Cutaquig uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju
INN: imunoglobulin, normalni, humani, za subkutanu primjenu
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml sadrži:
Imunoglobulin, normalni, humani .............................165mg
(čistoće od najmanje 95% IgG)
Jedna bočica od 6ml sadrži: 1g imunoglobulina, normalnog, humanog
Jedna bočica od 10ml sadrži: 1,65g imunoglobulina, normalnog, humanog
Jedna bočica od 12ml sadrži: 2g imunoglobulina, normalnog, humanog
Jedna bočica od 20ml sadrži: 3,3g imunoglobulina, normalnog, humanog
Jedna bočica od 24ml sadrži: 4g imunoglobulina, normalnog, humanog
Jedna bočica od 48ml sadrži: 8g imunoglobulina, normalnog, humanog
Distribucija podklase IgG (približne vrijednosti):
IgG1............71%
IgG2.............25%
IgG3..............3%
IgG4...............2%
Maksimalni sadržaj IgA je 300 mikrograma /ml.
Lijek je proizveden iz plazme ljudskih donora.
Pomoćne supstance sa poznatim djelovanjem:
Ovaj lijek sadrži 33,1mg natrijuma po bočici od 48ml i 13,8mg natrijuma
po bočici od 20ml, vidjeti dio 4.4.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar i bezbojan rastvor.
U toku čuvanja rastvor može postati blago opalescentan do blijedo žut.
Osmolalnost rastvora je 310 do 380 mosmol/kg
pH rastvora je 5-5,5.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Supstituciona terapija kod odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina)
kod:
• Sindrom primarne imunodeficijencije (eng.primary immunodeficiency,
PID) sa smanjenim stvaranjem antitijela (vidjeti dio 4.4)
• Sekundarne imunodeficijencije(SID) kod pacijenata sa teškim ili
rekurentnim infekcijama, kod kojih antimikrobno liječenje nije bilo
djelotvorno i kod bolesnika sa dokazanim nedostatkom stvaranja
antitijela (PSAF)* ili koncentracijom IgG-a u serumu <4g/l.
*PSAF= (eng. Proven specific antibody failure)=nemogućnost postizanja
barem dvostrukog porasta IgG antitijela na polisaharide i polipeptidne
antigene u pneumokoknim vakcinama.
4.2. Doziranje i način primjene
Supstitucionu terapiju treba započeti i nadgledati ljekar sa iskustvom u
liječenju imunodeficijencije.
Doziranje
Doza i režim doziranja zavise od indikacije.
Način primjene
Supstituciona terapija
Lijek je potrebno primijeniti subkutano.
Kod supstitucione terapije, doziranje treba individualno prilagoditi
svakom pacijentu zavisno od farmakokinetičkog i kliničkog odgovora.
Cutaquig se može primjenjivati u redovnim intervalima koji mogu biti u
rasponu od svakodnevne primjene do primjene svake druge nedjelje.
Sljedeći režimi doziranja navedeni su kao smjernice:
Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije (kako je
definisano u dijelu 4.1.)
Režimom doziranja treba postići najnižu koncentraciju IgG-a (izmjerenu
prije naredne infuzije) od najmanje 5-6g/l unutar referentnog intervala
serumskog IgG-a za određeni uzrast. Može biti potrebna udarna doza od
najmanje 0,2 do 0,5 g/kg (1,2 do 3,0 ml/kg) tjelesne težine, koju će
možda trebati podijeliti na nekoliko dana tako da maksimalna dnevna doza
0,1 do 0,15 g/kg.
Nakon što se postignu vrijednosti IgG-a u stanje dinamičke ravnoteže,
doze održavanja primjenjuju se u jednakim intervalima kako bi se
postigla ukupna mjesečna doza od 0,4-0,8 g/kg (2,4 do 4,8 ml/kg). Svaku
pojedinačnu dozu možda će biti potrebno primjenjivati u različito
mjesto.
Najniže potrebne doze lijeka potrebno je odrediti i dalje procijenjivati
u odnosu na učestalost pojave infekcija. Za smanjenje učestalosti
infekcija možda će biti potrebno povećati najnižu procijenjenu dozu koju
je potrebno dalje održavati.
Supstituciona terapija kod sekundarnih imunodeficijencija (kako je
definisano u dijelu 4.1)
Primjena preporučene doze koja se primjenjuje u jednakim intervalima
(približno jednom nedeljno) ima u cilju postizanje ukupne mjesečne doze
od 0,2 d 0,4 g/kg (1,2- 2,4 ml/kg). Svaku pojedinačnu dozu možda će biti
potrebno primijeniti u različito mjesto.
Najnižu potrebnu vrijednost IgG-a potrebno je mjeriti i procijenjivati
zajedno sa incidencijom infekcije. Dozu treba prilagoditi prema potrebi
kako bi se postigla optimalna zaštita od infekcija. Povećanje doze može
biti potrebno kod pacijenata sa trajnim infekcijama; smanjenje doze može
se razmotriti kod izostanka infekcija.
Pedijatrijska populacija
Doziranje kod djece i adolescenata (0-18 godina) ne razlikuje se od onog
kod odraslih, jer se doziranje određuje prema tjelesnoj težini i
prilagođava kliničkom ishodu za svaki indikaciju za supstitucionu
terapiju.
Starija populacija
Budući da se doza primjenjuje prema tjelesnoj težini i prilagođava
kliničkom ishodu kao što je prethodno navedeno, doza potrebna starijim
pacijentima ne treba biti drugačija od doze potrebne pacijentima uzrasta
od 18 d 65 godina. U kliničkom ispitivanju, Cutaquig je ocijenjen kod 17
pacijenata starijih od 65 godina. Za postizanje željenih vrijednosti
IgG-a u serumu nije bio potreban specifični režim doziranja.
Način primjene
Samo za subkutanu primjenu.
Subkutanu infuziju za kućno liječenje mora započeti i nadgledati
zdrastveni radnik sa iskustvom u vođenju pacijenata na kućnom liječenju.
Pacijent i/ili njegovatelj moraju biti osposobljeni za primjenu
infuzijskog pribora, infuzijske tehnike, aseptične tehnike rukovanja,
vođenje dnevnika liječenja, prepoznavanje teških neželjenih efekata i
mjere koje je potrebno preuzeti u slučaju njihove pojave.
Cutaquig se može primijeniti na mjestima poput abdomena, bedra,
nadlaktice i u područje kuka.
Brzina infuzije
Prilagođavanje brzine i volumena infuzije prema mjestu primjene temelji
se na podnošljivosti pacijenata.
Preporučuje se upotreba početne brzine primjene od 15 ml/h/na mjestu za
pacijente koji nisu na SCIG terapiji. Za pacijente koji su već na SCIG
terapiji i prelaze na Cutaquig, preporučuje se korišćenje prethodno
korišćenih doza za početne infuzije. Za sljedeće infuzije, ako se dobro
tolerišu (vidjeti odeljak 4.4), brzina infuzije se može postepeno
povećavati za približno 10 ml/h/na mjestu svake 2-4 nedelje kod odraslih
(≥ 40 kg) i do 10 ml/h/mjestu svake 4 nedelje za pedijatriju (<40 kg)
(vidjeti dio 5.1).
Nakon toga, ako pacijent podnosi početne infuzije u punoj dozi po mjestu
i maksimalnoj brzini, može se razmotriti povećanje brzine infuzije
uzastopnih infuzija dok se ne postigne maksimalna brzina protoka od 67,5
ml/h/na mjestu za odrasle i 25 ml/ h/na mjestu za pedijatriju (vidjeti
dio 5.1)
Istovremeno se može koristiti više od jednog infuzijskog pribora.
Volumen infuzije po mjestu primjene
Količina lijeka za infuziju na određenom mjestu varira. Kod odojčadi i
male djece mjesto primjene za infuziju može se mijenjati svakih 5-15ml.
Doze iznad 30ml kod odraslih mogu se podijeliti prema potrebama
pacijenata. Ne postoji ograničenje za broj mjesta primjene infuzije.
Infuzijska mjesta primjene moraju biti udaljena najmanje 5cm.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4): Cutaquig se ne smije davati
intravaskularno.
Takođe se ne smije primijeniti intramuskularno u slučaju teške
trombocitopenije i kod drugih poremećaja hemostaze.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučuje se kod svake primjene lijeka Cutaquig, zabilježiti naziv i
broj serije lijeka, kako bi se održala veza između pacijenta i
primijenjene serije lijeka.
Kao pomoćnu supstancu ovaj lijek sadrži maksimalno 90mg maltoze po ml.
Zbog prisustva maltoze, u testovima za određivanje u krvi može doći do
lažno povišenih vrijednosti glukoze a posljedično, neodgovarajuća
primjena insulina može dovesti do po život opasne hipoglikemije i smrti.
Isto tako, slučajevi prave hipoglikemije mogu biti neliječeni ako je
hipoglikemija zamaskirana lažno povišenim vrijednostima glukoze (vidjeti
4.5.). Više o akutnom zatajenju bubrega vidjeti u nastavku.
Cutaquig služi samo za subkutanu primjenu. Ako se Cutaquig slučajno
primijeni u krvnu venu, kod pacijenata može nastupiti stanje šoka.
Preporučena brzina infuzije navedena u dijelu 4.2 mora se strogo
poštovati. Pacijenti se moraju strogo nadzirati i pažljivo pratiti tokom
vremena trajanja infuzije radi uočavanja bilo kojeg simptoma.
Određeni neželjeni efekti mogu se češće javiti kod pacijenata koji po
prvi put primaju humani normalni immunoglobulin ili, u rijetkim
slučajevima, kada se zamjenjuje lijek sa humanim normalnim
imunoglobulinom ili kada je od prethodne infuzije prošao duži vremenski
period.
Potencijalne komplikacije često se mogu izbjeći:
• Sporim početnim injektiranjem lijeka ( vidjeti dio 4.2.)
• Omogućavanjem pažljivog nadzora pacijenta tokom vremena trajanja
infuzije radi uočavanja simptoma. Pacijenti koji još nijesu nikad
primili humani immunoglobulin, pacijenti koji prelaze sa drugog lijeka
koji sadrži immunoglobulin ili pacijenti sa dugim intervalom od
prethodne infuzije moraju se naročito pažljivo nadgledati tokom prve
infuzije i prvog sata nakon prve infuzije radi otkrivanja znakova
potencijalnih neželjenih efekata.
Sve druge pacijente potrebno je pratiti najmanje 20 minuta nakon
primjene lijeka.
U slučaju pojave neželjenih efekata može se smanjiti brzina lijeka ili
se mora zaustaviti infuzija. Sumnja na reakcije alergijskog ili
anafilaktičkog tipa zahtijeva trenutni prekid infuzije. Liječenje zavisi
od prirode i težine neželjenih efekata.
U slučaju šoka potrebno je primjenjivati standardno medicinsko liječenje
za stanje šoka.
Preosjetljivost
Prave alergijske reakcije su rijetke. One se posebno mogu javiti kod
pacijenata sa anti-IgA antitijelima koji se moraju liječiti uz veliki
oprez. Pacijenti sa anti-IgA antitijelima kod kojih je liječenje
subkutanim ljekovima sa IgG antitijelima jedina mogućnost, smiju se
liječiti lijekom Cutaquig uz strogi ljekarski nadzor.
U rijetkim slučajevima humani normalni immunoglobulin može izazvati pad
krvnog pritiska uz anafilaktičku reakciju, čak i kod pacijenata koji su
dobro podnosili prethodno liječenje humanim normalnim imunoglobulinom.
Tromboembolizam
Arterijski i venski tromboembolijski događaji uključuju infarkt
miokarda, moždani udar, duboku vensku trombozu i plućnu emboliju
povezanu sa primjenom imunoglobulina. Prije primjene imunoglobulina
pacijenti moraju biti dovoljno hidrirani. Neophodan je oprez kod
pacijenata sa postojećim faktorima rizika za trombotske događaje (poput
starije životne dobi, hipertenzije, diabetes mellitus-a i bolesti krvnih
sudova ili trombotskih epizoda u anamnezi, pacijenata sa stečenom ili
naslijeđenom trombofilijom, pacijenata sa dužim vremenom nepokretnosti,
pacijenata sa teškim hipovolemijama, pacijenata sa bolestima koje
povećavaju gustinu krvi).
Pacijente treba prvo informisati o prvim simptomima tromboembolijskih
događaja uklučujući nedostatak vazduha, bol i oticanje udova, fokalne
neurološke defekte i bol u grudima te ih je potrebno savjetovati da se
čim nastupe takvi simptomi obrate ljekaru.
Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)
Sindrom aseptičnog meningitisa prijavljen je u vezi sa supkutanim
liječenjem imunoglobulinom; simptomi obično počinju unutar nekoliko sati
do 2 dana nakon liječenja. Prekid liječenja imunoglobulinom može
rezultirati remisijom AMS-a unutar nekoliko dana bez posljedica.
Pacijente je potrebno informisati o prvim simptomima koji obuhvataju
tešku glavobolju, ukočenost vrata, omamljenost, temperaturu, fotofobiju,
mučninu i povraćanje.
Disfunkcija/zatajenje bubrega
Prijavljeno je nekoliko teških neželjenih efekata bubrega kod pacijenata
liječenih imunoglobulinima, naročito kod onih koji sadrže saharozu
(Cutaquig ne sadrži saharozu). One uključuju akutno zatajenje bubrega,
akutnu tubularnu nekrozu, proksimalnu tubularnu nefropatiju i osmotsku
nefrozu. Faktori koji povećavaju rizik od bubrežnih komplikacija
uključuju, ali nisu ograničeni na postojeću insuficijenciju bubrega,
dijabetes mellitus, hipovolemiju, istovremena primjena nefrotoksičnih
ljekova, godina iznad 65, sepsu, hiperviskoznost i paraproteinemiju.
Hemoliza
Ljekovi koji sadrže IgG mogu sadržati antitijela krvne grupe koja mogu
djelovati kao hemolizini i postaknuti in vivo oblaganje crvenih krvnih
zrnaca (RBC) imunoglobulinom čime se dobija pozitivan rezultat direktnog
antiglobulinskog (Coombsovog) testa, što u rijetkim slučajevima može
dovesti do hemolize.
Potrebno je pratiti primaoce imunoglobulinskih proizvoda na kliničke
znake i simptome hemolize.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži 33,1mg natrijuma po bočici od 48ml i 13,8mg natrijuma
po bočici od 20ml, što odgovara 1,7% odnosno 0,7% maksimalnog dnevnog
unosa od 2g natrijuma prema preporuci SZO za odraslu osobu.
Interferencija sa serološkim pretragama
Nakon injekcije imunoglobulina, prolazno povećanje različito pasivno
prenesenih antitijela u pacijentovoj krvi može rezultirati lažno
pozitivnim rezultatima u serološkim pretragama.
Pasivan prenos antitijela protiv eritrocitnih antigena, npr. A,B, D može
uticati na neke serološke pretrage za antitijela crvenih krvnih zrnaca,
na primjer direktni antiglobulinski test (DAT, direktan Coombsov test).
Prenosivi agensi
Standardne mjere za sprečavanje infekcija koje su posljedica upotrebe
ljekova proizvedenih iz humane krvi ili plazme uključuju odabir donora,
odabir pojedinačnih donacija i pulova plazme na specifične markere
infekcije i privođenje djelotvornih koraka za inaktivaciju/uklanjanje
virusa tokom proizvodnje. Uprkos tome, kada se primjenjuju ljekovi
pripremljeni iz humane krvi ili plazme, ne može se potpuno isključiti
mogućnost prenosa infektivnih agenasa. To se takođe odnosi na nepoznate
ili nove viruse ili druge patogene.
Preuzete mjere smatraju se djelotvornim protiv virusa a ovojnicom poput
humanog virusa imunodeficijencije (HIV), hepatitisa B (HBV) i hepatitisa
C(HCV).
Preuzete mjere mogu imati ograničeno djelovanje protiv virusa bez
ovojnice, poput hepatitisa A (HAV) i parvovirusa B19.
Postoje ohrabrujuća klinička iskustva o tome kako se imunoglobulinima ne
prenosi hepatitis A ili parvovirus B19, a takođe se pretpostavlja da
atitijela doprinose odbrani od virusa.
Pedijatrijska populacija
Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se na odrasle i djecu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Žive atenuisane virusne vakcine
Primjena imunoglobulina može biti u vremenskom trajanju od najmanje 6
nedjelja do 3 mjeseca smanjiti djelotvornost živih atenuisanih virusnih
vakcina poput vakcina za morbile, rubeola, zauške i malih boginja. Nakon
primjene ovog lijeka mora proći najmanje 3 mjeseca prije vakcinisanja
živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju vakcine protiv morbila,
smanjena djelotvornost može trajati i do godinu dana. Stoga je kod
pacijenata koje primaju vakcinu protiv morbila potrebno provjeriti
status njihovih antitijela.
Određivanje glukoze u krvi
Cutaquig sadrži maltozu koju određene vrste sastava za određivanje
glukoze u krvi mogu pogrešno interpretirati kao glukozu. Zbog
potencijalnih lažno povišenih vrijednosti glukoze, za određivanje i
praćenje vrijednosti glukoze kod pacijenata sa diabetesom potrebno je
koristiti samo sastave koji su specifični za glukozu.
Pedijatrijska populacija
Navedene interakcije odnose se jednako na odrasle i na djecu.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima ukazuje na to da se ne očekuju
štetni efekti na plodnost.
Trudnoća
Sigurnost primjene ovog lijeka kod trudnica nije ustanovljena u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima te zbog toga lijek samo uz oprez
smije primjenjivati kod trudnica i dojilja. Dokazano je da ljekovi sa
imunoglobulinima prolaze kroz placentu, a naročito tokom trećeg
trimestra. Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima ukazuje da ne treba
očekivati štetne efekte na tok trudnoće, plod i novorođenče.
Dojenje
Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko i mogu doprinijeti zaštiti
novorođenčeta od patogena koji u organizam ulaze preko sluznice.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena
usljed nekih neželjenih efekata koji se mogu javiti tokom liječenja
povezanih sa lijekom Cutaquig. Pacijenti kod kojih se jave neželjeni
efekti tokom liječenja moraju prije upravljanja vozilima ili rukovanja
sa mašinama sačekati da se neželjeni efekti povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Povremeno se mogu javiti neželjeni efekti poput groznice, glavobolje,
zamagljenog vida, povraćanja, alergijskih reakcija, mučnine, artragije,
niskog krvnog pritiska i umjerenog bola u donjem dijelu leđa.
U rijetkim slučajevima normalni ljudski imunoglobulini mogu uzrokovati
nagli pad krvnog pritiska, i u izolovanim slučajevima, anafilaktički
šok, čak i kod pacijenata koji nijesu pokazali preosjetljivost na
prethodnu primjenu lijeka.
Često se mogu javiti lokalne reakcije na mjestu infuzije: oticanje,
osjetljivost, crvenilo, induracija, lokalna toplina, svrab, modrice i
osip. Učestalost ovih reakcija obično se smanjuje uz napredovanje
liječenja.
Za sigurnoste informacije vezane za prenosive agense vidjeti dio 4.4.
Tabelarni spisak neželjenih efekata
Klinički podaci o bezbjednosti lijeka Cutaquig kod pacijenata sa PID
zasnovani su na ključnoj otvorenoj, jednoručnoj, prospektivnoj,
multicentričnoj studiji III faze (n=75, 4462 infuzije), prospektivnoj,
otvorenoj, jednoručnoj, multicentričnoj fazi III proširena studija
(n=27, 2777 infuzija) i otvorena, tri-kraka, multicentrična studija III
faze (n=64, 1338 infuzija).
Tabela u nastavku u skladu je sa MedDRA klasifikacijom organskih sastava
(SOC i nivoa preporučenog pojma (eng.Preferred Term Level)).
Učestalost po pacijentu je procijenjena prema sljedećoj konvenciji:
Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1.000 do
<1/100); rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000); veoma rijetko (<1/10,000),
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Učestalost neželjenih efekata po ispitaniku i po infuziji u kliničkom
ispitivanju lijeka Cutaquig:
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| MedDRA | Neželjeni efekti | Učestalost/infuziji | Učestalost/ispitaniku |
| klasifikacija | | | |
| organskih | | | |
| sastava (SOC) | | | |
+:=================+:======================+:====================+:======================+
| Poremećaji | Glavobolja | povremeno | Često |
| nervnog sistema | | | |
| | Vrtoglavica | rijetko | povremeno |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Mučnina | povremeno | često |
| probavnog | | | |
| sistema | Nadimanje trbuha | rijetko | često |
| | | | |
| | Bol u trbuhu | rijetko | često |
| | | | |
| | Povraćanje | rijetko | često |
| | | | |
| | Podrigivanje | rijetko | povremeno |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | hipertransaminazemija | rijetko | povremeno |
| poremećaji | | | |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože | Osip | Rijetko | Povremeno |
| i potkožnog | | | |
| tkiva | Reakcije na koži | rijetko | povremeno |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Mialgija | Rijetko | Često |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema | artralgija | rijetko | povremeno |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji | Reakcija na mjestu | vrlo često | vrlo često |
| i reakcije na | injekcije | | |
| mjestu primjene | | rijetko | često |
| | Pireksija | | |
| | | rijetko | često |
| | Groznica | | |
| | | povremeno | često |
| | Umor | | |
| | | rijetko | povremeno |
| | Nelagodnost u grudima | | |
| | | rijetko | povremeno |
| | Bolest slična gripu | | |
| | | rijetko | povremeno |
| | Malaksalost | | |
| | | rijetko | povremeno |
| | Bol | | |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | Prisutan slobodni | rijetko | često |
| | hemoglobin | | |
| | | rijetko | povremeno |
| | Pozitivan Coombsov | | |
| | test | rijetko | povremeno |
| | | | |
| | Sniženi haptoglobin | rijetko | povremeno |
| | | | |
| | Povećan hemoglobin | rijetko | povremeno |
| | | | |
| | Povećan kreatinin u | | |
| | krvi | | |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
Sljedeći neželjeni efekti prijavljeni su tokom vremena primjene lijeka
Cutaquig nakon odobrenja.
S obzirom na to da se neželjeni efekti dobrovoljno prijavljuju iz
populacije na neodređeno vrijeme, nije uvijek moguće pouzdano
procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročno-posljedičnu vezu
nakon izloženosti lijeku.
Ova lista ne uključuje reakcije koje su već prijavljene u kliničkim
ispitivanjima sa Cutaquigom
-----------------------------------------------------------------------
MedDRAklasifikacija organskih Nezeljeni efekti (PT)
sastava (SOC) prema nizu:
----------------------------------- -----------------------------------
Poremećaji imunog sistema Hiperosjetljivost (npr. crvenilo,
koprivnjača)
Vaskularni poremećaji Tromboembolizam, tromboza (npr.
duboka venska tromboza,
cerebrovaskularna nezgoda),
hipertenzija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Pruritis
Poremećaji mišićno-skeletnog Bol u ledjima
sistema i vezivnog tkiva
-----------------------------------------------------------------------
Sljedeća dodatna neželjena dejstva su prijavljena tokom upotrebe
supkutanih imunoglobulina nakon odobrenja: edem lica, tremor, bledilo,
bronhospazam, dispneja, kašalj, dijareja, crvenilo, osjećaj vrućine,
osjećaj hladnoće, astenija, bol na mjestu injekcije, stezanje grla,
aseptični meningitis.
Pedijatrijska populacija
Očekuje se da su učestalost, vrsta i ozbiljnost neželjenih efekata kod
djece isti kao i kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Posljedice predoziranja nijesu poznate.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunoserumi i imunoglobulini: imunoglobulini,
normalni humani za ekstravaskularnu primjenu
ATC kod: J06BA01.
Normalni humani immunoglobulin sadrži uglavnom immunoglobulin G (IgG) sa
širokim spektrom antitijela protiv zaraznih bolesti.
Normalni humani immunoglobulin sadrži IgG antitijela prisutna u
normalnoj populaciji. Obično se priprema iz pulova plazme od najmanje
1000 donacija. Ima distribuciju podklase imunoglobulina G gotovo
proporcionalnu onoj u nativnoj humanoj plazmi. Odgovarajuće doze ovog
lijeka mogu abnormalno niske nivoe imunoglobuline G vratiti do normalnih
vrijednosti.
U kliničkom ispitivanju od ukupno 75 (37 odraslih, 12 male djece
[uzrasta ≥2 i <6], 14 starije djece [uzrasta ≥6 i <12], 12 adolescenata
[uzrasta ≥12 i <17]) ispitanika sa primarnim sindromom
imunodeficijencije liječeni su Cutaquigom tokom do 64 nedelje. Srednja
doza primijenjena svake nedelje po pacijentu bila je 0,187 g/kg kod
odraslih pacijenata, 0,150 g/kg kod male djece, 0,164 g/kg kod starije
djece i 0,170 g/kg kod adolescenata. Ispitanici su primili ukupno 4462
nedjeljne infuzije Cutaquiga.
Nijesu prijavljene ozbiljne bakterijske infekcije ni tokom perioda
ispiranja u /ispiranja van niti tokom perioda efikasnosti kod ispitanika
koji su primali Cutaquig u okviru kliničke studije.
Cutaquig je ispitivan kod 38 pedijatrijskih ispitanika (26 djece
[starosti između 2 i <12 godina] i 12 adolescenata [između 12 i <16
godina]) sa primarnom bolešću imunodeficijencije. Za postizanje željenih
nivoa IgG u serumu nijesu bile potrebne posebne doze za pedijatriju.
Dodatna studija je bila prospektivna, otvorena, jednostruka,
multicentrična faza praćenja bezbjednosti u fazi 3 koja je uključila 27
ispitanika (17 odraslih, 2 male djece [uzrasta ≥2 i <6], 4 starije djece
[ uzrasta ≥6 i <12 ], 4 adolescenata [ uzrasta ≥12 i <17]) sa primarnom
imunodeficijencijom. Dvadeset i jedan ispitanik je prvobitno liječen u
ključnoj studiji, a 6 ispitanika je novo uključeno. Ispitanici su
posmatrani u periodu do 4,5 godine za ispitanike koji su prethodno bili
upisani u ključnu studiju i 12 mjeseci za nove ispitanike. Ispitanici su
primali Cutaquig nedjeljno (25 ispitanika) ili „svake druge nedelje“ (2
ispitanika). Srednja prosječna stvarna doza Cutaquiga infuzije po
pacijentu bila je 0,127 g/kg kod male djece, 0,210 g/kg kod starije
djece, 0,160 g/kg kod adolescenata i
0,166 g/kg kod odraslih pacijenata. Ispitanici su primili ukupnu dozu od
2777 infuzija (2740 nedeljno i 37 dvonedjeljno). Prijavljen je jedan SBI
(ozbiljna bakterijska infekcija) bakterijemije/sepse tipa infekcije.
Da bi se pratila bezbjednost, podnošljivost i efikasnost lijeka
Cutaquig, prospektivna, otvorena, multicentrična studija III faze sa tri
kraka uključila je 64 ispitanika PID (59 odraslih, 1 malo dijete [
uzrasta ≥2 i <6], 2 starija djeca [uzrasta ≥6 i < 12], 2 adolescenta [
uzrasta ≥12 i <17]) starosti od 5 do 74 godine.
Nakon završetka 4-nedjeljnog perioda stabilizacije, ispitanici su ušli u
period liječenja sa praćenjem od 24 nedelje i raspoređeni su u jednu od
3 kohorte:
• Kohorta 1 je procijenila povećanu zapreminu po mjestu primjene do
maksimalno 100 ml po mjestu primjene.
• Kohorta 2 je procijenila povećanu brzinu protoka infuzije po mjestu
primjene do maksimalno 100 ml/h/mjestu primjene ili maksimalnog protoka
koji se može postići pomoću pumpe.
• Kohorta 3 je procijenila Cutaquig na rasporedu svake druge nedjelje u
ekvivalentu dvostruke nedjeljne doze zavisne od tjelesne težine
pacijenta (mg/kg).
Zajednička primarna krajnja tačka bila je upoređivanje ukupnih najnižih
nivoa IgG od nedjeljnih infuzija sa infuzijama svake druge nedjelje i
procjena bezbjednosti i podnošljivosti povećane zapremine infuzije i
povećane brzine infuzije na svakom mjestu infuzije i svake druge
nedjelje doziranja.
Sve u svemu, ispitanici su primili ukupno 1338 infuzija (386 u kohorti
1, 396 u kohorti 2, 556 u kohorti 3). U kohorti 1 (n=15 odraslih)
srednja maksimalna ostvarena zapremina po mjestu primjene iznosila je
69,4 ml po mjestu primjene sa maksimalnom zapreminom od 108 ml po mjestu
primjene. Jedna trećina ispitanika (5/15; 33,3%) postigla je ≥90%
dozvoljene maksimalne zapremine od 100 ml/mjestu primjene, druga trećina
je postigla između 50% i <90% dozvoljenog maksimuma, a jedna trećina <50
% dozvoljenog maksimuma. Srednja maksimalna ostvarena brzina protoka po
ispitaniku bila je 56,9 ml/h, u rasponu od 34,0 ml/h do 94,7 ml/h.
U kohorti 2 (n=15, [13 odraslih, 1 starije dijete [ uzrasta ≥6 i <12], 1
adolescent [ uzrasta ≥12 i <17]) srednja maksimalna ostvarena brzina
protoka po mjestu primjene bila je 42,1 ml/h/na mjestu primjene sa
maksimalnim protokom od 67,5 ml/h po mjestu. 73,3% je postiglo
maksimalnu brzinu protoka po mjestu primjene od <50% dozvoljenog
maksimuma od 100 ml/h/mestu primjene, a preostalih 26,7% je dostiglo
između 50% i 75% dozvoljenog maksimuma. Srednja maksimalna ostvarena
brzina protoka po ispitaniku bila je 135,0 ml/h, u rasponu od 51,4 ml/h
do 192,0 ml/h.
U kohorti 3 (n=34, [31 odrasla osoba, 1 malo dijete [ uzrasta ≥2 i <6],
1 starija deca [ uzrasta ≥6 i <12], 1 adolescent [ uzrasta ≥12 i <17]),
smanjenje srednje vrijednosti ( SD) najniži nivoi ukupnih IgG su
primijećeni sa svake druge nedelje doziranja (9,927 [2,0146] g/l) u
poređenju sa nedeljnom dozom (10,364 [1,9632] g/l) (p = 0,0017;
jednostrano 97,5% niža granica pouzdanosti [LCL ] =-0,799). Srednja
maksimalna ostvarena brzina protoka po ispitaniku bila je 93,5 ml/h, u
rasponu od 24,3 ml/h do 145,9 ml/h.
Srednja prosječna stvarna doza Cutaquiga primijenjena po tjelesnoj
težini bila je 0,143 g/kg u kohorti 1, 0,157 g/kg u kohorti 2 i 0,256
g/kg u kohorti 3, respektivno.
Tokom studije nijesu prijavljeni SBI, a ukupna stopa SBI je bila 0,00 po
osobi-godišnje (98% CI gornja granica [alternativna metoda] = 0,135
[0,614 u kohorti 1, 0,602 u kohorti 2 i 0,244 u kohorti 3.] )
Pedijatrijska populacija
Nijesu uočene razlike u farmakodinamičkim svojstvima između odraslih i
pedijatrisjkih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
U okviru kliničkog ispitivanja faze III sprovedeno je farmakokinetičko
(PK) podispitivanje 37 ispitanika sa PID-om. Uzorci krvi za
farmakokinetičko ispitivanje prikupljeni su prije prelaska na Cutaquig
(Profil za intravenski immunoglobulin: PKiv), nakon 11. infuzije lijeka
Cutaquig (prvi profil za potkožnu primjenu: PKsc1) i nakon 28. infuzije
lijeka Cutaquig (drugi profil za potkožnu primjenu: PKsc2). Cilj PK
farmakokinetičkog podispitivanja bio je uporediti površine ispod krive
nakon intravenske i podkožne primjene pomoću faktora korekcije doze
(DCF) od 1,5. Pomoću populacijskog modela na temelju farmakokinetičkih
podataka procijenjen je farmakokinetički paramater i sprovedene su
simulacije).
Resorpcija i distribucija
Nakon supkutane primjene lijeka Cutaquig, gornji nivoi u serumu postižu
se za približno 2 dana.
Zbog postepene resorpcije, primjena SCIG-a dovodi do tanjih profila i
nižih fluktuacija u stabilnom stanju u poređenju sa IVIG tretmanom:
srednja Cmax je bila niža nakon SCIG (13,2±3,4 g/l i 13,5±3,7 g/l za
PK_(SC1) i PK_(SC2), respektivno) u poređenju do kraja nivoa infuzije
nakon IVIG tretmana (18,0±4,5 g/l). Shodno tome, srednji nivoi IgG i IgG
podklase u serumu su bili viši nakon SC tretmana (11,5 i 11,7 g/l za
PK_(SC1) i PK_(SC2) respektivno; ukupan raspon od 6,5 do 18,9 g/l u
poređenju sa onim na kraju IVIG perioda ( 10,1 g/l; opseg: 6,5 g/l do
14,3 g/l).
Bioraspoloživost SC je izračunata na 75% što odgovara faktoru korekcije
doze od 1,3 za postizanje jednake izloženosti AUC posle SCIG na osnovu
tjelesne težine u poređenju sa IVIG tretmanom.
Modeliranje i simulacija zasnovana na PK izvršena na podacima iz
kliničke studije sa nedeljnim doziranjem Cutaquiga, pokazala je da bi
doziranje prilagođeno tjelesnoj težini bez DCF za nižu bioraspoloživost
SC bilo dovoljno za održavanje sistemske izloženosti IgG u terapijskom
opsegu, za intervale doza do 1 nedjelje, uključujući davanja češće od
jednom nedjeljno (npr. dnevno).
Duži intervali doziranja (naročito na nižim početnim nivoima IgG)
povećavaju rizik od pada ispod najniže vrednosti IgG od 5 g/l.
Primjer: uz pretpostavku da je početna vrijednost IgG-a 4,0 g/l i faktor
konverzije doze 1,0 sa liječenja intravenskim imunoglobulinima na
liječenje s.c. IgG, predviđeno je da će se udio bolesnika koji padnu
ispod najniže potrebne vrijednosti IgG-a od 5g/l povećati na 4% u
interval doze od 2 nedelje u poređenju sa 1,4% u intervalima doza ≤Q1W.
Eliminacija
IgG i IgG-kompleksi razgrađuju se u ćelijama retikuloendotelnog sistema.
Medijan poluživota IgG-a nakon primjene lijeka Cutaquig kod ispitanika
sa PID-om procijenjen je na ~16 dana [9,2-36,3], prema računanju u
populacijskom modelu na temelju farmakokinetičkih podataka uz
pretpostavku nulte endogene proizvodnje IgG-a.
Pedijatrijska populacija
Nijesu uočene nikakve klinički značajne razlike u farmakokinetičkim
parametrima između odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa PID-om iz
ispitivanja.
PK osnove modeliranja i simulacija na temelju farmakokinetičkih podataka
izvedenih iz kliničkog ispitivanja sa nedeljnim doziranjem lijeka
Cutaquig ukazuje na to da je doziranje prilagođeno prema tjelesnoj
težini dovoljno za održavanje sistemske izloženosti IgG-u u terapijskom
rasponu bez obzira na dob.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Imunoglobulini su normalni sastojci humane plazme. Pretklinički podaci
ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih
ispitivanja sigurnosne farmakologije i lokalne podnošljivosti. Budući da
kliničko iskustvo ne pruža dokaze za karcinogeni ili mutageni potencijal
imunoglobulina, nijesu sprovedena eksperimentalna ispitivanja kod
heterolognih vrsta.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Maltoza, polisorbat 80, voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Nakon otvaranja bočice, rastvor se mora odmah iskoristiti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C-8°C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
U toku roka upotrebe lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (ne
čuvati na temperaturi iznad 25°C) do 9 mjeseci bez čuvanja u frižideru
tokom tog vremena, a nakon toka se mora baciti ako nije iskorišćen.
Pravila čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
6, 10, 12, 20, 24 ili 48 ml rastvora u bočici (staklo tip I) sa
zatvaračem od brombutilne gume.
Veličina pakovanja: 1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek prije primjene treba postići sobnu temperaturu ili temperaturu
tijela.
Prije primjene lijek treba vizuelno pregledati na prisutnost čestica i
promjenu boje.
Rastvori koji su zamućeni ili sadrže talog ne smiju se koristiti.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Medica d.o.o.
Mitra Bakića 62, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju, bočica, 1x6ml: 2030/24/233 -
5128
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju, bočica, 1x10ml: 2030/24/244 -
5130
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju, bočica, 1x12ml: 2030/24/245 -
5132
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju, bočica, 1x20ml: 2030/24/246 -
5129
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju, bočica, 1x24ml: 2030/24/247 -
5131
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju, bočica, 1x48ml: 2030/24/248 -
5133
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.01.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju
INN: imunoglobulin, normalni, humani, za subkutanu primjenu
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml sadrži:
Imunoglobulin, normalni, humani .............................165mg
(čistoće od najmanje 95% IgG)
Jedna bočica od 6ml sadrži: 1g imunoglobulina, normalnog, humanog
Jedna bočica od 10ml sadrži: 1,65g imunoglobulina, normalnog, humanog
Jedna bočica od 12ml sadrži: 2g imunoglobulina, normalnog, humanog
Jedna bočica od 20ml sadrži: 3,3g imunoglobulina, normalnog, humanog
Jedna bočica od 24ml sadrži: 4g imunoglobulina, normalnog, humanog
Jedna bočica od 48ml sadrži: 8g imunoglobulina, normalnog, humanog
Distribucija podklase IgG (približne vrijednosti):
IgG1............71%
IgG2.............25%
IgG3..............3%
IgG4...............2%
Maksimalni sadržaj IgA je 300 mikrograma /ml.
Lijek je proizveden iz plazme ljudskih donora.
Pomoćne supstance sa poznatim djelovanjem:
Ovaj lijek sadrži 33,1mg natrijuma po bočici od 48ml i 13,8mg natrijuma
po bočici od 20ml, vidjeti dio 4.4.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar i bezbojan rastvor.
U toku čuvanja rastvor može postati blago opalescentan do blijedo žut.
Osmolalnost rastvora je 310 do 380 mosmol/kg
pH rastvora je 5-5,5.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Supstituciona terapija kod odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina)
kod:
• Sindrom primarne imunodeficijencije (eng.primary immunodeficiency,
PID) sa smanjenim stvaranjem antitijela (vidjeti dio 4.4)
• Sekundarne imunodeficijencije(SID) kod pacijenata sa teškim ili
rekurentnim infekcijama, kod kojih antimikrobno liječenje nije bilo
djelotvorno i kod bolesnika sa dokazanim nedostatkom stvaranja
antitijela (PSAF)* ili koncentracijom IgG-a u serumu <4g/l.
*PSAF= (eng. Proven specific antibody failure)=nemogućnost postizanja
barem dvostrukog porasta IgG antitijela na polisaharide i polipeptidne
antigene u pneumokoknim vakcinama.
4.2. Doziranje i način primjene
Supstitucionu terapiju treba započeti i nadgledati ljekar sa iskustvom u
liječenju imunodeficijencije.
Doziranje
Doza i režim doziranja zavise od indikacije.
Način primjene
Supstituciona terapija
Lijek je potrebno primijeniti subkutano.
Kod supstitucione terapije, doziranje treba individualno prilagoditi
svakom pacijentu zavisno od farmakokinetičkog i kliničkog odgovora.
Cutaquig se može primjenjivati u redovnim intervalima koji mogu biti u
rasponu od svakodnevne primjene do primjene svake druge nedjelje.
Sljedeći režimi doziranja navedeni su kao smjernice:
Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije (kako je
definisano u dijelu 4.1.)
Režimom doziranja treba postići najnižu koncentraciju IgG-a (izmjerenu
prije naredne infuzije) od najmanje 5-6g/l unutar referentnog intervala
serumskog IgG-a za određeni uzrast. Može biti potrebna udarna doza od
najmanje 0,2 do 0,5 g/kg (1,2 do 3,0 ml/kg) tjelesne težine, koju će
možda trebati podijeliti na nekoliko dana tako da maksimalna dnevna doza
0,1 do 0,15 g/kg.
Nakon što se postignu vrijednosti IgG-a u stanje dinamičke ravnoteže,
doze održavanja primjenjuju se u jednakim intervalima kako bi se
postigla ukupna mjesečna doza od 0,4-0,8 g/kg (2,4 do 4,8 ml/kg). Svaku
pojedinačnu dozu možda će biti potrebno primjenjivati u različito
mjesto.
Najniže potrebne doze lijeka potrebno je odrediti i dalje procijenjivati
u odnosu na učestalost pojave infekcija. Za smanjenje učestalosti
infekcija možda će biti potrebno povećati najnižu procijenjenu dozu koju
je potrebno dalje održavati.
Supstituciona terapija kod sekundarnih imunodeficijencija (kako je
definisano u dijelu 4.1)
Primjena preporučene doze koja se primjenjuje u jednakim intervalima
(približno jednom nedeljno) ima u cilju postizanje ukupne mjesečne doze
od 0,2 d 0,4 g/kg (1,2- 2,4 ml/kg). Svaku pojedinačnu dozu možda će biti
potrebno primijeniti u različito mjesto.
Najnižu potrebnu vrijednost IgG-a potrebno je mjeriti i procijenjivati
zajedno sa incidencijom infekcije. Dozu treba prilagoditi prema potrebi
kako bi se postigla optimalna zaštita od infekcija. Povećanje doze može
biti potrebno kod pacijenata sa trajnim infekcijama; smanjenje doze može
se razmotriti kod izostanka infekcija.
Pedijatrijska populacija
Doziranje kod djece i adolescenata (0-18 godina) ne razlikuje se od onog
kod odraslih, jer se doziranje određuje prema tjelesnoj težini i
prilagođava kliničkom ishodu za svaki indikaciju za supstitucionu
terapiju.
Starija populacija
Budući da se doza primjenjuje prema tjelesnoj težini i prilagođava
kliničkom ishodu kao što je prethodno navedeno, doza potrebna starijim
pacijentima ne treba biti drugačija od doze potrebne pacijentima uzrasta
od 18 d 65 godina. U kliničkom ispitivanju, Cutaquig je ocijenjen kod 17
pacijenata starijih od 65 godina. Za postizanje željenih vrijednosti
IgG-a u serumu nije bio potreban specifični režim doziranja.
Način primjene
Samo za subkutanu primjenu.
Subkutanu infuziju za kućno liječenje mora započeti i nadgledati
zdrastveni radnik sa iskustvom u vođenju pacijenata na kućnom liječenju.
Pacijent i/ili njegovatelj moraju biti osposobljeni za primjenu
infuzijskog pribora, infuzijske tehnike, aseptične tehnike rukovanja,
vođenje dnevnika liječenja, prepoznavanje teških neželjenih efekata i
mjere koje je potrebno preuzeti u slučaju njihove pojave.
Cutaquig se može primijeniti na mjestima poput abdomena, bedra,
nadlaktice i u područje kuka.
Brzina infuzije
Prilagođavanje brzine i volumena infuzije prema mjestu primjene temelji
se na podnošljivosti pacijenata.
Preporučuje se upotreba početne brzine primjene od 15 ml/h/na mjestu za
pacijente koji nisu na SCIG terapiji. Za pacijente koji su već na SCIG
terapiji i prelaze na Cutaquig, preporučuje se korišćenje prethodno
korišćenih doza za početne infuzije. Za sljedeće infuzije, ako se dobro
tolerišu (vidjeti odeljak 4.4), brzina infuzije se može postepeno
povećavati za približno 10 ml/h/na mjestu svake 2-4 nedelje kod odraslih
(≥ 40 kg) i do 10 ml/h/mjestu svake 4 nedelje za pedijatriju (<40 kg)
(vidjeti dio 5.1).
Nakon toga, ako pacijent podnosi početne infuzije u punoj dozi po mjestu
i maksimalnoj brzini, može se razmotriti povećanje brzine infuzije
uzastopnih infuzija dok se ne postigne maksimalna brzina protoka od 67,5
ml/h/na mjestu za odrasle i 25 ml/ h/na mjestu za pedijatriju (vidjeti
dio 5.1)
Istovremeno se može koristiti više od jednog infuzijskog pribora.
Volumen infuzije po mjestu primjene
Količina lijeka za infuziju na određenom mjestu varira. Kod odojčadi i
male djece mjesto primjene za infuziju može se mijenjati svakih 5-15ml.
Doze iznad 30ml kod odraslih mogu se podijeliti prema potrebama
pacijenata. Ne postoji ograničenje za broj mjesta primjene infuzije.
Infuzijska mjesta primjene moraju biti udaljena najmanje 5cm.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4): Cutaquig se ne smije davati
intravaskularno.
Takođe se ne smije primijeniti intramuskularno u slučaju teške
trombocitopenije i kod drugih poremećaja hemostaze.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučuje se kod svake primjene lijeka Cutaquig, zabilježiti naziv i
broj serije lijeka, kako bi se održala veza između pacijenta i
primijenjene serije lijeka.
Kao pomoćnu supstancu ovaj lijek sadrži maksimalno 90mg maltoze po ml.
Zbog prisustva maltoze, u testovima za određivanje u krvi može doći do
lažno povišenih vrijednosti glukoze a posljedično, neodgovarajuća
primjena insulina može dovesti do po život opasne hipoglikemije i smrti.
Isto tako, slučajevi prave hipoglikemije mogu biti neliječeni ako je
hipoglikemija zamaskirana lažno povišenim vrijednostima glukoze (vidjeti
4.5.). Više o akutnom zatajenju bubrega vidjeti u nastavku.
Cutaquig služi samo za subkutanu primjenu. Ako se Cutaquig slučajno
primijeni u krvnu venu, kod pacijenata može nastupiti stanje šoka.
Preporučena brzina infuzije navedena u dijelu 4.2 mora se strogo
poštovati. Pacijenti se moraju strogo nadzirati i pažljivo pratiti tokom
vremena trajanja infuzije radi uočavanja bilo kojeg simptoma.
Određeni neželjeni efekti mogu se češće javiti kod pacijenata koji po
prvi put primaju humani normalni immunoglobulin ili, u rijetkim
slučajevima, kada se zamjenjuje lijek sa humanim normalnim
imunoglobulinom ili kada je od prethodne infuzije prošao duži vremenski
period.
Potencijalne komplikacije često se mogu izbjeći:
• Sporim početnim injektiranjem lijeka ( vidjeti dio 4.2.)
• Omogućavanjem pažljivog nadzora pacijenta tokom vremena trajanja
infuzije radi uočavanja simptoma. Pacijenti koji još nijesu nikad
primili humani immunoglobulin, pacijenti koji prelaze sa drugog lijeka
koji sadrži immunoglobulin ili pacijenti sa dugim intervalom od
prethodne infuzije moraju se naročito pažljivo nadgledati tokom prve
infuzije i prvog sata nakon prve infuzije radi otkrivanja znakova
potencijalnih neželjenih efekata.
Sve druge pacijente potrebno je pratiti najmanje 20 minuta nakon
primjene lijeka.
U slučaju pojave neželjenih efekata može se smanjiti brzina lijeka ili
se mora zaustaviti infuzija. Sumnja na reakcije alergijskog ili
anafilaktičkog tipa zahtijeva trenutni prekid infuzije. Liječenje zavisi
od prirode i težine neželjenih efekata.
U slučaju šoka potrebno je primjenjivati standardno medicinsko liječenje
za stanje šoka.
Preosjetljivost
Prave alergijske reakcije su rijetke. One se posebno mogu javiti kod
pacijenata sa anti-IgA antitijelima koji se moraju liječiti uz veliki
oprez. Pacijenti sa anti-IgA antitijelima kod kojih je liječenje
subkutanim ljekovima sa IgG antitijelima jedina mogućnost, smiju se
liječiti lijekom Cutaquig uz strogi ljekarski nadzor.
U rijetkim slučajevima humani normalni immunoglobulin može izazvati pad
krvnog pritiska uz anafilaktičku reakciju, čak i kod pacijenata koji su
dobro podnosili prethodno liječenje humanim normalnim imunoglobulinom.
Tromboembolizam
Arterijski i venski tromboembolijski događaji uključuju infarkt
miokarda, moždani udar, duboku vensku trombozu i plućnu emboliju
povezanu sa primjenom imunoglobulina. Prije primjene imunoglobulina
pacijenti moraju biti dovoljno hidrirani. Neophodan je oprez kod
pacijenata sa postojećim faktorima rizika za trombotske događaje (poput
starije životne dobi, hipertenzije, diabetes mellitus-a i bolesti krvnih
sudova ili trombotskih epizoda u anamnezi, pacijenata sa stečenom ili
naslijeđenom trombofilijom, pacijenata sa dužim vremenom nepokretnosti,
pacijenata sa teškim hipovolemijama, pacijenata sa bolestima koje
povećavaju gustinu krvi).
Pacijente treba prvo informisati o prvim simptomima tromboembolijskih
događaja uklučujući nedostatak vazduha, bol i oticanje udova, fokalne
neurološke defekte i bol u grudima te ih je potrebno savjetovati da se
čim nastupe takvi simptomi obrate ljekaru.
Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)
Sindrom aseptičnog meningitisa prijavljen je u vezi sa supkutanim
liječenjem imunoglobulinom; simptomi obično počinju unutar nekoliko sati
do 2 dana nakon liječenja. Prekid liječenja imunoglobulinom može
rezultirati remisijom AMS-a unutar nekoliko dana bez posljedica.
Pacijente je potrebno informisati o prvim simptomima koji obuhvataju
tešku glavobolju, ukočenost vrata, omamljenost, temperaturu, fotofobiju,
mučninu i povraćanje.
Disfunkcija/zatajenje bubrega
Prijavljeno je nekoliko teških neželjenih efekata bubrega kod pacijenata
liječenih imunoglobulinima, naročito kod onih koji sadrže saharozu
(Cutaquig ne sadrži saharozu). One uključuju akutno zatajenje bubrega,
akutnu tubularnu nekrozu, proksimalnu tubularnu nefropatiju i osmotsku
nefrozu. Faktori koji povećavaju rizik od bubrežnih komplikacija
uključuju, ali nisu ograničeni na postojeću insuficijenciju bubrega,
dijabetes mellitus, hipovolemiju, istovremena primjena nefrotoksičnih
ljekova, godina iznad 65, sepsu, hiperviskoznost i paraproteinemiju.
Hemoliza
Ljekovi koji sadrže IgG mogu sadržati antitijela krvne grupe koja mogu
djelovati kao hemolizini i postaknuti in vivo oblaganje crvenih krvnih
zrnaca (RBC) imunoglobulinom čime se dobija pozitivan rezultat direktnog
antiglobulinskog (Coombsovog) testa, što u rijetkim slučajevima može
dovesti do hemolize.
Potrebno je pratiti primaoce imunoglobulinskih proizvoda na kliničke
znake i simptome hemolize.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži 33,1mg natrijuma po bočici od 48ml i 13,8mg natrijuma
po bočici od 20ml, što odgovara 1,7% odnosno 0,7% maksimalnog dnevnog
unosa od 2g natrijuma prema preporuci SZO za odraslu osobu.
Interferencija sa serološkim pretragama
Nakon injekcije imunoglobulina, prolazno povećanje različito pasivno
prenesenih antitijela u pacijentovoj krvi može rezultirati lažno
pozitivnim rezultatima u serološkim pretragama.
Pasivan prenos antitijela protiv eritrocitnih antigena, npr. A,B, D može
uticati na neke serološke pretrage za antitijela crvenih krvnih zrnaca,
na primjer direktni antiglobulinski test (DAT, direktan Coombsov test).
Prenosivi agensi
Standardne mjere za sprečavanje infekcija koje su posljedica upotrebe
ljekova proizvedenih iz humane krvi ili plazme uključuju odabir donora,
odabir pojedinačnih donacija i pulova plazme na specifične markere
infekcije i privođenje djelotvornih koraka za inaktivaciju/uklanjanje
virusa tokom proizvodnje. Uprkos tome, kada se primjenjuju ljekovi
pripremljeni iz humane krvi ili plazme, ne može se potpuno isključiti
mogućnost prenosa infektivnih agenasa. To se takođe odnosi na nepoznate
ili nove viruse ili druge patogene.
Preuzete mjere smatraju se djelotvornim protiv virusa a ovojnicom poput
humanog virusa imunodeficijencije (HIV), hepatitisa B (HBV) i hepatitisa
C(HCV).
Preuzete mjere mogu imati ograničeno djelovanje protiv virusa bez
ovojnice, poput hepatitisa A (HAV) i parvovirusa B19.
Postoje ohrabrujuća klinička iskustva o tome kako se imunoglobulinima ne
prenosi hepatitis A ili parvovirus B19, a takođe se pretpostavlja da
atitijela doprinose odbrani od virusa.
Pedijatrijska populacija
Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se na odrasle i djecu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Žive atenuisane virusne vakcine
Primjena imunoglobulina može biti u vremenskom trajanju od najmanje 6
nedjelja do 3 mjeseca smanjiti djelotvornost živih atenuisanih virusnih
vakcina poput vakcina za morbile, rubeola, zauške i malih boginja. Nakon
primjene ovog lijeka mora proći najmanje 3 mjeseca prije vakcinisanja
živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju vakcine protiv morbila,
smanjena djelotvornost može trajati i do godinu dana. Stoga je kod
pacijenata koje primaju vakcinu protiv morbila potrebno provjeriti
status njihovih antitijela.
Određivanje glukoze u krvi
Cutaquig sadrži maltozu koju određene vrste sastava za određivanje
glukoze u krvi mogu pogrešno interpretirati kao glukozu. Zbog
potencijalnih lažno povišenih vrijednosti glukoze, za određivanje i
praćenje vrijednosti glukoze kod pacijenata sa diabetesom potrebno je
koristiti samo sastave koji su specifični za glukozu.
Pedijatrijska populacija
Navedene interakcije odnose se jednako na odrasle i na djecu.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima ukazuje na to da se ne očekuju
štetni efekti na plodnost.
Trudnoća
Sigurnost primjene ovog lijeka kod trudnica nije ustanovljena u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima te zbog toga lijek samo uz oprez
smije primjenjivati kod trudnica i dojilja. Dokazano je da ljekovi sa
imunoglobulinima prolaze kroz placentu, a naročito tokom trećeg
trimestra. Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima ukazuje da ne treba
očekivati štetne efekte na tok trudnoće, plod i novorođenče.
Dojenje
Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko i mogu doprinijeti zaštiti
novorođenčeta od patogena koji u organizam ulaze preko sluznice.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena
usljed nekih neželjenih efekata koji se mogu javiti tokom liječenja
povezanih sa lijekom Cutaquig. Pacijenti kod kojih se jave neželjeni
efekti tokom liječenja moraju prije upravljanja vozilima ili rukovanja
sa mašinama sačekati da se neželjeni efekti povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Povremeno se mogu javiti neželjeni efekti poput groznice, glavobolje,
zamagljenog vida, povraćanja, alergijskih reakcija, mučnine, artragije,
niskog krvnog pritiska i umjerenog bola u donjem dijelu leđa.
U rijetkim slučajevima normalni ljudski imunoglobulini mogu uzrokovati
nagli pad krvnog pritiska, i u izolovanim slučajevima, anafilaktički
šok, čak i kod pacijenata koji nijesu pokazali preosjetljivost na
prethodnu primjenu lijeka.
Često se mogu javiti lokalne reakcije na mjestu infuzije: oticanje,
osjetljivost, crvenilo, induracija, lokalna toplina, svrab, modrice i
osip. Učestalost ovih reakcija obično se smanjuje uz napredovanje
liječenja.
Za sigurnoste informacije vezane za prenosive agense vidjeti dio 4.4.
Tabelarni spisak neželjenih efekata
Klinički podaci o bezbjednosti lijeka Cutaquig kod pacijenata sa PID
zasnovani su na ključnoj otvorenoj, jednoručnoj, prospektivnoj,
multicentričnoj studiji III faze (n=75, 4462 infuzije), prospektivnoj,
otvorenoj, jednoručnoj, multicentričnoj fazi III proširena studija
(n=27, 2777 infuzija) i otvorena, tri-kraka, multicentrična studija III
faze (n=64, 1338 infuzija).
Tabela u nastavku u skladu je sa MedDRA klasifikacijom organskih sastava
(SOC i nivoa preporučenog pojma (eng.Preferred Term Level)).
Učestalost po pacijentu je procijenjena prema sljedećoj konvenciji:
Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1.000 do
<1/100); rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000); veoma rijetko (<1/10,000),
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Učestalost neželjenih efekata po ispitaniku i po infuziji u kliničkom
ispitivanju lijeka Cutaquig:
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| MedDRA | Neželjeni efekti | Učestalost/infuziji | Učestalost/ispitaniku |
| klasifikacija | | | |
| organskih | | | |
| sastava (SOC) | | | |
+:=================+:======================+:====================+:======================+
| Poremećaji | Glavobolja | povremeno | Često |
| nervnog sistema | | | |
| | Vrtoglavica | rijetko | povremeno |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Mučnina | povremeno | često |
| probavnog | | | |
| sistema | Nadimanje trbuha | rijetko | često |
| | | | |
| | Bol u trbuhu | rijetko | često |
| | | | |
| | Povraćanje | rijetko | često |
| | | | |
| | Podrigivanje | rijetko | povremeno |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | hipertransaminazemija | rijetko | povremeno |
| poremećaji | | | |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože | Osip | Rijetko | Povremeno |
| i potkožnog | | | |
| tkiva | Reakcije na koži | rijetko | povremeno |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Mialgija | Rijetko | Često |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema | artralgija | rijetko | povremeno |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji | Reakcija na mjestu | vrlo često | vrlo često |
| i reakcije na | injekcije | | |
| mjestu primjene | | rijetko | često |
| | Pireksija | | |
| | | rijetko | često |
| | Groznica | | |
| | | povremeno | često |
| | Umor | | |
| | | rijetko | povremeno |
| | Nelagodnost u grudima | | |
| | | rijetko | povremeno |
| | Bolest slična gripu | | |
| | | rijetko | povremeno |
| | Malaksalost | | |
| | | rijetko | povremeno |
| | Bol | | |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | Prisutan slobodni | rijetko | često |
| | hemoglobin | | |
| | | rijetko | povremeno |
| | Pozitivan Coombsov | | |
| | test | rijetko | povremeno |
| | | | |
| | Sniženi haptoglobin | rijetko | povremeno |
| | | | |
| | Povećan hemoglobin | rijetko | povremeno |
| | | | |
| | Povećan kreatinin u | | |
| | krvi | | |
+------------------+-----------------------+---------------------+-----------------------+
Sljedeći neželjeni efekti prijavljeni su tokom vremena primjene lijeka
Cutaquig nakon odobrenja.
S obzirom na to da se neželjeni efekti dobrovoljno prijavljuju iz
populacije na neodređeno vrijeme, nije uvijek moguće pouzdano
procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročno-posljedičnu vezu
nakon izloženosti lijeku.
Ova lista ne uključuje reakcije koje su već prijavljene u kliničkim
ispitivanjima sa Cutaquigom
-----------------------------------------------------------------------
MedDRAklasifikacija organskih Nezeljeni efekti (PT)
sastava (SOC) prema nizu:
----------------------------------- -----------------------------------
Poremećaji imunog sistema Hiperosjetljivost (npr. crvenilo,
koprivnjača)
Vaskularni poremećaji Tromboembolizam, tromboza (npr.
duboka venska tromboza,
cerebrovaskularna nezgoda),
hipertenzija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Pruritis
Poremećaji mišićno-skeletnog Bol u ledjima
sistema i vezivnog tkiva
-----------------------------------------------------------------------
Sljedeća dodatna neželjena dejstva su prijavljena tokom upotrebe
supkutanih imunoglobulina nakon odobrenja: edem lica, tremor, bledilo,
bronhospazam, dispneja, kašalj, dijareja, crvenilo, osjećaj vrućine,
osjećaj hladnoće, astenija, bol na mjestu injekcije, stezanje grla,
aseptični meningitis.
Pedijatrijska populacija
Očekuje se da su učestalost, vrsta i ozbiljnost neželjenih efekata kod
djece isti kao i kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Posljedice predoziranja nijesu poznate.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunoserumi i imunoglobulini: imunoglobulini,
normalni humani za ekstravaskularnu primjenu
ATC kod: J06BA01.
Normalni humani immunoglobulin sadrži uglavnom immunoglobulin G (IgG) sa
širokim spektrom antitijela protiv zaraznih bolesti.
Normalni humani immunoglobulin sadrži IgG antitijela prisutna u
normalnoj populaciji. Obično se priprema iz pulova plazme od najmanje
1000 donacija. Ima distribuciju podklase imunoglobulina G gotovo
proporcionalnu onoj u nativnoj humanoj plazmi. Odgovarajuće doze ovog
lijeka mogu abnormalno niske nivoe imunoglobuline G vratiti do normalnih
vrijednosti.
U kliničkom ispitivanju od ukupno 75 (37 odraslih, 12 male djece
[uzrasta ≥2 i <6], 14 starije djece [uzrasta ≥6 i <12], 12 adolescenata
[uzrasta ≥12 i <17]) ispitanika sa primarnim sindromom
imunodeficijencije liječeni su Cutaquigom tokom do 64 nedelje. Srednja
doza primijenjena svake nedelje po pacijentu bila je 0,187 g/kg kod
odraslih pacijenata, 0,150 g/kg kod male djece, 0,164 g/kg kod starije
djece i 0,170 g/kg kod adolescenata. Ispitanici su primili ukupno 4462
nedjeljne infuzije Cutaquiga.
Nijesu prijavljene ozbiljne bakterijske infekcije ni tokom perioda
ispiranja u /ispiranja van niti tokom perioda efikasnosti kod ispitanika
koji su primali Cutaquig u okviru kliničke studije.
Cutaquig je ispitivan kod 38 pedijatrijskih ispitanika (26 djece
[starosti između 2 i <12 godina] i 12 adolescenata [između 12 i <16
godina]) sa primarnom bolešću imunodeficijencije. Za postizanje željenih
nivoa IgG u serumu nijesu bile potrebne posebne doze za pedijatriju.
Dodatna studija je bila prospektivna, otvorena, jednostruka,
multicentrična faza praćenja bezbjednosti u fazi 3 koja je uključila 27
ispitanika (17 odraslih, 2 male djece [uzrasta ≥2 i <6], 4 starije djece
[ uzrasta ≥6 i <12 ], 4 adolescenata [ uzrasta ≥12 i <17]) sa primarnom
imunodeficijencijom. Dvadeset i jedan ispitanik je prvobitno liječen u
ključnoj studiji, a 6 ispitanika je novo uključeno. Ispitanici su
posmatrani u periodu do 4,5 godine za ispitanike koji su prethodno bili
upisani u ključnu studiju i 12 mjeseci za nove ispitanike. Ispitanici su
primali Cutaquig nedjeljno (25 ispitanika) ili „svake druge nedelje“ (2
ispitanika). Srednja prosječna stvarna doza Cutaquiga infuzije po
pacijentu bila je 0,127 g/kg kod male djece, 0,210 g/kg kod starije
djece, 0,160 g/kg kod adolescenata i
0,166 g/kg kod odraslih pacijenata. Ispitanici su primili ukupnu dozu od
2777 infuzija (2740 nedeljno i 37 dvonedjeljno). Prijavljen je jedan SBI
(ozbiljna bakterijska infekcija) bakterijemije/sepse tipa infekcije.
Da bi se pratila bezbjednost, podnošljivost i efikasnost lijeka
Cutaquig, prospektivna, otvorena, multicentrična studija III faze sa tri
kraka uključila je 64 ispitanika PID (59 odraslih, 1 malo dijete [
uzrasta ≥2 i <6], 2 starija djeca [uzrasta ≥6 i < 12], 2 adolescenta [
uzrasta ≥12 i <17]) starosti od 5 do 74 godine.
Nakon završetka 4-nedjeljnog perioda stabilizacije, ispitanici su ušli u
period liječenja sa praćenjem od 24 nedelje i raspoređeni su u jednu od
3 kohorte:
• Kohorta 1 je procijenila povećanu zapreminu po mjestu primjene do
maksimalno 100 ml po mjestu primjene.
• Kohorta 2 je procijenila povećanu brzinu protoka infuzije po mjestu
primjene do maksimalno 100 ml/h/mjestu primjene ili maksimalnog protoka
koji se može postići pomoću pumpe.
• Kohorta 3 je procijenila Cutaquig na rasporedu svake druge nedjelje u
ekvivalentu dvostruke nedjeljne doze zavisne od tjelesne težine
pacijenta (mg/kg).
Zajednička primarna krajnja tačka bila je upoređivanje ukupnih najnižih
nivoa IgG od nedjeljnih infuzija sa infuzijama svake druge nedjelje i
procjena bezbjednosti i podnošljivosti povećane zapremine infuzije i
povećane brzine infuzije na svakom mjestu infuzije i svake druge
nedjelje doziranja.
Sve u svemu, ispitanici su primili ukupno 1338 infuzija (386 u kohorti
1, 396 u kohorti 2, 556 u kohorti 3). U kohorti 1 (n=15 odraslih)
srednja maksimalna ostvarena zapremina po mjestu primjene iznosila je
69,4 ml po mjestu primjene sa maksimalnom zapreminom od 108 ml po mjestu
primjene. Jedna trećina ispitanika (5/15; 33,3%) postigla je ≥90%
dozvoljene maksimalne zapremine od 100 ml/mjestu primjene, druga trećina
je postigla između 50% i <90% dozvoljenog maksimuma, a jedna trećina <50
% dozvoljenog maksimuma. Srednja maksimalna ostvarena brzina protoka po
ispitaniku bila je 56,9 ml/h, u rasponu od 34,0 ml/h do 94,7 ml/h.
U kohorti 2 (n=15, [13 odraslih, 1 starije dijete [ uzrasta ≥6 i <12], 1
adolescent [ uzrasta ≥12 i <17]) srednja maksimalna ostvarena brzina
protoka po mjestu primjene bila je 42,1 ml/h/na mjestu primjene sa
maksimalnim protokom od 67,5 ml/h po mjestu. 73,3% je postiglo
maksimalnu brzinu protoka po mjestu primjene od <50% dozvoljenog
maksimuma od 100 ml/h/mestu primjene, a preostalih 26,7% je dostiglo
između 50% i 75% dozvoljenog maksimuma. Srednja maksimalna ostvarena
brzina protoka po ispitaniku bila je 135,0 ml/h, u rasponu od 51,4 ml/h
do 192,0 ml/h.
U kohorti 3 (n=34, [31 odrasla osoba, 1 malo dijete [ uzrasta ≥2 i <6],
1 starija deca [ uzrasta ≥6 i <12], 1 adolescent [ uzrasta ≥12 i <17]),
smanjenje srednje vrijednosti ( SD) najniži nivoi ukupnih IgG su
primijećeni sa svake druge nedelje doziranja (9,927 [2,0146] g/l) u
poređenju sa nedeljnom dozom (10,364 [1,9632] g/l) (p = 0,0017;
jednostrano 97,5% niža granica pouzdanosti [LCL ] =-0,799). Srednja
maksimalna ostvarena brzina protoka po ispitaniku bila je 93,5 ml/h, u
rasponu od 24,3 ml/h do 145,9 ml/h.
Srednja prosječna stvarna doza Cutaquiga primijenjena po tjelesnoj
težini bila je 0,143 g/kg u kohorti 1, 0,157 g/kg u kohorti 2 i 0,256
g/kg u kohorti 3, respektivno.
Tokom studije nijesu prijavljeni SBI, a ukupna stopa SBI je bila 0,00 po
osobi-godišnje (98% CI gornja granica [alternativna metoda] = 0,135
[0,614 u kohorti 1, 0,602 u kohorti 2 i 0,244 u kohorti 3.] )
Pedijatrijska populacija
Nijesu uočene razlike u farmakodinamičkim svojstvima između odraslih i
pedijatrisjkih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
U okviru kliničkog ispitivanja faze III sprovedeno je farmakokinetičko
(PK) podispitivanje 37 ispitanika sa PID-om. Uzorci krvi za
farmakokinetičko ispitivanje prikupljeni su prije prelaska na Cutaquig
(Profil za intravenski immunoglobulin: PKiv), nakon 11. infuzije lijeka
Cutaquig (prvi profil za potkožnu primjenu: PKsc1) i nakon 28. infuzije
lijeka Cutaquig (drugi profil za potkožnu primjenu: PKsc2). Cilj PK
farmakokinetičkog podispitivanja bio je uporediti površine ispod krive
nakon intravenske i podkožne primjene pomoću faktora korekcije doze
(DCF) od 1,5. Pomoću populacijskog modela na temelju farmakokinetičkih
podataka procijenjen je farmakokinetički paramater i sprovedene su
simulacije).
Resorpcija i distribucija
Nakon supkutane primjene lijeka Cutaquig, gornji nivoi u serumu postižu
se za približno 2 dana.
Zbog postepene resorpcije, primjena SCIG-a dovodi do tanjih profila i
nižih fluktuacija u stabilnom stanju u poređenju sa IVIG tretmanom:
srednja Cmax je bila niža nakon SCIG (13,2±3,4 g/l i 13,5±3,7 g/l za
PK_(SC1) i PK_(SC2), respektivno) u poređenju do kraja nivoa infuzije
nakon IVIG tretmana (18,0±4,5 g/l). Shodno tome, srednji nivoi IgG i IgG
podklase u serumu su bili viši nakon SC tretmana (11,5 i 11,7 g/l za
PK_(SC1) i PK_(SC2) respektivno; ukupan raspon od 6,5 do 18,9 g/l u
poređenju sa onim na kraju IVIG perioda ( 10,1 g/l; opseg: 6,5 g/l do
14,3 g/l).
Bioraspoloživost SC je izračunata na 75% što odgovara faktoru korekcije
doze od 1,3 za postizanje jednake izloženosti AUC posle SCIG na osnovu
tjelesne težine u poređenju sa IVIG tretmanom.
Modeliranje i simulacija zasnovana na PK izvršena na podacima iz
kliničke studije sa nedeljnim doziranjem Cutaquiga, pokazala je da bi
doziranje prilagođeno tjelesnoj težini bez DCF za nižu bioraspoloživost
SC bilo dovoljno za održavanje sistemske izloženosti IgG u terapijskom
opsegu, za intervale doza do 1 nedjelje, uključujući davanja češće od
jednom nedjeljno (npr. dnevno).
Duži intervali doziranja (naročito na nižim početnim nivoima IgG)
povećavaju rizik od pada ispod najniže vrednosti IgG od 5 g/l.
Primjer: uz pretpostavku da je početna vrijednost IgG-a 4,0 g/l i faktor
konverzije doze 1,0 sa liječenja intravenskim imunoglobulinima na
liječenje s.c. IgG, predviđeno je da će se udio bolesnika koji padnu
ispod najniže potrebne vrijednosti IgG-a od 5g/l povećati na 4% u
interval doze od 2 nedelje u poređenju sa 1,4% u intervalima doza ≤Q1W.
Eliminacija
IgG i IgG-kompleksi razgrađuju se u ćelijama retikuloendotelnog sistema.
Medijan poluživota IgG-a nakon primjene lijeka Cutaquig kod ispitanika
sa PID-om procijenjen je na ~16 dana [9,2-36,3], prema računanju u
populacijskom modelu na temelju farmakokinetičkih podataka uz
pretpostavku nulte endogene proizvodnje IgG-a.
Pedijatrijska populacija
Nijesu uočene nikakve klinički značajne razlike u farmakokinetičkim
parametrima između odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa PID-om iz
ispitivanja.
PK osnove modeliranja i simulacija na temelju farmakokinetičkih podataka
izvedenih iz kliničkog ispitivanja sa nedeljnim doziranjem lijeka
Cutaquig ukazuje na to da je doziranje prilagođeno prema tjelesnoj
težini dovoljno za održavanje sistemske izloženosti IgG-u u terapijskom
rasponu bez obzira na dob.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Imunoglobulini su normalni sastojci humane plazme. Pretklinički podaci
ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih
ispitivanja sigurnosne farmakologije i lokalne podnošljivosti. Budući da
kliničko iskustvo ne pruža dokaze za karcinogeni ili mutageni potencijal
imunoglobulina, nijesu sprovedena eksperimentalna ispitivanja kod
heterolognih vrsta.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Maltoza, polisorbat 80, voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Nakon otvaranja bočice, rastvor se mora odmah iskoristiti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C-8°C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
U toku roka upotrebe lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (ne
čuvati na temperaturi iznad 25°C) do 9 mjeseci bez čuvanja u frižideru
tokom tog vremena, a nakon toka se mora baciti ako nije iskorišćen.
Pravila čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
6, 10, 12, 20, 24 ili 48 ml rastvora u bočici (staklo tip I) sa
zatvaračem od brombutilne gume.
Veličina pakovanja: 1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek prije primjene treba postići sobnu temperaturu ili temperaturu
tijela.
Prije primjene lijek treba vizuelno pregledati na prisutnost čestica i
promjenu boje.
Rastvori koji su zamućeni ili sadrže talog ne smiju se koristiti.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Medica d.o.o.
Mitra Bakića 62, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju, bočica, 1x6ml: 2030/24/233 -
5128
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju, bočica, 1x10ml: 2030/24/244 -
5130
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju, bočica, 1x12ml: 2030/24/245 -
5132
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju, bočica, 1x20ml: 2030/24/246 -
5129
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju, bočica, 1x24ml: 2030/24/247 -
5131
Cutaquig, 165mg/ml, rastvor za injekciju, bočica, 1x48ml: 2030/24/248 -
5133
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.01.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine