Coraxan uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| CORAXAN^(®), film tableta, 5mg, |
| |
| blister, 4x14 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Les Laboratoires Servier Industrie |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 905, route de Saran, Gidy, Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Servier (Ireland) Industries Ltd |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Co.Wicklow, Gorey Road, Arklow, Irska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Laboratorios Servier S.L. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Avda. de los Madroños, 33, 28043 Madrid, Španija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Annopol 6B, Varšava, Poljska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
CORAXAN^(®), 5mg, film tableta
INN: ivabradin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 5mg ivabradina (što odgovara 5,39mg ivabradin
hidrohlorida).
Ekscipijens sa potvrđenim dejstvom: 63,91mg laktoza monohidrat.
Za ostale ekscipijense vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ovalne film tablete boje lososa sa podionim crtama utisnutim na bočnim
stranama i utisnutim oznakama “5” na jednoj strani i logom kompanije []
na drugoj strani. Tableta se može podijeliti u dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Liječenje koronarne arterijske bolesti
Simptomatska terapija hronične stabilne angine pektoris kod odraslih
pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija i normalnim sinusnim
ritmom. Ivabradin je indikovan:
- kod odraslih koji ne podnose beta-blokatore ili kod kojih je terapija
beta-blokatorima kontraindikovana ili
- u kombinaciji sa beta-blokatorima kod pacijenata koji nijesu adekvatno
kontrolisani optimalnom dozom beta-blokatora a kod kojih je srčana
frekvencija veća od 60 otkucaja u minuti.
-Terapija hronične srčane insuficijencije
Ivabradin je indikovan u terapiji hronične srčane insuficijencije NYHA
klase II do IV NYHA klasifikacije sa sistolnom disfunkcijom, kod
pacijenata u sinusnim ritmu sa srčanom frekvencijom ≥ 75 otkucaja u
minuti, u kombinaciji sa standardnom terapijom, uključujući terapiju
beta-blokatorima ili kod pacijenata kod kojih je terapija
beta-blokatorima kontraindikovana ili se ne podnosi (vidjeti odjeljak
5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za različite doze, na raspolaganju su film tablete koje sadrže 5 mg i
7,5 mg ivabradina.
Liječenje koronarne arterijske bolesti
Uobičajena početna doza ivabradina je 5 mg dva puta dnevno. Nakon tri do
četiri nedjelje liječenja, u zavisnosti od terapijskog odgovora, doza se
može povećati na 7,5 mg dva puta dnevno.
Ukoliko se, tokom terapije, nastavi usporavati srčana frekvencija ispod
50 otkucaja u minuti, ili se kod pacijenata jave simptomi koji su
povezani sa bradikardijom, kao što su vrtoglavica, zamor ili
hipotenzija, doza se mora titrirati na nižu, uključujući mogućnost
primjene doze od 2,5 mg dva puta dnevno (polovina tablete od 5 mg dva
puta dnevno). Terapija se mora prekinuti ukoliko je srčana frekvencija
sporija od 50 otkucaja u minuti ili simptomi bradikardije perzistiraju
(vidjeti odjeljak 4.4).
Terapija hronične srčane insuficijencije
Terapija se može započeti samo kod pacijenata sa stabilnom srčanom
insuficijencijom. Preporučuje se da ljekar koji uvodi terapiju bude
iskusan u liječenju hronične srčane insuficijencije.
Uobičajena preporučena početna doza ivabradina je 5 mg dva puta na dan.
Poslije dvije nedjelje terapije, doza se može povećati na 7,5 mg dva
puta na dan ukoliko je srčana frekvencija u mirovanju stalno iznad 60
otkucaja u minuti ili smanjiti na 2,5 mg dva puta na dan (jedna polovina
tablete od 5 mg dva puta na dan) ukoliko je srčana frekvencija u
mirovanju stalno ispod 50 otkucaja u minuti ili u slučaju pojave
simptoma povezanih sa bradikardijom kao što su vrtoglavica, umor ili
hipotenzija. Ukoliko je srčana frekvencija između 50 i 60 otkucaja u
minuti, potrebno je održati dozu od 5 mg dva puta na dan.
Ako se tokom terapije nastavi usporavati srčana frekvencija ispod 50
otkucaja u minuti u mirovanju i održava na tom nivou ili pacijent osjeti
simptome povezane sa bradikardijom, doza se mora titrirati na sljedeću
nižu dozu kod pacijenata koji uzimaju 7,5 mg ili 5 mg dva puta na dan.
Ukoliko je srčana frekvencija stalno iznad 60 otkucaja u minuti u
mirovanju, doza se može povećati na sljedeću višu dozu kod pacijenata
koji uzimaju 2,5 mg ili 5 mg dva puta na dan.
Terapija se mora obustaviti ako ako je srčana frekvencija sporija od 50
otkucaja u minuti ili simptomi bradikardije perzistiraju (vidjeti
odjeljak 4.4).
Posebne grupe pacijenata
Starije osobe
Kod pacijenata od 75 godina ili starijih, mora se razmotriti mogućnost
davanja niže početne doze (2,5 mg dva puta dnevno, odnosno pola tablete
od 5 mg dva puta dnevno) prije povišenja doze, ukoliko je potrebno.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Ukoliko je klirens kreatinina iznad 15 ml/min, nije potrebno podešavanje
doze za pacijente koji pate od bubrežne insuficijencije (vidjeti
odjeljak 5.2).
Nema podataka o primjeni kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 15
ml/min, pa se kod ovih pacijenata ivabradin treba primjenjivati uz mjere
opreza.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Kod lakših oštećenja jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Treba biti
oprezan pri propisivanju lijeka kod pacijenata sa umjerenom
insuficijencijom jetre. Ivabradin je kontraindikovan kod pacijenata sa
teškom insuficijencijom jetre, zbog nedostatka podataka o njegovom
dejstvu na ovu populaciju, u kojoj se očekuje veliko povećanje sistemske
izloženosti lijeku (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost ivabradina nije utvrđena kod djece starosti do
18 godina. Nema raspoloživih podataka.
Način primjene
Tablete se moraju uzimati peroralno dva puta dnevno, odnosno ujutru i
uveče u toku obroka (vidjeti odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji od ekscipijenasa
navedenih u odjeljku 6.1
- Srčana frekvencija u mirovanjuprije liječenja sporija od 60 otkucaja u
minuti
- Kardiogeni šok
- Akutni infarkt miokarda
- Teška hipotenzija (< 90/50 mmHg)
- Teška insuficijencija jetre
- Sindrom bolesnog sinusnog čvora
- Sino-atrijalni blok
- Nestabilna ili akutna srčana insuficijencija- pacijenti sa
pejsmejkerom (srčana frekvencija isključivo je uslovljena pejsmejkerom)
- Nestabilna angina
- AV blok trećeg stepena
- Kombinacija sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su
azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici
(klaritromicin, eritromicin per os, josamicin, telitromicin), inhibitori
HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (vidjeti odjeljke 4.5 i
5.2)
- Trudnoća, dojenje i žene u reproduktivnom dobu, koje ne koriste
kontraceptivna sredstva (vidjeti odjeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Srčane aritmije
Ivabradin nije efikasan u liječenju ili prevenciji srčanih aritmija, a
vjerovatno gubi efikasnost kada dođe do tahiaritmije (npr. ventrikularne
ili supraventrikularne tahikardije). Ivabradin se stoga ne preporučuje
pacijentima koji pate od atrijalne fibrilacije ili drugih aritmija koje
su povezane sa funkcijom SA čvora.
Preporuka je da se pacijenti koji koriste ivabradin redovno klinički
prate zbog mogućnosti nastanka atrijalne fibrilacije (sinusne ili
paroksizmalne), što uključuje i kontrolu EKG-a ako za to postoje
indikacije (npr. u slučaju anginoznog napada, palpitacija ili nepravilne
frekvence). Rizik od nastanka atrijalne fibrilacije može biti veći kod
pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom liječenih ivabradinom.
Atrijalna fibrilacija je češća kod pacijenata koji istovremeno uzimaju
amjodaron ili potentne antiaritmike klase I.
Pacijente sa hroničnom srčanom insuficijencijom sa defektima
intraventrikularnog sprovođenja (blok lijeve grane ili blok desne grane)
i ventrikularnom desinhronizacijom bi trebalo pažljivo pratiti.
Upotreba kod pacijenata sa AV blokom drugog stepena
Ivabradin se ne preporučuje pacijentima koji pate od AV bloka drugog
stepena.
Upotreba kod pacijenata sa niskom srčanom frekvencijom
Ivabradin se ne smije primijeniti kod pacijenata čija je srčana
frekvencija u mirovanju, prije početka liječenja, sporija od 60 otkucaja
u minuti (vidjeti odjeljak 4.3).
Ukoliko se, tokom terapije, srčana frekvencija u mirovanju često pada na
vrijednost manju od 50 otkucaja u minuti ili se javljaju simptomi
bradikardije, kao što su vrtoglavica, zamor ili hipotenzija, doza se
mora smanjiti ili liječenje treba obustaviti ako frekvencija ostane
ispod 50 otkucaja u minuti ili simptomi bradikardije perzistiraju
(vidjeti odjeljak 4.2).
Kombinacija sa blokatorima kalcijumskih kanala
Ne preporučuje se istovremena upotreba ivabradina sa blokatorima
kalcijumskih kanala koji usporavaju rad srca, kao što su verapamil ili
diltiazem (vidjeti odjeljak 4.5). Do sada sigurnost kombinovanja
ivabradina sa nitratima i blokatorima kalcijumskih kanala iz grupe
dihidropiridina, kao što je amlopidin, nije dovedena u pitanje. Dodatna
efikasnost ivabradina u kombinaciji sa dihidropiridinskim blokatorima
kalcijumskih kanala nije ustanovljena (vidjeti odjeljak 5.1).
Hronična srčana insuficijencija
Srčana insuficijencija mora biti stabilna prije nego što se razmotri
uvođenje ivabradina u terapiju. Ivabradin bi trebalo koristiti sa
oprezom kod pacijenata koji pate od srčane insuficijencije čija je NYHA
klasifikacija IV, zbog ograničenog broja podataka koji se odnose na ovu
populaciju pacijenata.
Moždani udar
Ne postoje podaci o ovoj situaciji pa se ne preporučuje upotreba
ivabradina neposredno nakon šloga.
Čulo vida
Ivabradin utiče na funkciju rožnjače (vidjeti odjeljak 5.1). Do danas,
ne postoji dokaz o toksičnom djelovanju ivabradina na rožnjaču, ali
efekat dugotrajnog liječenja ivabradinom (duže od godinu dana) na
funkciju rožnjače trenutno nije poznat. Treba razmotriti prekid
liječenja ako dođe do bilo kakvog neočekivanog pogoršanja vida. Treba
biti oprezan pri davanju ivabradina pacijentima koji pate od retinitis
pigmentoza.
Mjere opreza pri upotrebi
Hipotenzivni pacijenti
Zbog malo podataka o pacijentima sa blagom do umjerenom hipotenzijom, u
ovim slučajevima ivabradin treba primjenjivati uz mjere opreza.
Ivabradin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom hipotenzijom
(krvni pritisak <90/50 mmHg) (vidjeti odjeljak 4.3).
Atrijalna fibrilacija – srčane aritmije
Ne postoje dokazi o riziku od (izražene) bradikardije kod pacijenata
koji uzimaju ivabradin pri povratku na sinusni ritam, kada se započne
farmakološka kardioverzija. Ipak, zbog nedostatka detaljnih podataka,
DC-kardioverziju koja nije hitna treba uraditi 24 časa nakon uzimanja
posljednje doze ivabradina.
Primjena kod pacijenata sa kongenitalnim QT sindromom / kod pacijenata
koji uzimaju ljekove za produženje QT intervala
Treba izbjegavati upotrebu ivabradina kod pacijenata koji pate od
kongenitalnog QT sindroma ili kod onih koji uzimaju ljekove koji
produžavaju QT interval (vidjeti odjeljak 4.5). Ako se ispostavi da je
kombinovanje ova dva lijeka neophodno, potreban je pažljivi klinički
nadzor.
Redukcija frekvencije rada srca, kakvu uzrokuje ivabradin, može pojačati
efekat produženja QT intervala, što može izazvati teške aritmije,
naročito Torsade de pointes.
Hipertenzivni pacijenti kod kojih je neophodno modifikovati terapiju za
regulaciju krvnog pritiska
U SHIFT studiji je više pacijenata koji su primali ivabradin (7,1%) nego
onih koji su primali placebo (6,1%) iskusilo epizode povećanja krvnog
pritiska. Ove epizode su se najčešće dešavale ubrzo poslije modifikacije
terapije za regulaciju krvnog pritiska, bile su prolaznog karaktera i
nijesu uticale na terapijski efekat ivabradina. Kada se modifikuje
terapija za regulaciju krvnog pritiska kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom koji uzimaju ivabradin, neophodno je praćenje
krvnog pritiska u odgovarajućim intervalima (vidjeti odjeljak 4.8).
Ekscipijensi
S obzirom da tablete sadrže laktozu, pacijenti koji imaju nasljednu
intoleranciju na galaktozu, nedostatak Lapp laktaze ili malapsorpciju
glukoze-galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamičke interakcije
Istovremena primjena koja se ne preporučuje
Ljekovi koji produžavaju QT interval
- Kardiovaskularni ljekovi koji produžavaju QT interval (hinidin,
dizopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amjodaron).
- Nekardiovaskularni ljekovi koji produžavaju QT interval (pimozid,
ziprasidon, sertindol, meflokvin, halofantrin, pentamidin, cisaprid,
eritromicin i.v.).
Trebalo bi izbjegavati istovremenu primjenu kardiovaskularnih i
nekardiovaskularnih ljekova koji produžavaju QT interval sa ivabradinom
jer produženje QT intervala može usporiti rad srca. Ako se ispostavi da
je kombinovanje sa ovim ljekovima neophodno, potrebno je sprovesti
pažljiv kardiološki nadzor (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primjena uz mjere opreza
Diuretici koji smanjuju koncentraciju kalijuma u krvi (tiazidni
diuretici i diuretici Henleove petlje):
hipokalijemija može povećati rizik od pojave aritmija. Kako ivabradin
može uzrokovati bradikardiju, rezultat kombinacije hipokalijemije i
bradikardije može biti uzrok za pojavu ozbiljnih aritmija, naročito kod
pacijenata sa sindromom produženog QT intervala, bilo da je urođen ili
uzrokovan ljekovima.
Farmakokinetičke interakcije
Citohrom P450 3A4 (CYP3A4)
Samo CYP3A4 metaboliše ivabradin, a ivabradin je veoma slab inhibitor
ovog citohroma. Pokazano je da ivabradin ne utiče na metabolizam i
koncentracije u plazmi drugih CYP3A4 supstrata (blagih, umjerenih i
snažnih inhibitora). CYP3A4 inhibitori i induktori skloni su interakciji
sa ivabradinom i mogu uticati na njegov metabolizam i farmakokinetku u
klinički značajnoj mjeri. Studije o uticaju jednog lijeka na drugi
utvrdile su da CYP3A4 inhibitori povećavaju koncentraciju ivabradina u
plazmi, dok je induktori smanjuju. Povećana koncentracija ivabradina u
plazmi može biti u vezi sa rizikom od teške bradikardije (vidjeti
odjeljak 4.4).
Kontraindikacije za istovremenu primjenu
Kontraindikovana je istovremena upotreba snažnih CYP3A4 inhibitora kao
što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni
antibiotici (klaritromicin, eritromicin per os, josamicin,
telitromicin), inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i
nefazodon (vidjeti odjeljak 4.3). Snažni CYP3A4 inhibitori ketokonazol
(200 mg jednom dnevno) i josamicin (1 g dva puta dnevno) povećali su
srednju koncentraciju ivabradina u plazmi 7 do 8 puta.
Istovremena primjena se ne preporučuje
Inhibitori CYP3A4 srednje jačine: specifične studije interakcija
sprovedene na zdravim dobrovoljcima i pacijentima pokazale su da
kombinovanje ivabradina sa ljekovima za smanjenje srčane frekvencije kao
što su diltiazem ili verapamil izaziva povećanje izloženosti ivabradinu
(povećanje PIK 2 do 3 puta) i dodatno usporavanje rada srca za 5
otkucaja u minuti. Ne preporučuje se paralelna upotreba ivabradina sa
ovim ljekovima (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primjena uz mjere opreza
- Umjereni inhibitori CYP3A4: paralelna upotreba ivabradina sa drugim
umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. flukonazol) može se uzeti u obzir
pri početnoj dozi od 2,5mg dva puta dnevno ako je srčana frekvencija
veća od 60 otkucaja u minuti u mirovanju, uz kontrolu pulsa.
- Sok od grejpfruta: nakon paralelne upotrebe sa sokom od grejpfruta,
koncentracija ivabradina ja povećana 2 puta, unos soka od grejpfruta
tokom liječenja ivabradinom treba ograničiti.
- Induktori CYP3A4: induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, barbiturati,
fenitoin, Hypericum perforatum (kantarion)) mogu smanjiti koncentraciju
i aktivnost ivabradina. Istovremena primjena ljekova koji indukuju
CYP3A4 može zahtijevati prilagođavanje doze ivabradina. Pokazano je da
kombinovanje 10 mg ivabradina dva puta dnevno sa kantarionom upola
smanjuje PIK. Treba smanjiti unos kantariona tokom liječenja
ivabradinom.
Istovremena primjena drugih supstanci
Studije interakcija određenih ljekova nijesu pokazale klinički značajan
efekat sljedećih ljekova na farmakokinetiku i farmakodinamiku
ivabradina: inhibitori protonske pumpe (omeprazol, lansoprazol),
sildenafil, inhibitori HMG koenzim A reduktaze (simvastatin),
dihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala (amlodipin, lacidipin),
digoksin i varfarin. Takođe, nije bilo klinički značajnog efekta
ivabradina na farmakokinetiku simvastatina, amlodipina, lacidipina, na
farmakokinetiku i farmakodinamiku digoksina, varfarina, niti na
farmakodinamiku aspirina.
U kliničkom ispitivanju faze III, sljedeći ljekovi su rutinski
kombinovani sa ivabradinom, bez dokaza o bezbjednosnim problemima:
inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, antagonisti angiotenzina
II, beta blokatori diuretici, antagonisti aldosterona nitrati kratkog i
dugog dejstva, inhibitori HMG koenzim A reduktaze, fibrati, inhibitori
protonske pumpe, oralni antidijabetici, aspirin i drugi antiagregatni
ljekovi.
Pedijatrijaska populacija
Studije interakcija sa drugim ljekovima su rađene samo kod odraslih
pacijenata.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom dobu
Žene u reproduktivnom dobu bi tokom terapije trebalo da koriste
kontraceptivna sredstva (vidjeti odjeljak 4.3).
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o korišćenju ivabradina kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale embriotoksične i teratogene efekte
(vidite odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Stoga je
upotreba ivabradina u trudnoći kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale da se ivabradin izlučuje u mlijeko.
Stoga je ivabradin kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).
Žene kojima je potrebna terapija ivabradinom bi trebalo da prestanu da
doje i izaberu drugi način hranjenja djeteta.
Fertilitet
U ispitivanjima na pacovima nije primijećen uticaj na fertilitet
mužijaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Radi utvrđivanja mogućeg uticaja ivabradina na sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilom, sprovedena je specifična studija na
zdravim dobrovoljcima, prilikom koje nijesu zapažene nikakve promjene
sposobnosti upravljanja vozilom.
Međutim, u postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi smanjenja
sposobnosti za vožnju usljed pojave simptoma vezanih za vid. Ivabradin
može prouzrokovati pojavu privremenih svjetlosnih fenomena, uglavnom
svetlucanja pred očima (vidjeti odjeljak 4.8). Treba uzeti u obzir
mogućnost pojavljivanja takvih fenomena pri upravljanju vozilom ili
rukovanju mašinama u situacijama u kojima može doći do nagle promjene
intenziteta svjetlosti, naročito pri noćnoj vožnji.
Ivabradin nema uticaja na sposobnost upravljanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ivabradin je proučavan u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila
skoro 14.000 učesnika.
Najčešća neželjena dejstva ivabradina, svjetlosni fenomeni (svjetlucanje
pred očima) i bradikardija su dozno zavisni i povezani su sa
farmakološkim efektima ovog lijeka.
Tabelarni pregled neželjenih dejstava
Tokom kliničkih ispitivanja, primijećena su sljedeća neželjena dejstva
koja su rangirana prema učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100,
<1/10); povremena (≥1/1.000, <1/100); rijetka (≥1/10.000, <1/1.000);
veoma rijetka (<1/10.000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu
postojećih podataka).
+---------------------------+--------------+---------------+---------------------------+
| Klase sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi | Povremena | Eozinofilija |
| i limfnog sistema | | |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Povremena | Hiperurikemija |
| ishrane | | |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Glavobolja, uglavnom tokom prvog mjeseca |
| sistema | | liječenja |
| | +-------------------------------------------+
| | | Nesvjestica, vjerovatno povezana sa |
| | | bradikardijom |
| +--------------+-------------------------------------------+
| | Povremena* | Sinkopa, vjerovatno povezana sa |
| | | bradikardijom |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji oka | Veoma česta | Svjetlosni fenomeni (svjetlucanje pred |
| | | očima) |
| +--------------+---------------+---------------------------+
| | Česta | Zamućen vid |
| +------------------------------+---------------------------+
| | Povremena* | Diplopija |
| | +---------------------------+
| | | Poremećaji vida |
+---------------------------+--------------+---------------+---------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremena | Vrtoglavica |
| labirinta | | |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Srčani poremećaji | Česta | Bradikardija |
| | +-------------------------------------------+
| | | AV blok I stepena (EKG produžen PQ |
| | | interval) |
| | +-------------------------------------------+
| | | Ventrikularne ekstrasistole |
| +--------------+-------------------------------------------+
| | Povremena | Palpitacije, supraventrikularne |
| | | ekstrasistole |
| +--------------+-------------------------------------------+
| | Veoma | Atrijalna fibrilacija |
| | rijetka | |
| | +-------------------------------------------+
| | | AV blok II stepena, AV blok III stepena |
| | +-------------------------------------------+
| | | Sindrom bolesnog sinusa |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Česta | Nekontrolisan krvni pritisak |
| +--------------+-------------------------------------------+
| | Povremena* | Hipotenzija, vjerovatno povezana sa |
| | | bradikardijom |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Povremena | Dispneja |
| medijastinalni poremećaji | | |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremena | Mučnina |
| poremećaji | | |
| | +-------------------------------------------+
| | | Konstipacija |
| | +-------------------------------------------+
| | | Dijareja |
| | +-------------------------------------------+
| | | Abdominalni bol* |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože | Povremena* | Angioedem |
| i potkožnog tkiva | | |
| | +-------------------------------------------+
| | | Osip |
| +--------------+-------------------------------------------+
| | Rijetka* | Eritem |
| | +-------------------------------------------+
| | | Pruritus |
| | +-------------------------------------------+
| | | Urtikarija |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji | Povremena | Grčevi mišića |
| muskuloskeletnog i | | |
| vezivnog tkiva | | |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja | Povremena* | Astenija, vjerovatno povezana sa |
| na mjestu primjene lijeka | | bradikardijom |
| | +-------------------------------------------+
| | | Umor, vjerovatno povezan sa bradikardijom |
| +--------------+-------------------------------------------+
| | Rijetka* | Slabost, vjerovatno povezana sa |
| | | bradikardijom |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Laboratorijski parametri | Povremena | Povišen nivo keratinina u krvi |
| | +-------------------------------------------+
| | | Produžen QT interval na EKG-u |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
* Učestalost je izračunata na osnovu kliničkih studija koje su se
odnosile na prethodno spontano prijavljena neželjena dejstva
Opis određenih neželjenih dejstava
Svjetlosni fenomeni (svjetlucanje pred očima), prijavljeni od strane
14,5% pacijenata, opisani su kao prolazna pojačana svjetlost u
ograničenoj oblasti vidnog polja. Obično ih pokreće iznenadna promjena u
intenzitetu svjetlosti. Svjetlosni fenomeni mogu biti opisani i kao
oreol, dekompozicija slike (efekti nalik stroboskopu ili kaleidoskopu),
obojena jaka svijetla ili višestruka slika (retinalna perzistencija).
Svjetlucanje pred očima se najčešće dešava tokom prva dva mjeseca
liječenja, nakon čega se može ponovno javljati. Prijavljeni slučajevi
svjetlucanja pred očima najčešće su bili blagog do umjerenog
intenziteta. Svi prijavljeni slučajevi su se povukli tokom ili nakon
liječenja, od čega se veći dio (77,5%) povukao tokom liječenja. Manje od
1% pacijenata je promijenilo svoje dnevne aktivnosti ili prekinulo
liječenje zbog njihove pojave.
Bradikardija je prijavljena od strane 3,3% pacijenata, naročito tokom
prva dva do tri mjeseca od početka liječenja. 0,5% pacijenata doživjelo
je tešku bradikardiju sa frekvencom od 40 otkucaja u minuti ili manjom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Predoziranje može dovesti do teške i produžene bradikardije (vidjeti
odjeljak 4.8).
Zbrinjavanje
Tešku bradikardiju treba liječiti simptomatski u specijalizovanom
okruženju. U slučaju bradikardije sa lošom hemodinamskom tolerancijom,
dolazi u obzir simptomatsko liječenje koje uključuje primjenu
intravenoznih beta-stimulatora kao što je izoprenalin. U slučaju
potrebe, može se uvesti privremeni pejsmejker.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na srce, ostali ljekovi u
terapiji bolesti srca
ATC kod: C01EB17
Mehanizam dejstva
Ivabradin je lijek za usporavanje rada srca koji djeluje selektivnom i
specifičnom inhibicijom I_(f) struje u sprovodnom sistemu srčanog ritma,
koji reguliše spontanu dijastolnu depolarizaciju u sinusnom čvoru i
reguliše rad srca. Efekti na srce odnose se specifično za sinusni čvor i
nemaju efekta na intraatrijalno, atrioventrikularno ili
intraventrikularno vrijeme provođenja, kao ni na kontraktilnost miokarda
ili ventrikularnu repolarizaciju.
Takođe postoji mogućnost interakcije ivabranina sa I_(h)koji veoma liči
na srčani I_(f) strujom retine koja je veoma slična srčanoj I_(f). Ona
učestvuje u temporalnoj rezoluciji sistema vida, smanjujući odgovor
retine na jake svjetlosne stimuluse. Pri okolnostima koje uzrokuju
poremećaje (npr. pri brzim promjenama intenziteta svjetlosti),
djelimična inhibicija I_(h) struje uzrokuje svjetlosne fenomene koje
pacijenti mogu doživjeti s vremena na vrijeme. Pacijenti te svjetlosne
fenomene (svjetlucanje pred očima) opisuju kao privremenu pojačanu
svjetlost u ograničenom dijelu vidnog polja (vidjeti odjeljak 4.8).
Farmakodinamski efekti
Glavno farmakodinamsko svojstvo ivabradina kod ljudi je dozno zavisno
usporavanje rada srca. Analiza usporavanja srčane frekvencije dozama do
20 mg dva puta dnevno ukazuje na postojanje trenda prema plato efektu,
što se slaže sa smanjenim rizikom od teške bradikardije sa manje od 40
otkucaja u minuti (vidjeti odjeljak 4.8).
Pri uobičajenim preporučenim dozama, srčana frekvencija u mirovanju i
tokom fizičke aktivnosti usporava se za oko 10 otkucaja u minuti. Ovo
vodi do redukcije radnog opterećenja srca i potrošnje kiseonika u
srčanom mišiću. Ivabradin ne utiče na intrakardijalnu sprovodljivost,
sposobnost kontrakcije (nema negativan inotropni efekat) niti na
ventrikularnu repolarizaciju:
- u kliničkim elektrofiziološkim studijama, ivabradin nije imao nikakvog
efekta na atrioventrikularno ili intraventrikularno vrijeme provođenja,
niti na korigovane QT intervale;
- kod pacijenata sa disfunkcijom lijeve komore (ejekciona frakcija
lijeve komore (LVEF) između 30 i 45%), ivabradin nije imao nikakvog
štetnog uticaja na LVEF.
Efikasnost i bezbjednost u kliničkim studijama
Antianginozno i anti-ishemijsko djelovanje odnosno efikasnost lijeka
CORAXAN ispitivana je u pet dvostruko-slijepih randomizovanih kliničkih
studija (tri u odnosu na placebo, a po jedna u odnosu na atenolol i
amlodipin). U ove studije bilo je uključeno ukupno 4.111 pacijenta sa
hroničnom stabilnom anginom pektoris, a od toga je 2.617 primalo
ivabradin.
Na parametrima testiranja se pokazalo da je doza od 5 mg ivabradina dva
puta dnevno efikasna nakon 3 do 4 nedjelje liječenja. Efikasnost je
potvrđena i kod doze od 7,5 mg dva puta dnevno. U studiji sa kontrolnom
grupom koja je primala atenolol ustanovljena je dodatna korist pri
primanju doze od 5 mg ivabradina dva puta dnevno: ukupno trajanje
fizičkog opterećenja u donjoj tački je povećano za oko 1 minut nakon
jednomjesečnog liječenja dozom od 5 mg dva puta dnevno, a dalje se
poboljšalo za skoro 25 sekundi nakon dodatnog tromjesečnog liječenja
dozom koja je radi istraživanja povećana na 7,5 mg dva puta dnevno. U
ovoj studiji, potvrđen je antianginozni i antiishemični efekat
ivabradina kod pacijenata od 65 godina i starijih. Efikasnost doza od 5
i 7,5 mg dva puta dnevno bila je dosljedna u svim studijama parametara
testa opterećenja (ukupno trajanje napora, vrijeme do pojave
ograničavajuće angine, vrijeme do pojave napada angine i vrijeme do
depresije ST segmenta za 1 mm) i dovedena je u vezu sa smanjenjem
učestalosti napada angine za oko 70%. Režim doziranja ivabradina dva
puta dnevno dala je uniformnu efikasnost tokom 24 sata.
U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj na 889
pacijenata, dodavanjem ivabradina na atenolol, primjenjivan u dozi 50 mg
1 dnevno, dobijena je dodatna efikasnost po pitanju svih parametara
testa tolerancije opterećenja (ETT- excercise tolerance test) u momentu
kada je koncentracija lijeka u plazmi bila minimalna (12 sati nakon
primjene ivabradina).
U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj na 725
pacijenata, pokazano je da se dodavanjem ivabradina na amlodipin ne
postiže dodatna efikasnost kada se mjerenje izvrši u momentu kada je
koncentracija lijeka u plazmi minimalna (12 sati nakon primjene
ivabradina), dok je dodatna efikasnost detektovana u momentu kada je
koncentracija lijeka u plazmi maksimalna (3-4 sata nakon uzimanja
ivabradina).
U istraživanjima efikasnosti, efikasnost ivabradina se u potpunosti
održala tokom tromjesečnog ili četvoromjesečnog liječenja. Nije bilo
dokaza o postojanju farmakološke tolerancije (gubitka efikasnosti) koja
bi se razvila tokom terapije, niti povratnog fenomena nakon naglog
prekida liječenja. Antianginozni i anti-ishemijski efekti ivabradina
povezani su sa dozno zavisnim usporavanjem rada srca, kao i sa značajnim
smanjenjem srčane frekvence i proizvoda srčane frekvence i pritiska
(puls puta sistolni krvni pritisak) pri mirovanju, kao i pri naporu.
Efekti na krvni pritisak i periferni vaskularni otpor bili su mali i
nijesu klinički važni.
Ustaljeno usporavanje rada srca ja pokazano kod pacijenata koji su
liječeni ivabradinom najmanje godinu dana (n=713). Nije primijećen
nikakav uticaj na metabolizam glukoze ni lipida.
Antianginozna i antiishemijska efikasnost ivabradina očuvana je kod
pacijenata koji boluju od dijabetesa (n=457) uz sličan bezbjednosni
profil u poređenju sa ukupnom populacijom.
Veliko ispitivanje, BEAUTIFUL, sprovedeno na 10.917 pacijenata sa
oboljenjem koronarnih arterija i disfunkcijom lijeve komore (LVEF<40%),
koji su primali uobičajenu terapiju i kod kojih je 86,9% pacijenata
primalo beta-blokatore. Osnovni parametar efikasnosti u studiji bio je
kardiovaskularni mortalitet,
hospitalizacija usljed akutnog infarkta miokarda ili hospitalizacija
usljed pojave ili pogoršanja srčane insuficijencije. U studiji je
pokazano da nema razlike u primarnom ishodom, između grupe koja je
uzimala ivabradin i placebo grupe (relativni rizik: ivabradin:placebo
1.00, p=0.945).
Post-hoc analiza podgrupe pacijenta sa simptomatskom anginom pektoris
(n=1.507, pri randomizaciji), nije pokazala prisustvo bezbjednosnih
signala u pogledu smrtnih ishoda izazvanih kardiovaskularnim događajima,
hospitalizacija usljed akutnog infarkta miokarda ili hospitalizacija
zbog srčane insuficiijencije (ivabradin 12,0% vs placebo 15,5%, p=0,05).
SHIFT studija je velika multicentrična, internacionalna, randomizovana
dvostruko slijepa placebo kontrolisana studija ishoda, sprovedena na
6.505 odraslih pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom
insuficijencijom (tokom ≥ 4 nedjelje), NYHA klase II do IV sa
redukovanom ejekcionom frakcijom lijeve komore (LVEF ≤ 35%) i sa
frekvencom srčanog rada u mirovanju ≥ 70 otkucaja u minutu.
Pacijenti su primali standardnu terapiju uključujući beta blokatore
(89%), ACE inhibitore i /ili antagoniste angiotenzina II (91%),
diuretike (83%) i antagoniste aldosterona (60%). U grupi pacijenata koji
su primali ivabradin, 67% pacijenata su uzimali 7,5 mg dva puta na dan.
Srednje vrijeme praćenja je bilo 22,9 mjeseci. Terapija ivabradinom je
dovedena u vezu sa prosječnim smanjenjem srčane frekvencije od 15
otkucaja u minuti sa početnih 80 otkucaja u minuti. Razlika u srčanoj
frekvenci između grupe koja je primala ivabradin i grupe koja je primala
placebo bila je 10,8 otkucaja u minuti 28. dana, 9,1 otkucaja u minuti
12. mjeseca i 8,3 otkucaja u minuti 24. mjeseca praćenja.
Studija je pokazala klinički i statistički značajno smanjenje relativnog
rizika od 18% za primarni kompozitni ishod: kardiovaskularna smrtnost i
hospitalizacija zbog pogoršanja srčane insuficijencije (odnos rizika:
0,82, 95% CI [0,75;0,90] - p<0,0001), uočljivo nakon 3 mjeseca od
početka terapije. Smanjenje apsolutnog rizika iznosilo je 4,2%.
Rezultati vezani za primarni ishod uglavnom su posljedica ishoda srčane
insuficijencije – hospitalizacija usljed pogoršanja srčane
insuficijiencije (smanjenje apsolutnog rizika za 4,7%) i smrti zbog
srčane insuficijencije (smanjenje apsolutnog rizika za 1,1%).
Efekat liječenja na složeni primarni ishod, njegove komponente i
sekundarne ishode:
+--------------------------+------------+---------------+-------------+------------+
| | ivabradin | placebo | odnos | p |
| | | | rizika | vrijednost |
| | (N=3.241) | (N=3.264) | | |
| | | | [95% CI] | |
| | n (%) | n (%) | | |
+--------------------------+------------+---------------+-------------+------------+
| Primarni kompozitni | 793(24,47) | 937 (28,71) | 0,82 [0,75; | <0,0001 |
| ishod | | | 0,90] | |
+--------------------------+------------+---------------+-------------+------------+
| Pojedine komponente: | 449 | 491 (15,04) | 0,91 | 0,128 |
| | (13,85) | | [0.80;1,03] | |
| - smrt usljed | | 672 (20,59) | | <0,0001 |
| kardiovaskularnih uzroka | 514 | | 0,74 | |
| | (15,86) | | [0,66;0,83] | |
| - hospitalizacija usljed | | | | |
| pogoršanja srčane | | | | |
| insuficijencijie | | | | |
+--------------------------+------------+---------------+-------------+------------+
| Drugi sekundarni ishodi: | 503 | 552 (16,91) | 0,90 | 0,092 |
| | (15,52) | | [0,80;1,02] | |
| - smrt zbog svih uzroka | | 151 (4,63) | | 0,014 |
| | 113 (3,49) | | 0,74 [0,58; | |
| - smrt izazvana srčanom | | 1.356 (41,54) | 0,94] | 0,003 |
| insuficijencijom | 1.231 | | | |
| | (37,98) | 1.122(334,38) | 0,89 [0,82; | 0,0002 |
| - hospitalizacija usljed | | | 0,96] | |
| različitih uzroka | 977 | | | |
| | (30,15) | | 0,85 [0,78; | |
| - hospitalizacija usljed | | | 0,92] | |
| problema | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | |
| sistema | | | | |
+--------------------------+------------+---------------+-------------+------------+
Redukcija primarnog ishoda je primijećena nezavisno od pola, NYHA klase,
ishemijske ili neishemijske etiologije srčane insuficijencije i
dijabetesa ili hipertenzije u anamnezi.
U podgrupi pacijenata sa srčanom frekvencom ≥ 75 otkucaja u minuti
(n=4.150), zabilježeno je izraženije smanjenje primarnog kompozitnog
ishoda od 24% (odnos rizika: 0,76, interval povjerenja 95% [0,68;0,85] –
p < 0,0001) i za ostale sekundarne ishode, uključujući smrt izazvanu
različitim uzorcima (odnos rizika: 0,83, interval povjerenja 95% [0,72;
0,96] – p=0,0109) i smrt od kardiovaskularnih uzroka (odnos rizika:
0,83, interval povjerenja 95% [0,71;0,97] – p=0,0166).U ovoj podgrupi
pacijenata, bezbjednosni profil ivabradina je u skladu sa onim u opštoj
populaciji.
Primijećen je značajan efekat na primarni kompozitni ishod u cijeloj
grupi pacijenata koji primaju terapiju beta blokatorima (odnos rizika:
0,85, interval povjerenja 95% [0,76;0,94]). U podgrupi pacijenata sa
srčanom frekvencom ≥ 75 otkucaja u minuti i na preporučenoj dozi beta
blokatora, nije zabilježena statistički značajana korist za primarni
kompozitni ishod (odnos rizika. 0,97; interval povjerenja 95%
[0,74;1,28]) i na druge sekundarne ishode, uključujući hospitalizaciju
usljed pogoršanja srčane insuficijencije (odnos rizika: 0,79, interval
povjerenja 95% [0,56;1,10]) ili smrt usljed srčane insuficijencije
(odnos rizika: 0,69, interval povjerenja 95% [0,31;1,56]).
Zabilježeno je značajno poboljšanje NYHA klase kod posljednje
zabilježene vrijednosti 887 (28%) pacijenata liječenih ivabradinom
postiglo je poboljšanje u odnosu na 776 (24%) pacijenata koji su uzimali
placebo (p=0,001).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je oslobodila nosioca dozvole za stavljanje
lijeka u promet u Evropskoj uniji obaveze da podnese rezultate studija
efikasnosti ivabradina u liječenju angine pektoris kod svih grupa
pedijatrijskih pacijenata.
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja ivabradina u liječenju hronične srčane insuficijencije kod
jedne ili više grupa pedijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Pod fiziološkim uslovima, ivabradin se brzo oslobađa iz tableta i veoma
lako se rastvara u vodi (>10 mg/ml). Ivabradin je S-enantiomer bez
biokonverzije pokazane in vivo. Utvrđeno je da je N-demetilovani derivat
ivabradina glavni aktivni metabolit kod ljudi.
Apsorpcija i bioraspoloživost
Ivabradin se brzo i gotovo u potpunosti resorbuje nakon oralnog
uzimanja, dok uzet na prazan stomak, najvišu vrijednost koncentracije u
plazmi dostiže za oko 1 čas. Apsolutna bioraspoloživost film tablete je
oko 40% zbog efekta prvog prolaska u crijevu i jetru.
Hrana odlaže resorpciju za oko 1 čas, i povećava nivoe u plazmi za oko
20 do 30%. Preporučuje se uzimanje film tableta u toku obroka, da bi se
smanjile intraindividualne varijacije u koncentracijama u plazmi (vidite
odjeljak 4.2).
Distribucija
Približno 70% ivabradina je vezano za proteine plazme i volumen
distribucije u stanju ravnoteže iznosi skoro 100 l kod pacijenata.
Maksimalna koncentracija u plazmi nakon dugotrajne primjene preporučene
doze od 5 mg dva puta dnevno iznosi 22 ng/ml (CV=29%). Prosječna
koncentracija u plazmi iznosi 10 ng/ml (CV=38%) u stanju ravnoteže.
Biotransformacija
Ivabradin se u velikoj mjeri metaboliše u jetri i crijevu oksidacijom
samo putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4). Glavni aktivni metabolit
N-demetilovani derivati (S 18982) čija je koncentracija oko 40% od
koncentracije polazne aktivne supstance. Metabolizam ovog aktivnog
metabolita takođe uključuje CYP3A4. Ivabradin ima nizak afinitet za
CYP3A4, ne pokazuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju CYP3A4 i
stoga je malo vjerovatno da će modifikovati metabolizam supstrata CYP3A4
ili njihovu koncentraciju u plazmi. Obrnuto, jaki inhibitori i induktori
mogu u velikoj mjeri negativno uticati na koncentraciju ivabradina u
plazmi (vidjeti odjeljak 4.5).
Eliminacija
Poluvrijeme aliminacije ivabradina iz plazme je 2 sata (70-75% PIK) a
efektivno poluvrijeme eliminacije je 11 sati. Ukupni klirens iznosi oko
400 ml/min, a bubrežni klirens oko 70 ml/min. Izlučivanje metabolita se
vrši u približno istoj mjeri preko stolice i preko urina. Oko 4% oralno
uzete doze se preko urina izlučuje nepromijenjeno.
Linearnost/nelinearnost
Kinetika ivabradina je linearna za oralnu dozu u rasponu 0,5 – 24 mg.
Posebne grupe pacijenata
- Starije osobe: nijesu primijećene nikakve farmakokinetičke razlike
(PIK i Cmax) između starijih pacijenata (> 65 godina), odnosno veoma
starih pacijenata (> 75) i ukupne populacije (vidjeti odjeljak 4.2).
- Bubrežna insuficijencija: uticaj bubrežne insuficijencije (klirens
kreatinina od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetiku ivabradina je
minimalan, zbog malog udjela bubrežnog klirensa (oko 20%) u ukupnoj
eliminaciji ivabradina i njegovog glavnog metabolita S 18982 (vidite
odjeljak 4.2).
- Insuficijencija jetre: kod pacijenata koji pate od blagog oštećenja
jetre (Child Pugh skor do 7) PIK nevezanog ivabradina i njegovog glavnog
metabolita bio je za oko 20 % viši nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre. Nema dovoljno podataka za donošenje zaključaka o
primjeni lijeka kod pacijenata sa srednje teškim oštećenjem jetre. Nema
podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2
i 4.3).
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)
Analiza odnosa PK/PD pokazala je da se rad srca usporava gotovo linearno
pri povećavanju koncentracija ivabradina i S 18982 u plazmi za doze od
15 do 20 mg dva puta dnevno. Pri većim dozama, usporavanje rada srca
više nije proporcionalno koncentraciji ivabradina u plazmi i teži da
dostigne plato. Visoka izloženost ivabradinu do koje može doći kada se
ivabradin daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 može dovesti
do izrazitog upsoravanja rada srca, iako je ovaj rizik znatno manji sa
umjerenim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 4.5).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci na osnovu studija bezbjednosti, toksičnosti
ponovljnih doza, genotoksičnosti i karcinogenosti pokazuju da nema
štetnog dejstva na ljude. Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su
da ivabradin nema uticaja na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki
pacova. Kada su skotne životinje bile izložene količinama ivabradina
bliskim terapeutskim dozama tokom organogeneze, pojavila se viša
incidenca srčanih mana kod fetusa pacova, kao i mali broj fetusa sa
ektrodaktilijom kod kunića.
Kod pasa koji su dobijali ivabradin godinu dana (doze od 2, 7 ili 24
mg/kg dnevno), primijećene su reverzibilne promjene funkcije retinalne,
ali one nijesu dovedene u vezu sa bilo kakvim oštećenjima struktura čula
vida. Ovi podaci su u skladu sa farmakološkim efektom ivabradina u vezi
sa njegovom interakcijom sa hiperpolarizacijom-aktivisanih I_(h) struja
u rožnjači, koje su veoma slične srčanoj I_(f) struji u AV čvoru.
Druge studije dugotrajnog uzimanja lijeka i kancerogenosti nijesu
pokazale klinički značajne promjene.
Procjena rizika za okolinu
Procjena rizika na okolinu je urađena u skladu sa smjernicama u
Evropskoj Uniji.
Ishod ovih procjena pokazuje da ivabradin nema uticaja na okolinu i da
ivabradin ne predstavlja opasnost za okolinu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro
laktoza, monohidrat
magnezijum stearat (E 470 B)
skrob, kukuruzni
maltodekstrin
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E 551)
Film obloga
hipromeloza (E 464)
titan dioksid (E171)
makrogol 6000
glicerol (E 422)
magnezijum stearat (E 470 B)
gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)
gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnost
Nije poznata.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati van domašaja djece.
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Aluminijum/PVC blister. Kutija sa 56 tableta (4 blistera sa po 14 film
tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76
Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
CORAXAN®, film tableta, 5mg, blister, 4x14 film tableta: 2030/14/358 -
1616
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
CORAXAN®, film tableta, 5mg, blister, 4x14 film tableta: 19.09.2014.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2014. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| CORAXAN^(®), film tableta, 5mg, |
| |
| blister, 4x14 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Les Laboratoires Servier Industrie |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 905, route de Saran, Gidy, Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Servier (Ireland) Industries Ltd |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Co.Wicklow, Gorey Road, Arklow, Irska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Laboratorios Servier S.L. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Avda. de los Madroños, 33, 28043 Madrid, Španija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Annopol 6B, Varšava, Poljska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
CORAXAN^(®), 5mg, film tableta
INN: ivabradin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 5mg ivabradina (što odgovara 5,39mg ivabradin
hidrohlorida).
Ekscipijens sa potvrđenim dejstvom: 63,91mg laktoza monohidrat.
Za ostale ekscipijense vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ovalne film tablete boje lososa sa podionim crtama utisnutim na bočnim
stranama i utisnutim oznakama “5” na jednoj strani i logom kompanije []
na drugoj strani. Tableta se može podijeliti u dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Liječenje koronarne arterijske bolesti
Simptomatska terapija hronične stabilne angine pektoris kod odraslih
pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija i normalnim sinusnim
ritmom. Ivabradin je indikovan:
- kod odraslih koji ne podnose beta-blokatore ili kod kojih je terapija
beta-blokatorima kontraindikovana ili
- u kombinaciji sa beta-blokatorima kod pacijenata koji nijesu adekvatno
kontrolisani optimalnom dozom beta-blokatora a kod kojih je srčana
frekvencija veća od 60 otkucaja u minuti.
-Terapija hronične srčane insuficijencije
Ivabradin je indikovan u terapiji hronične srčane insuficijencije NYHA
klase II do IV NYHA klasifikacije sa sistolnom disfunkcijom, kod
pacijenata u sinusnim ritmu sa srčanom frekvencijom ≥ 75 otkucaja u
minuti, u kombinaciji sa standardnom terapijom, uključujući terapiju
beta-blokatorima ili kod pacijenata kod kojih je terapija
beta-blokatorima kontraindikovana ili se ne podnosi (vidjeti odjeljak
5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za različite doze, na raspolaganju su film tablete koje sadrže 5 mg i
7,5 mg ivabradina.
Liječenje koronarne arterijske bolesti
Uobičajena početna doza ivabradina je 5 mg dva puta dnevno. Nakon tri do
četiri nedjelje liječenja, u zavisnosti od terapijskog odgovora, doza se
može povećati na 7,5 mg dva puta dnevno.
Ukoliko se, tokom terapije, nastavi usporavati srčana frekvencija ispod
50 otkucaja u minuti, ili se kod pacijenata jave simptomi koji su
povezani sa bradikardijom, kao što su vrtoglavica, zamor ili
hipotenzija, doza se mora titrirati na nižu, uključujući mogućnost
primjene doze od 2,5 mg dva puta dnevno (polovina tablete od 5 mg dva
puta dnevno). Terapija se mora prekinuti ukoliko je srčana frekvencija
sporija od 50 otkucaja u minuti ili simptomi bradikardije perzistiraju
(vidjeti odjeljak 4.4).
Terapija hronične srčane insuficijencije
Terapija se može započeti samo kod pacijenata sa stabilnom srčanom
insuficijencijom. Preporučuje se da ljekar koji uvodi terapiju bude
iskusan u liječenju hronične srčane insuficijencije.
Uobičajena preporučena početna doza ivabradina je 5 mg dva puta na dan.
Poslije dvije nedjelje terapije, doza se može povećati na 7,5 mg dva
puta na dan ukoliko je srčana frekvencija u mirovanju stalno iznad 60
otkucaja u minuti ili smanjiti na 2,5 mg dva puta na dan (jedna polovina
tablete od 5 mg dva puta na dan) ukoliko je srčana frekvencija u
mirovanju stalno ispod 50 otkucaja u minuti ili u slučaju pojave
simptoma povezanih sa bradikardijom kao što su vrtoglavica, umor ili
hipotenzija. Ukoliko je srčana frekvencija između 50 i 60 otkucaja u
minuti, potrebno je održati dozu od 5 mg dva puta na dan.
Ako se tokom terapije nastavi usporavati srčana frekvencija ispod 50
otkucaja u minuti u mirovanju i održava na tom nivou ili pacijent osjeti
simptome povezane sa bradikardijom, doza se mora titrirati na sljedeću
nižu dozu kod pacijenata koji uzimaju 7,5 mg ili 5 mg dva puta na dan.
Ukoliko je srčana frekvencija stalno iznad 60 otkucaja u minuti u
mirovanju, doza se može povećati na sljedeću višu dozu kod pacijenata
koji uzimaju 2,5 mg ili 5 mg dva puta na dan.
Terapija se mora obustaviti ako ako je srčana frekvencija sporija od 50
otkucaja u minuti ili simptomi bradikardije perzistiraju (vidjeti
odjeljak 4.4).
Posebne grupe pacijenata
Starije osobe
Kod pacijenata od 75 godina ili starijih, mora se razmotriti mogućnost
davanja niže početne doze (2,5 mg dva puta dnevno, odnosno pola tablete
od 5 mg dva puta dnevno) prije povišenja doze, ukoliko je potrebno.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Ukoliko je klirens kreatinina iznad 15 ml/min, nije potrebno podešavanje
doze za pacijente koji pate od bubrežne insuficijencije (vidjeti
odjeljak 5.2).
Nema podataka o primjeni kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 15
ml/min, pa se kod ovih pacijenata ivabradin treba primjenjivati uz mjere
opreza.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Kod lakših oštećenja jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Treba biti
oprezan pri propisivanju lijeka kod pacijenata sa umjerenom
insuficijencijom jetre. Ivabradin je kontraindikovan kod pacijenata sa
teškom insuficijencijom jetre, zbog nedostatka podataka o njegovom
dejstvu na ovu populaciju, u kojoj se očekuje veliko povećanje sistemske
izloženosti lijeku (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost ivabradina nije utvrđena kod djece starosti do
18 godina. Nema raspoloživih podataka.
Način primjene
Tablete se moraju uzimati peroralno dva puta dnevno, odnosno ujutru i
uveče u toku obroka (vidjeti odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji od ekscipijenasa
navedenih u odjeljku 6.1
- Srčana frekvencija u mirovanjuprije liječenja sporija od 60 otkucaja u
minuti
- Kardiogeni šok
- Akutni infarkt miokarda
- Teška hipotenzija (< 90/50 mmHg)
- Teška insuficijencija jetre
- Sindrom bolesnog sinusnog čvora
- Sino-atrijalni blok
- Nestabilna ili akutna srčana insuficijencija- pacijenti sa
pejsmejkerom (srčana frekvencija isključivo je uslovljena pejsmejkerom)
- Nestabilna angina
- AV blok trećeg stepena
- Kombinacija sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su
azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici
(klaritromicin, eritromicin per os, josamicin, telitromicin), inhibitori
HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (vidjeti odjeljke 4.5 i
5.2)
- Trudnoća, dojenje i žene u reproduktivnom dobu, koje ne koriste
kontraceptivna sredstva (vidjeti odjeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Srčane aritmije
Ivabradin nije efikasan u liječenju ili prevenciji srčanih aritmija, a
vjerovatno gubi efikasnost kada dođe do tahiaritmije (npr. ventrikularne
ili supraventrikularne tahikardije). Ivabradin se stoga ne preporučuje
pacijentima koji pate od atrijalne fibrilacije ili drugih aritmija koje
su povezane sa funkcijom SA čvora.
Preporuka je da se pacijenti koji koriste ivabradin redovno klinički
prate zbog mogućnosti nastanka atrijalne fibrilacije (sinusne ili
paroksizmalne), što uključuje i kontrolu EKG-a ako za to postoje
indikacije (npr. u slučaju anginoznog napada, palpitacija ili nepravilne
frekvence). Rizik od nastanka atrijalne fibrilacije može biti veći kod
pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom liječenih ivabradinom.
Atrijalna fibrilacija je češća kod pacijenata koji istovremeno uzimaju
amjodaron ili potentne antiaritmike klase I.
Pacijente sa hroničnom srčanom insuficijencijom sa defektima
intraventrikularnog sprovođenja (blok lijeve grane ili blok desne grane)
i ventrikularnom desinhronizacijom bi trebalo pažljivo pratiti.
Upotreba kod pacijenata sa AV blokom drugog stepena
Ivabradin se ne preporučuje pacijentima koji pate od AV bloka drugog
stepena.
Upotreba kod pacijenata sa niskom srčanom frekvencijom
Ivabradin se ne smije primijeniti kod pacijenata čija je srčana
frekvencija u mirovanju, prije početka liječenja, sporija od 60 otkucaja
u minuti (vidjeti odjeljak 4.3).
Ukoliko se, tokom terapije, srčana frekvencija u mirovanju često pada na
vrijednost manju od 50 otkucaja u minuti ili se javljaju simptomi
bradikardije, kao što su vrtoglavica, zamor ili hipotenzija, doza se
mora smanjiti ili liječenje treba obustaviti ako frekvencija ostane
ispod 50 otkucaja u minuti ili simptomi bradikardije perzistiraju
(vidjeti odjeljak 4.2).
Kombinacija sa blokatorima kalcijumskih kanala
Ne preporučuje se istovremena upotreba ivabradina sa blokatorima
kalcijumskih kanala koji usporavaju rad srca, kao što su verapamil ili
diltiazem (vidjeti odjeljak 4.5). Do sada sigurnost kombinovanja
ivabradina sa nitratima i blokatorima kalcijumskih kanala iz grupe
dihidropiridina, kao što je amlopidin, nije dovedena u pitanje. Dodatna
efikasnost ivabradina u kombinaciji sa dihidropiridinskim blokatorima
kalcijumskih kanala nije ustanovljena (vidjeti odjeljak 5.1).
Hronična srčana insuficijencija
Srčana insuficijencija mora biti stabilna prije nego što se razmotri
uvođenje ivabradina u terapiju. Ivabradin bi trebalo koristiti sa
oprezom kod pacijenata koji pate od srčane insuficijencije čija je NYHA
klasifikacija IV, zbog ograničenog broja podataka koji se odnose na ovu
populaciju pacijenata.
Moždani udar
Ne postoje podaci o ovoj situaciji pa se ne preporučuje upotreba
ivabradina neposredno nakon šloga.
Čulo vida
Ivabradin utiče na funkciju rožnjače (vidjeti odjeljak 5.1). Do danas,
ne postoji dokaz o toksičnom djelovanju ivabradina na rožnjaču, ali
efekat dugotrajnog liječenja ivabradinom (duže od godinu dana) na
funkciju rožnjače trenutno nije poznat. Treba razmotriti prekid
liječenja ako dođe do bilo kakvog neočekivanog pogoršanja vida. Treba
biti oprezan pri davanju ivabradina pacijentima koji pate od retinitis
pigmentoza.
Mjere opreza pri upotrebi
Hipotenzivni pacijenti
Zbog malo podataka o pacijentima sa blagom do umjerenom hipotenzijom, u
ovim slučajevima ivabradin treba primjenjivati uz mjere opreza.
Ivabradin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom hipotenzijom
(krvni pritisak <90/50 mmHg) (vidjeti odjeljak 4.3).
Atrijalna fibrilacija – srčane aritmije
Ne postoje dokazi o riziku od (izražene) bradikardije kod pacijenata
koji uzimaju ivabradin pri povratku na sinusni ritam, kada se započne
farmakološka kardioverzija. Ipak, zbog nedostatka detaljnih podataka,
DC-kardioverziju koja nije hitna treba uraditi 24 časa nakon uzimanja
posljednje doze ivabradina.
Primjena kod pacijenata sa kongenitalnim QT sindromom / kod pacijenata
koji uzimaju ljekove za produženje QT intervala
Treba izbjegavati upotrebu ivabradina kod pacijenata koji pate od
kongenitalnog QT sindroma ili kod onih koji uzimaju ljekove koji
produžavaju QT interval (vidjeti odjeljak 4.5). Ako se ispostavi da je
kombinovanje ova dva lijeka neophodno, potreban je pažljivi klinički
nadzor.
Redukcija frekvencije rada srca, kakvu uzrokuje ivabradin, može pojačati
efekat produženja QT intervala, što može izazvati teške aritmije,
naročito Torsade de pointes.
Hipertenzivni pacijenti kod kojih je neophodno modifikovati terapiju za
regulaciju krvnog pritiska
U SHIFT studiji je više pacijenata koji su primali ivabradin (7,1%) nego
onih koji su primali placebo (6,1%) iskusilo epizode povećanja krvnog
pritiska. Ove epizode su se najčešće dešavale ubrzo poslije modifikacije
terapije za regulaciju krvnog pritiska, bile su prolaznog karaktera i
nijesu uticale na terapijski efekat ivabradina. Kada se modifikuje
terapija za regulaciju krvnog pritiska kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom koji uzimaju ivabradin, neophodno je praćenje
krvnog pritiska u odgovarajućim intervalima (vidjeti odjeljak 4.8).
Ekscipijensi
S obzirom da tablete sadrže laktozu, pacijenti koji imaju nasljednu
intoleranciju na galaktozu, nedostatak Lapp laktaze ili malapsorpciju
glukoze-galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamičke interakcije
Istovremena primjena koja se ne preporučuje
Ljekovi koji produžavaju QT interval
- Kardiovaskularni ljekovi koji produžavaju QT interval (hinidin,
dizopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amjodaron).
- Nekardiovaskularni ljekovi koji produžavaju QT interval (pimozid,
ziprasidon, sertindol, meflokvin, halofantrin, pentamidin, cisaprid,
eritromicin i.v.).
Trebalo bi izbjegavati istovremenu primjenu kardiovaskularnih i
nekardiovaskularnih ljekova koji produžavaju QT interval sa ivabradinom
jer produženje QT intervala može usporiti rad srca. Ako se ispostavi da
je kombinovanje sa ovim ljekovima neophodno, potrebno je sprovesti
pažljiv kardiološki nadzor (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primjena uz mjere opreza
Diuretici koji smanjuju koncentraciju kalijuma u krvi (tiazidni
diuretici i diuretici Henleove petlje):
hipokalijemija može povećati rizik od pojave aritmija. Kako ivabradin
može uzrokovati bradikardiju, rezultat kombinacije hipokalijemije i
bradikardije može biti uzrok za pojavu ozbiljnih aritmija, naročito kod
pacijenata sa sindromom produženog QT intervala, bilo da je urođen ili
uzrokovan ljekovima.
Farmakokinetičke interakcije
Citohrom P450 3A4 (CYP3A4)
Samo CYP3A4 metaboliše ivabradin, a ivabradin je veoma slab inhibitor
ovog citohroma. Pokazano je da ivabradin ne utiče na metabolizam i
koncentracije u plazmi drugih CYP3A4 supstrata (blagih, umjerenih i
snažnih inhibitora). CYP3A4 inhibitori i induktori skloni su interakciji
sa ivabradinom i mogu uticati na njegov metabolizam i farmakokinetku u
klinički značajnoj mjeri. Studije o uticaju jednog lijeka na drugi
utvrdile su da CYP3A4 inhibitori povećavaju koncentraciju ivabradina u
plazmi, dok je induktori smanjuju. Povećana koncentracija ivabradina u
plazmi može biti u vezi sa rizikom od teške bradikardije (vidjeti
odjeljak 4.4).
Kontraindikacije za istovremenu primjenu
Kontraindikovana je istovremena upotreba snažnih CYP3A4 inhibitora kao
što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni
antibiotici (klaritromicin, eritromicin per os, josamicin,
telitromicin), inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i
nefazodon (vidjeti odjeljak 4.3). Snažni CYP3A4 inhibitori ketokonazol
(200 mg jednom dnevno) i josamicin (1 g dva puta dnevno) povećali su
srednju koncentraciju ivabradina u plazmi 7 do 8 puta.
Istovremena primjena se ne preporučuje
Inhibitori CYP3A4 srednje jačine: specifične studije interakcija
sprovedene na zdravim dobrovoljcima i pacijentima pokazale su da
kombinovanje ivabradina sa ljekovima za smanjenje srčane frekvencije kao
što su diltiazem ili verapamil izaziva povećanje izloženosti ivabradinu
(povećanje PIK 2 do 3 puta) i dodatno usporavanje rada srca za 5
otkucaja u minuti. Ne preporučuje se paralelna upotreba ivabradina sa
ovim ljekovima (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primjena uz mjere opreza
- Umjereni inhibitori CYP3A4: paralelna upotreba ivabradina sa drugim
umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. flukonazol) može se uzeti u obzir
pri početnoj dozi od 2,5mg dva puta dnevno ako je srčana frekvencija
veća od 60 otkucaja u minuti u mirovanju, uz kontrolu pulsa.
- Sok od grejpfruta: nakon paralelne upotrebe sa sokom od grejpfruta,
koncentracija ivabradina ja povećana 2 puta, unos soka od grejpfruta
tokom liječenja ivabradinom treba ograničiti.
- Induktori CYP3A4: induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, barbiturati,
fenitoin, Hypericum perforatum (kantarion)) mogu smanjiti koncentraciju
i aktivnost ivabradina. Istovremena primjena ljekova koji indukuju
CYP3A4 može zahtijevati prilagođavanje doze ivabradina. Pokazano je da
kombinovanje 10 mg ivabradina dva puta dnevno sa kantarionom upola
smanjuje PIK. Treba smanjiti unos kantariona tokom liječenja
ivabradinom.
Istovremena primjena drugih supstanci
Studije interakcija određenih ljekova nijesu pokazale klinički značajan
efekat sljedećih ljekova na farmakokinetiku i farmakodinamiku
ivabradina: inhibitori protonske pumpe (omeprazol, lansoprazol),
sildenafil, inhibitori HMG koenzim A reduktaze (simvastatin),
dihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala (amlodipin, lacidipin),
digoksin i varfarin. Takođe, nije bilo klinički značajnog efekta
ivabradina na farmakokinetiku simvastatina, amlodipina, lacidipina, na
farmakokinetiku i farmakodinamiku digoksina, varfarina, niti na
farmakodinamiku aspirina.
U kliničkom ispitivanju faze III, sljedeći ljekovi su rutinski
kombinovani sa ivabradinom, bez dokaza o bezbjednosnim problemima:
inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, antagonisti angiotenzina
II, beta blokatori diuretici, antagonisti aldosterona nitrati kratkog i
dugog dejstva, inhibitori HMG koenzim A reduktaze, fibrati, inhibitori
protonske pumpe, oralni antidijabetici, aspirin i drugi antiagregatni
ljekovi.
Pedijatrijaska populacija
Studije interakcija sa drugim ljekovima su rađene samo kod odraslih
pacijenata.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom dobu
Žene u reproduktivnom dobu bi tokom terapije trebalo da koriste
kontraceptivna sredstva (vidjeti odjeljak 4.3).
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o korišćenju ivabradina kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale embriotoksične i teratogene efekte
(vidite odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Stoga je
upotreba ivabradina u trudnoći kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale da se ivabradin izlučuje u mlijeko.
Stoga je ivabradin kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).
Žene kojima je potrebna terapija ivabradinom bi trebalo da prestanu da
doje i izaberu drugi način hranjenja djeteta.
Fertilitet
U ispitivanjima na pacovima nije primijećen uticaj na fertilitet
mužijaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Radi utvrđivanja mogućeg uticaja ivabradina na sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilom, sprovedena je specifična studija na
zdravim dobrovoljcima, prilikom koje nijesu zapažene nikakve promjene
sposobnosti upravljanja vozilom.
Međutim, u postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi smanjenja
sposobnosti za vožnju usljed pojave simptoma vezanih za vid. Ivabradin
može prouzrokovati pojavu privremenih svjetlosnih fenomena, uglavnom
svetlucanja pred očima (vidjeti odjeljak 4.8). Treba uzeti u obzir
mogućnost pojavljivanja takvih fenomena pri upravljanju vozilom ili
rukovanju mašinama u situacijama u kojima može doći do nagle promjene
intenziteta svjetlosti, naročito pri noćnoj vožnji.
Ivabradin nema uticaja na sposobnost upravljanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ivabradin je proučavan u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila
skoro 14.000 učesnika.
Najčešća neželjena dejstva ivabradina, svjetlosni fenomeni (svjetlucanje
pred očima) i bradikardija su dozno zavisni i povezani su sa
farmakološkim efektima ovog lijeka.
Tabelarni pregled neželjenih dejstava
Tokom kliničkih ispitivanja, primijećena su sljedeća neželjena dejstva
koja su rangirana prema učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100,
<1/10); povremena (≥1/1.000, <1/100); rijetka (≥1/10.000, <1/1.000);
veoma rijetka (<1/10.000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu
postojećih podataka).
+---------------------------+--------------+---------------+---------------------------+
| Klase sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi | Povremena | Eozinofilija |
| i limfnog sistema | | |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Povremena | Hiperurikemija |
| ishrane | | |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Glavobolja, uglavnom tokom prvog mjeseca |
| sistema | | liječenja |
| | +-------------------------------------------+
| | | Nesvjestica, vjerovatno povezana sa |
| | | bradikardijom |
| +--------------+-------------------------------------------+
| | Povremena* | Sinkopa, vjerovatno povezana sa |
| | | bradikardijom |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji oka | Veoma česta | Svjetlosni fenomeni (svjetlucanje pred |
| | | očima) |
| +--------------+---------------+---------------------------+
| | Česta | Zamućen vid |
| +------------------------------+---------------------------+
| | Povremena* | Diplopija |
| | +---------------------------+
| | | Poremećaji vida |
+---------------------------+--------------+---------------+---------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremena | Vrtoglavica |
| labirinta | | |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Srčani poremećaji | Česta | Bradikardija |
| | +-------------------------------------------+
| | | AV blok I stepena (EKG produžen PQ |
| | | interval) |
| | +-------------------------------------------+
| | | Ventrikularne ekstrasistole |
| +--------------+-------------------------------------------+
| | Povremena | Palpitacije, supraventrikularne |
| | | ekstrasistole |
| +--------------+-------------------------------------------+
| | Veoma | Atrijalna fibrilacija |
| | rijetka | |
| | +-------------------------------------------+
| | | AV blok II stepena, AV blok III stepena |
| | +-------------------------------------------+
| | | Sindrom bolesnog sinusa |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Česta | Nekontrolisan krvni pritisak |
| +--------------+-------------------------------------------+
| | Povremena* | Hipotenzija, vjerovatno povezana sa |
| | | bradikardijom |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Povremena | Dispneja |
| medijastinalni poremećaji | | |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremena | Mučnina |
| poremećaji | | |
| | +-------------------------------------------+
| | | Konstipacija |
| | +-------------------------------------------+
| | | Dijareja |
| | +-------------------------------------------+
| | | Abdominalni bol* |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože | Povremena* | Angioedem |
| i potkožnog tkiva | | |
| | +-------------------------------------------+
| | | Osip |
| +--------------+-------------------------------------------+
| | Rijetka* | Eritem |
| | +-------------------------------------------+
| | | Pruritus |
| | +-------------------------------------------+
| | | Urtikarija |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji | Povremena | Grčevi mišića |
| muskuloskeletnog i | | |
| vezivnog tkiva | | |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja | Povremena* | Astenija, vjerovatno povezana sa |
| na mjestu primjene lijeka | | bradikardijom |
| | +-------------------------------------------+
| | | Umor, vjerovatno povezan sa bradikardijom |
| +--------------+-------------------------------------------+
| | Rijetka* | Slabost, vjerovatno povezana sa |
| | | bradikardijom |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
| Laboratorijski parametri | Povremena | Povišen nivo keratinina u krvi |
| | +-------------------------------------------+
| | | Produžen QT interval na EKG-u |
+---------------------------+--------------+-------------------------------------------+
* Učestalost je izračunata na osnovu kliničkih studija koje su se
odnosile na prethodno spontano prijavljena neželjena dejstva
Opis određenih neželjenih dejstava
Svjetlosni fenomeni (svjetlucanje pred očima), prijavljeni od strane
14,5% pacijenata, opisani su kao prolazna pojačana svjetlost u
ograničenoj oblasti vidnog polja. Obično ih pokreće iznenadna promjena u
intenzitetu svjetlosti. Svjetlosni fenomeni mogu biti opisani i kao
oreol, dekompozicija slike (efekti nalik stroboskopu ili kaleidoskopu),
obojena jaka svijetla ili višestruka slika (retinalna perzistencija).
Svjetlucanje pred očima se najčešće dešava tokom prva dva mjeseca
liječenja, nakon čega se može ponovno javljati. Prijavljeni slučajevi
svjetlucanja pred očima najčešće su bili blagog do umjerenog
intenziteta. Svi prijavljeni slučajevi su se povukli tokom ili nakon
liječenja, od čega se veći dio (77,5%) povukao tokom liječenja. Manje od
1% pacijenata je promijenilo svoje dnevne aktivnosti ili prekinulo
liječenje zbog njihove pojave.
Bradikardija je prijavljena od strane 3,3% pacijenata, naročito tokom
prva dva do tri mjeseca od početka liječenja. 0,5% pacijenata doživjelo
je tešku bradikardiju sa frekvencom od 40 otkucaja u minuti ili manjom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Predoziranje može dovesti do teške i produžene bradikardije (vidjeti
odjeljak 4.8).
Zbrinjavanje
Tešku bradikardiju treba liječiti simptomatski u specijalizovanom
okruženju. U slučaju bradikardije sa lošom hemodinamskom tolerancijom,
dolazi u obzir simptomatsko liječenje koje uključuje primjenu
intravenoznih beta-stimulatora kao što je izoprenalin. U slučaju
potrebe, može se uvesti privremeni pejsmejker.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na srce, ostali ljekovi u
terapiji bolesti srca
ATC kod: C01EB17
Mehanizam dejstva
Ivabradin je lijek za usporavanje rada srca koji djeluje selektivnom i
specifičnom inhibicijom I_(f) struje u sprovodnom sistemu srčanog ritma,
koji reguliše spontanu dijastolnu depolarizaciju u sinusnom čvoru i
reguliše rad srca. Efekti na srce odnose se specifično za sinusni čvor i
nemaju efekta na intraatrijalno, atrioventrikularno ili
intraventrikularno vrijeme provođenja, kao ni na kontraktilnost miokarda
ili ventrikularnu repolarizaciju.
Takođe postoji mogućnost interakcije ivabranina sa I_(h)koji veoma liči
na srčani I_(f) strujom retine koja je veoma slična srčanoj I_(f). Ona
učestvuje u temporalnoj rezoluciji sistema vida, smanjujući odgovor
retine na jake svjetlosne stimuluse. Pri okolnostima koje uzrokuju
poremećaje (npr. pri brzim promjenama intenziteta svjetlosti),
djelimična inhibicija I_(h) struje uzrokuje svjetlosne fenomene koje
pacijenti mogu doživjeti s vremena na vrijeme. Pacijenti te svjetlosne
fenomene (svjetlucanje pred očima) opisuju kao privremenu pojačanu
svjetlost u ograničenom dijelu vidnog polja (vidjeti odjeljak 4.8).
Farmakodinamski efekti
Glavno farmakodinamsko svojstvo ivabradina kod ljudi je dozno zavisno
usporavanje rada srca. Analiza usporavanja srčane frekvencije dozama do
20 mg dva puta dnevno ukazuje na postojanje trenda prema plato efektu,
što se slaže sa smanjenim rizikom od teške bradikardije sa manje od 40
otkucaja u minuti (vidjeti odjeljak 4.8).
Pri uobičajenim preporučenim dozama, srčana frekvencija u mirovanju i
tokom fizičke aktivnosti usporava se za oko 10 otkucaja u minuti. Ovo
vodi do redukcije radnog opterećenja srca i potrošnje kiseonika u
srčanom mišiću. Ivabradin ne utiče na intrakardijalnu sprovodljivost,
sposobnost kontrakcije (nema negativan inotropni efekat) niti na
ventrikularnu repolarizaciju:
- u kliničkim elektrofiziološkim studijama, ivabradin nije imao nikakvog
efekta na atrioventrikularno ili intraventrikularno vrijeme provođenja,
niti na korigovane QT intervale;
- kod pacijenata sa disfunkcijom lijeve komore (ejekciona frakcija
lijeve komore (LVEF) između 30 i 45%), ivabradin nije imao nikakvog
štetnog uticaja na LVEF.
Efikasnost i bezbjednost u kliničkim studijama
Antianginozno i anti-ishemijsko djelovanje odnosno efikasnost lijeka
CORAXAN ispitivana je u pet dvostruko-slijepih randomizovanih kliničkih
studija (tri u odnosu na placebo, a po jedna u odnosu na atenolol i
amlodipin). U ove studije bilo je uključeno ukupno 4.111 pacijenta sa
hroničnom stabilnom anginom pektoris, a od toga je 2.617 primalo
ivabradin.
Na parametrima testiranja se pokazalo da je doza od 5 mg ivabradina dva
puta dnevno efikasna nakon 3 do 4 nedjelje liječenja. Efikasnost je
potvrđena i kod doze od 7,5 mg dva puta dnevno. U studiji sa kontrolnom
grupom koja je primala atenolol ustanovljena je dodatna korist pri
primanju doze od 5 mg ivabradina dva puta dnevno: ukupno trajanje
fizičkog opterećenja u donjoj tački je povećano za oko 1 minut nakon
jednomjesečnog liječenja dozom od 5 mg dva puta dnevno, a dalje se
poboljšalo za skoro 25 sekundi nakon dodatnog tromjesečnog liječenja
dozom koja je radi istraživanja povećana na 7,5 mg dva puta dnevno. U
ovoj studiji, potvrđen je antianginozni i antiishemični efekat
ivabradina kod pacijenata od 65 godina i starijih. Efikasnost doza od 5
i 7,5 mg dva puta dnevno bila je dosljedna u svim studijama parametara
testa opterećenja (ukupno trajanje napora, vrijeme do pojave
ograničavajuće angine, vrijeme do pojave napada angine i vrijeme do
depresije ST segmenta za 1 mm) i dovedena je u vezu sa smanjenjem
učestalosti napada angine za oko 70%. Režim doziranja ivabradina dva
puta dnevno dala je uniformnu efikasnost tokom 24 sata.
U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj na 889
pacijenata, dodavanjem ivabradina na atenolol, primjenjivan u dozi 50 mg
1 dnevno, dobijena je dodatna efikasnost po pitanju svih parametara
testa tolerancije opterećenja (ETT- excercise tolerance test) u momentu
kada je koncentracija lijeka u plazmi bila minimalna (12 sati nakon
primjene ivabradina).
U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj na 725
pacijenata, pokazano je da se dodavanjem ivabradina na amlodipin ne
postiže dodatna efikasnost kada se mjerenje izvrši u momentu kada je
koncentracija lijeka u plazmi minimalna (12 sati nakon primjene
ivabradina), dok je dodatna efikasnost detektovana u momentu kada je
koncentracija lijeka u plazmi maksimalna (3-4 sata nakon uzimanja
ivabradina).
U istraživanjima efikasnosti, efikasnost ivabradina se u potpunosti
održala tokom tromjesečnog ili četvoromjesečnog liječenja. Nije bilo
dokaza o postojanju farmakološke tolerancije (gubitka efikasnosti) koja
bi se razvila tokom terapije, niti povratnog fenomena nakon naglog
prekida liječenja. Antianginozni i anti-ishemijski efekti ivabradina
povezani su sa dozno zavisnim usporavanjem rada srca, kao i sa značajnim
smanjenjem srčane frekvence i proizvoda srčane frekvence i pritiska
(puls puta sistolni krvni pritisak) pri mirovanju, kao i pri naporu.
Efekti na krvni pritisak i periferni vaskularni otpor bili su mali i
nijesu klinički važni.
Ustaljeno usporavanje rada srca ja pokazano kod pacijenata koji su
liječeni ivabradinom najmanje godinu dana (n=713). Nije primijećen
nikakav uticaj na metabolizam glukoze ni lipida.
Antianginozna i antiishemijska efikasnost ivabradina očuvana je kod
pacijenata koji boluju od dijabetesa (n=457) uz sličan bezbjednosni
profil u poređenju sa ukupnom populacijom.
Veliko ispitivanje, BEAUTIFUL, sprovedeno na 10.917 pacijenata sa
oboljenjem koronarnih arterija i disfunkcijom lijeve komore (LVEF<40%),
koji su primali uobičajenu terapiju i kod kojih je 86,9% pacijenata
primalo beta-blokatore. Osnovni parametar efikasnosti u studiji bio je
kardiovaskularni mortalitet,
hospitalizacija usljed akutnog infarkta miokarda ili hospitalizacija
usljed pojave ili pogoršanja srčane insuficijencije. U studiji je
pokazano da nema razlike u primarnom ishodom, između grupe koja je
uzimala ivabradin i placebo grupe (relativni rizik: ivabradin:placebo
1.00, p=0.945).
Post-hoc analiza podgrupe pacijenta sa simptomatskom anginom pektoris
(n=1.507, pri randomizaciji), nije pokazala prisustvo bezbjednosnih
signala u pogledu smrtnih ishoda izazvanih kardiovaskularnim događajima,
hospitalizacija usljed akutnog infarkta miokarda ili hospitalizacija
zbog srčane insuficiijencije (ivabradin 12,0% vs placebo 15,5%, p=0,05).
SHIFT studija je velika multicentrična, internacionalna, randomizovana
dvostruko slijepa placebo kontrolisana studija ishoda, sprovedena na
6.505 odraslih pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom
insuficijencijom (tokom ≥ 4 nedjelje), NYHA klase II do IV sa
redukovanom ejekcionom frakcijom lijeve komore (LVEF ≤ 35%) i sa
frekvencom srčanog rada u mirovanju ≥ 70 otkucaja u minutu.
Pacijenti su primali standardnu terapiju uključujući beta blokatore
(89%), ACE inhibitore i /ili antagoniste angiotenzina II (91%),
diuretike (83%) i antagoniste aldosterona (60%). U grupi pacijenata koji
su primali ivabradin, 67% pacijenata su uzimali 7,5 mg dva puta na dan.
Srednje vrijeme praćenja je bilo 22,9 mjeseci. Terapija ivabradinom je
dovedena u vezu sa prosječnim smanjenjem srčane frekvencije od 15
otkucaja u minuti sa početnih 80 otkucaja u minuti. Razlika u srčanoj
frekvenci između grupe koja je primala ivabradin i grupe koja je primala
placebo bila je 10,8 otkucaja u minuti 28. dana, 9,1 otkucaja u minuti
12. mjeseca i 8,3 otkucaja u minuti 24. mjeseca praćenja.
Studija je pokazala klinički i statistički značajno smanjenje relativnog
rizika od 18% za primarni kompozitni ishod: kardiovaskularna smrtnost i
hospitalizacija zbog pogoršanja srčane insuficijencije (odnos rizika:
0,82, 95% CI [0,75;0,90] - p<0,0001), uočljivo nakon 3 mjeseca od
početka terapije. Smanjenje apsolutnog rizika iznosilo je 4,2%.
Rezultati vezani za primarni ishod uglavnom su posljedica ishoda srčane
insuficijencije – hospitalizacija usljed pogoršanja srčane
insuficijiencije (smanjenje apsolutnog rizika za 4,7%) i smrti zbog
srčane insuficijencije (smanjenje apsolutnog rizika za 1,1%).
Efekat liječenja na složeni primarni ishod, njegove komponente i
sekundarne ishode:
+--------------------------+------------+---------------+-------------+------------+
| | ivabradin | placebo | odnos | p |
| | | | rizika | vrijednost |
| | (N=3.241) | (N=3.264) | | |
| | | | [95% CI] | |
| | n (%) | n (%) | | |
+--------------------------+------------+---------------+-------------+------------+
| Primarni kompozitni | 793(24,47) | 937 (28,71) | 0,82 [0,75; | <0,0001 |
| ishod | | | 0,90] | |
+--------------------------+------------+---------------+-------------+------------+
| Pojedine komponente: | 449 | 491 (15,04) | 0,91 | 0,128 |
| | (13,85) | | [0.80;1,03] | |
| - smrt usljed | | 672 (20,59) | | <0,0001 |
| kardiovaskularnih uzroka | 514 | | 0,74 | |
| | (15,86) | | [0,66;0,83] | |
| - hospitalizacija usljed | | | | |
| pogoršanja srčane | | | | |
| insuficijencijie | | | | |
+--------------------------+------------+---------------+-------------+------------+
| Drugi sekundarni ishodi: | 503 | 552 (16,91) | 0,90 | 0,092 |
| | (15,52) | | [0,80;1,02] | |
| - smrt zbog svih uzroka | | 151 (4,63) | | 0,014 |
| | 113 (3,49) | | 0,74 [0,58; | |
| - smrt izazvana srčanom | | 1.356 (41,54) | 0,94] | 0,003 |
| insuficijencijom | 1.231 | | | |
| | (37,98) | 1.122(334,38) | 0,89 [0,82; | 0,0002 |
| - hospitalizacija usljed | | | 0,96] | |
| različitih uzroka | 977 | | | |
| | (30,15) | | 0,85 [0,78; | |
| - hospitalizacija usljed | | | 0,92] | |
| problema | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | |
| sistema | | | | |
+--------------------------+------------+---------------+-------------+------------+
Redukcija primarnog ishoda je primijećena nezavisno od pola, NYHA klase,
ishemijske ili neishemijske etiologije srčane insuficijencije i
dijabetesa ili hipertenzije u anamnezi.
U podgrupi pacijenata sa srčanom frekvencom ≥ 75 otkucaja u minuti
(n=4.150), zabilježeno je izraženije smanjenje primarnog kompozitnog
ishoda od 24% (odnos rizika: 0,76, interval povjerenja 95% [0,68;0,85] –
p < 0,0001) i za ostale sekundarne ishode, uključujući smrt izazvanu
različitim uzorcima (odnos rizika: 0,83, interval povjerenja 95% [0,72;
0,96] – p=0,0109) i smrt od kardiovaskularnih uzroka (odnos rizika:
0,83, interval povjerenja 95% [0,71;0,97] – p=0,0166).U ovoj podgrupi
pacijenata, bezbjednosni profil ivabradina je u skladu sa onim u opštoj
populaciji.
Primijećen je značajan efekat na primarni kompozitni ishod u cijeloj
grupi pacijenata koji primaju terapiju beta blokatorima (odnos rizika:
0,85, interval povjerenja 95% [0,76;0,94]). U podgrupi pacijenata sa
srčanom frekvencom ≥ 75 otkucaja u minuti i na preporučenoj dozi beta
blokatora, nije zabilježena statistički značajana korist za primarni
kompozitni ishod (odnos rizika. 0,97; interval povjerenja 95%
[0,74;1,28]) i na druge sekundarne ishode, uključujući hospitalizaciju
usljed pogoršanja srčane insuficijencije (odnos rizika: 0,79, interval
povjerenja 95% [0,56;1,10]) ili smrt usljed srčane insuficijencije
(odnos rizika: 0,69, interval povjerenja 95% [0,31;1,56]).
Zabilježeno je značajno poboljšanje NYHA klase kod posljednje
zabilježene vrijednosti 887 (28%) pacijenata liječenih ivabradinom
postiglo je poboljšanje u odnosu na 776 (24%) pacijenata koji su uzimali
placebo (p=0,001).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je oslobodila nosioca dozvole za stavljanje
lijeka u promet u Evropskoj uniji obaveze da podnese rezultate studija
efikasnosti ivabradina u liječenju angine pektoris kod svih grupa
pedijatrijskih pacijenata.
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja ivabradina u liječenju hronične srčane insuficijencije kod
jedne ili više grupa pedijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Pod fiziološkim uslovima, ivabradin se brzo oslobađa iz tableta i veoma
lako se rastvara u vodi (>10 mg/ml). Ivabradin je S-enantiomer bez
biokonverzije pokazane in vivo. Utvrđeno je da je N-demetilovani derivat
ivabradina glavni aktivni metabolit kod ljudi.
Apsorpcija i bioraspoloživost
Ivabradin se brzo i gotovo u potpunosti resorbuje nakon oralnog
uzimanja, dok uzet na prazan stomak, najvišu vrijednost koncentracije u
plazmi dostiže za oko 1 čas. Apsolutna bioraspoloživost film tablete je
oko 40% zbog efekta prvog prolaska u crijevu i jetru.
Hrana odlaže resorpciju za oko 1 čas, i povećava nivoe u plazmi za oko
20 do 30%. Preporučuje se uzimanje film tableta u toku obroka, da bi se
smanjile intraindividualne varijacije u koncentracijama u plazmi (vidite
odjeljak 4.2).
Distribucija
Približno 70% ivabradina je vezano za proteine plazme i volumen
distribucije u stanju ravnoteže iznosi skoro 100 l kod pacijenata.
Maksimalna koncentracija u plazmi nakon dugotrajne primjene preporučene
doze od 5 mg dva puta dnevno iznosi 22 ng/ml (CV=29%). Prosječna
koncentracija u plazmi iznosi 10 ng/ml (CV=38%) u stanju ravnoteže.
Biotransformacija
Ivabradin se u velikoj mjeri metaboliše u jetri i crijevu oksidacijom
samo putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4). Glavni aktivni metabolit
N-demetilovani derivati (S 18982) čija je koncentracija oko 40% od
koncentracije polazne aktivne supstance. Metabolizam ovog aktivnog
metabolita takođe uključuje CYP3A4. Ivabradin ima nizak afinitet za
CYP3A4, ne pokazuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju CYP3A4 i
stoga je malo vjerovatno da će modifikovati metabolizam supstrata CYP3A4
ili njihovu koncentraciju u plazmi. Obrnuto, jaki inhibitori i induktori
mogu u velikoj mjeri negativno uticati na koncentraciju ivabradina u
plazmi (vidjeti odjeljak 4.5).
Eliminacija
Poluvrijeme aliminacije ivabradina iz plazme je 2 sata (70-75% PIK) a
efektivno poluvrijeme eliminacije je 11 sati. Ukupni klirens iznosi oko
400 ml/min, a bubrežni klirens oko 70 ml/min. Izlučivanje metabolita se
vrši u približno istoj mjeri preko stolice i preko urina. Oko 4% oralno
uzete doze se preko urina izlučuje nepromijenjeno.
Linearnost/nelinearnost
Kinetika ivabradina je linearna za oralnu dozu u rasponu 0,5 – 24 mg.
Posebne grupe pacijenata
- Starije osobe: nijesu primijećene nikakve farmakokinetičke razlike
(PIK i Cmax) između starijih pacijenata (> 65 godina), odnosno veoma
starih pacijenata (> 75) i ukupne populacije (vidjeti odjeljak 4.2).
- Bubrežna insuficijencija: uticaj bubrežne insuficijencije (klirens
kreatinina od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetiku ivabradina je
minimalan, zbog malog udjela bubrežnog klirensa (oko 20%) u ukupnoj
eliminaciji ivabradina i njegovog glavnog metabolita S 18982 (vidite
odjeljak 4.2).
- Insuficijencija jetre: kod pacijenata koji pate od blagog oštećenja
jetre (Child Pugh skor do 7) PIK nevezanog ivabradina i njegovog glavnog
metabolita bio je za oko 20 % viši nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre. Nema dovoljno podataka za donošenje zaključaka o
primjeni lijeka kod pacijenata sa srednje teškim oštećenjem jetre. Nema
podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2
i 4.3).
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)
Analiza odnosa PK/PD pokazala je da se rad srca usporava gotovo linearno
pri povećavanju koncentracija ivabradina i S 18982 u plazmi za doze od
15 do 20 mg dva puta dnevno. Pri većim dozama, usporavanje rada srca
više nije proporcionalno koncentraciji ivabradina u plazmi i teži da
dostigne plato. Visoka izloženost ivabradinu do koje može doći kada se
ivabradin daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 može dovesti
do izrazitog upsoravanja rada srca, iako je ovaj rizik znatno manji sa
umjerenim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 4.5).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci na osnovu studija bezbjednosti, toksičnosti
ponovljnih doza, genotoksičnosti i karcinogenosti pokazuju da nema
štetnog dejstva na ljude. Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su
da ivabradin nema uticaja na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki
pacova. Kada su skotne životinje bile izložene količinama ivabradina
bliskim terapeutskim dozama tokom organogeneze, pojavila se viša
incidenca srčanih mana kod fetusa pacova, kao i mali broj fetusa sa
ektrodaktilijom kod kunića.
Kod pasa koji su dobijali ivabradin godinu dana (doze od 2, 7 ili 24
mg/kg dnevno), primijećene su reverzibilne promjene funkcije retinalne,
ali one nijesu dovedene u vezu sa bilo kakvim oštećenjima struktura čula
vida. Ovi podaci su u skladu sa farmakološkim efektom ivabradina u vezi
sa njegovom interakcijom sa hiperpolarizacijom-aktivisanih I_(h) struja
u rožnjači, koje su veoma slične srčanoj I_(f) struji u AV čvoru.
Druge studije dugotrajnog uzimanja lijeka i kancerogenosti nijesu
pokazale klinički značajne promjene.
Procjena rizika za okolinu
Procjena rizika na okolinu je urađena u skladu sa smjernicama u
Evropskoj Uniji.
Ishod ovih procjena pokazuje da ivabradin nema uticaja na okolinu i da
ivabradin ne predstavlja opasnost za okolinu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro
laktoza, monohidrat
magnezijum stearat (E 470 B)
skrob, kukuruzni
maltodekstrin
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E 551)
Film obloga
hipromeloza (E 464)
titan dioksid (E171)
makrogol 6000
glicerol (E 422)
magnezijum stearat (E 470 B)
gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)
gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnost
Nije poznata.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati van domašaja djece.
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Aluminijum/PVC blister. Kutija sa 56 tableta (4 blistera sa po 14 film
tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76
Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
CORAXAN®, film tableta, 5mg, blister, 4x14 film tableta: 2030/14/358 -
1616
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
CORAXAN®, film tableta, 5mg, blister, 4x14 film tableta: 19.09.2014.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2014. godine