Comirnaty uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lijek. Za način prijavljivanja neželjenih
reakcija vidjeti dio 4.8.

1. IME LIJEKA

Comirnaty, 30 mikrograma/doza, disperzija za injekciju

mRNA vakcina protiv COVID-19

INN: tozinameran

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Višedozna bočica sa sivim poklopcem. Ne razblaživati prije upotrebe.

Jedna bočica (2,25 ml) sadrži 6 doza od po 0,3 ml, vidjeti djelove 4.2 i
6.6.

Jedna doza (0,3 ml) sadrži 30 mikrograma tozinamerana, mRNA vakcine
protiv COVID-19 (modifikovani nukleozid, ugrađen u lipidne nanočestice).

Tozinameran je jednolančana informaciona RNK, iRNK (engl. messenger RNA,
mRNA) sa kapom na 5’ kraju koja kodira protein šiljka (S-protein) virusa
SARS-CoV-2, dobijena putem in vitro transkripcije iz odgovarajućeg DNK
kalupa, bez korišćenja ćelija.

Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Disperzija za injekciju.

Vakcina je bijela do skoro bijela zamrznuta disperzija (pH: 6,9 - 7,9).

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Vakcina Comirnaty, 30 mikrograma/dozi, disperzija za injekciju,
indikovana je za aktivnu imunizaciju u cilju prevencije bolesti COVID-19
izazvane virusom SARS-CoV-2 kod osoba uzrasta 12 godina i starijih.

Vakcina se primjenjuje u skladu sa zvaničnim preporukama.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Osobe uzrasta 12 godina i starije

Vakcina Comirnaty primjenjuje se intramuskularno, kao jedna doza od 0,3
ml kod osoba uzrasta 12 godina i starijih bez obzira na prethodni status
vakcinacije protiv COVID-19. (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Kod osoba koje su prethodno primile vakcinu protiv COVID-19, Comirnaty
treba primjeniti najmanje 3 mjeseca nakon poslednje doze vakcine protiv
COVID-19.

Teško imunokompromitovane osobe urasta 12 godina i starije

Dodatne doze se mogu primjeniti kod teško imunokompromitovanih osoba u
skladu sa nacionalnim preporukama (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Postoji pedijatrijska formulacija vakcine namijenjena za primjenu kod
djece uzrasta od 5 do 11 godina (tj. od 5 do manje od 12 godina). Za
detalje, molimo pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za Comirnaty,
10 mikrograma/dozi, koncentrat za disperziju za injekciju.

U Evropskoj uniji postoje i formulacije namijenjene za primjenu vakcine
kod odojčadi uzrasta od 6 mjeseci i starijih.

Bezbjednost i efikasnost vakcine kod odojčadi uzrasta ispod 6 mjeseci
još uvijek nije utvrđena.

Stariji pacijenti

Nije neophodno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata, odnosno osoba
starosti ≥ 65 godina.

Način primjene

Vakcina Comirnaty, 30 mikrograma/dozi, disperzija za injekciju,
primjenjuje se intramuskularno (vidjeti dio 6.6). Ne razblaživati prije
upotrebe.

Svaka bočica vakcine Comirnaty sadrži 6 doza od po 0,3 ml vakcine. Da bi
se izvuklo 6 doza iz pojedinačne bočice treba koristiti špriceve i/ili
igle sa što manjom „mrtvom zapreminom”. Kombinacija šprica i igle sa što
manjom „mrtvom zapreminom” treba da obezbijedi da „mrtva zapremina” ne
prelazi 35 mikrolitara. Ukoliko se koriste standardni špricevi i igle,
zapremina možda neće biti dovoljna da se postigne izvlačenje svih 6 doza
iz pojedinačne bočice. Nezavisno od vrste špriceva i igala:

- Svaka doza mora da sadrži 0,3 ml vakcine.

- Ukoliko preostala količina vakcine u bočici nije dovoljna da se
obezbijedi kompletna doza od 0,3 ml, bočica sa preostalom zapreminom
mora se baciti.

- Nikada se ne smiju sakupljati preostale količine vakcine iz više
različitih bočica.

Preporučeno mjesto primjene je deltoidni mišić nadlaktice.

Ne smije se primjenjivati intravaskularno, subkutano ili intradermalno.

Ova vakcina se ne smije miješati sa bilo kojom drugom vakcinom ili
drugim lijekom u istom špricu.

Za mjere opreza koje treba preduzeti prije primjene vakcine, vidjeti dio
4.4.

Za uputstva o odmrzavanju, rukovanju i odlaganju vakcine, vidjeti dio
6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Opšte preporuke

Preosjetljivost i anafilaksa

Prijavljeni su anafilaktički događaji. Momentalni pristup odgovarajućim
ljekovima i nadzor neophodni su u slučaju pojave anafilaktičke reakcije
nakon primjene vakcine.

Preporučuje se pažljivo praćenje najmanje 15 minuta nakon primjene
vakcine. Osobama kod kojih se nakon prethodne primjene vakcine Comirnaty
javila anafilaksa ne smije da se primijeni naredna doza vakcine.

Miokarditis i perikarditis

Postoji povećan rizik od razvoja miokarditisa i perikarditisa nakon
primjene vakcine Comirnaty. Ova stanja se mogu javiti samo nekoliko dana
nakon vakcinacije, a uglavnom su se javljala unutar 14 dana. Primijećena
su češće nakon primjene druge doze vakcine i kod mlađih muškaraca
(vidjeti dio 4.8). Dostupni podaci ukazuju na to da u većini slučajeva
dolazi do oporavka. U nekim slučajevima potrebna je intezivna njega a
zabilježeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom.

Zdravstveni radnici treba posebno da obrate pažnju na znakove i simptome
miokarditisa i perikarditisa. Vakcinisana lica (kao i njihove roditelje
ili staratelje) treba uputiti da potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko
se kod njih jave simptomi koji ukazuju na miokarditis ili perikarditis,
kao što su (akutni i perzistentni) bol u grudima, nedostatak daha ili
palpitacije nakon primjene vakcine.

Zdravstveni radnici treba da konsultuju odgovarajuće vodiče i/ili
ljekare specijaliste u cilju postavljanja dijagnoze i liječenja ovih
stanja.

Reakcije povezane sa anksioznošću

Reakcije povezane sa anksioznošću, uključujući vazovagalne reakcije
(sinkopu), hiperventilaciju ili reakcije povezane sa stresom (npr.
vrtoglavica, palpitacije, ubrzani srčani ritam, promjene krvnog
pritiska, parestezija, hipoestezija i znojenje), mogu se javiti usljed
samog procesa vakcinacije. Reakcije povezane sa stresom su privremene i
prolaze same od sebe. Vakcinisana lica treba savjetovati da obavijeste
zdravstvene radnike koji vrše imunizaciju o ovim simptomima, radi
procjene. Važno je preduzeti mjere opreza kako bi se spriječile povrede
u slučaju pada usljed gubitka svijesti.

Prateće bolesti

Vakcinaciju treba odložiti kod osoba koje pate od akutnog teškog
febrilnog stanja ili akutne infekcije. Prisustvo manje infekcije i/ili
povišene tjelesne temperature niskog stepena nije razlog za odlaganje
vakcinacije.

Trombocitopenija i poremećaji koagulacije

Kao i kod drugih intramuskularnih injekcija, vakcinu treba primjenjivati
sa oprezom kod osoba koje su na terapiji antikoagulansima, kao i kod
onih koji boluju od trombocitopenije ili poremećaja koagulacije (kao što
je hemofilija) zbog moguće pojave krvarenja ili stvaranja podliva nakon
intramuskularne primjene.

Imunokompromitovane osobe

Efikasnost i bezbjednost vakcine nijesu procjenjivane kod
imunokompromitovanih osoba, uključujući i osobe koje su na
imunosupresivnoj terapiji. Efikasnost vakcine Comirnaty može biti manja
kod imunokompromitovanih osoba.

Trajanje zaštite

Trajanje zaštite stečene primjenom vakcine trenutno je nepoznato i još
uvijek se utvrđuje u kliničkim ispitivanjima koja su u toku.

Ograničena efikasnost vakcine

Kao i kod drugih vakcina, moguće je da se kod nekih osoba nakon primjene
vakcine Comirnaty ne razvije zaštita. Moguće je da osobe neće biti
potpuno zaštićene sve do 7 dana nakon primjene.

4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija.

Istovremena primjena vakcine Comirnaty sa drugim vakcinama nije
ispitivana.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Velika količina opservacionih podataka prikupljenih kod trudnica
vakcinisanih vakcinom Comirnaty tokom drugog i trećeg trimestra nije
ukazala na povećanje neželjenih ishoda trudnoća. Iako su podaci o
ishodima trudnoće nakon vakcinacije tokom prvog trimestra trenutno
ograničeni, nije uočen povećan rizik od pobačaja. Ispitivanja na
životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u
pogledu trudnoće, embriofetalnog razvoja, porođaja ili postnatalnog
razvoja (vidjeti dio 5.3). Vakcina Comirnaty može da se primjenjuje
tokom trudnoće.

Dojenje

Ne očekuje se uticaj na novorođenče/odojče tokom dojenja jer je
sistemska izloženost vakcini Comirnaty kod žene koja doji zanemarljiva.
Opservacioni podaci dobijeni ispitivanjem kod žena koje su dojile nakon
vakcinacije ne ukazuju da postoji rizik od neželjenih dejstava kod
dojene novorođenčadi/odojčadi. Vakcina Comirnaty može da se primjenjuje
tokom dojenja.

4.7 Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama

Vakcina Comirnaty nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, pojedina dejstva
navedena u dijelu 4.8 mogu privremeno da utiču na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.

4.8 Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Ispitanici uzrasta 16 godina i stariji – nakon 2 doze

U Studiji 2, ukupno 22 026 ispitanika uzrasta 16 godina ili starijih
primilo je bar jednu dozu vakcine Comirnaty i ukupno 22 021 ispitanika
uzrasta 16 godina ili starijih primilo je placebo (uključujući 138
adolescenata uzrasta 16 i 17 godina u grupi koja je primala vakcinu,
odnosno 145 u placebo grupi). Ukupno 20 519 ispitanika uzrasta 16 godina
ili starijih primilo je dvije doze vakcine Comirnaty.

U vrijeme analize Studije 2, prema podacima zaključno sa 13. martom
2021, tokom slijepog, placebom-kontrolisanog perioda praćenja pa sve do
otkrivanja podataka o ispitanicima, praćen je ukupno 25 651 (58,2%)
ispitanik (13 031 u grupi koja je primala vakcinu Comirnaty i 12 620 u
placebo grupi) uzrasta 16 godina i više, ≥ 4 mjeseca nakon primjene
druge doze vakcine Comirnaty. To uključuje ukupno 15 111 ispitanika (7
704 u grupi koja je primala vakcinu Comirnaty i 7 407 u placebo grupi)
uzrasta od 16 do 55 godina i ukupno 10 540 (5 327 u grupi koja je
primala vakcinu Comirnaty i 5 213 u placebo grupi) uzrasta 56 godina i
starijih.

Najčešće neželjene reakcije kod ispitanika uzrasta 16 godina i starijih
koji su primili dvije doze bile su bol na mjestu primjene injekcije
(> 80%), umor (> 60%), glavobolja (> 50%), mialgija (> 40%), jeza
(> 30%), artralgija (> 20%), pireksija i oticanje na mjestu primjene
injekcije (> 10%), bile su obično blagog do umjerenog intenziteta i
prolazile su u roku od nekoliko dana nakon vakcinacije. Nešto manja
učestalost reaktogenih događaja bila je povezana sa starijom životnom
dobi.

Bezbjednosni profil kod 545 ispitanika uzrasta 16 godina i starijih koji
su primali vakcinu Comirnaty, a koji su na početku ispitivanja imali
pozitivan serološki nalaz na SARS-CoV-2, bio je sličan bezbjednosnom
profilu kod opšte populacije.

Adolescenti uzrasta od 12 do 15 godina – nakon 2 doze

U analizi dugotrajnog praćenja bezbjednosti u Studiji 2, 2 260
adolescenata (1 131 u grupi koja je primala vakcinu Comirnaty i 1 129 u
placebo grupi) bilo je uzrasta od 12 do 15 godina. Od toga je 1
559 adolescenata (786 u grupi koja je primala vakcinu Comirnaty i 773 u
placebo grupi) praćeno ≥ 4 mjeseca nakon primjene druge doze vakcine
Comirnaty.

Ukupni bezbjednosni profil vakcine Comirnaty kod adolescenata uzrasta od
12 do 15 godina bio je sličan bezbjednosnom profilu koji je zabilježen
kod ispitanika uzrasta 16 godina i starijih. Najčešće neželjene reakcije
kod adolescenata uzrasta od 12 do 15 godina koji su primili dvije doze
bile su bol na mjestu primjene injekcije (> 90%), umor i glavobolja
(> 70%), mialgija i jeza (> 40%), artralgija i pireksija (> 20%).

Ispitanici uzrasta 12 godina i stariji – nakon buster doze

Podgrupa od 306 odraslih ispitanika uzrasta od 18 do 55 godina iz faze
2/3 Studije 2, kod koje je kompletirana prvobitna serija vakcinacije od
dvije doze vakcine Comirnaty, primila je buster dozu vakcine Comirnaty
oko 6 mjeseci (raspon od 4,8 do 8,0 mjeseci) nakon primjene druge doze.
Ukupno, za ispitanike koji su primili buster dozu, medijana vremena
praćenja je iznosila 8,3 mjeseci (raspon od 1,1 do 8,5 mjeseci), a 301
ispitanik je praćen tokom ≥ 6 mjeseci nakon primjene buster doze,
zaključno sa 22. novembrom 2021.

Ukupni bezbjednosni profil za buster dozu bio je sličan bezbjednosnom
profilu nakon primjene dvije doze. Najčešće neželjene reakcije kod
ispitanika uzrasta od 18 do 55 godina bile su bol na mjestu primjene
injekcije (> 80%), umor (> 60%), glavobolja (> 40%), mialgija (> 30%),
jeza i artralgija (> 20%).

U Studiji 4, placebom kontrolisanoj studiji primjene buster doze,
ispitanici uzrasta 16 godina i stariji koji su preuzeti iz Studije 2
primili su buster dozu vakcine Comirnaty (5 081 ispitanik) ili placebo
(5 044 ispitanika) najmanje 6 mjeseci nakon primjene druge doze vakcine
Comirnaty. Ukupno, za ispitanike koji su primili buster dozu, medijana
vremena praćenja je iznosila 2,8 mjeseci (raspon od 0,3 do 7,5 mjeseci),
nakon primjene buster doze, u slijepom, placebom kontrolisanom periodu
praćenja zaključno sa 8. februarom 2022. Od toga je 1 281 ispitanik
(895 Comirnaty i 386 placebo) praćen tokom ≥ 4 mjeseca nakon primjene
buster doze vakcine Comirnaty. Nijesu identifikovane nove neželjene
reakcije na vakcinu Comirnaty.

Podgrupa od 825 ispitanika adolescenata uzrasta od 12 do 15 godina iz
faze 2/3 Studije 2, kod koje je kompletirana prvobitna serija
vakcinacije od dvije doze vakcine Comirnaty, primila je buster dozu
vakcine Comirnaty oko 11,2 mjeseca (raspon od 6,3 do 20,1 mjeseca) nakon
primjene druge doze. Ukupno, za ispitanike koji su primili buster dozu,
medijana vremena praćenja je 9,5 mjeseci (raspon od 1,5 do 10,7 mjeseci)
na osnovu podataka zaključno sa datumom prestanka prikupljanja podataka
(3. novembar 2022.). Nijesu identifikovane nove neželjene reakcije na
vakcinu Comirnaty.

Ispitanici uzrasta 12 godina i stariji – nakon sljedeće buster doze

O bezbjednosti primjene buster doze vakcine Comirnaty kod ispitanika
uzrasta od 12 godina i starijih zaključeno je na temelju podataka o
bezbjednosti primjene buster doze vakcine Comirnaty iz ispitivanja kod
ispitanika uzrasta od 18 godina i starijih.

Podgrupa od 325 odraslih ispitanika uzrasta od 18 do ≤ 55 godina, kod
koje je kompletirana serija vakcinacije od tri doze vakcine Comirnaty,
primila je buster (četvrtu) dozu vakcine Comirnaty 90 do 180 dana nakon
primjene treće doze. Za ispitanike koji su primili buster (četvrtu)
dozu, medijana vremena praćenja je iznosila 1,4 mjeseca, zaključno sa
11. martom 2022. Najčešće neželjene reakcije kod ovih ispitanika bile su
bol na mjestu primjene injekcije (> 70%), umor (> 60%), glavobolja
(> 40%), mialgija i jeza (> 20%) i artralgija (> 10%).

U podgrupi ispitanika iz Studije 4 (faza 3), 305 odraslih uzrasta 55
godina i starijih koji su primili 3 doze vakcine Comirnaty, primili su
buster (četvrtu dozu) vakcine Comirnaty 5 do 12 mjeseci nakon treće
doze. Za ispitanike koji su primili buster (četvrtu) dozu vakcine
Comirnaty, medijana vremena praćenja iznosila je najmanje 1,7 mjeseci
zaključno sa 16. majem 2022. Ukupni bezbjednosni profil kod primjene
buster (četvrte) doze vakcine Comirnaty bio je sličan bezbjednosnom
profilu koji je zabilježen nakon primjene buster (treće) doze vakcine
Comirnaty. Najčešće neželjene reakcije kod ispitanika starijih od 55
godina bile su bol na mjestu primjene injekcije (> 60%), umor (> 40%),
glavobolja (> 20%), mialgija i jeza (> 10%).

Buster doza nakon primarne vakcinacije drugom odobrenom vakcinom protiv
COVID-19

U 5 nezavisnih studija primjene buster doze vakcine Comirnaty kod
ispitanika koji su završili primarnu vakcinaciju drugom odobrenom
vakcinom protiv COVID-19 (heterologna buster doza), nijesu
identifikovana nova bezbjednosna pitanja (vidjeti dio 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija iz kliničkih studija i iz iskustva
nakon stavljanja vakcine u promet kod osoba uzrasta 12 godina i starijih

Neželjene reakcije zabilježene tokom kliničkih studija prikazane su u
nastavku prema sljedećim kategorijama učestalosti:

veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).

Tabela 1: Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja vakcine Comirnaty
i iz iskustva nakon njenog stavljanja u promet kod osoba uzrasta 12
godina i starijih

+--------------------------+-------------+-----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+==========================+=============+=============================+
| Poremećaji krvi i | Često | limfadenopatija^(a) |
| limfnog sistema | | |
+--------------------------+-------------+-----------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | reakcije preosjetljivosti |
| sistema | | (npr. osip, pruritus, |
| | | urtikarija^(b), |
| | | angioedem^(b)) |
| +-------------+-----------------------------+
| | Nepoznata | anafilaksa |
| | učestalost | |
+--------------------------+-------------+-----------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Povremeno | smanjen apetit |
| ishrane | | |
+--------------------------+-------------+-----------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | nesanica |
| poremećaji | | |
+--------------------------+-------------+-----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | glavobolja |
| sistema | | |
| +-------------+-----------------------------+
| | Povremeno | vrtoglavica^(d); letargija |
| +-------------+-----------------------------+
| | Rijetko | akutna periferna paraliza |
| | | lica^(c) |
| +-------------+-----------------------------+
| | Nepoznata | parestezija^(d); |
| | učestalost | hipoestezija^(d) |
+--------------------------+-------------+-----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Veoma | miokarditis^(d); |
| | rijetko | perikarditis^(d) |
+--------------------------+-------------+-----------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | dijareja^(d) |
| poremećaji | | |
| +-------------+-----------------------------+
| | Često | mučnina; povraćanje^(d) |
+--------------------------+-------------+-----------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | hiperhidroza; noćno |
| potkožnog tkiva | | znojenje |
| +-------------+-----------------------------+
| | Nepoznata | multiformni eritem^(d) |
| | učestalost | |
+--------------------------+-------------+-----------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | artralgija; mialgija |
| mišićno-koštanog sistema | | |
| i vezivnog tkiva | | |
| +-------------+-----------------------------+
| | Povremeno | bol u ekstremitetima^(e) |
+--------------------------+-------------+-----------------------------+
| Poremećaji | Nepoznata | obilno menstrualno |
| reproduktivnog sistema i | učestalost | krvarenje^(h) |
| dojki | | |
+--------------------------+-------------+-----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | bol na mjestu primjene |
| reakcije na mjestu | | injekcije; umor; jeza; |
| primjene | | pireksija^(f); oticanje na |
| | | mjestu primjene injekcije |
| +-------------+-----------------------------+
| | Često | crvenilo na mjestu primjene |
| | | injekcije |
| +-------------+-----------------------------+
| | Povremeno | astenija; malaksalost; |
| | | pruritus na mjestu primjene |
| | | injekcije |
| +-------------+-----------------------------+
| | Nepoznata | jako oticanje ekstremiteta |
| | učestalost | u koji je data vakcina; |
| | | oticanje lica^(g) |
+--------------------------+-------------+-----------------------------+

a. Kod ispitanika uzrasta 5 godina i starijih, prijavljena je veća
učestalost limfadenopatije nakon primjene buster doze (≤ 2,8%) nego
nakon primjene prve doze vakcine (≤ 0,9%).

b. Kategorija učestalosti za urtikariju i angioedem bila je „rijetko”.

c. Tokom perioda praćenja bezbjednosti u kliničkom ispitivanju do 14.
novembra 2020., akutna periferna paraliza (ili pareza) lica bila je
prijavljena kod četiri ispitanika u grupi koja je primala iRNK vakcinu
protiv COVID-19. Javila se 37. dana nakon primjene prve doze (ispitanik
nije primio drugu dozu) te 3, 9. i 48. dana nakon primjene druge doze. U
grupi koja je primala placebo nije bilo prijavljenih slučajeva akutne
periferne paralize (ili pareze) lica.

d. Neželjena reakcija utvrđena nakon stavljanja vakcine u promet.

e. Odnosi se na ruku u koju je data vakcina.

f. Veća učestalost pireksije bila je opažena nakon primjene druge doze u
poređenju sa primjenom prve doze.

g. Nakon stavljanja vakcine u promet prijavljeno je oticanje lica kod
vakcinisanih osoba koje su ranije koristile korektivne dermatološke
injekcije (tzv. filere).

h. Čini se da u većini slučajeva nije bilo ozbiljno i da je bilo
prolazno.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Miokarditis i perikarditis

Povećani rizik od razvoja miokarditisa nakon primjene vakcine Comirnaty
najveći je kod mlađih muškaraca (vidjeti dio 4.4).

U dvije velike evropske farmakoepidemiološke studije procijenjen je
povećan rizik kod mlađih muškaraca nakon primjene druge doze vakcine
Comirnaty. U jednoj studiji je pokazano da se u periodu od 7 dana nakon
primjene druge doze javlja oko 0,265 (95% CI 0,255 - 0,275) dodatnih
slučajeva miokarditisa kod muškaraca uzrasta 12 - 29 godina na 10 000 u
poređenju sa osobama koje nijesu bile izložene vakcini. U drugoj
studiji, u periodu od 28 dana nakon primjene druge doze, zabilježeno je
0,56 (95% CI 0,37 - 0,74) dodatnih slučajeva miokarditisa kod muškaraca
uzrasta 16 - 24 godina na 10 000 u poređenju sa osobama koje nijesu bile
izložene vakcini.

Postoje ograničeni podaci koji ukazuju na to da je rizik od miokarditisa
i perikarditisa nakon primjene vakcine Comirnaty kod djece uzrasta od 5
do 11 godina manji u odnosu na uzrast od 12 do 17 godina.

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite, te navedu broj serije (batch/Lot)
primijenjene vakcine, ako je dostupan.



[]

4.9 Predoziranje

Podaci o predoziranju dostupni su kod 52 ispitanika uključena u klinička
ispitivanja koji su usljed greške prilikom razblaživanja primili
58 mikrograma vakcine Comirnaty. Kod ovih ispitanika nije prijavljeno
povećanje reaktogenosti niti ispoljavanja neželjenih reakcija.

U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje vitalnih funkcija i
eventualna primjena simptomatske terapije.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: vakcine, virusne vakcine

ATC kod: J07BN01

Mehanizam dejstva

Vakcina Comirnaty je formulisana tako da sadrži informacionu RNK sa
modifikovanim nukleozidom u lipidnim nanočesticama, što omogućava
dopremanje nereplikujuće RNK do ćelija domaćina i davanje signala za
prolaznu ekspresiju SARS-CoV-2 S antigena. Informaciona RNK kodira
kompletni lanac membranskog S antigena, sa dvije tačkaste mutacije na
centralnom heliksu. Mutacija te dvije aminokiseline u prolin dovodi do
stabilizacije S proteina u antigenski željenu prefuzionu konformaciju.
Vakcina dovodi kako do stvaranja neutrališućih antitijela tako i do
ćelijskog imunog odgovora na S antigen (šiljak; engl. spike), što može
doprinijeti zaštiti od COVID-19.

Efikasnost

Studija 2 je multicentrična, multinacionalna, randomizovana, placebom
kontrolisana, slijepa za posmatrača studija faze 1/2/3 u kojoj je
određivana doza, vršena selekcija kandidata za vakcinu i ispitivana
efikasnost kod osoba uzrasta 12 godina i starijih. Randomizacija je
vršena stratifikovanjem prema uzrastu: od 12 do 15 godina, od 16 do
55 godina ili 56 godina i stariji, sa najmanje 40% ispitanika u grupi ≥
56 godina. U studiju nijesu uključeni imunokompromitovani ispitanici,
kao ni oni sa prethodno klinički ili mikrobiološki potvrđenom dijagnozom
COVID-19. Uključeni su ispitanici sa postojećom stabilnom bolešću, koja
se definiše kao bolest koja ne zahtijeva značajne izmjene u terapiji
niti hospitalizaciju usljed pogoršanja bolesti tokom 6 nedjelja prije
započinjanja studije, kao i ispitanici sa poznatom stabilnom infekcijom
virusom humane imunodeficijencije (HIV), virusom hepatitisa C (HCV) ili
virusom hepatitisa B (HBV).

Efikasnost kod ispitanika uzrasta 16 godina i starijih – nakon 2 doze

U dijelu Studije 2 koji obuhvata fazu 2/3, prema podacima prikupljenim
do 14. novembra 2020, oko 44 000 ispitanika randomizovano je u jednake
grupe da primi 2 doze ili iRNK vakcine protiv COVID-19 ili placeba. U
analizu efikasnosti bili su uključeni ispitanici koji su primili drugu
dozu vakcine u roku od 19 do 42 dana nakon prve doze. Većina ovih
ispitanika (93,1%) primila je drugu dozu od 19 do 23 dana nakon prve
doze. Planirano vrijeme praćenja ispitanika je do 24 mjeseca nakon
primjene druge doze u cilju procjene bezbjednosti i efikasnosti protiv
COVID-19. U kliničkoj studiji od ispitanika je zahtijevano da se
obezbijedi minimalni interval od 14 dana prije i poslije primjene
vakcine protiv sezonskog gripa, kako bi mogli da prime ili placebo ili
iRNK vakcinu protiv COVID-19. U kliničkoj studiji od ispitanika je
zahtijevano da se obezbijedi minimalni interval od 60 dana prije i
poslije primjene ljekova dobijenih iz krvi/plazme ili imunoglobulina u
periodu do završetka studije, kako bi mogli da prime ili placebo ili
iRNK vakcinu protiv COVID-19.

Populacija za analizu primarnog parametra praćenja efikasnosti
obuhvatila je 36 621 ispitanika uzrasta 12 godina i starijih (18 242 u
grupi koja je primala iRNK vakcinu protiv COVID-19 i 18 379 u placebo
grupi) kod kojih nije bilo dokaza o razvoju infekcije virusom SARS-CoV-2
u periodu do 7 dana nakon druge doze. Dodatno, 134 ispitanika bilo je
uzrasta od 16 do 17 godina (66 u grupi koja je primala iRNK vakcinu
protiv COVID-19, a 68 u placebo grupi), kao i 1 616 ispitanika starosti
75 i više godina (804 u grupi koja je primala iRNK vakcinu protiv
COVID-19 i 812 u placebo grupi).

U vrijeme primarne analize efikasnosti, ispitanici su praćeni na pojavu
simptomatske bolesti COVID-19 ukupno 2 214 osoba-godina u grupi koja je
primala iRNK vakcinu protiv COVID-19 i ukupno 2 222 osoba-godina u
placebo grupi.

Nijesu uočene klinički značajne razlike u sveopštoj efikasnosti vakcine
kod ispitanika sa rizikom od teškog oblika bolesti COVID-19, uključujući
one sa prisustvom 1 ili više komorbiditeta koji povećavaju rizik od
teškog oblika bolesti COVID-19 (npr. astma, indeks tjelesne mase ≥ 30
kg/m², hronična bolest pluća, dijabetes melitus, hipertenzija).

Podaci o efikasnosti vakcine prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2: Efikasnost vakcine – prva pojava bolesti COVID-19 u periodu
poslije 7 dana nakon primjene druge doze, prema uzrasnim podgrupama –
ispitanici bez dokazane infekcije u periodu do 7 dana nakon primjene
druge doze – populacija u kojoj se mogla procijeniti efikasnost (7 dana)

+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Prva pojava bolesti COVID-19 u periodu poslije 7 dana nakon primjene druge doze |
| kod ispitanika bez dokazane prethodne infekcije virusom SARS‑CoV‑2* |
+:===================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Podgrupa | iRNK vakcina | Placebo | Efikasnost vakcine |
| | protiv COVID-19 | | % (95% CI)^(e) |
| | | N^(a)=18 325 | |
| | N^(a)=18 198 | | |
| | | Slučajevi | |
| | Slučajevi | | |
| | | n1^(b) | |
| | n1^(b) | | |
| | | Vrijeme | |
| | Vrijeme | praćenja^(c) | |
| | praćenja^(c) | (n2^(d)) | |
| | (n2^(d)) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi ispitanici | 8 | 162 | 95,0 (90,0; 97,9) |
| | | | |
| | 2,214 (17 411) | 2,222 (17 511) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| od 16 do 64 godine | 7 | 143 | 95,1 (89,6; 98,1) |
| | | | |
| | 1,706 (13 549) | 1,710 (13 618) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 65 godina i | 1 | 19 | 94,7 (66,7; 99,9) |
| stariji | | | |
| | 0,508 (3 848) | 0,511 (3 880) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| od 65 do 74 godine | 1 | 14 | 92,9 (53,1; 99,8) |
| | | | |
| | 0,406 (3 074) | 0,406 (3 095) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 75 godina i | 0 | 5 | 100,0 (-13,1; |
| stariji | | | 100,0) |
| | 0,102 (774) | 0,106 (785) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Napomena: Potvrđeni slučajevi su definisani RT-PCR testom (engl. Reverse |
| Transcription-Polymerase Chain Reaction) i prisustvom najmanje jednog simptoma |
| koji ukazuje na COVID-19 [*Definicija slučaja: (najmanje 1 od) povišena tjelesna |
| temperatura, pojava ili pogoršanje kašlja, pojava ili pogoršanje otežanog |
| disanja, jeza, pojava ili pogoršanje bola u mišićima, pojava gubitka čula ukusa |
| ili mirisa, zapaljenje ždrijela, dijareja ili povraćanje.] |
| |
| * Ispitanici koji nijesu imali serološki ili virusološki dokazanu prethodnu |
| infekciju (do 7 dana nakon primjene posljednje doze) virusom SARS-CoV-2 (tj. |
| negativan nalaz na N-vezujuća antitijela [iz seruma] na prvoj kontroli i |
| negativan nalaz SARS-CoV-2 utvrđen korišćenjem testa amplifikacije nukleinskih |
| kiselina (engl. nucleic acid amplification test, NAAT) [iz nazalnog brisa] na |
| prvoj i drugoj kontroli) i negativan NAAT (iz nazalnog brisa) na bilo kojoj |
| nezakazanoj kontroli do 7 dana nakon primjene druge doze, bili su uključeni u |
| analizu. |
| |
| a. N = broj ispitanika u navedenoj grupi. |
| |
| b. n1 = broj ispitanika koji zadovoljavaju definiciju parametra praćenja. |
| |
| c. Ukupno vrijeme praćenja u 1 000 osoba-godina za navedeni parametar praćenja |
| kod svih ispitanika u okviru svake rizične grupe za taj parametar praćenja. |
| Vremenski period u kome su sakupljani slučajevi COVID-19 je od 7 dana nakon druge |
| doze do kraja perioda praćenja. |
| |
| d. n2 = broj ispitanika sa rizikom od razvoja navedenog parametra praćenja. |
| |
| e. Dvostrani interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) za efikasnost |
| vakcine izveden je na osnovu Clopper-Pearson metode podešene za vrijeme praćenja. |
| CI nije podešen za višestruka ponavljanja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Efikasnost iRNK vakcine u prevenciji prve pojave bolesti COVID-19
poslije 7 dana nakon primjene druge doze u odnosu na placebo iznosila je
94,6% (95% interval pouzdanosti od 89,6% do 97,6%) kod ispitanika
uzrasta 16 godina i starijih sa dokazanom prethodnom infekcijom virusom
SARS‑CoV‑2 ili bez nje.

Dodatno, analizom podgrupa kod primarnog parametra praćenja efikasnosti
pokazano je da su procijenjeni pokazatelji efikasnosti slični u okviru
grupa definisanih prema polu i etničkoj pripadnosti, kao i kod
ispitanika sa medicinskim komorbiditetima povezanim sa visokim rizikom
od razvoja teškog oblika bolesti COVID-19.

Analiza podataka o efikasnosti ažurirana je tako da uključi dodatno
potvrđene slučajeve COVID-19 prikupljene tokom slijepog, placebom
kontrolisanog perioda praćenja, koji su se javili u periodu do 6 mjeseci
nakon primjene druge doze u populaciji u kojoj je praćena efikasnost.

Ažurirani podaci o efikasnosti vakcine prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3: Efikasnost vakcine – prva pojava bolesti COVID-19 u periodu
poslije 7 dana nakon primjene druge doze, prema uzrasnim podgrupama –
ispitanici bez dokazane infekcije virusom SARS‑CoV‑2* u periodu do 7
dana nakon primjene druge doze – populacija u kojoj se mogla procijeniti
efikasnost (7 dana) tokom placebom-kontrolisanog perioda praćenja

+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Podgrupa | iRNK vakcina | Placebo | Efikasnost vakcine |
| | protiv COVID-19 | | |
| | | N^(a)=21 096 | % (95% CI)^(e) |
| | N^(a)=20 998 | | |
| | | Slučajevi | |
| | Slučajevi | | |
| | | n1^(b) | |
| | n1^(b) | | |
| | | Vrijeme | |
| | Vrijeme | praćenja^(c) | |
| | praćenja^(c) | (n2^(d)) | |
| | (n2^(d)) | | |
+:===================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Svi ispitanici^(f) | 77 | 850 | 91,3 |
| | | | |
| | 6,247 (20 712) | 6,003 (20 713) | (89,0; 93,2) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| od 16 do 64 | 70 | 710 | 90,6 |
| godina | | | |
| | 4,859 (15 519) | 4,654 (15 515) | (87,9; 92,7) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 65 godina i | 7 | 124 | 94,5 |
| stariji | | | |
| | 1,233 (4 192) | 1,202 (4 226) | (88,3; 97,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| od 65 do 74 godine | 6 | 98 | 94,1 |
| | | | |
| | 0,994 (3 350) | 0,966 (3 379) | (86,6; 97,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 75 godina i | 1 | 26 | 96,2 |
| stariji | | | |
| | 0,239 (842) | 0,237 (847) | (76,9; 99,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Napomena: Potvrđeni slučajevi su definisani RT-PCR testom (engl. Reverse |
| Transcription-Polymerase Chain Reaction) i prisustvom najmanje jednog simptoma |
| koji ukazuje na COVID-19 (simptomi uključuju: povišenu tjelesnu temperaturu, |
| pojavu ili pogoršanje kašlja, pojavu ili pogoršanje otežanog disanja, jezu, |
| pojavu ili pogoršanje bola u mišićima, pojavu gubitka čula ukusa ili mirisa, |
| zapaljenje ždrijela, dijareju, povraćanje). |
| |
| * Ispitanici koji nijesu imali dokazanu prethodnu infekciju virusom SARS-CoV-2 |
| (tj. negativan nalaz na N-vezujuća antitijela [iz seruma] na prvoj kontroli i |
| negativan NAAT nalaz [iz nazalnog brisa] na prvoj i drugoj kontroli) i negativan |
| NAAT (iz nazalnog brisa) na bilo kojoj nezakazanoj kontroli do 7 dana nakon |
| primjene druge doze, bili su uključeni u analizu. |
| |
| a. N = broj ispitanika u navedenoj grupi. |
| |
| b. n1 = broj ispitanika koji zadovoljavaju definiciju parametra praćenja. |
| |
| c. Ukupno vrijeme praćenja 1 000 osoba-godina za navedeni parametar praćenja kod |
| svih ispitanika u okviru svake rizične grupe za taj parametar. Vremenski period u |
| kome su sakupljani slučajevi COVID-19 je od 7 dana nakon druge doze do kraja |
| perioda praćenja. |
| |
| d. n2 = broj ispitanika sa rizikom za navedeni parametar praćenja. |
| |
| e. Dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti (CI) za efikasnost vakcine izveden je |
| na osnovu Clopper-Pearson metode podešene za vrijeme praćenja. |
| |
| f. Uključuje slučajeve potvrđene kod ispitanika uzrasta od 12 do 15 godina: 0 u |
| grupi koja je primala iRNK vakcinu protiv COVID-19; 16 u placebo grupi. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

U ažuriranoj analizi efikasnosti, efikasnost iRNK vakcine u prevenciji
prve pojave bolesti COVID-19, 7 dana nakon primjene druge doze u odnosu
na placebo iznosila je 91,1% (95% interval pouzdanosti od 88,8% do
93,0%) tokom perioda u kome su Wuhan/divlji tip i Alfa varijante bili
predominantno cirkulišući sojevi kod ispitanika sa dokazanom prethodnom
infekcijom virusom SARS‑CoV‑2 ili bez nje, kod kojih se mogla
procijeniti efikasnost.

Dodatno, ažuriranom analizom efikasnosti prema podgrupama pokazano je da
su procijenjeni pokazatelji efikasnosti slični u okviru grupa
definisanih prema polu, etničkoj i geografskoj pripadnosti, kao i kod
ispitanika sa medicinskim komorbiditetima i gojaznošću, koji su povezani
sa visokim rizikom od razvoja teškog oblika bolesti COVID-19.

Efikasnost protiv teškog oblika bolesti COVID-19

Ažurirane analize sekundarnih parametara praćenja efikasnosti ukazuje na
korist primjene iRNK vakcine protiv COVID-19 u prevenciji teškog oblika
COVID-19.

Zaključno sa 13. martom 2021, efikasnost vakcine protiv teškog oblika
bolesti COVID-19 prikazana je samo kod ispitanika sa dokazanom
prethodnom infekcijom virusom SARS‑CoV‑2 ili bez nje (Tabela 4), s
obzirom na to da je broj slučajeva COVID-19 kod ispitanika bez dokazane
prethodne infekcije bio isti u grupi ispitanika sa dokazanom prethodnom
infekcijom virusom SARS‑CoV‑2 ili bez nje koja je primala iRNK vakcinu
protiv COVID-19 i u placebo grupi.

Tabela 4: Efikasnost vakcine – prva pojava teškog oblika bolesti
COVID-19 kod ispitanika sa dokazanom infekcijom virusom SARS‑CoV‑2 ili
bez nje prema Američkoj upravi za hranu i ljekove (engl. Food and Drug
Administration, FDA)* nakon primjene prve doze ili poslije 7 dana nakon
primjene druge doze tokom placebom-kontrolisanog praćenja

+------------------+------------------+----------------+--------------+
| | iRNK vakcina | Placebo | Efikasnost |
| | protiv COVID-19 | | vakcine |
| | | Slučajevi | |
| | Slučajevi | | % (95% |
| | | n1^(a) | CI^(c)) |
| | n1^(a) | | |
| | | Vrijeme | |
| | Vrijeme praćenja | praćenja | |
| | (n2^(b)) | (n2^(b)) | |
+:=================+:================:+:==============:+:============:+
| nakon prve | 1 | 30 | 96,7 |
| doze^(d) | | | |
| | 8,439^(e) (22 | 8,288^(e) (22 | (80,3; 99,9) |
| | 505) | 435) | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+
| 7 dana nakon | 1 | 21 | 95,3 |
| druge doze^(f) | | | |
| | 6,522^(g) (21 | 6,404^(g) | (70,9; |
| | 649) | (21 730) | 99,9) |
+------------------+------------------+----------------+--------------+

Napomena: Potvrđeni slučajevi su definisani RT-PCR testom (engl. Reverse
Transcription-Polymerase Chain Reaction) i prisustvom najmanje jednog
simptoma koji ukazuje na COVID-19 (simptomi uključuju: povišenu tjelesnu
temperaturu, pojavu ili pogoršanje kašlja, pojavu ili pogoršanje
otežanog disanja, jezu, pojavu ili pogoršanje bola u mišićima, pojavu
gubitka čula ukusa ili mirisa, zapaljenje ždrijela, dijareju,
povraćanje).

* Prema FDA, težak oblik COVID-19 se definiše kao potvrđeni COVID-19 i
prisustvo najmanje jednog od sljedećeg:

- Prisustvo kliničkih znakova koji ukazuju na teško sistemsko oboljenje
u mirovanju (respiratorna frekvencija ≥ 30 udaha u minutu, srčana
frekvencija ≥ 125 otkucaja u minutu, saturacija kiseonikom ≤ 93% u
sobnim uslovima na nultoj nadmorskoj visini ili odnos parcijalnog
pritiska arterijskog kiseonika i frakcije udahnutog kiseonika < 300 mm
Hg;

- Respiratorna insuficijencija [definiše se kao stanje kada je neophodna
kiseonična potpora, neinvazivna ventilacija, mehanička ventilacija ili
oksigenacija pomoću ekstrakorporalnih membrana, (engl. extracorporeal
membrane oxygenation, ECMO)];

- Dokazano stanje šoka (sistolni krvni pritisak < 90 mm Hg, dijastolni
krvni pritisak < 60 mm Hg ili potreba za primjenom vazopresora);

- Značajni akutni poremećaj funkcije bubrega, jetre ili neurološkog
sistema;

- Prijem u jedinicu intenzivne njege;

- Smrt.

a. n1 = broj ispitanika koji zadovoljavaju definiciju parametra
praćenja.

b. n2 = broj ispitanika koji su pod rizikom za razvoj parametra
praćenja.

c. Dvostrani interval pouzdanosti (CI) za efikasnost vakcine izveden je
na osnovu Clopper-Pearson metode podešene za vrijeme praćenja.

d. Efikasnost procijenjena na osnovu ukupne dostupne populacije za
procjenu efikasnosti nakon prve doze (modifikovana populacija predviđena
za liječenje, engl. intention-to-treat), koja je uključivala sve
randomizovane ispitanike koji su primili najmanje 1 dozu tokom studijske
intervencije.

e. Ukupno vrijeme praćenja u 1 000 osoba-godina za navedeni parametar
praćenja kod svih ispitanika u okviru svake rizične grupe za taj
parametar. Vremenski period u kome su sakupljani slučajevi COVID-19 je
od dana primjene prve doze do kraja perioda praćenja.

f. Efikasnost procijenjena na osnovu populacije kod koje se mogla
procijeniti efikasnost (7 dana), koja je uključivala sve pogodne
randomizovane ispitanike koji su primili predviđenu dozu/sve doze tokom
studijske intervencije u skladu sa prethodno definisanim periodom i kod
kojih, prema procjeni kliničara nije bilo drugih značajnih odstupanja od
protokola.

g. Ukupno vrijeme praćenja u 1 000 osoba-godina za navedeni parametar
praćenja kod svih ispitanika u okviru svake rizične grupe za taj
parametar. Vremenski period u kome su sakupljani slučajevi COVID-19 je
od 7 dana nakon druge doze do kraja perioda praćenja.

Efikasnost i imunogenost kod adolescenata uzrasta od 12 do 15 godina –
nakon 2 doze

U inicijalnoj analizi Studije 2 kod adolescenata uzrasta od 12 do 15
godina (sa medijanom praćenja od > 2 mjeseca nakon druge doze) bez
dokazane prethodne infekcije, kod 1 005 ispitanika koji su primili
vakcinu nije bilo zabilježenih slučajeva, dok je kod 978 ispitanika koji
su primili placebo zabilježeno 16 slučajeva. Procijenjena efikasnost
iznosi 100% (95% interval pouzdanosti 75,3; 100,0). Kod ispitanika sa
dokazanom prethodnom infekcijom ili bez nje, bilo je 0 zabilježenih
slučajeva kod 1 119 ispitanika koji su primili vakcinu i 18 slučajeva
kod 1 110 ispitanika koji su primili placebo. Ovo takođe ukazuje na to
da je procijenjena efikasnost 100% (95% interval pouzdanosti 78,1;
100,0).

Analiza podataka o efikasnosti ažurirana je tako da uključi dodatno
potvrđene slučajeve COVID-19 prikupljene tokom slijepog, placebom
kontrolisanog perioda praćenja, koji su se javili u periodu do 6 mjeseci
nakon primjene druge doze u populaciji u kojoj je praćena efikasnost.

U ažuriranoj analizi efikasnosti u Studiji 2 kod adolescenata uzrasta od
12 do 15 godina bez dokazane prethodne infekcije, kod 1 057 ispitanika
koji su primili vakcinu nije bilo zabilježenih slučajeva, dok je kod 1
030 ispitanika koji su primili placebo zabilježeno 28 slučajeva.
Procijenjena efikasnost iznosila je 100% (95% interval pouzdanosti 86,8;
100,0) tokom perioda u kome je Alfa varijanta bila predominantno
cirkulišući soj. Kod ispitanika sa dokazanom prethodnom infekcijom ili
bez nje, bilo je 0 zabilježenih slučajeva kod 1 119 ispitanika koji su
primili vakcinu i 30 slučajeva kod 1 109 ispitanika koji su primili
placebo. Ovo takođe ukazuje na to da je procijenjena efikasnost 100%
(95% interval pouzdanosti 87,5; 100,0).

U Studiji 2 sprovedena je analiza titara neutrališućih antitijela na
SARS-CoV-2 mjesec dana nakon primjene druge doze kod podgrupe ispitanika
selektovanih metodom slučajnog izbora, a koji nijesu imali serološki ili
virusološki dokazanu prethodnu infekciju virusom SARS-CoV-2 u periodu do
jednog mjeseca nakon primjene druge doze, poređenjem odgovora dobijenog
kod adolescenata uzrasta od 12 do 15 godina (n = 190) u odnosu na
ispitanike uzrasta od 16 do 25 godina (n = 170).

Odnos geometrijske sredine titara u uzrasnoj grupi od 12 do 15 godina u
odnosu na uzrasnu grupu od 16 do 25 godina iznosio je 1,76 (za dvostrani
95% CI od 1,47 do 2,10). To znači da je 1,5 put zadovoljen kriterijum
neinferiornosti, s obzirom na to da je donja granica dvostranog 95%-tnog
intervala pouzdanosti za odnos geometrijskih sredina iznosila > 0,67.

Imunogenost kod ispitanika uzrasta 18 godina i starijih – nakon buster
doze

Efektivnost buster doze vakcine Comirnaty zasniva se na procjeni 50%-nih
titara neutrališućih antitijela (NT50) protiv SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020)
u Studiji 2. U ovoj studiji buster doza je primijenjena 5 do 8 mjeseci
(medijana 7 mjeseci) nakon primjene druge doze. U Studiji 2, analiza
NT50 mjesec dana nakon primjene buster doze u odnosu na NT50 mjesec dana
nakon završene primarne serije vakcinacije kod osoba uzrasta od 18 do 55
godina koji nijesu imale serološki ili virusološki dokazanu prethodnu
infekciju virusom SARS-CoV-2 u periodu do jednog mjeseca nakon primjene
buster doze, pokazala je neinferiornost kako u pogledu odnosa
geometrijske sredine (GMR), tako i u pogledu razlike u stepenu
serološkog odgovora. Serološki odgovor ispitanika definiše se kao
postizanje ≥ četvorostrukog povećanja NT50 u odnosu na početne
vrijednosti (prije primarne serije vakcinacije). Ove analize su sumarno
prikazane u Tabeli 5.

Tabela 5: Test neutralizacije SARS-CoV-2 – NT50 (titar)^(†) (SARS-CoV-2
USA_WA1/2020) – uporedni prikaz geometrijske sredine titara (GMT) i
stepena serološkog odgovora mjesec dana nakon primjene buster doze u
odnosu na mjesec dana nakon primarne serije – ispitanici od 18 do 55
godina bez dokazane infekcije do mjesec dana nakon primjene buster doze*
– populacija kod koje se mogla procijeniti imunogenost nakon primjene
buster doze^(±)

+---------------+---------+-----------------+----------------+--------------+-----------------+
| | N | mjesec dana | mjesec dana | mjesec dana | zadovoljen |
| | | nakon buster | nakon primarne | nakon buster | kriterijum |
| | | doze | serije | doze/- | neinferiornosti |
| | | | (95% CI) | mjesec dana | |
| | | (95% CI) | | nakon | (Y/N) |
| | | | | primarne | |
| | | | | serije | |
| | | | | | |
| | | | | (97,5% CI) | |
+:==============+:=======:+:===============:+:==============:+:============:+:===============:+
| Geometrijska | 212^(a) | 2 466,0^(b) | 755,7^(b) | 3,26^(c) | Y^(d) |
| sredina | | | | | |
| 50%-nih | | (2 202,6; 2 | (663,1; 861,2) | (2,76; 3,86) | |
| titara | | 760,8) | | | |
| neutrališućih | | | | | |
| antitijela | | | | | |
| (GMT^(b)) | | | | | |
+---------------+---------+-----------------+----------------+--------------+-----------------+
| Stepen | 200^(e) | 199^(f) | 190^(f) | 4,5%^(g) | Y^(i) |
| serološkog | | | | | |
| odgovora (%) | | 99,5% | 95,0% | (1,0%; | |
| za 50%-ne | | (97,2%; 100,0%) | | 7,9%^(h)) | |
| titre | | | (91,0%; 97,6%) | | |
| neutrališućih | | | | | |
| antitijela | | | | | |
| ^(†) | | | | | |
+---------------+---------+-----------------+----------------+--------------+-----------------+

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); GMR =
odnos geometrijskih sredina (engl. geometric mean ratio); GMT =
geometrijska sredina titara (engl. geometric mean titer); LLOQ = donji
limit kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation);
N-vezujući = SARS-CoV-2 nukleoprotein-vezujući; NAAT = test
amplifikacije nukleinskih kiselina (engl. nucleic acid amplification
test); NT50 = 50%-tni neutrališući titar; SARS‑CoV-2 = teški akutni
respiratorni sindrom izazvan korona 2 virusom (engl. severe acute
respiratory syndrome coronavirus 2); Y/N = da/ne (engl. yes/no).

† Za određivanje SARS-CoV-2 NT50 korišćen je test mikroneutralizacije
virusa SARS-CoV-2 mNeonGreen. Ovaj test koristi fluorescentno obilježeni
virus čitač dobijen iz soja USA_WA1/2020, a neutralizacija virusa se
očitava na jednoslojnim Vero ćelijama. Uzorak NT50 se definiše kao
recipročna vrijednost razblaženja seruma pri kome se postiže 50%-tna
neutralizacija virusa.

* Ispitanici koji nijesu imali serološki ili virusološki dokazanu
prethodnu infekciju (do jednog mjeseca nakon primjene buster doze
vakcine Comirnaty) virusom SARS-CoV-2 (tj. negativan nalaz na N-vezujuća
antitijela [iz seruma] i negativan nalaz SARS-CoV-2 utvrđen NAAT testom
(iz nazalnog brisa) na bilo kojoj nezakazanoj kontroli do mjesec dana
nakon primjene buster doze, bili su uključeni u analizu.

± Svi pogodni ispitanici koji su primili dvije doze vakcine Comirnaty
prema inicijalnoj randomizaciji, sa drugom dozom primijenjenom u
predefinisanom periodu (unutar 19 do 42 dana nakon prve doze), primili
su buster dozu vakcine Comirnaty, imali su najmanje jedan validan i
konačan rezultat imunogenosti nakon primijenjene buster doze utvrđen
analizom iz krvi u odgovarajućem periodu (unutar 28 do 42 dana nakon
buster doze), a prema procjeni kliničara nijesu imali drugih značajnih
odstupanja od protokola.

a. n = Broj ispitanika sa validnim i konačnim rezultatom za navedeni
test u obije vremenske tačke uzimanja uzorka u okviru definisanog
perioda.

b. Geometrijske sredine titara (GMT) i dvostrani 95%-tni interval
pouzdanosti (CI) izračunavaju se podizanjem na eksponent srednje
vrijednosti logaritama titara i odgovarajućeg CI (na osnovu Studentove t
raspodjele). Rezultati testa ispod donjeg limita kvantifikacije
definisani su kao 0,5 × LLOQ.

c. Odnosi geometrijskih sredina (GMR) i dvostrani 97,5%-tni interval
pouzdanosti (CI) izračunavaju se podizanjem na eksponent srednje
vrijednosti razlike logaritama testa i odgovarajućeg CI (na osnovu
Studentove t raspodjele).

d. Neinferiornost se deklariše kada je donja granica dvostranog
97,5%-tnog intervala pouzdanosti za GMR > 0,67 i kada je procijenjena
vrijednost GMR ≥ 0,80.

e. n = Broj ispitanika sa validnim i konačnim rezultatom za navedeni
test na početku, mjesec dana nakon primjene druge doze i mjesec dana
nakon primjene buster doze u okviru definisanog perioda. Ove vrijednosti
predstavljaju imenilac u izračunavanju procenata.

f. Broj ispitanika koji su imali serološki odgovor na navedenom testu na
primijenjenu dozu/trenutak uzimanja uzorka. Egzaktna vrijednost
dvostranog CI na osnovu Clopper-Pearson metode.

g. Razlika u proporcijama, izražena u procentima (mjesec dana nakon
primjene buster doze – mjesec dana nakon primjene druge doze).

h. Wald-ov dvostrani interval pouzdanosti podešen za razliku u
proporcijama, izražen u procentima.

i. Neinferiornost se deklariše kada je donja granica dvostranog
97,5%-tnog intervala pouzdanosti za razliku u procentima > ‑10%.

Relativna efikasnost kod ispitanika uzrasta 16 godina i starijih – nakon
buster doze

U interim analizi efikasnosti u Studiji 4, placebom-kontrolisanoj
studiji primjene buster doze koja je obuhvatala oko 10 000 ispitanika
uzrasta 16 godina i starijih koji su preuzeti iz Studije 2,
procjenjivani su slučajevi COVID-19 koji su se javili tokom najmanje 7
dana nakon primjene buster doze, prikupljeni zaključno sa 5. oktobrom
2021., što predstavlja medijanu praćenja od 2,5 mjeseci poslije primjene
buster doze. Buster doza je primijenjena 5 do 13 mjeseci (medijana 11
mjeseci) nakon primjene druge doze. Procijenjena je efikasnost buster
doze poslije primjene primarne serije vakcine Comirnaty u odnosu na
placebo buster grupu koja je primila samo primarnu seriju.

Podaci o relativnoj efikasnosti vakcine kod ispitanika uzrasta 16 godina
i starijih bez dokazane prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 prikazani
su u Tabeli 6. Relativna efikasnost vakcine kod ispitanika sa dokazanom
prethodnom infekcijom virusom SARS‑CoV‑2 ili bez nje iznosila je 94,6%
(95% interval pouzdanosti od 88,5% do 97,9%) i bila je slična kao kod
ispitanika bez dokazane prethodne infekcije. Broj primarnih slučajeva
COVID-19 zabilježenih poslije 7 dana nakon primjene buster doze iznosio
je 7 primarnih slučajeva u Comirnaty grupi i 124 primarna slučaja u
placebo grupi.

Tabela 6: Efikasnost vakcine – prva pojava bolesti COVID-19 u periodu
poslije 7 dana nakon primjene buster doze – ispitanici uzrasta 16 godina
i stariji bez dokazane infekcije – populacija u kojoj se mogla
procijeniti efikasnost

+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Prva pojava bolesti COVID-19 u periodu poslije isteka 7 dana nakon primjene |
| buster doze kod ispitanika bez dokazane prethodne infekcije virusom SARS‑CoV‑2* |
+:===================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | Comirnaty | Placebo | Relativna |
| | | | efikasnost |
| | N^(a)=4 695 | N^(a)=4 671 | vakcine^(e) % |
| | | | |
| | Slučajevi | Slučajevi | (95% CI^(f)) |
| | | | |
| | n1^(b) | n1^(b) | |
| | | | |
| | Vrijeme | Vrijeme | |
| | praćenja^(c) | praćenja^(c) | |
| | (n2^(d)) | (n2^(d)) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prva pojava | 6 | 123 | 95,3 |
| bolesti COVID-19 u | | | |
| periodu poslije 7 | 0,823 (4 659) | 0,792 (4 614) | (89,5; 98,3) |
| dana nakon | | | |
| primjene buster | | | |
| doze | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Napomena: Potvrđeni slučajevi su definisani RT-PCR testom (engl. Reverse |
| Transcription-Polymerase Chain Reaction) i prisustvom najmanje jednog simptoma |
| koji ukazuje na COVID-19 [simptomi uključuju: povišenu tjelesnu temperaturu, |
| pojavu ili pogoršanje kašlja, pojavu ili pogoršanje otežanog disanja, jezu, |
| pojavu ili pogoršanje bola u mišićima, pojavu gubitka čula ukusa ili mirisa, |
| zapaljenje ždrijela, dijareju; povraćanje.] |
| |
| * Ispitanici koji nijesu imali serološki ili virusološki dokazanu prethodnu |
| infekciju (do 7 dana nakon primjene buster doze) virusom SARS-CoV-2 (tj. |
| negativan nalaz na N-vezujuća antitijela [iz seruma] na prvoj kontroli i |
| negativan nalaz SARS-CoV-2 utvrđen korišćenjem NAAT testa [iz nazalnog brisa] na |
| prvoj kontroli i negativan NAAT [iz nazalnog brisa] na bilo kojoj nezakazanoj |
| kontroli do 7 dana nakon primjene buster doze) bili su uključeni u analizu. |
| |
| a. N = broj ispitanika u navedenoj grupi. |
| |
| b. n1 = broj ispitanika koji zadovoljavaju definiciju parametra praćenja. |
| |
| c. Ukupno vrijeme praćenja u 1 000 osoba-godina za navedeni parametar praćenja |
| kod svih ispitanika u okviru svake rizične grupe za taj parametar. Vremenski |
| period u kome su sakupljani slučajevi COVID-19 je od 7 dana nakon buster doze do |
| kraja perioda praćenja. |
| |
| d. n2 = broj ispitanika sa rizikom za navedeni parametar praćenja. |
| |
| e. Relativna efikasnost vakcine Comirnaty u grupi koja je primila buster dozu u |
| odnosu na placebo grupu (koja nije primila buster dozu). |
| |
| f. Dvostrani interval pouzdanosti (CI) za efikasnost vakcine izveden je na osnovu |
| Clopper-Pearson metode podešene za vrijeme praćenja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Imunogenost buster doze nakon primarne vakcinacije drugom odobrenom
vakcinom protiv COVID-19

Podaci o efektivnosti buster doze vakcine Comirnaty (30 mikrograma) kod
osoba koje su završile primarnu vakcinaciju drugom odobrenom vakcinom
protiv COVID-19 (heterologna buster doza) izvedeni su na osnovu podataka
o imunogenosti dobijenih u nezavisnoj, otvorenoj studiji faze 1/2
(NCT04889209) sprovedenoj od strane Nacionalnih instituta za zdravlje u
Sjedinjenim Američkim Državama. U ovoj studiji, odrasli (uzrasta od 19
do 80 godina) koji su završili primarnu vakcinaciju serijom od 2 doze
vakcine proizvođača Moderna 100 mikrograma (N = 51, srednji uzrast
54±17), pojedinačnom dozom vakcine proizvođača Janssen (N = 53, srednji
uzrast 48±14) ili serijom od 2 doze vakcine Comirnaty 30 mikrograma
(N = 50, srednji uzrast 50±18) najmanje 12 nedjelja prije uključenja u
studiju i kod kojih u istoriji nije bilo prijavljene infekcije virusom
SARS-CoV-2, primili su buster dozu vakcine Comirnaty (30 mikrograma).
Buster doza vakcine Comirnaty indukovala je povećanje GMR titara
neutrališućih antitijela 36 puta kod primarne doze Janssen vakcine, 12
puta kod primarne doze Moderna vakcine i 20 puta kod primarne doze
Comirnaty vakcine.

Primjena heterologne buster doze vakcine Comirnaty takođe je
procjenjivana u CoV-BOOST studiji (EudraCT 2021-002175-19),
multicentričnom, randomizovanom, kontrolisanom ispitivanju faze 2
vakcinacije trećom buster dozom protiv COVID-19, u kome je 107 odraslih
ispitanika (medijana uzrasta 71 godina, interkvartilni raspon od 54 do
77 godina) randomizovano najmanje 70 dana nakon primjene druge doze
vakcine protiv COVID-19 proizvođača AstraZeneca. Nakon primjene
heterologne buster doze vakcine Comirnaty (n = 95) poslije primarne
serije vakcine protiv COVID-19 proizvođača AstraZeneca, došlo je do
povećanja GMR 50%-nih titara neutrališućih antitijela na pseudovirus
(divlji tip) od 21,6 puta.

Imunogenost kod ispitanika uzrasta > 55 godina – nakon primjene buster
(četvrte) doze Comirnaty (30 mikrograma)

U interim analizi kod podgrupe ispitanika u Studiji 4 (podstudija E),
305 ispitanika starijih od 55 godina koji su završili seriju od 3 doze
vakcine Comirnaty, primili su Comirnaty (30 mikrograma) kao buster
(četvrtu) dozu 5 do 12 mjeseci nakon primjene treće doze. Podaci o
podgrupi za procjenu imunogenosti prikazani su u Tabeli 7.

Imunogenost kod ispitanika uzrasta od 18 do ≤ 55 godina – nakon primjene
buster (četvrte) doze Comirnaty (30 mikrograma)

U podstudiji D [podgrupa iz Studije 2 (faza 3) i Studije 4 (faza 3)],
325 ispitanika uzrasta od 18 do ≤ 55 godina koji su završili seriju od 3
doze vakcine Comirnaty, primili su Comirnaty (30 mikrograma) kao buster
(četvrtu) dozu 90 do 180 dana nakon primjene treće doze. Podaci o
podgrupi za procjenu imunogenosti prikazani su u Tabeli 7.

Tabela 7. Sažeti prikaz podataka o imunogenosti kod ispitanika iz
C4591031 podstudije D (kohorta 2, kompletna proširena grupa) i
podstudije E (proširena kohorta, podgrupa za procjenu imunogenosti) koji
su primili Comirnaty (30 mikrograma) kao buster (četvrtu) dozu -
ispitanici bez dokazane infekcije do mjesec dana nakon primjene buster
doze – populacija kod koje se mogla procijeniti imunogenost

+----------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| | Doza/ | Podstudija D | Podstudija E |
| | | | |
| | Vrijeme | (18 do ≤ 55 godina) | (> 55 godina) |
| | uzimanja | | |
| | uzorka^(a) | | |
| | +---------------------------------+---------------------------------+
| | | Comirnaty 30 mikrograma | Comirnaty 30 mikrograma |
+================+================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| GMT | | N^(b) | GMT | N^(b) | GMT |
| | | | | | |
| | | | (95% CI^(d)) | | (95% CI^(d)) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Test | 1/Prije vakc. | 226 | 315,0 | 167 | 67,5 |
| neutralizacije | | | | | |
| SARS-CoV-2 - | | | (269,0; 368,9) | | (52,9; 86,3) |
| Omicron BA.1 | | | | | |
| soja - NT50 | | | | | |
| (titar) | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1/1 Mjesec | 228 | 1 063,2 | 163 | 455,8 |
| | | | | | |
| | | | (935,8; 1 | | (365,9; 567,6) |
| | | | 207,9) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Test | 1/Prije vakc. | 226 | 3 999,0 | 179 | 1 389,1 |
| neutralizacije | | | | | |
| SARS-CoV-2 – | | | (3 529,5; | | (1 142,1; 1 |
| referentnog | | | 4531,0) | | 689,5) |
| soja - NT50 | | | | | |
| (titar) | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1/1 Mjesec | 227 | 12 009,9 | 182 | 5 998,1 |
| | | | | | |
| | | | (10 744,3; 13 | | (5 223,6; 6 |
| | | | 424,6) | | 887,4) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stepen | | N^(c) | n^(e) (%) | N^(c) | n^(e) (%) |
| serološkog | | | | | |
| odgovora | | | (95% CI^(f)) | | (95% CI^(f)) |
| mjesec dana | | | | | |
| nakon četvrte | | | | | |
| doze | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Test | 1/1 Mjesec | 226 | 91 (40,3%) | 149 | 85 (57,0%) |
| neutralizacije | | | | | |
| SARS-CoV-2 - | | | (33,8; 47,0) | | (48,7; 65,1) |
| Omicron BA.1 | | | | | |
| soja - NT50 | | | | | |
| (titar) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Test | 1/1 Mjesec | 225 | 76 (33,8%) | 179 | 88 (49,2%) |
| neutralizacije | | | | | |
| SARS-CoV-2 – | | | (27,6; 40,4) | | (41,6; 56,7) |
| referentnog | | | | | |
| soja - NT50 | | | | | |
| (titar) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); GMT =
geometrijska sredina titara (engl. geometric mean titer); LLOQ = donji
limit kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation);
N-vezujući = SARS-CoV-2 nukleoprotein-vezujući; NAAT = test
amplifikacije nukleinskih kiselina (engl. nucleic acid amplification
test); NT50 = 50%-tni neutrališući titar; SARS‑CoV-2 = teški akutni
respiratorni sindrom izazvan korona 2 virusom (engl. severe acute
respiratory syndrome coronavirus 2).

Napomena: Medijana vremena između treće i četvrte doze Comirnaty 30
mikrograma je 4,0 mjeseca u kohorti 2 u podstudiji D, odnosno 6,3
mjeseci u proširenoj kohorti u podstudiji E.

Napomena: Podstudija D kompletna proširena grupa = kohorta 2
isključujući predostrožnu (engl. sentinel) grupu; podgrupa za procjenu
imunogenosti u podstudiji E.

Podgrupa = uzorak od 230 ispitanika iz svake vakcinisane grupe,
selektovan metodom slučajnog izbora iz proširene kohorte.

Napomena: Ispitanici koji nijesu imali serološki ili virusološki
dokazanu prethodnu infekciju (prije uzimanja uzorka krvi mjesec dana
nakon vakcinacije u studiji) virusom SARS-CoV-2 (tj. negativan nalaz na
N-vezujuća antitela [iz seruma] u trenutku vakcinacije u studiji i na
kontroli mjesec dana nakon vakcinacije, negativan nalaz utvrđen NAAT
testom [iz nazalnog brisa] na kontroli u trenutku vakcinacije, na bilo
kojoj nezakazanoj kontroli prije uzimanja uzorka krvi mjesec dana nakon
vakcinacije), i koji nijesu imali COVID-19 u medicinskoj istoriji, bili
su uključeni u analizu.

Napomena: Serološki odgovor definiše se kao postizanje ≥ četvorostrukog
povećanja u odnosu na početne vrijednosti (prije vakcinacije u studiji).
Ukoliko su početne vrijednosti ispod donjeg limita kvantifikacije
(LLOQ), izmjerena vrijednost ≥ 4 x LLOQ nakon vakcinacije smatra se
serološkim odgovorom.

a. Vrijeme uzimanja uzorka definisano prema protokolu.

b. N = Broj ispitanika sa validnim i konačnim rezultatom za navedeni
test u datoj vremenskoj tački uzimanja uzorka.

c. N = Broj ispitanika sa validnim i konačnim rezultatom za navedeni
test u obje vremenske tačke (prije vakcinacije i u vrijeme uzimanja
uzorka).

d. Geometrijske sredine titara (GMT) i dvostrani 95%-tni interval
pouzdanosti (CI) izračunavaju se podizanjem na eksponent srednje
vrijednosti logaritama titara i odgovarajućeg CI (na osnovu
Studentove t raspodjele). Rezultati testa ispod donjeg limita
kvantifikacije definisani su kao 0,5 × LLOQ.

e. n = Broj ispitanika koji su imali serološki odgovor na navedenom
testu u datoj vremenskoj tački uzimanja uzorka.

f. Egzaktna vrijednost dvostranog CI na osnovu Clopper-Pearson metode.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove omogućila je odlaganje obaveznog podnošenja
rezultata ispitivanja primjene vakcine Comirnaty u pedijatrijskoj
populaciji za prevenciju bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

5.2 Farmakokinetički podaci

Nije primjenljivo.

5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne
ukazuju na posebne rizike pri primjeni kod ljudi.

Opšta toksičnost

Kod pacova kod kojih je intramuskularno primijenjena vakcina Comirnaty
(jednom nedjeljno 3 kompletne doze koje se primjenjuju kod ljudi, i koje
rezultiraju relativno većim koncentracijama kod pacova zbog razlika u
tjelesnoj masi) uočeni su u izvjesnoj mjeri edem na mjestu injekcije i
eritem, kao i povećanje broja bijelih krvnih zrnaca (uključujući
bazofile i eozinofile), što je u skladu sa inflamatornim odgovorom, kao
i vakuolizacija portalnih hepatocita bez dokaza o oštećenju jetre. Sva
dejstva su bila reverzibilna.

Genotoksičnost/kancerogenost

Nijesu sprovedene studije genotoksičnosti ni kancerogenosti. Ne očekuje
se da komponente vakcine (lipidi i iRNK) imaju genotoksični potencijal.

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna i razvojna toksičnost proučavana je na pacovima u
kombinovanim studijama plodnosti i razvojne toksičnosti u kojima je
ženkama pacova intramuskularno primjenjivana vakcina Comirnaty prije
parenja i tokom gestacije (4 kompletne doze koje se primjenjuju kod
ljudi i koje rezultiraju relativno većim koncentracijama kod pacova zbog
razlika u tjelesnoj masi, u periodu od 21 dan prije parenja do 20. dana
gestacije). Neutrališuća antitijela na SARS-CoV-2 bila su prisutna kod
ženki u periodu od prije parenja pa do završetka studije 21. dana nakon
okota, kao i kod fetusa i mladunaca. Nijesu uočena dejstva na plodnost
kod ženki, trudnoću, embriofetalni razvoj ili razvoj mladunaca, a koja
su povezana sa primjenom vakcine. Nijesu dostupni podaci o prolasku
vakcine Comirnaty kroz placentu, kao ni o izlučivanju u mlijeko.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Lista pomoćnih supstanci

((4-hidroksibutil)azanediil)bis(heksan-6,1-diil)bis(2-heksildekanoat)
(ALC-0315)

2-[(polietilen glikol)-2000]-N,N- ditetradecilacetamid (ALC-0159)

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin (DSPC)

holesterol

trometamol

trometamol hidrohlorid

saharoza

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnost

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

6.3 Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice

Zamrznute bočice

2 godine kada se čuva na temperaturi od -90 °C do -60 °C.

Bočice sa vakcinom se isporučuju zamrznute na temperaturi od -90 °C do
-60 °C. Nakon prijema, zamrznute bočice sa vakcinom se mogu čuvati na
temperaturi od -90 °C do -60 °C ili na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Kada se čuvaju zamrznute na temperaturi od -90 °C do -60 °C, 10 bočica u
pakovanju se može odmrznuti za 6 sati stajanjem na temperaturi od 2 °C
do 8 °C, a pojedinačne bočice se mogu odmrznuti za 30 minuta stajanjem
na sobnoj temperaturi (do 30 °C).

Odmrznute bočice

10 nedjelja za čuvanje i transport na temperaturi od 2 °C do 8 °C u
okviru roka upotrebe od 2 godine.

- Nakon prebacivanja bočica na temperaturu od 2 °C do 8 °C, na
spoljašnjem pakovanju (kutiji) zabilježiti ažurirani datum isteka roka
upotrebe (do kada se vakcina mora upotrijebiti, a nakon tog datuma se
mora baciti). Prvobitni datum isteka roka upotrebe precrtati.

- Ako se vakcina isporučuje na temperaturi od 2 °C do 8 °C, treba i da
se čuva na toj temperaturi od 2 °C do 8 °C. Datum isteka roka upotrebe
na spoljašnjem pakovanju (kutiji) treba da bude ažuriran tako da
pokazuje datum isteka roka upotrebe kada se čuva u frižideru, a
prvobitni datum mora biti precrtan.

Neotvorene bočice prije upotrebe čuvati do 12 sati na temperaturi od
8 °C do 30 °C.

Sa odmrznutim bočicama dozvoljeno je rukovati u uslovima sobne
svjetlosti.

Jednom odmrznute bočice ne smiju se ponovo zamrzavati.

Postupanje u slučaju temperaturnih odstupanja kada se čuvaju u frižideru

- Podaci o stabilnosti ukazuju da su neotvorene bočice stabilne do 10
nedjelja kada se čuvaju na temperaturi od -2 °C do 2 °C, i u okviru
ovog perioda od 10 nedjelja na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

- Podaci o stabilnosti ukazuju da se bočice mogu čuvati do 24 sata na
temperaturi od 8 °C do 30 °C; uključujući period do 12 sati nakon
prvog uvođenja igle kroz čep bočice.

Ove informacije su namijenjene zdravstvenim radnicima kao vodič
isključivo u slučaju privremenih temperaturnih odstupanja.

Rok upotrebe nakon otvaranja

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost u toku 12 sati na temperaturi
od 2 °C do 30 °C, uključujući vrijeme tokom transporta do 6 sati. Sa
mikrobiološkog stanovišta, lijek treba upotrijebiti odmah, osim kada
način na koji se vrši otvaranje isključuje rizik od mikrobiološke
kontaminacije. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uslovi
prije primjene su odgovornost korisnika.

6.4 Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka

Čuvati u zamrzivaču (na temperaturi od -90°C do -60°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Tokom čuvanja, izlaganje dnevnoj svjetlosti svesti na minimum, a
izlaganje direktnoj sunčevoj i ultraljubičastoj svjetlosti izbjegavati.

Za uslove čuvanja nakon odmrzavanja i prvog otvaranja lijeka, vidjeti
dio 6.3.

6.5 Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena (tip I) višedozna bočica,
zapremine 2 mL, sa čepom od sintetičke brombutil gume i aluminijumskom
kapicom sa sivim flip-off plastičnim poklopcem koja sadrži 2,25 ml
disperzije. Jedna bočica sadrži 6 doza, vidjeti dio 6.6.

Spoljašnje pakovanje lijeka je kutija koja sadrži 10 bočica.

6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Uputstva za rukovanje prije primjene

Vakcinu Comirnaty mora pripremiti zdravstveni radnik koristeći aseptičnu
proceduru da bi se obezbijedila sterilnost pripremljene disperzije.

- Uvjerite se da je plastični poklopac bočice sive boje i da je naziv
lijeka Comirnaty, 30 mikrograma/dozi, disperzija za injekciju (12
godina i starije).

- Ukoliko je na bočici naveden naziv drugog proizvoda, pogledajte
Sažetak karakteristika lijeka za tu formulaciju.

- Ukoliko se višedozne bočice čuvaju zamrznute, moraju se odmrznuti
prije upotrebe. Zamrznute bočice treba prebaciti na temperaturu od 2°C
do 8°C da se odmrznu; za pakovanje od 10 višedoznih bočica može biti
potrebno 6 sati za odmrzavanje. Uvjerite se da su sve bočice u
potpunosti odmrznute prije upotrebe.

- Nakon prebacivanja bočica na temperaturu od 2°C do 8°C, zabilježite
novi datum isteka roka upotrebe na spoljašnjem pakovanju (kutiji).

- Neotvorene bočice prije upotrebe čuvati do 10 nedelja na temperaturi
od 2°C do 8°C; ne smije se prekoračiti rok upotrebe odštampan na
pakovanju (EXP).

- Alternativno, pojedinačne zamrznute bočice se mogu odmrznuti za
30 minuta stajanjem na temperaturi do 30°C. Neotvorene bočice prije
upotrebe čuvati do 12 sati na temperaturi do 30°C. Sa odmrznutim
bočicama dozvoljeno je rukovati u uslovima sobne svjetlosti.

Priprema doza od 0,3 ml

- Lagano promiješajte okretanjem bočica 10 puta gore-dolje prije
upotrebe. Nemojte mućkati.

- Prije miješanja, odmrznuta disperzija može da sadrži bijele do skoro
bijele neprovidne amorfne čestice.

- Nakon miješanja, vakcina treba da bude disperzija bijele do skoro
bijele boje, bez vidljivih čestica. Nemojte koristiti vakcinu ako je
došlo do promjene boje ili pojave čestica.

- Koristeći aseptičnu proceduru, očistite zatvarač bočice jednokratnim
tupferom sa antiseptikom.

- Izvucite 0,3 ml vakcine Comirnaty.

Da bi se izvuklo 6 doza iz pojedinačne bočice treba koristiti špriceve
i/ili igle sa što manjom „mrtvom zapreminom”. Kombinacija šprica i
igle sa što manjom „mrtvom zapreminom” treba da obezbijedi da „mrtva
zapremina” ne prelazi 35 mikrolitara. Ukoliko se koriste standardni
špricevi i igle, zapremina možda neće biti dovoljna da se postigne
izvlačenje svih šest doza iz pojedinačne bočice.

- Svaka doza mora da sadrži 0,3 ml vakcine.

- Ukoliko preostala količina vakcine u bočici nije dovoljna da se
obezbijedi kompletna doza od 0,3 ml, bočica sa preostalom zapreminom
se mora baciti.

- Na bočici zabilježite odgovarajući datum i vrijeme. Odbacite sve
neiskorišćene vakcine po isteku 12 sati nakon prvog uvođenja igle kroz
čep bočice.

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Pfizer SRB d.o.o.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd, Srbija

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/22/3270 - 7010

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET

22.11.2022. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jul, 2024. godine