Coupet uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

COUPET, 10 mg, film tableta

COUPET, 20 mg, film tableta

INN: rosuvastatin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

COUPET, 10 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina, u obliku rosuvastatin
kalcijuma.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:

Jedna film tableta sadrži 52,92 mg laktoze, bezvodne.

COUPET, 20 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina, u obliku rosuvastatin
kalcijuma.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:

Jedna film tableta sadrži 105,84 mg laktoze, bezvodne.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

COUPET, 10 mg, film tablete

Smeđe, okrugle, filmom obložene tablete koje sa jedne strane imaju
utisnutu oznaku „RSV 10”.

COUPET, 20 mg, film tablete

Smeđe, okrugle, filmom obložene tablete koje sa jedne strane imaju
utisnutu oznaku „RSV 20”.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Liječenje hiperholesterolemije

Kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta od 6 godina i starije sa
primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa, uključujući porodičnu
heterozigotnu hiperholesterolemiju) ili mješovitom dislipidemijom (tip
IIb) kao dodatak dijeti, kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke
mjere (npr. fizička aktivnost, smanjenje tjelesne mase) ne daju
odgovarajuće rezultate.

Kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta od 6 godina i starije sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kao dodatak dijeti i
drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili ako
takve terapije nijesu primjerene.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih
je procijenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog
događaja (vidjeti dio 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

4.2. Doziranje i način primjene

Prije započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj
dijeti za smanjenje nivoa holesterola koja se nastavlja i tokom
terapije.

Doziranje

Doze lijeka koje se postižu jačinom od 5 mg nije moguće postići lijekom
Coupet u jačinama 10 mg i 20 mg, jer se radi o filmom obloženoj tableti
koju nije moguće dijeliti.

Dozu lijeka od 5 mg moguće je postići primjenom drugih lijekova koji su
dostupni na tržištu i sadrže aktivnu suspstancu rosuvastatin.

Dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru
pacijenta, u skladu sa korišćenjem aktuelnih opšteprihvaćenih
smjernicama.

Lijek COUPET se može primjenjivati u bilo koje doba dana, bez obzira na
obroke.

Terapija hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je jedna film tableta od 5 mg ili 10 mg uzeta
oralno, jednom dnevno i kod pacijenata koji nijesu bili na terapiji
statinima i kod pacijenata koji prelaze sa terapije drugim inhibitorma
HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir
individualni nivo holesterola kod pacijenta kao i buduće
kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija
(vidjeti u nastavku). Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sljedećoj
većoj dozi se može izvršiti nakon 4 nedjelje od početne terapije
(vidjeti dio 5.1).

Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri uzimanju doze
od 40 mg u poređenju sa ostalim dozama (vidjeti dio 4.8), konačnu
titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod
pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim
rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod
kojih doza od 20 mg ne daje očekivane rezultate i kod kojih će biti
sprovedeno rutinsko praćenje (vidjeti dio 4.4).

Kada se uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor ljekara specijaliste.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je
doza od 20 mg dnevno (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba kod djece treba da bude pod nadzorom ljekara specijaliste.

Djeca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (stadijum po Tanner-u <
II-V)

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod djece i adolescenata sa porodičnom heterozigotnom
hiperholestrolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

- kod djece uzrasta od 6 do 9 godina sa porodičnom heterozigotnom
hiperholestrolemijom, uobičajeni raspon doza je od 5 do 10 mg
primijenjeno oralnim putem jednom dnevno. Bezbjednost i efikasnost
doza većih od 10 mg nijesu ispitivana u ovoj populaciji;

- kod djece uzrasta od 10 do 17 godina sa porodičnom heterozigotnom
hiperholestrolemijom, uobičajeni raspon doza je od 5 do 20 mg
primijenjeno oralnim putem jednom dnevno. Bezbjednost i efikasnost
doza većih od 20 mg nije ispitana u ovoj populaciji.

Titriranje doze treba sprovesti prema individualnom odgovoru i
podnošljivosti lijeka kod pedijatrijskih pacijenata, kako je navedeno u
preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.4).

Djeca i adolescenti treba da se podvrgnu standardnoj dijeti za
smanjivanje nivoa holesterola prije započinjanja terapije
rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije
rosuvastatinom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod djece uzrasta 6 do 17 godina sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom preporučena

maksimalna doza je 20 mg, jednom dnevno.

Savjetuje se početna doza od 5 do 10 mg, jednom dnevno, u zavisnosti od
uzrasta, tjelesne mase i prethodne primjene statina. Titraciju do
maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovesti u skladu sa
individualnim odgovorom i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata,
kako je preporučeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije
(vidjeti dio 4.4). Djeca i adolescenti treba da budu na standardnoj
dijeti za snižavanje nivoa holesterola prije započinjanja terapije
rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije
rosuvastatinom.

Iskustvo sa drugim dozama, osim 20 mg u ovoj populaciji je ograničeno.

Pojedinačna doza od 40 mg nije pogodna za primjenu kod pedijatrijskih
pacijenata.

Djeca mlađa od 6 godina

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka kod djece mlađe od 6 godina
nijesu ispitani. U skladu sa tim, primjena lijeka COUPET se ne
preporučuje za upotrebu kod djece mlađe od 6 godina.

Primjena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina preporučena početna doza je 5 mg
(vidjeti dio 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na godine
pacijenta.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
< 60 ml/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primjena rosuvastatina u svim
dozama je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.3 i 5.2).

Pacijenati sa oštećenom funkcijom jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata
sa Child Pugh skorom 7 ili manje. Ipak, primijećena je veća sistemska
izloženost kod pacijenata sa Child Pugh skorom 8 i 9 (vidjeti dio 5.2).
Kod ovih pacijenata potrebno je uraditi procjenu bubrežne funkcije
(vidjeti dio 4.4). Nema iskustava sa pacijentima kod kojih je Child Pugh
skor veći od 9. Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata sa
aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je zabilježena kod pacijenata azijskog porekla
(vidjeti dio 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg za
pacijente azijskog porekla. Doze od 40 mg su kontraindikovane kod ovih
pacijenata.

Genetski polimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane
izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata za koje je
poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja
doza rosuvastatina.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj
miopatije

Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata koji imaju
predispozicije za razvoj miopatije (vidjeti dio 4.4). Doze od 40 mg su
kontraindikovane kod nekih od ovih pacijenata (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena drugih ljekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1
i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada
se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim ljekovima koji mogu da
povećaju koncentraciju rosuvastatina usljed interakcija sa transportnim
proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući
kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom;
vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, trebalo bi razmotriti
primjenu drugih ljekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost
privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je
primjena ovih ljekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbježna, treba
pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo
prilagoditi dozu rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Lijek Coupet se uzima oralno.

Lijek Coupet se može uzimati u bilo koje vrijeme, nezavisno od obroka.

4.3. Kontraindikacije

Lijek COUPET je kontraindikovan:

- kod pacijenata koji su preosjetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju
od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;

- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjiva
i stalna povećanja vrijednosti transaminaza u serumu i svaki porast
vrijednosti transaminaza u serumu koji prevazilazi trostruku
vrijednost gornje granice normalnih vrijednosti (engl. upper limit of
normal, ULN),

- kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina <30 ml/min),

- kod pacijenata sa miopatijom,

- kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kombinaciju
sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (pogledati dio 4.5).

- kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,

- tokom perioda trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom
periodu koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije.

Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa
predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi
faktori su:

- umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min),

- hipotireoidizam,

- postojanje u ličnoj ili porodičnoj anamnezi nasljednih mišićnih
poremećaja,

- mišićna toksičnosti pri primjeni nekog od inhibitora HMG-CoA reduktaze
ili fibrata u anamnezi,

- zloupotreba alkohola,

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi,

- pacijenti azijskog porekla,

- istovremena upotreba fibrata (vidjeti djelove 4.4, 4.5. i 5.2)

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porijekla,
primijećena je kod pacijenata kod kojih su primjenjivane veće doze
rosuvastatina, posebno doze od 40 mg i u većini slučajeva je bila
prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj
akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (vidjeti dio 4.8). U
postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih
reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba
razmotriti procjenu bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja
pacijenata koji primaju dozu od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće npr. mialgija, miopatija i,
rijetko, rabdomioliza su prijavljeni kod pacijenata kod kojih je
primjenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama većim od 20
mg. Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi rabdomiolize pri primjeni
ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG- CoA reduktaze.
Farmakokinetička interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti
oprezan pri istovremenoj primjeni ovih ljekova (vidjeti dio 4.5).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom
periodu, stopa prijavljivanja rabdomiolize, povezane sa primjenom
rosuvastatina, je veća pri primjeni doze od 40 mg.

Određivanje vrijednosti kreatin kinaze

Određivanje vrijednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon
naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji
može dovesti do povećanja vrijednosti CK, što može dovesti do pogrešnog
tumačenja rezultata. Ako su vrijednosti CK značajno povećane na početku
(više od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti), ovaj
parametar treba provjeriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati.
Ako se potvrdi da su vrijednosti CK veće od pet puta od gornje granice
normalnih vrijednosti, ne treba započinjati terapiju.

Prije terapije

Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima,
za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

- oštećenje funkcije bubrega,

- hipotireoidizam,

- lična ili porodična istorija nasljednih mišićnih poremećaja,

- anamneza ranije mišićne toksičnosti pri primjeni nekih drugih
inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrate,

- zloupotreba alkohola,

- pacijenti starijeg životnog doba preko 70 godina,

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi (vidjeti djelove 4.2,4.5 i 5.2)

- istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu
na moguću korist pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su vrijednosti
CK značajno povećane prije uvođenja terapije (više od pet puta od gornje
granice normalnih vrijednosti) onda terapiju ne treba ni započinjati.

Tokom terapije

Pacijente treba savjetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u
mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću
ili groznicom (povišenom tjelesnom temperaturom). Kod ovih pacijenata
treba kontrolisati vrijednosti CK i prekinuti terapiju ako su
vrijednosti CK značajno povećane (više od 5 puta od gornje granice
normalnih vrijednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih
mišićnih simptoma (čak i ako su vrijednosti CK povećane manje od 5 puta
od gornje granice normalnih vrijednosti).

Ako se simptomi povuku i vrijednosti CK vrate na normalu, može se
razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili
alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primjenom najmanjih doza i
uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrijednosti
kod pacijenata bez simptoma.

Zabilježeni su veoma rijetki izveštaji o imunski-posredovanoj
nekrotizirajućoj miopatiji (engl. immune-mediated necrotising myopathy,
IMNM) za vrijeme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin.
IMNM je klinički okarakterisan proksimalnom mišićnom slabošću i
povećanim vrijednostima keratin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i
nakon prekida terapije statinima.

U nekoliko slučajeva zabilježeno je da statini indukuju de novo ili
pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju
(vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka treba obustaviti u slučaju pogoršanja
simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki
drugi statin (ponovno) primijenjen.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće
kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa
drugom terapijom. Ipak, zabilježena je povećana incidenca miozitisa i
miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA
reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su
gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici,
inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik
od miopatije, ako se primjenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora
HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena
rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo procijeniti korist od
daljih promjena nivoa lipida usljed istovremene primjene rosuvastatina i
fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve
kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa
istovremenom upotrebom fibrata (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Lijek COUPET ne smije da se uzima istovremeno sa formulacijom fusidinske
kiseline za sistemsku primjenu, kao ni u periodu kraćem od 7 dana nakon
prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je
primjena fusidinske kiseline neophodna, liječenje statinom treba
prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su
primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (vidjeti dio 4.5).
Pacijente treba savjetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć ukoliko
primijete bilo koji simptom mišićne slabosti, bol ili napetost u
mišićima.

Terapija statinom se može ponovo uvesti sedam dana nakon primjene
posljednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim okolnostima, kada je
potrebna produžena terapija fusidinskom kiselinom, npr, za liječenje
teških infekcija, istovremenu primjenu rosuvastatina i fusidinske
kiseline treba uzeti u obzir samo od slučaja do slučaja i pod
neposrednim medicinskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim
stanjem koja ukazuju na miopatiju ili koji imaju predispozicije za
razvoj bubrežne insuficijencije usljed rabdomiolize (npr. sepsa,
hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, ozbiljni poremećaji
metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani
epileptični napadi).

Teške neželjene rekacije na koži

Teške neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom
(SJS) i reakcije na ljekove sa eozinofilijom i sistemskim simptomima
(DRESS), koje mogu biti opasne po život ili sa smrtnim ishodom,
prijavljene su tokom terapije rosuvastatinom (vidjeti dio 4.8). Tokom
propisivanja, pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima teških
kožnih reakcija i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi
koji ukazuju na ovu reakciju, terapiju rosuvastatinom treba odmah
prekinuti i razmotriti alternativni tretman.

Ako se pri primjeni lijeka COUPET kod pacijenta javi ozbiljna reakcija
kao što su SJS ili DRESS, ni pod kojim uslovom se ne smije nastaviti
terapija u bilo koje vrijeme.

Uticaj na funkciju jetre

Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata koji konzumiraju pretjerane količine
alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provjera funkcije jetre prije započinjanja terapije i 3
mjeseca tokom terapije. Ukoliko su vrijednosti transaminaza u serumu
veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti, treba prekinuti
terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih teških
hepatičkih događaja (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrijednosti
transaminaza jetre) u postmarketinškom periodu veća je pri primjeni doze
od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom
hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba liječiti primarnu
bolest prije započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkeih studija su pokazali da je veća izloženost
kod pacijenata azijskog porijekla u poređenju sa pripadnicima bijele
rase (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primjene rosuvastatina i inhibitora proteaze u
kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost
rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od
smanjenja nivoa lipida primjenom rosuvastatina kod HIV-pozitivnih
pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze i potencijala za
povećanje nivoa rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i
tokom titriranja doze lijeka COUPET kod pacijenata koji su na terapiji
inhibitorima proteaze. Ukoliko doza lijeka COUPET nije pažljivo
prilagođena ne preporučuje se istovremena primjena sa određenim
inhibitorima proteaze (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom
primjene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (vidjeti dio
4.8), što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i
pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i
groznica). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila
intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa ljekova mogu povećati
koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa rizikom za razvoj
dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes
odgovarajuće regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primjenom
statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba
prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom
(koncentracija glukoza natašte 5,6 mmol/l do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m²,
povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti
klinički i biohemijski prema nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabilježena je ukupna učestalost dijabetes melitusa
2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo
grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do
6,9 mmol/l.

Pedijatrijska populacija

Procjena linearnog rasta (visine), tjelesne mase, indeks tjelesne mase
(engl. body mass index, BMI) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti
po Tanner-u kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta između 6 i 17 godina
koji uzimaju rosuvastatin je ograničena na period od dvije godine. Nakon
2 godine terapije tokom studije, nije primijećen uticaj na rast,
tjelesnu masu BMI ili polno sazrijevanje (vidjeti dio 5.1).

U kliničkoj studiji u kojoj su djeca i adolescenti primali rosuvastatin
tokom 52 nedjelje, primijećeno je da se češće javljaju povišene
vrijednosti CK (više od deset puta od gornje granice normalnih
vrijednosti) i simptomi u mišićima nakon vježbanja ili pojačane fizičke
aktivnosti u poređenju sa rezultatima kliničkih studija kod odraslih
(vidjeti dio 4.8).

Pomoćne supstance

Lijek COUPET sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Lijek COUPET sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Uticaj istovremeno primijenjenih ljekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih
transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko
preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena
primjena lijeka COUPET sa ljekovima koji djeluju kao inhibitori ovih
transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije
rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od nastanka miopatije (vidjeti
djelove 4.2, 4.4 i 4.5- Tabelu 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i
ciklosporinom PIK vrijednosti rosuvastatina bile su u prosjeku 7 puta
veće nego kod vrijednosti zabilježenih kod zdravih ispitanika (vidjeti
Tabelu 1). Primjena lijeka COUPET je kontraindikovana kod pacijenata na
istovremenoj terapiji ciklosporinom (vidjeti dio 4.3). Istovremena
primjena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat,
istovremeno primjena inhibitora proteaze može snažno da poveća
izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u jednoj
farmakokinetičkoj studiji, istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i
fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg
ritonavira) zdravim ispitanicima bila je povezana sa približno
trostrukim povećanjem vrijednosti PIK rosuvastatina odnosno,
sedmostrukim povećanjem vrijednosti C_(max) rosuvastatina. Prema tome,
istovremena primjena lijeka COUPET i određenih kombinacija inhibitora
proteaze, može se razmotriti samo poslije pažljivog prilagođavanja doze
lijeka COUPET na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu
(vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi ljekovi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena
upotreba rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja
vrijednosti C_(max) i PIK rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se
nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali
može doći do farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi
fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) kojima se smanjuje nivo
lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno
sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno jer mogu da prouzrokuju
miopatiju i kada se daju sami. Kontraindikovana je primjena doze od 40
mg zajedno sa fibratima (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata
terapiju treba započeti dozom od 5 mg.

Ezetimib: Istovremena upotreba 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba
dovela je do povećanja vrijednosti PIK rosuvastatina za 1,2 kod
pacijenata koji su hiperholesterolemični (Tabela 1). Ne može se
isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava,
između rosuvastatina i ezetimiba (vidjeti dio 4.4).

Antacidi: Istovremena primjena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom
koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja
koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo
kada se antacid daje 2 sata poslije primjene rosuvastatina. Klinički
značaj ove interakcije nije proučavan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je
do smanjenja vrijednosti PIK za 20% i smanjenja vrijednosti C_(max)
rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može biti izazvana povećanim
motilitetom crijeva koje izaziva eritromicin.

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem
bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan
mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istovremena

primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije
bubrega, povećane koncentracije kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.
Preporučuje se kontrola funkcije bubrega i nivoa kreatin fosfokinaze
tokom istovremene primjene tikagrelora i rosuvastatina.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja
pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima
citohroma P450. Uz to, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih
izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usljed metabolizma
posredovanog enzimima citohroma P450. Nijesu zabilježene klinički
relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor
CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtijevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti
takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primijeniti lijek
COUPET sa drugim ljekovima za koje je poznato da dovode do povećane
izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko
je očekivano povećanje izloženosti (vrijednosti PIK) povećano dva i više
puta treba započeti liječenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno.
Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina prilagoditi tako da očekivana
izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primjene
40 mg rosuvastatina bez ljekova sa kojima bi mogao da stupi u
interakciju, na primjer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom
(povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa
ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ako se primijeti da lijek povećava vrijednosti PIK rosuvastatina manje
od 2 puta, početnu dozu ne treba smanjivati, ali treba biti oprezan ako
se doza lijeka COUPET povećava iznad 20 mg.

Tabela 1. Efekti istovremeno primijenjenih ljekova na izloženost
rosuvastatinu (PIK; po opadajućoj vrijednosti) iz objavljenih
kliničkih studija

+:------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Povećanje vrijednosti PIK rosuvastatina 2 puta ili više od 2 puta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Režim doziranja | Režim doziranja | Promjena u |
| lijeka koji stupa u | rosuvastatina | vrijednosti PIK* |
| interakciju sa | | rosuvastatina |
| rosuvastatinom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir | 10 mg, pojedinačna | 7,4 puta ↑ |
| (400mg-100mg-100mg) + voksilaprevir (100 | doza | |
| mg) jednom dnevno, 15 dana | | |
+:=====================+:====================+:======================+:==================+:====================+
| Ciklosporin 75 mg dva puta dnevno do 200 | 10 mg jednom dnevno, | 7,1 puta ↑ |
| mg BID, 6 mjeseci | 10 dana | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Darolutamid 600 mg dva puta dnevno, 5 | 5 mg, pojedinačna | 5,2 puta ↑ |
| dana | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Regorafenib 160 mg, jednom dnevno, 14 | 5 mg, pojedinačna | 3,8 puta ↑ |
| dana | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg | 10 mg, pojedinačna | 3,1 puta ↑ |
| jednom dnevno, 8 dana | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Velpatasvir 100 mg jednom dnevno | 10 mg, pojedinačna | 2,7 puta ↑ |
| | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 | 5 mg, pojedinačna | 2,6 puta ↑ |
| mg/ritonavir 100 mg jednom dnevno | doza | |
| /dasabuvir 400 mg dva puta dnevno, 14 | | |
| dana | | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Teriflunomid | Nije dostupno | 2,5 puta ↑ |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg jednom | 10 mg, pojedinačna | 2,3 puta ↑ |
| dnevno, 11 dana | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg | 5 mg jednom dnevno, | 2,2 puta ↑ |
| jednom dnevno, 7 dana | 7 dana | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dva | 20 mg jednom | 2,1 puta ↑ |
| puta dnevno, 17 dana | dnevno, 7 dana | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Kapmatinib 400 mg dva puta dnevno | 10 mg, pojedinačna | 2,1 puta ↑ |
| | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Klopidogrel 300 mg u udarnoj dozi, | 20 mg,pojedinačna | 2 puta ↑ |
| praćeno kao 75mg nakon 24 sata | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Fostamatinib 100 mg, dva puta dnevno | 20 mg, pojedinačna | 2,0 puta ↑ |
| | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Febuksostat 120 mg jednom dnevno | 10 mg, pojedinačna | 1,9 puta ↑ |
| | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, 7 | 80 mg, pojedinačna | 1,9 puta ↑ |
| dana | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Povećanje vrijednosti PIK rosuvastatina manje od 2 puta |
+----------------------+-----------------------------------------------------------------+---------------------+
| Režim doziranja | Režim doziranja rosuvastatina | Promjena u |
| lijeka koji stupa | | vrijednosti PIK* |
| u interakciju sa | | rosuvastatina |
| rosuvastatinom | | |
+----------------------+---------------------+-----------------------+-------------------+---------------------+
| Eltrombopag 75 mg jednom dnevno, 5 dana | 10 mg, pojedinačna | 1,6 puta ↑ |
| | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dva | 10 mg jednom | 1,5 puta ↑ |
| puta dnevno, 7 dana | dnevno, 7 dana | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dva | 10 mg, pojedinačna | 1,4 puta ↑ |
| puta dnevno, 11 dana | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Dronedaron 400 mg dva puta dnevno | Nije primjenljivo | 1,4 puta ↑ |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Itrakonazol 200 mg jednom dnevno, 5 dana | 10 mg, pojedinačna | 1,4 puta ↑** |
| | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Ezetimib 10 mg jednom dnevno, 14 dana | 10 mg jednom | 1,2 puta ↑** |
| | dnevno, 14 dana | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Smanjenje vrijednosti PIK rosuvastatina |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Eritromicin 500 mg četiri puta dnevno, 7 | 80 mg, pojedinačna | 20% ↓ |
| dana | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Baikalin 50 mg tri puta dnevno, 14 dana | 20 mg, pojedinačna | 47% ↓ |
| | doza | |
+--------------------------------------------+-----------------------+-----------------------------------------+

* Podaci dati u formatu x-puta promjena predstavlja jednostavan odnos
između koadministracije i primjene samo rosuvastatina. Podaci
prikazani kao % promjena predstavljaju % relativne razlike u odnosu na
primjenu samo rosuvastatina. Povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje
„↓”.

** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama
rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji odnos.

Vrijednost PIK = površina ispod krive

Sljedeći ljekovi/kombinacije nijesu imali klinički značajan efekat na
odnos vrijednosti PIK rosuvastatina pri istovremenoj primjeni:

Aleglitazar 0,3 mg 7 dana doziranja; Fenofibrat 67 mg 7 dana tri puta
dnevno; Flukonazol 200 mg 11 dana jednom dnevno; Fosamprenavir 700
mg/ritonavir 100 mg 8 dana dva puta dnevno; Ketokonazol 200 mg 7 dana
dva puta dnevno; Rifampin 450 mg 7 dana jednom dnevno; Silimarin 140 mg
tri puta dnevno, 5 dana.

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primijenjene ljekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata
koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili
drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja
internacionalnog normalizovanog koeficijenta (engl. International
Normalised Ratio, INR). Obustava ili smanjivanje doze rosuvastatina može
da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje
vrijednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena
upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja
vrijednosti PIK etinilestradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove
povećane koncentracije ljekova u plazmi treba uzeti u obzir kada se
određuje doza oralnog kontraceptiva.

Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj promjeni
rosuvastatina i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim,
ova kombinacija je bila intenzivno korišćena u kliničkim ispitivanjima,
i podnošljivost je bila dobra.

Drugi ljekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne
očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Studije interakcije rosuvastatina i fusidinske
kiseline nijesu sprovedene. Istovremena upotreba statina i fusidinske
kiseline u formulaciji za sistemsku primjenu može povećati rizik od
miopatije uključujući rabdomiolizu. Mehanizam ove interakcije još uvijek
nije poznat (bilo da je farmakodinamska ili farmakokinetska, ili
obuhvata oba). Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i
smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, mora se
prekinuti terapija statinima za vrijeme trajanja terapije fusidinskom
kiselinom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija
kod pedijatrijske populacije nije poznat.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Primjena rosuvastatina je kontraindikovana u trudnoći i tokom perioda
dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće
kontraceptivne mjere.

Trudnoća

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola
esencijalni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibitora HMG-CoA
reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na
životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti
(vidjeti dio 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom primjene ovog
lijeka, terapiju treba odmah prekinuti.

Rosuvastatin se izlučuje u mlijeku ženki pacova. Nema podataka o
izlučivanju u majčino mlijeko kod ljudi (vidjeti dio 4.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije sprovedeno ispitivanje uticaja rosuvastatina na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, na osnovu
farmakodinamskih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče na
ovu sposobnost. Tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, treba
uzeti u obzir moguću pojavu vrtoglavice tokom terapije.

4.8. Neželjena dejstva

Neželjeni događaji koji se javljaju usljed primjene rosuvastatina su
uglavnom blagi i kratkotrajni. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
kod manje od 4% pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin je
prekinuta terapija zbog neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjeni događaji zasnovani na podacima iz kliničkih studija i
postmarketinškog iskustva su prikazani u tabeli i predstavljaju
bezbjedonosni profil rosuvastatina. Rangiranje neželjenih dejstava je
prema učestalosti i prema klasifikaciji sistema organa.

Učestalost neželjenih događaja je klasifikovana na sljedeći način:

Često (≥1/100 do <1/10), Povremeno (≥1/1000 do < 1/100), Rijetko
(≥1/10000 do <1/1000), Veoma rijetko (<1/10000), Nepoznata učestalost
(ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka)

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i
postmarketinškog iskustva

+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| organa | | | | | učestalost |
+:=====================+:================+:===============+:===================+:===================+:==================+
| Poremećaji krvi i | | | Trombocitopenija | | |
| limfnog sistema | | | | | |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Reakcije | | |
+----------------------+ | +--------------------+ | |
| imunog | | | preosjetljivosti | | |
+----------------------+ | +--------------------+ | |
| sistema | | | uključujući | | |
| | | +--------------------+ | |
| | | | angioedem | | |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Endokrini | Dijabetes | | | | |
| poremećaji | melitus1 | | | | |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Psihijatriski | | | | | Depresija |
| poremećaji | | | | | |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | Glavobolja, | | | Polineuropatija, | Periferna |
+----------------------+-----------------+ | +--------------------+-------------------+
| nervnog sistema | vrtoglavica | | | gubitak | neuropatija, |
| | | | +--------------------+-------------------+
| | | | | pamćenja | poremećaji |
| | | | | +-------------------+
| | | | | | spavanja |
| | | | | +-------------------+
| | | | | | (uključujući |
| | | | | +-------------------+
| | | | | | insomniju i |
| | | | | +-------------------+
| | | | | | noćne more), |
| | | | | | |
| | | | | | mijastenija |
| | | | | | gravis |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | | | | | Mijastenija oka |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | | | | Kašalj, |
+----------------------+ | | | +-------------------+
| torakalni i | | | | | Dispneja |
+----------------------+ | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
+----------------------+ | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija, | | Pankreatitis | | Dijareja |
| poremećaji | nauzeja, | | | | |
| | abdominalni | | | | |
| | bol | | | | |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povišene | Žutica, | |
| poremećaji | | | vrijednosti | hepatitis | |
| | | | transaminaza | | |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | Pruritus, | | | Stevens- |
| potkožnog tkiva | | osip, | | | Johnoson-ov |
| | | urtikarija | | | sindrom, |
| | | | | | |
| | | | | | Reakcija lijeka |
| | | | | | sa |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | simptomima |
| | | | | | (DRESS) |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | Mialgija | | Miopatija | Artralgija | Imunski |
| | | | | | |
| | | | | | posredovana |
| | | | | | |
| | | | | | nekrotizirajuća |
| | | | | | |
| | | | | | miopatija |
| | | | | | (vidjeti dio |
| | | | | | 4.4.) |
| | | | | | |
| | | | | | Poremećaji na |
| | | | | | |
| | | | | | nivou tetiva, |
| | | | | | |
| | | | | | ponekad |
| | | | | | |
| | | | | | komplikovani |
| | | | | | |
| | | | | | rupturama |
+----------------------+ | +--------------------+ | |
| mišićno-koštanog | | | (uljučujući | | |
+----------------------+ | +--------------------+ | |
| sistema i | | | miozitis), | | |
+----------------------+ | +--------------------+ | |
| vezivnog tkiva | | | Rabdomioliza, | | |
| | | | | | |
| | | | Sindrom sličan | | |
| | | | lupusu, ruptura | | |
| | | | mišića | | |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | Hematurija | |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | | Ginekomastija | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | | | | Edem |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene lijeka | | | | | |
+----------------------+-----------------+----------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| 1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze u krvi prije obroka ≥5,6 |
| mmol/l, BMI>30 kg/m2, povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija u anamnezi). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih
reakcija na lijek ima tendenciju da zavisi od doze.

Uticaj na funkciju bubrega: Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvasatin, zabilježena je proteinurija, detektovana test trakom,
pretežno tubularnog porijekla. Promjene vrijednosti proteina u urinu
„nema“ ili „u tragovima“ do „++“ ili više, zabilježene su kod < 1%
pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod 3% pacijenata
koji su primali dozu od 40 mg. Manji porast vrijednosti od „nema“ ili „u
tragovima“ do „+“, zabilježen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva,
proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije.
Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na
povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja
bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin, zabilježena je
pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa
pojavljivanja mala.

Uticaj na skeletne mišiće: Uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija,
miopatija (uključujući miozitis) i rijetko, rabdomioliza, sa ili bez
akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri
primjeni svih doza rosuvastatina, ali posebno dozama koje su veće od 20
mg.

Dozno zavisno povećanje vrijednosti CK, zabilježen je kod pacijenata
koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, bez
simptoma i prolazni. Ukoliko su vrijednosti CK povećane u početku (više
od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti), terapiju treba
prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze
bilježi se dozno-zavisno povećanje vrijednosti transaminaza kod malog
broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili
su blagi, asimptomatski i prolazni.

Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

- seksualna disfunkcija,

- u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća,
posebno kod dugoročne terapije (vidjeti dio 4.4).

Prijavljene stope rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških
hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrijednosti
transaminaza jetre) veća je pri primjeni doze od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo
52 nedjelje, zabilježeno je da se porast vrijednosti kreatin kinaze
(više od deset puta od gornje granice normalnih vrijednosti) i simptomi
u mišićima nakon vježbanja i povećane fizičke aktivnosti češće javljaju
kod djece i adolescenata nego kod odraslih (vidjeti dio 4.4). U svakom
drugom pogledu, bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i
adolescenata je bio sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju
predoziranja, pacijente treba liječiti simtomatski i ako je potrebno
uvesti i druge suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i
vrijednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: sredstva koja smanjuju nivoe lipida u serumu
(hipolipemici), inhibitori HMG CoA reduktaze

ATC kod: C10AA07

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima kojim se ograničava brzina kojom se konvertuje
3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, koji je prekursor
holesterola.

Primarno mjesto djelovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za
smanjenje vrijednosti holesterola.

Rosuvastatin dovodi do povećanja broja hepatičkih LDL receptora na
površini ćelije, pojačava preuzimanje i katabolizam LDL čestica i
inhibira hepatičku sintezu VLDL čestica, smanjujući na taj način ukupni
broj čestica VLDL i LDL.

Farmakodinamsko dejstvo

Rosuvastatin smanjuje vrijednosti povećanog LDL holesterola (engl. Low
Density Lipoprotein-Cholesterol, LDL-C), ukupnog holesterola i
triglicerida i povećava vrijednosti HDL holesterola (engl. High Density
Lipoprotein-Cholesterol, HDL-C). Rosuvastatin takođe smanjuje
vrijednosti apolipoproteina B (ApoB), non-HDL holesterola (engl.
Non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C), VLDL-holesterola,
VLDL-C VLDL-triglicerida, i podiže vrijednosti apolipoproteina ApoA-I
(vidjeti Tabelu 3.). Rosuvastatin takođe smanjuje koeficijente LDL
holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol i non- HDL
holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom
hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena
srednja vrijednost promjene u procentima u odnosu na početne
vrijednosti)

+---------+----+-------+------------+------------+------+--------+------+--------+
| Doza | N | LDL-C | Ukupan | HDL- | TG | nonHDL | ApoB | ApoA-I |
| | | | holesterol | | | | | |
| | | | | holesterol | | -C | | |
+:========+:===+:======+:===========+:===========+:=====+:=======+:=====+:=======+
| Placebo | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
+---------+----+-------+------------+------------+------+--------+------+--------+
| 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
+---------+----+-------+------------+------------+------+--------+------+--------+
| 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
+---------+----+-------+------------+------------+------+--------+------+--------+
| 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
+---------+----+-------+------------+------------+------+--------+------+--------+
| 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
+---------+----+-------+------------+------------+------+--------+------+--------+

Terapijski efekat je postignut tokom prve nedjelje od započinjanja
terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedjelje.
Maksimalan odgovor se obično postiže u roku od 4 nedjelje i nakon toga
se održava.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih pacijenata sa
hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, nezavisno
od rase, pola ili uzrasta u posebnim grupama pacijenata kao što su
pacijenti sa dijabetesom ili pacijenti sa porodičnom
hiperholesterolemijom.

Podaci koji su dobijeni na osnovu faze III kliničkog ispitivanja,
pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrijednosti
definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu (EAS; 1998) u
liječenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa
srednjom početnom vrijednošću LDL- holesterola odprilike 4,8 mmol/l);
oko 80% pacijenata koji su uzimali dozu od 10 mg je postiglo EAS ciljne
vrijednosti za LDL-holesterol (< 3 mmol/l).

U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435
pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su
primjenjivane doze rosuvastatina od 20 mg do 80 mg. Sve doze su imale
povoljan efekat na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi.
Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 nedjelja terapije),
koncentracija LDL-C holesterola je smanjena za 53%. Trideset tri
procenata pacijenata je dostiglo EAS ciljne vrijednosti za LDL-C
holesterol (<3 mmol/l).

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42
pacijenta sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (uključujući
8 pedijatrijskih pacijenata) je vršena procjena odgovora na rosuvastatin
od 20-40 mg. Kod ukupne populacije ispitanika, prosječna redukcija LDL-C
holesterola je iznosila 22%.

U kliničkoj studiji sa ograničenim brojem pacijenata, pokazano je da
rosuvastatin ima dodatnu dejstvo na smanjenje vrijednosti triglicerida
kada se primjenjuje u kombinaciji sa fenofibratom kao i na povećanje
vrijednosti HDL holesterola kada se primjenjuje u kombinaciji sa
niacinom (vidjeti dio 4.4).

U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj
studiji (METEOR), 984 pacijenata životnog doba između 45 i 70 godina, i
sa malim rizikom od koronarne bolesti srca (koja se definiše kao
Framinghamski rizik <10% u periodu od 10 godina), sa srednjom
vrijednošću LDL-C od 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ali sa subkliničkom
aterosklerozom (koja se definiše kao zadebljanje intima-media karotidnih
arterija; Carotid Intima Media Thickness/CIMT) randomizovani su da
primaju 40 mg rosuvastatina jednom dnevno ili placebo tokom 2 godine.
Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije do maksimalne CIMT
vrijednosti (na 12 tačaka na karotidnoj arteriji) u poređenju sa
placebom za -0,0145 mm/godišnje [interval pouzdanosti 95%: -0,0196,
-0,0093; p<0,0001]. Promjene u odnosu na početne vrijednosti iznosila je
-0,0014 mm/godišnje (-0,12%/godišnje (nije statistički značajno)) za
rosuvastatin u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm/godišnje (1,12%
/godišnje (p<0,0001)) za placebo. Nije pokazana direktna korelacija
između smanjenja CIMT i smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja.
Populacija obuhvaćena studijom METEOR je imala mali rizik za koronarnu
bolest srca, i ne predstavlja ciljnu populaciju za rosuvastatin 40 mg.
Dozu od 40 mg treba propisivati samo kod pacijenata sa teškom
hiperholesterolemijom koji imaju veliki kardiovaskularni rizik (vidjeti
dio 4.2).

U kliničkom ispitivanju JUPITER (engl. Justification for the Use of
Statins in Primary Prevention:An Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin) ispitivan je uticaj rosuvastatina na pojavu velikih
kardiovaskularnih (KV) događaja povezanih sa aterosklerozom kod 17 802
muškarca (≥50 godina starosti) i žena (≥60 godina starosti).

Ispitanici su randomizirani u placebo grupu (n=8901) ili grupu koja je
primala rosuvastatin od 20 mg jednom dnevno (n=8901), i praćeni su u
prosjeku 2 godine.

Koncentracija LDL holesterola je smanjena za 45% (p<0,001) kod
pacijenata koji su uzimali rosuvastatin u odnosu na pacijente iz placebo
grupe.

U post hoc analizi podgrupe subjekata sa velikim rizikom, sa početnom
procjenom rizika po Framingham skoru >20% (1 558 ispitanika),
ustanovljeno je značajno smanjenje kombinovanog ishoda kardiovaskularne
smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) pri primjeni
rosuvastatina u odnosu na placebo.

Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000
pacijent-godina bila je 8,8. Ukupan mortalitet je ostao nepromijenjen u
ovoj grupi visokog rizika (p=0,193). U post hoc analizi podgrupe
pacijenata sa visokim rizikom (ukupno 9 302 ispitanika) sa početnom
vrijednošću SCORE rizika ≥5% (predviđenom da obuhvati pacijente starosti
iznad 65 godina), došlo je do značajnog smanjenja kombinovanog ishoda
kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,0003)
pri primjeni rosuvastatina u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog
rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina bila je 5,1.
Ukupan mortalitet je ostao nepromijenjen u ovoj grupi visokog rizika
(p=0,076).

U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2%
pacijenata koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog
neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do
prekida terapije su bili: mijalgija (0,3% rosuvastatin grupa, 0,2%
placebo grupa), bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin grupa, 0,02% placebo)
i osip (0,02% rosuvastatin grupa, 0,03% placebo grupa). Najčešći
neželjeni događaji čija je stopa veća ili jednaka onoj u placebo grupi
su bili: infekcija urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin grupa, 8,6%
placebo grupa), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin grupa, 7,2% placebo
grupa), bol u leđima (7,6% rosuvastatin grupa, 6,9% placebo grupa) i
mijalgija (7,6% rosuvastatin grupa, 6,6% placebo grupa).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko-slijepoj, randomizovanoj, multicentričnoj,
placebo-kontrolisanoj, 12-nedjeljnoj studiji (n=176; 97 dječaka i 79
djevojčica), koja je praćena 40-nedjeljnom (n=173, 96 dječaka i 77
djevojčica), otvorenom, fazom sa titracijom doze rosuvastatina,
pacijenti uzrasta 10-17 godina (Tanner stadijum II-V, djevojčice kod
kojih je prošlo najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzimali su rosuvastatin
5 mg, 10 mg ili 20 mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedjelja, a
onda su svi uzimali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedjelja. Na
početku studije, približno 30% pacijenata studije je bilo uzrasta između
10-13 godina i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner
stadijumu III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V.

Koncentracija LDL holesterola je bila smanjena za 38,3% uzimanjem 5 mg
rosuvastatina, 44,6% uzimanjem 10 mg rosuvastatina i 50,0% uzimanjem 20
mg rosuvastatina, u poređenju sa 0,7% pri uzimanju placeba.

U nastavku studije, nakon 40 nedjelja otvorenog praćenja, sa maksimalnom
dozom od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenata (40,5%) su postigli
ciljnu koncentraciju LDL holesterola manju od 2,8 mmol/l.

Poslije 52 nedjelje terapije u okviru studije, nije uočen uticaj na
rast, tjelesnu masu, BMI ili polno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4).
Iskustva s kliničkim ispitivanjima kod djece i adolescenata su
ograničena i dugoročni efekti rosuvastatina (> 1 godine) na pacijente u
pubertetu nijesu poznati. Ova studija (n=176) nije pogodna za poređenje
rijetkih neželjenih događaja.

Rosuvastatin je takođe ispitivan i u dvogodišnjoj, otvorenoj studiji
titracije do ciljnih vrijednosti, u kojoj je učestvovalo 198 djece sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 17
godina (88 dječaka i 110 djevojčica Tanner stadijuma < II-V). Početna
doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod
pacijenata uzrasta od 6 do 9 godina (n = 64) doza se mogla titrirati do
maksimalne doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata uzrasta od 10
do 17 godina (n = 134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.

Nakon 24 mjeseca terapije rosuvastatinom, prosječno smanjenje metodom
najmanjih kvadrata izraženo u procentima u odnosu na početne vrijednosti
za LDL holesterol je bilo -43% (početna vrijednost: 236 mg/dl, poslije
24. mjeseca: 133 mg/dl). Za svaku starosnu grupu, srednje procentno
smanjenje LDL-holesterola u odnosu na početnu vrijednost, računato
metodom najmanjih kvadrata, bilo je: -43% u starosnoj grupi 6 do <10
godina (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl), -45% u
starosnoj grupi 10 do <14 godina (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24.
mjesec: 124 mg/dl) i -35% u starosnoj grupi 14 do <18 godina (početna
vrijednost: 241 mg/dl, 24. mjesec: 153 mg/dl).

Primjenom rosuvastatina u dozama od 5 mg, 10 mg i 20 mg ostvarena je i
statistički značajna promjena u odnosu na početnu vrijednost za sljedeće
sekundarne lipidne i lipoproteinske promjenljive: HDL-holesterol, ukupni
holesterol, non-HDL-holesterol, LDL- holesterol/ HDL- holesterol, ukupni
holesterol/ HDL- holesterol, trigliceridi/ HDL- holesterol, non-HDL-
holesterol/ HDL- holesterol, ApoB, ApoB/ApoA-1. Svaka od ovih promjena
bila je u smjeru poboljšanja lipidnog odgovora i održavale su se tokom 2
godine.

Nakon 24 mjeseca terapije nije uočen uticaj na rast, tjelesnu masu, BMI
ili polno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4).

Dejstvo rosuvastatina je ispitivano tokom randomizovane, dvostruko
slijepe, placebo kontrolisane, multicentrične unakrsne studije (engl.
cross-over) primjenom doze od 20 mg jednom dnevno u odnosu na placebo
kod 14 djece i adsolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina), sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Studija je imala aktivnu
početnu fazu primjenom dijete u trajanju od 4 nedjelje tokom koje su
pacijenti dobijali 10 mg, zatim fazu unakrsnog prelaska u trajanju od 6
nedjelja primjenom rosuvastatina u dozi 20 mg kome je prethodio ili koji
je praćen 6-nedjeljnim placebo periodom, i 12-nedjeljnom fazom
održavanja tokom koje su svi pacijenti bili na terapiji rosuvastatinom
od 20 mg. Pacijenti koji su na početku studije uzimali ezetimib ili bili
na terapiji aferezom nastavili su sa ovom terapijom tokom čitavog
trajanja studije.

Statistički značajno (p=0,005) smanjenje LDL-C (22,3%; 85,4 mg/dl ili
2,2 mmol/l) je zabilježeno poslije 6 nedjelja terapije rosuvastatinom u
dozi od 20 mg u odnosu na placebo. Statistički značajna smanjenja ukupne
koncentracije holesterola (20,1%, p=0,003), non-HDL-C (22,9%, p=0,003) i
ApoB (17,1%, p=0,024) su takođe registrovana. Smanjenja koncentracije
triglicerida (TG), LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C i
ApoB/ApoA-1 su takođe zabilježena poslije 6 nedjelja terapije
rosuvastatinom u dozi od 20 mg u odnosu na placebo. Smanjenje
koncentracije LDL-C poslije 6 nedjelja terapije rosuvastatinom u dozi od
20 mg u odnosu na placebo je održavano tokom 12 nedjelja neprekidne
terapije. Jedan pacijent je imao i dodatno smanjenje koncentracije LDL-C
(8,0%), ukupnog holesterola (6,7%) i non-HDL-C (7,4%) tokom narednih 6
nedjelja terapije nakon povećanja titracije doze na 40 mg.

Tokom otvorenog, produženog dijela ispitivanja, kod 9 pacijenata koji su
dobijali 20 mg rosuvastatina i do 90 nedjelja, smanjenje koncentracije
LDL-C je održavano u intervalu od -12,1% do -21,3%.

Kod 7 ispitivanih pacijenata (djece i adolescenata uzrasta od 8 do 17
godina) iz otvorene studije sa forsiranom titracijom koji su imali
homozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju (vidjeti u nastavku),
procenat smanjenja koncentracije LDL-C (21,0%), ukupnog holesterola
(19,2%) i non-HDL-C (21,0%) poslije 6 nedjelja terapije u odnosu na
početne vrijednosti, primjenom doze rosuvastatina od 20 mg je bilo
konzistentno sa smanjenjem registrovanim u prethodno pomenutoj studiji
kod djece i adolescenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom.

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži rosuvastatin u svim
podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju homozigotne porodične
hiperholesterolemije, primarne kombinovane (mješovite) dislipidemije i
prevenciji kardiovaskularnih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se postižu
oko 5 sati nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi
približno oko 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se u velikoj mjeri preuzima u jetri, koja je
primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL holesterola. Volumen
distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 l. Oko 90% rosuvastatina
se vezuje za proteine plazme, posebno za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin podliježe ograničenom metabolizmu (oko
10%). Rezultati in vitro studija metabolizma korišćenjem humanih
hepatocita, pokazuju da se rosuvastatin sporo metaboliše putem citohroma
P450. CYP2C9 je bio osnovni izoenzim, a 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u
manjoj mjeri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski
metaboliti. N-desmetil metabolit je za oko 50% manje aktivan od
rosuvastatina, dok se lakton oblik smatra klinički neaktivnim.
Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti na nivou cirkulišuće
HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno oko 90% doze rosuvastatina se izlučuje u
nepromijenjenom obliku fecesom (u obliku resorbovane i neresorbovane
aktivne supstance), a preostali dio se izlučuje urinom. Približno oko 5%
se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Prosječno poluvrijeme
eliminacije u plazmi je 19 sati. Poluvrijeme eliminacije se ne povećava
sa povećanjem doze. Geometrijska srednja vrijednost klirensa iz plazme
je oko 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i kod drugih
inhibitora HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetri
uključuje membranski trasporter OATP holesterola. Ovaj transport je
važan u hepatičnoj eliminaciji rosuvastatina.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se
proporcionalno dozi. Nema promjena u farmakokinetičkim parametrima nakon
višestrukih dnevnih doza.

Posebne grupe populacije

Starost i pol: Starost i pol nemaju klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Izloženost kod djece i
adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je
slična ili manja u odnosu na odrasle pacijente sa dislipidemijom
(vidjeti u nastavku „Pedijatrijska populacija”).

Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju dvostruko povećanje
srednje vrijednosti PIK i C_(max) kod pacijanata azijskog porekla
(Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca i Korejanaca) u odnosu na
pripadnike bijele rase; kod Indijaca azijskog porekla su srednje
vrijednosti PIK i C_(max) veće oko 1,3 puta. Populacione
farmakokinetičke analize nisu pokazale klinički značajne razlike u
farmakokinetici između pripadnika bijele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatila
pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, pokazalo
se da blago do umjereno oboljenje bubrega ne utiče na koncentracije
rosuvastatina i N-desmetil metabolita u plazmi. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem (CrCl <30 ml/min) koncentracija u plazmi je bila trostruko
veća, a koncentracija N-desmetil metabolita devetostruko veća u odnosu
na zdrave ispitanike. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju
ravnoteže kod pacijenata koji su podvrgnuti hemodijalizi, su bile oko
50% veće u odnosu na zdrave ispitanike.

Oštećenje funkcije jetre: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente
sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, nije se javila veća
izloženost rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 ili
manjim. Ipak, kod dva pacijenta sa Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do
najmanje dvostrukog povećanja sistemske izloženosti u odnosu na
pacijente sa manjim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa ispitanicima
koji imaju Child-Pugh skor preko 9.

Genetski polimorfizam: Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze,
uključujući i rosuvastatin, povezana je sa transportnim proteinima
OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa genetskim polimorfizmom
SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane
izloženosti rosuvastatinu.

Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u
vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1
c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije
dobijena u kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da
imaju ove tipove polimorfizma preporučuje niža dnevna doza
rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija: Dvije farmakokinetičke studije sa
rosuvastatinom (datim u tabletama) kod pedijatrijskih pacijenata sa
porodičnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, uzrasta 10 do 17 godina
odnosno 6 do 17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je
izloženost lijeku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja u
odnosu na odrasle pacijente. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidiva
u odnosu na primijenjenu dozu i vrijeme, u periodu od dvije godine.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi, na osnovu
standardnih studija bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti i
karcinogenog potencijala. Njeisu sprovedeni specifični testovi uticaja
na hERG. Neželjene reakcije nijesu uočene tokom kliničkih studija, ali
su uočene kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim
uslovima, na sljedeći način: u studijama toksičnosti nakon ponovljene
doze, primijećene su histopatološke promjene na jetri, vjerovatno zbog
farmakološkog dejstva rosuvastatina, kod miševa, pacova, a u manjoj
mjeri sa uticajem na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored
toga, primijećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa pri
većim dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova praćena
smanjenom veličinom i težinom okota i smanjenim preživljavanjem
mladunaca pri dozama toksičnim za majku, i sistemskoj izloženosti
nekoliko puta većoj od terapijske izloženosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

Laktoza, bezvodna

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana (Prosolv SMCC90)

Skrob, kukuruzni, osušeni

Talk

Natrijum stearil fumarat

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (2910)

Manitol

Makrogol 6000

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Talk

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je Al/Al (OPA-Al-PVC/Al) blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76

81 000 Podgorica

Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Coupet, film tableta, 10mg, blister, 28 film tableta: 2030/24/4978 -
7285

Coupet, film tableta, 20mg, blister, 28 film tableta: 2030/24/4979 -
7286

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

02.10.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Oktobar, 2024. godine