Columvi uputstvo za upotrebu

 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

 Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
 otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba
 da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
 prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.[]

NAZIV LIJEKA

Columvi, 2,5 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

Columvi, 10 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

INN: glofitamab

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

 Columvi, 2,5 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

 Jedna bočica sa 2,5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2,5
 mg glofitamaba u koncentraciji 1 mg/ml.

 Columvi, 10 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

 Jedna bočica sa 10 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg
 glofitamaba u koncentraciji od 1 mg/ml.

 Glofitamab je humanizovano bispecifično monoklonsko antitijelo na
 CD20/CD3 koje se proizvodi u ćelijama jajnika kineskog hrčka (engl.
 Chinese hamster ovary, CHO), tehnologijom rekombinantne DNK.

 Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

FARMACEUTSKI OBLIK

 Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).

 Bistra, bezbojna tečnost, pH 5,5 i osmolalnosti 270-350 mOsm/kg.

KLINIČKI PODACI

1. Terapijske indikacije

 Lijek Columvi je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
 pacijenata sa relapsnim ili refraktornim difuznim B-krupnoćelijskim
 limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nakon dvije ili
 više linija sistemske terapije.

Doziranje i način primjene

 Lijek Columvi se smije davati samo pod nadzorom zdravstvenog radnika
 koji ima iskustva u oblasti dijagnoze i liječenja onkoloških
 pacijenata i koji ima pristup odgovarajućoj medicinskoj podršci za
 zbrinjavanje ozbiljnih neželjenih dejstava, kao što je sindrom
 otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) i sindrom
 neurotoksičnosti povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama (engl.
 immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

 Prije infuzije lijeka Columvi u 1. i 2. ciklusu mora biti dostupna
 najmanje 1 doza tocilizumaba za upotrebu u slučaju CRS-a. Mora se
 obezbjediti i dostupnost dodatne doze tocilizumaba u roku od 8 sati od
 upotrebe prethodne doze tocilizumaba (vidjeti dio 4.4).

 Predterapija obinutuzumabom

 Svi pacijenti u studiji NP30179 primili su jednu dozu obinutuzumaba od
 1000 mg kao predterapiju prvog dana 1.ciklusa (7 dana prije početka
 liječenja lijekom Columvi) radi smanjenja broja cirkulišućih i
 limfoidnih B-ćelija (vidjeti Tabelu 2, Odložene ili propuštene doze i
 dio 5.1).

 Obinutuzumab je primijenjen intravenskom infuzijom brzinom od 50 mg/h.
 Brzina infuzije je povećavana u sekvencama od 50 mg/h svakih 30
 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

 Za potpune informacije o premedikaciji obinutuzumabom, pripremi,
 primjeni i upravljanju neželjenim dejstvima povezanih sa
 obinutuzumabom, vidjeti informacije o lijeku za obinutuzumab.

 Premedikacija i profilaksa

 Profilaksa sindroma otpuštanja citokina

 Lijek Columvi treba davati pacijentima koji su dobro hidrirani.
 Preporučena premedikacija za CRS (vidjeti dio 4.4) je detaljno opisana
 u Tabeli 1.

 Tabela 1 Premedikacija koja se daje pacijentima prije infuzije lijeka
 Columvi

+:------------------:+:---------------:+:---------------------:+:-----------------:+
| Ciklus liječenja | Pacijenti | Premedikacija | Primjena |
| (dan) | kojima je | | |
| | potrebna | | |
| | premedikacija | | |
+--------------------+-----------------+-----------------------+-------------------+
| 1. ciklus (8. | Svi pacijenti | Intravenski | Dati lijek |
| dan, 15. dan); | | glukokortikoid¹ | najmanje sat |
| | | | vremena prije |
| 2. ciklus (1. | | | davanja infuzije |
| dan); | | | lijeka Columvi |
| | | | |
| 3. ciklus (1. | | | |
| dan) | | | |
| | +-----------------------+-------------------+
| | | Oralni analgetik / | Najmanje 30 |
| | | antipiretik² | minuta prije |
| | | | infuzije lijeka |
| | | | Columvi |
| | +-----------------------+ |
| | | Antihistaminik³ | |
+--------------------+-----------------+-----------------------+-------------------+
| Sve kasnije | Svi pacijenti | Oralni analgetik / | Najmanje 30 |
| infuzije | | antipiretik² | minuta prije |
| | | | infuzije lijeka |
| | | | Columvi |
| | +-----------------------+ |
| | | Antihistaminik³ | |
| +-----------------+-----------------------+-------------------+
| | Pacijenti kod | Intravenski | Dati lijek |
| | kojih se javio | glukokortikoid^(1, 4) | najmanje sat |
| | CRS sa | | vremena prije |
| | prethodnom | | davanja infuzije |
| | dozom | | lijeka Columvi |
+--------------------+-----------------+-----------------------+-------------------+

¹ 20 mg deksametazona ili 100 mg prednizona/prednizolona ili 80 mg
metilprednizolona.

² Na primjer, 1 000 mg paracetamola.

³ Na primjer, 50 mg difenhidramina.

⁴ Primijeniti uz dodatnu premedikaciju koja je obavezna za sve
pacijente.

 Doziranje

 Doziranje za lijek Columvi počinje sa postepenim povećavanjem doze (u
 cilju smanjenja rizika od CRS), što dovodi do preporučene doze od 30
 mg.

 Raspored postepenog povećanja doze lijeka Columvi

 Lijek Columvi se mora davati kao intravenska infuzija prema rasporedu
 povećanja doze koji dovodi do preporučene doze od 30 mg (kako je
 prikazano u Tabeli 2), nakon završetka predterapije obinutuzumabom
 prvog dana prvog ciklusa. Svaki ciklus traje 21 dan.

 Tabela 2 Raspored povećanja doze monoterapije lijekom Columvi za
 pacijente sa relapsnim ili refraktornim DLBCL-om

+------------------+------------------+:-----------------:+:-----------------:+
| Ciklus liječenja, dan | Doza lijeka | Trajanje |
| | Columvi | davanja |
| | | infuzije |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+
| 1. ciklus | 1. dan | Predterapija obinutuzumabom¹ |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+
| (Predterapija i | 8. dan | 2,5 mg | 4 sata² |
| povećanje doze) | | | |
| +------------------+-------------------+ |
| | 15. dan | 10 mg | |
+------------------+------------------+-------------------+ |
| 2. ciklus | 1. dan | 30 mg | |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+
| 3. - 12. ciklus | 1. dan | 30 mg | 2 sata³ |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+

1. Vidjeti dio Predterapija obinutuzumabom opisan iznad.

2. Za pacijente kod kojih se javio CRS sa prethodnom dozom lijeka
 Columvi, trajanje infuzije može biti produženo do 8 sati (vidjeti
 dio 4.4).

3. Prema odluci nadležnog ljekara, ako je pacijent dobro podnio
 prethodnu infuziju. Ako se kod pacijenta javio CRS sa prethodnom
 dozom, trajanje infuzije treba održati na 4 sata.

 Praćenje pacijenta

- Svi pacijenti moraju biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova i
 simptoma CRS-a tokom infuzije i najmanje 10 sati nakon završetka
 infuzije prve doze lijeka Columvi (2,5 mg 8. dana 1. ciklusa) (vidjeti
 dio 4.8).

- Pacijenti koji su imali CRS ≥ 2. stepena tokom prethodne infuzije
 treba da budu praćeni nakon završetka infuzije (vidjeti Tabelu 3 u
 dijelu 4.2).

 Nakon primjene lijeka Columvi svi pacijenti moraju biti pod nadzorom
 zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a i sindroma
 neurotoksičnosti povezanog sa imunološkim efektorskim ćelijama
 (ICANS).

 Svi pacijenti moraju biti upoznati sa rizikom od CRS-a i ICANS-a i
 njihovim znacima i simptomima i savjetovani da se odmah obrate
 zdravstvenom radniku ako se u bilo kojem trenutku pojave znakovi i
 simptomi CRS-a i/ili ICANS-a (vidjeti dio 4.4).

 Trajanje terapije

 Preporučuje se liječenje lijekom Columvi do maksimalno 12 ciklusa ili
 do progresije bolesti ili toksičnosti koja se ne može zbrinuti. Svaki
 ciklus traje 21 dan.

 Odložene ili propuštene doze

 Tokom postepenog doziranja (nedjeljno doziranje):

- Nakon prethodne terapije obinutuzumabom, ukoliko se doza lijeka
 Columvi od 2,5 mg odloži više od 1 nedjelje, tada se ponavlja
 prethodna terapija obinutuzumabom.

- Nakon doze lijeka Columvi od 2,5 mg ili 10 mg, ukoliko postoji
 interval bez terapije lijekom Columvi od 2 do 6 nedjelja, tada se
 ponavlja posljednja doza lijeka Columvi koju je pacijent dobro podnio
 i nastavlja se planirano postepeno povećavanje doze.

- Nakon doze lijeka Columvi od 2,5 mg ili 10 mg, ukoliko postoji
 interval bez terapije lijekom Columvi više od 6 nedjelja, tada se
 ponavlja prethodna terapija obinutuzumabom i pojačava se doziranje
 lijeka Columvi (vidjeti 1. ciklus u tabeli 2).

Poslije 2. ciklusa (doza od 30 mg):

- Ako postoji interval bez terapije lijekom Columvi više od 6 nedjelja
 između ciklusa, tada se ponavlja prethodna terapija obinutuzumabom i
 pojačava se doziranje lijeka Columvi (vidjeti 1. ciklus u tabeli 2), a
 zatim nastavite sa planiranim ciklusom liječenja (doza od 30 mg).

Modifikacije doza

Ne preporučuju se smanjenja doze lijeka Columvi.

Zbrinjavanje sindroma otpuštanja citokina

CRS se utvrđuje na osnovu kliničke slike (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Treba procijeniti da li kod pacijenata postoji neki drugi uzrok povišene
tjelesne temperature, hipoksije i hipotenzije, kao što su infekcija ili
sepsa. Ukoliko se sumnja na CRS, pacijent treba biti zbrinut prema
preporukama za zbrinjavanje CRS-a zasnovanim na klasifikaciji Američkog
društva za transplantaciju i celularnu terapiju (engl. American Society
for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) koje su navedene u
Tabeli 3.

Tabela 3 ASTCT CRS klasifikacija i smjernice za zbrinjavanje CRS-a

+-------------------------+---------------------------------+----------------------------+
| Stepen¹ | Zbrinjavanje CRS-a | Za narednu planiranu |
| | | infuziju lijeka Columvi |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------+
| 1. stepen | Ako se CRS javi tokom infuzije: | - Provjeriti da su |
| | | simptomi nestali |
| Povišena tjelesna | - Privremeno prekinite infuziju | najmanje 72 sata prije |
| temperatura ≥ 38 °C | i liječite simptome | sljedeće infuzije |
| | | |
| | - Ponovo započeti infuziju | - Razmotrite sporiji tempo |
| | sporijim tempom kada se | davanja infuzije² |
| | simptomi povuku | |
| | | |
| | - Ukoliko se simptomi ponove, | |
| | prekinuti trenutnu infuziju | |
| | | |
| | Ako se CRS javi nakon infuzije: | |
| | | |
| | - Liječite simptome | |
| | | |
| | Ako CRS traje više od 48 sati | |
| | nakon liječenja simptoma: | |
| | | |
| | - Razmotrite upotrebu | |
| | kortikosteroida³ | |
| | | |
| | - Razmotrite upotrebu | |
| | tocilizumaba⁴ | |
| | | |
| | Za CRS sa istovremenim | |
| | ICANS-om, vidjeti Tabelu 4. | |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------+
| 2. stepen | Ako se CRS javi u toku | - Provjeriti da su |
| | infuzije: | simptomi nestali |
| Povišena tjelesna | | najmanje 72 sata prije |
| temperatura ≥ 38 °C | - Prekinite trenutnu infuziju i | sljedeće infuzije |
| i/ili hipotenzija koja | liječite simptome | |
| ne zahtijeva primjenu | | - Razmotrite sporiji tempo |
| vazopresora i/ili | - Primijenite kortikosteroide³ | davanja infuzije² |
| hipoksija koja | | |
| zahtijeva kiseonik | - Razmotrite upotrebu | - Pratite pacijente nakon |
| niskog protoka pomoću | tocilizumaba⁴ | |
| nosne kanile ili | | infuzije^(5, 6) |
| dopremu kiseonika pred | Ako se CRS javi nakon | |
| nos i usta pacijenta | infuzije: | |
| (engl. blow-by) | | |
| | - Liječite simptome | |
| | | |
| | - Primijenite kortikosteroide³ | |
| | | |
| | - Razmotrite upotrebu | |
| | tocilizumaba⁴ | |
| | | |
| | Za CRS sa istovremenim | |
| | ICANS-om, vidjeti Tabelu 4. | |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------+
| Za 2. stepen: Upotreba tocilizumaba |
| |
| Ne smiju se primijeniti više od 3 doze tocilizumaba u periodu od 6 nedjelja. |
| |
| Ukoliko nije bilo prethodne upotrebe tocilizumaba ili je 1 doza tocilizumaba uzeta u |
| posljednjih 6 nedjelja: |
| |
| - Primijenite prvu dozu tocilizumaba⁴ |
| |
| - Ukoliko nema poboljšanja u roku od 8 sati, primijenite drugu dozu tocilizumaba⁴ |
| |
| - Nakon 2 doze tocilizumaba, razmotriti alternativnu terapiju protiv citokina i/ili |
| alternativnu imunosupresivnu terapiju |
| |
| Ukoliko su 2 doze tocilizumaba primijenjene u posljednjih 6 nedjelja: |
| |
| - Primijenite samo jednu dozu tocilizumaba⁴ |
| |
| - Ukoliko nema poboljšanja u roku od 8 sati, razmotriti alternativnu terapiju protiv |
| citokina i/ili alternativnu imunosupresivnu terapiju |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------+
| 3. stepen | Ako se CRS javi u toku | - Provjeriti da su |
| | infuzije: | simptomi nestali |
| Povišena tjelesna | | najmanje 72 sata prije |
| temperatura ≥ 38 °C | - Prekinite trenutnu infuziju i | sljedeće infuzije |
| i/ili hipotenzija koja | liječite simptome | |
| zahtijeva primjenu | | - Razmotrite sporiji tempo |
| vazopresora (sa ili bez | - Primijenite kortikosteroide³ | davanja infuzije² |
| vazopresina) i/ili | | |
| hipoksija koja | - Primijenite tocilizumab⁴ | - Pratite pacijente nakon |
| zahtijeva primjenu | | |
| kiseonika visokog | Ako se CRS javi nakon infuzije: | infuzije^(5, 6) |
| protoka pomoću nosne | | |
| kanile, maske za lice, | - Liječite simptome | - Ukoliko se CRS ≥ 3. |
| kiseoničke maske ili | | stepena ponovi tokom |
| | - Primijenite kortikosteroide³ | sljedeće infuzije, odmah |
| Venturi maske | | prekinuti infuziju i |
| | - Primijenite tocilizumab⁴ | trajno prekinuti |
| | | upotrebu lijeka Columvi |
| | Za CRS sa istovremenim | |
| | ICANS-om, vidjeti Tabelu 4. | |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------+
| 4. stepen | Ako se CRS javi u toku infuzije ili nakon infuzije: |
| | |
| Povišena tjelesna | - Trajno prekinuti upotrebu lijeka Columvi i liječiti |
| temperatura ≥ 38 °C | simptome |
| i/ili hipotenzija koja | |
| zahtijeva primjenu više | - Primijenite kortikosteroide³ |
| vazopresora (bez | |
| vazopresina) i/ili | - Primijenite tocilizumab⁴ |
| hipoksija koja | |
| zahtijeva primjenu | Za CRS sa istovremenim ICANS-om, vidjeti Tabelu 4. |
| kiseonika pomoću | |
| uređaja koji održava | |
| pozitivan pritisak | |
| (npr. kontinuirani | |
| pozitivni pritisak u | |
| disajnim putevima | |
| [engl. continuous | |
| positive airway | |
| pressure, CPAP], | |
| dvofazni pozitivni | |
| pritisak u disajnim | |
| putevima [engl. | |
| biphasic positive | |
| airway pressure, | |
| BiPAP], intubacija i | |
| mehanička ventilacija) | |
+-------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Za 3. i 4. stepen: Upotreba tocilizumaba |
| |
| Ne smiju se primijeniti više od 3 doze tocilizumaba u periodu od 6 nedjelja. |
| |
| Ukoliko nije bilo prethodne upotrebe tocilizumaba ili je 1 doza tocilizumaba uzeta u |
| posljednjih 6 nedjelja: |
| |
| - Primijenite prvu dozu tocilizumaba⁴ |
| |
| - Ukoliko nema poboljšanja u roku od 8 sati ili dođe do brzog pogoršanja CRS, |
| primijeniti drugu dozu tocilizumaba⁴ |
| |
| - Nakon 2 doze tocilizumaba, razmotriti alternativnu terapiju protiv citokina i/ili |
| alternativnu imunosupresivnu terapiju |
| |
| Ukoliko su 2 doze tocilizumaba uzete u posljednjih 6 nedjelja: |
| |
| - Primijenite samo jednu dozu tocilizumaba⁴ |
| |
| - Ukoliko nema poboljšanja u roku od 8 sati ili dođe do brzog pogoršanja CRS, |
| razmotriti alternativnu terapiju protiv citokina i/ili alternativnu imunosupresivnu |
| terapiju |
+----------------------------------------------------------------------------------------+

1. Usaglašeni ASTCT kriterijumi za određivanje stepena težine (Lee,
 2019).

2. Trajanje infuzije može biti produženo do 8 sati, prema odgovarajućem
 ciklusu (vidjeti Tabelu 2).

3. Kortikosteroidi (npr. 10 mg intravenskog deksametazona, 100 mg
 intravenskog prednizolona, 1-2 mg/kg intravenskog metilprednizolona
 dnevno ili drugi ekvivalentan lijek).

4. Tocilizumab 8 mg/kg intravenski (ne prekoračiti 800 mg), kako je
 primijenjeno u Studiji NP30179.

5. U Studiji NP30179, CRS ≥ 2. Stepena nakon doze lijeka Columvi od 10
 mg u 1. ciklusu 15. dana javio se kod 5,2% pacijenata, sa medijanom
 vremena pojave od 26,2 sata od početka infuzije (opseg: 6,7 do 144,2
 sata).

6. U Studiji NP30179, CRS ≥ 2. stepena nakon doze lijeka Columvi od 30
 mg u 2. ciklusu 1. dana javio se kod jednog pacijenta (0,8%), sa
 vremenom pojave od 15,0 sati od početka infuzije.

 Zbrinjavanje sindroma neurotoksičnosti povezanog sa imunološkim
 efektorskim ćelijama (ICANS)

 Pri prvom znaku ICANS-a, na osnovu vrste i težine, treba razmotriti
 suportivno liječenje, neurološku procjenu i privremeni prekid primjene
 lijeka Columvi (vidjeti Tablelu 4). Potrebno je isključiti druge
 uzroke neuroloških simptoma. Ako se sumnja na ICANS, potrebno ga je
 liječiti u skladu sa preporukama u Tabeli 4.

 Tabela 4 Stepen težine ICANS-a i smjernice za njegovo zbrinjavanje

+-----------+------------------------+---------------------------------------------+
| Stepen | Simptomi koji se | Zbrinjavanje ICANS-a |
| | manifestuju² | |
| težine¹ | | |
| | +----------------------+----------------------+
| | | Istovremeni CRS | Bez istovremenog |
| | | | CRS-a |
+===========+========================+======================+======================+
| 1. stepen | ICE³ rezultat 7-9 | • Zbrinjavanje | • Pratiti |
| | | CRS-a u skladu sa | neurološke |
| | ili smanjen nivo | Tabelom 3. | simptome i |
| | svijesti⁴: pacijent se | | razmotriti |
| | spontano budi | • Pratiti | savjetovanje sa |
| | | neurološke | neurologom i |
| | | simptome i | neurološku |
| | | razmotriti | procjenu, prema |
| | | savjetovanje sa | odluci ljekara. |
| | | neurologom i | |
| | | neurološku | |
| | | procjenu, prema | |
| | | odluci ljekara. | |
| | +----------------------+----------------------+
| | | Privremeno prekinuti primjenu lijeka |
| | | Columvi dok se ICANS ne povuče. |
| | | |
| | | Razmotriti primjenu nesedativnih |
| | | antiepileptika (npr. levetiracetam) za |
| | | profilaksu napada. |
+-----------+------------------------+----------------------+----------------------+
| 2. stepen | ICE³ rezultat 3-6 | • Primijeniti | • Primijeniti |
| | | tocilizumab u | deksametazon⁵ od |
| | ili smanjen nivo | skladu sa | 10 mg intravenski |
| | svijesti⁴: pacijent se | Tabelom 3. za | svakih 6 sati. |
| | budi na zvuk. | zbrinjavanje | |
| | | CRS-a. | • Nastaviti sa |
| | | | primjenom |
| | | • Ako nakon | deksametazona do |
| | | početka primjene | povlačenja na 1. |
| | | tocilizumaba nije | ili niži stepen, |
| | | došlo do | zatim postupno |
| | | poboljšanja, | ukidati njegovu |
| | | intravenski | primjenu. |
| | | primijeniti | |
| | | deksametazon⁵ od | |
| | | 10 mg svakih | |
| | | 6 sati ako se već | |
| | | ne primjenjuju | |
| | | drugi | |
| | | kortikosteroidi. | |
| | | Nastaviti sa | |
| | | primjenom | |
| | | deksametazona do | |
| | | povlačenja na 1. | |
| | | ili niži stepen, | |
| | | zatim postupno | |
| | | ukidati njegovu | |
| | | primjenu. | |
| | +----------------------+----------------------+
| | | Privremeno prekinuti primjenu lijeka |
| | | Columvi dok se ICANS ne povuče. |
| | | |
| | | Razmotriti primjenu nesedativnih |
| | | antiepileptika (npr. levetiracetam) za |
| | | profilaksu napada. Razmotriti savjetovanje |
| | | sa neurologom i drugim specijalistima radi |
| | | dodatne procjene, prema potrebi. |
+-----------+------------------------+----------------------+----------------------+
| 3. stepen | ICE³ rezultat 0-2 | • Primijeniti | • Primijeniti |
| | | tocilizumab u | deksametazon⁵ od |
| | ili smanjen nivo | skladu sa | 10 mg intravenski |
| | svijesti⁴: pacijent se | Tabelom 3. za | svakih 6 sati. |
| | budi samo na taktilni | zbrinjavanje | |
| | stimulus; | CRS-a. | • Nastaviti sa |
| | | | primjenom |
| | ili napadi⁴: | • Osim toga, | deksametazona do |
| | | primijeniti | povlačenja na 1. |
| | • bilo koji klinički | deksametazon⁵ od | ili niži stepen, |
| | napad, fokalni ili | 10 mg intravenski | zatim postupno |
| | generalizovani, koji | sa prvom dozom | ukidati njegovu |
| | se brzo povlači, ili | tocilizumaba i | primjenu. |
| | | ponoviti dozu | |
| | • nekonvulzivni | svakih 6 sati, ako | |
| | napadi na | se već ne | |
| | elektroencefalogramu | primjenjuju drugi | |
| | (EEG-u) koji se | kortikosteroidi. | |
| | povlače uz | Nastaviti sa | |
| | intervenciju | primjenom | |
| | | deksametazona do | |
| | ili povišen | povlačenja na 1. | |
| | intrakranijalni | ili niži stepen, | |
| | pritisak: | zatim postupno | |
| | fokalni/lokalni edem | ukidati njegovu | |
| | vidljiv pri snimanju | primjenu. | |
| | mozga⁴ | | |
| | +----------------------+----------------------+
| | | Privremeno prekinuti primjenu lijeka |
| | | Columvi dok se ICANS ne povuče. |
| | | |
| | | U slučaju događaja ICANS-a 3. stepena koji |
| | | se ne poboljšaju u roku od 7 dana, |
| | | razmotriti trajni prekid primjene lijeka |
| | | Columvi. |
| | | |
| | | Razmotriti primjenu nesedativnih |
| | | antiepileptika (npr. levetiracetam) za |
| | | profilaksu napada. Razmotriti savjetovanje |
| | | sa neurologom i drugim specijalistima radi |
| | | dodatne procjene, prema potrebi. |
+-----------+------------------------+----------------------+----------------------+
| 4. | ICE³ rezultat 0 | • Primijeniti | • Primijeniti |
|  stepen | | tocilizumab u | deksametazon⁵ |
| | ili smanjen nivo | skladu sa | 10 mg intravenski |
| | svijesti⁴: | Tabelom 3. za | svakih 6 sati. |
| | | zbrinjavanje | |
| | • pacijent koji se | CRS-a. | • Nastaviti sa |
| | ne može probuditi | | primjenom |
| | ili kojem je | • Kao što je | deksametazona do |
| | potrebna snažna ili | prethodno | povlačenja na 1. |
| | ponovljena taktilna | navedeno, ili | ili niži stepen, |
| | stimulacija za | razmotriti | zatim postupno |
| | buđenje ili | primjenu | ukidati njegovu |
| | | metilprednizolona | primjenu. |
| | • stupor ili koma | od 1000 mg na dan | |
| | | intravenski uz | • Alternativno, |
| | ili napadi⁴: | prvu dozu | razmotriti |
| | | tocilizumaba i | primjenu |
| | • napad produženog | nastaviti sa | metilprednizolona |
| | trajanja | metilprednizolonom | od 1000 mg na dan |
| | (> 5 minuta) koji | od 1000 mg na dan | tokom tri dana |
| | može ugroziti život, | intravenski tokom | intravenski; ako |
| | ili | dva ili više dana. | se simptomi |
| | | | poboljšaju, onda |
| | • ponovljeni | | postupiti kako je |
| | klinički napadi ili | | prethodno |
| | električna | | navedeno. |
| | pražnjenja između | | |
| | kojih nema povratka | | |
| | u početno stanje | | |
| | | | |
| | ili sljedeći motorički | | |
| | nalazi⁴: | | |
| | | | |
| | • duboka fokalna | | |
| | motorička slabost, | | |
| | poput hemipareze ili | | |
| | parapareze | | |
| | | | |
| | ili povišen | | |
| | intrakranijalni | | |
| | pritisak / cerebralni | | |
| | edem⁴, sa | | |
| | znakovima/simptomima | | |
| | kao što su: | | |
| | | | |
| | • difuzni cerebralni | | |
| | edem vidljiv pri | | |
| | snimanju mozga ili | | |
| | | | |
| | • decerebracijski | | |
| | ili dekortikacijski | | |
| | položaj ili | | |
| | | | |
| | • paraliza VI | | |
| | moždanog živca ili | | |
| | | | |
| | • edem papile ili | | |
| | | | |
| | • Cushingova trijada | | |
| | +----------------------+----------------------+
| | | Trajno prekinuti primjenu lijeka Columvi. |
| | | |
| | | Razmotriti primjenu nesedativnih |
| | | antiepileptika (npr. levetiracetam) za |
| | | profilaksu napada. Razmotriti savjetovanje |
| | | sa neurologom i drugim specijalistima radi |
| | | dodatne procjene, prema potrebi. U slučaju |
| | | povišenog intrakranijalnog pritiska / |
| | | cerebralnog edema vidjeti smjernice za |
| | | liječenje pojedine zdravstvene ustanove. |
+-----------+------------------------+---------------------------------------------+

¹ Kriterijumi za određivanje stepena težine ICANS-a usuglašeni od strane
Američkog društva za transplantaciju i ćelijsku terapiju (ASTCT) (Lee,
2019.).

² Liječenje se određuje prema najtežem događaju koji se ne može
pripisati nijednom drugom uzroku.

³ Ako se pacijent može probuditi i podvrgnuti procjeni encefalopatije
povezane sa imunološkim efektorskim ćelijama (engl. Immune Effector
Cell-Associated Encephalopathy, ICE), treba procijeniti:

orijentaciju (pacijent zna koja je godina i mjesec i u kojem gradu i
bolnici se nalazi = 4 boda)

imenovanje (pacijent može imenovati 3 predmeta, npr. pokažite sat,
olovku, dugme = 3 boda)

praćenje komandi (npr. „pokažite mi 2 prsta“ ili „zatvorite oči i
isplazite jezik“ = 1 bod)

pisanje (sposobnost pacijenta da zapiše standardne rečenice = 1 bod)

pažnju (pacijent može brojiti desetice unazad počevši od 100 = 1 bod).

Ako se pacijent ne može probuditi i podvrgnuti procjeni ICE-a (ICANS 4.
stepena) = 0 bodova.

⁴ Ne može se pripisati nijednom drugom uzroku.

⁵ Svi navodi o primjeni deksametazona odnose se na deksametazon ili
ekvivalent.

 Posebne populacije

 Starije osobe

 Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente ≥ 65 godina (vidjeti
 dio 5.2).

 Oštećenje funkcije jetre

 Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa blago oštećenom
 funkcijom jetre (ukupni bilirubin > gornje granice normale [GGN] i do
 ≤ 1,5 x GGN ili aspartat aminotransferaza [AST] > GGN). Lijek Columvi
 nije ispitivan kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem
 funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

 Oštećenje funkcije bubrega

 Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
 nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze (CrCL 30 do < 90 ml/min).
 Lijek Columvi nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
 funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

 Pedijatrijska populacija

 Bezbjednost i efikasnost lijeka Columvi kod djece mlađe od 18 godina
 nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

 Način primjene

 Lijek Columvi je namijenjen isključivo za intravensku primjenu.

 Prije intravenske primjene lijek Columvi mora biti razblažen od strane
 zdravstvenog radnika primjenom aseptične tehnike. Daje se kao
 intravenska infuzija kroz posebnu liniju za infuziju.

 Lijek Columvi se ne smije davati kao brza ili bolusna intravenska
 injekcija.

 Za uputstva o razblaživanju lijeka Columvi prije primjene, vidjeti dio
 6.6.

Kontraindikacije

 Preosjetljivost na aktivnu supstancu, obinutuzumab ili neku od
 pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

 Za specifične kontraindikacije povezane sa obinutuzumabom, molimo
 pogledajte informacije o lijeku za obinutuzumab.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

 Sledljivost

 Kako bi se poboljšala sledljivost biološkog lijeka, potrebno je jasno
 zabilježiti naziv lijeka i broj serije primijenjenog lijeka.

 CD20-negativna bolest

 Postoje ograničeni podaci o pacijentima sa DLBCL negativnim na CD20
 koji su liječeni lijekom Columvi i moguće je da pacijenti sa
 CD20-negativnim DLBCL-om mogu imati manje koristi u poređenju sa
 pacijentima sa CD20-pozitivnom bolešću. Treba razmotriti potencijalne
 rizike i koristi liječenja lijekom Columvi kod pacijenata sa
 CD20-negativnim DLBCL-om.

 Sindrom otpuštanja citokina

 CRS, uključujući reakcije koje ugrožavaju život, zabilježen je kod
 pacijenata koji su uzimali lijek Columvi (vidjeti dio 4.8).

 Najčešće manifestacije CRS-a su povišena temperatura, tahikardija,
 hipotenzija, drhtavica i hipoksija. Reakcije na infuziju mogu klinički
 da se ne razlikuju od manifestacija CRS-a.

 Većina slučajeva CRS-a se javila nakon primjene prve doze lijeka
 Columvi. Prijavljeno je povećanje vrijednosti parametara funkcije
 jetre (AST i alanin transaminaza [ALT] > 3 x GGN i/ili ukupni
 bilirubin > 2 x GGN) istovremeno sa CRS-om nakon upotrebe lijeka
 Columvi (vidjeti dio 4.8).

 Pacijenti u studiji NP30179 su prethodno liječeni obinutuzumabom 7
 dana prije započinjanja terapije lijekom Columvi i treba da prime
 premedikaciju antipireticima, antihistaminicima i glukokortikoidima
 (vidjeti dio 4.2).

 Najmanje 1 doza tocilizumaba za upotrebu u slučaju CRS-a mora biti
 dostupna prije infuzije lijeka Columvi u 1. i 2. ciklusu. Pristup
 dodatnoj dozi tocilizumaba u roku od 8 sati od upotrebe prethodne doze
 tocilizumaba mora biti obezbijeđen.

 Pacijenti moraju biti praćeni tokom svih infuzija lijekom Columvi i
 najmanje 10 sati nakon završetka prve infuzije. Za potpune informacije
 o praćenju, vidjeti dio 4.2. Pacijente treba savjetovati da odmah
 potraže medicinsku pomoć ako se znakovi ili simptomi CRS-a jave u bilo
 kom trenutku (vidjeti Karticu sa upozorenjima za pacijenta ispod).

 Treba procjeniti postoji li kod pacijenata neki drugi uzrok povišene
 tjelesne temperature, hipoksije i hipotenzije, kao što su infekcija
 ili sepsa. CRS treba da se tretira na osnovu kliničke slike pacijenta
 i prema smjernicama za upravljanje CRS-om koje su date u Tabeli 3 (dio
 4.2).

 Sindrom neurotoksičnosti povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama

 Nakon liječenja lijekom Columvi pojavili su se ozbiljni slučajevi
 sindroma neurotoksičnosti povezanog sa imunološkim efektorskim
 ćelijama (ICANS) koji može biti opasan po život ili sa fatalnim
 ishodom (vidjeti dio 4.8).

 ICANS se može javiti istovremeno sa CRS-om, nakon povlačenja CRS-a ili
 u odsustvu CRS-a. Klinički znakovi i simptomi ICANS-a mogu
 uključivati, između ostalog, konfuziju, smanjen nivo svijesti,
 dezorijentaciju, napad, afaziju i disgrafiju.

 Nakon primjene lijeka Columvi pacijente treba pratiti zbog moguće
 pojave znakova i simptoma ICANS-a i njihovog brzog liječenja.
 Pacijente je potrebno savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć
 ako se znakovi ili simptomi pojave u bilo kojem trenutku (vidjeti
 odlomak „Kartica sa upozorenjima za pacijenta“ u nastavku).

 Pri prvim znakovima ili simptomima ICANS-a, potrebno je uvesti
 liječenje u skladu sa smjernicama za ICANS navedenim u Tabeli 4. U
 skladu sa preporukama, liječenje lijekom Columvi treba odložiti ili
 trajno prekinuti.

 Kartica sa upozorenjima za pacijenta

 Ljekar koji propisuje lijek mora da informiše pacijenta o riziku od
 CRS-a i ICANS-a i njihovim znakovima i simptomima. Pacijenti moraju
 biti upućeni da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko dođe do pojave
 znakova i simptoma CRS-a i ICANS-a. Pacijenti će dobiti karticu sa
 upozorenjima za pacijenta i biće im naloženo da tu karticu uvijek nose
 sa sobom. Ova kartica sadrži opis simptoma CRS-a i ICANS-a koji,
 ukoliko se jave, treba da navedu pacijenta da odmah potraži medicinsku
 pomoć.

 Interakcija sa supstratima enzima CYP450

 Početno oslobađanje citokina povezano sa početkom terapije lijekom
 Columvi može potisnuti enzime CYP450 i dovesti do fluktuacija
 koncentracije istovremeno primijenjenih lijekova. Na početku liječenja
 lijekom Columvi pacijente koji se liječe CYP450 supstratima sa uskim
 terapijskim indeksom treba pratiti jer fluktuacije u koncentraciji
 istovremenih ljekova mogu dovesti do toksičnosti, gubitka efekta ili
 neželjenih događaja (vidjeti dio 4.5).

 Ozbiljne infekcije

 Ozbiljne infekcije (kao što su sepsa i pneumonija) javljale su se kod
 pacijenata koji su primali lijek Columvi (vidjeti dio 4.8).

 Lijek Columvi se ne smije davati pacijentima koji imaju aktivnu
 infekciju. Dodatno obratiti pažnju pri razmatranju upotrebe lijeka
 Columvi kod pacijenata sa istorijom hroničnih ili učestalih infekcija
 sa osnovnim stanjima koja su sklona infekcijama ili koji su prethodno
 primali značajnu imunosupresivnu terapiju. Pacijenti treba da se prate
 prije i tokom terapije lijekom Columvi zbog mogućeg nastanka
 bakterijskih, gljivičnih i novih ili reaktiviranih virusnih infekcija
 i da se liječe na odgovarajući način.

 Lijek Columvi treba privremeno prekinuti u prisustvu aktivne infekcije
 sve dok se infekcija ne izliječi. Pacijente treba uputiti da potraže
 medicinski savjet ukoliko se jave znaci ili simptomi koji ukazuju na
 infekciju.

 Tokom terapije lijekom Columvi prijavljena je febrilna neutropenija.
 Pacijenti sa febrilnom neutropenijom treba da se pregledaju zbog
 infekcije i odmah liječe.

 Širenje tumora

 Širenje tumora je zabilježeno kod pacijenata koji su liječeni lijekom
 Columvi (vidjeti dio 4.8). Manifestacije uključuju lokalizovanu bol i
 otok.

 U skladu sa mehanizmom dejstva lijeka Columvi, širenje tumora je
 vjerovatno posljedica priliva T-ćelija u mjesta tumora nakon primjene
 lijeka Columvi i može da oponaša napredovanje bolesti. Širenje tumora
 ne znači neuspjeh terapije niti predstavlja napredovanje tumora.

 Specifični faktori rizika za širenje tumora nijesu utvrđeni, međutim,
 kod pacijenata sa velikom tumorskom masom u neposrednoj blizini
 disajnih puteva i/ili nekog vitalnog organa postoji povećan rizik od
 oštećenja funkcije tih struktura i bolova zbog kompresijskog efekta
 povećanog volumena tumora (eng. mass effect) usljed njegovog širenja.
 Preporučuje se praćenje i evaluacija širenja tumora na kritičnim
 anatomskim mjestima kod pacijenata koji se liječe lijekom Columvi i
 zbrinjavanje prema kliničkim indikacijama. Treba razmotriti primjenu
 kortikosteroida i analgetika za liječenje širenja tumora.

 Sindrom lize tumora

 Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) je zabilježen
 kod pacijenata koji su uzimali lijek Columvi (vidjeti dio 4.8).
 Pacijenti sa velikim tumorskim opterećenjem, brzo proliferativnim
 tumorima, bubrežnim disfunkcijama ili dehidratacijom imaju veći rizik
 od pojave sindroma lize tumora.

 Pacijenti sa rizikom treba da budu pažljivo praćeni odgovarajućim
 laboratorijskim i kliničkim testovima za status elektrolita,
 hidrataciju i bubrežnu funkciju. Prije primjene obinutuzumaba i prije
 infuzije lijekom Columvi treba razmotriti odgovarajuće profilaktičke
 mjere sa ljekovima protiv hiperurikemije (npr. alopurinolom ili
 razburikazom) i adekvatnom hidratacijom.

 Zbrinjavanje TLS može uključivati agresivnu hidrataciju, korekciju
 poremećaja elektrolita, terapiju protiv hiperurikemije i suportivnu
 njegu.

 Imunizacija

 Bezbjednost imunizacije živim vakcinama tokom ili nakon terapije
 lijekom Columvi nije proučena.

 Imunizacija živim vakcinama se ne preporučuje tokom uzimanja lijeka
 Columvi.

Interakcija sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

 Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija između ljekova. Ne očekuju
 se interakcije sa lijekom Columvi putem enzima citohroma P450
 (CYP450), drugim metabolizirajućim enzimima ili transporterima.

 Početno oslobađanje citokina povezano sa početkom terapije lijekom
 Columvi može potisnuti enzime CYP450. Najveći rizik od interakcija
 jednog lijeka sa drugim je tokom perioda od jedne nedjelje nakon svake
 od prve 2 doze lijeka Columvi (tj. 8. i 15. dana 1. ciklusa) kod
 pacijenata koji primaju istovremene CYP450 supstrate sa uskim
 terapijskim indeksom (npr. varfarin, ciklosporin). Na početku
 liječenja lijekom Columvi potrebno je pratiti pacijente koji se liječe
 CYP450 supstratima sa uskim terapijskim.

Plodnost, trudnoća i dojenje

 Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

 Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste djelotvornu
 kontracepciju dok primaju lijek Columvi, kao i tokom najmanje 2
 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Columvi.

 Trudnoća

 Nema podataka o primjeni lijeka Columvi kod trudnica. Nijesu
 sprovedene studije o reproduktivnoj toksičnosti na životinjama
 (vidjeti dio 5.3).

 Glofitamab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prelazi
 placentarnu barijeru. Na osnovu svog mehanizma djelovanja, glofitamab
 primijenjen kod trudnica vjerovatno će kod ploda uzrokovati deplecije
 B-ćelija.

 Lijek Columvi se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da
 rađaju, a koje ne koriste kontracepciju. Pacijentkinje koje primaju
 lijek Columvi treba upozoriti na moguća štetna dejstva na fetus.
 Pacijentkinjama treba preporučiti da se jave ljekaru ukoliko dođe do
 trudnoće.

 Dojenje

 Nije poznato da li se glofitamab izlučuje u majčino mlijeko. Nijesu
 sprovedene studije za procjenu uticaja glofitamaba na lučenje mlijeka
 ili njegovog prisustva u majčinom mlijeku. Zna se da je humano IgG
 prisutno u ljudskom mlijeku. Potencijalna apsorpcija glofitamaba i
 mogućnost neželjenih dejstava kod djece koja doje su nepoznate. Ženama
 treba savjetovati da prekinu dojenje tokom uzimanja lijeka Columvi i 2
 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Columvi.

 Plodnost

 Nema dostupnih podataka o plodnosti kod ljudi. Nijesu sprovedene
 procjene plodnosti na životinjama kojima bi se ocijenilo dejstvo
 glofitamaba na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

 Lijek Columvi značajno utiče na sposobnost upravljanja motornim
 vozilima i rukovanja mašinama.

 Zbog moguće pojave ICANS-a, pacijenti koji primaju lijek Columvi su
 izloženi riziku od smanjenog nivoa svijesti (vidjeti dio 4.4).
 Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju upravljanje vozilima ili
 rukovanje mašinama tokom sljedećih 48 sati nakon svake od prve dvije
 doze tokom faze postupnog povećavanja doze i u slučaju nove pojave
 bilo kakvih simptoma ICANS-a (konfuzija, dezorijentacija, smanjen nivo
 svijesti) i/ili CRS (pireksija, tahikardija, hipotenzija, drhtavica,
 hipoksija) dok se simptomi ne povuku (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Neželjena dejstva

 Sažetak bezbjednosnog profila

 Najčešća neželjena dejstva (≥ 20%) su sindrom otpuštanja citokina,
 neutropenija, anemija, trombocitopenija i osip.

 Najčešća ozbiljna neželjena dejstva prijavljena kod ≥ 2% pacijenata
 bila su sindrom otpuštanja citokina (22,1%), sepsa (4,1%), COVID-19
 (3,4%), širenje tumora (3,4%), pneumonija uzrokovana bolešću COVID-19
 (2,8%), febrilna neutropenija (2,1%), neutropenija (2,1%) i pleuralni
 izliv (2,1%).

 Do trajnog prekida primjene lijeka Columvi zbog neželjenog dejstva
 došlo je kod 5,5% pacijenata. Najčešća neželjena dejstva koja su
 dovodila do trajnog prekida primjene lijeka Columvi su bila COVID-19
 (1,4%) i neutropenija (1.4%).

 Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

 Neželjena dejstva koja se javljaju kod pacijenata sa relapsnim ili
 refraktornim DLBCL liječenim samo lijekom Columvi (monoterapija)
 (n=145) u studiji NP30179 navedena su u tabeli 5. Pacijenti su primili
 u prosjeku 5 ciklusa liječenja lijekom Columvi (opseg: 1 do 13
 ciklusa).

 Neželjena dejstva navedena u Tabeli 5 prikazana su prema MedDRA
 klasifikaciji organskih sistema, učestalosti i stepena ozbiljnosti,
 kako slijedi: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10),
 povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000),
 veoma rijetko (< 1/10 000). U okviru svake grupe učestalosti neželjena
 dejstva su prikazana po opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 5 Prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim DLBCL koji su liječeni samo lijekom Columvi (monoterapija)

+--------------------+---------------------------+:--------------:+:---------------:+
| Klasa sistema | Neželjeno dejstvo | Svi stepeni | 3. −4. stepen |
| organa | | | |
+--------------------+---------------------------+----------------+-----------------+
| Infekcije i | virusne infekcije¹ | veoma često | često* |
| infestacije | | | |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | bakterijske infekcije² | često | često |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | infekcije gornjih | često | veoma |
| | disajnih puteva³ | | rijetko** |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | sepsa⁴ | često | često* |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | infekcije donjih disajnih | često | veoma |
| | puteva⁵ | | rijetko** |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | pneumonija | često | povremeno |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | infekcija urinarnog | često | povremeno |
| | trakta⁶ | | |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | gljivične infekcije⁷ | često | veoma |
| | | | rijetko** |
+--------------------+---------------------------+----------------+-----------------+
| Benigne, maligne i | širenje tumora | veoma često | često |
| nespecificirane | | | |
| neoplazme | | | |
| | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+--------------------+---------------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | neutropenija | veoma često | veoma česte |
| limfnog sistema | | | |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | anemija | veoma često | često |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | trombocitopenija | veoma često | često |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | limfopenija | često | često |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | febrilna neutropenija⁸ | često | često |
+--------------------+---------------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji | sindrom otpuštanja | veoma često | često |
| imunskog sistema | citokina⁹ | | |
+--------------------+---------------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji | hipofosfatemija | veoma često | često |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | hipomagnezijemija | veoma često | veoma |
| | | | rijetko** |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | hipokalcijemija | veoma često | veoma |
| | | | rijetko** |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | hipokalijemija | veoma često | povremeno |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | hiponatrijemija | često | često |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | sindrom lize tumora | često | često |
+--------------------+---------------------------+----------------+-----------------+
| Psihijatrijski | stanje konfuzije | često | veoma |
| poremećaji | | | rijetko** |
+--------------------+---------------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | veoma često | veoma |
| sistema | | | rijetko** |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | sindrom neurotoksičnosti | često | povremeno |
| | | | |
| | povezan sa imunološkim | | |
| | efektorskim ćelijama¹⁰ | | |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | pospanost | često | povremeno |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | tremor | često | veoma |
| | | | rijetko** |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | mijelitis¹¹ | povremeno | povremeno |
+--------------------+---------------------------+----------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | konstipacija | veoma često | veoma |
| poremećaji | | | rijetko** |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | dijareja | veoma često | veoma |
| | | | rijetko** |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | mučnina | veoma često | veoma |
| | | | rijetko** |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | gastrointestinalno | često | često |
| | krvarenje¹² | | |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | povraćanje | često | veoma |
| | | | rijetko** |
+--------------------+---------------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | osip¹³ | veoma često | često |
| potkožnog tkiva | | | |
+--------------------+---------------------------+----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija | veoma često | veoma |
| | | | rijetko** |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
+--------------------+---------------------------+----------------+-----------------+
| Ispitivanja | povišen nivo | često | često |
| | | | |
| | alanin-aminotransferaze | | |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | povišen nivo | često | često |
| | | | |
| | aspartat-aminotransferaze | | |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | povišen nivo alkalne | često | često |
| | fosfataze u krvi | | |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | povišene vrijednosti | često | često |
| | gamaglutamiltransferaze | | |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | povišene vrijednosti | često | povremeno |
| | bilirubina u krvi | | |
| +---------------------------+----------------+-----------------+
| | povišene vrijednosti | često | često |
| | enzima jetre | | |
+--------------------+---------------------------+----------------+-----------------+

 * Prijavljene su reakcije petog stepena. Pogledajte ozbiljne infekcije
 u opisu odabranih neželjenih dejstava.

 ** Nijesu prijavljeni događaji trećeg i četvrtog stepena.

1. Uključuje COVID-19, COVID-19 pneumoniju, herpes zoster, grip i očni
 herpes zoster.

2. Uključuje infekciju vaskularnog uređaja, bakterijsku infekciju,
 infekciju Campylobacter, bakterijsku infekciju žučnih puteva,
 bakterijsku infekciju urinarnog trakta, infekciju bakterijom
 Clostridium difficile, infekciju bakterijom roda Escherichia i
 peritonitis.

3. Uključuje infekciju gornjih disajnih puteva, sinuzitis,
 nazofaringitis, hronični sinuzitis i rinitis.

4. Uključuje sepsu i septički šok.

5. Uključuje infekciju donjih disajnih puteva i bronhitis.

6. Uključuje infekciju urinarnog trakta i infekciju mokraćnih puteva
 bakterijom roda Eschericia.

7. Uključuje ezofagealnu kandidijazu i oralnu kandidijazu.

8. Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeničnu infekciju.

9. Na osnovu ASTCT kriterijuma za određivanje stepena težine (Lee,
 2019).

10. ICANS prema Leeju (2019.) i uključujući pospanost, kognitivni
 poremećaj, stanje konfuzije, delirijum i dezorijentaciju.

11. Mijelitis se pojavio istovremeno sa CRS-om.

12. Uključuje gastrointestinalno krvarenje, krvarenje u debelom crijevu
 i krvarenje u želucu.

13. Uključuje osip, svrab, makulo-papulozni osip, dermatitis,
 akneiformni dermatitis, eksfoliativni dermatitis, eritem, palmarni
 eritem, pruritis i eritematozni osip.

 Opis odabranih neželjenih dejstava

 Sindrom otpuštanja citokina

 U studiji NP30179, bilo koji stepen CRS-a (prema ASTCT kriterijumima)
 pojavio se kod 67,6% pacijenata, pri čemu je CRS 1. stepena prijavljen
 kod 50,3% pacijenata, CRS 2. stepena kod 13,1% pacijenata, CRS 3.
 stepena kod 2,8% pacijenata i CRS 4. stepena kod 1,4% pacijenata. CRS
 se pojavio više od jednom kod 32,4% (47/145) pacijenata; Samo 36/47
 pacijenata imalo je višestruke događaje CRS 1. stepena. Nije bilo
 smrtnih slučajeva uzrokovanih CRS-om. CRS se povukao kod svih
 pacijenata osim jednog. Jedan pacijent je prekinuo terapiju zbog
 CRS-a.

 Kod pacijenata sa CRS-om, najčešće manifestacije CRS-a su bile
 pireksija (99,0%), tahikardija (25,5%), hipotenzija (23,5%), drhtavica
 (14,3%) i hipoksija ( 12,2%). Događaji 3 ili višeg stepena povezani sa
 CRS-om uključivali su hipotenziju (3,1%), hipoksiju (3,1%), pireksiju
 (2,0%) i tahikardiju (2,0%).

 CRS bilo kog stepena se javio kod 54,5% pacijenata nakon prve doze od
 2,5 mg lijeka Columvi u 1. ciklusu 8. dana sa medijanom vremena do
 početka (od početka infuzije) od 12,6 sati (opseg: 5,2 do 50,8 sati) i
 medijanom trajanja od 31,8 sati (opseg: 0,5 do 316,7 sati); kod 33,3%
 pacijenata nakon doze od 10 mg u 1. ciklusu 15. dana sa medijanom
 vremena do početka od 26,8 sati (opseg: 6,7 do 125,0 sati) i medijanom
 trajanja od 16,5 sati (opseg: 0,3 do 109,2 sati); kod 26,8% pacijenata
 nakon doze od 30 mg u 2. ciklusu sa medijanom vremena do početka od
 28,2 sati (opseg: 15,0 do 44,2 sati) i medijanom trajanja od 18,9 sati
 (opseg: 1,0 do 180,5 sata). CRS je prijavljen kod 0,9% pacijenata u 3.
 ciklusu i kod 2% pacijenata nakon 3. ciklusa.

 CRS ≥ 2. stepena pojavio se kod 12,4% pacijenata nakon prve doze
 lijeka Columvi (2,5 mg) sa medijanom vremena do nastupa od 9,7 sati
 (opseg: 5,2 do 19,1 sati) i medijanom trajanja od 50,4 sati (opseg:
 6,5 do 316,7 sati). Nakon doze lijeka Columvi od 10 mg u 1. ciklusu
 15. dana, incidenca CRS ≥ 2 . stepena se smanjila na 5,2% pacijenata
 sa medijanom vremena do nastupa od 26,2 sata (opseg: 6,7 do 144,2
 sati) i medijanom trajanja od 30,9 sati (opseg: 3,7 do 227,2 sata).
 CRS ≥ 2. stepena nakon doze lijeka Columvi od 30 mg u 2. ciklusu 1.
 dana javio se kod jednog pacijenta (0,8%), uz vrijeme do nastupa od
 15,0 sati i trajanje od 44,8 sati. Nije prijavljen nijedan CRS ≥ 2.
 stepena nakon 2. ciklusa.

 Sedam od 145 pacijenata (4,8%) imalo je povišene vrijednosti
 parametara funkcije jetre (AST i ALT > 3 x GGN i/ili ukupni
 bilirubin > 2 x GGN) prijavljene istovremeno sa CRS (n=6) ili sa
 progresijom bolesti (n=1).

 Među 25 pacijenata koji su imali CRS ≥ 2. stepena nakon uzimanja
 lijeka Columvi, njih 22 (88,0%) je primalo tocilizumab, 15 (60,0%) je
 primalo kortikosteroide, a 14 (56,0%) je primalo i tocilizumab i
 kortikosteroide. Deset pacijenata (40,0%) je primilo kiseonik. Svih
 šest pacijenata (24,0%) sa CRS-om 3. ili 4. stepena su primili jedan
 vazopresor.

 Hospitalizacije usljed CRS-a nakon primjene lijeka Columvi su se
 desile kod 22,1% pacijenata, a prijavljeno je da je prosječno trajanje
 hospitalizacije bilo 4 dana (opseg: 2 do 15 dana).

 Sindrom neurotoksičnosti povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama

 Slučajevi ICANS-a, uključujući 3. ili viši stepen, prijavljeni su u
 kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće
 kliničke manifestacije ICANS-a bile su konfuzija, smanjen nivo
 svijesti, dezorijentacija, napad, afazija i disgrafija. Na osnovu
 dostupnih podataka, u većini slučajeva neurološka toksičnost se
 pojavila istovremeno sa CRS-om.

 Opaženo vrijeme do pojave većine slučajeva ICANS-a iznosilo je
 1 – 7 dana sa medijanom od 2 dana nakon posljednje doze. Zabilježeno
 je samo nekoliko događaja koji su se dogodili više od mjesec dana
 nakon početka primjene lijeka Columvi.

 Ozbiljne infekcije

 U studiji NP30179, ozbiljne infekcije su prijavljene kod 15,9%
 pacijenata. Najčešće ozbiljne infekcije prijavljene kod ≥ 2%
 pacijenata bile su sepsa (4,1%), COVID-19 (3,4%) i pneumonija
 uzrokovana COVID-19 bolešću (2,8%). Smrtni slučajevi povezani sa
 infekcijom prijavljeni su kod 4,8% pacijenata (zbog sepse, pneumonije
 uzrokovane bolešću COVID-19 i bolesti COVID-19). Četiri pacijenta
 (2,8%) imalo je ozbiljne infekcije istovremeno sa neutropenijom 3. i
 4. stepena.

 Neutropenija

 Neutropenija (uključujući smanjen broj neutrofila) je prijavljena kod
 40,0% pacijenata, a teška neutropenija (stepen 3 ili 4) je prijavljena
 kod 29,0% pacijenata. Medijana vremena do pojave prvog slučaja
 neutropenije je bila 29 dana (opseg: 1 do 203 dana). Produžena
 neutropenija (koja traje duže od 30 dana) javila se kod 11,7%
 pacijenata. Većina pacijenata sa neutropenijom (79,3%) je liječena sa
 G-CSF. Febrilna neutropenija je prijavljena kod 3,4% pacijenata.

 Širenje tumora

 Širenje tumora je prijavljeno kod 11,7% pacijenata, uključujući
 širenje tumora 2. stepena kod 4,8% pacijenata i širenje tumora 3.
 stepena kod 2,8% pacijenata. Prijavljeno je da se širenje tumora
 javljalo u limfnim čvorovima glave i vrata sa simptomima bola, kao i u
 limfnim čvorovima grudnog koša sa simptomima otežanog disanja usled
 razvoja pleuralnog izliva. Većina slučajeva širenja tumora (16/17) se
 desila tokom 1. ciklusa, i nije prijavljen nijedan slučaj širenja
 tumora nakon 2. ciklusa. Medijana vremena do pojave širenja tumora
 bila je 2 dana (opseg: 1 do 16 dana), a medijana trajanja je bila 3,5
 dana (opseg: 1 do 35 dana).

 Od 11 pacijenata koji su doživjeli širenje tumora ≥ 2. stepena, 2
 (18,2%) pacijenta su primila analgetike, 6 (54,5%) pacijenata su
 primila kortikosteroide i analgetike uključujući derivate morfina, 1
 (9,1%) pacijent je primio kortikosteroide i antiemetike, dok 2 (18,2%)
 pacijenta nijesu zahtijevala liječenje. Svi slučajevi širenja tumora
 su se riješili osim kod jednog pacijenta sa širenjem tumora ≥ 2.
 stepena. Nijedan pacijent nije prekinuo terapiju zbog širenja tumora.

 Sindrom lize tumora

 TLS je prijavljen kod 2 pacijenta (1,4%) i bio je 3. stepena u oba
 slučaja. Medijana vremena do pojave TLS-a je bila 2 dana, a medijana
 trajanja je bila 4 dana (opseg: 3 do 5 dana).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

 Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od
 velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
 korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave
 svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
 medicinska sredstva (CInMED):

 Institut za ljekove i medicinska sredstva

 Odjeljenje za farmakovigilancu

 Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

 tel: +382 (0) 20 310 28,0

 fax: +382 (0) 20 310 581

 www.cinmed.me

 nezeljenadejstva@cinmed.me

 putem IS zdravstvene zaštite

 

 []

Predoziranje

 Nema iskustva sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima. U slučaju
 predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma
 neželjenih dejstava, a treba i uvesti odgovarajuću simptomatsku
 terapiju.

FARMAKOLOŠKI PODACI

1. Farmakodinamski podaci

 Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici: druga monoklonska antitijela
 i konjugati antitijela i lijeka,

 ATC kod: L01FX28

 Mehanizam dejstva

 Glofitamab je bispecifično monoklonsko antitijelo koje se vezuje
 bivalentno za CD20 eksprimiran na površini B-ćelija i monovalentno za
 CD3 u kompleksu receptora T-ćelijskog receptora eksprimiranom na
 površini T-ćelija. Glofitamab posredstvom simultanog vezivanja za CD20
 na B-ćeliji i CD3 na T-ćeliji omogućava formiranje imunološke sinapse
 sa naknadnom aktivacijom i proliferacijom T-ćelija, lučenjem citokina
 i oslobađanjem citolitičkih proteina što dovodi do lize B-ćelija koje
 ispoljavaju CD20.

 Farmakodinamika

 U studiji NP30179, kod 84% (84/100) pacijenata je već došlo do
 deplecije B-ćelija (< 70 ćelija/µl) prije primjene obinutuzumaba.
 Deplecija B-ćelija se povećala na 100% (94/94) nakon predterapije
 obinutuzumabom prije započinjanja liječenja lijekom Columvi i tokom
 liječenja lijekom Columvi je ostala niska.

 Tokom prvog ciklusa (postepeno povećavanje doze), primijećeno je
 prolazno povećanje vrijednosti IL-6 u plazmi 6 sati nakon infuzije
 lijekom Columvi. Te vrijednosti su bile povišene i 20 sati nakon
 infuzije, a vratile su se na početni nivo prije sljedeće infuzije.

 Elektrofiziologija srca

 U studiji NP30179, kod 16/145 pacijenata koji su bili izloženi
 glofitamabu zabilježena je vrijednost QTc intervala > 450 ms poslije
 početnog stanja. Jedan od ovih slučajeva je ocijenjen kao klinički
 značajan od strane istraživača. Nijedan pacijent nije prekinuo tretman
 zbog produženja QTc intervala.

 Klinička efikasnost i bezbjednost

 Relapsni ili refraktorni DLBCL

 Otvoreno multicentrično, višekohortno ispitivanje (NP30179) je
 sprovedeno za procjenu lijeka Columvi kod pacijenata sa relapsnim ili
 refraktornim B-ćelijskim Non-Hodgkin limfomom. U jednoj kohorti za
 liječenje DLBCL-a samo jednim lijekom (monoterapija) (n=108),
 pacijenti sa relapsnim ili refraktornim DLBCL-om morali su da prime
 najmanje dvije prethodne linije sistemske terapije, uključujući
 monoklonsko antitijelo na CD20 i lijek iz grupe antraciklina.
 Pacijenti sa FL3b i Rihterovom transformacijom nijesu bili pogodni za
 studiju. Od pacijenata se očekivalo da imaju CD20-pozitivan DLBCL, ali
 ispunjavanje uslova za biomarkere nije bio uslov za uključivanje
 (vidjeti dio 4.4).

 Studija nije uključivala pacijente sa funkcionalnim statusom ≥ 2 prema
 ECOG, značajnim kardiovaskularnim bolestima (kao što su srčana bolest
 stepena III ili IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva
 [New York Heart Association, NYHA], infarkt miokarda u proteklih 6
 mjeseci, nestabilne aritmije ili nestabilna angina], ozbiljnim
 aktivnim plućnim bolestima, oštećenjem funkcije bubrega (klirens
 kreatinina [CrCl] < 50 ml/min sa povišenim nivoom kreatinina u
 serumu), aktivnom autoimunom bolešću koja zahtijeva imunosupresivnu
 terapiju, aktivnim infekcijama (tj. hronična aktivna infekcija EBV-om,
 akutni odnosno hronični hepatitis C, hepatitis B, HIV infekcija),
 progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom, trenutnim limfomom
 centralnog nervnog sistema (CNS) ili limfomom CNS-a u anamnezi ili
 bolesti CNS-a, sindromom aktivacije makrofaga/hemofagocitne
 limfohistocitoze u anamnezi, prethodnom alogenom transplantacijom
 matičnih ćelija, prethodnom transplantacijom organa ili povišenim
 vrijednostima hepatičkih transaminaza ≥ 3 × GGN.

 Svi pacijenti su primili predterapiju obinutuzumabom 1. dana 1.
 ciklusa. Pacijenti su primili 2,5 mg lijeka Columvi u 1. ciklusu 8.
 dana, 10 mg lijeka Columvi u 1. ciklusu 15. dana i 30 mg lijeka
 Columvi u 2. ciklusu 1. dana prema rasporedu doziranja. Pacijenti su
 nastavili da primaju 30 mg lijeka Columvi prvog dana od 3. do 12.
 ciklusa. Trajanje svakog ciklusa bilo je 21 dan. Pacijenti su primili
 u prosjeku 5 ciklusa lijeka Columvi (opseg: 1 do 13 ciklusa) pri čemu
 je 34,7% primilo 8 ili više ciklusa, a 25,7% je primilo 12 ciklusa
 lijeka Columvi.

 Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su:
 srednja starost 66 godina (raspon: 21 do 90 godina) sa 53,7%
 pacijenata od 65 godina starosti ili više, a 15,7% sa 75 godina ili
 više; 69,4% muškaraca; 74,1% bijelaca, 5,6% Azijata i 0,9% crnaca ili
 Afroamerikanaca; 5,6% Hispano ili Latinoamerikanaca; i funkcionalnim
 statusom prema ECOG od 0 (46,3%) ili 1 (52,8%). Većina pacijenata
 (71,3%) je imala DLBCL koji nije drugačije naznačen, 7,4% je imalo
 DLBCL koji je nastao transformacijom folikularnog limfoma, 8,3% je
 imalo B-ćelijski limfom visokog stepena (engl. high grade B-cell
 lymphoma, HGBCL) ili drugu histologiju transformisanu iz folikularnog
 limfoma, 7,4% je imalo HGBCL, a 5,6% je imalo primarni medijastinalni
 B-ćelijski limfom (engl. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL).
 Prosječni broj prethodnih linija terapije bio je 3 (opseg: 2 do 7),
 pri čemu je 39,8% pacijenata primilo 2 prethodne linije liječenja, a
 njih 60,2% tri ili više prethodnih linija terapije. Svi pacijenti su
 prethodno primali hemioterapiju (svi pacijenti su primali terapiju
 alkilirajućim lijekom, a 98,1% pacijenata je primilo terapiju
 antraciklinom) i svi pacijenti su prethodno primali terapiju
 monoklonskim antitijelom na CD20; 35,2% pacijenata je prethodno
 primalo terapiju CAR T-ćelijama, a 16,7% njih autolognu
 transplantaciju matičnih ćelija. Većina pacijenata (89,8%) je imala
 refraktornu bolest, 60,2% pacijenata je imalo primarno refraktornu
 bolest, a 83,3% pacijenata je bilo refraktorno na posljednju prethodnu
 terapiju.

 Primarna mjera ishoda efikasnosti bila je stopa potpunog odgovora
 (engl. complete response, CR) prema ocjeni nezavisne komisije za
 kontrolu (engl. independent review committee, IRC) koristeći
 kriterijume iz Lugana iz 2014. godine. Ukupna medijana praćenja je
 bila 15 mjeseci (opseg: 0 do 21 mjesec). Sekundarne mjere ishoda
 efikasnosti uključivale su ukupnu stopu odgovora (engl. overall
 response rate, ORR), trajanje odgovora (engl. duration of response,
 DOR), trajanje potpunog odgovora (engl. duration of complete response,
 DOCR) i vrijeme do prvog potpunog odgovora (engl. time to first
 complete response, TFCR) kako je procjenio IRC.

 Kratak pregled rezultata efikasnosti dat je u tabeli 6.

 Tabela 6 Kratak pregled efikasnosti kod pacijenata sa ekspresijom
 relapsnog / refraktornog DLBCL

+-------------------------------+--------------------------------------+
| Krajnje tačke efikasnosti | Columvi |
| | |
| | N=108 |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Potpuni odgovor | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti sa potpunim | 38 (35,2) |
| odgovorom, n (%) | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| 95% CI | [26,24; 44,96] |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | |
| (ORR) | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti sa potpunim ili | 54 (50,0) |
| djelimičnim odgovorom, n | |
| (%) | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| 95% CI | [40,22; 59,78] |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Trajanje potpunog odgovora¹ | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Medijana DOCR, mjeseci [95% | NE [18,4; NE] |
| CI] | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Raspon, mjeseci | 0²-20² |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| DOCR od 12 mjeseci % [95% | 74,6 [59,19; 89,93] |
| CI]3 | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Trajanje odgovora⁴ | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Medijana trajanja, mjeseci | 14,4 [8.6; NE] |
| [95% CI] | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Raspon, mjeseci | 0²-20² |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Vrijeme do prvog potpunog | |
| odgovora (TFCR) | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Medijana vremena od prvog | 42 [41; 47] |
| potpunog odgovora, dani | |
| [95% CI] | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Opseg, dani | 31–308 |
+-------------------------------+--------------------------------------+

 CI (engl. confidence interval) =interval pouzdanosti; NE=ne može se
 procijeniti;

 Testiranje hipoteze je sprovedeno na primarnoj mjeri ishoda – stopi
 potpunog odgovora prema ocjeni nezavisne komisije.

1. Trajanje potpunog odgovora se definiše kao period od datuma prvog
 potpunog odgovora do progresije bolesti ili smrti zbog bilo kog
 uzroka.

2. Cenzurisana zapažanja.

3. Stope bez događaja na osnovu Kaplan-Majerovih procjena.

4. Trajanje odgovora se definiše kao period od prvog odgovora (potpunog
 ili djelimičnog) do progresije bolesti ili smrti usljed bilo kog
 uzroka.

Medijana praćenja za ocjenu trajanja odgovora bila je 12,8 mjeseci
(opseg: od 0 do 20 mjeseci).

Imunogenost

Od 418 pacijenata u studiji NP30179, samo dva (0,5%) pacijenta su bila
negativna na antitijela na glofitamab na početku i postala su pozitivna
nakon liječenja. Zbog ograničenog broja pacijenata sa antitijelima
protiv glofitamaba, nije moguće donijeti zaključke o potencijalnom
dejstvu imunogenosti na efikasnost ili bezbjednost.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
studija sa lijekom Columvi u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje neoplazmi zrelih B-ćelija (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Uslovno odobrenje

Ovaj lijek je dobio dozvolu u okviru takozvane šeme uslovnog odobrenja.
To znači da se čekaju dodatni dokazi o ovom lijeku. Evropska agencija za
ljekove pregleda nove informacije o ovom lijeku svake godine i ovaj
sažetak karakteristika lijeka biće ažuriran po potrebi.

Farmakokinetički podaci

Nekompartmentalne analize pokazuju da koncentracija glofitamaba u serumu
dostiže maksimalni nivo (C_(max)) na kraju infuzije, a zatim se
bieksponencijalno smanjuje. Farmakokinetika glofitamaba nakon primjene
doza unutar ispitivanog opsega (0,005 do 30 mg) linearna je,
proporcionalna dozi i nezavisna od vremena.

Resorpcija

Lijek Columvi se daje kao intravenska infuzija. Maksimalna koncentracija
glofitamaba (C_(max)) je dostignuta na kraju infuzije.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, centralni volumen distribucije bio je 3,33
l, što je blizu ukupnog volumena seruma. Periferalni volumen
distribucije iznosio je 2,18 l.

Biotransformacija

Metabolizam glofitamaba nije proučavan. Antitijela se uglavnom iz tijela
uklanjaju katabolizmom.

Eliminacija

Podaci o serumskoj koncentraciji glofitamaba tokom vremena su opisani
populacionim farmakokinetičkim modelom sa dva odjeljka, kao i klirensom
nezavisnim od vremena i klirensom koji se mjenja tokom vremena.

Put klirensa nezavisnog od vremena je procijenjen na 0,602 l/dan, a
početni put koji varira u vremenu na 0,396 l/dan, sa eksponencijalnim
opadanjem tokom vremena (K_(des) ~ 0,445/dan). Procijenjeno je da je
poluvrijeme smanjenja klirensa od početne vrijednosti ukupnog klirensa
do klirensa nezavisnog od vremena bio 1,56 dana.

Efektivno poluvrijeme eliminacije u linearnoj fazi (tj. nakon što je
doprinos klirensa koji se mijenja tokom vremena smanjen na zanemarljivu
količinu) iznosi 6,54 dana (95% CI: 3,74, 9,41) na osnovu populacione
farmakokinetičke analize.

Posebne populacije

Starije osobe

Nijesu primijećene razlike u izloženosti glofitamabu kod pacijenata
starijih od 65 godina i kod pacijenata mlađih od 65 godina na osnovu
populacione farmakokinetičke analize.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza glofitamaba pokazala je da klirens
kreatinina ne utiče na farmakokinetiku glofitamaba. Farmakokinetika
glofitamaba kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (CrCL 30 do < 90 ml/min) slična je onoj kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom. Lijek Columvi nije proučavan kod
pacijenata sa teškim bubrežnim oštećenjem.

Oštećenje funkcije jetre

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da blago oštećenje
jetre ne utiče na farmakokinetiku glofitamaba. Farmakokinetika
glofitamaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (ukupni bilirubin

> GGN i ≤ 1,5 x GGN ili AST > GGN₎ slična je onoj kod pacijenata sa
normalnom funkcijom jetre. Lijek Columvi nije ispitivan kod pacijenata
sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Uticaj godina života, pola i tjelesne mase

Nijesu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici
glofitamaba na osnovu starosti (21 godina do 90 godina), pola i tjelesne
mase (31 kg do 148 kg).

Pretklinički podaci o bezbjednosti 

Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se utvrdio kancerogeni i
mutageni potencijal glofitamaba.

Plodnost

Nijesu sprovedene procjene efikasnosti glofitimaba na plodnost
životinja.

Reproduktivna toksičnost

Nijesu sprovedene studije reproduktivne i razvojne toksičnosti
glofitimaba na životinjama. S obzirom na nisku stopu prenošenja
antitijela kroz placentu u prvom tromjesečju, mehanizam dejstva
glofitamaba (deplecija B-ćelija, aktivacija T-ćelija zavisna od cilja i
oslobađanje citokina), dostupne podatke o bezbjednosti glofitamaba i
podatke o drugim antitijelima na CD20, rizik od teratogenosti je nizak.
Produžena deplecija B-ćelija može dovesti do povećanog rizika od
oportunističke infekcije, što može dovesti do gubitka ploda. Prolazni
CRS povezan sa primjenom lijeka Columvi takođe može biti štetan za plod
(vidjeti dio 4.6).

Sistemska toksičnost

U studiji na cinomolgus majmunima, životinje koje su doživjele ozbiljan
CRS nakon jedne intravenske doze glofitamaba (0,1 mg/kg) bez
predterapije obinutuzumabom imale su erozije u gastrointestinalnom
traktu i infiltrate inflamatornih ćelija u slezini, sinusoidima jetre i
sporadično u nekim drugim organima. Ovi infiltrati inflamatornih ćelija
vjerovatno su posljedica citokinima indukovanog aktiviranja imunih
ćelija. Prethodno liječenje obinutuzumabom rezultirao je slabljenjem
oslobađanja citokina izazvanog glofitamabom i povezanih neželjenih
dejstava zahvaljujući depleciji B-ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom
tkivu. Ovo je omogućilo primjenu glofitamaba u dozama koje su barem 10
puta veće (1 mg/kg) kod cinomolgus majmuna, kojom je postignut C_(max)
do 3,74 puta veći od preporučene C_(max) doze od 30 mg kod ljudi.

Svi nalazi sa glofitamabom smatrani su farmakološki posredovanim
efektima i reverzibilni su. Studije duže od 4 nedjelje nijesu
sprovedene, jer je glofitamab bio visoko imunogen kod cinomolgus majmuna
i doveo do smanjenja izloženosti i gubitka farmakološkog efekta.

Kako su svi pacijenti sa relapsnim ili refraktornim DLBCL-om na
prethodnom liječenju već bili izloženi terapiji antitijelima na CD20,
većina će vjerovatno imati niske nivoe cirkulišućih B-ćelija usljed
preostalih efekata prethodne terapije antitijelima na CD20 terapije
prije početka tretmana obinutuzumabom. Stoga, životinjski model bez
predterapije rituksimabom (ili drugim antitijelima na CD20) možda neće u
potpunosti odražavati klinički kontekst.

FARMACEUTSKI PODACI

1. Lista pomoćnih supstanci

 L-histidin

 L-histidin hidrohlorid monohidrat

 L-metionin

 Saharoza

Polisorbat 20 (E432)

 Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su
navedeni u dijelu 6.6.

Rok upotrebe

 Neotvorena bočica

 30 mjeseci.

 Rok upotrebe nakon razblaživanja:

 Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe je dokazana najviše 72
 sata na temperaturi od 2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi od 30°C,
 nakon čega slijedi maksimalno vrijeme infuzije od 8 sati.

 Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah
 upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja
 prije upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne treba da budu duži
 od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko se razblaživanje
 vršilo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

 Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

 Ne zamrzavati.

 Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

 Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka pogledati dio 6.3.

Vrsta i sadržaj pakovanja

 Columvi, 2,5 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

 Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od 6 ml od stakla tipa I
 (providno borsilikatno staklo) sa zatvaračem od butil gume, koja
 sadrži 2,5 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

 Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
 jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i
 Uputstvo za lijek.

 Columvi, 10 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

 Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od 15 ml od stakla tipa I
 (providno borsilikatno staklo) sa zatvaračem od butil gume, koja
 sadrži 10 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

 Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
 jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i
 Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

 Uputstva za razblaživanje

- Lijek Columvi ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za
 jednokratnu upotrebu.

- Lijek Columvi mora biti razblažen od strane zdravstvenog radnika
 koristeći aseptičnu tehniku prije intravenske primjene.

- Vizuelno pregledajte bočicu lijeka Columvi na prisustvo čestica ili
 promjenu boje prije primjene. Lijek Columvi je bezbojan, bistar
 rastvor. Bacite bočicu ako je rastvor mutan, promijenjene boje ili
 sadrži vidljive čestice.

- Koristeći sterilnu iglu i špric izvucite odgovarajuću zapreminu
 natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%), ili natrijum hlorida 4,5 mg/ml
 (0,45%), rastvora za injekciju iz kese za infuziju, kako je opisano u
 tabeli 7, i bacite ga.

- Koristeći sterilnu iglu i špric izvucite potrebnu zapreminu
 koncentrata lijeka Columvi za predviđenu dozu i razblažite ga u kesi
 za infuziju (vidjeti tabelu 7). Bacite svu neiskorišćenu količinu
 lijeka koja je ostala u bočici.

- Konačna koncentracija glofitamaba nakon razblaživanja mora biti od 0,1
 mg/ml do 0,6 mg/ml.

- Blago prevrnite kesu za infuziju da se rastvor izmiješa kako biste
 izbjegli prekomjerno pjenušanje. Ne mućkajte.

- Provjerite da li su u kesi za infuziju vidljive čestice i bacite je
 ako su prisutne.

- Prije početka intravenske infuzije, neophodno je da kesa za infuziju
 bude na sobnoj temperaturi (25°C).

Tabela 7 Razblaživanje lijeka Columvi za infuziju

+:-------------:+:------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Doza lijeka | Veličina | Zapremina | Zapremina |
| Columvi za | kese za | natrijum hlorida | koncentrata |
| primjenu | infuziju | 9 | lijeka |
| | | | |
| | | mg/ml (0,9%) ili | Columvi koja će |
| | | 4,5 mg/ml | biti dodata |
| | | (0,45%), rastvora | |
| | | za | |
| | | | |
| | | injekciju, koju | |
| | | treba izvući i | |
| | | baciti | |
+---------------+--------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg | 50 ml | 27,5 ml | 2,5 ml |
| +--------------+-------------------+-------------------+
| | 100 ml | 77,5 ml | 2,5 ml |
+---------------+--------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg | 50 ml | 10 ml | 10 ml |
| +--------------+-------------------+-------------------+
| | 100 ml | 10 ml | 10 ml |
+---------------+--------------+-------------------+-------------------+
| 30 mg | 50 ml | 30 ml | 30 ml |
| +--------------+-------------------+-------------------+
| | 100 ml | 30 ml | 30 ml |
+---------------+--------------+-------------------+-------------------+

Samo rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%) za
injekciju, treba koristiti za razblaživanje lijeka Columvi, jer drugi
rastvarači nijesu testirani.

Kada se razblaživanje lijeka vrši sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml
(0,9%) za injekciju, lijek Columvi je kompatibilan sa kesama za
intravensku infuziju od polivinil hlorida (PVC), polietilena (PE),
polipropilena (PP) ili poliolefina koji ne sadrže PVC. Kada se
razblaživanje vrši sa rastvorom natrijum hlorida 4,5 mg/ml (0,45%),
lijek Columvi je kompatibilan sa kesama za intravensku infuziju od
PVC-a.

Nijesu primijećene inkompatibilnosti sa infuzionim setovima čije su
površine koje dolaze u kontakt sa lijekom izrađene od poliuretana (PUR),
PVC-a ili PE-a, kao ni sa ugrađenim membranskim filterima koji su
napravljeni od polietersulfona (PES) ili polisulfona. Upotreba ugrađenih
(eng. in-line) membranskih filtera nije obavezna.

Odlaganje

Lijek Columvi je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba
odložiti, u skladu s važećim propisima.

NOSILAC DOZVOLE 

Hoffmann-La Roche Ltd. dio stranog društva Podgorica

 ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

BROJEVI DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Columvi, koncentrat za rastvor za infuziju, 2,5 mg: 2030/24/5452 - 242

Columvi, koncentrat za rastvor za infuziju, 10 mg: 2030/24/5454 - 243

DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

06.11.2024. godine

DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine
 