjene.
Farmakodinamska dejstva
Broj ćelija ubica (NK) i broj T ćelija
Poznato je da NK (engl. natural killer) ćelije eksprimiraju velike
količine proteina CD38 i da su osjetljive na ćelijsku razgradnju
dejstvom daratumumaba. Kod liječenja daratumumabom zabilježen je pad
apsolutnog broja i procenta ukupnog broja NK ćelija (CD16+CD56+) i
aktiviranih (CD16+CD56^(dim)) NK ćelija u perifernoj punoj krvi i
kostnoj srži. Međutim, nije primijećena povezanost između početnog broja
NK ćelija i kliničkog odgovora.
Imunogenost
Kod manje od 1% pacijenata kod kojih je daratumumab primjenjivan
intravenski u kliničkim ispitivanjima došlo je do razvoja
anti-daratumumab antitijela koja su se javila usljed terapije
Klinička efikasnost i bezbjednost
Novodijagnostikovan multipli mijelom
Kombinovana terapija sa lenalidomidom i deksametazonom kod pacijenata
koji nijesu podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija
U kliničkom ispitivanju MMY3008, otvorenom, randomizovanom,
aktivno-kontrolisanom ispitivanju faze III, je poređena terapija lijekom
DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji sa lenalidomidom i niskom dozom
deksametazona (DRd) u odnosu na terapiju lenalidomidom i niskom dozom
deksametazona (Rd) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim
mijelomom. Lenalidomid (25 mg jednom dnevno oralnim putem u danima 1-21
u okviru 28-dnevnih (4-oro nedjeljnih) ciklusa) je primjenjivan sa
niskom dozom oralnog ili intravenskog deksametazona 40 mg/nedjeljno (ili
sa smanjenom dozom od 20 mg/nedjeljno kod pacijenata > 75 godina ili sa
indeksom tjelesne mase [engl. body mass index - BMI] < 18,5). U danima u
kojima se primjenjuje infuzija lijeka DARZALEX, doza deksametazona je
bila primjenjena kao lijek koji se daje prije infuzije. Doze
lenalidomida i deksametazona su prilagođene u skladu sa informacijama
koje su propisali proizvođači. Terapija je nastavljena u obje grupe do
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Ukupno 737 pacijenata je randomizovano: 368 u DRd grupu i 369 u Rd
grupi. Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti su
bile slične u obje grupe. Medijana starosti je iznosila 73 (raspon:
45-90) godina, sa 44% pacijenata starosti ≥ 75 godina. Većina je bila
bijele rase (92%), muškog pola (52%), 34% je imalo ECOG (engl. Eastern
Cooperative Oncology Group) performans status 0, 49. Pet procenata (5%)
je imalo ECOG performans status 1 i 17% je imalo ECOG performans status
≥ 2. Dvadeset i sedam procenata je imalo ISS (engl. International
Staging System) stepen I, 43% je imalo ISS stepen II i 29% je imalo ISS
stepen III bolesti. Efikasnost se procjenjivala po preživljavanju bez
progresije bolesti (engl. Progression Free Survival -PFS) na osnovu
kriterijuma Internacionalne radne grupe za mijelom (eng. International
Myeloma Working Group - IMWG) i ukupunog preživljavanja (engl. overall
survival – OS).
Sa medijanom praćenja od 28 mjeseci, primarna analiza PFS u ispitivanju
MMY3008 je pokazala poboljšanje u DRd grupi u poređenju sa Rd grupom;
medijana PFS nije dostignuta u DRd grupi i iznosila je 31,9 mjeseci u Rd
grupi (odnos rizika [HR]=0.56; 95% CI: 0.43, 0.73; p<0.0001), što
predstavlja 44% smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod
pacijenata liječenih sa DRd. Rezultati ažurirane analize PFS nakon
medijane praćenja od 64 mjeseca, nastavili su da pokazuju poboljšanje u
PFS kod pacijenata u DRd grupi u odnosu na Rd grupu. Medijana PFS je
bila 61,9 mjeseci u DRd grupi i 34,4 mjeseca u Rd grupi ( HR=0.55; 95%
CI: 0.45, 0.67).
Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva PFS u ispitivanju MMY3008
[]
Udio preživaljavanja bez progresije
Mjeseci
Broj pod rizikom
Medijana preživaljavanja bez progresije – u mesecima
Odnos rizika za D-Rd u poređenju sa Rd (95% CI)
Sa medijanom praćenja od 56 mjeseci, DRd je pokazala prednost OS u
odnosu na Rd grupu (HR=0.68; 95% CI: 0.53, 0.86; p=0.0013). Rezultati
izmjenjene OS analize nakon medijane od 89 mjeseci nastavili su da
pokazuju poboljšanje u OS kod pacijenata u DRd grupi u odnosu na Rd
grupu. Medijana OS iznosila je 90,3 mjeseca u DRd grupi dok je u Rd
grupi bila 64,1 mjesec (HR= 0.67; 95% CI: 0.55, 0.82).
Slika 2: Kaplan-Majer-ova kriva OS u kliničkom ispitivanju MMY3008
[]
Broj pod rizikom
Mjeseci
Udio preživljavanja
Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3008 su prikazani u
tabeli 7 niže.
Tabela 7: Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3008^(a)
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+=====================================+==========================+==========================+
| | DRd (n=368) | Rd (n=369) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Ukupni odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) | 342 (92,9%) | 300 (81,3%) |
| n(%)^(a) | | |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| p-vrednost^(b) | <0,0001 | |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Striktan kompletni odgovor (sCR) | 112 (30,4%) | 46 (12,5%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Kompletni odgovor (CR) | 63 (17,1%) | 46 (12,5%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Veoma dobar djelimičan odgovor | 117 (31,8%) | 104 (28,2%) |
| (VGPR) | | |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 50 (13,6%) | 104 (28,2%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| CR ili bolji (sCR + CR) | 175 (47,6%) | 92 (24,9%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| p-vrjednost^(b) | <0,0001 | |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| VGPR ili bolji (sCR + CR + VGPR) | 292 (79,3%) | 196 (53,1%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| p-vrijednost^(b) | <0,0001 | |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa negativnosti MRD^(a,c) n(%) | 89 (24,2%) | 27 (7,3%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 95% CI (%) | (19,9%; 28,9%) | (4,9%; 10,5%) |
+-------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos vjerovatnoća sa 95% CI^(d) | 4,04 (2,55; 6.39) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(e) | <0,0001 |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon;
MRD=minimalni ostatak bolesti; CI=interval pouzdanosti
^(a) Zasnovano na populaciji namjenjenoj za liječenje (intent-to-treat)
^(b) p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszel hi kvadrat testa.
^(c) Zasnovano na pragu od 10⁻⁵
^(d) Korišćena je Mantel-Haenszel procjena odnosa vjerovatnoća za
slojevite tabele. Odnos vjerovatnoća >1 pokazuje prednost DRd
^(e) p-vrijednost iz Fišerovog testa tačnosti.
Kod pacijenata koji su imali odgovor na liječenje, medijana vremena do
odgovora je iznosila 1,05 mjeseci (raspon: 0,2 do 12,1 mjeseci) u DRd
grupi i 1,05 mjeseci (raspon: 0,3 do 15,3 mjeseci) u Rd grupi. Medijana
trajanja odgovora nije distugnuta u DRd grupi i iznosila je 34,7 mjeseci
(95%CI: 30,8, ne može se procijeniti) u Rd grupi.
Kombinovana terapija bortezomibom, melfalanom i prednizonom (VMP) kod
pacijenata koji nijesu podobni za autolognu transplantaciju matičnih
ćelija
U otvorenom, randomizovanom, aktivno-kontrolisanom kliničkom ispitivanju
MMY3007 faze III, terapija lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji sa
bortezomibom, melfalanom i prednizonom (D-VMP), poređena je u odnosu na
terapiju VMP kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim
mijelomom. Bortezomib se primjenjivao subkutanom injekcijom u dozi od
1,3 mg/m² površine tijela dva puta nedjeljno u 1., 2., 4. i 5. nedjelji
tokom prvog 6-nedjeljnog ciklusa (1. ciklus; 8 doza), a nakon toga je
uslijedila primjena jednom nedjeljno 1., 2., 4. i 5. nedjelji još osam
6-nedjeljnih ciklusa (2. - 9. ciklus; 4 doze po ciklusu). Melfalan u
dozi od 9 mg/m² i prednizon u dozi od 60 mg/m² primjenjivani su oralno
od 1. do 4. dana u devet 6-nedjeljnih ciklusa (1. - 9. ciklus). Terapija
lijekom DARZALEX je nastavljena do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti.
Randomizovano je ukupno 706 pacijenata: 350 pacijenata je bilo u D-VMP
grupi i 356 pacijenata u VMP grupi. Osnovne demografske karakteristike i
karakteristike bolesti su bile slične između dvije terapijske grupe.
Medijana starosti je iznosila 71 (opseg: 40-93) godina, dok je 30%
pacijenata bilo starosti ≥ 75 godina. Većina je bila bijele rase (85%),
ženskog pola (54%), 25% je imalo ECOG perfomans status 0,50% je imalo
ECOG performans status 1 i 25% je imalo ECOG performans status 2.
Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakog lanca u 64%/22%/10% slučajeva,
19% je imalo ISS stepen I bolesti prema ISS klasifikaciji (engl.
International Staging System), 42% je imalo ISS stepen II, 38% je imalo
ISS stepen III bolesti i 84% je imalo standardni citogenetski rizik.
Efikasnost se procjenjivala po preživljavanju bez progresije bolesti PFS
na osnovu kriterijuma Internacionalne radne grupe za mijelom IMWG i
ukupunog preživljavanja (engl. overall survival – OS).
Sa medijanom praćenja od 16,5 mjeseci, primarnom analizom podataka
preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u ispitivanju MMY3007,
pokazano je poboljšanje u D-VMP grupi u poređenju sa VMP grupom;
medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nije bila
dostignuta u D-VMP grupi dok je 18,1 mjesec bila u VMP grupi (HR=0,5;
95% CI: 0,38, 0,65; p<0,0001). Rezultati ažurirane analize
preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon medijane praćenja od
40 mjeseci su nastavili da pokazuju poboljšanje u PFS kod pacijenata u
D-VMP grupi u poređenju sa VMP grupom. Medijana PFS je iznosila 36,4
mjeseci u D-VMP grupi i 19,3 mjeseci u VMP grupi (HR=0,42; 95% CI: 0,34,
0,51; p<0,0001), što predstavlja 58%-tno smanjenje rizika od progresije
bolesti ili smrti kod pacijenata liječenih D-VMP.
Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva PFS u ispitivanju MMY3007
[]
Mjeseci
Udio preživljavanja bez progresije
U D-VMP grupi je nakon medijane praćenja od 40 mjeseci pokazana prednost
u OS u odnosu na VMP grupu (HR=0,60; 95% CI: 0,46; 0,80; p=0,0003), što
predstavlja 40%-tno smanjenje rizika od smrti kod pacijenata liječenih
D-VMP. Nakon medijane praćenja od 87 mjeseci, medijana OS je iznosila 83
mjeseca (95% CI: 72,5, NE) u grupi pacijenata liječenih D-VMP i 53,6
mjeseci (95% CI: 46,3; 60,9) u VMP grupi.
Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva OS u studiji MMY3007
Mjeseci
[]
Odnos rizika za D-VMP u odnosu na VMP (95% CI)
Medijana ukupnog preživljavanja - u mjesecima
Mjeseci
Broj u riziku
Udio preživljavanja
Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3007 su prikazani u
tabeli 8 ispod.
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 8: Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3007^(a) |
+=========================================+=========================+=========================+
| | D-VMP (n=350) | VMP (n=356) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupni odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] | 318 (90,9) | 263 (73,9) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(b) | <0,0001 | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Striktan potpuni odgovor (sCR) [n | 63 (18,0) | 25 (7,0) |
| (%)] | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor (CR) [n (%)] | 86 (24,6) | 62 (17,4) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma dobar djelimičan odgovor (VGPR) | 100 (28,6) | 90 (25,3) |
| [n (%)] | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) [n (%)] | 69 (19,7) | 86 (24,2) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MRD negativna stopa (95% CI) ^(c) (%) | 22,3 (18,0, 27,0) | 6,2 (3,9, 9,2) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos vjerovatnoća sa 95% CI^(d) | 4,36 (2,64, 7,21) | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; |
| MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti |
| |
| ^(a) Zasnovano na populaciji namijenjenoj za liječenje (inteant-to-treat) |
| |
| ^(b) p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared testa. |
| |
| ^(c) Zasnovano na pragu od 10⁻⁵ |
| |
| ^(d) Korišćena je Mantel-Haenszel procjena uobičajenog odnosa vjerovatnoća za slojevite |
| tabele. Odnos vjerovatnoća >1 pokazuje prednost D-VMP. |
| |
| ^(e) p-vrijednost iz Fišerovog egzaktnog testa. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Kod osoba koji su odgovorili na liječenje, medijana vremena do odgovora
je iznosila 0,79 mjeseci (raspon: 0,4 do 15,5 mjeseci) u D-VMP grupi i
0,82 mjeseci (raspon: 0,7 do 12,6 mjeseci) u VMP grupi. Medijana
trajanja odgovora nije bila dostignuta u D-VMP grupi i iznosila je 21,3
mjeseci (raspon: 18,4, nije moguće procijeniti) u VMP grupi.
Urađena je analiza podgrupe na pacijentima starosti najmanje 70 godina,
ili onima starosti 65-69 godina sa ECOG funkcionalnim statusom 2, ili
mlađim od 65 godina sa značajnim komorbiditetom ili ECOG funkcionalnim
statusom 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Rezultati efikasnosti u ovoj
podgrupi su bili u skladu sa ukupnom populacijom. U ovoj podgrupi,
medijana ukupnog preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nije bila
dostignuta u D-VMP grupi, dok je grupi VMP iznosila je 17,9
mjeseci.(HR=0,56; 95% CI: 0,42, 0,75; p<0,0001). Stepen ukupnog odgovora
je iznosio 90% u D-VMP grupi i 74% u VMP grupi (VGPR stepen: 29% u D-VMP
grupi i 26% u VMP grupi; CR: 22% u D-VMP grupi i 18% u VMP grupi; sCR
stepen: 20% u D-VMP grupi i 7% u VMP grupi). Rezultati bezbjednosti
primjene u ovoj podgrupi bili su u skladu sa onima u ukupnoj populaciji.
Dodatno, analiza bezbjednosti podgrupe pacijenata sa ECOG funkcionalnim
statusom 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), takođe je bila u skladu sa onom u
ukupnoj populaciji.
Kombinovana terapija sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd)
kod pacijenata koji su podobni za presađivanje autolognih matičnih
ćelija (engl. autologous stem cell transplant - ASCT):
Ispitivanje MMY3006 je iz dva dijela otvoreno, randomizovano, aktivno
kontrolisano ispitivanje Faze III. U dijelu 1, upoređivala se indukciona
i konsolidovana terapija lijekom DARZALEX u dozi od 16 mg/kg u
kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (D-VTd) u
odnosu na terapiju bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd) kod
pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su podobni
za ASCT. Konsolidovana faza liječenja je započeta najmanje 30 dana nakon
ASCT, kada se pacijent dovoljno oporavio, i kada je usađivanje (engl.
engraftment) bilo potpuno. U dijelu 2, ispitanici koji su imali najmanje
parcijalan odgovor (PR) do Dana 100 nakon presađivanja bili su ponovo
randomizovani u odnosu 1:1 na održavanje daratumumabom ili samo na
posmatranje. U tekstu niže su opisani samo rezultati iz dijela 1.
Bortezomib je primjenjivan u vidu supkutane ili intravenske injekcije u
dozi od 1,3 mg/m² površine tijela dva puta nedjeljno tokom dvije
nedjelje (1., 4., 8. i 11. dana) u ponavljanim indukcionim terapijskim
ciklusima (ciklusi 1 - 4) od 28 dana (4-nedjelje) i dva ciklusa
konsolidacije (ciklusi 5 i 6) nakon ASCT poslije ciklusa 4. Talidomid je
primjenjivan oralno u dozi od 100 mg dnevno tokom 6 ciklusa primjene
bortezomiba. Deksametazon (oralno ili intravenski) je primjenjivan u
dozi od 40 mg u danima 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 i 23 ciklusa 1 i 2, i u
dozi od 40 mg u danima 1 i 2 i 20 mg u narednim danima doziranja (dani
8, 9, 15, 16) ciklusa 3-4. Deksametazon u dozi od 20 mg je bio
primjenjivan u danima 1, 2, 8, 9, 15, 16 u ciklusima 5 i 6. U danima
kada se primjenjivala infuzija lijeka DARZALEX, doza deksametazona je
bila primijenjena intravenski kao lijek koji se daje prije infuzije.
Doze bortezomiba, talidomida i deksametazona su prilagođene u skladu sa
informacijama koje su propisali proizvođači.
Randomizovano je ukupno 1085 pacijenata: 543 u D-VTd grupu i 542 u VTd
grupu. Početne demografske karakteristike i karakterisitke bolesti su
bile slične u obje grupe. Medijana starosti je iznosila 58 (raspon: 22
do 65) godina. Svi pacijenti su imali ≤ 65 godina starosti: 43% je bilo
u starosnoj grupi ≥ 60-65 godina, 41% je bilo u starosnoj grupi ≥ 50-60
godina i 16% je imalo manje od 50 godina.
Većina je bila muškog pola (59%), 48% je imalo ECOG performans status 0,
42% je imalo ECOG performans status 1 i 10% je imalo ECOG performans
status 2. Četrdeset procenata je imalo ISS (engl. International Staging
System) stepen I, 45% je imalo ISS stepen II i 15% je imalo ISS stepen
III.
Efikasnost je bila procjenjena na osnovu stepena striktnog kompletnog
odgovora (engl. stringent complete response, sCR) u danu 100 nakon
presađivanja i na osnovu PFS.
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3006^(a) |
+================================+====================+====================+====================+
| | D-VTd (n=543) | VTd (n=542) | P vrijednost^(b) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Procjena odgovora u danu 100 | | | |
| nakon presađivanja | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Striktan kompletni odgovor | 157 (28,9%) | 110 (20,3%) | 0,0010 |
| (sCR) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| CR ili bolji odgovor | 211 (38,9%) | 141 (26,0%) | <0,0001 |
| (sCR+CR) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Veoma dobar parcijalni | 453 (83,4%) | 423 (78,0%) | |
| odgovor ili bolji odgovor | | | |
| (sCR+CR+VGPR) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| MRD negativnost^(c, d) n(%) | 346 (63,7%) | 236 (43,5%) | <0,0001 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI (%) | (59,5%; 67,8%) | (39,3%; 47,8%) | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos vjerovatnoća sa 95% | 2,27 (1,78; 2,90) | |
| CI^(e) | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| MRD negativnost u kombinaciji | 183 (33,7%) | 108 (19,9%) | <0,0001 |
| sa CR ili boljim odgovorom^(c) | | | |
| n(%) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI (%) | (29,7%; 37,9%) | (16,6%; 23,5%) | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos vjerovatnoća sa 95% | 2,06 (1,56; 2,72) | |
| CI^(e) | | |
+--------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon;
VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest;
CI=interval pouzdanosti
^(a) Zasnovano na populaciji namijenjenoj za liječenje (intent-to-treat)
^(b) p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszel hi kvadrat testa.
^(c) Zasnovano na pragu od 10⁻⁵
^(d) Bez obzira na odgovor po IMWG
^(e) Korišćena je Mantel-Haenszel procjena uobičajenog odnosa
vjerovatnoća za slojevite tabele.
Sa medijanom praćenja od 18,8 mjeseci, primarna analiza PFS-a dobijena
cenzurisanjem pacijenata koji su bili randomizovani na održavanje
daratumumabom u drugoj randomizaciji, su u vrijeme druge randomizacije
pokazali HR=0.50; 95% CI: 0,34; 0,75; p=0,0005.
Rezultati ažurirane analize PFS sa medijanom praćenja od 44,5 mjeseci,
koji su dobijeni cenzurisanjem pacijenata koji su bili randomizovani na
održavanje daratumumabom u drugoj randomizaciji, su u vreme druge
randomizacije pokazali HR=0.43; 95% CI: 0.33, 0.55; p<0.0001.
Medijana PFS nije bila dostignuta u grupi koja je primala D-VTd dok je u
grupi koja je primala VTd bila 37,8 mjeseci.
Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva PFS u ispitivanju MMY3006
[]
Udio preživljavanja bez progresije
Mjeseci
Relapsni/refraktorni multipli mijelom
Monoterapija:
Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka DARZALEX u monoterapiji u
liječenju odraslih pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim
mijelomom čija je prethodna terapija uključivala inhibitor proteasoma i
imunomodulator i kod kojih je dokazana progresija bolesti pri zadnjoj
terapiji, dokazane su u dva ispitivanja otvorenog tipa.
U kliničkom ispitivanju MMY2002, 106 pacijenata sa relapsnim i
refraktornim multiplim mijelomom primalo je lijek DARZALEX u dozi od
16 mg/kg sve do progresije bolesti. Medijana starosti ovih pacijenata
bila je 63,5 godina (raspon od 31 do 84 godina), 11% pacijenata su bili
≥ 75 godina starosti, 49% su bili muškarci, a 79% su bili bijele rase.
Medijana prethodnih terapijskih linija koje su pacijenti primili bila je
5. Osamdeset procenata (80%) pacijenata je prethodno podvrgnuto
presađivanju autolognih matičnih ćelija (ASCT). Prethodne terapije
uključile su bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) i
karfilzomib (50%). Na početku ispitivanja, 97% pacijenata su bili
refraktorni na posljednju liniju terapije, 95% su bili refraktorni na
obje i na inhibitor proteasoma (PI) i na imunomodulator (IMiD), 77% su
bili refraktorni na alkilirajuće ljekove, 63% na pomalidomid i 48% na
karfilzomib.
Rezultati efikasnosti iz unaprijed planirane interim-analize na osnovu
procjene Nezavisnog nadzornog odbora (IRC) prikazani su u tabeli 10 u
nastavku.
+----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 10: Rezultati efikasnosti prema ocijeni IRC za studiju MMY2002 |
+:==========================================:+:===================================:+
| Mjera ishoda efikasnosti | DARZALEX 16 mg/kg |
| | |
| | N = 106 |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora¹ (ORR: sCR + CR + | 31 (29,2) |
| VGPR + PR) [n (%)] | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| 95% CI (%) | (20,8; 38,9) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Striktan potpuni odgovor (sCR) [n (%)] | 3 (2,8) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpuni odgovor (CR) [n] | 0 |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma dobar parcijalni odgovor (VGPR) [n | 10 (9,4) |
| (%)] | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parcijalni odgovor (PR) [n (%)] | 18 (17,0) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa kliničke koristi (ORR+MR) [n (%)] | 36 (34,0) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana trajanja odgovora [u mjesecima | 7,4 (5,5, NP) |
| (95% CI)] | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana vremena do odgovora [u mjesecima | 1 (0,9; 5,6) |
| (raspon)] | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| ¹ Primarna mjera ishoda efikasnosti (po kriterijumima Međunarodne radne grupe za |
| mijelom) |
| |
| CI=interval pouzdanosti; CR=potpuni odgovor; NP=ne može se procijeniti; |
| MR=minimalni odgovor; ORR=stopa ukupnog odgovora; PR=parcijalan odgovor; |
| sCR=striktan potpuni odgovor; VGPR=veoma dobar parcijalan odgovor |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Stopa ukupnog odgovora (ORR) u studiji MMY2002 bila je slična nezavisno
od vrste prethodne terapije za mijelom.
Ažurirani podaci o preživljavanju sa medijanom trajanja perioda
kontrolnog praćenja od 14,7 mjeseci, pokazali su da je medijana OS
iznosila 17,5 mjeseci (95% CI:13,7, ne može se procijeniti).
U studiji GEN501, 42 pacijenta sa relapsnim i refraktornim multiplim
mijelomom primali su lijek DARZALEX u dozi od 16 mg/kg sve do progresije
bolesti. Medijana starosti ovih pacijenata bila je 64 godine (raspon od
44 do 76 godina), 64% su bili muškarci i 76% bijele rase. Medijana
prethodnih terapijskih linija koje su pacijenti primili je bila 4.
Sedamdeset četiri procenta (74%) ovih pacijenata prethodno je podrvgnuto
ASCT-u. Prethodne terapije uključivale su bortezomib (100%), lenalidomid
(95%), pomalidomid (36%) i karfilzomib (19%). Na početku ispitivanja,
76% su bili refraktorni na posljednju liniju terapije, 64% su bili
refraktorni i na PI i IMiD, 60% su bili refraktorni na alkilirajuće
ljekove, 36% na pomalidomid, a 17% na karfilzomib.
Unaprijed planirana interim analiza pokazala je da terapija
daratumumabom u dozi od 16 mg/kg dovela do 36% ORR uz 5% CR i 5% VGPR.
Medijana vremena do odgovora bila je 1 (raspon od 0,5 do 3,2) mjesec.
Medijana trajanja odgovora nije dostignuta (95% CI: 5,6 mjeseci, ne može
se procijeniti).
Ažurirani podaci o preživljavanju sa medijanom trajanja perioda
kontrolnog praćenja od 15,2 mjeseci, pokazali su da medijana ukupnog
preživljavanja (OS) nije dostignuta (95% CI: 19.9 mjeseci, ne može se
procijeniti), a 74% ispitanika još je bilo živo.
Kombinovana terapija sa lenalidomidom
U otvorenom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju
faze III, MMY3003, poređena je terapija lijekom DARZALEX 16 mg/kg u
kombinaciji sa lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (DRd) sa
terapijom lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (Rd) kod pacijenata
sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem
jednu prethodnu terapiju. Lenalidomid (25 mg oralno jednom dnevno od 1.
do 21. dana tokom ponavljanih ciklusa od 28 dana [4-nedjeljnih] ciklusa)
primijenjen je sa niskom dozom deksametazona od 40 mg/nedjeljno (ili
redukovanom dozom od 20 mg/nedjeljno kod pacijenata > 75 godina ili BMI
<18,5). U danima kada se primjenjivala infuzija lijeka DARZALEX, doza od
20 mg deksametazona je primijenjena kao lijek koji se daje prije
infuzije, a ostatak je primijenjen dan nakon infuzije. Terapija je
nastavljena u obje grupe do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti.
Ukupno je randomizovano 569 pacijenata; 286 u DRd grupu, 283 u Rd grupu.
Osnovne demografske i karakteristike oboljenja su bile slične između
lijeka DARZALEX i kontrolne grupe. Medijana starosti pacijenata je bila
65 godina (raspon od 34 do 89 godina) a 11% pacijenata je bilo ≥ 75
godina. Većina pacijenata (86%) je prethodno primila inhibitor
proteasoma (PI), 55% pacijenata je prethodno primilo imunomodulator
(IMiD), uključujući 18% pacijenata koji su prethodno primili
lenalidomid; i 44% pacijenata je prethodno primilo i PI i IMiD. Na
početku, 27% pacijenata je bilo refraktorno na posljednju liniju
terapije. Osamnaest procenata (18%) pacijenata je bilo refraktorno samo
na PI, a 21% je bilo refraktorno na bortezomib. Pacijenti koji su
refraktorni na lenalidomid bili su isključeni iz ispitivanja.
Sa medijanom praćenja od 13,5 mjeseci, primarna analiza PFS u studiji
MMY3003 je pokazala poboljšanje u DRd grupi u poređenju sa Rd grupom;
medijana PFS nije dostignuta u DRd grupi, a u Rd grupi je iznosila 18,4
mjeseca (HR=0,37; 95% CI: 0,27, 0,52 p<0,0001). Rezultati ažurirane
analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon medijane
praćenja od 55 mjeseci su nastavili da pokazuju poboljšanje u PFS kod
pacijenata u DRd grupi u poređenju sa Rd grupom. Medijana PFS je
iznosila 45,0 mjeseci u Drd grupi i 17,5 mjeseci u Rd grupi (HR=0,44;
95% CI: 0,35; 0,54; p<0,0001), što predstavlja 56%-tno smanjenje rizika
od progresije bolesti ili smrti kod pacijenata liječenih DRd (vidjeti
sliku 6).
Slika 6: Kaplan-Merier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS)
u ispitivanju MMY3003[]
Mjeseci
Udio preživljavanja bez progresije
Nakon medijane praćenja od 80 mjeseci, DRd je pokazao prednost u ukupnom
preživljavanju (OS) u odnosu na Rd (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91;
p=0,0044). Medijana OS je bila 67,6 mjeseci u DRd grupi i 51,8 mjeseci u
Rd grupi.
Slika 7: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (OS) u studiji
MMY3003
[]
Udio preživljavanja
Mjeseci
Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3003 su prikazani u
tabeli 11 ispod.
+----------------------------------------------------------------------+-------------+
| Tabela 11: Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3003 | |
+========================================+=============================+=============+
| Broj pacijenata sa mjerljivim | DRd (n=281) | Rd (n=276) |
| odgovorom | | |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Ukupan odgovor (sCR + CR + VGPR + PR) | 261 (92,9) | 211 (76,4) |
| | | |
| n (%) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| p-vrijednost^(a) | <0,0001 | |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Striktan potpuni odgovor (sCR) | 51 (18,1) | 20 (7,2) |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Potpuni odgovor (CR) | 70 (24,9) | 33 (12,0) |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Veoma dobar parcijalni odgovor | 92 (32,7) | 69 (25,0) |
| (VGPR) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Parcijalni odgovor (PR) | 48 (17,1) | 89 (32,2) |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Medijana vremena za odgovor [u | 1,0 (1,0, 1,1) | 1,3 (1,1, |
| mjesecima (95% CI)] | | 1,9) |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| Medijana trajanja odgovora [u | NP (NP, NP) | 17,4 (17,4, |
| mjesecima (95% CI)] | | NP) |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| MRD negativna stopa (95% CI)^(b) (%) | 21,0 (16,4; 26,2) | 2,8 (1,2; |
| | | 5,5) |
| Odd odnos sa 95% CI^(c) | 9,31 (4,31; 20,09) | |
| | | |
| P-vrijednost^(d) | < 0,0001 | |
+----------------------------------------+-----------------------------+-------------+
| DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; | |
| Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalno rezidualno oboljenje; | |
| | |
| CI=interval pouzdanosti; NP=ne može se procijeniti (not estimable); | |
| | |
| ^(a) p- vrijednost dobijena iz Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Squared | |
| testa | |
| | |
| ^(b) na osnovu Intent-to-treat populacije i praga od 10⁻⁴ | |
| | |
| ^(c) korišćena je Mantel-Haenszel procjena uobičajenih odnosa | |
| izgleda (common odds ratio, OR). Odd odnos >1 pokazuje prednost za | |
| DRd | |
| | |
| ^(d) p-vrijednost iz Fisher-ovog testa tačnosti. | |
+----------------------------------------------------------------------+-------------+
Kombinovana terapija sa bortezomibom:
U otvorenom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom MMY3004 kliničkom
ispitivanju faze III, poređena je terapija lijekom DARZALEX 16 mg/kg u
kombinaciji sa bortezomibom i deksametazona (DVd) sa terapijom
bortezomibom i deksametazonom (Vd) kod pacijenata sa relapsnim ili
refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje jednu
prethodnu terapiju. Bortezomib je primjenjivan supkutanom injekcijom ili
intravenskom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m² površine tijela dva puta
nedjeljno tokom dvije nedjelje (1., 4., 8. i 11. dan) u ponavljanim
ciklusima od 21 dan (3-nedjelje), tokom ukupno 8 cilusa. Deksametazon je
bio primijenjen oralno u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12.
dan tokom svakog od 8 bortezomib ciklusa (80 mg/nedjeljno tokom dvije od
tri nedjelje trajanja bortezomib ciklusa) ili u redukovanoj dozi od 20
mg/nedjeljno kod pacijenata > 75 godina, BMI<18,5, sa slabo
kontrolisanim dijabetes melitus-om ili sa prethodnom intolerancijom na
terapiju steroidima. U danima kada se primjenjivala infuzija lijeka
DARZALEX, doza od 20 mg deksametazona je primijenjena kao lijek koji se
daje prije infuzije, a ostatak je primijenjen dan nakon infuzije.
Terapija lijekom DARZALEX je nastavljena do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.
Ukupno je randomizovano 498 pacijenata; 251 u DVd grupu i 247 u Vd
grupu. Osnovne demografske i karakteristike oboljenja su bile slične
između lijeka DARZALEX i kontorlne grupe. Medijana starosti pacijenata
je bila 64 godina (raspon od 30 do 88 godina), a 12% pacijenata je imalo
≥ 75 godina. Šezdeset devet procenata (69%) pacijenata je prethodno
primilo PI (66% je primilo bortezomib), a 76% pacijenata je prethodno
primilo IMiD (42% je primilo lenalidomid). Na početku, 32% pacijenata je
bilo refraktorno na posljednju liniju terapije. Trideset tri procenta
(33%) pacijenata je bilo refraktorno samo na IMiD, a 28% je bilo
refraktorno na lenalidomid. Pacijenti koji su bili refraktorni na
bortezomib su isključeni iz ispitivanja.
Sa medijanom praćenja od 7,4 mjeseci, primarna analiza PFS u studiji
MMY3004 je pokazala poboljšanjeu DVd grupi u poređenju sa Vd grupom;
medijana PFS nije dostignuta u DVd grupi, a u Vd grupi je iznosila 7,2
mjeseca (HR [95% CI]:0,39 [0,28; 0,53]; p-vrijednost <0,0001). Rezultati
ažurirane analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon
medijane praćenja od 50 mjeseci su nastavili da pokazuju poboljšanje u
PFS kod pacijenata u DVd grupi u poređenju sa Vd grupom. Medijana PFS je
iznosila 16,7 mjeseci u DVd grupi i 7,1 mjeseci u Vd grupi (HR [95% CI]:
0,31 [0,24; 0,39]; p vrijednost<0,0001), što predstavlja 59%-tno
smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod pacijenata
liječenih DVd u poređenju sa Vd (vidjeti sliku 8).
Slika 8: Kaplan-Merier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS)
u ispitivanju MMY3004
[]
Mjeseci
Udio preživljavanja bez progresije
Nakon medijane praćenja od 73 mjeseca, DVd je pokazao prednost u ukupnom
preživljavanju (OS) u odnosu na Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59, 0,92;
p=0,0075). Medijana OS je bila 49,6 mjeseci u DVd grupi i 38,5 mjeseci u
Vd grupi.
Slika 9: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (OS) u studiji
MMY3004
[]
Udio preživljavanja
Mjeseci
Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3004 su prikazani u
tabeli 12 ispod.
+-----------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Tabela 12: Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3004 | |
+========================================+====================================+=================+
| Broj pacijenata sa mjerljivim | DVd (n=240) | Vd (n=234) |
| odgovorom | | |
+----------------------------------------+------------------------------------+-----------------+
| Ukupan odgovor (sCR + CR + VGPR + PR) | 199 (82,9) | 148 (63,2) |
| n (%) | | |
| | <0,0001 | 5 (2,1) |
| p-vrijednost^(a) | | |
| | 11 (4,6) | 16 (6,8) |
| Striktan potpuni odgovor (sCR) | | |
| | 35 (14,6) | 47 (20,1) |
| Potpuni odgovor (CR) | | |
| | 96 (40,0) | 80 (34,2) |
| Veoma dobar parcijalni odgovor (VGPR) | | |
| | 57 (23,8) | |
| Parcijalni odgovor (PR) | | |
+----------------------------------------+------------------------------------+-----------------+
| Medijana vremena za odgovor [u | 0,9 (0,8, 1,4) | 1,6 (1,5, 2,1) |
| mjesecima (raspon)] | | |
+----------------------------------------+------------------------------------+-----------------+
| Medijana trajanja odgovora [u | NP (11,5, NP) | 7,9 (6,7, 11,3) |
| mjesecima (95% CI)] | | |
+----------------------------------------+------------------------------------+-----------------+
| MRD negativna stopa (95% CI)^(b) | 8,8% (5,6%; 13,0%) | 1,2%(0,3%,3,5%) |
| | | |
| Odd odnos sa 95% CI^(c) | 9,04 (2,53; 32,21) | |
| | | |
| P-vrijednost^(d) | 0,0001 | |
+----------------------------------------+------------------------------------+-----------------+
| DVd=daratumumab-bortezomib-deksametazon;Vd=bortezomib-deksametazon; | |
| MRD=minimalno rezidualno oboljenje; | |
| | |
| CI = interval pouzdanosti; NP= ne može se procijeniti (not estimable); | |
| | |
| ^(a) p- vrednost dobijena iz Cochran-Mantel-Haenszel Hi-kvadrat testa | |
| | |
| ^(b) na osnovu Intent-to-treat populacije i praga od 10⁻⁴ | |
| | |
| ^(c) korišćena je Mantel-Haenszel procijena uobičajenih Odd odnosa. Odd | |
| odnos >1 pokazuje prednost za DVd | |
| | |
| ^(d) p-vrijednost iz Fisher-ovogtesta tačnosti. | |
+-----------------------------------------------------------------------------+-----------------+
Elektrofiziologija srca
Budući da je daratumumab veliki protein, vjerovatnoća za direktne
interakcije sa jonskim kanalima je mala. Dejstvo daratumumaba na QTc
interval procjenjivan je u jednom ispitivanju otvorenog tipa na 83
pacijenta (studija GEN501) sa relapsnim i refraktornim multiplim
mijelomom poslije infuzije daratumumaba (4 do 24 mg/kg). Linearna
mješovita analiza PK‑PD nije ukazale na veći porast srednjeg QTcF
intervala (tj. više od 20 ms) pri maksimalnoj koncentraciji (C_(max))
daratumumaba.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka DARZALEX u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za multipli mijelom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika daratumumaba po intravenskoj primjeni daratumumaba u
monoterapiji procjenjivana je kod pacijenata sa relapsnim i refraktornim
multiplim mijelomom u dozama od 0,1 mg/kg do 24 mg/kg.
U kohortama koje su primale 1 do 24 mg/kg maksimalne koncentracije u
serumu (C_(max)) poslije prve doze povećavale su se približno
proporcionalno dozi, a volumen distribucije bio je u skladu sa
inicijalnom raspodjelom u odjeljak plazme. Poslije posljednje infuzije
primljene jednom nedjeljno vrijednost C_(max) je povećana preko
dozno-proporcionalnog nivoa, što je u skladu sa dispozicijom lijeka
zavisnom od vezivanja za ciljno mjesto. Povećanja vrijednosti PIK bila
su veća od dozno-proporcionalnih, a klirens (CL) je opadao sa porastom
doze. Ova opažanja ukazuju da CD38 može da postane zasićen pri višim
dozama, poslije čega se uticaj klirensa povezivanja za ciljno mjesto
svodi na minimum, a klirens daratumumaba se približava linearnom
klirensu endogenog IgG1. Klirens opada i sa ponavljanjem doza, što može
da bude povezano sa opadanjem tumorskog opterećenja.
Terminalno poluvrijeme eliminacije raste sa povećanjem doze i sa
ponavljanjem doziranja. Srednja procijenjena vrijednost (standardna
devijacija [SD]) terminalnog poluvremena eliminacije daratumumaba nakon
prve doze od 16 mg/kg iznosila je 9 (4,3) dana. Procijenjeno terminalno
poluvrijeme eliminacije daratumumaba nakon posljednje doze od 16 mg/kg
je povećano, ali nema dovoljno podataka za pouzdanu procjenu. Na osnovu
analize populacione PK, srednja vrijednost (SD) poluvremena eliminacije
povezana sa nespecifičnom linearnom eliminacijom iznosila je približno
18 (9) dana; ovo je terminalno poluvrijeme eliminacije koje se može
očekivati nakon potpunog zasićenja klirensa posredovanog vezivanjem za
ciljno mjesto i primjene ponovljenih doza daratumumaba.
Na kraju jednonedjeljnog doziranja po preporučenoj shemi za monoterapiju
sa dozom od 16 mg/kg, srednja vrijednost (SD) C_(max) u serumu iznosila
je 915 (410,3) mikrograma/ml, što je približno 2,9 puta više od
vrijednosti zabilježene nakon prve infuzije. Srednja vrijednost (SD)
serumske koncentracije prije primjene lijeka (najniža koncentracija) na
kraju perioda primjene jednom nedjeljno iznosila je 573 (331,5)
mikrograma/ml.
Četiri analize populacione farmakokinetičke analize su sprovedene kako
bi se opisale farmakokinetičke karakteristike daratumumaba i kako bi se
procijenio uticaj kovarijabli na dispoziciju daratumumaba kod pacijenata
sa multiplim mijelomom; 1. analiza (n=223) kod pacijenata koji primaju
lijek DARZALEX kao monoterapiju dok su 2. analiza (n=694), 3. analiza
(n=352) i 4. analiza (n=355) bile sprovedene kod pacijenata sa multiplim
mijelomom koji su primali daratumumab u kombinovanim terapijama. 2.
analiza je uključivala 694 pacijenata (n=326 za
lenalidomid-deksametazon; n=246 za bortezomib-deksametazon; n=99 za
pomalidomid-deksametazon; n=11 za bortezomib-melfalan-prednizon; i n=12
za bortezomib-talidomid-deksametazon), 3. analiza je uključivala 352
pacijenata (bortzeomib-melfalan-prednizon), a 4. analiza je uključivala
355 pacijenata (lenalidomid-deksametazon).
Na osnovu analize populacione farmakokinetičke analize daratumumaba u
monoterapiji (1. analiza), stanje dinamičke ravnoteže za daratumumab
postiže se približno 5 mjeseci nakon početka perioda primjene jednom
svake 4 nedjelje (do 21. infuzije), a srednja vrijednost (SD) odnosa
C_(max) u stanju dinamičke ravnoteže i C_(max) nakon prve doze iznosila
je 1,6 (0,5). Srednja vrijednost (SD) volumena distribucije u centralnom
odjeljku iznosi 56,98 (18,07) ml/kg.
Tri dodatne analize populacione farmakokinetičke analize (2. analiza, 3.
analiza i 4. analiza) su urađene kod pacijenata sa multiplim mijelomom
koji su primili daratumumab u kombinovanim terapijama. Profili
dartumimaba u pogledu odnosa koncentracija-vrijeme, bili su slični i u
monoterapiji i u kombinovanoj terapiji. Srednja vrijednost procijenjenog
terminalnog poluvremena eliminacije povezanog sa lineranim klirensom u
kombinovanoj terapiji bila je približno 15-23 dana.
Na osnovu četiri analize populacione farmakokinetičke analize (1.-4.
analize) tjelesna masa je prepoznata kao statistički značajna
ko-varijabla za klirens daratumumaba. Prema tome, doziranje na osnovu
tjelesne mase predstavlja odgovarajuću strategiju doziranja za pacijente
sa multiplim mijelomom.
Simulacija farmakokinetike daratumumaba je sprovedena za sve preporučene
šeme doziranja kod 1309 pacijenata sa multiplim mijelomom. Rezultati
simulacije su potvrdili da podijeljeno i pojedinačno doziranje prve doze
pokazuju sličnu farmakokinetiku, osim farmakokinetičkog profila tokom
prvog dana terapije.
Posebne populacije
Starost i pol
Na osnovu četiri pojednične analize populacione farmakokinetičke analize
(1. - 4.) kod pacijenata koji su primali daratumumab u monoterapiji ili
različite kombinovane terapije (1. - 4. analize), starost (raspon
31‑93 godina) nije imala klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku
daratumumaba, a izloženost daratumumabu bila je slična kod mlađih
(starost < 65 godina, n = 518) i starijih (≥ 65 do < 75 godina n=761;
starosti ≥ 75 godina, n=334) pacijenata. Pol nije uticao na izloženost
daratumumabu u klinički relevantnoj mjeri u populacionim
farmakokinetičkim analizama.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa
oštećenjem bubrežne funkcije. Obavljene su četiri pojedinačne
populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka o prethodnoj
funkciji bubrega kod pacijenata koji su primali daratumumab u
monoterapiji, ili različite kombinovane terapije (1. - 4. analize), i
uključivale su ukupno 441 pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega
(klirens kreatinina [CRCL] ≥ 90 ml/min), 621 sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (CRCL < 90 i ≥ 60 ml/min), 523 sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (CRCL < 60 i ≥ 30 ml/min), i 27 sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili terminalnim oboljenjem bubrega (CRCL< 30 ml/min).
Nijesu zabilježene nikakve klinički važne razlike u izloženosti
daratumumabu između pacijenata koji su imali oštećenje bubrežne funkcije
i onih čija je bubrežna funkcija bila normalna.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre. Malo je vjerovatno da će promjene u funkciji
jetre imati bilo kakvog uticaja na eliminaciju daratumumaba budući da se
molekuli IgG1 kao što je daratumumab ne metabolišu hepatičkim putevima.
Obavljene su četiri pojedinačne analize populacione farmakokinetičke
analize kod pacijenata koji su primali daratumumab u monoterapiji ili
različite kombinovane terapije (1. - 4. analize) i uključivale su ukupno
1404 pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (ukupni bilirubin [UB] i
aspartat aminotransferaza [AST] ≤ gornja granica normale [GGN]), 189
pacijenta sa blagim oštećenjem jetre (UB 1,0 x do 1,5 x GGN ili
AST > GGN) i 8 pacijenata sa umjerenim (UB >1,5 x do 3 x GGN; n=7) ili
teškim (UB >3 x GGN=1) oštećenjem funkcije jetre. Nijesu primijećene
klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između pacijenata
sa oštećenjem jetre i onih sa normalnom funkcijom jetre.
Rasa
Na osnovu četiri pojedinačne analize populacione farmakokinetičke
analize kod pacijenata koji su primali ili daratumumab u monoterapiji,
ili različite kombinovane terapije (1. - 4. analize), izloženost
daratumumabu je bila slična između ispitanika bijele rase (n=1371) i
ispitanika koji nijesu bijele rase (n = 242).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksikološki podaci dobijeni su iz ispitivanja daratumumabom na
šimpanzama i zamjenskog anti‑CD38 antitijela na makaki majmunima. Nijesu
sprovedena ispitivanja hronične toksičnosti.
Karcinogenost i mutagenost
Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se utvrdio
kancerogeni potencijal daratumumaba.
Reproduktivna toksičnost
Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenilo
potencijalno dejstvo daratumumaba na reprodukciju ili razvoj.
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenili
potencijalni efekti na plodnost muškaraca ili žena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
L-histidin hidrohlorid monohidrat
L-metionin
Polisorbat 20
Sorbitol (E420)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su
navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorene bočice
3 godine.
Nakon razblaživanja
Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim u slučaju da metoda
otvaranja/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije,
ovaj proizvod treba iskoristiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah,
korisnik je odgovoran i za vrijeme, i za uslove čuvanja razblaženog
proizvoda koji ne smije da bude duže od 24 sata u frižideru (2°C ‑ 8°C)
zaštićen od svjetlosti, a zatim 15 časova (uključujući i vrijeme
primjene infuzije) na sobnoj temperaturi (15°C ‑ 25°C) i pri sobnom
osvjetljenju. Ukoliko se čuva u frižideru, prije primjene lijeka,
omogućiti da rastvor dostigne sobnu temperaturu.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C ‑ 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
DARZALEX, 20 mg/ml, 1 x 5 ml
5 ml koncentrata u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj
elastomernim čepom i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa flip-off
kapicom, koja sadrži 100 mg daratumumaba. Veličina pakovanja: 1 bočica.
DARZALEX, 20 mg/ml, 1 x 20 ml
20 ml koncentrata u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj
elastomernim čepom i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa flip-off
kapicom, koja sadrži 400 mg daratumumaba. Veličina pakovanja: 1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek služi samo za jednokratnu upotrebu.
Pripremiti rastvor za infuziju primjenom aseptične tehnike na sledeći
način:
- Izračunati dozu (mg), ukupnu zapreminu (ml) potrebnog rastvora lijeka
DARZALEX i potrebni broj bočica lijeka DARZALEX na osnovu tjelesne
mase pacijenta.
- Proveriti da li je rastvor lijeka DARZALEX bezbojan do žut. Ne smije
se koristiti u slučaju pojave vidljivih čestica, prebojenosti ili
prisustva čestica nepoznatog porijekla.
- Korišćenjem aseptične tehnike, izvući zapreminu rastvora natrijum
hlorida 9 mg/mL (0.9%) rastvora za injekciju iz kese/kontejnera za
infuziju koja je jednaka potrebnoj zapremini rastvora lijeka DARZALEX.
- Izvucite neophodnu količinu rastvora lijeka DARZALEX iz bočica i
razblažite je do odgovarajuće zapremine tako što ćete je dodati u
kesu/kontejner za infuziju sa sadržajem natrijum hlorida 9 mg/mL
(0.9%) rastvora za injekciju (vidjeti dio 4.2). Ove kese/kontejneri za
infuziju moraju da budu napravljeni od polivinilhlorida (PVC),
polipropilena (PP), polietilena (PE) ili poliolefinske smješe (PP+PE).
Razblažiti pod primjerenim aseptičnim uslovima. Svu neiskorišćenu
količinu lijeka u bočici baciti.
- Blago okrenuti kesu/kontejner da se rastvor izmiješa. Ne smije se
mućkati.
- Prije primjene, pregledajte parenteralne ljekove kako bi provjerili
eventualno prisustvo čestica i prebojenosti. U razblaženom rastvoru se
mogu pojaviti veoma male, prozirne do bijele bjelančevinaste čestice,
budući da je daratumumab protein. Ne smije se koristiti ako se pojave
vidljivo neprovidne čestice, prebojenost ili čestice nepoznatog
porijekla.
- Budući da lijek DARZALEX ne sadrži konzervans, razblažen rastvor treba
primijeniti u roku od 15 časova (uključujući i trajanje same
infuzije), ako se čuva na sobnoj temperaturi (15°C ‑ 25°C) i pri
sobnom osvjetljenju.
- Ako se ne upotrijebi odmah, razblaženi rastvor može da se čuva prije
primjene do 24 časa u frižideru (2°C ‑ 8°C), zaštićen od svjetlosti.
Ne smije se zamrzavati.
- Razblaženi rastvor primijenite u obliku intravenske infuzije koristeći
komplet za infuziju koji ima regulator protoka i ugrađeni sterilni,
apirogeni, filter od polietersulfona (PES) koji se slabo vezuje za
bjelančevine (veličina pora 0,22 ili 0,2 mikrometra). Moraju se
koristiti kompleti za primjenu od poliuretana (PU), polibutadiena
(PBD), PVC, PP ili PE.
- Infuzija lijeka DARZALEX se ne smije miješati u istoj intravenskoj
liniji sa drugim agensima.
- Neiskorišćena količina infuzionog rastvora se ne smije čuvati za
ponovnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni
materijal potrebno je ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o. Podgorica
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
DARZALEX, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 5 ml: 2030/18/409-430
DARZALEX, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 20 ml: 2030/18/410-431
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
DARZALEX, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 5 ml: 10.09.2018. godine
DARZALEX, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 20 ml: 10.09.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine