Crysvita uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
CRYSVITA, 10 mg, rastvor za injekciju
CRYSVITA, 20 mg, rastvor za injekciju
CRYSVITA, 30 mg, rastvor za injekciju
INN: burosumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
CRYSVITA, 10 mg, rastvor za injekciju
Svaka bočica sadrži 10 mg burosumaba u 1 ml rastvora.
CRYSVITA, 20 mg, rastvor za injekciju
Svaka bočica sadrži 20 mg burosumaba u 1 ml rastvora.
CRYSVITA, 30 mg, rastvor za injekciju
Svaka bočica sadrži 30 mg burosumaba u 1 ml rastvora.
Burosumab je rekombinantno humano monoklonsko IgG1 antitijelo na FGF23,
koje se proizvodi u ćelijama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese
hamster ovary) tehnologijom rekombinantne DNK
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Svaka bočica sadrži 45,91 mg sorbitola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar do blago opalescentan, bezbojan do svijetlo braonkasto-žućkasti
rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek CRYSVITA je indikovan za liječenje X-vezane hipofosfatemije kod
djece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina sa radiografski dokazanom
bolešću kostiju, i kod odraslih.
Lijek CRYSVITA indikovan je kod djece i adolescenata uzrasta od 1 do 17
godina i kod odraslih za liječenje hipofosfatemije povezane sa FGF23 kod
tumorom indukovane osteomalacije povezane sa mezenhimalnim tumorima koji
dovode do fosfaturije, a ne mogu se odstraniti kurativnom resekcijom ili
lokalizovati.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da inicira ljekar sa iskustvom u liječenju pacijenata sa
metaboličkim bolestima kostiju.
Doziranje
Peroralnu primjenu fosfata i aktivnih analoga vitamina D (npr.
kalcitriol) treba prekinuti 1 nedjelju prije započinjanja liječenja. Sa
zamjenom ili nadoknadom vitamina D oblicima koji nisu aktivni može se
započeti ili nastaviti prema nacionalnim smjernicama uz praćenje nivoa
kalcijuma i fosfata u serumu. Na početku liječenja koncentracija fosfata
u serumu natašte treba da bude ispod referentnog raspona za godine
života (vidjeti dio 4.3).
X-vezana hipofosfatemija (XLH)
Doziranje kod djece i adolescenata sa XLH uzrasta od 1 do 17 godina
Preporučena početna doza kod djece i adolescenata uzrasta od 1 do 17
godina je 0,8 mg/kg tjelesne mase koja se daje svake dvije nedjelje.
Doze treba zaokružiti na najbližih 10 mg. Maksimalna doza je 90 mg.
Nakon uvođenja terapije burosumabom nivo fosfata u serumu natašte treba
mjeriti svake 2 nedjelje u prvom mjesecu liječenja, svake 4 nedjelje u
sljedeća 2 mjeseca, a nakon toga po potrebi. Fosfate u serumu natašte
treba takođe mjeriti 2 nedjelje nakon svakog podešavanja doze. Ako je
vrijednost fosfata u serumu natašte u okviru referentnog raspona za
uzrast, istu dozu treba održati.
Povećanje doze
Ako su fosfati u serumu natašte ispod referentnog raspona za uzrast,
doza se može postupno povećavati za 0,4 mg/kg do najveće doze od 2,0
mg/kg (maksimalna doza je 90 mg). Fosfate u serumu natašte treba
izmjeriti 2 nedjelje nakon podešavanja doze. Doza burosumaba ne smije se
podešavati češće od svake 4 nedjelje.
Smanjenje doze
Ako je vrijednost fosfata u serumu natašte iznad referentnog raspona za
uzrast, sljedeću dozu treba izostaviti, a fosfate u serumu natašte
ponovno izmjeriti u okviru 2 nedjelje. Pacijent mora da ima vrijednost
fosfata u serumu natašte ispod referentnog raspona za uzrast da bi se
liječenje burosumabom nastavilo, i to polovinom prethodne doze, uz
zaokruživanje doze kako je prethodno navedeno.
Promjena doze u uzrastu od 18 godina
Djecu i adolescente uzrasta od 1 do 17 godina treba liječiti prema istim
smjernicama koje su prethodno navedene. U uzrastu od 18 godina pacijent
treba da pređe na dozu i režim doziranja za odrasle, kako se navodi u
nastavku.
Doziranje kod odraslih sa XLH
Preporučena početna doza kod odraslih iznosi 1,0 mg/kg tjelesne mase,
zaokružena na najbližih 10 mg do maksimalne doze od 90 mg i daje se
svake 4 nedjelje.
Nakon uvođenja terapije burosumabom nivo fosfata u serumu natašte treba
mjeriti svake 2 nedjelje u prvom mjesecu liječenja, svake 4 nedjelje u
sljedeća 2 mjeseca, a nakon toga po potrebi. Fosfate u serumu natašte
treba izmjeriti 2 nedjelje nakon prethodne doze burosumaba. Ako je
vrijednost fosfata u serumu u okviru normalnog raspona, treba nastaviti
sa istom dozom.
Smanjenje doze
Ako je vrijednost fosfata u serumu iznad gornje granice normalnog
raspona, sljedeću dozu treba izostaviti, a fosfate u serumu ponovno
izmjeriti u okviru 2 nedjelje. Pacijent mora da ima vrijednost fosfata u
serumu ispod normalnog raspona da bi se liječenje burosumabom nastavilo.
Kada vrijednost fosfata u serumu bude ispod normalnog raspona, liječenje
se može nastaviti polovinom početne doze do maksimalne doze od 40 mg
svake 4 nedjelje. Mjerenje fosfata u serumu treba ponoviti 2 nedjelje
nakon svake promjene doze.
Tumorom indukovana osteomalacija (TIO)
Doziranje kod djece i adolescenata sa TIO uzrasta od 1 do 17 godina
utvrđeno je na osnovu farmakokinetskog modelovanja i simulacije (vidjeti
dio 5.2)
Doziranje kod djece sa TIO uzrasta od 1 do 12 godina
Preporučena početna doza kod djece uzrasta od 1 do 12 godina je 0,4
mg/kg tjelesne mase koja se daje svake dvije nedjelje. Doze treba
zaokružiti na najbližih 10 mg. Maksimalna doza je 90 mg.
Povećanje doze
Ako su fosfati u serumu ispod referentnog raspona za uzrast, doza se
može postupno povećavati. Prvo povećanje doze treba da iznosi 0,6 mg/kg,
dok se kasnijim povećanjima od 0,5 mg/kg, u zavisnosti od odgovora
pacijenata na terapiju (do najviše doze od 2,0 mg/kg) i zaokruživanjem
vrijednosti kako je prethodno navedeno, doza može povećati do maksimalne
doze od 90 mg koja se daje svake 2 nedjelje. Fosfate u serumu natašte
treba izmjeriti 2 nedjelje nakon podešavanja doze. Doza burosumaba ne
smije se podešavati češće od svake 4 nedjelje.
Doziranje kod adolescenata sa TIO uzrasta od 13 do 17 godina
Preporučena početna doza za adolescente uzrasta od 13 do 17 godina je
0,3 mg/kg tjelesne mase koja se daje svake dvije nedjelje. Doze treba
zaokružiti na najbližih 10 mg. Maksimalna doza je 180 mg.
Povećanje doze
Ako su fosfati u serumu ispod referentnog raspona za uzrast, doza se
može postupno povećavati. Prvo povećanje doze treba da bude 0,3 mg/kg,
dok se kasnijim povećanjima između 0,2 mg/kg i 0,5 mg/kg (povećanje doze
zavisi od odgovora pacijenta na terapiju, nivoa fosfata u serumu) i
zaokruživanjem vrijednosti kako je prethodno navedeno, doza povećava do
najveće doze od 2,0 mg/kg (maksimalna doza 180 mg) koja se daje svake 2
nedjelje. Fosfate u serumu natašte treba izmjeriti 2 nedjelje nakon
podešavanja doze. Doza burosumaba ne smije se podešavati češće od svake
4 nedjelje.
Doziranje kod djece i adolescenata sa TIO uzrasta od 1 do 17 godina
Za sve pedijatrijske pacijente, nakon uvođenja terapije burosumabom,
nivo fosfata u serumu natašte treba mjeriti svake 2 nedjelje u prvom
mjesecu liječenja, svake 4 nedjelje u sljedeća 2 mjeseca, a nakon toga
po potrebi. Fosfate u serumu natašte treba takođe mjeriti 2 nedjelje
nakon svakog podešavanja doze. Ako je vrijednost fosfata u serumu
natašte u okviru referentnog raspona za uzrast, istu dozu treba održati.
Smanjenje doze
Ako je vrijednost fosfata u serumu iznad referentnog raspona za uzrast,
sljedeću dozu treba izostaviti, a nivo fosfata u serumu natašte ponovno
izmjeriti za 2 nedjelje. Kada se postigne vrijednost fosfata u serumu
ispod referentnog raspona za uzrast, liječenje se može nastaviti
polovinom prethodne doze, uz zaokruživanje kako je prethodno navedeno.
Nivo fosfata u serumu natašte treba procijeniti 2 nedjelje nakon
podešavanja doze. Ukoliko nivo ostaje ispod referentnog raspona za
uzrast nakon ponovo započete doze, doza se može dalje podešavati.
Promjena doze u uzrastu od 18 godina
U uzrastu od 18 godina pacijent treba da pređe na dozu i režim doziranja
za odrasle osobe, kako je navedeno u nastavku.
Doziranje kod odraslih sa TIO
Preporučena početna doza kod odraslih iznosi 0,3 mg/kg tjelesne mase,
zaokružena na najbližih 10 mg i daje se svake 4 nedjelje.
Nakon uvođenja terapije burosumabom nivo fosfata u serumu natašte treba
mjeriti svake 2 nedjelje nakon prve doze tokom 3 mjeseca terapije, a
nakon toga po potrebi. Ako je vrijednost fosfata u serumu u referentnom
rasponu, treba održati istu dozu.
Povećanje doze
Ako je fosfat u serumu ispod referentnog raspona, doza se može postupno
povećavati. Prvo povećanje doze treba da bude 0,3 mg/kg, dok se kasnijim
povećanjima između 0,2 mg/kg i 0,5 mg/kg (povećanje doze zavisi od
odgovora pacijenta na terapiju) doza povećava do najveće doze od 2,0
mg/kg (maksimalna doza 180 mg) koja se daje svake 4 nedjelje. Fosfate u
serumu natašte treba izmjeriti 2 nedjelje nakon podešavanja doze.
Kod pacijenata kod kojih nivo fosfata u serumu ostane ispod referentnog
raspona uprkos primjeni maksimalne doze svaka 4 mjeseca, prethodna doza
se može podijeliti i davati svake 2 nedjelje uz postupna povećanja po
potrebi kako je prethodno opisano, do najveće doze od 2,0 mg/kg
(maksimalna doza 180 mg) koja se daje svake 2 nedjelje.
Smanjenje doze
Ako je vrijednost fosfata u serumu iznad referentnog raspona, sljedeću
dozu treba izostaviti, a nivo fosfata u serumu natašte ponovno izmjeriti
za 2 nedjelje. Pacijent mora da ima vrijednost fosfata u serumu ispod
referentnog raspona da bi se liječenje burosumabom nastavilo. Kada se
postigne vrijednost fosfata u serumu ispod referentnog raspona,
liječenje se može nastaviti otprilike polovinom prethodne doze, uz
primjenu svake 4 nedjelje. Mjerenje fosfata u serumu treba ponoviti 2
nedjelje nakon svake promjene doze.
Ukoliko nivo ostaje ispod referentnog raspona nakon ponovo započete
doze, doza se može dalje podešavati.
Prekid primjene doze kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata sa TIO
Ako će se kod pacijenta sprovesti terapija postojećeg tumora (tj.
hirurško uklanjanje ili radioterapija), liječenje burosumabom treba
prekinuti.
Nakon završene terapije postojećeg tumora potrebno je ponovno
procijeniti vrijednost fosfata u serumu prije nego što se nastavi
terapija burosumabom. Ako je vrijednost fosfata u serumu ispod donje
granice normalnog referentnog raspona, terapiju burosumabom treba
nastaviti pacijentovom prvobitnom početnom dozom. Da bi se nivo fosfata
u serumu zadržao u referentnom rasponu za uzrast, potrebno je
pridržavati se preporuka za podešavanje doze navedenih u prethodnom
dijelu teksta.
Liječenje svih pacijenata sa TIO treba prekinuti ako ordinirajući ljekar
smatra da se uprkos primjeni maksimalne doze ne bilježi značajno
poboljšanje odgovora biohemijskih ili kliničkih markera.
Svi pacijenti
Kako bi se smanjio rizik od ektopične mineralizacije, kao ciljnu
vrijednost fosfata u serumu natašte preporučljivo je uzeti vrijednosti u
donjem dijelu normalnog referentnog raspona za uzrast (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako je potrebno iz praktičnih razloga, terapija se može primjeniti 3
dana prije ili poslije dana planirane terapije. Ako pacijent propusti
dozu, sa primjenom burosumaba u propisanoj dozi potrebno je nastaviti
čim to bude moguće.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Burosumab nije proučavan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Burosumab se ne smije davati pacijentima sa teškom bolešću bubrega ili
bolešću bubrega u krajnjem stadijumu (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
X-vezana hipofosfatemija (XLH)
Bezbijednost i djelotvornost burosumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa
XLH mlađih od godinu dana nisu ustanovljene u kliničkim studijama.
Tumorom indukovana osteomalacija (TIO)
Bezbjednost i djelotvornost burosumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa
TIO nisu ustanovljene u kliničkim studijama.
Starije osobe
Za pacijente starije od 65 godina dostupni su ograničeni podaci.
Način primjene
Za subkutanu primjenu.
Burosumab se primjenjuje injekcijom u nadlakticu, abdomen, zadnjicu ili
butinu.
Najveći volumen lijeka po mjestu ubrizgavanja iznosi 1,5 ml. Ako je na
dan primjene potrebna doza veća od 1,5 ml, ukupna zapremina lijeka se
mora podijeliti i primijeniti u dva ili više različitih injekcionih
mjesta na tijelu. Mjesta primjene injekcije treba mijenjati i pažljivo
pratiti zbog znakova mogućih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Za rukovanje burosumabom prije primjene vidjeti dio 6.6.
Nekim pacijentima može odgovarati da injekciju primijene sami ili da je
primijeni njegovatelj. Kada se više ne očekuje neposredna modifikacija
doze, primjenu može vršiti lice obučeno za tehnike davanja injekcija.
Prvu samostalnu primjenu doze nakon uvođenja lijeka ili promjene doze
treba izvršiti pod nadzorom zdravstvenog radnika. Kliničko praćenje
pacijenta, uključujući praćenje nivoa fosfata, mora se nastaviti kako je
potrebno i navedeno u nastavku. Odjeljak sa detaljnim uputstvima za
upotrebu namijenjen pacijentima nalazi se na kraju Uputstva za lijek.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
Istovremena primjena sa peroralnim fosfatima, aktivnim analozima
vitamina D (vidjeti dio 4.5).
Vrijednost fosfata u serumu natašte iznad normalnog raspona za uzrast,
zbog rizika od hiperfosfatemije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili bolešću bubrega u
krajnjem stadijumu.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Da bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.
Ektopična mineralizacija
Ektopična mineralizacija koja se manifestovala kao nefrokalcinoza,
zabilježena je kod pacijenata sa XLH liječenih peroralnim fosfatom i
aktivnim analozima vitamina D; primjenu tih ljekova treba prekinuti
najmanje nedjelju dana prije uvođenja terapije burosumabom (vidjeti dio
4.2).
Praćenje znakova i simptoma nefrokalcinoze, npr. ultrazvukom bubrega,
preporučuje se na početku terapije i svakih 6 mjeseci u prvih 12 mjeseci
terapije, a nakon toga jednom godišnje. Preporučuje se praćenje alkalne
fosfataze, kalcijuma, paratireoidnog hormona (PTH) i kreatinina u plazmi
svakih 6 mjeseci (svaka 3 mjeseca kod djece uzrasta od 1 do 2 godine)
ili kako je indikovano.
Predlaže se praćenje kalcijuma i fosfata u urinu svaka 3 mjeseca.
Hiperfosfatemija
Nivoe fosfata u serumu natašte treba pratiti zbog rizika od
hiperfosfatemije. Kako bi se smanjio rizik od ektopične mineralizacije,
kao ciljnu vrijednost fosfata u serumu natašte preporučljivo je uzeti
vrijednosti u donjem dijelu normalnog referentnog raspona za uzrast.
Može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu odnosno smanjiti dozu
(vidjeti dio 4.2). Savjetuje se periodično mjerenje fosfata u serumu
nakon jela.
Da bi se spriječila hiperfosfatemija, liječenje burosumabom treba
prekinuti kod pacijenata sa tumorom indukovanom osteomalacijom koji se
podvrgnu liječenju postojećeg tumora. Liječenje burosumabom treba
ponovno uvesti samo ako su kod pacijenta nivoi fosfata u serumu ostali
ispod donje granice normalnog referentnog raspona (vidjeti dio 4.2).
Paratireoidni hormon u serumu
Tokom liječenja burosumabom kod nekih pacijenata sa XLH zabilježena su
povećanja paratireoidnog hormona u serumu. Savjetuje se periodično
mjerenje paratireoidnog hormona u serumu.
Reakcije na mjestu davanja injekcije
Primjena burosumaba može dovesti do pojave lokalnih reakcija na mjestu
davanja injekcije. Kod pacijenata kod kojih se pojave teške reakcije
(vidjeti dio 4.8), primjenu treba prekinuti i započeti odgovarajuću
medicinsku terapiju.
Preosjetljivost
Ako se jave ozbiljne reakcije preosjetljivosti, primjenu burosumaba
treba prekinuti i započeti odgovarajuće medicinsko liječenje.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom
Ovaj lijek sadrži 45,91 mg sorbitola u jednoj bočici, što odgovara 45,91
mg/ml.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena burosumaba sa peroralnim fosfatom i aktivnim
analozima vitamina D je kontraindikovana jer može dovesti do povećanog
rizika od hiperfosfatemije i hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.3).
Potreban je oprez kada se burosumab kombinuje sa kalcimimeticima (tj.
ljekovima koji oponašaju dejstvo kalcijuma na tkiva aktivacijom
receptora za kalcijum). Istovremena primjena tih ljekova nije ispitana u
kliničkim ispitivanjima i mogla bi da pogorša hipokalcijemiju.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje ili postoje ograničeni podaci o primjeni burosumaba kod
trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Burosumab se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom
periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se burosumab/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Neophodno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili
prekinuti/suzdržati se od terapije burosumabom, uzimajući u obzir korist
dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Studije na životinjama pokazale su dejstvo na reproduktivne organe
mužjaka (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o dejstvu
burosumaba na plodnost kod ljudi. Nisu sprovedene posebne studije
uticaja burosumaba na plodnost kod životinja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Burosumab može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Nakon primjene burosumaba može se javiti
vrtoglavica.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na osnovu završenih dugotrajnih ispitivanja sa maksimalnom izloženošću
burosumabu u trajanju od 214 nedjelja (sa varijabilnim periodom
izloženosti u populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost), najčešće
neželjene reakcije na lijek (> 10%) zabilježene tokom kliničkih
ispitivanja sa pedijatrijskim pacijentima sa XLH bile su: kašalj (55%),
reakcije na mjestu primjene injekcije (54%), pireksija (50%), glavobolja
(48%), povraćanje (46%), bol u udovima (42%), apsces zuba (40%), snižena
vrijednost vitamina D (28%), dijareja (27%), mučnina (21%), osip (20%),
konstipacija (12%) i zubni karijes (11%).
Na osnovu završenih dugotrajnih ispitivanja sa maksimalnom izloženošću
burosumabu u trajanju od 300 nedjelja (sa varijabilnim periodom
izloženosti u populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost), najčešće
neželjene reakcije na lijek (> 10%) zabilježene tokom kliničkih
ispitivanja sa odraslim pacijentima sa XLH ili odraslim pacijentima sa
TIO bile su: bol u leđima (30%), reakcija na mjestu primjene injekcije
(29%), glavobolja (28%), infekcija zuba (28%), snižena vrijednost
vitamina D (28%), spazmi mišića (18%), sindrom nemirnih nogu (16%),
vrtoglavica (16%) i konstipacija (13%) (vidjeti dio 4.4 i „Opis
odabranih neželjenih reakcija” u nastavku).
Tabelarni prikazi neželjenih reakcija
Učestalosti neželjenih dejstava navedene su u tabeli 1 (XLH,
pedijatrijski pacijenti) i tabeli 2 (odrasli pacijenti sa XLH i TIO).
Neželjene reakcije predstavljene su prema kategorijama klase sistema
organa i učestalosti, definisanim prema sljedećoj konvenciji: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000),
nije poznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena u opadajućem nizu
prema ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene za pedijatrijske pacijente od 1
do 17 godina sa XLH, zabilježene u kliničkim ispitivanjima (N = 120) i
nakon stavljanja lijeka u promet
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| MedDRA klasa sistema | Kategorija | Neželjena reakcija |
| organa | učestalosti | |
+:========================+:==================+:======================+
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Apsces zuba¹ |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Respiratorni, torakalni | Veoma često | Kašalj² |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +-------------------+-----------------------+
| | Veoma često | Vrtoglavica³ |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Povraćanje |
| poremećaji | | |
| | | Mučnina |
| | | |
| | | Dijareja |
| | | |
| | | Zatvor |
| | | |
| | | Zubni karijes |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Osip⁴ |
| potkožnog tkiva | | |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Mialgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| | +-----------------------+
| | | Bol u ekstremitetima |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Reakcija na mjestu |
| stanja na mjestu | | davanja injekcije⁵ |
| primjene | | |
| | | Pireksija |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | Veoma često | Snižen nivo vitamina |
| | | D⁶ |
| +-------------------+-----------------------+
| | Nije poznato | Povišen nivo fosfora |
| | | u krvi⁷ |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
¹ Apsces zuba uključuje: apsces zuba, infekciju zuba i zubobolju
² Kašalj uključuje: kašalj i produktivni kašalj
³ Vrtoglavica uključuje: Vrtoglavicu i vrtoglavicu pri naporu
⁴ Osip uključuje: osip, eritematozni osip, generalizovani osip,
pruritični osip, makulopapularni osip i pustularni osip
⁵ Reakcija na mjestu primjene injekcije uključuje: reakciju na mjestu
primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, pruritus na
mjestu primjene injekcije, oticanje na mjestu primjene injekcije, bol na
mjestu primjene injekcije, osip na mjestu primjene injekcije, pojavu
modrica na mjestu primjene injekcije, promjenu boje kože na mjestu
primjene injekcije, nelagodnost na mjestu primjene injekcije, hematom na
mjestu primjene injekcije, krvarenje na mjestu primjene injekcije,
induraciju na mjestu primjene injekcije, makulu na mjestu primjene
injekcije i urtikariju na mjestu primjene injekcije
⁶ Snižen nivo vitamina D uključuje: nedostatak vitamina D, snižen nivo
25-hidroksikolekalciferola u krvi i sniženu vrijednost vitamina D
⁷ Povišen nivo fosfora u krvi uključuje: Povišen nivo fosfora u krvi i
hiperfosfatemiju
Tabela 2: Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima sa
odraslima (N = 203) sa XLH (N = 176) i TIO (N = 27)
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| MedDRA klasa sistema | Kategorija | Neželjena reakcija |
| organa | učestalosti | |
+:========================+:==================+:======================+
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Infekcija zuba¹ |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja² |
| sistema | | |
| +-------------------+-----------------------+
| | Veoma često | Vrtoglavica |
| +-------------------+-----------------------+
| | Veoma često | Sindrom nemirnih nogu |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Zatvor |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip³ |
| potkožnog tkiva | | |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Bol u leđima |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +-------------------+-----------------------+
| | Veoma često | Mišićni spazmi |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Reakcija na mjestu |
| stanja na mjestu | | davanja injekcije⁴ |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | Veoma često | Snižen nivo vitamina |
| | | D⁵ |
| +-------------------+-----------------------+
| | Često | Povišen nivo fosfora |
| | | u krvi⁶ |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
¹ Infekcija zuba uključuje: apsces zuba, infekciju zuba i zubobolju
² Glavobolja uključuje: glavobolju i nelagodan osećaj u glavi
³ Osip uključuje: osip, papularni osip i eritematozni osip
⁴ Reakcija na mjestu primjene injekcije uključuje: reakciju na mjestu
primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, pruritus na
mjestu primjene injekcije, oticanje na mjestu primjene injekcije, bol na
mjestu primjene injekcije, osip na mjestu primjene injekcije, pojavu
modrica na mjestu primjene injekcije, promjenu boje kože na mjestu
primjene injekcije, nelagodnost na mjestu primjene injekcije, hematom na
mjestu primjene injekcije, krvarenje na mjestu primjene injekcije,
induraciju na mjestu primjene injekcije, makulu na mjestu primjene
injekcije, urtikariju na mjestu primjene injekcije, preosjetljivost na
mjestu primjene injekcije i upalu na mjestu primjene injekcije⁵Snižen
nivo vitamina D uključuje: nedostatak vitamina D, snižen nivo
25-hidroksikolekalciferola u krvi i sniženu vrijednost vitamina D
⁶Povišen nivo fosfora u krvi uključuje: povišen nivo fosfora u krvi i
hiperfosfatemiju
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mjestu davanja injekcije
Pedijatrijski pacijenti sa XLH:
Lokalne reakcije (npr. urtikarija, eritem, osip, otok, pojava modrica,
bol, pruritus i hematom na mjestu primjene injekcije) pojavile su se na
mjestu primjene injekcije. Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja u
pedijatrijskoj populaciji, reakciju na mjestu primjene injekcije imalo
je približno 54% pacijenata. Reakcije na mjestu primjene injekcije su
bile uglavnom blage, javljale su se u roku od jednog dana od primene
lijeka, trajale su pretežno između 1 i 3 dana, nije bilo potrebno
liječenje i povukle su se u gotovo svim slučajevima.
Odrasli pacijenti sa XLH ili TIO:
Reakcije na mjestu primjene injekcije su bile uglavnom blage, nije bilo
potrebno liječenje i povukle su se u gotovo svim slučajevima.
Kod pacijenata sa XLH, u placebom kontrolisanom periodu liječenja
Studije UX023-CL303, učestalost reakcija na mjestu primjene injekcije
bila je 12% i u grupi liječenoj burosumabom i u onoj koja je primala
placebo (reakcija, eritem, osip, modrica, bol, pruritus i hematom na
mjestu primjene injekcije).
Kod pacijenata sa TIO učestalost reakcija na mjestu primjene injekcije
na osnovu podataka iz završenih dugotrajnih kliničkih studija iznosila
je 22% (reakcija, bol i otok na mjestu primjene injekcije).
Preosjetljivost
Pedijatrijski pacijenti sa XLH:
Na osnovu podatka iz kliničkih studija, reakcije preosjetljivosti (npr.:
reakcije na mjestu primjene injekcije, osip, urtikarija, oticanje lica,
dermatitis itd.) zabilježene su kod 39% pedijatrijskih pacijenata. Sve
zabiljeežene reakcije bile su blage ili umjerene težine.
Odrasli pacijenti sa XLH ili TIO:
Reakcije preosjetljivosti su bile blage ili umjerene težine.
Kod pacijenata sa XLH, u placebom kontrolisanom periodu liječenja
Studije UX023-CL303, incidenca mogućih reakcija preosjetljivosti bila je
slična (6%) i kod pacijenata liječenih burosumabom i kod onih koji su
primali placebo.
Kod pacijenata sa TIO, učestalost reakcija preosjetljivosti (osip,
izbijanje kožnih promjena izazvano lijekom i preosjetljivost) na osnovu
podataka završenih dugotrajnih kliničkih studija iznosila je 30%.
Snižen nivo vitamina D
Pedijatrijski pacijenti sa XLH:
Snižena vrijednost 25-hidroksivitamina D u serumu zabilježena je nakon
uvođenja terapije burosumabom kod približno 8% pedijatrijskih
pacijenata, verovatno zbog povjećane konverzije u aktivirani
1,25-dihidroksivitamin D. Nadoknadom neaktivnim oblikom vitamina D nivoi
u plazmi uspešno su vraćeni na normalne vrijednosti.
Hiperfosfatemija
Odrasli pacijenti sa XLH ili TIO:
Kod pacijenata sa XLH, u placebom kontrolisanom periodu liječenja
Studije UX023-CL303, 9 osoba (13,2%) iz grupe liječene burosumabom imalo
je visok nivo fosfata u serumu izmjeren najmanje jednom; kod 5 od tih 9
osoba bilo je potrebno sniziti dozu prema protokolu ispitivanja. Nakon
uvođenja burosumaba u periodu otvorenog nastavka terapije, 8 osoba
(12,1%) u placebo→burosumab grupi imalo je visoke nivoe fosfata u
serumu. Kod 4 od tih 8 osoba bilo je potrebno smanjiti dozu prema
protokolu ispitivanja. Doza je kod svih pacijenata koji su ispunjavali
kriterijume protokola ispitivanja bila smanjena 50%. Samo jednom
pacijentu (1%) trebalo je smanjiti dozu i drugi put zbog nastavljene
hiperfosfatemije.
Kod pacijenata sa TIO, na osnovu podataka završenih dugotrajnih
kliničkih studija, 11% pacijenata imalo je događaje hiperfosfatemije
koji su liječeni smanjenjem doze.
Sindrom nemirnih nogu
Odrasli pacijenti sa XLH ili TIO:
Kod pacijenata sa XLH, u placebom kontrolisanom periodu liječenja u
Studiji UX023-CL303, približno 12% pacijenata iz grupe liječene
burosumabom i 8% iz one koja je primala placebo imalo je pogoršanje
sindroma nemirnih nogu u odnosu na početno stanje ili pojavu tog
sindroma blage do umjerene težine.
Kod pacijenata sa TIO, na osnovu podataka završenih dugotrajnih
kliničkih studija, 11% pacijenata imalo je događaje sindroma nemirnih
nogu blage do umjerene težine.
Imunogenost
Pedijatrijski pacijenti sa XLH:
Generalna incidenca antitijela na lijek (ADA) na burosumab kod
pedijatrijskih pacijenata koji su primili burosumab iznosila je 10%, na
osnovu podataka iz kliničkih studija. Incidenca neutrališućih ADA kod
pedijatrijskih pacijenata iznosila je 3%. Štetni događaji, gubitak
djelotvornosti ili promjene farmakokinetičkog profila burosumaba nisu
povezani sa takvim nalazima.
Odrasli pacijenti sa XLH i TIO:
Na osnovu podataka završenih dugotrajnih kliničkih studija, u kliničkim
studijama sa odraslim pacijentima sa XLH ili TIO, incidenca slučajeva
pacijenata koji su bili pozitivni na antitijela na burosumab iznosila je
15%. Ni kod jednog od tih pacijenata nisu se razvila neutrališuća
antitijela. Štetni događaji, gubitak djelotvornosti ili promjene
farmakokinetičkog profila burosumaba nisu povezani sa takvim nalazima.
Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa TIO
Za pedijatrijske pacijente sa TIO nisu dostupni podaci (vidjeti dio
5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema iskustva sa predoziranjem burosumabom. U pedijatrijskim kliničkim
ispitivanjima XLH, burosumab je primjenjivan bez toksičnosti koja
ograničava dozu pri dozama do 2,0 mg/kg tjelesne mase, uz maksimalnu
dozu od 90 mg svake dvije nedjelje. U kliničkim ispitivanjima XLH kod
odraslih, toksičnost koja ograničava dozu nije bila zabilježena uz
primjenu doza do 1,0 mg/kg ili najviše ukupne doze od 128 mg svake 4
nedjelje. U kliničkim ispitivanjima TIO kod odraslih, toksičnost koja
ograničava dozu nije bila zabilježena uz primjenu doza do 2,0 mg/kg ili
najviše ukupne doze od 184 mg svake 4 nedjelje.
Liječenje
U slučaju predoziranja preporučuje se da se prekine sa primjenom
burosumaba i da se prati biohemijski odgovor.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za liječenje bolesti kostiju, drugi
ljekovi koji utiču na građu i mineralizaciju kostiju
ATC kod: M05BX05
Mehanizam dejstva
Burosumab je rekombinantno humano monoklonsko antitijelo (IgG1) koje se
vezuje na faktor rasta fibroblasta 23 (FGF23) i inhibiše njegovu
aktivnost. Inhibirajući FGF23, burosumab povjećava tubularnu
reapsorpciju fosfata iz bubrega i povjećava koncentraciju
1,25-dihidroksivitamina D u serumu.
Klinička efikasnost kod pedijatrijskih pacijenata sa XLH
Studija UX023-CL301
U pedijatrijskoj studiji UX023-CL301, 61 pacijent uzrasta od 1 do 12
godina [56% ženskog pola, 44% muškog pola, uzrast pri prvoj dozi (SD):
6,3 (3,31) godina] bio je randomizovan za burosumab (n = 29) ili aktivnu
kontrolu (n = 32; peroralno fosfat i aktivni vitamin D). Pri
uključivanju u studiju svi pacijenti su morali da budu najmanje 6
mjeseci liječeni peroralnim fosfatom i aktivnim oblikom vitamina D. Svi
pacijenti su imali radiografski dokazanu bolest kostiju zbog XLH
(rezultat za težinu rahitisa ≥ 2). Primjena burosumaba je počela u dozi
od 0,8 mg/kg svake 2 nedjelje, a ako odgovor na osnovu mjerenja fosfata
u serumu natašte nije bio odgovarajući, doza je povjećavana na 1,2
mg/kg. Pacijenti randomizovani u grupu liječenu aktivnim komparatorom
primali su višestruke dnevne doze peroralnog fosfata i aktivnog vitamina
D.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je promjena u težini rahitisa u
40. nedjelji, procijenjena na osnovu skora radiografskog opšteg utiska
(engl. Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) upoređena između
grupe koja je primala burosumab i grupe koja je primala aktivni
komparator.
RGI-C je relativna skala za ocenjivanje koja poredi rahitis pacijenta
prije i nakon terapije primjenom ordinalne skale sa 7 tačaka u cilju
procjene promjene istih abnormalnosti ocijenjenih u RSS (kako je opisano
u nastavku). Rezultati se kreću u rasponu od -3 (pokazuje teško
pogoršanje rahitisa) do +3 (pokazuje potpuno izlječenje rahitisa).
Težina rahitisa kod pedijatrijskih pacijenata izmjerena je uz primjenu
RSS, radiografske metode bodovanja na osnovu stepena trošenja metafize,
njene konkavnosti i udjela zahvaćene ploče rasta. U studiji UX023-CL301,
bodovanje težine rahitisa zasnivalo se na unaprijed definisanoj
ljestvici usmjerenoj na ručne zglobove i koljena.
Svi pacijenti (n = 61) završili su period randomizovane terapije u
trajanju od 64 nedjelje. Ni kod jednog pacijenta nije smanjena doza, a
kod 8 (28%) pacijenata koji su primali burosumab doza je povjećana na
1,2 mg/kg. U period produžetka terapije uključen je ukupno 51 pacijent,
od toga je 26 pacijenata bilo u grupi aktivni komparator→burosumab, a 25
pacijenata u grupi burosumab→burosumab, i liječeni su burosumabom do 124
nedjelje.
Rezultati primarne efikasnosti
U 40. nedjelji veći stepen izlječenja rahitisa zabilježen je uz terapiju
burosumabom nego uz aktivni komparator i taj efekat se održao i u 64.
nedjelji, kao što je prikazano na slici 1. Navedeni rezultati održali su
se do 88. nedjelje (n = 21).
Slika 1: RGI-C globalni skor (srednja vrijednost ± SE) – Primarna
krajnja tačka efikasnosti u 40. i 64. nedjelji (kompletni skup za
analizu)
[A graph of different sizes and colors Description automatically
generated with medium confidence]
Rezultati sekundarne efikasnosti
Ključne sekundarne krajnje tačke efikasnosti za 40. i 64. nedjelju
prikazane su u tabeli 3. Navedeni rezultati održali su se do 88.
nedjelje (n = 21).
Tabela 3: Rezultati sekundarne krajnje tačke efikasnosti
+----------------+------------+--------------+---------------+---------------+
| Krajnja tačka | Nedjelje | Aktivna | Burosumab | Razlika |
| | | kontrola | | (burosumab – |
| | | | LS srednja | aktivna |
| | | LS srednja | vrijednost | kontrola) |
| | | vrijednost | (SE) | |
| | | (SE) | | |
+:===============+:===========+:=============+:==============+:==============+
| Deformacija | 40 | +0,22 | +0,62 (0,153) | +0.40 [95% |
| donjih udova; | | (0,080) | | CI: 0,07, |
| procjena prema | | | | 0,72] |
| RGI-C | | | | |
| | | | | p = 0,0162 |
| (GEE model) | | | | |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 64 | +0,29 | +1,25 (0,170) | +0,97 [95% |
| | | (0,119) | | CI: +0,57, |
| | | | | +1,37] |
| | | | | |
| | | | | p <0,0001 |
+----------------+------------+--------------+---------------+---------------+
| Visina; Z-skor | Početna | -2,05 (0,87) | -2,32 (1,17) | |
| | vrijednost | | | |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 40 ^(a) | +0,03 | +0,16 (0,052) | +0,12 [95% |
| | | (0,031) | | CI: 0,01, |
| | | | | 0,24] |
| | | | | |
| | | | | p = 0,0408 |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 64 ^(b) | +0,02 | +0,17 (0,066) | +0,14 [95% |
| | | (0,035) | | CI: 0,00, |
| | | | | 0,29] |
| | | | | |
| | | | | p = 0,0490 |
+----------------+------------+--------------+---------------+---------------+
| Težina | Početna | 3,19 (1,141) | 3,17 (0,975) | |
| rahitisa, RSS | vrijednost | | | |
| ukupan skor | | | | |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 40 ^(a) | -0,72 | -2,08 (0,104) | -1,34 [95% |
| | | (0,162) | | CI: |
| | | | | |
| | | | | 1,74, -0,94] |
| | | | | p < 0,0001 |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 64 ^(b) | -1,01 | -2,23 (0,117) | -1,21 [95% |
| | | (0,151) | | CI: |
| | | | | |
| | | | | -1,59, -0,83] |
| | | | | p < 0,0001 |
+----------------+------------+--------------+---------------+---------------+
| Serum ALP | Početna | 523 (154) | 511 (125) | |
| (U/L) | vrijednost | | | |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 40 ^(a) | 489 (189) | 381 (99) | -97 [95% CI: |
| | | | | |
| | | | | -138, -56] |
| | | | | p < 0,0001 |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 64 ^(b) | 495 (182) | 337 (86) | -147 [95% CI: |
| | | | | |
| | | | | -192, -102] |
| | | | | p < 0,0001 |
+----------------+------------+--------------+---------------+---------------+
| Šestominutni | Početna | 450 (106) | 385 (86) | |
| test hoda | vrijednost | | | |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 40 ^(a) | +4 (14) | +47 (16) | +43 [95% CI: |
| | | | | |
| | | | | -0,3, 87] |
| | | | | |
| | | | | p = 0,0514 |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 64 ^(b) | +29 (17) | +75 (13) | +46 [95% CI: |
| | | | | |
| | | | | 2, 89] |
| | | | | |
| | | | | p = 0,0399 |
+----------------+------------+--------------+---------------+---------------+
a: promjena vrijednosti od početne do vrijednosti u 40. nedjelji prema
modelu ANCOVA.
b: promjena vrijednosti od početne do vrijednosti u 64. nedjelji prema
modelu GEE.
Fosfat u serumu
Na svakom pregledu u okviru studije na kome se nivo fosfata u serumu
procjenjivao u obje grupe, promjene fosfata u serumu bile su veće u
grupi koja je primala burosumab nego u grupi koja je primala aktivni
komparator (p < 0,0001; model GEE) (slika 2).
Slika 2: Koncentracija fosfata u serumu i promjena od početnih
vrijednosti (mg/dl) (srednja vrijednost ± SE) po terapijskoj grupi (PD
skup podataka za analizu)
Napomena: Isprekidana linija na slici označava donju granicu normalnog
raspona vrijednosti fosfata u serumu, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)
[A graph of a number of numbers and a line Description automatically
generated with medium confidence]
Tokom perioda produžetka terapije (od 66. nedjelje do 140. nedjelje)
rezultati produžene terapije burosumabom održali su se u obje grupe
[burosumab→burosumab (n = 25) i aktivni komparator→burosumab (n = 26)).
Studija UX023-CL201
U pedijatrijskoj studiji UX023-CL201, 52 pedijatrijska pacijenta sa XLH
uzrasta od 5 do 12 godina (srednja vrijednost 8,5 godina; SD 1,87)
liječena su tokom početnog perioda od 64 nedjelje i primala su dozu
svake 2 nedjelje ili svake 4 nedjelje. Nakon toga uslijedila su dva
perioda produžetka primjene u kojima se doza primjenjivala svake 2
nedjelje kod svih pacijenata; prvi period trajao je do 96 nedjelja
(ukupno 160 nedjelja), a sljedeći period u trajanju do 56 nedjelja
služio je za analizu bezbjednosti.
Skoro svi pacijenti imali su na početku radiološki dokazan rahitis, a
prije su primali peroralni fosfat i analoge vitamina D u trajanju
srednje vrijednosti (SD) 7 (2,4) godina. Ta konvencionalna terapija
prekinuta je 2‒4 nedjelje prije uvođenja burosumaba. Doza burosumaba
bila je prilagođena ciljnoj vrijednosti koncentracije fosfata u serumu
natašte od 3,50 do 5,02 mg/dl (od 1,13 do 1,62 mmol/l). U prve 64
nedjelje, 26 od 52 pacijenata primalo je burosumab svake 4 nedjelje.
Drugih 26 od 52 pacijenta primalo je burosumab svake 2 nedjelje u
prosečnoj dozi (minimum, maksimum) od 0,73 (0,3; 1,5), 0,98 (0,4; 2,0) i
1,04 (0,4; 2,0) mg/kg u 16. odnosno 40. i 64. nedjelji, do najveće doze
od 2,0 mg/kg.
Burosumab je povećao koncentraciju fosfata u serumu i povećao TmP/GFR. U
grupi koja je primala burosumab svake 2 nedjelje, srednja vrijednost
(SD) koncentracije fosfata u serumu povećala se sa 2,38 (0,405) mg/dl
[0,77 (0,131) mmol/l] na početku do 3,3 (0,396) mg/dl [1,07 (0,128)
mmol/l] u 40. nedjelji i održala se do 64. nedjelje na vrijednosti od
3,35 (0,445) mg/dl [1,08 (0,144) mmol/l]. Povišeni nivoi fosfata u
serumu održali su se do 160. nedjelje (n = 52).
Aktivnost alkalne fosfataze
Srednja vrijednost (SD) aktivnosti ukupne alkalne fosfataze u serumu
iznosila je na početku 459 (105) U/L i smanjila se na 369 (76) U/L u 64.
nedjelji (-19,6%, p < 0,0001); smanjenja su u obje dozne grupe bila
slična. Ukupno gledano, smanjeni nivoi ALP održali su se do 160.
nedjelje.
Sadržaj alkalne fosfataze iz kosti u serumu bio je na početku 165 (52)
µg/l [srednja vrijednost (SD)], a 115 (31) µg/l u 64. nedjelji (srednja
vrijednost promjene: -28,5%); smanjenja su u obje dozne grupe bila
slična. Ukupno gledano, smanjeni nivoi BALP održali su se do 160.
nedjelje.
U studiji UX023-CL201, težina rahitisa kod pedijatrijskih pacijenata
mjerena je na osnovu RSS, kako je prethodno opisano, pri čemu se
bodovanje zasnivalo na unapred definisanoj ljestvici usmjerenoj na
specifične abnormalnosti ručnih zglobova i koljena. Kao dodatak u
procjeni RSS korišćena je ljestvica ocjena RGI-C. Rezultati su sažeto
prikazani u tabeli 4.
Tabela 4: Odgovor rahitisa kod djece uzrasta od 5 do 12 godina koja su
primala burosumab u Studiji UX023-CL201
+------------------+------------+---------------------------------------------+
| Krajnja tačka | Trajanje | Veličina dejstva |
| | burosumaba | |
| | | |
| | (nedjelja) | |
| | +----------------------+----------------------+
| | | Na 2 nedjelje (N = | Na 4 nedjelje (N = |
| | | 26) | 26) |
+:=================+:===========+:=====================+:=====================+
| RSS ukupan skor | | | |
| | | | |
| Srednja početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
| | | | |
| LS srednja | | | |
| vrijednost | | | |
| promjene (SE) od | | | |
| početne | | | |
| vrijednosti u | | | |
| ukupnom | | | |
| skoru^(a) | | | |
| (smanjeni RSS | | | |
| skor ukazuje na | | | |
| poboljšanje | | | |
| težine rahitisa) | | | |
| +------------+----------------------+----------------------+
| | 40 | 1,92 (1,2) | 1,67 (1,0) |
| | | | |
| | | -1,06 (0,100) | -0,73 (0,100) |
| | | (p<0,0001) | (p<0,0001) |
| +------------+----------------------+----------------------+
| | 64 | -1,00 (0,1) | -0,84 (0,1) |
| | | (p<0,0001) | (p<0,0001) |
+------------------+------------+----------------------+----------------------+
| RGI-C globalni | 40 | +1,66 (0,1) | +1,47 (0,1) |
| skor | | (p<0,0001) | (p<0,0001) |
| | | | |
| LS srednja | | | |
| vrijednost skora | | | |
| (SE)^(a) | | | |
| (pozitivna | | | |
| ukazuje na | | | |
| stepen | | | |
| izlječenja) | | | |
+------------------+------------+----------------------+----------------------+
| | 64 | +1,56 (0,1) | +1,58 (0,1) |
| | | (p<0,0001) | (p<0,0001) |
+------------------+------------+----------------------+----------------------+
a) Procjene srednjih vrijednosti LS i p-vrijednosti uzete su iz modela
generalizovane jednačine za procjenu koja uključuje početni RSS,
posete i režim i njegovu interakciju.
Studija UX023-CL205
U pedijatrijskoj studiji UX023-CL205, burosumab je procjenjivan kod 13
pacijenata sa XLH u uzrastu od 1 do 4 godine (srednja vrijednost 2,9
godina; SD 1,1) tokom perioda terapije od 64 nedjelje. Dvanaest
pacijenata nastavilo je da prima burosumab dodatnih 96 nedjelja tokom
perioda produžetka, u maksimalnom trajanju od 160 nedjelja. Svi
pacijenti imali su na početku radiološki dokazan rahitis, a 12
pacijenata je ranije primalo peroralni fosfat i analoge vitamina D u
trajanju srednje vrijednosti (SD) 16,7 (14,4) mjeseci. Ta konvencionalna
terapija prekinuta je 2‒6 nedjelja pre uvođenja burosumaba. Pacijenti su
primali burosumab u dozi od 0,8 mg/kg svake dvije nedjelje.
Srednja vrijednost (SD) koncentracije fosfata u serumu natašte povećala
se sa 2,51 (0,284) mg/dl [0,81 (0,092) mmol/l] na početku na 3,47
(0,485) mg/dl [1,12 (0,158) mmol/l] u 40. nedjelji i održala se do 160.
nedjelje.
Aktivnost alkalne fosfataze u serumu
Srednja vrijednost (SD) aktivnosti ukupne alkalne fosfataze u serumu
iznosila je na početku 549 (193,8) U/L i smanjila se na 335 (87,6) U/L u
40. nedjelji (srednja vrijednost promjene: -36,3%). Smanjena aktivnost
ukupne alkalne fosfataze u serumu održala se uz dugotrajnu terapiju do
160. nedjelje.
Skor težine rahitisa (RSS)
Srednja vrijednost ukupnog RSS poboljšala se od 2,92 (1,367) na početku
do 1,19 (0,522) u 40. nedjelji, što u odnosu na početnu vrijednost
odgovara srednjoj vrijednosti promjene LS (SE) od -1,73 (0,132) (p <
0,0001). Vrijednost RSS održala se do 64, 112. i 160. nedjelje.
Skor radiografskog opšteg utiska (RGI-C)
Nakon 40 nedjelja terapije burosumabom, srednja vrijednost LS (SE) za
globalni skor RGI-C bila je +2,21 (0,071) kod svih 13 pacijenata (p <
0,0001) što je dokazalo poboljšanje liječenja rahitisa. Na osnovu
globalnog skora RGI-C ≥ +2,0, smatralo se da je kod svih 13 pacijenata u
RGI-C postignut odgovor. Globalni skor RGI-C održao se do 64, 112. i
160. nedjelje.
Evropska agencija je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa
burosumabom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u
liječenju X-vezane hipofosfatemije. Pogledajte 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni.
Klinička efikasnost kod odraslih sa XLH
Studija UX023-CL303
Studija UX023-CL303 predstavlja randomizovanu, dvostruko slijepu,
placebom kontrolisanu studiju sa 134 odrasla pacijenta sa XLH. Studija
se sastojala od faze placebom kontrolisane terapije koja je trajala 24
nedjelje i nakon toga otvorenog perioda od 24 nedjelje u kome su svi
pacijenti primali burosumab. Tokom studije nisu bili dozvoljeni
peroralni fosfat i aktivni analozi vitamina D. Burosumab je davan u dozi
od 1 mg/kg svake 4 nedjelje. Primarna krajnja tačka ove studije bila je
normalizacija fosfata u serumu tokom dvostruko slijepog perioda od 24
nedjelje. Ključne sekundarne krajnje tačke uključivale su najgori bol
zabilježen na skali Kratkog upitnika za procjenu bola (BPI) i ukočenost
i fizičko funkcioniranje na osnovu indeksa za osteoartritis WOMAC
(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis).
Eksploratorna krajnja tačka uključivala je zacijeljivanje frakture i
pseudofrakture, entezopatiju, šestominutni test hoda, interferenciju
bola prema BPI, najjači umor i ukupni rezultat za umor prema Kratkom
upitniku za procjenu umora (BFI).
Pri ulasku u studiju, srednja starost pacijenata bila je 40 godina
(raspon od 19 do 66 godina), a 35% pacijenata bilo je muškog pola. Za
placebo je bilo randomizovano 66 pacijenata, za liječenje burosumabom 68
pacijenata; srednja vrijednost (SD) fosfata u serumu iznosila je na
početku 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] u grupi koja je primala
placebo i 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] u grupi liječenoj
burosumabom.
Za primarnu krajnju tačku efikasnosti veći procenat pacijenata liječenih
burosumabom postigao je srednji nivo fosfata u serumu iznad donje
granice normale (LLN) u poređenju sa grupom koja je primala placebo do
kraja 24. nedjelje (tabela 5 i slika 3).
Tabela 5: Procenat odraslih pacijenata koji su postigli srednju
vrijednost nivoa fosfata u serumu iznad LLN u sredini intervala
doziranja u Studiji UX023-CL303 (period dvostruko slijepe terapije)
+----------------------------------------+--------------+-------------+
| | Placebo | Burosumab |
| | (N = 66) | (N = 68) |
+:=======================================+:=============+:============+
| Postignuta srednja vrijednost fosfata | 7,6% (5/66) | 94,1% |
| u serumu > LLN u sredini intervala | | (64/68) |
| doziranja do kraja 24. nedjelje – n | | |
| (%) | | |
+----------------------------------------+--------------+-------------+
| 95% CI | (3,3, 16,5) | (85,8, |
| | | 97,7) |
+----------------------------------------+--------------+-------------+
| p-vrijednost^(a) | | < 0,0001 |
+----------------------------------------+--------------+-------------+
Metodom Vilsonovog skora izračunati su 95% CI.
^(a) P-vrijednost dobijena je na osnovu Cochran-Mantel-Haenszelovog
(CMH) testiranja povezanosti između postizanja primarne krajnje tačke i
terapijske grupe, prilagođeno za stratifikaciju randomizacije.
Slika 3: Srednja vrijednost (± SE) vršnih koncentracija fosfata u serumu
(mg/dl [mmol/l])
[A graph of a number of people Description automatically generated with
medium confidence]
Bol, fizička funkcija i ukočenost koje prijavljuju pacijenti
Promjena u 24. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost pokazala je veću
razliku za burosumab u poređenju sa placebom u bolu (BPI), fizičkoj
funkciji (WOMAC indeks) i ukočenosti (WOMAC indeks) koje prijavljuju
pacijenti. Srednja vrijednost (SE) razlike između terapijskih grupa
(burosumab-placebo) dostigla je statistički značaj za ukočenost na WOMAC
indeksu u 24. nedjelji. Detalji su prikazani u tabeli 6
Tabela 6: Promjene skorova bola, fizičke funkcije i ukočenosti koje
prijavljuju pacijenti od početne vrijednosti do 24. nedjelje i analiza
razlike u 24. nedjelji
+------------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| | Placebo | Burosumab |
+:=======================+:==================+:==================+:==================+:=====================+
| | N = 66 | N = 68 |
+------------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| BPI najgori bol^(a) | | |
+------------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Promjena srednje | -0,32 (0,2) | -0,79 (0,2) |
| vrijednosti LS (SE) u | | |
| odnosu na početnu | | |
+------------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| [95% CIs] | [-0,76, 0,11] | [-1,20, -0,37] |
+------------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Razlika srednje | -0,5 (0,28) |
| vrijednosti LS (SE) | |
| (burosumab-placebo) | |
+------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0919^(c) |
+------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Fizička funkcija prema indeksu WOMAC^(b) |
+--------------------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| Promjena srednje vrijednosti LS (SE) u | +1,79 (2,7) | -3,11 (2,6) |
| odnosu na početnu | | |
| | [-3,54, 7,13] | [-8,12, 1,89] |
| [95% CIs] | | |
+--------------------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| Razlika srednje vrijednosti LS (SE) | -4,9 (2,5) |
+--------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0478^(c) |
+--------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Ukočenost prema indeksu WOMAC^(b) |
+--------------------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| Promjena srednje vrijednosti LS (SE) u | +0,25 (3,1) | -7,87 (3,0) |
| odnosu na početnu | | |
| | [5,89, 6,39] | [-13,82, -1,91] |
| [95% CIs] | | |
+--------------------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| Razlika srednje vrijednosti LS (SE) | -8,12 (3,2) |
| (burosumab-placebo) | |
+--------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0122 |
+--------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| ^(a) Skor stavke za najgori bol prema BPI kreće se u rasponu od 0 (nema bola) do 10 (najgori bol koji se |
| može zamisliti) |
| |
| ^(b) Domeni fizičke funkcije i ukočenosti prema indeksu WOMAC kreću se u rasponu od 0 (najbolje zdravlje) |
| do 100 (najgore zdravlje) |
| |
| ^(c) Nije značajno nakon Hochbergovog podešavanja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Šestominutni test hoda
Ovaj test fizičke aktivnosti sproveden je kod svih pacijenata na
početku, u 12, 24, 36. i 48. nedjelji (srednja vrijednost LS razlike u
promjeni u odnosu na početnu vrijednost, burosumab→placebo, tabela 7).
Poboljšanja su se nastavila do kraja 48. nedjelje, pa se razdaljina
pređena hodanjem povećala sa početnih 357 m na 393 m u 48. nedjelji.
Pacijenti koji su prešli sa placeba na burosumab postigli su slična
poboljšanja nakon 24 nedjelje liječenja.
Tabela 7: Razdaljina (SD) pređena na početku i u 24. nedjelji izmjerena
šestominutnim testom hoda; srednja vrijednost razlike najmanjih kvadrata
(SE)
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Šestominutni test hoda, m(SD) | Placebo | Burosumab |
+:===============================+:===================+:===================+
| Početna vrijednost | 367 (103) | 357 (109) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| 24. nedjelja | 369 (103) | 382 (108) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika srednje vrijednosti LS | 20 (7,7) |
| burosumab-placebo (SE) | |
+--------------------------------+-----------------------------------------+
Radiografska evaluacija fraktura i pseudofraktura
U Studiji UX023-CL303 na početku je izvršeno ispitivanje skeleta kako bi
se ustanovile frakture i pseudofrakture povezane sa osteomalacijom. Na
početku je bilo 52% (70/134) pacijenata ili sa aktivnim frakturama (12%,
16/134) ili sa aktivnim pseudofrakturama (47%, 63/134). Nakon terapije
burosumabom kod više pacijenata javilo se zacijeljivanje fraktura i
pseudofraktura u poređenju sa grupom koja je primala placebo (slika 4).
Tokom perioda terapije kontrolisane placebom u trajanju do 24 nedjelje,
ukupno 6 novih fraktura ili pseudofraktura javilo se kod 68 pacijenata
koji su primali burosumab u poređenju sa 8 novih abnormalnosti kod 66
pacijenata koji su primali placebo. Među tim novim frakturama do kojih
je došlo pre 48. nedjelje većina (10/18) fraktura zacijelila je ili
djelimično zacjelila na kraju studije.
Slika 4: Procenat aktivnih fraktura i pseudofraktura koje su zacijelile
u Studiji UX023-CL303
[A graph with numbers and lines Description automatically generated]
Na početku, srednja vrijednost (SD) ukupnog opterećenja kalkanealnom
entezopatijom (zbir gornjih i donjih kalkanealnih entezofita) bila je
5,64 (3,12) cm u grupi koja je primala burosumab i 5,54 (3,1) cm u grupi
koja je primala placebo. U 24. nedjelji srednja vrijednost (SD) ukupnog
opterećenja kalkanealnom entezopatijom bila je 5,90 (3,56) cm u grupi
burosumab→burosumab i 4,07 (2,38) cm u grupi placebo→burosumab.
Za eksploratorne krajnje tačke interferencije bola prema BPI, najgoreg
umora prema BFI i globalnog skora umora prema BFI nije zabilježena
značajna razlika među terapijskim grupama.
Histomorfometrija kostiju kod odraslih
Studija UX023-CL304
Studija UX023-CL304 predstavlja otvorenu studiju od 48 nedjelja sa
jednom grupom odraslih pacijenata sa XLH za procjenu dejstava burosumaba
na poboljšanje osteomalacije, prema histološkoj i histomorfometrijskoj
procjeni biopsija bočnog grebena. Pacijenti su primali 1,0 mg/kg
burosumaba svake 4 nedjelje. Tokom studije nisu bili dozvoljeni
peroralni fosfat i aktivni analozi vitamina D.
Bilo je uključeno 14 pacijenata i pri ulasku u studiju, srednja starost
pacijenata bila je 40 godina (raspon od 25 do 52 godine), a 43%
pacijenata bilo je muškog pola. Nakon 48 nedjelja terapije u Studiji
UX023-CL304 bile su dostupne uparene biopsije 11 pacijenata;
zacijeljivanje osteomalacije zabilježeno je kod deset pacijenata koji su
mogli da budu procijenjeni, a pokazalo se kao smanjenje odnosa volumena
osteoidnog/koštanog tkiva (OV/BV) od srednje vrijednosti (SD) rezultata
od 26,1% (12,4) na početku do 11,9% (6,6). Debljina osteoidnog tkiva
smanjila se kod 11 pacijenata koji su mogli da budu procijenjeni od
srednje vrijednosti (SD) od 17,2 (4,1) mikrometra do 11,6 (3,1)
mikrometara.
Klinička efikasnost kod odraslih pacijenata sa tumorom indukovanom
osteomalacijom
Burosumab je procijenjen u dvije otvorene studije sa jednom grupom od
ukupno 27 odraslih pacijenata sa TIO. Primjena peroralnog fosfata i
aktivnih analoga vitamina D bila je prekinuta od 2 do 10 nedjelja pre
uvođenja terapije burosumabom. Pacijenti su primali burosumab svake 4
nedjelje u početnoj dozi od 0,3 mg/kg određenoj na osnovu tjelesne mase,
kako bi dostigli nivo fosfata u serumu natašte od 2,5 do 4,0 mg/dl [od
0,81 do 1,29 mmol/l].
U Studiji UX023T-CL201 je bilo 14 odraslih pacijenata sa potvrđenom
dijagnozom hipofosfatemije povezane sa FGF23 indukovane osnovnim tumorom
koji nije bilo moguće odstraniti hirurškim putem ili locirati. Osam
pacijenata su bili muškarci, a raspon godina života svih pacijenata
iznosio je od 33 do 68 godina (medijana 59,5 godina). Srednja vrijednost
(SD) doze burosumaba iznosila je 0,83 (0,41) mg/kg u 20. nedjelji, 0,87
(0,49) mg/kg u 48. nedjelji, 0,77 (0,52) mg/kg u 96. nedjelji i 0,67
(0,54) mg/kg u 144. nedjelji.
U Studiju KRN23-002 bilo je uključeno 13 odraslih pacijenata iz Japana i
Južne Koreje sa potvrđenom dijagnozom TIO. Šest pacijenata su bili
muškarci, a raspon godina života svih pacijenata iznosio je od 41 do 73
godine (medijana 58,0 godina). Srednja vrijednost (SD) doze burosumaba
iznosila je 0,91 (0,59) mg/kg u 48. nedjelji i 0,96 (0,70) mg/kg u 88.
nedjelji.
Fosfat u serumu
Burosumab je u obje studije povećao srednju vrijednost nivoa fosfata u
serumu i ona je ostala stabilna tokom cijelog perioda studije, kao što
je prikazano na slikama 5 odnosno 6.
Slika 5: Koncentracija fosfata u serumu (mg/dl) u Studiji UX023T-CL201
(srednja vrijednost ± SD)
Napomena: Isprekidana linija na slici označava donju granicu referentnog
raspona vrijednosti fosfata u serumu, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)
[A graph with blue lines and dots Description automatically generated]
* Pre povlačenja peroralnog fosfata / vitamina D; ove vrijednosti uzete
su prije uključivanja u studiju
Slika 6: Koncentracija fosfata u serumu (mg/dl) u Studiji KRN23-002
(srednja vrijednost ± SD)
Napomena: Isprekidana linija na slici označava donju granicu referentnog
raspona vrijednosti fosfata u serumu, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)
[A graph with blue lines and dots Description automatically generated]
* Prije povlačenja peroralnog fosfata / vitamina D; ove vrijednosti
uzete su prije uključivanja u studiju
U Studiji UX023T-CL201 srazmjera TmP/GFR povećala se kod tih pacijenata
sa srednje vrijednosti (SD) od 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na
početku na 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] u 48. nedjelji i
ostala je stabilna do 144. nedjelje. U Studiji KRN23-002 srazmjera
TmP/GFR povećala se sa srednje vrijednosti (SD) od 1,15 (0,43) mg/dl
[0,46 (0,17) mmol/l] na početku na 2,30 mg/dl (0,48) mg/dl [0,92 (0,19)
mmol/l] u 48. nedjelji.
Histomorfometrija kostiju
U Studiji UX023T-CL201 11 pacijenata je imalo uparene biopsije kostiju,
a promjene su procjenjene nakon 48 nedjelja terapije. Histomorfološki
parametri prikazani su u tabeli 8 u nastavku, prvo kao srednje
vrijednosti grupnih rezultata mjerenja na početku i u 48. nedjelji, a
zatim kao srednja vrijednost relativnih promjena pojedinačnih mjerenja.
Tabela 8: Promjene u histomorfološkim parametrima u Studiji UX023T-CL201
+-----------------+-------------------------------------+-----------------+
| Parametar | Srednja vrijednost (SD) grupnog | Procentualna |
| | skora | promjena u |
| | | srednjim |
| | | grupnim |
| | | vrijednostima |
| +------------------+------------------+ |
| | Početna | 48. nedjelja | |
| | vrijednost | | |
+:================+:=================+:=================+:================+
| OV/BV (%) | 17,6 (19,5) | 12,1 (15,4) | -31,3 |
+-----------------+------------------+------------------+-----------------+
| OS/BS (%) | 56,8 (31,0) | 56,6 (26,3) | -0,004 |
+-----------------+------------------+------------------+-----------------+
| O.Th (μm) | 16,5 (12,0) | 11,3 (9,2) | -31,5 |
+-----------------+------------------+------------------+-----------------+
Radiografska procjena
Scintigrafija skeleta pomoću ^(99m)tehnicijuma i radiografski snimci
skeleta izvršeni su na početku i nakon terapije do 144. nedjelje kako bi
se procijenio broj fraktura i pseudofraktura. Smanjenje broja fraktura i
pseudofraktura zabilježeno je i na scintigrafskim i na radiografskim
snimcima skeleta.
Pedijatrijski pacijenti sa TIO
Nisu sprovedena klinička ispitivanja sa burosumabom kod pedijatrijskih
pacijenata bilo kog uzrasta sa TIO. Doziranje burosumaba kod
pedijatrijskih pacijenata sa TIO određeno je na osnovu farmakokinetičkog
modelovanja i simulacije (vidjeti dio 5.2).
Evropska agencija je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa
burosumabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju
tumorom indukovane osteomalacije. Pogledajte dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Burosumab se sa mjesta primjene subkutane injekcije skoro potpuno
resorbuje u krvotok. Nakon subkutane primjene medijana vremena potrebnog
da burosumab dostigne maksimalne koncentracije u serumu (T_(max)) iznosi
približno 7‒13 dana. Vršna koncentracija u serumu (C_(max)) i oblast
ispod krive koncentracija–vrijeme (AUC) za burosumab u serumu su
proporcionalni dozi u rasponu doza od 0,1 do 2,0 mg/kg.
Distribucija
Kod pacijenata sa XLH zabilježeni volumen distribucije burosumaba
približava se volumenu plazme, što ukazuje na ograničenu
ekstravaskularnu distribuciju.
Biotransformacija
Kao nativni imunoglobulin, burosumab je sastavljen samo od aminokiselina
i ugljenih hidrata i nije vjerovatno da će se eliminisati putem
hepatičkih metaboličkih mehanizama. Očekuje se da će metabolizam i
eliminacija slijediti puteve klirensa imunoglobulina, što rezultuje
razgradnjom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.
Eliminacija
Ne očekuje se direktno izlučivanje burosumaba zbog veličine njegovih
molekula. Klirens burosumaba zavisi od tjelesne mase i procjenjuje se da
kod tipičnog odraslog pacijenta (70 kg) iznosi 0,290 l na dan, a kod
pedijatrijskog pacijenta (30 kg) sa XLH 0,136 l na dan, što odgovara
poluvijeku raspoloživosti (t1/2) u serumu u rasponu od približno 16 do
19 dana. Prema procjenama vrijednosti za t1/2, procijenjeno vrijeme za
postizanje platoa izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže iznosi
približno 67 dana. Nakon primjene višestrukih doza kod pedijatrijskih
osoba zabilježene najniže koncentracije u serumu dostigle su plato 8
nedjelja nakon uvođenja terapije.
Linearnost/nelinearnost
Burosumab pokazuje vremenski nepromjenljivu farmakokinetiku koja je
linearna sa dozom u rasponu subkutano primjenjene doze od 0,1 do 2,0
mg/kg.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Kod subkutanog puta primjene kod osoba sa XLH i TIO, bilježi se direktan
farmakokinetičko-farmakodinamički odnos između koncentracija burosumaba
u serumu i povećanja koncentracija fosfata u serumu i dobro ga opisuje
model E_(max)/EC₅₀. Serumske koncentracije burosumaba i fosfata, kao i
TmP/GFR, paralelno su se povećavale i smanjivale, a maksimalni nivoi
postignuti su u približno istoj vremenskoj tački nakon svake doze, što
potkrepljuje direktni farmakokinetičko-farmakodinamički odnos. AUC
promjene serumskog fosfata u odnosu na početnu vrijednost i vrijednosti
TmP/GFR i 1,25(OH)2D povećavale su se linearno sa povećanjem AUC
burosumaba.
Pedijatrijska farmakokinetika/farmakodinamika
Kod pedijatrijskih pacijenata nije zabilježena značajna razlika u
farmakokinetici ili farmakodinamici pacijenata u poređenju sa onom
odrasle populacije. Klirens burosumaba i volumen distribucije zavise od
tjelesne mase.
Pedijatrijski pacijenti sa TIO
Početna doza burosumaba za pedijatrijske pacijente sa TIO zasniva se na
populacionom farmakokinetičkom/farmakodinamičkom modelovanju i
simulacijama koje pokazuju da se za primjenu početne doze od 0,4 mg/kg
svake 2 nedjelje za djecu uzrasta 1–12 godina i 0,3 mg/kg svake 2
nedjelje za adolescente uzrasta 13–17 godina predviđa da će određeni
udio pedijatrijskih pacijenata sa TIO postići normalne nivoe
koncentracije fosfata u serumu. Oni se mogu titrirati do maksimalne
vrijednosti od 2,0 mg/kg svake 2 nedjelje (najviša simulirana doza).
Posebne populacije
Analiza populacione farmakokinetike na podacima pedijatrijskih i
odraslih pacijenata sa XLH i odraslih osoba sa TIO pokazala je da
uzrast, pol, rasa, etnička pripadnost, albumin u serumu na početku,
alkalna fosfataza u serumu na početku, alanin aminotransferaza u serumu
na početku i klirens kreatinina ≥ 49,9 ml/min na početku nisu bili
značajni prediktori farmakokinetike burosumaba. Prema analizi
populacione farmakokinetike, burosumab je pokazao slične
farmakokinetičke karakteristike kod pacijenata sa XLH i TIO.
Postprandijalno dejstvo na fosfat i kalcijum u serumu
Dejstvo burosumaba na nivoe fosfata i kalcijuma u serumu nakon uzimanja
hrane ispitan je u dvije podstudije (Studija UX023-CL301 i UX023-CL303)
sa 13 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta > 3 godine) i 26 odraslih
pacijenata (starosti 24‒65 godina). Fosfat i kalcijum u serumu izmjereni
su na kraju intervala liječenja kod pedijatrijskih pacijenata i u
sredini intervala kod odraslih pacijenata. Uzorci krvi uzeti su natašte
i ponovo sat-dva nakon standardizovanog obroka.
U ovim podstudijama liječenje burosumabom nije dovelo do
postprandijalnih odstupanja u vrijednostima fosfata ili kalcijuma u
serumu iznad gornjih granica normale prilagođenih za godine života ni
kod pedijatrijskih ni kod odraslih osoba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim studijama na normalnim životinjama zabilježene su
neželjene reakcije pri izloženostima koje su dovele do koncentracije
fosfata u serumu iznad normalnih granica. Ta dejstva su bila u skladu sa
preteranim odgovorom na inhibiciju normalnih nivoa FGF23 koje su za
posljedicu imale suprafiziološki porast fosfata u serumu iznad gornje
granice normale.
Studije na kunićima i odraslim i mladim makaki majmunima pokazale su
povišenja serumskog fosfata i 1,25 (OH)2D zavisna od doze, što potvrđuje
farmakološka dejstva burosumaba u tim vrstama. Ektopična mineralizacija
više tkiva i organa (npr. bubrega, srca, pluća i aorte) i u nekim
slučajevima povezane sekundarne posljedice (npr. nefrokalcinoza) zbog
hiperfosfatemije, zabilježene su kod normalnih životinja pri dozama
burosumaba koje su dovele do koncentracija fosfata u serumu životinja
većim od približno 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Na mišjem modelu XLH, značajno
smanjenje incidence ektopične mineralizacije zabilježeno je pri jednakim
nivoima serumskog fosfata, što upućuje na zaključak da je rizik od
mineralizacije manji u prisustvu viška FGF23.
Dejstva na kosti zabilježena kod odraslih i mladih majmuna uključivala
su promjene markera koštanog metabolizma, povjećanja debljine i gustine
kortikalne kosti, veću ukupnu koštanu gustinu i zadebljanje duge kosti.
Te promjene bile su posljedica nivoa serumskog fosfata viših od
normalnih, što je ubrzalo pregrađivanje kosti, a takođe su dovele do
periostalne hiperostoze i smanjenja čvrstoće kosti kod odraslih, ali ne
i mladih životinja pri testiranim dozama. Burosumab nije podstakao
abnormalni razvoj kostiju jer kod mladunčadi nisu uočene promjene u
dužini femoralne kosti ili čvrstoći kostiju. Promjene kostiju bile su u
skladu sa farmakologijom burosumaba i ulogom fosfata u mineralizaciji
kostiju, njihovom metabolizmu i pregrađivanju.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do 40 nedjelja
izvršenim na makaki majmunima, kod mužjaka je zabilježena mineralizacija
rete testisa / semenskih tubula; međutim, u analizi semena nisu
zabilježene promjene. U tim ispitivanjima nisu ustanovljena neželjena
dejstva na reproduktivne organe ženki.
U studiji reproduktivne i razvojne toksikologije izvršenoj na skotnim
makaki majmunicama, kod skotnih životinja koje su primile 30 mg/kg
burosumaba zabilježena je umjerena mineralizacija placente, a razvila se
kod životinja sa vršnom koncentracijom fosfata u serumu većom od
približno 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Skraćeni period gestacije i sa tim
povezana veća incidenca prijevremenih okota zabilježeni su kod skotnih
majmunica pri dozama ≥ 0,3 mg/kg, što odgovara izloženostima burosumabu
koje su ≥ 0,875 do 1,39 puta veće od očekivanih kliničkih nivoa.
Burosumab je otkriven u serumu fetusa, što pokazuje da je burosumab
prolazio kroz placentu u fetus. Nisu nađeni dokazi teratogenih dejstava.
Ektopična mineralizacija nije zabilježena u fetusima ili mladuncima i
burosumab nije uticao na prenatalni i postnatalni rast uključujući
sposobnost preživljavanja mladunaca.
U pretkliničkim studijama ektopična mineralizacija zabilježena je kod
normalnih životinja, najčešće u bubregu, pri dozama burosumaba koje su
dovele do koncentracija fosfata u serumu većih od 8 mg/dl (2,6 mmol/l).
U kliničkim ispitivanjima sa pacijentima sa XLH liječenih burosumabom
kako bi se postigli normalni nivoi fosfata u serumu, nisu zabilježena
nova ili klinički značajna pogoršanja nefrokalcinoze ili ektopične
mineralizacije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
D-sorbitol (E420)
Polisorbat 80
L-metionin
Hlorovodonična kiselina, 10% (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati lijek u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Lijek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I (providno borsilikatno
staklo) sa obloženim butilnim gumenim čepom i aluminijskom kapicom sa
flip-off poklopcem sa 1 ml rastvora za injekciju.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
staklena bočica sa rastvorom za injekciju i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svaka bočica je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.
Nemojte mućkati bočicu prije upotrebe.
Burosumab treba davati uz primjenu aseptične tehnike i sterilnih
špriceva i igala za injekciju.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti
u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS Pharma d.o.o.
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
CRYSVITA, 10 mg, rastvor za injekciju: 2030/24/3507-3244
CRYSVITA, 20 mg, rastvor za injekciju: 2030/24/3508-3245
CRYSVITA, 30 mg, rastvor za injekciju: 2030/24/3509-3246
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
CRYSVITA, 10 mg, rastvor za injekciju
CRYSVITA, 20 mg, rastvor za injekciju
CRYSVITA, 30 mg, rastvor za injekciju
INN: burosumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
CRYSVITA, 10 mg, rastvor za injekciju
Svaka bočica sadrži 10 mg burosumaba u 1 ml rastvora.
CRYSVITA, 20 mg, rastvor za injekciju
Svaka bočica sadrži 20 mg burosumaba u 1 ml rastvora.
CRYSVITA, 30 mg, rastvor za injekciju
Svaka bočica sadrži 30 mg burosumaba u 1 ml rastvora.
Burosumab je rekombinantno humano monoklonsko IgG1 antitijelo na FGF23,
koje se proizvodi u ćelijama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese
hamster ovary) tehnologijom rekombinantne DNK
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Svaka bočica sadrži 45,91 mg sorbitola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar do blago opalescentan, bezbojan do svijetlo braonkasto-žućkasti
rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek CRYSVITA je indikovan za liječenje X-vezane hipofosfatemije kod
djece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina sa radiografski dokazanom
bolešću kostiju, i kod odraslih.
Lijek CRYSVITA indikovan je kod djece i adolescenata uzrasta od 1 do 17
godina i kod odraslih za liječenje hipofosfatemije povezane sa FGF23 kod
tumorom indukovane osteomalacije povezane sa mezenhimalnim tumorima koji
dovode do fosfaturije, a ne mogu se odstraniti kurativnom resekcijom ili
lokalizovati.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da inicira ljekar sa iskustvom u liječenju pacijenata sa
metaboličkim bolestima kostiju.
Doziranje
Peroralnu primjenu fosfata i aktivnih analoga vitamina D (npr.
kalcitriol) treba prekinuti 1 nedjelju prije započinjanja liječenja. Sa
zamjenom ili nadoknadom vitamina D oblicima koji nisu aktivni može se
započeti ili nastaviti prema nacionalnim smjernicama uz praćenje nivoa
kalcijuma i fosfata u serumu. Na početku liječenja koncentracija fosfata
u serumu natašte treba da bude ispod referentnog raspona za godine
života (vidjeti dio 4.3).
X-vezana hipofosfatemija (XLH)
Doziranje kod djece i adolescenata sa XLH uzrasta od 1 do 17 godina
Preporučena početna doza kod djece i adolescenata uzrasta od 1 do 17
godina je 0,8 mg/kg tjelesne mase koja se daje svake dvije nedjelje.
Doze treba zaokružiti na najbližih 10 mg. Maksimalna doza je 90 mg.
Nakon uvođenja terapije burosumabom nivo fosfata u serumu natašte treba
mjeriti svake 2 nedjelje u prvom mjesecu liječenja, svake 4 nedjelje u
sljedeća 2 mjeseca, a nakon toga po potrebi. Fosfate u serumu natašte
treba takođe mjeriti 2 nedjelje nakon svakog podešavanja doze. Ako je
vrijednost fosfata u serumu natašte u okviru referentnog raspona za
uzrast, istu dozu treba održati.
Povećanje doze
Ako su fosfati u serumu natašte ispod referentnog raspona za uzrast,
doza se može postupno povećavati za 0,4 mg/kg do najveće doze od 2,0
mg/kg (maksimalna doza je 90 mg). Fosfate u serumu natašte treba
izmjeriti 2 nedjelje nakon podešavanja doze. Doza burosumaba ne smije se
podešavati češće od svake 4 nedjelje.
Smanjenje doze
Ako je vrijednost fosfata u serumu natašte iznad referentnog raspona za
uzrast, sljedeću dozu treba izostaviti, a fosfate u serumu natašte
ponovno izmjeriti u okviru 2 nedjelje. Pacijent mora da ima vrijednost
fosfata u serumu natašte ispod referentnog raspona za uzrast da bi se
liječenje burosumabom nastavilo, i to polovinom prethodne doze, uz
zaokruživanje doze kako je prethodno navedeno.
Promjena doze u uzrastu od 18 godina
Djecu i adolescente uzrasta od 1 do 17 godina treba liječiti prema istim
smjernicama koje su prethodno navedene. U uzrastu od 18 godina pacijent
treba da pređe na dozu i režim doziranja za odrasle, kako se navodi u
nastavku.
Doziranje kod odraslih sa XLH
Preporučena početna doza kod odraslih iznosi 1,0 mg/kg tjelesne mase,
zaokružena na najbližih 10 mg do maksimalne doze od 90 mg i daje se
svake 4 nedjelje.
Nakon uvođenja terapije burosumabom nivo fosfata u serumu natašte treba
mjeriti svake 2 nedjelje u prvom mjesecu liječenja, svake 4 nedjelje u
sljedeća 2 mjeseca, a nakon toga po potrebi. Fosfate u serumu natašte
treba izmjeriti 2 nedjelje nakon prethodne doze burosumaba. Ako je
vrijednost fosfata u serumu u okviru normalnog raspona, treba nastaviti
sa istom dozom.
Smanjenje doze
Ako je vrijednost fosfata u serumu iznad gornje granice normalnog
raspona, sljedeću dozu treba izostaviti, a fosfate u serumu ponovno
izmjeriti u okviru 2 nedjelje. Pacijent mora da ima vrijednost fosfata u
serumu ispod normalnog raspona da bi se liječenje burosumabom nastavilo.
Kada vrijednost fosfata u serumu bude ispod normalnog raspona, liječenje
se može nastaviti polovinom početne doze do maksimalne doze od 40 mg
svake 4 nedjelje. Mjerenje fosfata u serumu treba ponoviti 2 nedjelje
nakon svake promjene doze.
Tumorom indukovana osteomalacija (TIO)
Doziranje kod djece i adolescenata sa TIO uzrasta od 1 do 17 godina
utvrđeno je na osnovu farmakokinetskog modelovanja i simulacije (vidjeti
dio 5.2)
Doziranje kod djece sa TIO uzrasta od 1 do 12 godina
Preporučena početna doza kod djece uzrasta od 1 do 12 godina je 0,4
mg/kg tjelesne mase koja se daje svake dvije nedjelje. Doze treba
zaokružiti na najbližih 10 mg. Maksimalna doza je 90 mg.
Povećanje doze
Ako su fosfati u serumu ispod referentnog raspona za uzrast, doza se
može postupno povećavati. Prvo povećanje doze treba da iznosi 0,6 mg/kg,
dok se kasnijim povećanjima od 0,5 mg/kg, u zavisnosti od odgovora
pacijenata na terapiju (do najviše doze od 2,0 mg/kg) i zaokruživanjem
vrijednosti kako je prethodno navedeno, doza može povećati do maksimalne
doze od 90 mg koja se daje svake 2 nedjelje. Fosfate u serumu natašte
treba izmjeriti 2 nedjelje nakon podešavanja doze. Doza burosumaba ne
smije se podešavati češće od svake 4 nedjelje.
Doziranje kod adolescenata sa TIO uzrasta od 13 do 17 godina
Preporučena početna doza za adolescente uzrasta od 13 do 17 godina je
0,3 mg/kg tjelesne mase koja se daje svake dvije nedjelje. Doze treba
zaokružiti na najbližih 10 mg. Maksimalna doza je 180 mg.
Povećanje doze
Ako su fosfati u serumu ispod referentnog raspona za uzrast, doza se
može postupno povećavati. Prvo povećanje doze treba da bude 0,3 mg/kg,
dok se kasnijim povećanjima između 0,2 mg/kg i 0,5 mg/kg (povećanje doze
zavisi od odgovora pacijenta na terapiju, nivoa fosfata u serumu) i
zaokruživanjem vrijednosti kako je prethodno navedeno, doza povećava do
najveće doze od 2,0 mg/kg (maksimalna doza 180 mg) koja se daje svake 2
nedjelje. Fosfate u serumu natašte treba izmjeriti 2 nedjelje nakon
podešavanja doze. Doza burosumaba ne smije se podešavati češće od svake
4 nedjelje.
Doziranje kod djece i adolescenata sa TIO uzrasta od 1 do 17 godina
Za sve pedijatrijske pacijente, nakon uvođenja terapije burosumabom,
nivo fosfata u serumu natašte treba mjeriti svake 2 nedjelje u prvom
mjesecu liječenja, svake 4 nedjelje u sljedeća 2 mjeseca, a nakon toga
po potrebi. Fosfate u serumu natašte treba takođe mjeriti 2 nedjelje
nakon svakog podešavanja doze. Ako je vrijednost fosfata u serumu
natašte u okviru referentnog raspona za uzrast, istu dozu treba održati.
Smanjenje doze
Ako je vrijednost fosfata u serumu iznad referentnog raspona za uzrast,
sljedeću dozu treba izostaviti, a nivo fosfata u serumu natašte ponovno
izmjeriti za 2 nedjelje. Kada se postigne vrijednost fosfata u serumu
ispod referentnog raspona za uzrast, liječenje se može nastaviti
polovinom prethodne doze, uz zaokruživanje kako je prethodno navedeno.
Nivo fosfata u serumu natašte treba procijeniti 2 nedjelje nakon
podešavanja doze. Ukoliko nivo ostaje ispod referentnog raspona za
uzrast nakon ponovo započete doze, doza se može dalje podešavati.
Promjena doze u uzrastu od 18 godina
U uzrastu od 18 godina pacijent treba da pređe na dozu i režim doziranja
za odrasle osobe, kako je navedeno u nastavku.
Doziranje kod odraslih sa TIO
Preporučena početna doza kod odraslih iznosi 0,3 mg/kg tjelesne mase,
zaokružena na najbližih 10 mg i daje se svake 4 nedjelje.
Nakon uvođenja terapije burosumabom nivo fosfata u serumu natašte treba
mjeriti svake 2 nedjelje nakon prve doze tokom 3 mjeseca terapije, a
nakon toga po potrebi. Ako je vrijednost fosfata u serumu u referentnom
rasponu, treba održati istu dozu.
Povećanje doze
Ako je fosfat u serumu ispod referentnog raspona, doza se može postupno
povećavati. Prvo povećanje doze treba da bude 0,3 mg/kg, dok se kasnijim
povećanjima između 0,2 mg/kg i 0,5 mg/kg (povećanje doze zavisi od
odgovora pacijenta na terapiju) doza povećava do najveće doze od 2,0
mg/kg (maksimalna doza 180 mg) koja se daje svake 4 nedjelje. Fosfate u
serumu natašte treba izmjeriti 2 nedjelje nakon podešavanja doze.
Kod pacijenata kod kojih nivo fosfata u serumu ostane ispod referentnog
raspona uprkos primjeni maksimalne doze svaka 4 mjeseca, prethodna doza
se može podijeliti i davati svake 2 nedjelje uz postupna povećanja po
potrebi kako je prethodno opisano, do najveće doze od 2,0 mg/kg
(maksimalna doza 180 mg) koja se daje svake 2 nedjelje.
Smanjenje doze
Ako je vrijednost fosfata u serumu iznad referentnog raspona, sljedeću
dozu treba izostaviti, a nivo fosfata u serumu natašte ponovno izmjeriti
za 2 nedjelje. Pacijent mora da ima vrijednost fosfata u serumu ispod
referentnog raspona da bi se liječenje burosumabom nastavilo. Kada se
postigne vrijednost fosfata u serumu ispod referentnog raspona,
liječenje se može nastaviti otprilike polovinom prethodne doze, uz
primjenu svake 4 nedjelje. Mjerenje fosfata u serumu treba ponoviti 2
nedjelje nakon svake promjene doze.
Ukoliko nivo ostaje ispod referentnog raspona nakon ponovo započete
doze, doza se može dalje podešavati.
Prekid primjene doze kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata sa TIO
Ako će se kod pacijenta sprovesti terapija postojećeg tumora (tj.
hirurško uklanjanje ili radioterapija), liječenje burosumabom treba
prekinuti.
Nakon završene terapije postojećeg tumora potrebno je ponovno
procijeniti vrijednost fosfata u serumu prije nego što se nastavi
terapija burosumabom. Ako je vrijednost fosfata u serumu ispod donje
granice normalnog referentnog raspona, terapiju burosumabom treba
nastaviti pacijentovom prvobitnom početnom dozom. Da bi se nivo fosfata
u serumu zadržao u referentnom rasponu za uzrast, potrebno je
pridržavati se preporuka za podešavanje doze navedenih u prethodnom
dijelu teksta.
Liječenje svih pacijenata sa TIO treba prekinuti ako ordinirajući ljekar
smatra da se uprkos primjeni maksimalne doze ne bilježi značajno
poboljšanje odgovora biohemijskih ili kliničkih markera.
Svi pacijenti
Kako bi se smanjio rizik od ektopične mineralizacije, kao ciljnu
vrijednost fosfata u serumu natašte preporučljivo je uzeti vrijednosti u
donjem dijelu normalnog referentnog raspona za uzrast (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako je potrebno iz praktičnih razloga, terapija se može primjeniti 3
dana prije ili poslije dana planirane terapije. Ako pacijent propusti
dozu, sa primjenom burosumaba u propisanoj dozi potrebno je nastaviti
čim to bude moguće.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Burosumab nije proučavan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Burosumab se ne smije davati pacijentima sa teškom bolešću bubrega ili
bolešću bubrega u krajnjem stadijumu (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
X-vezana hipofosfatemija (XLH)
Bezbijednost i djelotvornost burosumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa
XLH mlađih od godinu dana nisu ustanovljene u kliničkim studijama.
Tumorom indukovana osteomalacija (TIO)
Bezbjednost i djelotvornost burosumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa
TIO nisu ustanovljene u kliničkim studijama.
Starije osobe
Za pacijente starije od 65 godina dostupni su ograničeni podaci.
Način primjene
Za subkutanu primjenu.
Burosumab se primjenjuje injekcijom u nadlakticu, abdomen, zadnjicu ili
butinu.
Najveći volumen lijeka po mjestu ubrizgavanja iznosi 1,5 ml. Ako je na
dan primjene potrebna doza veća od 1,5 ml, ukupna zapremina lijeka se
mora podijeliti i primijeniti u dva ili više različitih injekcionih
mjesta na tijelu. Mjesta primjene injekcije treba mijenjati i pažljivo
pratiti zbog znakova mogućih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Za rukovanje burosumabom prije primjene vidjeti dio 6.6.
Nekim pacijentima može odgovarati da injekciju primijene sami ili da je
primijeni njegovatelj. Kada se više ne očekuje neposredna modifikacija
doze, primjenu može vršiti lice obučeno za tehnike davanja injekcija.
Prvu samostalnu primjenu doze nakon uvođenja lijeka ili promjene doze
treba izvršiti pod nadzorom zdravstvenog radnika. Kliničko praćenje
pacijenta, uključujući praćenje nivoa fosfata, mora se nastaviti kako je
potrebno i navedeno u nastavku. Odjeljak sa detaljnim uputstvima za
upotrebu namijenjen pacijentima nalazi se na kraju Uputstva za lijek.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
Istovremena primjena sa peroralnim fosfatima, aktivnim analozima
vitamina D (vidjeti dio 4.5).
Vrijednost fosfata u serumu natašte iznad normalnog raspona za uzrast,
zbog rizika od hiperfosfatemije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili bolešću bubrega u
krajnjem stadijumu.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Da bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.
Ektopična mineralizacija
Ektopična mineralizacija koja se manifestovala kao nefrokalcinoza,
zabilježena je kod pacijenata sa XLH liječenih peroralnim fosfatom i
aktivnim analozima vitamina D; primjenu tih ljekova treba prekinuti
najmanje nedjelju dana prije uvođenja terapije burosumabom (vidjeti dio
4.2).
Praćenje znakova i simptoma nefrokalcinoze, npr. ultrazvukom bubrega,
preporučuje se na početku terapije i svakih 6 mjeseci u prvih 12 mjeseci
terapije, a nakon toga jednom godišnje. Preporučuje se praćenje alkalne
fosfataze, kalcijuma, paratireoidnog hormona (PTH) i kreatinina u plazmi
svakih 6 mjeseci (svaka 3 mjeseca kod djece uzrasta od 1 do 2 godine)
ili kako je indikovano.
Predlaže se praćenje kalcijuma i fosfata u urinu svaka 3 mjeseca.
Hiperfosfatemija
Nivoe fosfata u serumu natašte treba pratiti zbog rizika od
hiperfosfatemije. Kako bi se smanjio rizik od ektopične mineralizacije,
kao ciljnu vrijednost fosfata u serumu natašte preporučljivo je uzeti
vrijednosti u donjem dijelu normalnog referentnog raspona za uzrast.
Može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu odnosno smanjiti dozu
(vidjeti dio 4.2). Savjetuje se periodično mjerenje fosfata u serumu
nakon jela.
Da bi se spriječila hiperfosfatemija, liječenje burosumabom treba
prekinuti kod pacijenata sa tumorom indukovanom osteomalacijom koji se
podvrgnu liječenju postojećeg tumora. Liječenje burosumabom treba
ponovno uvesti samo ako su kod pacijenta nivoi fosfata u serumu ostali
ispod donje granice normalnog referentnog raspona (vidjeti dio 4.2).
Paratireoidni hormon u serumu
Tokom liječenja burosumabom kod nekih pacijenata sa XLH zabilježena su
povećanja paratireoidnog hormona u serumu. Savjetuje se periodično
mjerenje paratireoidnog hormona u serumu.
Reakcije na mjestu davanja injekcije
Primjena burosumaba može dovesti do pojave lokalnih reakcija na mjestu
davanja injekcije. Kod pacijenata kod kojih se pojave teške reakcije
(vidjeti dio 4.8), primjenu treba prekinuti i započeti odgovarajuću
medicinsku terapiju.
Preosjetljivost
Ako se jave ozbiljne reakcije preosjetljivosti, primjenu burosumaba
treba prekinuti i započeti odgovarajuće medicinsko liječenje.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom
Ovaj lijek sadrži 45,91 mg sorbitola u jednoj bočici, što odgovara 45,91
mg/ml.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena burosumaba sa peroralnim fosfatom i aktivnim
analozima vitamina D je kontraindikovana jer može dovesti do povećanog
rizika od hiperfosfatemije i hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.3).
Potreban je oprez kada se burosumab kombinuje sa kalcimimeticima (tj.
ljekovima koji oponašaju dejstvo kalcijuma na tkiva aktivacijom
receptora za kalcijum). Istovremena primjena tih ljekova nije ispitana u
kliničkim ispitivanjima i mogla bi da pogorša hipokalcijemiju.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje ili postoje ograničeni podaci o primjeni burosumaba kod
trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Burosumab se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom
periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se burosumab/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Neophodno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili
prekinuti/suzdržati se od terapije burosumabom, uzimajući u obzir korist
dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Studije na životinjama pokazale su dejstvo na reproduktivne organe
mužjaka (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o dejstvu
burosumaba na plodnost kod ljudi. Nisu sprovedene posebne studije
uticaja burosumaba na plodnost kod životinja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Burosumab može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Nakon primjene burosumaba može se javiti
vrtoglavica.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na osnovu završenih dugotrajnih ispitivanja sa maksimalnom izloženošću
burosumabu u trajanju od 214 nedjelja (sa varijabilnim periodom
izloženosti u populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost), najčešće
neželjene reakcije na lijek (> 10%) zabilježene tokom kliničkih
ispitivanja sa pedijatrijskim pacijentima sa XLH bile su: kašalj (55%),
reakcije na mjestu primjene injekcije (54%), pireksija (50%), glavobolja
(48%), povraćanje (46%), bol u udovima (42%), apsces zuba (40%), snižena
vrijednost vitamina D (28%), dijareja (27%), mučnina (21%), osip (20%),
konstipacija (12%) i zubni karijes (11%).
Na osnovu završenih dugotrajnih ispitivanja sa maksimalnom izloženošću
burosumabu u trajanju od 300 nedjelja (sa varijabilnim periodom
izloženosti u populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost), najčešće
neželjene reakcije na lijek (> 10%) zabilježene tokom kliničkih
ispitivanja sa odraslim pacijentima sa XLH ili odraslim pacijentima sa
TIO bile su: bol u leđima (30%), reakcija na mjestu primjene injekcije
(29%), glavobolja (28%), infekcija zuba (28%), snižena vrijednost
vitamina D (28%), spazmi mišića (18%), sindrom nemirnih nogu (16%),
vrtoglavica (16%) i konstipacija (13%) (vidjeti dio 4.4 i „Opis
odabranih neželjenih reakcija” u nastavku).
Tabelarni prikazi neželjenih reakcija
Učestalosti neželjenih dejstava navedene su u tabeli 1 (XLH,
pedijatrijski pacijenti) i tabeli 2 (odrasli pacijenti sa XLH i TIO).
Neželjene reakcije predstavljene su prema kategorijama klase sistema
organa i učestalosti, definisanim prema sljedećoj konvenciji: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000),
nije poznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena u opadajućem nizu
prema ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene za pedijatrijske pacijente od 1
do 17 godina sa XLH, zabilježene u kliničkim ispitivanjima (N = 120) i
nakon stavljanja lijeka u promet
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| MedDRA klasa sistema | Kategorija | Neželjena reakcija |
| organa | učestalosti | |
+:========================+:==================+:======================+
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Apsces zuba¹ |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Respiratorni, torakalni | Veoma često | Kašalj² |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +-------------------+-----------------------+
| | Veoma često | Vrtoglavica³ |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Povraćanje |
| poremećaji | | |
| | | Mučnina |
| | | |
| | | Dijareja |
| | | |
| | | Zatvor |
| | | |
| | | Zubni karijes |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Osip⁴ |
| potkožnog tkiva | | |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Mialgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| | +-----------------------+
| | | Bol u ekstremitetima |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Reakcija na mjestu |
| stanja na mjestu | | davanja injekcije⁵ |
| primjene | | |
| | | Pireksija |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | Veoma često | Snižen nivo vitamina |
| | | D⁶ |
| +-------------------+-----------------------+
| | Nije poznato | Povišen nivo fosfora |
| | | u krvi⁷ |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
¹ Apsces zuba uključuje: apsces zuba, infekciju zuba i zubobolju
² Kašalj uključuje: kašalj i produktivni kašalj
³ Vrtoglavica uključuje: Vrtoglavicu i vrtoglavicu pri naporu
⁴ Osip uključuje: osip, eritematozni osip, generalizovani osip,
pruritični osip, makulopapularni osip i pustularni osip
⁵ Reakcija na mjestu primjene injekcije uključuje: reakciju na mjestu
primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, pruritus na
mjestu primjene injekcije, oticanje na mjestu primjene injekcije, bol na
mjestu primjene injekcije, osip na mjestu primjene injekcije, pojavu
modrica na mjestu primjene injekcije, promjenu boje kože na mjestu
primjene injekcije, nelagodnost na mjestu primjene injekcije, hematom na
mjestu primjene injekcije, krvarenje na mjestu primjene injekcije,
induraciju na mjestu primjene injekcije, makulu na mjestu primjene
injekcije i urtikariju na mjestu primjene injekcije
⁶ Snižen nivo vitamina D uključuje: nedostatak vitamina D, snižen nivo
25-hidroksikolekalciferola u krvi i sniženu vrijednost vitamina D
⁷ Povišen nivo fosfora u krvi uključuje: Povišen nivo fosfora u krvi i
hiperfosfatemiju
Tabela 2: Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima sa
odraslima (N = 203) sa XLH (N = 176) i TIO (N = 27)
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| MedDRA klasa sistema | Kategorija | Neželjena reakcija |
| organa | učestalosti | |
+:========================+:==================+:======================+
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Infekcija zuba¹ |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja² |
| sistema | | |
| +-------------------+-----------------------+
| | Veoma često | Vrtoglavica |
| +-------------------+-----------------------+
| | Veoma često | Sindrom nemirnih nogu |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Zatvor |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip³ |
| potkožnog tkiva | | |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Bol u leđima |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +-------------------+-----------------------+
| | Veoma često | Mišićni spazmi |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Reakcija na mjestu |
| stanja na mjestu | | davanja injekcije⁴ |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | Veoma često | Snižen nivo vitamina |
| | | D⁵ |
| +-------------------+-----------------------+
| | Često | Povišen nivo fosfora |
| | | u krvi⁶ |
+-------------------------+-------------------+-----------------------+
¹ Infekcija zuba uključuje: apsces zuba, infekciju zuba i zubobolju
² Glavobolja uključuje: glavobolju i nelagodan osećaj u glavi
³ Osip uključuje: osip, papularni osip i eritematozni osip
⁴ Reakcija na mjestu primjene injekcije uključuje: reakciju na mjestu
primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, pruritus na
mjestu primjene injekcije, oticanje na mjestu primjene injekcije, bol na
mjestu primjene injekcije, osip na mjestu primjene injekcije, pojavu
modrica na mjestu primjene injekcije, promjenu boje kože na mjestu
primjene injekcije, nelagodnost na mjestu primjene injekcije, hematom na
mjestu primjene injekcije, krvarenje na mjestu primjene injekcije,
induraciju na mjestu primjene injekcije, makulu na mjestu primjene
injekcije, urtikariju na mjestu primjene injekcije, preosjetljivost na
mjestu primjene injekcije i upalu na mjestu primjene injekcije⁵Snižen
nivo vitamina D uključuje: nedostatak vitamina D, snižen nivo
25-hidroksikolekalciferola u krvi i sniženu vrijednost vitamina D
⁶Povišen nivo fosfora u krvi uključuje: povišen nivo fosfora u krvi i
hiperfosfatemiju
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mjestu davanja injekcije
Pedijatrijski pacijenti sa XLH:
Lokalne reakcije (npr. urtikarija, eritem, osip, otok, pojava modrica,
bol, pruritus i hematom na mjestu primjene injekcije) pojavile su se na
mjestu primjene injekcije. Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja u
pedijatrijskoj populaciji, reakciju na mjestu primjene injekcije imalo
je približno 54% pacijenata. Reakcije na mjestu primjene injekcije su
bile uglavnom blage, javljale su se u roku od jednog dana od primene
lijeka, trajale su pretežno između 1 i 3 dana, nije bilo potrebno
liječenje i povukle su se u gotovo svim slučajevima.
Odrasli pacijenti sa XLH ili TIO:
Reakcije na mjestu primjene injekcije su bile uglavnom blage, nije bilo
potrebno liječenje i povukle su se u gotovo svim slučajevima.
Kod pacijenata sa XLH, u placebom kontrolisanom periodu liječenja
Studije UX023-CL303, učestalost reakcija na mjestu primjene injekcije
bila je 12% i u grupi liječenoj burosumabom i u onoj koja je primala
placebo (reakcija, eritem, osip, modrica, bol, pruritus i hematom na
mjestu primjene injekcije).
Kod pacijenata sa TIO učestalost reakcija na mjestu primjene injekcije
na osnovu podataka iz završenih dugotrajnih kliničkih studija iznosila
je 22% (reakcija, bol i otok na mjestu primjene injekcije).
Preosjetljivost
Pedijatrijski pacijenti sa XLH:
Na osnovu podatka iz kliničkih studija, reakcije preosjetljivosti (npr.:
reakcije na mjestu primjene injekcije, osip, urtikarija, oticanje lica,
dermatitis itd.) zabilježene su kod 39% pedijatrijskih pacijenata. Sve
zabiljeežene reakcije bile su blage ili umjerene težine.
Odrasli pacijenti sa XLH ili TIO:
Reakcije preosjetljivosti su bile blage ili umjerene težine.
Kod pacijenata sa XLH, u placebom kontrolisanom periodu liječenja
Studije UX023-CL303, incidenca mogućih reakcija preosjetljivosti bila je
slična (6%) i kod pacijenata liječenih burosumabom i kod onih koji su
primali placebo.
Kod pacijenata sa TIO, učestalost reakcija preosjetljivosti (osip,
izbijanje kožnih promjena izazvano lijekom i preosjetljivost) na osnovu
podataka završenih dugotrajnih kliničkih studija iznosila je 30%.
Snižen nivo vitamina D
Pedijatrijski pacijenti sa XLH:
Snižena vrijednost 25-hidroksivitamina D u serumu zabilježena je nakon
uvođenja terapije burosumabom kod približno 8% pedijatrijskih
pacijenata, verovatno zbog povjećane konverzije u aktivirani
1,25-dihidroksivitamin D. Nadoknadom neaktivnim oblikom vitamina D nivoi
u plazmi uspešno su vraćeni na normalne vrijednosti.
Hiperfosfatemija
Odrasli pacijenti sa XLH ili TIO:
Kod pacijenata sa XLH, u placebom kontrolisanom periodu liječenja
Studije UX023-CL303, 9 osoba (13,2%) iz grupe liječene burosumabom imalo
je visok nivo fosfata u serumu izmjeren najmanje jednom; kod 5 od tih 9
osoba bilo je potrebno sniziti dozu prema protokolu ispitivanja. Nakon
uvođenja burosumaba u periodu otvorenog nastavka terapije, 8 osoba
(12,1%) u placebo→burosumab grupi imalo je visoke nivoe fosfata u
serumu. Kod 4 od tih 8 osoba bilo je potrebno smanjiti dozu prema
protokolu ispitivanja. Doza je kod svih pacijenata koji su ispunjavali
kriterijume protokola ispitivanja bila smanjena 50%. Samo jednom
pacijentu (1%) trebalo je smanjiti dozu i drugi put zbog nastavljene
hiperfosfatemije.
Kod pacijenata sa TIO, na osnovu podataka završenih dugotrajnih
kliničkih studija, 11% pacijenata imalo je događaje hiperfosfatemije
koji su liječeni smanjenjem doze.
Sindrom nemirnih nogu
Odrasli pacijenti sa XLH ili TIO:
Kod pacijenata sa XLH, u placebom kontrolisanom periodu liječenja u
Studiji UX023-CL303, približno 12% pacijenata iz grupe liječene
burosumabom i 8% iz one koja je primala placebo imalo je pogoršanje
sindroma nemirnih nogu u odnosu na početno stanje ili pojavu tog
sindroma blage do umjerene težine.
Kod pacijenata sa TIO, na osnovu podataka završenih dugotrajnih
kliničkih studija, 11% pacijenata imalo je događaje sindroma nemirnih
nogu blage do umjerene težine.
Imunogenost
Pedijatrijski pacijenti sa XLH:
Generalna incidenca antitijela na lijek (ADA) na burosumab kod
pedijatrijskih pacijenata koji su primili burosumab iznosila je 10%, na
osnovu podataka iz kliničkih studija. Incidenca neutrališućih ADA kod
pedijatrijskih pacijenata iznosila je 3%. Štetni događaji, gubitak
djelotvornosti ili promjene farmakokinetičkog profila burosumaba nisu
povezani sa takvim nalazima.
Odrasli pacijenti sa XLH i TIO:
Na osnovu podataka završenih dugotrajnih kliničkih studija, u kliničkim
studijama sa odraslim pacijentima sa XLH ili TIO, incidenca slučajeva
pacijenata koji su bili pozitivni na antitijela na burosumab iznosila je
15%. Ni kod jednog od tih pacijenata nisu se razvila neutrališuća
antitijela. Štetni događaji, gubitak djelotvornosti ili promjene
farmakokinetičkog profila burosumaba nisu povezani sa takvim nalazima.
Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa TIO
Za pedijatrijske pacijente sa TIO nisu dostupni podaci (vidjeti dio
5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema iskustva sa predoziranjem burosumabom. U pedijatrijskim kliničkim
ispitivanjima XLH, burosumab je primjenjivan bez toksičnosti koja
ograničava dozu pri dozama do 2,0 mg/kg tjelesne mase, uz maksimalnu
dozu od 90 mg svake dvije nedjelje. U kliničkim ispitivanjima XLH kod
odraslih, toksičnost koja ograničava dozu nije bila zabilježena uz
primjenu doza do 1,0 mg/kg ili najviše ukupne doze od 128 mg svake 4
nedjelje. U kliničkim ispitivanjima TIO kod odraslih, toksičnost koja
ograničava dozu nije bila zabilježena uz primjenu doza do 2,0 mg/kg ili
najviše ukupne doze od 184 mg svake 4 nedjelje.
Liječenje
U slučaju predoziranja preporučuje se da se prekine sa primjenom
burosumaba i da se prati biohemijski odgovor.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za liječenje bolesti kostiju, drugi
ljekovi koji utiču na građu i mineralizaciju kostiju
ATC kod: M05BX05
Mehanizam dejstva
Burosumab je rekombinantno humano monoklonsko antitijelo (IgG1) koje se
vezuje na faktor rasta fibroblasta 23 (FGF23) i inhibiše njegovu
aktivnost. Inhibirajući FGF23, burosumab povjećava tubularnu
reapsorpciju fosfata iz bubrega i povjećava koncentraciju
1,25-dihidroksivitamina D u serumu.
Klinička efikasnost kod pedijatrijskih pacijenata sa XLH
Studija UX023-CL301
U pedijatrijskoj studiji UX023-CL301, 61 pacijent uzrasta od 1 do 12
godina [56% ženskog pola, 44% muškog pola, uzrast pri prvoj dozi (SD):
6,3 (3,31) godina] bio je randomizovan za burosumab (n = 29) ili aktivnu
kontrolu (n = 32; peroralno fosfat i aktivni vitamin D). Pri
uključivanju u studiju svi pacijenti su morali da budu najmanje 6
mjeseci liječeni peroralnim fosfatom i aktivnim oblikom vitamina D. Svi
pacijenti su imali radiografski dokazanu bolest kostiju zbog XLH
(rezultat za težinu rahitisa ≥ 2). Primjena burosumaba je počela u dozi
od 0,8 mg/kg svake 2 nedjelje, a ako odgovor na osnovu mjerenja fosfata
u serumu natašte nije bio odgovarajući, doza je povjećavana na 1,2
mg/kg. Pacijenti randomizovani u grupu liječenu aktivnim komparatorom
primali su višestruke dnevne doze peroralnog fosfata i aktivnog vitamina
D.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je promjena u težini rahitisa u
40. nedjelji, procijenjena na osnovu skora radiografskog opšteg utiska
(engl. Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) upoređena između
grupe koja je primala burosumab i grupe koja je primala aktivni
komparator.
RGI-C je relativna skala za ocenjivanje koja poredi rahitis pacijenta
prije i nakon terapije primjenom ordinalne skale sa 7 tačaka u cilju
procjene promjene istih abnormalnosti ocijenjenih u RSS (kako je opisano
u nastavku). Rezultati se kreću u rasponu od -3 (pokazuje teško
pogoršanje rahitisa) do +3 (pokazuje potpuno izlječenje rahitisa).
Težina rahitisa kod pedijatrijskih pacijenata izmjerena je uz primjenu
RSS, radiografske metode bodovanja na osnovu stepena trošenja metafize,
njene konkavnosti i udjela zahvaćene ploče rasta. U studiji UX023-CL301,
bodovanje težine rahitisa zasnivalo se na unaprijed definisanoj
ljestvici usmjerenoj na ručne zglobove i koljena.
Svi pacijenti (n = 61) završili su period randomizovane terapije u
trajanju od 64 nedjelje. Ni kod jednog pacijenta nije smanjena doza, a
kod 8 (28%) pacijenata koji su primali burosumab doza je povjećana na
1,2 mg/kg. U period produžetka terapije uključen je ukupno 51 pacijent,
od toga je 26 pacijenata bilo u grupi aktivni komparator→burosumab, a 25
pacijenata u grupi burosumab→burosumab, i liječeni su burosumabom do 124
nedjelje.
Rezultati primarne efikasnosti
U 40. nedjelji veći stepen izlječenja rahitisa zabilježen je uz terapiju
burosumabom nego uz aktivni komparator i taj efekat se održao i u 64.
nedjelji, kao što je prikazano na slici 1. Navedeni rezultati održali su
se do 88. nedjelje (n = 21).
Slika 1: RGI-C globalni skor (srednja vrijednost ± SE) – Primarna
krajnja tačka efikasnosti u 40. i 64. nedjelji (kompletni skup za
analizu)
[A graph of different sizes and colors Description automatically
generated with medium confidence]
Rezultati sekundarne efikasnosti
Ključne sekundarne krajnje tačke efikasnosti za 40. i 64. nedjelju
prikazane su u tabeli 3. Navedeni rezultati održali su se do 88.
nedjelje (n = 21).
Tabela 3: Rezultati sekundarne krajnje tačke efikasnosti
+----------------+------------+--------------+---------------+---------------+
| Krajnja tačka | Nedjelje | Aktivna | Burosumab | Razlika |
| | | kontrola | | (burosumab – |
| | | | LS srednja | aktivna |
| | | LS srednja | vrijednost | kontrola) |
| | | vrijednost | (SE) | |
| | | (SE) | | |
+:===============+:===========+:=============+:==============+:==============+
| Deformacija | 40 | +0,22 | +0,62 (0,153) | +0.40 [95% |
| donjih udova; | | (0,080) | | CI: 0,07, |
| procjena prema | | | | 0,72] |
| RGI-C | | | | |
| | | | | p = 0,0162 |
| (GEE model) | | | | |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 64 | +0,29 | +1,25 (0,170) | +0,97 [95% |
| | | (0,119) | | CI: +0,57, |
| | | | | +1,37] |
| | | | | |
| | | | | p <0,0001 |
+----------------+------------+--------------+---------------+---------------+
| Visina; Z-skor | Početna | -2,05 (0,87) | -2,32 (1,17) | |
| | vrijednost | | | |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 40 ^(a) | +0,03 | +0,16 (0,052) | +0,12 [95% |
| | | (0,031) | | CI: 0,01, |
| | | | | 0,24] |
| | | | | |
| | | | | p = 0,0408 |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 64 ^(b) | +0,02 | +0,17 (0,066) | +0,14 [95% |
| | | (0,035) | | CI: 0,00, |
| | | | | 0,29] |
| | | | | |
| | | | | p = 0,0490 |
+----------------+------------+--------------+---------------+---------------+
| Težina | Početna | 3,19 (1,141) | 3,17 (0,975) | |
| rahitisa, RSS | vrijednost | | | |
| ukupan skor | | | | |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 40 ^(a) | -0,72 | -2,08 (0,104) | -1,34 [95% |
| | | (0,162) | | CI: |
| | | | | |
| | | | | 1,74, -0,94] |
| | | | | p < 0,0001 |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 64 ^(b) | -1,01 | -2,23 (0,117) | -1,21 [95% |
| | | (0,151) | | CI: |
| | | | | |
| | | | | -1,59, -0,83] |
| | | | | p < 0,0001 |
+----------------+------------+--------------+---------------+---------------+
| Serum ALP | Početna | 523 (154) | 511 (125) | |
| (U/L) | vrijednost | | | |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 40 ^(a) | 489 (189) | 381 (99) | -97 [95% CI: |
| | | | | |
| | | | | -138, -56] |
| | | | | p < 0,0001 |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 64 ^(b) | 495 (182) | 337 (86) | -147 [95% CI: |
| | | | | |
| | | | | -192, -102] |
| | | | | p < 0,0001 |
+----------------+------------+--------------+---------------+---------------+
| Šestominutni | Početna | 450 (106) | 385 (86) | |
| test hoda | vrijednost | | | |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 40 ^(a) | +4 (14) | +47 (16) | +43 [95% CI: |
| | | | | |
| | | | | -0,3, 87] |
| | | | | |
| | | | | p = 0,0514 |
| +------------+--------------+---------------+---------------+
| | 64 ^(b) | +29 (17) | +75 (13) | +46 [95% CI: |
| | | | | |
| | | | | 2, 89] |
| | | | | |
| | | | | p = 0,0399 |
+----------------+------------+--------------+---------------+---------------+
a: promjena vrijednosti od početne do vrijednosti u 40. nedjelji prema
modelu ANCOVA.
b: promjena vrijednosti od početne do vrijednosti u 64. nedjelji prema
modelu GEE.
Fosfat u serumu
Na svakom pregledu u okviru studije na kome se nivo fosfata u serumu
procjenjivao u obje grupe, promjene fosfata u serumu bile su veće u
grupi koja je primala burosumab nego u grupi koja je primala aktivni
komparator (p < 0,0001; model GEE) (slika 2).
Slika 2: Koncentracija fosfata u serumu i promjena od početnih
vrijednosti (mg/dl) (srednja vrijednost ± SE) po terapijskoj grupi (PD
skup podataka za analizu)
Napomena: Isprekidana linija na slici označava donju granicu normalnog
raspona vrijednosti fosfata u serumu, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)
[A graph of a number of numbers and a line Description automatically
generated with medium confidence]
Tokom perioda produžetka terapije (od 66. nedjelje do 140. nedjelje)
rezultati produžene terapije burosumabom održali su se u obje grupe
[burosumab→burosumab (n = 25) i aktivni komparator→burosumab (n = 26)).
Studija UX023-CL201
U pedijatrijskoj studiji UX023-CL201, 52 pedijatrijska pacijenta sa XLH
uzrasta od 5 do 12 godina (srednja vrijednost 8,5 godina; SD 1,87)
liječena su tokom početnog perioda od 64 nedjelje i primala su dozu
svake 2 nedjelje ili svake 4 nedjelje. Nakon toga uslijedila su dva
perioda produžetka primjene u kojima se doza primjenjivala svake 2
nedjelje kod svih pacijenata; prvi period trajao je do 96 nedjelja
(ukupno 160 nedjelja), a sljedeći period u trajanju do 56 nedjelja
služio je za analizu bezbjednosti.
Skoro svi pacijenti imali su na početku radiološki dokazan rahitis, a
prije su primali peroralni fosfat i analoge vitamina D u trajanju
srednje vrijednosti (SD) 7 (2,4) godina. Ta konvencionalna terapija
prekinuta je 2‒4 nedjelje prije uvođenja burosumaba. Doza burosumaba
bila je prilagođena ciljnoj vrijednosti koncentracije fosfata u serumu
natašte od 3,50 do 5,02 mg/dl (od 1,13 do 1,62 mmol/l). U prve 64
nedjelje, 26 od 52 pacijenata primalo je burosumab svake 4 nedjelje.
Drugih 26 od 52 pacijenta primalo je burosumab svake 2 nedjelje u
prosečnoj dozi (minimum, maksimum) od 0,73 (0,3; 1,5), 0,98 (0,4; 2,0) i
1,04 (0,4; 2,0) mg/kg u 16. odnosno 40. i 64. nedjelji, do najveće doze
od 2,0 mg/kg.
Burosumab je povećao koncentraciju fosfata u serumu i povećao TmP/GFR. U
grupi koja je primala burosumab svake 2 nedjelje, srednja vrijednost
(SD) koncentracije fosfata u serumu povećala se sa 2,38 (0,405) mg/dl
[0,77 (0,131) mmol/l] na početku do 3,3 (0,396) mg/dl [1,07 (0,128)
mmol/l] u 40. nedjelji i održala se do 64. nedjelje na vrijednosti od
3,35 (0,445) mg/dl [1,08 (0,144) mmol/l]. Povišeni nivoi fosfata u
serumu održali su se do 160. nedjelje (n = 52).
Aktivnost alkalne fosfataze
Srednja vrijednost (SD) aktivnosti ukupne alkalne fosfataze u serumu
iznosila je na početku 459 (105) U/L i smanjila se na 369 (76) U/L u 64.
nedjelji (-19,6%, p < 0,0001); smanjenja su u obje dozne grupe bila
slična. Ukupno gledano, smanjeni nivoi ALP održali su se do 160.
nedjelje.
Sadržaj alkalne fosfataze iz kosti u serumu bio je na početku 165 (52)
µg/l [srednja vrijednost (SD)], a 115 (31) µg/l u 64. nedjelji (srednja
vrijednost promjene: -28,5%); smanjenja su u obje dozne grupe bila
slična. Ukupno gledano, smanjeni nivoi BALP održali su se do 160.
nedjelje.
U studiji UX023-CL201, težina rahitisa kod pedijatrijskih pacijenata
mjerena je na osnovu RSS, kako je prethodno opisano, pri čemu se
bodovanje zasnivalo na unapred definisanoj ljestvici usmjerenoj na
specifične abnormalnosti ručnih zglobova i koljena. Kao dodatak u
procjeni RSS korišćena je ljestvica ocjena RGI-C. Rezultati su sažeto
prikazani u tabeli 4.
Tabela 4: Odgovor rahitisa kod djece uzrasta od 5 do 12 godina koja su
primala burosumab u Studiji UX023-CL201
+------------------+------------+---------------------------------------------+
| Krajnja tačka | Trajanje | Veličina dejstva |
| | burosumaba | |
| | | |
| | (nedjelja) | |
| | +----------------------+----------------------+
| | | Na 2 nedjelje (N = | Na 4 nedjelje (N = |
| | | 26) | 26) |
+:=================+:===========+:=====================+:=====================+
| RSS ukupan skor | | | |
| | | | |
| Srednja početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
| | | | |
| LS srednja | | | |
| vrijednost | | | |
| promjene (SE) od | | | |
| početne | | | |
| vrijednosti u | | | |
| ukupnom | | | |
| skoru^(a) | | | |
| (smanjeni RSS | | | |
| skor ukazuje na | | | |
| poboljšanje | | | |
| težine rahitisa) | | | |
| +------------+----------------------+----------------------+
| | 40 | 1,92 (1,2) | 1,67 (1,0) |
| | | | |
| | | -1,06 (0,100) | -0,73 (0,100) |
| | | (p<0,0001) | (p<0,0001) |
| +------------+----------------------+----------------------+
| | 64 | -1,00 (0,1) | -0,84 (0,1) |
| | | (p<0,0001) | (p<0,0001) |
+------------------+------------+----------------------+----------------------+
| RGI-C globalni | 40 | +1,66 (0,1) | +1,47 (0,1) |
| skor | | (p<0,0001) | (p<0,0001) |
| | | | |
| LS srednja | | | |
| vrijednost skora | | | |
| (SE)^(a) | | | |
| (pozitivna | | | |
| ukazuje na | | | |
| stepen | | | |
| izlječenja) | | | |
+------------------+------------+----------------------+----------------------+
| | 64 | +1,56 (0,1) | +1,58 (0,1) |
| | | (p<0,0001) | (p<0,0001) |
+------------------+------------+----------------------+----------------------+
a) Procjene srednjih vrijednosti LS i p-vrijednosti uzete su iz modela
generalizovane jednačine za procjenu koja uključuje početni RSS,
posete i režim i njegovu interakciju.
Studija UX023-CL205
U pedijatrijskoj studiji UX023-CL205, burosumab je procjenjivan kod 13
pacijenata sa XLH u uzrastu od 1 do 4 godine (srednja vrijednost 2,9
godina; SD 1,1) tokom perioda terapije od 64 nedjelje. Dvanaest
pacijenata nastavilo je da prima burosumab dodatnih 96 nedjelja tokom
perioda produžetka, u maksimalnom trajanju od 160 nedjelja. Svi
pacijenti imali su na početku radiološki dokazan rahitis, a 12
pacijenata je ranije primalo peroralni fosfat i analoge vitamina D u
trajanju srednje vrijednosti (SD) 16,7 (14,4) mjeseci. Ta konvencionalna
terapija prekinuta je 2‒6 nedjelja pre uvođenja burosumaba. Pacijenti su
primali burosumab u dozi od 0,8 mg/kg svake dvije nedjelje.
Srednja vrijednost (SD) koncentracije fosfata u serumu natašte povećala
se sa 2,51 (0,284) mg/dl [0,81 (0,092) mmol/l] na početku na 3,47
(0,485) mg/dl [1,12 (0,158) mmol/l] u 40. nedjelji i održala se do 160.
nedjelje.
Aktivnost alkalne fosfataze u serumu
Srednja vrijednost (SD) aktivnosti ukupne alkalne fosfataze u serumu
iznosila je na početku 549 (193,8) U/L i smanjila se na 335 (87,6) U/L u
40. nedjelji (srednja vrijednost promjene: -36,3%). Smanjena aktivnost
ukupne alkalne fosfataze u serumu održala se uz dugotrajnu terapiju do
160. nedjelje.
Skor težine rahitisa (RSS)
Srednja vrijednost ukupnog RSS poboljšala se od 2,92 (1,367) na početku
do 1,19 (0,522) u 40. nedjelji, što u odnosu na početnu vrijednost
odgovara srednjoj vrijednosti promjene LS (SE) od -1,73 (0,132) (p <
0,0001). Vrijednost RSS održala se do 64, 112. i 160. nedjelje.
Skor radiografskog opšteg utiska (RGI-C)
Nakon 40 nedjelja terapije burosumabom, srednja vrijednost LS (SE) za
globalni skor RGI-C bila je +2,21 (0,071) kod svih 13 pacijenata (p <
0,0001) što je dokazalo poboljšanje liječenja rahitisa. Na osnovu
globalnog skora RGI-C ≥ +2,0, smatralo se da je kod svih 13 pacijenata u
RGI-C postignut odgovor. Globalni skor RGI-C održao se do 64, 112. i
160. nedjelje.
Evropska agencija je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa
burosumabom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u
liječenju X-vezane hipofosfatemije. Pogledajte 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni.
Klinička efikasnost kod odraslih sa XLH
Studija UX023-CL303
Studija UX023-CL303 predstavlja randomizovanu, dvostruko slijepu,
placebom kontrolisanu studiju sa 134 odrasla pacijenta sa XLH. Studija
se sastojala od faze placebom kontrolisane terapije koja je trajala 24
nedjelje i nakon toga otvorenog perioda od 24 nedjelje u kome su svi
pacijenti primali burosumab. Tokom studije nisu bili dozvoljeni
peroralni fosfat i aktivni analozi vitamina D. Burosumab je davan u dozi
od 1 mg/kg svake 4 nedjelje. Primarna krajnja tačka ove studije bila je
normalizacija fosfata u serumu tokom dvostruko slijepog perioda od 24
nedjelje. Ključne sekundarne krajnje tačke uključivale su najgori bol
zabilježen na skali Kratkog upitnika za procjenu bola (BPI) i ukočenost
i fizičko funkcioniranje na osnovu indeksa za osteoartritis WOMAC
(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis).
Eksploratorna krajnja tačka uključivala je zacijeljivanje frakture i
pseudofrakture, entezopatiju, šestominutni test hoda, interferenciju
bola prema BPI, najjači umor i ukupni rezultat za umor prema Kratkom
upitniku za procjenu umora (BFI).
Pri ulasku u studiju, srednja starost pacijenata bila je 40 godina
(raspon od 19 do 66 godina), a 35% pacijenata bilo je muškog pola. Za
placebo je bilo randomizovano 66 pacijenata, za liječenje burosumabom 68
pacijenata; srednja vrijednost (SD) fosfata u serumu iznosila je na
početku 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] u grupi koja je primala
placebo i 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] u grupi liječenoj
burosumabom.
Za primarnu krajnju tačku efikasnosti veći procenat pacijenata liječenih
burosumabom postigao je srednji nivo fosfata u serumu iznad donje
granice normale (LLN) u poređenju sa grupom koja je primala placebo do
kraja 24. nedjelje (tabela 5 i slika 3).
Tabela 5: Procenat odraslih pacijenata koji su postigli srednju
vrijednost nivoa fosfata u serumu iznad LLN u sredini intervala
doziranja u Studiji UX023-CL303 (period dvostruko slijepe terapije)
+----------------------------------------+--------------+-------------+
| | Placebo | Burosumab |
| | (N = 66) | (N = 68) |
+:=======================================+:=============+:============+
| Postignuta srednja vrijednost fosfata | 7,6% (5/66) | 94,1% |
| u serumu > LLN u sredini intervala | | (64/68) |
| doziranja do kraja 24. nedjelje – n | | |
| (%) | | |
+----------------------------------------+--------------+-------------+
| 95% CI | (3,3, 16,5) | (85,8, |
| | | 97,7) |
+----------------------------------------+--------------+-------------+
| p-vrijednost^(a) | | < 0,0001 |
+----------------------------------------+--------------+-------------+
Metodom Vilsonovog skora izračunati su 95% CI.
^(a) P-vrijednost dobijena je na osnovu Cochran-Mantel-Haenszelovog
(CMH) testiranja povezanosti između postizanja primarne krajnje tačke i
terapijske grupe, prilagođeno za stratifikaciju randomizacije.
Slika 3: Srednja vrijednost (± SE) vršnih koncentracija fosfata u serumu
(mg/dl [mmol/l])
[A graph of a number of people Description automatically generated with
medium confidence]
Bol, fizička funkcija i ukočenost koje prijavljuju pacijenti
Promjena u 24. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost pokazala je veću
razliku za burosumab u poređenju sa placebom u bolu (BPI), fizičkoj
funkciji (WOMAC indeks) i ukočenosti (WOMAC indeks) koje prijavljuju
pacijenti. Srednja vrijednost (SE) razlike između terapijskih grupa
(burosumab-placebo) dostigla je statistički značaj za ukočenost na WOMAC
indeksu u 24. nedjelji. Detalji su prikazani u tabeli 6
Tabela 6: Promjene skorova bola, fizičke funkcije i ukočenosti koje
prijavljuju pacijenti od početne vrijednosti do 24. nedjelje i analiza
razlike u 24. nedjelji
+------------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| | Placebo | Burosumab |
+:=======================+:==================+:==================+:==================+:=====================+
| | N = 66 | N = 68 |
+------------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| BPI najgori bol^(a) | | |
+------------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Promjena srednje | -0,32 (0,2) | -0,79 (0,2) |
| vrijednosti LS (SE) u | | |
| odnosu na početnu | | |
+------------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| [95% CIs] | [-0,76, 0,11] | [-1,20, -0,37] |
+------------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Razlika srednje | -0,5 (0,28) |
| vrijednosti LS (SE) | |
| (burosumab-placebo) | |
+------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0919^(c) |
+------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Fizička funkcija prema indeksu WOMAC^(b) |
+--------------------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| Promjena srednje vrijednosti LS (SE) u | +1,79 (2,7) | -3,11 (2,6) |
| odnosu na početnu | | |
| | [-3,54, 7,13] | [-8,12, 1,89] |
| [95% CIs] | | |
+--------------------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| Razlika srednje vrijednosti LS (SE) | -4,9 (2,5) |
+--------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0478^(c) |
+--------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Ukočenost prema indeksu WOMAC^(b) |
+--------------------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| Promjena srednje vrijednosti LS (SE) u | +0,25 (3,1) | -7,87 (3,0) |
| odnosu na početnu | | |
| | [5,89, 6,39] | [-13,82, -1,91] |
| [95% CIs] | | |
+--------------------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| Razlika srednje vrijednosti LS (SE) | -8,12 (3,2) |
| (burosumab-placebo) | |
+--------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0122 |
+--------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| ^(a) Skor stavke za najgori bol prema BPI kreće se u rasponu od 0 (nema bola) do 10 (najgori bol koji se |
| može zamisliti) |
| |
| ^(b) Domeni fizičke funkcije i ukočenosti prema indeksu WOMAC kreću se u rasponu od 0 (najbolje zdravlje) |
| do 100 (najgore zdravlje) |
| |
| ^(c) Nije značajno nakon Hochbergovog podešavanja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Šestominutni test hoda
Ovaj test fizičke aktivnosti sproveden je kod svih pacijenata na
početku, u 12, 24, 36. i 48. nedjelji (srednja vrijednost LS razlike u
promjeni u odnosu na početnu vrijednost, burosumab→placebo, tabela 7).
Poboljšanja su se nastavila do kraja 48. nedjelje, pa se razdaljina
pređena hodanjem povećala sa početnih 357 m na 393 m u 48. nedjelji.
Pacijenti koji su prešli sa placeba na burosumab postigli su slična
poboljšanja nakon 24 nedjelje liječenja.
Tabela 7: Razdaljina (SD) pređena na početku i u 24. nedjelji izmjerena
šestominutnim testom hoda; srednja vrijednost razlike najmanjih kvadrata
(SE)
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Šestominutni test hoda, m(SD) | Placebo | Burosumab |
+:===============================+:===================+:===================+
| Početna vrijednost | 367 (103) | 357 (109) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| 24. nedjelja | 369 (103) | 382 (108) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika srednje vrijednosti LS | 20 (7,7) |
| burosumab-placebo (SE) | |
+--------------------------------+-----------------------------------------+
Radiografska evaluacija fraktura i pseudofraktura
U Studiji UX023-CL303 na početku je izvršeno ispitivanje skeleta kako bi
se ustanovile frakture i pseudofrakture povezane sa osteomalacijom. Na
početku je bilo 52% (70/134) pacijenata ili sa aktivnim frakturama (12%,
16/134) ili sa aktivnim pseudofrakturama (47%, 63/134). Nakon terapije
burosumabom kod više pacijenata javilo se zacijeljivanje fraktura i
pseudofraktura u poređenju sa grupom koja je primala placebo (slika 4).
Tokom perioda terapije kontrolisane placebom u trajanju do 24 nedjelje,
ukupno 6 novih fraktura ili pseudofraktura javilo se kod 68 pacijenata
koji su primali burosumab u poređenju sa 8 novih abnormalnosti kod 66
pacijenata koji su primali placebo. Među tim novim frakturama do kojih
je došlo pre 48. nedjelje većina (10/18) fraktura zacijelila je ili
djelimično zacjelila na kraju studije.
Slika 4: Procenat aktivnih fraktura i pseudofraktura koje su zacijelile
u Studiji UX023-CL303
[A graph with numbers and lines Description automatically generated]
Na početku, srednja vrijednost (SD) ukupnog opterećenja kalkanealnom
entezopatijom (zbir gornjih i donjih kalkanealnih entezofita) bila je
5,64 (3,12) cm u grupi koja je primala burosumab i 5,54 (3,1) cm u grupi
koja je primala placebo. U 24. nedjelji srednja vrijednost (SD) ukupnog
opterećenja kalkanealnom entezopatijom bila je 5,90 (3,56) cm u grupi
burosumab→burosumab i 4,07 (2,38) cm u grupi placebo→burosumab.
Za eksploratorne krajnje tačke interferencije bola prema BPI, najgoreg
umora prema BFI i globalnog skora umora prema BFI nije zabilježena
značajna razlika među terapijskim grupama.
Histomorfometrija kostiju kod odraslih
Studija UX023-CL304
Studija UX023-CL304 predstavlja otvorenu studiju od 48 nedjelja sa
jednom grupom odraslih pacijenata sa XLH za procjenu dejstava burosumaba
na poboljšanje osteomalacije, prema histološkoj i histomorfometrijskoj
procjeni biopsija bočnog grebena. Pacijenti su primali 1,0 mg/kg
burosumaba svake 4 nedjelje. Tokom studije nisu bili dozvoljeni
peroralni fosfat i aktivni analozi vitamina D.
Bilo je uključeno 14 pacijenata i pri ulasku u studiju, srednja starost
pacijenata bila je 40 godina (raspon od 25 do 52 godine), a 43%
pacijenata bilo je muškog pola. Nakon 48 nedjelja terapije u Studiji
UX023-CL304 bile su dostupne uparene biopsije 11 pacijenata;
zacijeljivanje osteomalacije zabilježeno je kod deset pacijenata koji su
mogli da budu procijenjeni, a pokazalo se kao smanjenje odnosa volumena
osteoidnog/koštanog tkiva (OV/BV) od srednje vrijednosti (SD) rezultata
od 26,1% (12,4) na početku do 11,9% (6,6). Debljina osteoidnog tkiva
smanjila se kod 11 pacijenata koji su mogli da budu procijenjeni od
srednje vrijednosti (SD) od 17,2 (4,1) mikrometra do 11,6 (3,1)
mikrometara.
Klinička efikasnost kod odraslih pacijenata sa tumorom indukovanom
osteomalacijom
Burosumab je procijenjen u dvije otvorene studije sa jednom grupom od
ukupno 27 odraslih pacijenata sa TIO. Primjena peroralnog fosfata i
aktivnih analoga vitamina D bila je prekinuta od 2 do 10 nedjelja pre
uvođenja terapije burosumabom. Pacijenti su primali burosumab svake 4
nedjelje u početnoj dozi od 0,3 mg/kg određenoj na osnovu tjelesne mase,
kako bi dostigli nivo fosfata u serumu natašte od 2,5 do 4,0 mg/dl [od
0,81 do 1,29 mmol/l].
U Studiji UX023T-CL201 je bilo 14 odraslih pacijenata sa potvrđenom
dijagnozom hipofosfatemije povezane sa FGF23 indukovane osnovnim tumorom
koji nije bilo moguće odstraniti hirurškim putem ili locirati. Osam
pacijenata su bili muškarci, a raspon godina života svih pacijenata
iznosio je od 33 do 68 godina (medijana 59,5 godina). Srednja vrijednost
(SD) doze burosumaba iznosila je 0,83 (0,41) mg/kg u 20. nedjelji, 0,87
(0,49) mg/kg u 48. nedjelji, 0,77 (0,52) mg/kg u 96. nedjelji i 0,67
(0,54) mg/kg u 144. nedjelji.
U Studiju KRN23-002 bilo je uključeno 13 odraslih pacijenata iz Japana i
Južne Koreje sa potvrđenom dijagnozom TIO. Šest pacijenata su bili
muškarci, a raspon godina života svih pacijenata iznosio je od 41 do 73
godine (medijana 58,0 godina). Srednja vrijednost (SD) doze burosumaba
iznosila je 0,91 (0,59) mg/kg u 48. nedjelji i 0,96 (0,70) mg/kg u 88.
nedjelji.
Fosfat u serumu
Burosumab je u obje studije povećao srednju vrijednost nivoa fosfata u
serumu i ona je ostala stabilna tokom cijelog perioda studije, kao što
je prikazano na slikama 5 odnosno 6.
Slika 5: Koncentracija fosfata u serumu (mg/dl) u Studiji UX023T-CL201
(srednja vrijednost ± SD)
Napomena: Isprekidana linija na slici označava donju granicu referentnog
raspona vrijednosti fosfata u serumu, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)
[A graph with blue lines and dots Description automatically generated]
* Pre povlačenja peroralnog fosfata / vitamina D; ove vrijednosti uzete
su prije uključivanja u studiju
Slika 6: Koncentracija fosfata u serumu (mg/dl) u Studiji KRN23-002
(srednja vrijednost ± SD)
Napomena: Isprekidana linija na slici označava donju granicu referentnog
raspona vrijednosti fosfata u serumu, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)
[A graph with blue lines and dots Description automatically generated]
* Prije povlačenja peroralnog fosfata / vitamina D; ove vrijednosti
uzete su prije uključivanja u studiju
U Studiji UX023T-CL201 srazmjera TmP/GFR povećala se kod tih pacijenata
sa srednje vrijednosti (SD) od 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na
početku na 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] u 48. nedjelji i
ostala je stabilna do 144. nedjelje. U Studiji KRN23-002 srazmjera
TmP/GFR povećala se sa srednje vrijednosti (SD) od 1,15 (0,43) mg/dl
[0,46 (0,17) mmol/l] na početku na 2,30 mg/dl (0,48) mg/dl [0,92 (0,19)
mmol/l] u 48. nedjelji.
Histomorfometrija kostiju
U Studiji UX023T-CL201 11 pacijenata je imalo uparene biopsije kostiju,
a promjene su procjenjene nakon 48 nedjelja terapije. Histomorfološki
parametri prikazani su u tabeli 8 u nastavku, prvo kao srednje
vrijednosti grupnih rezultata mjerenja na početku i u 48. nedjelji, a
zatim kao srednja vrijednost relativnih promjena pojedinačnih mjerenja.
Tabela 8: Promjene u histomorfološkim parametrima u Studiji UX023T-CL201
+-----------------+-------------------------------------+-----------------+
| Parametar | Srednja vrijednost (SD) grupnog | Procentualna |
| | skora | promjena u |
| | | srednjim |
| | | grupnim |
| | | vrijednostima |
| +------------------+------------------+ |
| | Početna | 48. nedjelja | |
| | vrijednost | | |
+:================+:=================+:=================+:================+
| OV/BV (%) | 17,6 (19,5) | 12,1 (15,4) | -31,3 |
+-----------------+------------------+------------------+-----------------+
| OS/BS (%) | 56,8 (31,0) | 56,6 (26,3) | -0,004 |
+-----------------+------------------+------------------+-----------------+
| O.Th (μm) | 16,5 (12,0) | 11,3 (9,2) | -31,5 |
+-----------------+------------------+------------------+-----------------+
Radiografska procjena
Scintigrafija skeleta pomoću ^(99m)tehnicijuma i radiografski snimci
skeleta izvršeni su na početku i nakon terapije do 144. nedjelje kako bi
se procijenio broj fraktura i pseudofraktura. Smanjenje broja fraktura i
pseudofraktura zabilježeno je i na scintigrafskim i na radiografskim
snimcima skeleta.
Pedijatrijski pacijenti sa TIO
Nisu sprovedena klinička ispitivanja sa burosumabom kod pedijatrijskih
pacijenata bilo kog uzrasta sa TIO. Doziranje burosumaba kod
pedijatrijskih pacijenata sa TIO određeno je na osnovu farmakokinetičkog
modelovanja i simulacije (vidjeti dio 5.2).
Evropska agencija je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa
burosumabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju
tumorom indukovane osteomalacije. Pogledajte dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Burosumab se sa mjesta primjene subkutane injekcije skoro potpuno
resorbuje u krvotok. Nakon subkutane primjene medijana vremena potrebnog
da burosumab dostigne maksimalne koncentracije u serumu (T_(max)) iznosi
približno 7‒13 dana. Vršna koncentracija u serumu (C_(max)) i oblast
ispod krive koncentracija–vrijeme (AUC) za burosumab u serumu su
proporcionalni dozi u rasponu doza od 0,1 do 2,0 mg/kg.
Distribucija
Kod pacijenata sa XLH zabilježeni volumen distribucije burosumaba
približava se volumenu plazme, što ukazuje na ograničenu
ekstravaskularnu distribuciju.
Biotransformacija
Kao nativni imunoglobulin, burosumab je sastavljen samo od aminokiselina
i ugljenih hidrata i nije vjerovatno da će se eliminisati putem
hepatičkih metaboličkih mehanizama. Očekuje se da će metabolizam i
eliminacija slijediti puteve klirensa imunoglobulina, što rezultuje
razgradnjom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.
Eliminacija
Ne očekuje se direktno izlučivanje burosumaba zbog veličine njegovih
molekula. Klirens burosumaba zavisi od tjelesne mase i procjenjuje se da
kod tipičnog odraslog pacijenta (70 kg) iznosi 0,290 l na dan, a kod
pedijatrijskog pacijenta (30 kg) sa XLH 0,136 l na dan, što odgovara
poluvijeku raspoloživosti (t1/2) u serumu u rasponu od približno 16 do
19 dana. Prema procjenama vrijednosti za t1/2, procijenjeno vrijeme za
postizanje platoa izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže iznosi
približno 67 dana. Nakon primjene višestrukih doza kod pedijatrijskih
osoba zabilježene najniže koncentracije u serumu dostigle su plato 8
nedjelja nakon uvođenja terapije.
Linearnost/nelinearnost
Burosumab pokazuje vremenski nepromjenljivu farmakokinetiku koja je
linearna sa dozom u rasponu subkutano primjenjene doze od 0,1 do 2,0
mg/kg.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Kod subkutanog puta primjene kod osoba sa XLH i TIO, bilježi se direktan
farmakokinetičko-farmakodinamički odnos između koncentracija burosumaba
u serumu i povećanja koncentracija fosfata u serumu i dobro ga opisuje
model E_(max)/EC₅₀. Serumske koncentracije burosumaba i fosfata, kao i
TmP/GFR, paralelno su se povećavale i smanjivale, a maksimalni nivoi
postignuti su u približno istoj vremenskoj tački nakon svake doze, što
potkrepljuje direktni farmakokinetičko-farmakodinamički odnos. AUC
promjene serumskog fosfata u odnosu na početnu vrijednost i vrijednosti
TmP/GFR i 1,25(OH)2D povećavale su se linearno sa povećanjem AUC
burosumaba.
Pedijatrijska farmakokinetika/farmakodinamika
Kod pedijatrijskih pacijenata nije zabilježena značajna razlika u
farmakokinetici ili farmakodinamici pacijenata u poređenju sa onom
odrasle populacije. Klirens burosumaba i volumen distribucije zavise od
tjelesne mase.
Pedijatrijski pacijenti sa TIO
Početna doza burosumaba za pedijatrijske pacijente sa TIO zasniva se na
populacionom farmakokinetičkom/farmakodinamičkom modelovanju i
simulacijama koje pokazuju da se za primjenu početne doze od 0,4 mg/kg
svake 2 nedjelje za djecu uzrasta 1–12 godina i 0,3 mg/kg svake 2
nedjelje za adolescente uzrasta 13–17 godina predviđa da će određeni
udio pedijatrijskih pacijenata sa TIO postići normalne nivoe
koncentracije fosfata u serumu. Oni se mogu titrirati do maksimalne
vrijednosti od 2,0 mg/kg svake 2 nedjelje (najviša simulirana doza).
Posebne populacije
Analiza populacione farmakokinetike na podacima pedijatrijskih i
odraslih pacijenata sa XLH i odraslih osoba sa TIO pokazala je da
uzrast, pol, rasa, etnička pripadnost, albumin u serumu na početku,
alkalna fosfataza u serumu na početku, alanin aminotransferaza u serumu
na početku i klirens kreatinina ≥ 49,9 ml/min na početku nisu bili
značajni prediktori farmakokinetike burosumaba. Prema analizi
populacione farmakokinetike, burosumab je pokazao slične
farmakokinetičke karakteristike kod pacijenata sa XLH i TIO.
Postprandijalno dejstvo na fosfat i kalcijum u serumu
Dejstvo burosumaba na nivoe fosfata i kalcijuma u serumu nakon uzimanja
hrane ispitan je u dvije podstudije (Studija UX023-CL301 i UX023-CL303)
sa 13 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta > 3 godine) i 26 odraslih
pacijenata (starosti 24‒65 godina). Fosfat i kalcijum u serumu izmjereni
su na kraju intervala liječenja kod pedijatrijskih pacijenata i u
sredini intervala kod odraslih pacijenata. Uzorci krvi uzeti su natašte
i ponovo sat-dva nakon standardizovanog obroka.
U ovim podstudijama liječenje burosumabom nije dovelo do
postprandijalnih odstupanja u vrijednostima fosfata ili kalcijuma u
serumu iznad gornjih granica normale prilagođenih za godine života ni
kod pedijatrijskih ni kod odraslih osoba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim studijama na normalnim životinjama zabilježene su
neželjene reakcije pri izloženostima koje su dovele do koncentracije
fosfata u serumu iznad normalnih granica. Ta dejstva su bila u skladu sa
preteranim odgovorom na inhibiciju normalnih nivoa FGF23 koje su za
posljedicu imale suprafiziološki porast fosfata u serumu iznad gornje
granice normale.
Studije na kunićima i odraslim i mladim makaki majmunima pokazale su
povišenja serumskog fosfata i 1,25 (OH)2D zavisna od doze, što potvrđuje
farmakološka dejstva burosumaba u tim vrstama. Ektopična mineralizacija
više tkiva i organa (npr. bubrega, srca, pluća i aorte) i u nekim
slučajevima povezane sekundarne posljedice (npr. nefrokalcinoza) zbog
hiperfosfatemije, zabilježene su kod normalnih životinja pri dozama
burosumaba koje su dovele do koncentracija fosfata u serumu životinja
većim od približno 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Na mišjem modelu XLH, značajno
smanjenje incidence ektopične mineralizacije zabilježeno je pri jednakim
nivoima serumskog fosfata, što upućuje na zaključak da je rizik od
mineralizacije manji u prisustvu viška FGF23.
Dejstva na kosti zabilježena kod odraslih i mladih majmuna uključivala
su promjene markera koštanog metabolizma, povjećanja debljine i gustine
kortikalne kosti, veću ukupnu koštanu gustinu i zadebljanje duge kosti.
Te promjene bile su posljedica nivoa serumskog fosfata viših od
normalnih, što je ubrzalo pregrađivanje kosti, a takođe su dovele do
periostalne hiperostoze i smanjenja čvrstoće kosti kod odraslih, ali ne
i mladih životinja pri testiranim dozama. Burosumab nije podstakao
abnormalni razvoj kostiju jer kod mladunčadi nisu uočene promjene u
dužini femoralne kosti ili čvrstoći kostiju. Promjene kostiju bile su u
skladu sa farmakologijom burosumaba i ulogom fosfata u mineralizaciji
kostiju, njihovom metabolizmu i pregrađivanju.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do 40 nedjelja
izvršenim na makaki majmunima, kod mužjaka je zabilježena mineralizacija
rete testisa / semenskih tubula; međutim, u analizi semena nisu
zabilježene promjene. U tim ispitivanjima nisu ustanovljena neželjena
dejstva na reproduktivne organe ženki.
U studiji reproduktivne i razvojne toksikologije izvršenoj na skotnim
makaki majmunicama, kod skotnih životinja koje su primile 30 mg/kg
burosumaba zabilježena je umjerena mineralizacija placente, a razvila se
kod životinja sa vršnom koncentracijom fosfata u serumu većom od
približno 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Skraćeni period gestacije i sa tim
povezana veća incidenca prijevremenih okota zabilježeni su kod skotnih
majmunica pri dozama ≥ 0,3 mg/kg, što odgovara izloženostima burosumabu
koje su ≥ 0,875 do 1,39 puta veće od očekivanih kliničkih nivoa.
Burosumab je otkriven u serumu fetusa, što pokazuje da je burosumab
prolazio kroz placentu u fetus. Nisu nađeni dokazi teratogenih dejstava.
Ektopična mineralizacija nije zabilježena u fetusima ili mladuncima i
burosumab nije uticao na prenatalni i postnatalni rast uključujući
sposobnost preživljavanja mladunaca.
U pretkliničkim studijama ektopična mineralizacija zabilježena je kod
normalnih životinja, najčešće u bubregu, pri dozama burosumaba koje su
dovele do koncentracija fosfata u serumu većih od 8 mg/dl (2,6 mmol/l).
U kliničkim ispitivanjima sa pacijentima sa XLH liječenih burosumabom
kako bi se postigli normalni nivoi fosfata u serumu, nisu zabilježena
nova ili klinički značajna pogoršanja nefrokalcinoze ili ektopične
mineralizacije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
D-sorbitol (E420)
Polisorbat 80
L-metionin
Hlorovodonična kiselina, 10% (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati lijek u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Lijek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I (providno borsilikatno
staklo) sa obloženim butilnim gumenim čepom i aluminijskom kapicom sa
flip-off poklopcem sa 1 ml rastvora za injekciju.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
staklena bočica sa rastvorom za injekciju i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svaka bočica je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.
Nemojte mućkati bočicu prije upotrebe.
Burosumab treba davati uz primjenu aseptične tehnike i sterilnih
špriceva i igala za injekciju.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti
u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS Pharma d.o.o.
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
CRYSVITA, 10 mg, rastvor za injekciju: 2030/24/3507-3244
CRYSVITA, 20 mg, rastvor za injekciju: 2030/24/3508-3245
CRYSVITA, 30 mg, rastvor za injekciju: 2030/24/3509-3246
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine