Cotellic uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Cotellic, 20 mg, film tableta
INN: kobimetinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 20 mg kobimetiniba u obliku kobimetinib
hemifumarata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 36 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela, okrugla film tableta, prečnika približno 6,6 mm, s utisnutom
oznakom "COB" na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Cotellic je indikovan za primjenu u kombinaciji sa vemurafenibom
za liječenje odraslih pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim
melanomom sa mutacijom BRAF V600 (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom mora započeti
i nadgledati isključivo kvalifikovan ljekar sa iskustvom u primjeni
ljekova za liječenje karcinoma.
Prije početka ovoga liječenja, kod pacijenata se validiranim testom mora
potvrditi da je melanomski tumor pozitivan na mutaciju BRAF V600
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Doziranje
Preporučena doza lijeka Cotellic je 60 mg (3 tablete od 20 mg) jednom
dnevno.
Lijek Cotellic se uzima u 28-dnevnim ciklusima. Svaka doza se sastoji od
tri tablete od 20 mg (60 mg), a uzima se jednom dnevno tokom 21
uzastopnog dana (od 1. do 21. dana ciklusa liječenja), nakon čega
slijedi 7-dnevna pauza (od 22. do 28. dana ciklusa). Svaki sljedeći
ciklus liječenja lijekom Cotellic treba započeti nakon što prođe
7-dnevna pauza u liječenju.
Za informacije o doziranju vemurafeniba vidjeti Sažetak karakteristika
lijeka za taj lijek.
Trajanje liječenja
Liječenje lijekom Cotellic treba nastaviti sve dok pacijent više ne bude
imao koristi od njega ili dok se ne razvije neprihvatljiva toksičnost
(vidjeti Tabelu 1 u nastavku).
Propuštene doze
Ako se doza propusti, može se uzeti do 12 sati prije vremena predviđenog
za sljedeću dozu, kako bi se održao režim doziranja jednom dnevno.
Povraćanje
Ako pacijent povrati nakon primjene lijeka Cotellic, ne smije da uzme
dodatnu dozu toga dana, već treba da nastavi liječenje sjutradan, prema
uobičajenom rasporedu.
Opšte prilagođavanje doze
Odluka o smanjenju doze jednoga ili oba lijeka treba da se zasniva na
procjeni propisivača, bezbjednosti ili podnošljivosti kod pojedinog
pacijenta. Prilagođavanje doze lijeka Cotellic ne zavisi od
prilagođavanja doze vemurafeniba.
Ako se doze propuste zbog toksičnosti, te se doze ne smiju
nadoknađivati. Nakon što se doza jednom smanji, naknadno se više ne
smije povećavati.
U Tabeli 1 navode se opšte smjernice za prilagođavanje doze lijeka
Cotellic.
Tabela 1 Preporučene prilagođene doze lijeka Cotellic
-----------------------------------------------------------------------
Stepen (CTC-AE)* Preporučena doza lijeka Cotellic
------------------------------ ----------------------------------------
1. stepen ili 2. stepen Ne smanjivati dozu. Održavati dozu
(podnošljivo) lijeka Cotellic od 60 mg jednom dnevno
(3 tablete)
2. stepen (nepodnošljivo) ili
3./4. stepen
Prva pojava Privremeno prekinuti liječenje dok se ne
postigne ≤ 1. stepen, a zatim ponovno
započeti liječenje dozom od 40 mg jednom
dnevno (2 tablete)
Druga pojava Privremeno prekinuti liječenje dok se ne
postigne ≤ 1. stepen, a zatim ponovno
započeti liječenje dozom od 20 mg jednom
dnevno (1 tableta)
Treća pojava Razmotriti trajnu obustavu liječenja
-----------------------------------------------------------------------
* Intenzitet kliničkih neželjenih dejstava ocijenjen prema verziji 4.0
Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common
Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE, v4.0)
Preporuka za prilagođavanje doze kod krvarenja
Događaji 4. stepena ili cerebralno krvarenje: Liječenje lijekom Cotellic
treba privremeno prekinuti. Liječenje lijekom Cotellic treba trajno
obustaviti kod događaja krvarenja koji se pripisuju lijeku Cotellic.
Događaji 3. stepena: Liječenje lijekom Cotellic treba privremeno
prekinuti tokom evaluacije događaja kako bi se izbjegao eventualni
doprinos tom događaju. Nema podataka o efikasnosti prilagođavanja doze
lijeka Cotelllic u slučaju događaja krvarenja. Kada se razmatra ponovno
uvođenje liječenja lijekom Cotellic, treba se voditi kliničkom
procjenom. Primjena vemurafeniba može da se nastavi kada se prekine
liječenje lijekom Cotellic, ukoliko je to klinički indikovano.
Savjeti za prilagođavanje doze kod disfunkcije lijeve komore
Ako se neželjena dejstva na srce pripisuju lijeku Cotellic i ako se ne
poboljšaju nakon privremenog prekida primjene lijeka, potrebno je
razmotriti trajno obustavljanje liječenja lijekom Cotellic.
Tabela 2 Prilagođavanje preporučene doze lijeka Cotellic kod pacijenata
sa smanjenom ejekcionom frakcijom lijeve komore (engl. left ventricular
ejection fraction, LVEF) u odnosu na početnu vrijednost
+---------------+-------------+-------------+---------------+-------------------+
| Pacijent | Vrijed-nost | Prilagođena | Vrijednost | Preporučena |
| | LVEF‑a | preporučena | LVEF‑a nakon | dnevna doza |
| | | doza lijeka | privremenog | lijeka Cotellic |
| | | Cotellic | prekida | |
| | | | liječenja | |
+:=============:+:===========:+:===========:+:=============:+:=================:+
| Asimptomatski | ≥ 50% | Nastaviti | N/P | N/P |
| | | liječenje | | |
| | (ili 40 | trenutnom | | |
| | – 49% i | dozom | | |
| | apsolutno | | | |
| | smanjenje | | | |
| | za < 10% u | | | |
| | odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
| +-------------+-------------+---------------+-------------------+
| | < 40% | Prekinuti | Apsolutno | Prva pojava: |
| | | liječenje | smanjenje za | 40 mg |
| | (ili | na | < 10% u | |
| | 40 – 49% i | 2 nedjelje | odnosu na | |
| | apsolutno | | početnu | |
| | smanjenje | | vrijednost | |
| | za ≥ 10% u | | | |
| | odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
| | | | +-------------------+
| | | | | Druga pojava: |
| | | | | 20 mg |
| | | | +-------------------+
| | | | | Treća pojava: |
| | | | | |
| | | | | trajna obustava |
| | | | | liječenja |
| | | +---------------+-------------------+
| | | | < 40% | Trajna obustava |
| | | | | liječenja |
| | | | (ili | |
| | | | apsolutno | |
| | | | smanjenje za | |
| | | | ≥ 10% u | |
| | | | odnosu na | |
| | | | početnu | |
| | | | vrijednost) | |
+---------------+-------------+-------------+---------------+-------------------+
| Simptomatski | N/P | Prekinuti | Asimptomatsko | Prva pojava: |
| | | liječenje | stanje i | 40 mg |
| | | na | apsolutno | |
| | | 4 nedjelje | smanjenje za | |
| | | | < 10% u | |
| | | | odnosu na | |
| | | | početnu | |
| | | | vrijednost | |
| | | | +-------------------+
| | | | | Druga pojava: |
| | | | | 20 mg |
| | | | +-------------------+
| | | | | Treća pojava: |
| | | | | |
| | | | | trajna obustava |
| | | | | liječenja |
| | | +---------------+-------------------+
| | | | Asimptomatsko | Trajna obustava |
| | | | stanje i | liječenja |
| | | | < 40% | |
| | | | | |
| | | | (ili | |
| | | | apsolutno | |
| | | | smanjenje za | |
| | | | ≥ 10% u | |
| | | | odnosu na | |
| | | | početnu | |
| | | | vrijednost) | |
| | | +---------------+-------------------+
| | | | Simptomatsko | Trajna obustava |
| | | | stanje | liječenja |
| | | | nezavisno od | |
| | | | LVEF‑u | |
+---------------+-------------+-------------+---------------+-------------------+
N/P = nije primjenjivo
Ukoliko je klinički indikovano, liječenje vemurafenibom može se
nastaviti nakon prilagođavanja doze lijeka Cotellic.
Savjeti za prilagođavanje doze kod rabdomiolize i povišene vrijednosti
kreatin fosfokinaze (CPK)
Rabdomioliza ili simptomatsko povišene vrijednosti CPK-a:
Liječenje lijekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Ako se
rabdomioliza ili simptomatsko povišene vrijednosti CPK-a ne poboljšaju
unutar 4 nedjelje, liječenje lijekom Cotellic treba trajno obustaviti.
Ako se težina stanja smanji za najmanje jedan stepen u roku od 4
nedjelje, Cotellic se može ponovno uvesti u dozi smanjenoj za 20 mg, ako
je to klinički indikovano. Potrebno je pažljivo nadgledati pacijente.
Primjena vemurafeniba može da se nastavi nakon prilagođavanja doze
lijeka Cotellic.
Asimptomatsko povišene vrijednosti CPK-a:
4. stepen: Liječenje lijekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Ako se
povišene vrijednosti CPK-a ne poboljšaju do ≤ 3. stepena u roku od 4
nedjelje od privremenog prekida, liječenje lijekom Cotellic treba trajno
obustaviti. Ako se CPK poboljša do ≤ 3. stepena u roku od 4 nedjelje,
lijek Cotellic se može ponovno uvesti ako je to klinički indikovano, u
dozi smanjenoj za 20 mg i pacijenta treba pažljivo nadgledati. Primjena
vemurafeniba može da se nastavi nakon prilagođavanja doze lijeka
Cotellic.
≤ 3. stepena: Nakon što se isključi rabdomioliza, nije potrebno
prilagođavanje doze lijeka Cotellic.
Savjeti za prilagođavanje doze lijeka Cotellic kod primjene sa
vemurafenibom
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre
U slučaju odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre 1.
i 2. stepena, liječenje lijekom Cotellic i vemurafenibom treba nastaviti
dozom koja je propisana.
3. stepen: Liječenje lijekom Cotellic treba nastaviti dozom koja je
propisana. Doza vemurafeniba može se smanjiti u skladu sa kliničkom
indikacijom. Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za vemurafenib.
4. stepen: Liječenje lijekom Cotellic i vemurafenibom treba privremeno
prekinuti. Ako se odstupanja u laboratorijskim vrijednostima poboljšaju
do ≤ 1. stepena u roku od 4 nedjelje, liječenje lijekom Cotellic treba
ponovno započeti dozom umanjenom za 20 mg, a liječenje vemurafenibom
klinički odgovarajućom dozom, u skladu sa njegovim Sažetkom
karakteristika lijeka.
Liječenje lijekom Cotellic i vemurafenibom se mora trajno obustaviti ako
se odstupanja u laboratorijskim vrijednostima ne poboljšaju do ≤ 1.
stepena unutar 4 nedjelje, ili ako nakon početnog poboljšanja ponovno
dođe do odstupanja 4. stepena.
Fotosenzitivnost
Fotosenzitivnost ≤ 2. stepena (podnošljivu) treba zbrinuti potpornom
njegom.
Fotosenzitivnost 2. stepena (nepodnošljiva) ili ≥ 3. stepena: Primjenu
lijeka Cotellic i vemurafeniba treba prekinuti dok se fotosenzitivnost
ne ublaži do ≤ 1. stepena. Liječenje lijekom Cotellic može da se započne
ponovno bez promjene doze. Dozu vemurafeniba treba smanjiti u skladu sa
kliničkom indikacijom; za više informacija vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za vemurafenib.
Osip
Osip može da se javi i kod liječenja lijekom Cotellic i kod liječenja
vemurafenibom. Primjena lijeka Cotellic i/ili vemurafeniba može
privremeno da se prekine i/ili da se njihova doza smanji, u skladu sa
kliničkom indikacijom.
Uz to:
Osip ≤ 2. stepena (podnošljiv) treba zbrinuti potpornom njegom.
Liječenje lijekom Cotellic može se nastaviti bez prilagođavanja doze.
Akneiformni osip 2. stepena (nepodnošljiv) ili ≥ 3. stepena: Treba se
pridržavati opštih preporuka za prilagođavanje doze lijeka Cotellic
navedenih u Tabeli 1. Liječenje vemurafenibom može da se nastavi nakon
prilagođavanja doze lijeka Cotellic (ukoliko je to klinički indikovano).
Neakneiformni ili makulopapularni osip 2. stepena (nepodnošljiv) ili ≥
3. stepena: Liječenje lijekom Cotellic može da se nastavi bez
prilagođavanja doze, ako je to klinički indikovano. Primjena
vemurafeniba može da se privremeno prekine i/ili da se njegova doza
smanji; za više informacija vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za
vemurafenib.
Produženje QT intervala
Ako se tokom liječenja QTc interval produži na više od 500 ms, vidjeti
Sažetak karakteristika lijeka za vemurafenib (dio 4.2) za informacije o
prilagođavanju doze vemurafeniba. Nije potrebno prilagođavati dozu
lijeka Cotellic kada se uzima u kombinaciji sa vemurafenibom.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starosti ≥ 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, ne preporučuje se
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Budući da postoji minimalna
količina podataka o primjeni lijeka Cotellic kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije, dejstvo se ne može isključiti. Lijek
Cotellic treba da se primjenjuje oprezno kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se da se prilagođava doza kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre mogu da
imaju povećane koncentracije nevezanog kobimetiniba u plazmi u poređenju
sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 5.2). Kod
primjene lijeka Cotellic može da dođe do odstupanja u laboratorijskim
vrijednostima parametara jetre, i zbog toga je potreban oprez kod
pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio
4.4).
Pacijenti koji nijesu bijele rase
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cotellic kod pacijenata koji nijesu
bijele rase nijesu utvrđene.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cotellic kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nijesu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u
djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuke za
doziranje.
Način primjene
Lijek Cotellic je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete treba
progutati cijele, sa vodom. Mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije primjene lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom, kod
pacijenata se validiranim testom mora potvrditi da je tumor pozitivan na
mutaciju BRAF V600.
Lijek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata koji su
imali progresiju bolesti tokom liječenja BRAF inhibitorom
Ograničeni su podaci o primjeni kombinacije lijeka Cotellic i
vemurafeniba kod pacijenata koji su imali progresiju bolesti tokom
prethodnog liječenja BRAF inhibitorom. Ti podaci pokazuju da će
efikasnost ove kombinacije biti manja kod tih pacijenata (vidjeti dio
5.1). Zbog toga je prije liječenja ovom kombinacijom u toj populaciji
pacijenata prethodno liječenih BRAF inhibitorom potrebno razmotriti
druge mogućnosti liječenja. Redosljed liječenja nakon progresije tokom
terapije BRAF inhibitorom nije utvrđen.
Lijek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata sa moždanim
metastazama
Ograničeni podaci ukazuju da je bezbjednost i efikasnost kombinacije
lijeka Cotellic i vemurafeniba kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na
mutaciju BRAF V600 koji je metastazirao u mozak u skladu sa
bezbjednosnim profilom lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom.
Kod tih pacijenata nije procijenjena efikasnost kombinacije lijeka
Cotellic i vemurafeniba. Intrakranijalno djelovanje lijeka Cotellic nije
poznato (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Hemoragija
Mogu se javiti događaji krvarenja, uključujući događaje većeg krvarenja
(vidjeti dio 4.8).
Potreban je oprez kod pacijenata sa dodatnim rizičnim faktorima za
krvarenje, kao što su moždane metastaze, i/ili kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ljekove koji povećavaju rizik od krvarenja
(uključujući antitrombocitne ljekove ili antikoagulanse). Za
zbrinjavanje krvarenja vidjeti dio 4.2.
Serozna retinopatija
Kod pacijenata liječenih MEK inhibitorima, uključujući lijek Cotellic,
primijećena je serozna retinopatija (nakupljanje tečnosti unutar slojeva
mrežnjače) (vidjeti dio 4.8). Većina događaja prijavljena je kao
horioretinopatija ili odvajanje mrežnjače.
Medijana vremena do prvog nastupa događaja serozne retinopatije iznosila
je 1 mjesec (raspon: 0 - 9 mjeseci). Većina događaja primijećenih u
kliničkim ispitivanjima se povukla ili poboljšala do asimptomatskog 1.
stepena nakon privremenog prekida primjene ili smanjenja doze.
Pacijente je potrebno pregledati pri svakoj posjeti, kako bi se utvrdili
mogući simptomi novih ili pogoršanje postojećih poremećaja vida. Ako se
utvrde simptomi novih ili pogoršanje postojećih poremećaja vida,
preporučuje se oftalmološki pregled. Ako se dijagnostifikuje serozna
retinopatija, liječenje lijekom Cotellic treba odložiti dok se vizuelni
simptomi ne poboljšaju do ≤ 1. stepena. Serozna retinopatija može se
zbrinuti privremenim prekidom primjene, smanjenjem doze ili trajnom
obustavom liječenja (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.2).
Disfunkcija lijeve komore
Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic prijavljeno je smanjenje LVEF
a u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti dio 4.8). Medijana vremena do
prvog nastupa događaja iznosila je 4 mjeseca (raspon: 1 – 13 mjeseci).
LVEF je potrebno procijeniti prije početka liječenja radi utvrđivanja
početnih vrijednosti, onda nakon prvog mjeseca liječenja, a zatim
najmanje svaka 3 mjeseca ili u skladu sa kliničkom indikacijom do
prekida liječenja. Smanjenje LVEF-a od početne vrijednosti može se
zbrinuti privremenim prekidom primjene, smanjenjem doze ili trajnom
obustavom liječenja (vidjeti dio 4.2).
Kod svih pacijenata koji nastave liječenje smanjenom dozom lijeka
Cotellic, potrebno je odrediti LVEF nakon približno 2 nedjelje, 4
nedjelje, 10 nedjelja i 16 nedjelja, a zatim u skladu sa kliničkom
indikacijom.
Pacijenti sa početnim LVEF-om ispod donje granice normale (DGN) koju
propisuje ustanova ili ispod 50% nijesu ispitivani u kliničkim
ispitivanjima.
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre mogu da
nastanu kada se lijek Cotellic primjenjuje u kombinaciji sa
vemurafenibom, kao i kod monoterapije vemurafenibom (vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za vemurafenib).
Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic sa vemurafenibom primijećena
su odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre, naročito
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat
aminotransferaze (AST) i alkalne fosfataze (ALP) (vidjeti dio 4.8).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre treba
kontrolisati laboratorijskim analizama funkcije jetre prije početka
kombinovanog liječenja i jednom mjesečno tokom liječenja ili češće, u
skladu sa kliničkom indikacijom (vidjeti dio 4.2).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre 3. stepena
treba zbrinuti privremenim prekidom liječenja vemurafenibom ili
smanjenjem njegove doze. Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima
parametara jetre 4. stepena treba zbrinuti privremenim prekidom
liječenja, smanjenjem doze ili trajnom obustavom liječenja i lijekom
Cotellic i vemurafenibom (vidjeti dio 4.2).
Rabdomioliza i povišene vrijednosti CPK-a:
Kod pacijenata koji primaju lijek Cotellic prijavljena je rabdomioliza
(vidjeti dio 4.8).
Ako se rabdomioliza dijagnostikuje, liječenje lijekom Cotellic treba
privremeno prekinuti, a vrijednosti CPK-a i druge simptome pratiti do
povlačenja. Zavisno od težine rabdomiolize, možda će biti potrebno
smanjiti dozu ili trajno obustaviti liječenje (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali lijek Cotellic
zajedno sa vemurafenibom javila su se i povišene vrijednosti CPK 3. i 4.
stepena, uključujući asimptomatska povišenja iznad početne vrijednosti
(vidjeti dio 4.8). Medijana vremena do prve pojave povišene vrijednosti
CPK-a 3. ili 4. stepena iznosila je 16 dana (raspon: 11 dana do 10
mjeseci); medijana vremena do potpunog povlačenja bila je 16 dana
(raspon: 2 dana do 15 mjeseci).
Vrijednosti CPK-a i kreatinina u serumu treba izmjeriti prije
započinjanja liječenja, kako bi se utvrdile početne vrijednosti, a zatim
pratiti jednom mjesečno tokom liječenja ili u skladu sa kliničkom
indikacijom. Ako su vrijednosti CPK u serumu povišene, treba provjeriti
postoje li znaci i simptomi rabdmiolize ili drugih uzroka. Zavisno od
težine simptoma ili povišenja vrijednosti CPK-a, možda će biti potrebno
privremeno prekinuti liječenje, smanjiti dozu ili trajno obustaviti
liječenje (vidjeti dio 4.2).
Dijareja
Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic prijavljeni su slučajevi
dijareje ≥ 3. stepena i ozbiljne dijareje. Dijareju treba zbrinuti
antidijaroicima i potpornim liječenjem. Ako se uprkos potpornom
liječenju razvije dijareja ≥ 3. stepena, primjenu lijeka Cotellic i
vemurafeniba treba prekinuti sve dok se dijareja ne poboljša do ≤ 1.
stepena. Ako se dijareja ≥ 3. stepena ponovno pojavi, potrebno je
smanjiti doze lijeka Cotellic i vemurafeniba (vidjeti dio 4.2).
Interakcije između ljekova: Inhibitori CYP3A4
Tokom liječenja lijekom Cotellic treba izbjegavati istovremenu primjenu
snažnih inhibitora CYP3A. Potreban je oprez ako se istovremeno sa
lijekom Cotellic primjenjuje umjeren inhibitor CYP3A4. Ako se
istovremena primjena snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A ne može
izbjeći, pacijente je potrebno pažljivo nadgledati zbog mogućih
neželjenih dejstava i prilagoditi dozu ako je to klinički indikovano
(vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.2).
Produženje QT intervala
Ako se tokom liječenja QTc interval produži na više od 500 ms, vidjeti
djelove 4.2 i 4.4 Sažetka karakteristika lijeka za vemurafenib.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima
nepodnošenja galaktoze, urođenog nedostatka laktaze ili malapsorpcije
glukoze i galaktoze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na kobimetinib
Inhibitori CYP3A
Budući da se kobimetinib metaboliše putem CYP3A, njegov PIK se povećao
približno 7 puta kod primjene snažnog inhibitora CYP3A (itrakonazola)
kod zdravih ispitanika. Opseg te interakcije mogao bi da bude manji kod
pacijenata.
Snažni inhibitori CYP3A (vidjeti dio 4.4)
Tokom liječenja kobimetinibom potrebno je da se izbjegava istovremena
primjena snažnih inhibitora CYP3A. Snažni inhibitori CYP3A uključuju,
između ostalih, ritonavir, kobicistat, telaprevir, lopinavir,
itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, posakonazol,
nefazodon i sok od grejpfruta. Ako se istovremena primjena snažnog
inhibitora CYP3A ne može izbjeći, pacijente je potrebno pažljivo
nadzirati zbog mogućih neželjenih dejstava. Ako se inhibitori CYP3A
primjenjuju kratkotrajno (7 dana ili manje), treba da se razmotri
privremeni prekid liječenja kobimetinibom tokom primjene inhibitora.
Umjereni inhibitori CYP3A (vidjeti dio 4.4)
Potreban je oprez ako se kobimetinib primjenjuje istovremeno sa
umjerenim inhibitorima CYP3A. Umjereni inhibitori CYP3A uključuju,
između ostalih, amjodaron, eritromicin, flukonazol, mikonazol,
diltiazem, verapamil, delavirdin, amprenavir, fosamprenavir, imatinib.
Kada se kobimetinib primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorom
CYP3A, pacijente je potrebno pažljivo nadgledati sa aspekta
bezbjednosti.
Blagi inhibitori CYP3A
Kobimetinib se može primjenjivati istovremeno sa blagim inhibitorima
CYP3A bez prilagođavanja doze.
Induktori CYP3A
Istovremena primjena kobimetiniba sa snažnim induktorima CYP3A nije se
ocjenjivala u kliničkom ispitivanju, ali vjerovatno bi dovela do
smanjene izloženosti kobimetinibu. Zbog toga treba izbjegavati
istovremenu primjenu umjerenih i snažnih induktora CYP3A (npr.
karbamazepina, rifampicina, fenitoina i kantariona). Treba razmotriti
druge ljekove koji ne indukuju ili minimalno indukuju CYP3A. S obzirom
na to da će koncentracije kobimetiniba vjerovatno biti značajno smanjene
pri istovremenoj primjeni s umjerenim do snažnim induktorima CYP3A,
moguće je da će njegova efikasnost kod pacijenata biti smanjena.
Inhibitori P glikoproteina
Kobimetinib je supstrat P glikoproteina (P-gp). Istovremena primjena
inhibitora P-gp-a, kao što su ciklosporin i verapamil, može povećati
koncentracije kobimetiniba u plazmi.
Dejstva kobimetiniba na druge ljekove
Supstrati CYP3A i CYP2D6
Kliničko ispitivanje interakcija između ljekova kod pacijenata oboljelih
od karcinoma pokazalo je da prisustvo kobimetiniba ne mijenja
koncentracije midazolama (osjetljiv supstrat CYP3A) ni dekstrometorfana
(osjetljiv supstrat CYP2D6) u plazmi.
Supstrati CYP1A2
Budući da je kobimetinib potencijalni induktor CYP1A2 in vitro, može
smanjiti izloženost supstratima ovog enzima, npr. teofilinu. Nijesu
sprovedena klinička ispitivanja interakcija između ljekova kojim bi se
ocijenio klinički značaj tog nalaza.
Supstrati BCRP
In vitro, kobimetinib je umjereni inhibitor proteina koji uzrokuje
rezistenciju karcinoma dojke na ljekove (engl. breast cancer resistance
protein, BCRP). Nijesu sprovedena klinička ispitivanja interakcija
između ljekova kojim bi se ocijenio taj nalaz te se ne može isključiti
klinički značajna inhibicija BCRP-a u crijevima.
Ostali ljekovi za liječenje karcinoma
Vemurafenib
Nema dokaza o klinički značajnim interakcijama između kobimetiniba i
vemurafeniba kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim melanomom,
i zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze.
Dejstva kobimetiniba na sisteme prenosa ljekova
Ispitivanja in vitro su pokazala da kobimetinib nije supstrat hepatičkih
transportera preuzimanja supstanci OATP1B1, OATP1B3 i OCT1, ali blago
inhibira te transportere. Nije ispitivan klinički značaj tih nalaza.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom liječenja
lijekom Cotellic i još najmanje tri mjeseca po završetku liječenja
koriste dvije efikasne metode kontracepcije, poput prezervativa ili neke
druge mehaničke metode (po mogućnosti sa spermicidom).
Plodnost
Nema podataka o uticaju kobimetiniba na plodnost kod ljudi. Nijesu
sprovedena ispitivanja plodnosti na životinjama, ali primijećeni su
štetni efekti na reproduktivne organe ženki (vidjeti dio 5.3). Klinički
značaj toga nije poznat.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Cotellic kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama su ukazala na embrioletalnost i malformacije velikih krvnih
sudova i lobanje ploda (vidjeti dio 5.3). Lijek Cotellic se u trudnoći
smije primjenjivati samo kada je to neophodno, nakon pažljive procjene
majčinih potreba i rizika za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se kobimetinib izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se
isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti da li
prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Cotellic, uzimajući u
obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Cotellic malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama. Kod nekih pacijenata liječenih kobimetinibom tokom kliničkih
ispitivanja prijavljeni su poremećaji vida (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Pacijentima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju
mašinama ako primijete poremećaje vida ili bilo koja druga neželjena
dejstva koja bi mogla uticati na njihovu sposobnost.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom je
procjenjivana kod 247 pacijenta sa uznapredovalim melanomom sa mutacijom
BRAF V600 u studiji GO28141. Medijana vremena do pojave prvih neželjenih
događaja ≥ 3. stepena iznosila je 0,6 mjeseci u grupi koja je primala
lijek Cotellic plus vemurafenib, i 0,8 mjeseci u grupi koja je primala
placebo plus vemurafenib.
Bezbjednost lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom procjenjivana
je i kod 129 pacijenata sa uznapredovalim melanomom sa mutacijom BRAF
V600 u studiji NO25395. Bezbjednosni profil u studiji NO25395 bio je u
skladu sa onim primijećenim u studiji GO28141.
U studiji GO28141, najčešća neželjena dejstva (> 20%) primijećena sa
većom učestalošću u grupi koja je primala lijek Cotellic plus
vemurafenib bila su dijareja, osip, mučnina, pireksija, reakcija
fotosenzitivnosti, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze,
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti
kreatin fosfokinaze u krvi i povraćanje. Najčešća neželjena dejstva (>
20%) primijećena sa većom učestalošću u grupi koja je primala placebo
plus vemurafenib bila su artralgija, alopecija i hiperkeratoza. Umor je
u obje grupe primijećen sa sličnom učestalošću.
Za kompletan opis svih neželjenih dejstava povezanih sa liječenjem
vemurafenibom vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za vemurafenib.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva se zasnivaju na rezultatima iz multicentrične,
randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije faze III
(GO28141) u kojoj su se ocjenjivale bezbjednost i efikasnost lijeka
Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u odnosu na monoterapiju
vemurafenibom kod prethodno neliječenih pacijenata sa neoperabilnim,
lokalno uznapredovalim (stadijum IIIc) ili metastatskim melanomom
(stadijum IV), koji su bili pozitivni na mutaciju BRAF V600.
Učestalost neželjenih dejstava određena je na osnovu analize
bezbjednosti primjene kod pacijenata liječenih kobimetinibom plus
vemurafenibom, uz medijanu trajanja praćenja od 11,2 mjeseci (podaci
prikupljeni do 19. septembra 2014.).
Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa melanomom navedena su
prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema, učestalosti i stepenu
težine. Za određivanje učestalosti ispoljavanja korištene su sljedeće
kategorije:
Veoma često ≥ 1/10
Često ≥ 1/100 i < 1/10
Povremeno ≥ 1/1000 i < 1/100
Rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000
Veoma rijetko < 1/10 000.
U Tabeli 3 navode se neželjena dejstva koja se smatraju povezanim sa
primjenom lijeka Cotellic. U okviru svake kategorije učestalosti,
neželjena dejstva su navedena u padajućem nizu prema težini, a
prijavljena su u skladu sa verzijom 4.0 kriterijuma Zajedničkih
terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva nacionalnog instituta za
karcinom (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events, NCI-CTCAE, v4.0) za procjenu toksičnosti u studiji
GO28141.
Tabela 3 Neželjena dejstva kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic u
kombinaciji sa vemurafenibom u studiji GO28141^
---------------------------------------------------------------------------------------
Klasa sistema organa Veoma često Često Povremeno
-------------------- ----------------------- --------------------- --------------------
Benigne, maligne i karcinom bazalnih
nespecifične ćelija,
neoplazme planocelularni
(uključujući ciste i karcinom kože**,
polipe) keratoakantom**
Poremećaji krvi i anemija
limfnog sistema
Poremećaji ishrane i dehidratacija,
metabolizma hipofosfatemija,
hiponatrijemija,
hiperglikemija
Poremećaji oka serozna poremećaj vida
retinopatija^(a),
zamagljen vid
Vaskularni hipertenzija,
poremećaji hemoragija*
Respiratorni, pneumonitis
torakalni i
medijastinalni
poremećaji
Gastrointestinalni dijareja, mučnina,
poremećaji povraćanje, stomatitis
Poremećaji kože i fotosenzitivnost^(b),
potkožnog tkiva osip, makulopapularni
osip, akneiformni
dermatitis,
hiperkeratoza**,
pruritus, suva koža^(c)
Poremećaji rabdomioliza^(***)
mišićno-skeletnog
sistema i vezivnog
tkiva
Opšti poremećaji i pireksija, drhtavica,
poremećaji na mjestu periferni edem^(c)
primjene
Nalazi povišene vrijednosti smanjena ejekciona
CPK u krvi, povišene frakcija, povišene
vrijednosti ALT, vrijednosti
povišene vrijednosti bilirubina u krvi
AST, povišene
vrijednosti gama
glutamiltransferaze
(GGT), povišene
vrijednosti ALP u krvi
---------------------------------------------------------------------------------------
^ Podaci prikupljeni do 19. septembra 2014.
* Vidjeti dio Hemoragija u dijelu "Opis odabranih neželjenih dejstava"
** Vidjeti dio Planocelularni karcinom kože, keratoakantom i
hiperkeratoza u dijelu "Opis odabranih neželjenih dejstava"
*** Vidjeti dio Rabdomioliza u dijelu "Opis odabranih neželjenih
dejstava"
^(a) Uključuje i događaje horioretinopatije i događaje odvajanja
mrežnjače koji upućuju na seroznu retinopatiju (vidjeti dio 4.4)
^(b) Ukupan broj uključuje prijavljene slučajeve reakcija
fotosenzitivnosti, sunčanih opekotina, solarnog dermatitisa i aktiničke
elastoze
^(c) Neželjena dejstva uočena tokom ispitivanja kobimetiniba kao
monoterapije (ML29733; studija u SAD-u). Međutim, ova neželjena dejstva
su zabilježena i za kobimetinib u kombinaciji sa vemurafenibom u
kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa neoperabilnim ili
metastatskim melanomom
Opis odabranih neželjenih dejstava
Hemoragija
Događaji krvarenja češće su prijavljivani u grupi koja je primala lijek
Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo plus
vemurafenib (sve vrste i stepeni: 13% u odnosu na 7%). Medijana vremena
do prvog pojavljivanja u grupi liječenoj lijekom Cotellic plus
vemurafenibom iznosila je 6,1 mjeseci.
Većina događaja bila je 1. ili 2. stepena težine i nije bila ozbiljna.
Većina događaja povukla se bez promjene doze lijeka Cotellic. Nakon
stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su događaji većeg krvarenja
(uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno krvarenje). Rizik od
krvarenja može biti povećan kod istovremene primjene antitrombocitnih
ljekova ili antikoagulansa. Ukoliko nastupi krvarenje, treba ga liječiti
u skladu sa kliničkom indikacijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Rabdomioliza
Prijavljena je rabdomioliza u periodu nakon stavljanja lijeka u promet.
Znakovi ili simptomi rabdomiolize nalažu odgovarajuću kliničku procjenu
i liječenje u skladu sa indikacijom, uz prilagođavanje doze lijeka
Cotellic ili obustavu liječenja u skladu sa težinom neželjenih dejstava
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Fotosenzitivnost
Fotosenzitivnost je primijećena sa većom učestalošću u grupi liječenoj
lijekom Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo
plus vemurafenib (47% u odnosu na 35%). Većina događaja bila je 1. ili
2. stepena težine, dok su se događaji ≥ 3. stepena javili kod 4%
pacijenata u grupi koja je primala lijek Cotellic plus vemurafenib, u
odnosu na 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo plus
vemurafenib.
Nijesu primijećeni nikakvi trendovi s obzirom na vrijeme pojave događaja
≥ 3. stepena. Događaji fotosenzitivnosti ≥ 3. stepena u grupi koja je
primala lijek Cotellic plus vemurafenib liječeni su primarnim topikalnim
ljekovima u kombinaciji sa privremenim prekidom primjene i kobimetiniba
i vemurafeniba (vidjeti dio 4.2).
Nijesu primijećeni znaci fototoksičnosti kada se lijek Cotellic
primjenjivao u monoterapiji.
Planocelularni karcinom kože, keratoakantom i hiperkeratoza
Planocelularni karcinom kože prijavljivan je sa manjom učestalošću u
grupi liječenoj lijekom Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je
primala placebo plus vemurafenib (svi stepeni: 3% naspram 13%).
Keratoakantom je prijavljivan sa manjom učestalošću u grupi liječenoj
lijekom Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo
plus vemurafenib (svi stepeni: 2% u odnosu na 9%). Hiperkeratoza je
prijavljivana sa manjom učestalošću u grupi liječenoj lijekom Cotellic
plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo plus vemurafenib
(svi stepeni: 11% u odnosu na 30%).
Serozna retinopatija
Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic prijavljeni su slučajevi
serozne retinopatije (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata koji prijave
razvoj novog ili pogoršanje postojećih poremećaja vida preporučuje se
oftalmološki pregled. Serozna retinopatija može se zbrinuti privremenim
prekidom primjene, smanjenjem doze ili trajnom obustavom liječenja
(vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.2).
Disfunkcija lijeve komore
Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic prijavljeno je smanjenje LVEF
u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti dio 4.4). LVEF je potrebno
procijeniti prije početka liječenja radi utvrđivanja početnih
vrijednosti, potom nakon prvog mjeseca liječenja, a zatim najmanje svaka
3 mjeseca ili u skladu sa kliničkom indikacijom do prekida liječenja.
Smanjenje LVEF od početne vrijednosti može se zbrinuti privremenim
prekidom primjene, smanjenjem doze ili trajnom obustavom liječenja
(vidjeti dio 4.2).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre
Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic plus vemurafenib primijećena
su odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre, naročito
vrijednostima ALT, AST i ALP (vidjeti dio 4.4).
Laboratorijske vrijednosti parametara jetre treba kontrolisati prije
početka kombinovanog liječenja i jednom mjesečno tokom liječenja ili
češće, ako je to klinički indikovano (vidjeti dio 4.2).
Povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi
U studiji GO28141, asimptomatska povećanja vrijednosti CPK u krvi
primijećena su sa većom učestalošću u grupi liječenoj lijekom Cotellic
plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo plus vemurafenib
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Tokom studije je u obje liječene grupe
primijećen po jedan događaj rabdomiolize, uz istovremena povećanja
vrijednosti CPK u krvi.
Tabela 4 prikazuje učestalost izmjerenih odstupanja u laboratorijskim
vrijednostima parametara za procjenu funkcije jetre i povećanih
vrijednosti kreatin fosfokinaze za sve stepene i stepene 3. - 4.
Tabela 4 Nalazi testova funkcije jetre i drugih laboratorijskih analiza
u studiji faze III GO28141
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Promjene u | Kobimetinib plus vemurafenib | Placebo plus vemurafenib |
| prijavljenim | | |
| laboratorijskim | (n = 247) | (n = 246) |
| vrijednostima | | |
| | (%) | (%) |
+======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Svi | 3. – 4. stepen | Svi | 3. – 4. stepen |
| | | | | |
| | stepeni | | stepeni | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Test funkcije jetre |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena vrijednost | 69 | 7 | 55 | 3 |
| ALP | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena vrijednost | 67 | 11 | 54 | 5 |
| ALT | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena vrijednost | 71 | 7 | 43 | 2 |
| AST | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena vrijednost | 62 | 20 | 59 | 17 |
| GGT | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena vrijednost | 33 | 2 | 43 | 1 |
| bilirubina u krvi | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostala odstupanja u laboratorijskim vrijednostima |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena vrijednost | 70 | 12 | 14 | <1 |
| CPK u krvi | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
U studiji faze III lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod
pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim melanomom (n = 247), 183
pacijenta (74%) imalo je < 65 godina, 44 pacijenta (18%) imalo je 65 –
74 godine, njih 16 (6%) imalo je 75 – 84 godine, dok su 4 pacijenta (2%)
imala ≥ 85 godina. Udio pacijenata kod kojih su zabilježeni neželjeni
događaji bio je sličan kod pacijenata koji su imali < 65 godina i onih
koji su imali ≥ 65 godina. Vjerovatnost pojave ozbiljnog neželjenog
događaja kao i neželjenih događaja koji su zahtijevali prekid liječenja
kobimetinibom bila je veća kod pacijenata koji su imali ≥ 65 godina nego
kod onih koji su imali < 65 godina.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost lijeka Cotellic kod djece i adolescenata nije u potpunosti
utvrđena. Bezbjednost lijeka Cotellic procjenjivana je u
multicentričnom, otvorenom ispitivanju sa postepenim povećanjem doze
sprovedenom kod 55 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 17 godina
sa solidnim tumorima. Bezbjednosni profil lijeka Cotellic kod tih
pacijenata bio je u skladu sa onim u odrasloj populaciji (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije sprovedeno nijedno farmakokinetičko ispitivanje kod ispitanika sa
oštećenjem bubrežne funkcije. Prema rezultatima populacijske
farmakokinetičke analize, ne preporučuje se prilagođavanje doze kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Postoji
minimalna količina podataka o primjeni lijeka Cotellic kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Lijek Cotellic treba primjenjivati
oprezno kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema iskustva sa predoziranjem iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod
ljudi. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je prekinuti primjenu
kobimetiniba i uvesti potporno liječenje. Nema specifičnog protivotrova
za predoziranje kobimetinibom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EE02
Mehanizam djelovanja
Kobimetinib je reverzibilni, selektivni, alosterni inhibitor za
peroralnu primjenu koji blokira signalni put proteinskih kinaza
aktiviranih mitogenom (engl. mitogen-activated protein kinase, MAPK)
tako što ciljano djeluje na mitogenom aktivirane kinaze (engl.
mitogen-activated kinase) MEK 1 i MEK 2 regulisane vanćelijskim
signalom, što dovodi do inhibicije fosforilacije kinaza regulisanih
vanćelijskim signalom (engl. extracellular signal-regulated kinase) ERK
1 i ERK 2. Dakle, kobimetinib blokira proliferaciju ćelija koju indukuje
signalni put MAPK tako što inhibira signalni čvor MEK 1/2.
Pretklinički modeli su pokazali da simultano ciljano djelovanje
kombinacije kobimetiniba i vemurafeniba na proteine sa mutacijom BRAF
V600 i MEK proteine u ćelijama melanoma inhibira reaktivaciju signalnog
puta MAPK putem MEK 1/2, što dovodi do snažnije inhibicije
unutarćelijske signalizacije i smanjene proliferacije tumorskih ćelija.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Podaci o bezbjednosti lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod
pacijenata sa metastazama u centralnom nervnom sistemu su ograničeni, a
podaci o efikasnosti nisu dostupni. Nema podataka o primjeni kod
pacijenata sa metastatskim melanomom koji ne zahvata kožu.
Studija GO28141 (coBRIM)
GO28141 je multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana studija faze III u kojoj su se ocjenjivale bezbjednost i
efikasnost lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u odnosu na
vemurafenib sa placebom kod prethodno neliječenih pacijenata sa
neoperabilnim, lokalno uznapredovalim (stadijum IIIc) ili metastatskim
melanomom (stadijum IV) pozitivnim na mutaciju BRAF V600.
U studiju GO28141 su bili uključeni samo pacijenti sa ECOG funkcionalnim
statusom 0 ili 1. Pacijenti sa ECOG funkcionalnim statusom 2 ili više
nijesu bili uključeni u studiju.
Nakon potvrde prisutnosti mutacije BRAF V600 uz pomoć testa cobas® 4800
BRAF V600 Mutation Test, 495 prethodno neliječenih pacijenata sa
neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim melanomom
randomizovano je u grupe koje su primale:
- placebo jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa
liječenja i 960 mg vemurafeniba dva puta dnevno od 1. do 28. dana
ciklusa, ili
- lijek Cotellic u dozi od 60 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog
28-dnevnog ciklusa liječenja i 960 mg vemurafeniba dva puta dnevno
od 1. do 28. dana ciklusa
Primarna mjera ishoda bilo je preživljavanje bez progresije bolesti
(engl. progression free survival, PFS) prema ocjeni istraživača.
Sekundarne mjere ishoda za efikasnost uključivale su ukupno
preživljavanje (engl. overall survival, OS), stepen objektivnog odgovora
(engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora prema ocjeni
istraživača i PFS prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela.
Ključne početne karakteristike uključivale su sljedeće: 58% pacijenata
bili su muškarci, medijana uzrasta iznosila je 55 godina (raspon: 23 –
88 godina), 60% pacijenata imalo je metastatski melanom stadija M1c, dok
je udio pacijenata sa povišenom vrijednošću laktat dehidrogenaze (LDH)
iznosio 46,3% u grupi liječenoj kobimetinibom sa vemurafenibom te 43,0%
u grupi koja je primala placebo sa vemurafenibom.
U studiji GO28141 učestvovalo je 89 pacijenata (18,1%) koji su imali 65
– 74 godine, 38 pacijenata (7,7%) koji su imali 75 – 84 godine i 5
pacijenata (1,0%) koji su imali 85 i više godina.
Rezultati za efikasnost sažeto su prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5 - Rezultati za efikasnost iz studije GO28141 (coBRIM)
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Lijek Cotellic + | Placebo + vemurafenib |
| | vemurafenib | |
| | | N=248 |
| | N=247 | |
+==================================+=========================+=========================+
| Primarna mjera ishoda^(a,f) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti (PFS) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 12,3 | 7,2 |
| | | |
| 95 % CI | (9,5; 13,4) | (5,6; 7,5) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)^(b) | 0,58 (0,46; 0,72) |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ključne sekundarne mjere ishoda^(a,f) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS)^(g) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 22,3 | 17,4 |
| | | |
| 95 % CI | (20,3; NO) | (15,0; 19,8) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)^(b) | 0,70 (95% CI: 0,55, 0,90) |
| | |
| | (p-vrijednost = 0,0050e) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora (ORR) | 172 (69,6%) | 124 (50,0%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI za ORR^(c) | (63,5%, 75,3%) | (43,6%, 56,4%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u % ORR‑a | 19,6 (11,0; 28,3) |
| | |
| (95% CI)^(d) | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji ukupan odgovor | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpun odgovor | 39 (15,8%) | 26 (10,5%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor | 133 (53,8%) | 98 (39,5%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stabilna bolest | 44 (17,8%) | 92 (37,1%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora (engl. | | |
| Duration of Response, DoR) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana trajanja odgovora | 13 | 9,2 |
| (mjeseci) | | |
| | (11,1; 16,6) | (7,5; 12,8) |
| 95% CI za medijanu | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
NO = ne može se ocijeniti
^(a)Ocijenio i potvrdio istraživač na osnovu verzije 1.1 Kriterijuma za
ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria
In Solid Tumors, RECIST)
^(b)Stratifikovana analiza prema geografskim regijama i klasifikaciji
metastaza (stadijumu bolesti)
^(c)Koristeći Clopper-Pearson-ovu metodu
^(d)Koristeći Hauck-Anderson-ovu metodu
^(e) p-vrijednost za OS (0,0050) prešla je unaprijed utvrđenu granicu
(p-vrijednost <0,0499)
^(f) Završni datum prikupljanja podataka za ovu ažuriranu analizu PFS-a
i sekundarne mjere ishoda ORR, najbolji ukupan odgovor i trajanje
odgovora bio je 16. januar 2015. Medijana trajanja praćenja iznosila je
14,2 mjeseca.
^(g) Završni datum prikupljanja podataka za konačnu analizu OS-a bio je
28. oktobar 2015., a medijana trajanja praćenja iznosila je 18,5
mjeseci.
Primarna analiza ispitivanja GO28141 sprovedena je sa podacima
prikupljenim do 9. maja 2014. U grupi pacijenata kojima je bilo
dodijeljeno liječenje lijekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom
primijećeno je značajno poboljšanje primarne mjere ishoda – PFS-a prema
ocjeni istraživača – u poređenju sa grupom koja je primala placebo u
kombinaciji sa vemurafenibom (HR: 0,51 [0,39; 0,68); p vrijednost
<0,0001).
Medijana procijenjene vrijednosti PFS-a prema ocjeni istraživača
iznosila je 9,9 mjeseci za grupu koja je primala lijek Cotellic u
kombinaciji sa vemurafenibom, u odnosu na 6,2 mjeseca za grupu koja je
primala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom. Medijana procijenjene
vrijednosti PFS-a prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela iznosila
je 11,3 mjeseca za grupu liječenu lijekom Cotellic u kombinaciji sa
vemurafenibom, u odnosu na 6,0 mjeseci za grupu koja je primala placebo
u kombinaciji sa vemurafenibom (HR: 0,60 [0,45; 0,79]; p vrijednost =
0,0003). Stopa objektivnog odgovora (ORR) u grupi liječenoj lijekom
Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom iznosila je 67,6%, u odnosu na
44,8% u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom.
Razlika u ORR u bila je 22,9% (p vrijednost <0,0001).
Konačna analiza ukupnog preživljavanja u studiji GO28141 sprovedena je
sa podacima prikupljenim do 28. avgusta 2015. U grupi pacijenata kojima
je bilo dodijeljeno liječenje lijekom Cotellic u kombinaciji sa
vemurafenibom primjećeno je značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja
u poređenju sa grupom koja je primala placebo u kombinaciji sa
vemurafenibom (Slika 1). Procijenjene stope 1-godišnjeg (75 %) i
2-godišnjeg (48 %) ukupnog preživljavanja za grupu koja je primala
Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom bile su veće nego za grupu koja
je primala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom (64 % odnosno 38 %).
Slika 1 Kaplan‑Meier-ove krive konačnog ukupnog preživljavanja –
populacija pacijenata predviđenih za liječenje (engl. Intent to treat)
(podaci prikupljeni do 28. avgusta 2015.)
[2]
Slika 2 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za odnose
rizika u analizama konačnog ukupnog preživljavanja po podgrupama –
populacija pacijenata predviđenih za liječenje (engl. Intent to treat)
(podaci prikupljeni do 28. avgusta 2015.)
[4]
Opšti zdravstveni status / kvalitet života vezan uz zdravlje koje su
prijavljivali pacijenti određivali su se na osnovu upitnika za procjenu
kvaliteta života EORTC – Core 30 (QLQ-C30). Rezultati za sve domene
funkcionisanja i većinu simptoma (gubitak apetita, konstipacija, mučnina
i povraćanje, dispneja, bol, umor) pokazali su da je srednja vrijednost
promjene od početnih vrijednosti bila slična u obje liječene grupe i
nijesu pokazali klinički značajnu promjenu (kod svih rezultata razlika
je u odnosu na početnu vrijednost bila ≤ 10 bodova).
Studija NO25395 (BRIM7)
Efikasnost lijeka Cotellic ocjenjivana je u studiji faze Ib, NO25395,
koja je bila dizajnirana da ocijeni bezbjednost, podnošljivost,
farmakokinetiku i efikasnost lijeka Cotellic kao dodatka vemurafenibu u
liječenju pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim melanomom
pozitivnim na mutaciju BRAF V600 (koja je potvrđena testom cobas^(®)
4800 BRAF V600 Mutation Test).
U toj je studiji 129 pacijenata liječeno lijekom Cotellic i
vemurafenibom: 63 pacijenta prethodno nijesu primala terapiju BRAF
inhibitorom, dok je 66 pacijenata doživjelo progresiju bolesti tokom
prethodne terapije vemurafenibom. Među 63 pacijenta koji se prethodno
nijesu liječili BRAF inhibitorom, njih 20 je prethodno primalo sistemsku
terapiju za uznapredovali melanom, koja je u većini slučajeva (80%) bila
imunoterapija.
Rezultati u populaciji koja prethodno nije bila liječena BRAF
inhibitorom ostvareni u studiji NO25395 u načelu su bili u skladu s
onima viđenima u studiji GO28141. Pacijenti koji se prethodno nijesu
liječili BRAF inhibitorom (n = 63) ostvarili su stepen objektivnog
odgovora od 87%, a 16% njih ostvarilo je potpun odgovor.
Medijana trajanja odgovora iznosila je 14,3 mjeseci. Medijana PFS-a kod
pacijenata koji se prethodno nijesu liječili BRAF inhibitorom iznosila
je 13,8 mjeseci, uz medijanu praćenja od 20,6 mjeseci.
Među pacijentima koji su doživjeli progresiju bolesti tokom liječenja
vemurafenibom (n = 66), stopa objektivnog odgovora iznosila je 15%.
Medijana trajanja odgovora iznosila je 6,8 mjeseci. Medijana PFS-a kod
pacijenata koji su doživjeli progresiju bolesti tokom liječenja
vemurafenibom iznosila je 2,8 mjeseci uz medijanu praćenja od 8,1
mjesec.
Medijana ukupnog preživljavanja kod pacijenata koji se prethodno nijesu
liječili BRAF inhibitorom iznosila je 28,5 mjeseci (95% CI: 23,3-34,6).
Medijana ukupnog preživljavanja kod pacijenata koji su doživjeli
progresiju bolesti za vrijeme terapije BRAF inhibitorom iznosila je 8,4
mjeseca (95% CI: 6,7-11,1).
Pedijatrijska populacija
Sprovedeno je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze I/II sa
postepenim povećavanjem doze kod pedijatrijskih pacijenata (< 18 godina,
n=55) radi procjene bezbjednosti, efikasnosti i farmakokinetike lijeka
Cotellic. U ispitivanje su bili uključeni pedijatrijski pacijenti sa
solidnim tumorima i potvrđenom ili mogućom aktivacijom signalnog puta
RAS/RAF/MEK/ERK za koje standardna terapija dokazano nije bila efikasna
ili da je ne podnose ili za koje ne postoje standardne kurativne opcije
liječenja. Pacijenti su primali lijek Cotellic u peroralnoj dozi do 60
mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Stopa
ukupnog odgovora bila je niska, uz samo 2 djelimična odgovora (3,6%).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon peroralne primjene doze od 60 mg kod pacijenata oboljelih od
karcinoma, kobimetinib je pokazao umjerenu brzinu resorpcije, uz
medijanu T_(max) od 2,4 sata. Srednja vrijednost C_(max) i PIK₀₋₂₄ u
stanju ravnoteže iznosila je 273 ng/ml odnosno 4340 ng.h/ml. Srednja
vrijednost odnosa kumulacije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je
približno 2,4 puta.
Kobimetinib ima linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od ~3,5 mg do
100 mg.
Apsolutna bioraspoloživost kobimetiniba iznosila je 45,9% (90% CI:
39,7%; 53,1%) kod zdravih ispitanika. Ispitivanje masene ravnoteže
sprovedeno kod zdravih ispitanika pokazalo je da se kobimetinib u
velikoj mjeri metaboliše i eliminiše fecesom. Udio resorbovanog lijeka
iznosio je ~88%, što ukazuje na visok stepen resorpcije i metabolizma
prvog prolaza.
Kod zdravih ispitanika se farmakokinetika kobimetiniba primijenjenog
nakon obroka (s visokim udjelom masnoća) ne mijenja u odnosu na
farmakokinetiku nakon primjene natašte. Budući da hrana ne mijenja
farmakokinetiku kobimetiniba, on se može primjenjivati sa hranom ili bez
nje.
Distribucija
Vezivanje kobimetiniba za proteine u ljudskoj plazmi in vitro iznosi
94,8%. Nije primijećeno preferencijalno vezivanje za crvene krvne ćelije
kod ljudi (odnos krvi i plazme: 0,93).
Volumen distribucije kod zdravih ispitanika koji su primili intravensku
dozu od 2 mg iznosio je 1050 l. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj
analizi, prividni volumen distribucije kod pacijenata oboljelih od
karcinoma iznosio je 806 l.
Kobimetinib je supstrat P glikoproteina in vitro. Prenos kroz
krvno-moždanu barijeru nije poznat.
Biotransformacija
Čini se da su oksidacija putem CYP3A i glukuronidacija putem UGT2B7
glavni putevi metabolizma kobimetiniba. Kobimetinib je predominantni
oblik u plazmi. U plazmi nije pronađen udio oksidiranih metabolita veći
od 10% ukupne cirkulišuće radioaktivnosti, kao ni metaboliti specifični
za ljude. Lijek u neizmijenjenom obliku izlučen fecesom i urinom činio
je 6,6% odnosno 1,6% primijenjene doze, što ukazuje na to da se
kobimetinib prvenstveno metaboliše, uz minimalnu eliminaciju putem
bubrega. In vitro podaci ukazuju na to da kobimetinib nije inhibitor
OAT1, OAT3 ni OCT2.
Eliminacija
Kobimetinib i njegovi metaboliti okarakterisani su u studiji masene
ravnoteže kod zdravih ispitanika. U prosjeku se 94% doze izlučilo iz
tijela unutar 17 dana. Kobimetinib se opsežno metabolisao i eliminisao
fecesom.
Nakon intravenske primjene doze kobimetiniba od 2 mg, srednja vrijednost
plazmatskog klirensa iznosila je 10,7 l/h. Srednja vrijednost prividnog
klirensa nakon peroralne primjene doze od 60 mg kod pacijenata oboljelih
od karcinoma iznosila je 13,8 l/h.
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije nakon peroralne primjene
kobimetiniba iznosila je 43,6 sati (raspon: 23,1 – 69,6 sati). Dakle,
može biti potrebno do 2 nedjelje nakon prekida liječenja da se
kobimetinib potpuno izluči iz sistemske cirkulacije.
Posebne grupe pacijenata
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, pol, rasa, etničko
porijeklo, početni ECOG status i blago i umjereno oštećenje bubrežne
funkcije nijesu uticali na farmakokinetiku kobimetiniba. Početni uzrast
i početna tjelesna težina identifikovani su kao statistički značajne
kovarijante koje utiču na klirens odnosno volumen distribucije
kobimetiniba. Međutim, analiza osjetljivosti ukazuje na to da nijedna od
tih kovarijanti nije klinički značajno uticala na izloženost u stanju
ravnoteže.
Pol
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je uključivala 210
žena i 277 muškaraca, pol ne utiče na izloženost kobimetinibu.
Starije osobe
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je uključivala 133
pacijenta koji su imali ≥65 godina, starost ne utiče na izloženost
kobimetinibu.
Oštećenje funkcije bubrega
Prema pretkliničkim podacima i ispitivanju masene ravnoteže kod ljudi,
kobimetinib se prvenstveno metaboliše, uz minimalnu eliminaciju kroz
bubrege. Nije sprovedeno formalno farmakokinetičko ispitivanje kod
pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije.
Populacijska farmakokinetička analiza podataka prikupljenih kod 151
pacijenta s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina
[CrCl] od 60 do manje od 90 ml/min), 48 pacijenata sa umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl od 30 do manje od 60 ml/min) i 286
pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl od 90 ml/min ili više)
pokazala je da CrCl nema značajnog uticaja na izloženost kobimetinibu.
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, blago do umjereno
oštećenje bubrežne funkcije ne utiče na izloženost kobimetinibu. Postoji
minimalna količina podataka o primjeni lijeka Cotellic kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika kobimetiniba ocjenjivala se kod 6 ispitanika sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A), 6 ispitanika sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B), 6
ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) i
10 zdravih ispitanika. Nivoi sistemske ukupne izloženosti kobimetinibu
nakon jedne doze bili su slični kod ispitanika sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika, dok su ispitanici sa
teškim oštećenjem funkcije jetre imali nižu ukupnu izloženost
kobimetinibu (geometrijska srednja vrijednost odnosa PIK_(0- ∞) u odnosu
na zdrave ispitanike iznosila je 0,69), što se ne smatra klinički
značajnim. Izloženost nevezanom kobimetinibu bila je slična kod
ispitanika sa blagim odnosno umjerenim oštećenjem funkcije jetre i
ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, dok su ispitanici sa teškim
oštećenjem funkcije jetre imali približno dvostruko veću izloženost
(vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Ustanovljeno je da najveća podnošljiva doza (engl. maximum tolerated
dose, MTD) kod pedijatrijskih pacijenata sa tumorom iznosi 0,8 mg/kg na
dan za tablete odnosno 1,0 mg/kg na dan za suspenziju. Geometrijska
srednja vrijednost (CV%) izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže kod
pedijatrijskih pacijenata kod primjene nominalne MTD od 1,0 mg/kg/dan (u
obliku suspenzije) iznosila je: C_(max), _(ss) 142 ng/ml (79,5%) i
PIK₀₋₂₄, _(ss) 1862 ng.h/ml (87,0%), što je približno 50% manje od
izloženosti kod odraslih pacijenata pri dozi od 60 mg jednom dnevno.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti kobimetiniba. Standardna
ispitivanja genotoksičnosti kobimetiniba bila su negativna.
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja uticaja kobimetiniba na plodnost
životinja. U studijama toksičnosti primijećene su degenerativne promjene
reproduktivnih tkiva, uključujući povećanu apoptozu/nekrozu žutih tijela
i sjemenih mjehurića, epitelnih ćelija epididimisa i vagine kod pacova i
epitelnih ćelija epididimisa kod pasa. Klinički značaj toga nije poznat.
Kada se primjenjivao skotnim ženkama pacova, kobimetinib je prouzrokovao
embrioletalnost te malformacije velikih krvnih sudova i lobanje ploda
pri sistemskim izloženostima sličnim onima koje se postižu kod ljudi kod
primjene preporučene doze.
Kardiovaskularna bezbjednost kobimetiniba u kombinaciji sa vemurafenibom
nije ispitivana in vivo. In vitro je kobimetinib prouzrokovao umjerenu
inhibiciju hERG jonskih kanala (IC₅₀= 0,5 µM [266 ng/ml]), pri
koncentraciji koja je približno 18 puta veća od maksimuma plazmatskih
koncentracija (C_(max)) postignutih nakon primjene doze od 60 mg, koja
će se nalaziti na tržištu (C_(max) nevezanog lijeka = 14 ng/ml [0,03
µM]).
Ispitivanja toksičnosti na pacovima i psima ukazala su na načelno
reverzibilne degenerativne promjene u kostnoj srži, gastrointestinalnom
sistemu, koži, timusu, nadbubrežnim žlijezdama, jetri, slezini, limfnim
čvorovima, bubrezima, srcu, jajnicima i vagini pri plazmatskim nivoima
izloženosti nižim od klinički efikasnih nivoa. Toksičnosti koje su
ograničavale dozu uključivale su kožne ulceracije, površinske eksudate i
akantozu kod pacova, i hroničnu aktivnu upalu i degeneraciju jednjaka
povezanu sa različitim stepenima gastroenteropatije kod pasa.
U ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza na juvenilnim pacovima, nivoi
sistemske izloženosti kobimetinibu bile su 2 – 11 puta veće 10. dana
nakon okota nego 38. dana nakon okota, kada su nivoi izloženosti bili
slični onim kod odraslih pacova. Kod juvenilnih pacova je primjena
kobimetiniba dovela do promjena sličnih onim primijećenim u pivotalnim
ispitivanjima toksičnosti kod odraslih jedinki, uključujući reverzibilne
degenerativne promjene u timusu i jetri, smanjenu težinu slezine i
tireoidne/paratireoidne žlijezde, povišene vrijednosti fosfora i
bilirubina, povećanu masu eritrocita te snižene vrijednosti
triglicerida. Smrt je kod juvenilnih pacova nastupila pri dozi (3 mg/kg)
koja nije prouzrokovala smrt kod odraslih životinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
laktoza monohidrat
celuloza, mikrokristalna (E460)
kroskarmeloza natrijum (E468)
magnezijum stearat (E470b)
Film omotač
polivinil alkohol
titan dioksid (E171)
makrogol 3350
talk (E553b)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je providni PVC/PVDC blister koji sadrži 21
film tabletu.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 63 film tablete) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche LTD“ D.S.D. Podgorica,
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/513 – 5914
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 02.06.2017. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 03.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Cotellic, 20 mg, film tableta
INN: kobimetinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 20 mg kobimetiniba u obliku kobimetinib
hemifumarata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 36 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela, okrugla film tableta, prečnika približno 6,6 mm, s utisnutom
oznakom "COB" na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Cotellic je indikovan za primjenu u kombinaciji sa vemurafenibom
za liječenje odraslih pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim
melanomom sa mutacijom BRAF V600 (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom mora započeti
i nadgledati isključivo kvalifikovan ljekar sa iskustvom u primjeni
ljekova za liječenje karcinoma.
Prije početka ovoga liječenja, kod pacijenata se validiranim testom mora
potvrditi da je melanomski tumor pozitivan na mutaciju BRAF V600
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Doziranje
Preporučena doza lijeka Cotellic je 60 mg (3 tablete od 20 mg) jednom
dnevno.
Lijek Cotellic se uzima u 28-dnevnim ciklusima. Svaka doza se sastoji od
tri tablete od 20 mg (60 mg), a uzima se jednom dnevno tokom 21
uzastopnog dana (od 1. do 21. dana ciklusa liječenja), nakon čega
slijedi 7-dnevna pauza (od 22. do 28. dana ciklusa). Svaki sljedeći
ciklus liječenja lijekom Cotellic treba započeti nakon što prođe
7-dnevna pauza u liječenju.
Za informacije o doziranju vemurafeniba vidjeti Sažetak karakteristika
lijeka za taj lijek.
Trajanje liječenja
Liječenje lijekom Cotellic treba nastaviti sve dok pacijent više ne bude
imao koristi od njega ili dok se ne razvije neprihvatljiva toksičnost
(vidjeti Tabelu 1 u nastavku).
Propuštene doze
Ako se doza propusti, može se uzeti do 12 sati prije vremena predviđenog
za sljedeću dozu, kako bi se održao režim doziranja jednom dnevno.
Povraćanje
Ako pacijent povrati nakon primjene lijeka Cotellic, ne smije da uzme
dodatnu dozu toga dana, već treba da nastavi liječenje sjutradan, prema
uobičajenom rasporedu.
Opšte prilagođavanje doze
Odluka o smanjenju doze jednoga ili oba lijeka treba da se zasniva na
procjeni propisivača, bezbjednosti ili podnošljivosti kod pojedinog
pacijenta. Prilagođavanje doze lijeka Cotellic ne zavisi od
prilagođavanja doze vemurafeniba.
Ako se doze propuste zbog toksičnosti, te se doze ne smiju
nadoknađivati. Nakon što se doza jednom smanji, naknadno se više ne
smije povećavati.
U Tabeli 1 navode se opšte smjernice za prilagođavanje doze lijeka
Cotellic.
Tabela 1 Preporučene prilagođene doze lijeka Cotellic
-----------------------------------------------------------------------
Stepen (CTC-AE)* Preporučena doza lijeka Cotellic
------------------------------ ----------------------------------------
1. stepen ili 2. stepen Ne smanjivati dozu. Održavati dozu
(podnošljivo) lijeka Cotellic od 60 mg jednom dnevno
(3 tablete)
2. stepen (nepodnošljivo) ili
3./4. stepen
Prva pojava Privremeno prekinuti liječenje dok se ne
postigne ≤ 1. stepen, a zatim ponovno
započeti liječenje dozom od 40 mg jednom
dnevno (2 tablete)
Druga pojava Privremeno prekinuti liječenje dok se ne
postigne ≤ 1. stepen, a zatim ponovno
započeti liječenje dozom od 20 mg jednom
dnevno (1 tableta)
Treća pojava Razmotriti trajnu obustavu liječenja
-----------------------------------------------------------------------
* Intenzitet kliničkih neželjenih dejstava ocijenjen prema verziji 4.0
Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common
Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE, v4.0)
Preporuka za prilagođavanje doze kod krvarenja
Događaji 4. stepena ili cerebralno krvarenje: Liječenje lijekom Cotellic
treba privremeno prekinuti. Liječenje lijekom Cotellic treba trajno
obustaviti kod događaja krvarenja koji se pripisuju lijeku Cotellic.
Događaji 3. stepena: Liječenje lijekom Cotellic treba privremeno
prekinuti tokom evaluacije događaja kako bi se izbjegao eventualni
doprinos tom događaju. Nema podataka o efikasnosti prilagođavanja doze
lijeka Cotelllic u slučaju događaja krvarenja. Kada se razmatra ponovno
uvođenje liječenja lijekom Cotellic, treba se voditi kliničkom
procjenom. Primjena vemurafeniba može da se nastavi kada se prekine
liječenje lijekom Cotellic, ukoliko je to klinički indikovano.
Savjeti za prilagođavanje doze kod disfunkcije lijeve komore
Ako se neželjena dejstva na srce pripisuju lijeku Cotellic i ako se ne
poboljšaju nakon privremenog prekida primjene lijeka, potrebno je
razmotriti trajno obustavljanje liječenja lijekom Cotellic.
Tabela 2 Prilagođavanje preporučene doze lijeka Cotellic kod pacijenata
sa smanjenom ejekcionom frakcijom lijeve komore (engl. left ventricular
ejection fraction, LVEF) u odnosu na početnu vrijednost
+---------------+-------------+-------------+---------------+-------------------+
| Pacijent | Vrijed-nost | Prilagođena | Vrijednost | Preporučena |
| | LVEF‑a | preporučena | LVEF‑a nakon | dnevna doza |
| | | doza lijeka | privremenog | lijeka Cotellic |
| | | Cotellic | prekida | |
| | | | liječenja | |
+:=============:+:===========:+:===========:+:=============:+:=================:+
| Asimptomatski | ≥ 50% | Nastaviti | N/P | N/P |
| | | liječenje | | |
| | (ili 40 | trenutnom | | |
| | – 49% i | dozom | | |
| | apsolutno | | | |
| | smanjenje | | | |
| | za < 10% u | | | |
| | odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
| +-------------+-------------+---------------+-------------------+
| | < 40% | Prekinuti | Apsolutno | Prva pojava: |
| | | liječenje | smanjenje za | 40 mg |
| | (ili | na | < 10% u | |
| | 40 – 49% i | 2 nedjelje | odnosu na | |
| | apsolutno | | početnu | |
| | smanjenje | | vrijednost | |
| | za ≥ 10% u | | | |
| | odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
| | | | +-------------------+
| | | | | Druga pojava: |
| | | | | 20 mg |
| | | | +-------------------+
| | | | | Treća pojava: |
| | | | | |
| | | | | trajna obustava |
| | | | | liječenja |
| | | +---------------+-------------------+
| | | | < 40% | Trajna obustava |
| | | | | liječenja |
| | | | (ili | |
| | | | apsolutno | |
| | | | smanjenje za | |
| | | | ≥ 10% u | |
| | | | odnosu na | |
| | | | početnu | |
| | | | vrijednost) | |
+---------------+-------------+-------------+---------------+-------------------+
| Simptomatski | N/P | Prekinuti | Asimptomatsko | Prva pojava: |
| | | liječenje | stanje i | 40 mg |
| | | na | apsolutno | |
| | | 4 nedjelje | smanjenje za | |
| | | | < 10% u | |
| | | | odnosu na | |
| | | | početnu | |
| | | | vrijednost | |
| | | | +-------------------+
| | | | | Druga pojava: |
| | | | | 20 mg |
| | | | +-------------------+
| | | | | Treća pojava: |
| | | | | |
| | | | | trajna obustava |
| | | | | liječenja |
| | | +---------------+-------------------+
| | | | Asimptomatsko | Trajna obustava |
| | | | stanje i | liječenja |
| | | | < 40% | |
| | | | | |
| | | | (ili | |
| | | | apsolutno | |
| | | | smanjenje za | |
| | | | ≥ 10% u | |
| | | | odnosu na | |
| | | | početnu | |
| | | | vrijednost) | |
| | | +---------------+-------------------+
| | | | Simptomatsko | Trajna obustava |
| | | | stanje | liječenja |
| | | | nezavisno od | |
| | | | LVEF‑u | |
+---------------+-------------+-------------+---------------+-------------------+
N/P = nije primjenjivo
Ukoliko je klinički indikovano, liječenje vemurafenibom može se
nastaviti nakon prilagođavanja doze lijeka Cotellic.
Savjeti za prilagođavanje doze kod rabdomiolize i povišene vrijednosti
kreatin fosfokinaze (CPK)
Rabdomioliza ili simptomatsko povišene vrijednosti CPK-a:
Liječenje lijekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Ako se
rabdomioliza ili simptomatsko povišene vrijednosti CPK-a ne poboljšaju
unutar 4 nedjelje, liječenje lijekom Cotellic treba trajno obustaviti.
Ako se težina stanja smanji za najmanje jedan stepen u roku od 4
nedjelje, Cotellic se može ponovno uvesti u dozi smanjenoj za 20 mg, ako
je to klinički indikovano. Potrebno je pažljivo nadgledati pacijente.
Primjena vemurafeniba može da se nastavi nakon prilagođavanja doze
lijeka Cotellic.
Asimptomatsko povišene vrijednosti CPK-a:
4. stepen: Liječenje lijekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Ako se
povišene vrijednosti CPK-a ne poboljšaju do ≤ 3. stepena u roku od 4
nedjelje od privremenog prekida, liječenje lijekom Cotellic treba trajno
obustaviti. Ako se CPK poboljša do ≤ 3. stepena u roku od 4 nedjelje,
lijek Cotellic se može ponovno uvesti ako je to klinički indikovano, u
dozi smanjenoj za 20 mg i pacijenta treba pažljivo nadgledati. Primjena
vemurafeniba može da se nastavi nakon prilagođavanja doze lijeka
Cotellic.
≤ 3. stepena: Nakon što se isključi rabdomioliza, nije potrebno
prilagođavanje doze lijeka Cotellic.
Savjeti za prilagođavanje doze lijeka Cotellic kod primjene sa
vemurafenibom
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre
U slučaju odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre 1.
i 2. stepena, liječenje lijekom Cotellic i vemurafenibom treba nastaviti
dozom koja je propisana.
3. stepen: Liječenje lijekom Cotellic treba nastaviti dozom koja je
propisana. Doza vemurafeniba može se smanjiti u skladu sa kliničkom
indikacijom. Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za vemurafenib.
4. stepen: Liječenje lijekom Cotellic i vemurafenibom treba privremeno
prekinuti. Ako se odstupanja u laboratorijskim vrijednostima poboljšaju
do ≤ 1. stepena u roku od 4 nedjelje, liječenje lijekom Cotellic treba
ponovno započeti dozom umanjenom za 20 mg, a liječenje vemurafenibom
klinički odgovarajućom dozom, u skladu sa njegovim Sažetkom
karakteristika lijeka.
Liječenje lijekom Cotellic i vemurafenibom se mora trajno obustaviti ako
se odstupanja u laboratorijskim vrijednostima ne poboljšaju do ≤ 1.
stepena unutar 4 nedjelje, ili ako nakon početnog poboljšanja ponovno
dođe do odstupanja 4. stepena.
Fotosenzitivnost
Fotosenzitivnost ≤ 2. stepena (podnošljivu) treba zbrinuti potpornom
njegom.
Fotosenzitivnost 2. stepena (nepodnošljiva) ili ≥ 3. stepena: Primjenu
lijeka Cotellic i vemurafeniba treba prekinuti dok se fotosenzitivnost
ne ublaži do ≤ 1. stepena. Liječenje lijekom Cotellic može da se započne
ponovno bez promjene doze. Dozu vemurafeniba treba smanjiti u skladu sa
kliničkom indikacijom; za više informacija vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za vemurafenib.
Osip
Osip može da se javi i kod liječenja lijekom Cotellic i kod liječenja
vemurafenibom. Primjena lijeka Cotellic i/ili vemurafeniba može
privremeno da se prekine i/ili da se njihova doza smanji, u skladu sa
kliničkom indikacijom.
Uz to:
Osip ≤ 2. stepena (podnošljiv) treba zbrinuti potpornom njegom.
Liječenje lijekom Cotellic može se nastaviti bez prilagođavanja doze.
Akneiformni osip 2. stepena (nepodnošljiv) ili ≥ 3. stepena: Treba se
pridržavati opštih preporuka za prilagođavanje doze lijeka Cotellic
navedenih u Tabeli 1. Liječenje vemurafenibom može da se nastavi nakon
prilagođavanja doze lijeka Cotellic (ukoliko je to klinički indikovano).
Neakneiformni ili makulopapularni osip 2. stepena (nepodnošljiv) ili ≥
3. stepena: Liječenje lijekom Cotellic može da se nastavi bez
prilagođavanja doze, ako je to klinički indikovano. Primjena
vemurafeniba može da se privremeno prekine i/ili da se njegova doza
smanji; za više informacija vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za
vemurafenib.
Produženje QT intervala
Ako se tokom liječenja QTc interval produži na više od 500 ms, vidjeti
Sažetak karakteristika lijeka za vemurafenib (dio 4.2) za informacije o
prilagođavanju doze vemurafeniba. Nije potrebno prilagođavati dozu
lijeka Cotellic kada se uzima u kombinaciji sa vemurafenibom.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starosti ≥ 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, ne preporučuje se
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Budući da postoji minimalna
količina podataka o primjeni lijeka Cotellic kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije, dejstvo se ne može isključiti. Lijek
Cotellic treba da se primjenjuje oprezno kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se da se prilagođava doza kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre mogu da
imaju povećane koncentracije nevezanog kobimetiniba u plazmi u poređenju
sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 5.2). Kod
primjene lijeka Cotellic može da dođe do odstupanja u laboratorijskim
vrijednostima parametara jetre, i zbog toga je potreban oprez kod
pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio
4.4).
Pacijenti koji nijesu bijele rase
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cotellic kod pacijenata koji nijesu
bijele rase nijesu utvrđene.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cotellic kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nijesu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u
djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuke za
doziranje.
Način primjene
Lijek Cotellic je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete treba
progutati cijele, sa vodom. Mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije primjene lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom, kod
pacijenata se validiranim testom mora potvrditi da je tumor pozitivan na
mutaciju BRAF V600.
Lijek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata koji su
imali progresiju bolesti tokom liječenja BRAF inhibitorom
Ograničeni su podaci o primjeni kombinacije lijeka Cotellic i
vemurafeniba kod pacijenata koji su imali progresiju bolesti tokom
prethodnog liječenja BRAF inhibitorom. Ti podaci pokazuju da će
efikasnost ove kombinacije biti manja kod tih pacijenata (vidjeti dio
5.1). Zbog toga je prije liječenja ovom kombinacijom u toj populaciji
pacijenata prethodno liječenih BRAF inhibitorom potrebno razmotriti
druge mogućnosti liječenja. Redosljed liječenja nakon progresije tokom
terapije BRAF inhibitorom nije utvrđen.
Lijek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata sa moždanim
metastazama
Ograničeni podaci ukazuju da je bezbjednost i efikasnost kombinacije
lijeka Cotellic i vemurafeniba kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na
mutaciju BRAF V600 koji je metastazirao u mozak u skladu sa
bezbjednosnim profilom lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom.
Kod tih pacijenata nije procijenjena efikasnost kombinacije lijeka
Cotellic i vemurafeniba. Intrakranijalno djelovanje lijeka Cotellic nije
poznato (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Hemoragija
Mogu se javiti događaji krvarenja, uključujući događaje većeg krvarenja
(vidjeti dio 4.8).
Potreban je oprez kod pacijenata sa dodatnim rizičnim faktorima za
krvarenje, kao što su moždane metastaze, i/ili kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ljekove koji povećavaju rizik od krvarenja
(uključujući antitrombocitne ljekove ili antikoagulanse). Za
zbrinjavanje krvarenja vidjeti dio 4.2.
Serozna retinopatija
Kod pacijenata liječenih MEK inhibitorima, uključujući lijek Cotellic,
primijećena je serozna retinopatija (nakupljanje tečnosti unutar slojeva
mrežnjače) (vidjeti dio 4.8). Većina događaja prijavljena je kao
horioretinopatija ili odvajanje mrežnjače.
Medijana vremena do prvog nastupa događaja serozne retinopatije iznosila
je 1 mjesec (raspon: 0 - 9 mjeseci). Većina događaja primijećenih u
kliničkim ispitivanjima se povukla ili poboljšala do asimptomatskog 1.
stepena nakon privremenog prekida primjene ili smanjenja doze.
Pacijente je potrebno pregledati pri svakoj posjeti, kako bi se utvrdili
mogući simptomi novih ili pogoršanje postojećih poremećaja vida. Ako se
utvrde simptomi novih ili pogoršanje postojećih poremećaja vida,
preporučuje se oftalmološki pregled. Ako se dijagnostifikuje serozna
retinopatija, liječenje lijekom Cotellic treba odložiti dok se vizuelni
simptomi ne poboljšaju do ≤ 1. stepena. Serozna retinopatija može se
zbrinuti privremenim prekidom primjene, smanjenjem doze ili trajnom
obustavom liječenja (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.2).
Disfunkcija lijeve komore
Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic prijavljeno je smanjenje LVEF
a u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti dio 4.8). Medijana vremena do
prvog nastupa događaja iznosila je 4 mjeseca (raspon: 1 – 13 mjeseci).
LVEF je potrebno procijeniti prije početka liječenja radi utvrđivanja
početnih vrijednosti, onda nakon prvog mjeseca liječenja, a zatim
najmanje svaka 3 mjeseca ili u skladu sa kliničkom indikacijom do
prekida liječenja. Smanjenje LVEF-a od početne vrijednosti može se
zbrinuti privremenim prekidom primjene, smanjenjem doze ili trajnom
obustavom liječenja (vidjeti dio 4.2).
Kod svih pacijenata koji nastave liječenje smanjenom dozom lijeka
Cotellic, potrebno je odrediti LVEF nakon približno 2 nedjelje, 4
nedjelje, 10 nedjelja i 16 nedjelja, a zatim u skladu sa kliničkom
indikacijom.
Pacijenti sa početnim LVEF-om ispod donje granice normale (DGN) koju
propisuje ustanova ili ispod 50% nijesu ispitivani u kliničkim
ispitivanjima.
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre mogu da
nastanu kada se lijek Cotellic primjenjuje u kombinaciji sa
vemurafenibom, kao i kod monoterapije vemurafenibom (vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za vemurafenib).
Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic sa vemurafenibom primijećena
su odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre, naročito
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat
aminotransferaze (AST) i alkalne fosfataze (ALP) (vidjeti dio 4.8).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre treba
kontrolisati laboratorijskim analizama funkcije jetre prije početka
kombinovanog liječenja i jednom mjesečno tokom liječenja ili češće, u
skladu sa kliničkom indikacijom (vidjeti dio 4.2).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre 3. stepena
treba zbrinuti privremenim prekidom liječenja vemurafenibom ili
smanjenjem njegove doze. Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima
parametara jetre 4. stepena treba zbrinuti privremenim prekidom
liječenja, smanjenjem doze ili trajnom obustavom liječenja i lijekom
Cotellic i vemurafenibom (vidjeti dio 4.2).
Rabdomioliza i povišene vrijednosti CPK-a:
Kod pacijenata koji primaju lijek Cotellic prijavljena je rabdomioliza
(vidjeti dio 4.8).
Ako se rabdomioliza dijagnostikuje, liječenje lijekom Cotellic treba
privremeno prekinuti, a vrijednosti CPK-a i druge simptome pratiti do
povlačenja. Zavisno od težine rabdomiolize, možda će biti potrebno
smanjiti dozu ili trajno obustaviti liječenje (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali lijek Cotellic
zajedno sa vemurafenibom javila su se i povišene vrijednosti CPK 3. i 4.
stepena, uključujući asimptomatska povišenja iznad početne vrijednosti
(vidjeti dio 4.8). Medijana vremena do prve pojave povišene vrijednosti
CPK-a 3. ili 4. stepena iznosila je 16 dana (raspon: 11 dana do 10
mjeseci); medijana vremena do potpunog povlačenja bila je 16 dana
(raspon: 2 dana do 15 mjeseci).
Vrijednosti CPK-a i kreatinina u serumu treba izmjeriti prije
započinjanja liječenja, kako bi se utvrdile početne vrijednosti, a zatim
pratiti jednom mjesečno tokom liječenja ili u skladu sa kliničkom
indikacijom. Ako su vrijednosti CPK u serumu povišene, treba provjeriti
postoje li znaci i simptomi rabdmiolize ili drugih uzroka. Zavisno od
težine simptoma ili povišenja vrijednosti CPK-a, možda će biti potrebno
privremeno prekinuti liječenje, smanjiti dozu ili trajno obustaviti
liječenje (vidjeti dio 4.2).
Dijareja
Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic prijavljeni su slučajevi
dijareje ≥ 3. stepena i ozbiljne dijareje. Dijareju treba zbrinuti
antidijaroicima i potpornim liječenjem. Ako se uprkos potpornom
liječenju razvije dijareja ≥ 3. stepena, primjenu lijeka Cotellic i
vemurafeniba treba prekinuti sve dok se dijareja ne poboljša do ≤ 1.
stepena. Ako se dijareja ≥ 3. stepena ponovno pojavi, potrebno je
smanjiti doze lijeka Cotellic i vemurafeniba (vidjeti dio 4.2).
Interakcije između ljekova: Inhibitori CYP3A4
Tokom liječenja lijekom Cotellic treba izbjegavati istovremenu primjenu
snažnih inhibitora CYP3A. Potreban je oprez ako se istovremeno sa
lijekom Cotellic primjenjuje umjeren inhibitor CYP3A4. Ako se
istovremena primjena snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A ne može
izbjeći, pacijente je potrebno pažljivo nadgledati zbog mogućih
neželjenih dejstava i prilagoditi dozu ako je to klinički indikovano
(vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.2).
Produženje QT intervala
Ako se tokom liječenja QTc interval produži na više od 500 ms, vidjeti
djelove 4.2 i 4.4 Sažetka karakteristika lijeka za vemurafenib.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima
nepodnošenja galaktoze, urođenog nedostatka laktaze ili malapsorpcije
glukoze i galaktoze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na kobimetinib
Inhibitori CYP3A
Budući da se kobimetinib metaboliše putem CYP3A, njegov PIK se povećao
približno 7 puta kod primjene snažnog inhibitora CYP3A (itrakonazola)
kod zdravih ispitanika. Opseg te interakcije mogao bi da bude manji kod
pacijenata.
Snažni inhibitori CYP3A (vidjeti dio 4.4)
Tokom liječenja kobimetinibom potrebno je da se izbjegava istovremena
primjena snažnih inhibitora CYP3A. Snažni inhibitori CYP3A uključuju,
između ostalih, ritonavir, kobicistat, telaprevir, lopinavir,
itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, posakonazol,
nefazodon i sok od grejpfruta. Ako se istovremena primjena snažnog
inhibitora CYP3A ne može izbjeći, pacijente je potrebno pažljivo
nadzirati zbog mogućih neželjenih dejstava. Ako se inhibitori CYP3A
primjenjuju kratkotrajno (7 dana ili manje), treba da se razmotri
privremeni prekid liječenja kobimetinibom tokom primjene inhibitora.
Umjereni inhibitori CYP3A (vidjeti dio 4.4)
Potreban je oprez ako se kobimetinib primjenjuje istovremeno sa
umjerenim inhibitorima CYP3A. Umjereni inhibitori CYP3A uključuju,
između ostalih, amjodaron, eritromicin, flukonazol, mikonazol,
diltiazem, verapamil, delavirdin, amprenavir, fosamprenavir, imatinib.
Kada se kobimetinib primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorom
CYP3A, pacijente je potrebno pažljivo nadgledati sa aspekta
bezbjednosti.
Blagi inhibitori CYP3A
Kobimetinib se može primjenjivati istovremeno sa blagim inhibitorima
CYP3A bez prilagođavanja doze.
Induktori CYP3A
Istovremena primjena kobimetiniba sa snažnim induktorima CYP3A nije se
ocjenjivala u kliničkom ispitivanju, ali vjerovatno bi dovela do
smanjene izloženosti kobimetinibu. Zbog toga treba izbjegavati
istovremenu primjenu umjerenih i snažnih induktora CYP3A (npr.
karbamazepina, rifampicina, fenitoina i kantariona). Treba razmotriti
druge ljekove koji ne indukuju ili minimalno indukuju CYP3A. S obzirom
na to da će koncentracije kobimetiniba vjerovatno biti značajno smanjene
pri istovremenoj primjeni s umjerenim do snažnim induktorima CYP3A,
moguće je da će njegova efikasnost kod pacijenata biti smanjena.
Inhibitori P glikoproteina
Kobimetinib je supstrat P glikoproteina (P-gp). Istovremena primjena
inhibitora P-gp-a, kao što su ciklosporin i verapamil, može povećati
koncentracije kobimetiniba u plazmi.
Dejstva kobimetiniba na druge ljekove
Supstrati CYP3A i CYP2D6
Kliničko ispitivanje interakcija između ljekova kod pacijenata oboljelih
od karcinoma pokazalo je da prisustvo kobimetiniba ne mijenja
koncentracije midazolama (osjetljiv supstrat CYP3A) ni dekstrometorfana
(osjetljiv supstrat CYP2D6) u plazmi.
Supstrati CYP1A2
Budući da je kobimetinib potencijalni induktor CYP1A2 in vitro, može
smanjiti izloženost supstratima ovog enzima, npr. teofilinu. Nijesu
sprovedena klinička ispitivanja interakcija između ljekova kojim bi se
ocijenio klinički značaj tog nalaza.
Supstrati BCRP
In vitro, kobimetinib je umjereni inhibitor proteina koji uzrokuje
rezistenciju karcinoma dojke na ljekove (engl. breast cancer resistance
protein, BCRP). Nijesu sprovedena klinička ispitivanja interakcija
između ljekova kojim bi se ocijenio taj nalaz te se ne može isključiti
klinički značajna inhibicija BCRP-a u crijevima.
Ostali ljekovi za liječenje karcinoma
Vemurafenib
Nema dokaza o klinički značajnim interakcijama između kobimetiniba i
vemurafeniba kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim melanomom,
i zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze.
Dejstva kobimetiniba na sisteme prenosa ljekova
Ispitivanja in vitro su pokazala da kobimetinib nije supstrat hepatičkih
transportera preuzimanja supstanci OATP1B1, OATP1B3 i OCT1, ali blago
inhibira te transportere. Nije ispitivan klinički značaj tih nalaza.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom liječenja
lijekom Cotellic i još najmanje tri mjeseca po završetku liječenja
koriste dvije efikasne metode kontracepcije, poput prezervativa ili neke
druge mehaničke metode (po mogućnosti sa spermicidom).
Plodnost
Nema podataka o uticaju kobimetiniba na plodnost kod ljudi. Nijesu
sprovedena ispitivanja plodnosti na životinjama, ali primijećeni su
štetni efekti na reproduktivne organe ženki (vidjeti dio 5.3). Klinički
značaj toga nije poznat.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Cotellic kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama su ukazala na embrioletalnost i malformacije velikih krvnih
sudova i lobanje ploda (vidjeti dio 5.3). Lijek Cotellic se u trudnoći
smije primjenjivati samo kada je to neophodno, nakon pažljive procjene
majčinih potreba i rizika za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se kobimetinib izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se
isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti da li
prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Cotellic, uzimajući u
obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Cotellic malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama. Kod nekih pacijenata liječenih kobimetinibom tokom kliničkih
ispitivanja prijavljeni su poremećaji vida (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Pacijentima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju
mašinama ako primijete poremećaje vida ili bilo koja druga neželjena
dejstva koja bi mogla uticati na njihovu sposobnost.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom je
procjenjivana kod 247 pacijenta sa uznapredovalim melanomom sa mutacijom
BRAF V600 u studiji GO28141. Medijana vremena do pojave prvih neželjenih
događaja ≥ 3. stepena iznosila je 0,6 mjeseci u grupi koja je primala
lijek Cotellic plus vemurafenib, i 0,8 mjeseci u grupi koja je primala
placebo plus vemurafenib.
Bezbjednost lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom procjenjivana
je i kod 129 pacijenata sa uznapredovalim melanomom sa mutacijom BRAF
V600 u studiji NO25395. Bezbjednosni profil u studiji NO25395 bio je u
skladu sa onim primijećenim u studiji GO28141.
U studiji GO28141, najčešća neželjena dejstva (> 20%) primijećena sa
većom učestalošću u grupi koja je primala lijek Cotellic plus
vemurafenib bila su dijareja, osip, mučnina, pireksija, reakcija
fotosenzitivnosti, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze,
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti
kreatin fosfokinaze u krvi i povraćanje. Najčešća neželjena dejstva (>
20%) primijećena sa većom učestalošću u grupi koja je primala placebo
plus vemurafenib bila su artralgija, alopecija i hiperkeratoza. Umor je
u obje grupe primijećen sa sličnom učestalošću.
Za kompletan opis svih neželjenih dejstava povezanih sa liječenjem
vemurafenibom vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za vemurafenib.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva se zasnivaju na rezultatima iz multicentrične,
randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije faze III
(GO28141) u kojoj su se ocjenjivale bezbjednost i efikasnost lijeka
Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u odnosu na monoterapiju
vemurafenibom kod prethodno neliječenih pacijenata sa neoperabilnim,
lokalno uznapredovalim (stadijum IIIc) ili metastatskim melanomom
(stadijum IV), koji su bili pozitivni na mutaciju BRAF V600.
Učestalost neželjenih dejstava određena je na osnovu analize
bezbjednosti primjene kod pacijenata liječenih kobimetinibom plus
vemurafenibom, uz medijanu trajanja praćenja od 11,2 mjeseci (podaci
prikupljeni do 19. septembra 2014.).
Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa melanomom navedena su
prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema, učestalosti i stepenu
težine. Za određivanje učestalosti ispoljavanja korištene su sljedeće
kategorije:
Veoma često ≥ 1/10
Često ≥ 1/100 i < 1/10
Povremeno ≥ 1/1000 i < 1/100
Rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000
Veoma rijetko < 1/10 000.
U Tabeli 3 navode se neželjena dejstva koja se smatraju povezanim sa
primjenom lijeka Cotellic. U okviru svake kategorije učestalosti,
neželjena dejstva su navedena u padajućem nizu prema težini, a
prijavljena su u skladu sa verzijom 4.0 kriterijuma Zajedničkih
terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva nacionalnog instituta za
karcinom (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events, NCI-CTCAE, v4.0) za procjenu toksičnosti u studiji
GO28141.
Tabela 3 Neželjena dejstva kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic u
kombinaciji sa vemurafenibom u studiji GO28141^
---------------------------------------------------------------------------------------
Klasa sistema organa Veoma često Često Povremeno
-------------------- ----------------------- --------------------- --------------------
Benigne, maligne i karcinom bazalnih
nespecifične ćelija,
neoplazme planocelularni
(uključujući ciste i karcinom kože**,
polipe) keratoakantom**
Poremećaji krvi i anemija
limfnog sistema
Poremećaji ishrane i dehidratacija,
metabolizma hipofosfatemija,
hiponatrijemija,
hiperglikemija
Poremećaji oka serozna poremećaj vida
retinopatija^(a),
zamagljen vid
Vaskularni hipertenzija,
poremećaji hemoragija*
Respiratorni, pneumonitis
torakalni i
medijastinalni
poremećaji
Gastrointestinalni dijareja, mučnina,
poremećaji povraćanje, stomatitis
Poremećaji kože i fotosenzitivnost^(b),
potkožnog tkiva osip, makulopapularni
osip, akneiformni
dermatitis,
hiperkeratoza**,
pruritus, suva koža^(c)
Poremećaji rabdomioliza^(***)
mišićno-skeletnog
sistema i vezivnog
tkiva
Opšti poremećaji i pireksija, drhtavica,
poremećaji na mjestu periferni edem^(c)
primjene
Nalazi povišene vrijednosti smanjena ejekciona
CPK u krvi, povišene frakcija, povišene
vrijednosti ALT, vrijednosti
povišene vrijednosti bilirubina u krvi
AST, povišene
vrijednosti gama
glutamiltransferaze
(GGT), povišene
vrijednosti ALP u krvi
---------------------------------------------------------------------------------------
^ Podaci prikupljeni do 19. septembra 2014.
* Vidjeti dio Hemoragija u dijelu "Opis odabranih neželjenih dejstava"
** Vidjeti dio Planocelularni karcinom kože, keratoakantom i
hiperkeratoza u dijelu "Opis odabranih neželjenih dejstava"
*** Vidjeti dio Rabdomioliza u dijelu "Opis odabranih neželjenih
dejstava"
^(a) Uključuje i događaje horioretinopatije i događaje odvajanja
mrežnjače koji upućuju na seroznu retinopatiju (vidjeti dio 4.4)
^(b) Ukupan broj uključuje prijavljene slučajeve reakcija
fotosenzitivnosti, sunčanih opekotina, solarnog dermatitisa i aktiničke
elastoze
^(c) Neželjena dejstva uočena tokom ispitivanja kobimetiniba kao
monoterapije (ML29733; studija u SAD-u). Međutim, ova neželjena dejstva
su zabilježena i za kobimetinib u kombinaciji sa vemurafenibom u
kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa neoperabilnim ili
metastatskim melanomom
Opis odabranih neželjenih dejstava
Hemoragija
Događaji krvarenja češće su prijavljivani u grupi koja je primala lijek
Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo plus
vemurafenib (sve vrste i stepeni: 13% u odnosu na 7%). Medijana vremena
do prvog pojavljivanja u grupi liječenoj lijekom Cotellic plus
vemurafenibom iznosila je 6,1 mjeseci.
Većina događaja bila je 1. ili 2. stepena težine i nije bila ozbiljna.
Većina događaja povukla se bez promjene doze lijeka Cotellic. Nakon
stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su događaji većeg krvarenja
(uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno krvarenje). Rizik od
krvarenja može biti povećan kod istovremene primjene antitrombocitnih
ljekova ili antikoagulansa. Ukoliko nastupi krvarenje, treba ga liječiti
u skladu sa kliničkom indikacijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Rabdomioliza
Prijavljena je rabdomioliza u periodu nakon stavljanja lijeka u promet.
Znakovi ili simptomi rabdomiolize nalažu odgovarajuću kliničku procjenu
i liječenje u skladu sa indikacijom, uz prilagođavanje doze lijeka
Cotellic ili obustavu liječenja u skladu sa težinom neželjenih dejstava
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Fotosenzitivnost
Fotosenzitivnost je primijećena sa većom učestalošću u grupi liječenoj
lijekom Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo
plus vemurafenib (47% u odnosu na 35%). Većina događaja bila je 1. ili
2. stepena težine, dok su se događaji ≥ 3. stepena javili kod 4%
pacijenata u grupi koja je primala lijek Cotellic plus vemurafenib, u
odnosu na 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo plus
vemurafenib.
Nijesu primijećeni nikakvi trendovi s obzirom na vrijeme pojave događaja
≥ 3. stepena. Događaji fotosenzitivnosti ≥ 3. stepena u grupi koja je
primala lijek Cotellic plus vemurafenib liječeni su primarnim topikalnim
ljekovima u kombinaciji sa privremenim prekidom primjene i kobimetiniba
i vemurafeniba (vidjeti dio 4.2).
Nijesu primijećeni znaci fototoksičnosti kada se lijek Cotellic
primjenjivao u monoterapiji.
Planocelularni karcinom kože, keratoakantom i hiperkeratoza
Planocelularni karcinom kože prijavljivan je sa manjom učestalošću u
grupi liječenoj lijekom Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je
primala placebo plus vemurafenib (svi stepeni: 3% naspram 13%).
Keratoakantom je prijavljivan sa manjom učestalošću u grupi liječenoj
lijekom Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo
plus vemurafenib (svi stepeni: 2% u odnosu na 9%). Hiperkeratoza je
prijavljivana sa manjom učestalošću u grupi liječenoj lijekom Cotellic
plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo plus vemurafenib
(svi stepeni: 11% u odnosu na 30%).
Serozna retinopatija
Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic prijavljeni su slučajevi
serozne retinopatije (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata koji prijave
razvoj novog ili pogoršanje postojećih poremećaja vida preporučuje se
oftalmološki pregled. Serozna retinopatija može se zbrinuti privremenim
prekidom primjene, smanjenjem doze ili trajnom obustavom liječenja
(vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.2).
Disfunkcija lijeve komore
Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic prijavljeno je smanjenje LVEF
u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti dio 4.4). LVEF je potrebno
procijeniti prije početka liječenja radi utvrđivanja početnih
vrijednosti, potom nakon prvog mjeseca liječenja, a zatim najmanje svaka
3 mjeseca ili u skladu sa kliničkom indikacijom do prekida liječenja.
Smanjenje LVEF od početne vrijednosti može se zbrinuti privremenim
prekidom primjene, smanjenjem doze ili trajnom obustavom liječenja
(vidjeti dio 4.2).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre
Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic plus vemurafenib primijećena
su odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre, naročito
vrijednostima ALT, AST i ALP (vidjeti dio 4.4).
Laboratorijske vrijednosti parametara jetre treba kontrolisati prije
početka kombinovanog liječenja i jednom mjesečno tokom liječenja ili
češće, ako je to klinički indikovano (vidjeti dio 4.2).
Povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi
U studiji GO28141, asimptomatska povećanja vrijednosti CPK u krvi
primijećena su sa većom učestalošću u grupi liječenoj lijekom Cotellic
plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo plus vemurafenib
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Tokom studije je u obje liječene grupe
primijećen po jedan događaj rabdomiolize, uz istovremena povećanja
vrijednosti CPK u krvi.
Tabela 4 prikazuje učestalost izmjerenih odstupanja u laboratorijskim
vrijednostima parametara za procjenu funkcije jetre i povećanih
vrijednosti kreatin fosfokinaze za sve stepene i stepene 3. - 4.
Tabela 4 Nalazi testova funkcije jetre i drugih laboratorijskih analiza
u studiji faze III GO28141
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Promjene u | Kobimetinib plus vemurafenib | Placebo plus vemurafenib |
| prijavljenim | | |
| laboratorijskim | (n = 247) | (n = 246) |
| vrijednostima | | |
| | (%) | (%) |
+======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Svi | 3. – 4. stepen | Svi | 3. – 4. stepen |
| | | | | |
| | stepeni | | stepeni | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Test funkcije jetre |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena vrijednost | 69 | 7 | 55 | 3 |
| ALP | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena vrijednost | 67 | 11 | 54 | 5 |
| ALT | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena vrijednost | 71 | 7 | 43 | 2 |
| AST | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena vrijednost | 62 | 20 | 59 | 17 |
| GGT | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena vrijednost | 33 | 2 | 43 | 1 |
| bilirubina u krvi | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostala odstupanja u laboratorijskim vrijednostima |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena vrijednost | 70 | 12 | 14 | <1 |
| CPK u krvi | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
U studiji faze III lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod
pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim melanomom (n = 247), 183
pacijenta (74%) imalo je < 65 godina, 44 pacijenta (18%) imalo je 65 –
74 godine, njih 16 (6%) imalo je 75 – 84 godine, dok su 4 pacijenta (2%)
imala ≥ 85 godina. Udio pacijenata kod kojih su zabilježeni neželjeni
događaji bio je sličan kod pacijenata koji su imali < 65 godina i onih
koji su imali ≥ 65 godina. Vjerovatnost pojave ozbiljnog neželjenog
događaja kao i neželjenih događaja koji su zahtijevali prekid liječenja
kobimetinibom bila je veća kod pacijenata koji su imali ≥ 65 godina nego
kod onih koji su imali < 65 godina.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost lijeka Cotellic kod djece i adolescenata nije u potpunosti
utvrđena. Bezbjednost lijeka Cotellic procjenjivana je u
multicentričnom, otvorenom ispitivanju sa postepenim povećanjem doze
sprovedenom kod 55 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 17 godina
sa solidnim tumorima. Bezbjednosni profil lijeka Cotellic kod tih
pacijenata bio je u skladu sa onim u odrasloj populaciji (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije sprovedeno nijedno farmakokinetičko ispitivanje kod ispitanika sa
oštećenjem bubrežne funkcije. Prema rezultatima populacijske
farmakokinetičke analize, ne preporučuje se prilagođavanje doze kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Postoji
minimalna količina podataka o primjeni lijeka Cotellic kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Lijek Cotellic treba primjenjivati
oprezno kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema iskustva sa predoziranjem iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod
ljudi. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je prekinuti primjenu
kobimetiniba i uvesti potporno liječenje. Nema specifičnog protivotrova
za predoziranje kobimetinibom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EE02
Mehanizam djelovanja
Kobimetinib je reverzibilni, selektivni, alosterni inhibitor za
peroralnu primjenu koji blokira signalni put proteinskih kinaza
aktiviranih mitogenom (engl. mitogen-activated protein kinase, MAPK)
tako što ciljano djeluje na mitogenom aktivirane kinaze (engl.
mitogen-activated kinase) MEK 1 i MEK 2 regulisane vanćelijskim
signalom, što dovodi do inhibicije fosforilacije kinaza regulisanih
vanćelijskim signalom (engl. extracellular signal-regulated kinase) ERK
1 i ERK 2. Dakle, kobimetinib blokira proliferaciju ćelija koju indukuje
signalni put MAPK tako što inhibira signalni čvor MEK 1/2.
Pretklinički modeli su pokazali da simultano ciljano djelovanje
kombinacije kobimetiniba i vemurafeniba na proteine sa mutacijom BRAF
V600 i MEK proteine u ćelijama melanoma inhibira reaktivaciju signalnog
puta MAPK putem MEK 1/2, što dovodi do snažnije inhibicije
unutarćelijske signalizacije i smanjene proliferacije tumorskih ćelija.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Podaci o bezbjednosti lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod
pacijenata sa metastazama u centralnom nervnom sistemu su ograničeni, a
podaci o efikasnosti nisu dostupni. Nema podataka o primjeni kod
pacijenata sa metastatskim melanomom koji ne zahvata kožu.
Studija GO28141 (coBRIM)
GO28141 je multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana studija faze III u kojoj su se ocjenjivale bezbjednost i
efikasnost lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u odnosu na
vemurafenib sa placebom kod prethodno neliječenih pacijenata sa
neoperabilnim, lokalno uznapredovalim (stadijum IIIc) ili metastatskim
melanomom (stadijum IV) pozitivnim na mutaciju BRAF V600.
U studiju GO28141 su bili uključeni samo pacijenti sa ECOG funkcionalnim
statusom 0 ili 1. Pacijenti sa ECOG funkcionalnim statusom 2 ili više
nijesu bili uključeni u studiju.
Nakon potvrde prisutnosti mutacije BRAF V600 uz pomoć testa cobas® 4800
BRAF V600 Mutation Test, 495 prethodno neliječenih pacijenata sa
neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim melanomom
randomizovano je u grupe koje su primale:
- placebo jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa
liječenja i 960 mg vemurafeniba dva puta dnevno od 1. do 28. dana
ciklusa, ili
- lijek Cotellic u dozi od 60 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog
28-dnevnog ciklusa liječenja i 960 mg vemurafeniba dva puta dnevno
od 1. do 28. dana ciklusa
Primarna mjera ishoda bilo je preživljavanje bez progresije bolesti
(engl. progression free survival, PFS) prema ocjeni istraživača.
Sekundarne mjere ishoda za efikasnost uključivale su ukupno
preživljavanje (engl. overall survival, OS), stepen objektivnog odgovora
(engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora prema ocjeni
istraživača i PFS prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela.
Ključne početne karakteristike uključivale su sljedeće: 58% pacijenata
bili su muškarci, medijana uzrasta iznosila je 55 godina (raspon: 23 –
88 godina), 60% pacijenata imalo je metastatski melanom stadija M1c, dok
je udio pacijenata sa povišenom vrijednošću laktat dehidrogenaze (LDH)
iznosio 46,3% u grupi liječenoj kobimetinibom sa vemurafenibom te 43,0%
u grupi koja je primala placebo sa vemurafenibom.
U studiji GO28141 učestvovalo je 89 pacijenata (18,1%) koji su imali 65
– 74 godine, 38 pacijenata (7,7%) koji su imali 75 – 84 godine i 5
pacijenata (1,0%) koji su imali 85 i više godina.
Rezultati za efikasnost sažeto su prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5 - Rezultati za efikasnost iz studije GO28141 (coBRIM)
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Lijek Cotellic + | Placebo + vemurafenib |
| | vemurafenib | |
| | | N=248 |
| | N=247 | |
+==================================+=========================+=========================+
| Primarna mjera ishoda^(a,f) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti (PFS) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 12,3 | 7,2 |
| | | |
| 95 % CI | (9,5; 13,4) | (5,6; 7,5) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)^(b) | 0,58 (0,46; 0,72) |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ključne sekundarne mjere ishoda^(a,f) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS)^(g) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 22,3 | 17,4 |
| | | |
| 95 % CI | (20,3; NO) | (15,0; 19,8) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)^(b) | 0,70 (95% CI: 0,55, 0,90) |
| | |
| | (p-vrijednost = 0,0050e) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora (ORR) | 172 (69,6%) | 124 (50,0%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI za ORR^(c) | (63,5%, 75,3%) | (43,6%, 56,4%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u % ORR‑a | 19,6 (11,0; 28,3) |
| | |
| (95% CI)^(d) | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji ukupan odgovor | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpun odgovor | 39 (15,8%) | 26 (10,5%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor | 133 (53,8%) | 98 (39,5%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stabilna bolest | 44 (17,8%) | 92 (37,1%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora (engl. | | |
| Duration of Response, DoR) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana trajanja odgovora | 13 | 9,2 |
| (mjeseci) | | |
| | (11,1; 16,6) | (7,5; 12,8) |
| 95% CI za medijanu | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
NO = ne može se ocijeniti
^(a)Ocijenio i potvrdio istraživač na osnovu verzije 1.1 Kriterijuma za
ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria
In Solid Tumors, RECIST)
^(b)Stratifikovana analiza prema geografskim regijama i klasifikaciji
metastaza (stadijumu bolesti)
^(c)Koristeći Clopper-Pearson-ovu metodu
^(d)Koristeći Hauck-Anderson-ovu metodu
^(e) p-vrijednost za OS (0,0050) prešla je unaprijed utvrđenu granicu
(p-vrijednost <0,0499)
^(f) Završni datum prikupljanja podataka za ovu ažuriranu analizu PFS-a
i sekundarne mjere ishoda ORR, najbolji ukupan odgovor i trajanje
odgovora bio je 16. januar 2015. Medijana trajanja praćenja iznosila je
14,2 mjeseca.
^(g) Završni datum prikupljanja podataka za konačnu analizu OS-a bio je
28. oktobar 2015., a medijana trajanja praćenja iznosila je 18,5
mjeseci.
Primarna analiza ispitivanja GO28141 sprovedena je sa podacima
prikupljenim do 9. maja 2014. U grupi pacijenata kojima je bilo
dodijeljeno liječenje lijekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom
primijećeno je značajno poboljšanje primarne mjere ishoda – PFS-a prema
ocjeni istraživača – u poređenju sa grupom koja je primala placebo u
kombinaciji sa vemurafenibom (HR: 0,51 [0,39; 0,68); p vrijednost
<0,0001).
Medijana procijenjene vrijednosti PFS-a prema ocjeni istraživača
iznosila je 9,9 mjeseci za grupu koja je primala lijek Cotellic u
kombinaciji sa vemurafenibom, u odnosu na 6,2 mjeseca za grupu koja je
primala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom. Medijana procijenjene
vrijednosti PFS-a prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela iznosila
je 11,3 mjeseca za grupu liječenu lijekom Cotellic u kombinaciji sa
vemurafenibom, u odnosu na 6,0 mjeseci za grupu koja je primala placebo
u kombinaciji sa vemurafenibom (HR: 0,60 [0,45; 0,79]; p vrijednost =
0,0003). Stopa objektivnog odgovora (ORR) u grupi liječenoj lijekom
Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom iznosila je 67,6%, u odnosu na
44,8% u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom.
Razlika u ORR u bila je 22,9% (p vrijednost <0,0001).
Konačna analiza ukupnog preživljavanja u studiji GO28141 sprovedena je
sa podacima prikupljenim do 28. avgusta 2015. U grupi pacijenata kojima
je bilo dodijeljeno liječenje lijekom Cotellic u kombinaciji sa
vemurafenibom primjećeno je značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja
u poređenju sa grupom koja je primala placebo u kombinaciji sa
vemurafenibom (Slika 1). Procijenjene stope 1-godišnjeg (75 %) i
2-godišnjeg (48 %) ukupnog preživljavanja za grupu koja je primala
Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom bile su veće nego za grupu koja
je primala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom (64 % odnosno 38 %).
Slika 1 Kaplan‑Meier-ove krive konačnog ukupnog preživljavanja –
populacija pacijenata predviđenih za liječenje (engl. Intent to treat)
(podaci prikupljeni do 28. avgusta 2015.)
[2]
Slika 2 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za odnose
rizika u analizama konačnog ukupnog preživljavanja po podgrupama –
populacija pacijenata predviđenih za liječenje (engl. Intent to treat)
(podaci prikupljeni do 28. avgusta 2015.)
[4]
Opšti zdravstveni status / kvalitet života vezan uz zdravlje koje su
prijavljivali pacijenti određivali su se na osnovu upitnika za procjenu
kvaliteta života EORTC – Core 30 (QLQ-C30). Rezultati za sve domene
funkcionisanja i većinu simptoma (gubitak apetita, konstipacija, mučnina
i povraćanje, dispneja, bol, umor) pokazali su da je srednja vrijednost
promjene od početnih vrijednosti bila slična u obje liječene grupe i
nijesu pokazali klinički značajnu promjenu (kod svih rezultata razlika
je u odnosu na početnu vrijednost bila ≤ 10 bodova).
Studija NO25395 (BRIM7)
Efikasnost lijeka Cotellic ocjenjivana je u studiji faze Ib, NO25395,
koja je bila dizajnirana da ocijeni bezbjednost, podnošljivost,
farmakokinetiku i efikasnost lijeka Cotellic kao dodatka vemurafenibu u
liječenju pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim melanomom
pozitivnim na mutaciju BRAF V600 (koja je potvrđena testom cobas^(®)
4800 BRAF V600 Mutation Test).
U toj je studiji 129 pacijenata liječeno lijekom Cotellic i
vemurafenibom: 63 pacijenta prethodno nijesu primala terapiju BRAF
inhibitorom, dok je 66 pacijenata doživjelo progresiju bolesti tokom
prethodne terapije vemurafenibom. Među 63 pacijenta koji se prethodno
nijesu liječili BRAF inhibitorom, njih 20 je prethodno primalo sistemsku
terapiju za uznapredovali melanom, koja je u većini slučajeva (80%) bila
imunoterapija.
Rezultati u populaciji koja prethodno nije bila liječena BRAF
inhibitorom ostvareni u studiji NO25395 u načelu su bili u skladu s
onima viđenima u studiji GO28141. Pacijenti koji se prethodno nijesu
liječili BRAF inhibitorom (n = 63) ostvarili su stepen objektivnog
odgovora od 87%, a 16% njih ostvarilo je potpun odgovor.
Medijana trajanja odgovora iznosila je 14,3 mjeseci. Medijana PFS-a kod
pacijenata koji se prethodno nijesu liječili BRAF inhibitorom iznosila
je 13,8 mjeseci, uz medijanu praćenja od 20,6 mjeseci.
Među pacijentima koji su doživjeli progresiju bolesti tokom liječenja
vemurafenibom (n = 66), stopa objektivnog odgovora iznosila je 15%.
Medijana trajanja odgovora iznosila je 6,8 mjeseci. Medijana PFS-a kod
pacijenata koji su doživjeli progresiju bolesti tokom liječenja
vemurafenibom iznosila je 2,8 mjeseci uz medijanu praćenja od 8,1
mjesec.
Medijana ukupnog preživljavanja kod pacijenata koji se prethodno nijesu
liječili BRAF inhibitorom iznosila je 28,5 mjeseci (95% CI: 23,3-34,6).
Medijana ukupnog preživljavanja kod pacijenata koji su doživjeli
progresiju bolesti za vrijeme terapije BRAF inhibitorom iznosila je 8,4
mjeseca (95% CI: 6,7-11,1).
Pedijatrijska populacija
Sprovedeno je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze I/II sa
postepenim povećavanjem doze kod pedijatrijskih pacijenata (< 18 godina,
n=55) radi procjene bezbjednosti, efikasnosti i farmakokinetike lijeka
Cotellic. U ispitivanje su bili uključeni pedijatrijski pacijenti sa
solidnim tumorima i potvrđenom ili mogućom aktivacijom signalnog puta
RAS/RAF/MEK/ERK za koje standardna terapija dokazano nije bila efikasna
ili da je ne podnose ili za koje ne postoje standardne kurativne opcije
liječenja. Pacijenti su primali lijek Cotellic u peroralnoj dozi do 60
mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Stopa
ukupnog odgovora bila je niska, uz samo 2 djelimična odgovora (3,6%).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon peroralne primjene doze od 60 mg kod pacijenata oboljelih od
karcinoma, kobimetinib je pokazao umjerenu brzinu resorpcije, uz
medijanu T_(max) od 2,4 sata. Srednja vrijednost C_(max) i PIK₀₋₂₄ u
stanju ravnoteže iznosila je 273 ng/ml odnosno 4340 ng.h/ml. Srednja
vrijednost odnosa kumulacije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je
približno 2,4 puta.
Kobimetinib ima linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od ~3,5 mg do
100 mg.
Apsolutna bioraspoloživost kobimetiniba iznosila je 45,9% (90% CI:
39,7%; 53,1%) kod zdravih ispitanika. Ispitivanje masene ravnoteže
sprovedeno kod zdravih ispitanika pokazalo je da se kobimetinib u
velikoj mjeri metaboliše i eliminiše fecesom. Udio resorbovanog lijeka
iznosio je ~88%, što ukazuje na visok stepen resorpcije i metabolizma
prvog prolaza.
Kod zdravih ispitanika se farmakokinetika kobimetiniba primijenjenog
nakon obroka (s visokim udjelom masnoća) ne mijenja u odnosu na
farmakokinetiku nakon primjene natašte. Budući da hrana ne mijenja
farmakokinetiku kobimetiniba, on se može primjenjivati sa hranom ili bez
nje.
Distribucija
Vezivanje kobimetiniba za proteine u ljudskoj plazmi in vitro iznosi
94,8%. Nije primijećeno preferencijalno vezivanje za crvene krvne ćelije
kod ljudi (odnos krvi i plazme: 0,93).
Volumen distribucije kod zdravih ispitanika koji su primili intravensku
dozu od 2 mg iznosio je 1050 l. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj
analizi, prividni volumen distribucije kod pacijenata oboljelih od
karcinoma iznosio je 806 l.
Kobimetinib je supstrat P glikoproteina in vitro. Prenos kroz
krvno-moždanu barijeru nije poznat.
Biotransformacija
Čini se da su oksidacija putem CYP3A i glukuronidacija putem UGT2B7
glavni putevi metabolizma kobimetiniba. Kobimetinib je predominantni
oblik u plazmi. U plazmi nije pronađen udio oksidiranih metabolita veći
od 10% ukupne cirkulišuće radioaktivnosti, kao ni metaboliti specifični
za ljude. Lijek u neizmijenjenom obliku izlučen fecesom i urinom činio
je 6,6% odnosno 1,6% primijenjene doze, što ukazuje na to da se
kobimetinib prvenstveno metaboliše, uz minimalnu eliminaciju putem
bubrega. In vitro podaci ukazuju na to da kobimetinib nije inhibitor
OAT1, OAT3 ni OCT2.
Eliminacija
Kobimetinib i njegovi metaboliti okarakterisani su u studiji masene
ravnoteže kod zdravih ispitanika. U prosjeku se 94% doze izlučilo iz
tijela unutar 17 dana. Kobimetinib se opsežno metabolisao i eliminisao
fecesom.
Nakon intravenske primjene doze kobimetiniba od 2 mg, srednja vrijednost
plazmatskog klirensa iznosila je 10,7 l/h. Srednja vrijednost prividnog
klirensa nakon peroralne primjene doze od 60 mg kod pacijenata oboljelih
od karcinoma iznosila je 13,8 l/h.
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije nakon peroralne primjene
kobimetiniba iznosila je 43,6 sati (raspon: 23,1 – 69,6 sati). Dakle,
može biti potrebno do 2 nedjelje nakon prekida liječenja da se
kobimetinib potpuno izluči iz sistemske cirkulacije.
Posebne grupe pacijenata
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, pol, rasa, etničko
porijeklo, početni ECOG status i blago i umjereno oštećenje bubrežne
funkcije nijesu uticali na farmakokinetiku kobimetiniba. Početni uzrast
i početna tjelesna težina identifikovani su kao statistički značajne
kovarijante koje utiču na klirens odnosno volumen distribucije
kobimetiniba. Međutim, analiza osjetljivosti ukazuje na to da nijedna od
tih kovarijanti nije klinički značajno uticala na izloženost u stanju
ravnoteže.
Pol
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je uključivala 210
žena i 277 muškaraca, pol ne utiče na izloženost kobimetinibu.
Starije osobe
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je uključivala 133
pacijenta koji su imali ≥65 godina, starost ne utiče na izloženost
kobimetinibu.
Oštećenje funkcije bubrega
Prema pretkliničkim podacima i ispitivanju masene ravnoteže kod ljudi,
kobimetinib se prvenstveno metaboliše, uz minimalnu eliminaciju kroz
bubrege. Nije sprovedeno formalno farmakokinetičko ispitivanje kod
pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije.
Populacijska farmakokinetička analiza podataka prikupljenih kod 151
pacijenta s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina
[CrCl] od 60 do manje od 90 ml/min), 48 pacijenata sa umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl od 30 do manje od 60 ml/min) i 286
pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl od 90 ml/min ili više)
pokazala je da CrCl nema značajnog uticaja na izloženost kobimetinibu.
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, blago do umjereno
oštećenje bubrežne funkcije ne utiče na izloženost kobimetinibu. Postoji
minimalna količina podataka o primjeni lijeka Cotellic kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika kobimetiniba ocjenjivala se kod 6 ispitanika sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A), 6 ispitanika sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B), 6
ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) i
10 zdravih ispitanika. Nivoi sistemske ukupne izloženosti kobimetinibu
nakon jedne doze bili su slični kod ispitanika sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika, dok su ispitanici sa
teškim oštećenjem funkcije jetre imali nižu ukupnu izloženost
kobimetinibu (geometrijska srednja vrijednost odnosa PIK_(0- ∞) u odnosu
na zdrave ispitanike iznosila je 0,69), što se ne smatra klinički
značajnim. Izloženost nevezanom kobimetinibu bila je slična kod
ispitanika sa blagim odnosno umjerenim oštećenjem funkcije jetre i
ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, dok su ispitanici sa teškim
oštećenjem funkcije jetre imali približno dvostruko veću izloženost
(vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Ustanovljeno je da najveća podnošljiva doza (engl. maximum tolerated
dose, MTD) kod pedijatrijskih pacijenata sa tumorom iznosi 0,8 mg/kg na
dan za tablete odnosno 1,0 mg/kg na dan za suspenziju. Geometrijska
srednja vrijednost (CV%) izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže kod
pedijatrijskih pacijenata kod primjene nominalne MTD od 1,0 mg/kg/dan (u
obliku suspenzije) iznosila je: C_(max), _(ss) 142 ng/ml (79,5%) i
PIK₀₋₂₄, _(ss) 1862 ng.h/ml (87,0%), što je približno 50% manje od
izloženosti kod odraslih pacijenata pri dozi od 60 mg jednom dnevno.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti kobimetiniba. Standardna
ispitivanja genotoksičnosti kobimetiniba bila su negativna.
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja uticaja kobimetiniba na plodnost
životinja. U studijama toksičnosti primijećene su degenerativne promjene
reproduktivnih tkiva, uključujući povećanu apoptozu/nekrozu žutih tijela
i sjemenih mjehurića, epitelnih ćelija epididimisa i vagine kod pacova i
epitelnih ćelija epididimisa kod pasa. Klinički značaj toga nije poznat.
Kada se primjenjivao skotnim ženkama pacova, kobimetinib je prouzrokovao
embrioletalnost te malformacije velikih krvnih sudova i lobanje ploda
pri sistemskim izloženostima sličnim onima koje se postižu kod ljudi kod
primjene preporučene doze.
Kardiovaskularna bezbjednost kobimetiniba u kombinaciji sa vemurafenibom
nije ispitivana in vivo. In vitro je kobimetinib prouzrokovao umjerenu
inhibiciju hERG jonskih kanala (IC₅₀= 0,5 µM [266 ng/ml]), pri
koncentraciji koja je približno 18 puta veća od maksimuma plazmatskih
koncentracija (C_(max)) postignutih nakon primjene doze od 60 mg, koja
će se nalaziti na tržištu (C_(max) nevezanog lijeka = 14 ng/ml [0,03
µM]).
Ispitivanja toksičnosti na pacovima i psima ukazala su na načelno
reverzibilne degenerativne promjene u kostnoj srži, gastrointestinalnom
sistemu, koži, timusu, nadbubrežnim žlijezdama, jetri, slezini, limfnim
čvorovima, bubrezima, srcu, jajnicima i vagini pri plazmatskim nivoima
izloženosti nižim od klinički efikasnih nivoa. Toksičnosti koje su
ograničavale dozu uključivale su kožne ulceracije, površinske eksudate i
akantozu kod pacova, i hroničnu aktivnu upalu i degeneraciju jednjaka
povezanu sa različitim stepenima gastroenteropatije kod pasa.
U ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza na juvenilnim pacovima, nivoi
sistemske izloženosti kobimetinibu bile su 2 – 11 puta veće 10. dana
nakon okota nego 38. dana nakon okota, kada su nivoi izloženosti bili
slični onim kod odraslih pacova. Kod juvenilnih pacova je primjena
kobimetiniba dovela do promjena sličnih onim primijećenim u pivotalnim
ispitivanjima toksičnosti kod odraslih jedinki, uključujući reverzibilne
degenerativne promjene u timusu i jetri, smanjenu težinu slezine i
tireoidne/paratireoidne žlijezde, povišene vrijednosti fosfora i
bilirubina, povećanu masu eritrocita te snižene vrijednosti
triglicerida. Smrt je kod juvenilnih pacova nastupila pri dozi (3 mg/kg)
koja nije prouzrokovala smrt kod odraslih životinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
laktoza monohidrat
celuloza, mikrokristalna (E460)
kroskarmeloza natrijum (E468)
magnezijum stearat (E470b)
Film omotač
polivinil alkohol
titan dioksid (E171)
makrogol 3350
talk (E553b)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je providni PVC/PVDC blister koji sadrži 21
film tabletu.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 63 film tablete) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche LTD“ D.S.D. Podgorica,
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/513 – 5914
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 02.06.2017. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 03.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine