Cerdelga uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
Cerdelga^(®), kapsula, tvrda, 84 mg
Pakovanje: blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih
---------------- ------------------------------------------------------
Proizvođač: Genzyme Ireland Limited
Adresa: IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford,
Irska
Podnosilac Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
zahtjeva:
Adresa: Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81000 Podgorica,
Crna Gora
---------------- ------------------------------------------------------
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Cerdelga ^(®), 84 mg, kapsula, tvrda
INN: eliglustat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 84,4 mg eliglustata (u obliku eliglustat
tartarata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 106 mg laktoze (u obliku laktoze,
monohidrata).
Za potpuni spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Kapsula sa biserno plavo-zelenom, neprozirnom kapicom i biserno bijelim,
neprozirnim tijelom sa crnom utisnutom oznakom „GZ02“ na tijelu kapsule.
Kapsula je „veličine 2“ (dimenzija 18,0 x 6,4 mm).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Cerdelga je indikovan za dugotrajnu terapiju odraslih pacijenata
sa Gošeovom bolešću tipa 1 (engl. Gaucher disease type 1, skraćeno GD1)
koji su spori metabolizatori (SM), intermedijerni metabolizatori (IM)
ili ekstenzivni metabolizatori (EM) CYP2D6.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Cerdelga treba da započne i nadzire ljekar sa
odgovarajućim iskustvom u liječenju Gošeove bolesti.
Doziranje
Preporučena doza je 84 mg eliglustata dva puta dnevno kod
intermedijernih metabolizatora (IM) i ekstenzivnih metabolizatora (EM)
CYP2D6. Preporučena doza je 84 mg eliglustata jednom dnevno kod sporih
metabolizatora (SM) CYP2D6. Ako se doza propusti, propisanu dozu treba
uzeti u sljedeće vrijeme prema rasporedu; sljedeću dozu ne treba
udvostručiti.
Kapsule se mogu uzimati sa hranom ili bez nje. Treba izbjegavati
konzumiranje grejpfruta ili njegovog soka (vidjeti odjeljak 4.5).
Posebne populacije
Ultrabrzi metabolizatori (UBM) i neodređeni metabolizatori CYP2D6
Lijek Cerdelga se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji su
ultrabrzi metabolizatori (UBM) ili neodređeni metabolizatori CYP2D6
(vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Lijek Cerdelga nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Iz tog razloga nije moguće dati preporuku doze.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Lijek Cerdelga nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Iz tog razloga nije moguće dati preporuku doze.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
U klinička ispitivanja je bio uključen ograničen broj pacijenata
starosti od 65 godina i starijih. Nijesu pronađene značajne razlike u
profilima efikasnosti i bezbjednosti primjene kod starijih i mlađih
pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost primjene i efikasnost lijeka Cerdelga kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Lijek Cerdelga se uzima peroralno. Kapsule treba progutati cijele,
najbolje sa vodom, i ne smiju se drobiti, otapati niti otvarati.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Pacijenti koji su intermedijerni metabolizatori (IM) ili ekstenzivni
metabolizatori (EM) CYP2D6 i uzimaju jak ili umjeren inhibitor CYP2D6
istovremeno sa jakim ili umjerenim inhibitorom CYP3A, kao i pacijenti
koji su spori metabolizatori (SM) CYP2D6 i uzimaju jak inhibitor CYP3A.
Primjena lijeka Cerdelga pod tim okolnostima uzrokuje značajno povišenje
koncentracija eliglustata u plazmi (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Početak terapije: genotipizacija CYP2D6
Prije početka liječenja lijekom Cerdelga, pacijente treba genotipizirati
za CYP2D6, kako bi se odredio status metabolizatora CYP2D6 (vidjeti
odjeljak 4.2, Posebne populacije).
Interakcije između ljekova
Lijek Cerdelga je kontraindikovan kod pacijenata koji su intermedijerni
metabolizatori (IM) ili ekstenzivni metabolizatori (EM) CYP2D6, a
uzimaju jak (npr. paroksetin, fluoksetin, kinidin) ili umjereni (npr.
duloksetin, terbinafin) inhibitor CYP2D6 istovremeno sa jakim (npr.
klaritromicin, itrakonazol) ili umjerenim (npr. eritromicin, flukonazol)
inhibitorom CYP3A, i kod pacijenata koji su spori metabolizatori (SM)
CYP2D6 a uzimaju jak inhibitor CYP3A. Pod tim okolnostima, oštećena su
oba glavna puta metabolizma eliglustata, sa predviđenim znatnim
povišenjem koncentracija eliglustata u plazmi (vidjeti odjeljak 4.5).
Iako nisu uočena značajna produženja QTc-a tokom temeljnog ispitivanja
QT-a među zdravim dobrovoljcima, na osnovu PK/PD modela, predviđa se da
će koncentracije eliglustata u plazmi koje su 11 puta više od
predviđenog C_(max) za ljude uzrokovati blago povećanje PR, QRS i QTc
intervala (vidjeti odjeljak 5.1, Elektrokardiografska procjena).
Za primjenu lijeka Cerdelga sa jednim jakim ili umjerenim inhibitorom
CYP2D6 ili CYP3A, vidjeti odjeljak 4.5.
Primjena lijeka Cerdelga sa jakim induktorima CYP3A značajno smanjuje
izloženost eliglustatu, što može smanjiti terapijski učinak eliglustata,
pa se iz tog razloga ne preporučuje njihova istovremena primjena
(vidjeti odjeljak 4.5).
Pacijenti sa već postojećim srčanim bolestima
Primjena lijeka Cerdelga kod pacijenata sa već postojećim srčanim
bolestima nije razmatrana tokom kliničkih ispitivanja. S obzirom da se
predviđa da će eliglustat kod značajno povišenih koncentracija u plazmi
uzrokovati blago produženje EKG intervala, treba izbjegavati primjenu
lijeka Cerdelga kod pacijenata sa srčanim bolestima (kongestivna srčana
insuficijencija, nedavni akutni infarkt miokarda, bradikardija, srčani
blok, ventrikularna aritmija), sindromom dugog QT intervala i u
kombinaciji sa antiaritmicima klase IA (npr. kinidin) i klase III (npr.
amiodaron, sotalol).
Praćenje kliničkog odgovora
Neki pacijenti koji ranije nisu bili liječeni su pokazali nakon 9
mjeseci liječenja (vidjeti odjeljak 5.1) smanjenje volumena slezine za
manje od 20% (rezultati ispod optimalnih vrijednosti). Za te pacijente
je potrebno razmotriti praćenje daljeg poboljšanja ili alternativni
način liječenja.
Za pacijente sa stabilnom bolešću koji su prebačeni sa enzimske
supstitucione terapije na eliglustat potrebno je sprovoditi praćenje
zbog progresije bolesti (npr. nakon 6 mjeseci uz redovno praćenje nakon
toga) za sve aspekte bolesti da bi se mogla ocijeniti stabilnost
bolesti. Kod pojedinih pacijenata kod kojih je odgovor ispod optimalnih
vrijednosti potrebno je razmotriti ponovno uvođenje enzimske
supstitucione terapije ili alternativnog načina liječenja.
Laktoza
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno - galaktoznom malapsorpcijom, ne
smiju da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Eliglustat se primarno metaboliše pomoću CYP2D6 a u manjoj mjeri pomoću
CYP3A4. Istovremena primjena supstanci koje utiču na aktivnost CYP2D6
ili CYP3A4 može promijeniti koncentracije eliglustata u plazmi.
Eliglustat je in vitro inhibitor P-gp i CYP2D6; istovremena primjena
eliglustata i supstanci supstrata P-gp ili CYP2D6 može povećati
koncentraciju tih supstanci u plazmi.
Popis supstanci u odjeljku 4.5 nije konačan i savjetuje se ljekaru koje
ga propisuje da pogleda Sažetak karakteristika lijeka za sve ostale
propisane ljekove, zbog mogućih interakcija tih ljekova sa eliglustatom.
Supstance koje mogu povećati izloženost eliglustatu
Lijek Cerdelga je kontraindikovan kod pacijenata koji su intermedijerni
metabolizatori (IM) ili ekstenzivni metabolizatori (EM) CYP2D6, a
uzimaju jak ili umjereni inhibitor CYP2D6 istovremeno sa jakim ili
umjerenim inhibitorom CYP3A, i kod pacijenata koji su spori
metabolizatori (SM) CYP2D6, a uzimaju jak inhibitor CYP3A (vidjeti
odjeljak 4.3). Primjena lijeka Cerdelga u tim uslovima rezultira
značajnim povišenjem koncentracija eliglustata u plazmi.
Inhibitori CYP2D6
Kod intermedijernih (IM) i ekstenzivnih metabolizatora (EM)
Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod
pacijenata koji nisu SM-i, istovremena primjena ponovljenih doza
paroksetina, jakog inhibitora CYP2D6, u dozi od 30 mg jednom dnevno,
rezultirala je povećanjem C_(max) i AUC0-12 eliglustata od 7,3 odnosno
8,9 puta. Kada se kod IM-a i EM-a istovremeno uzima jak inhibitor CYP2D6
(npr. paroksetin, fluoksetin, kinidin, bupropion) potrebno je razmotriti
dozu od 84 mg eliglustata jednom dnevno.
Predviđa se da bi istovremena primjena umjerenih inhibitora CYP2D6 (npr.
duloksetin, terbinafin, moklobemid, mirabegron, cinakalcet, dronedaron)
povećala izloženost eliglustatu približno do 4 puta pri dozi od 84 mg
eliglustata dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i. Kod primjene
sa umjerenim inhibitorima CYP2D6, potreban je oprez kod IM-a i EM-a.
Inhibitori CYP3A
Kod intermedijernih (IM) i ekstenzivnih metabolizatora (EM)
Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod
pacijenata koji nisu SM-i, istovremena primjena ponovljenih doza
ketokonazola od 400 mg jednom dnevno, jakog inhibitora CYP3A,
rezultirala je porastom C_(max) i AUC0-12 eliglustata od 3,8 odnosno 4,3
puta; slični efekti očekuju se i za ostale jake inhibitore CYP3A (npr.
klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, kobicistat, indinavir,
lopinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol,
vorikonazol, telitromicin, konivaptan, boceprevir). Kod primjene sa
jakim inhibitorima CYP3A, potreban je oprez kod IM-a i EM-a.
Predviđa se da bi istovremena primjena umjerenih inhibitora CYP3A (npr.
eritromicin, ciprofloksacin, flukonazol, diltiazem, verapamil,
aprepitant, atazanavir, darunavir, fozamprenavir, imatinib, cimetidin)
povećala izloženost eliglustatu približno do 3 puta pri dozi eliglustata
od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i. Kod primjene sa
umjerenim inhibitorima CYP3A, potreban je oprez kod IM-a i EM-a.
Kod sporih metabolizatora (SM):
Pri dozi eliglustata od 84 mg jednom dnevno kod SM-a, predviđa se da će
istovremena primjena jakih inhibitora CYP3A (npr. ketokonazol,
klaritomicin, itrakonazol, kobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir,
sakvinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol, vorikonazol,
telitromicin, konivaptan, boceprevir) povećati C_(max) i AUC0-24
eliglustata 4,3 i 6,2 puta. Primjena jakih inhibitora CYP3A
kontraindikovana je kod SM-a.
Pri dozi eliglustata od 84 mg jednom dnevno kod SM-a, predviđa se da će
istovremena primjena umjerenih inhibitora CYP3A (npr. eritromicin,
ciprofloksacin, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant,
atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) povećati Cmax
i AUC0-24 eliglustata 2,4 odnosno 3,0 puta. Ne preporučuje se primjena
umjerenih inhibitora CYP3A sa eliglustatom kod SM-a.
Oprez je potreban sa slabim inhibitorima CYP3A (npr. amlodipin,
cilostazol, fluvoksamin, kanadski ljutić, izoniazid, ranitidin,
ranolazin) kod SM-a.
Inhibitori CYP2D6 u istovremenoj primjeni sa inhibitorima CYP3A
Kod intermedijernih (IM) i ekstenzivnih metabolizatora (EM):
Pri dozi eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu
SM-i, predviđa se da će istovremena primjena jakih ili umjerenih
inhibitora CYP2D6 i jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A povećati
C_(max) i AUC0_12 do 17 odnosno 25 puta. Istovremena primjena jakih ili
umjerenih inhibitora CYP2D6 sa jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A
kontraindikovana je kod IM-a i EM-a.
Proizvodi od grejpfruta sadrže jednu ili više komponenti koje inhibiraju
CYP3A i mogu povisiti koncentracije eliglustata u plazmi. Treba
izbjegavati konzumiranje grejpa ili njegovog soka.
Supstance koje mogu smanjiti izloženost eliglustatu
Jaki induktori CYP3A
Nakon ponovljenih doza eliglustata od 127 mg dva puta dnevno kod
pacijenata koji nisu SM-i, istovremena primjena ponovljenih doza
rifampicina od 600 mg jednom dnevno (jak induktor CYP3A kao i efluksni
transporter P-gp) rezultirala je smanjenjem izloženosti eliglustatu od
približno 85%. Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta
dnevno kod SM-a, istovremena primjena ponovljenih doza rifampicina od
600 mg jednom dnevno rezultirala je smanjenjem izloženosti eliglustatu
od priblizno 95%. Primjena jakog induktora CYP3A (npr. rifampicin,
karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin i kantarion) sa
eliglustatom se ne preporučuje kod IM-a, EM-a i SM-a.
Supstance kojima eliglustat može povećati izloženost
Supstrati P-gp
Nakon jedne doze digoksina od 0,25 mg, supstrata P-gp-a, istovremena
primjena doze eliglustata od 127 mg dva puta dnevno rezultirala je
povećanjem C_(max) i AUC_(last) digoksina od 1,7 odnosno 1,5 puta. Mogu
biti potrebne niže doze supstanci koje su supstrati P-gp (npr. digoksin,
kolhicin, dabigatran, fenitoin, pravastatin).
Supstrati CYP2D6
Nakon jedne doze metoprolola od 50 mg, supstrata CYP2D6, istovremena
primjena ponovljene doze eliglustata od 127 mg dva puta dnevno
rezultirala je povećanjem C_(max) i AUC metroprolola od 1,5 odnosno 2,1
puta. Mogu biti potrebne niže doze ljekova koji su supstrati CYP2D6. Tu
spadaju određeni antidepresivi (triciklični antidepresivi, npr.
nortriptilin, amitriptilin, imipramin i dezipramin), fenotiazini,
dekstrometorfan i atomoksetin.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni eliglustata kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili
indirektan štetan učinak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti
odjeljak 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene
lijeka Cerdelga tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se eliglustat ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci kod
životinja pokazuju da se eliglustat izlučuje u mlijeko (vidjeti odjeljak
5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Mora se
donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti
liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Cerdelga uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Efekti na testise i reverzibilna inhibicija spermatogeneze zabilježeni
su kod pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Nije poznat značaj tih nalaza za
ljude.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Cerdelga ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rad na mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Većina neželjenih reakcija su blage i prolazne. Najčešće prijavljivana
neželjena reakcija na lijek Cerdelga je dispepsija, kod približno 6%
pacijenata. Oko 2% pacijenata, koji su primali lijek Cerdelga u
kliničkim ispitivanjima, trajno je prekinulo liječenje zbog neke od
neželjenih reakcija.
Najčešće prijavljivana ozbiljna neželjena reakcija u kliničkim
ispitivanjima bila je sinkopa (0, 8%). Svi događaji bili su povezani sa
predisponirajućim faktorima rizika i djeluje da su vazovagalne prirode.
Nijedan od tih događaja nije uzrokovao prekid učešća u ispitivanju.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sveobuhvatni profil neželjenih reakcija lijeka Cerdelga temelji se na
prikupljenim rezultatima iz 1400 pacijent-godina i objedinjenih
rezultata iz perioda primarne analize i perioda izloženosti od dvije
pivotalne faze 3 studije (ENGAGE i ENCORE), jedne osmogodišnje,
dugoročne faze 2 studije (Studija 304) i jedne pomoćne faze 3b studije
(EDGE). U ove 4 studije ukupno 393 pacijenta starosti između 16 i 75
godina primali su eliglustat sa medijanom trajanja 3.5 godine (do 9.3
godina).
Neželjene reakcije su rangirane prema klasi organskih sistema i
učestalosti (veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno
(≥1/1.000 i <1/100); rijetko (≥1/10.000 i <1/1.000); veoma rijetko
(<1/10.000)). Sve neželjene reakcije prijavljene kod >2% pacijenata
prikazane su u Tabeli 1. Unutar svake grupe učestalosti prikazane su
neželjene reakcije u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+:====================================+:=========================================================+
| Često | glavobolja* vrtoglavica* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često | palpitacije |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često | dispepsija, bol u gornjem abdomenu*, mučnina, |
| | dijareja*, konstipacija, bol u abdomenu*, |
| | gastroezofagealni refluks, gastritis, distenzija |
| | abdomena* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često | artralgija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često | umor |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
Primijenjena je granica od >2%
* Incidenca neželjene reakcije bila je ista, ili viša sa placebom, nego
sa lijekom Cerdelga u pivotalnom
placebom kontrolisanom ispitivanju.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Najveća koncentracija eliglustata u plazmi uočena do danas pojavila se u
ispitivanju faze I povećanja jednokratne doze kod zdravih ispitanika,
kod jednog ispitanika koji je uzimao dozu koja je približno 21 put veća
od preporučene doze za pacijente sa GD1. U vrijeme najviše koncentracije
u plazmi (59 puta više od normalnih terapijskih uslova), ispitanik je
imao vrtoglavicu karakterisanu poremećajem ravnoteže, hipotenzijom,
bradikardijom, mučninom i povraćanjem.
U slučaju akutnog predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti i dati
mu simptomatsku terapiju i suportivnu njegu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Različiti proizvodi koji djeluju na bolesti
digestivnog sistema i metabolizma
ATC kod: A16AX10
Mehanizam djelovanja
Eliglustat je potentan i specifičan inhibitor glukozilceramid sintaze, i
djeluje kao terapija redukcijom supstrata (engl. substrate reduction
therapy, SRT) kod GD1. SRT ima za cilj da smanji brzinu sinteze glavnog
supstrata glukozilceramida (GL-1) kako bi se uskladila sa njegovom
smanjenom brzinom katabolisanja kod pacijenata sa GD1, i time sprječava
nakupljanje glukozilceramida i ublažava kliničke manifestacije.
Farmakodinamički efekti
U kliničkim ispitivanjima sa prethodno neliječenim pacijentima sa GD1,
nivoi GL-1 u plazmi bili su povišeni kod većine tih pacijenata i snizili
su se nakon liječenja lijekom Cerdelga. Osim toga, u kliničkom
ispitivanju sa pacijentima sa GD1 stabilizovanim na enzimskoj
supstitucionoj terapiji (engl. enzyme replacement therapy, ERT) (tj.
koji su već postigli terapijske ciljeve na ERT-u prije početka liječenja
lijekom Cerdelga), nivoi GL-1 u plazmi bili su normalni kod većine
pacijenata i smanjili su se nakon liječenja lijekom Cerdelga.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Preporučeni režimi doziranja (vidjeti odjeljak 4.2) zasnivaju se na
modeliranju ili PK/PD podataka iz režima titracije doza primijenjenih u
kliničkim ispitivanjima za IM-e i EM-e, ili fiziološki utemeljenih PK
podataka za SM-e.
Pivotalno ispitivanje lijeka Cerdelga kod prethodno neliječenih
pacijenata sa GD1 - ispitivanje 02507 (ENGAGE)
Ispitivanje 02507 bilo je randomizovano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano, multicentrično kliničko ispitivanje sa 40 pacijenata sa
GD1. U grupi liječenoj lijekom Cerdelga, 3 (15%) pacijenta su primala
početnu dozu od 42 mg eliglustata dva puta dnevno tokom 9-mjesečnog
perioda primarne analize, a 17 (85%) pacijenata je primalo dozu koja se
povećavala do 84 mg dva puta dnevno na osnovu najniže koncentracije u
plazmi.
Tabela 2: Promjena od početka do 9. mjeseca (razdoblje primarne
analize) kod prethodno
neliječenih pacijenata sa GD1 koji su u ispitivanju 02507 liječeni
lijekom Cerdelga
+--------------------------------+------------+------------+---------------+--------------------+
| | Placebo | Cerdelga | Razlika | p-vrijednost^(b) |
| | | | | |
| | (n=20)^(a) | (n=20)^(a) | (Cerdelga - | |
| | | | Placebo) | |
| | | | [95% CI] | |
+================================+:==========:+:==========:+===============+:==================:+
| Procenat promjene u volumenu | 2,26 | -27,77 | -30,0 | <0,0001 |
| slezine MN (%) (primarni | | | | |
| ishod) | | | [-36,8; | |
| | | | -23,2] | |
+--------------------------------+------------+------------+---------------+--------------------+
| Apsolutna promjena u nivou | -0,54 | 0,69 | 1,22 | 0,0006 |
| hemoglobina (g/dl) | | | | |
| (sekundarni ishod) | | | [0,57; | |
| | | | 1,88] | |
+--------------------------------+------------+------------+---------------+--------------------+
| Procenat promjene u volumenu | 1,44 | -5,20 | -6,64 | 0,0072 |
| jetre MN (%) (sekundarni | | | | |
| ishod) | | | [-11,37; | |
| | | | -1,91] | |
+--------------------------------+------------+------------+---------------+--------------------+
| Procenat promjene broja | -9,06 | 32,00 | 41,06 | <0,0001 |
| trombocita (%) | | | | |
| | | | [23,95; | |
| (sekundarni ishod) | | | 58,17] | |
+--------------------------------+------------+------------+---------------+--------------------+
MN = multiplikovane normalne vrijednosti (engl. Multiples of Normal), CI
= interval pouzdanosti (engl.confidence interval)
^(a) Na početku ispitivanja, srednji volumeni slezine bili su 12,5 MN u
grupi sa placebom a 13,9 MN u grupi sa lijekom Cerdelga, a srednji
volumeni jetre bili su 1,4 MN za obije grupe. Srednji nivoi hemoglobina
bili su 12,8 i 12,1 g/dL, dok je broj trombocita bio 78,5 odnosno 75,1 x
10⁹/L.
^(b) Procjene i p-vrijednosti zasnivaju se na modelu ANCOVA
* Svi pacijenti su prebačeni na tretman lijekom Cerdelga poslije 9.
mjeseca.
Tokom otvorenog dugotrajnog perioda ispitivanja, svi pacijenti sa
kompletnim podacima koji su nastavili da primaju lijek Cerdelga (faza
produžetka ispitivanja) pokazali su dalja poboljšanja tokom faze
produžetka. Rezultati (promjena u odnosu na početne vrijednosti) poslije
18 mjeseci, 30 mjeseci i 4,5 godine izloženosti lijeku Cerdelga bili su
za sljedeće ishode: apsolutna promjena nivoa hemoglobina (g/dL) 1,1
(1,03) [n=39]), 1,4 (0,93) g/dL [n=35] i 1,4 (1,31) g/dL [n=12]),
srednje povećanje broja trombocita (mm³) 58,5% (40,57%) [n=39]), 74,6%
(49,57%) [n=35] i 86,8% (54,20%) [n=12], srednje smanjenje volumena
slezine (MN) 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] i 65,6% (7,43%)
[n=13]) i 65,6% (7,43%) [n=13], i srednje smanjenje volumena jetre (MN)
13,7% (10,65%) [n=38]), 18,5%, (11,22%) [n=32] i 23,.4% (10,59%) [n=13].
Dugoročni klinički ishodi kod prethodno neliječenih pacijenata sa GD1 -
ispitivanje 304
Ispitivanje 304 bilo je otvoreno, jednostruko, multicentrično
ispitivanje sa lijekom Cerdelga, sa 26 pacijenata. Devetnaest pacijenata
završilo je 4 godine liječenja. Petnaest (79%) od tih pacijenata primalo
je dozu koja se povećavala do 84 mg eliglustata dva puta dnevno; 4 (21%)
pacijenta nastavilo je da prima 42 mg dva puta dnevno.
Osamnaest pacijenata je dovršilo 8 godina liječenja. Jedan pacijent (6%)
je primio daljnje povećanje doze do 127 mg dva puta dnevno. Četrnaest
(78%) pacijenata je nastavilo sa 84 mg lijeka Cerdelga dva puta dnevno.
Tri (17%) pacijenta je nastavilo da prima 42 mg dva puta dnevno.
Šesnaest pacijenata je imalo procjenu mjere ishoda efikasnosti u 8.
godini.
Lijek Cerdelga je pokazao kontinuirano poboljšanje u volumenu organa i
hematološkim parametrima tokom osmogodišnjeg razdoblja liječenja
(vidjeti Tabelu 3).
Tabela 3: Promjena od početka do 8. godine u ispitivanju 304
+--------------------+-------+---------------+----------------+--------------+
| | N | Početna | Promjena od | Standardna |
| | | | | devijacija |
| | | vrijednost | početne | |
| | | | | |
| | | (srednja | vrijednosti | |
| | | | | |
| | | vrijednost) | (srednja | |
| | | | vrijednost) | |
+:===================+:======+:==============+:===============+:=============+
| Volumen slezine | 15 | 17,34 | -67,9% | 17,11 |
| (MN) | | | | |
+--------------------+-------+---------------+----------------+--------------+
| Nivo hemoglobina | 15 | 11,33 | 2,08 | 1,75 |
| (g/dl) | | | | |
+--------------------+-------+---------------+----------------+--------------+
| Volumen jetre | 155 | 1,60 | -31,0% | 13,51 |
| (MN) | | | | |
+--------------------+-------+---------------+----------------+--------------+
| Broj trombocita | 16 | 67,53 | 109,8% | 114,73 |
| (x10⁹/l) | | | | |
+--------------------+-------+---------------+----------------+--------------+
MN = multiplikovane normalne vrijednosti
Pivotalno ispitivanje lijeka Cerdelga kod pacijenata sa GD1 koji su
prešli s ERT-a - ispitivanje 02607 (ENCORE)
Ispitivanje 02607 bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično
kliničko ispitivanje neinferiornosti sa aktivnom kontrolom kod 159
pacijenata prethodno stabilizovanih ERT-om. U grupi liječenoj lijekom
Cerdelga, 34 (32%) pacijenta je primalo dozu koja se povećavala do 84 mg
eliglustata dva puta dnevno, a 51 (48%) pacijent dozu koja se povećavala
do 127 mg dva puta dnevno tokom 12-mjesečnog razdoblja primarne analize,
a 21 (20%) pacijent je nastavio da prima 42 mg dva puta dnevno.
Na osnovu ukupnih podataka o svim dozama testiranim u ovom ispitivanju,
lijek Cerdelga je zadovoljio kriterijume neinferiornosti postavljene u
ovom ispitivanju u odnosu na Cerezyme (imigluceraza) u održavanju
stabilnosti pacijenta. Nakon 12 mjeseci liječenja, procenat pacijenata
koji su postigli primarni kompozitni ishod (koji se sastoji od sve
četiri komponente navedene u Tabeli 4) iznosio je 84,8% [95% interval
pouzdanosti 76,2% - 91,3%] za grupu liječenu lijekom Cerdelga u
poređenju sa 93,6% [95% interval pouzdanosti 82,5% - 98,7 %] za grupu
liječenu lijekom Cerezyme. Od pacijenata koji nisu zadovoljili
kriterijume stabilnosti za pojedine komponente, 12 od 15 pacijenata
liječenih lijekom Cerdelga, i 3 od 3 pacijenta liječenih lijekom
Cerezyme ostalo je unutar terapijskih ciljeva za GD1.
Nije bilo klinički značajnih razlika izmedu grupa za bilo koji od četiri
pojedinačna parametra bolesti (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4: Promjene od početne vrijednosti do 12. mjeseca (razdoblje
primarne analize) kod pacijenata sa GD1 koji su prešli na lijek Cerdelga
u ispitivanju 02607
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Cerezyme (N=47) | Cerdelga (N=99) |
| | | |
| | Srednja vrijednost | Srednja vrijednost |
| | [95% CI] | [95% CI] |
+:=================================:+:=======================:+:=======================:+
| Volumen slezine |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata sa stabilnim | 100% | 95,8% |
| volumenom slezine*^(a) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat promjene u volumenu | -3,01 [-6,41; 0,40] | -6,17 |
| slezine MN (%)* | | |
| | | [-9,54; -2,79] |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nivo hemoglobina |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata sa stabilnim | 100% | 94,9% |
| nivoom hemoglobina^(a) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Apsolutna promjena u nivou | 0,038 [-0,16; 0,23] | -0,21 |
| hemoglobina (g/dl) | | |
| | | [-0,35; -0,07] |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Volumen jetre |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata sa stabilnim | 93,6% | 96,0% |
| volumenom jetre^(a) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat promjene u volumenu | 3,57 [0,57; 6,58] | 1,78 [-0,15; 3,71] |
| jetre MN (%) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj trombocita |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata sa stabilnim | 100% | 92,9% |
| brojem trombocita^(a) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat promjene broja | 2,93 [-0,56; 6,42] | 3,79 [0,01; 7,57] |
| trombocita (%) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
MN = multiplikovane normalne vrijednosti, CI = interval pouzdanosti
* Isključuje pacijente sa potpunom splenektomijom.
** Svi pacijenti koji su prešli na terapiju lijekom Cerdelga nakon 52
nedjelje
^(a) Kriterijumi stabilnosti bazirani na promjenama između početne
vrijednosti i vrijednosti u 12. mjesecu: sniženje nivoa hemoglobina
≤1,5 g/dl, smanjenje broja trombocita ≤25%, povećanje volumena jetre
≤20%, i povećanje volumena slezine ≤25%.
Ukupan broj pacijenata (N)= prema populacionom protokolu
Tokom otvorenog dugotrajnog perioda liječenja lijekom Cerdelga (faza
produžetka ispitivanja), procenat pacijenata sa kompletnim podacima koji
su postigli kompozitni ishod stabilnosti održan je na 84,6% (n=136)
nakon 2 godine, 84,4% (n=109) nakon 3 godine, i 91,1% (n=45) nakon 4
godine liječenja lijekom Cerdelga. Većina prekida liječenja u fazi
produžetka ispitivanja je posljedica prelaska na komercijalne preparate
nakon 3 godine, pa nadalje. Pojedinačni parametri bolesti: volumen
slezine, volumen jetre, nivo hemoglobina i broj trombocita, ostali su
stabilni tokom 4 godine (vidjeti Tabelu 5)
Tabela 5: Promjene od 12-og mjeseca (period primarne analize) do 48
mjeseci kod pacijenata sa GD1 u dugotrajnom periodu liječenja lijekom
Cerdelga u studiji 02607
+-----------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| | 2. godina | 3. godina | 4. godina |
+=================+:===============:+:===============:+:===============:+:=========================================================================:+:===============:+:===============:+
| | Cerezyme | Cerdelga^(b) | Cerezyme | Cerdelga^(b) | Cerezyme | Cerdelga^(b) |
| | /Cerdelga^(a) | | | | | |
| | | Srednja | /Cerdelga^(a) | Srednja vrijednost [95% CI] | /Cerdelga^(a) | Srednja |
| | Srednja | vrijednost [95% | | | | vrijednost [95% |
| | vrijednost [95% | CI]) | Srednja | | Srednja | CI] |
| | CI] | | vrijednost [95% | | vrijednost [95% | |
| | | | CI] | | CI] | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti na | 51 | 101 | 46 | 98 | 42 | 96 |
| početku godine | | | | | | |
| (N) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti na | 46 | 98 | 42 | 96 | 21 | 44 |
| kraju godine(N) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 39 | 97 | 16 | 93 | 3 | 42 |
| dostupnim | | | | | | |
| podacima (N) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Volumen slezine |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 31/33 (93,9) | 69/72 (95,8) | 12/12 (100,0) | 65/68 (95,6) | 2/2 (100,0) | 28/30 (93,3) |
| stabilnim | | | | | | |
| volumenom | [0,798, 0,993] | [0,883, 0,991] | [0,735, 1,000] | [0,876, 0,991] | [0,158, 1,000] | [0,779, 0,992] |
| slezine (%)* | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Procenat | -3,946[-8,80, | -6,814[-10,61, | -10,267[-20,12, | -7,126[-11,70, -2,55] | -27,530[-89,28, | -13,945[-20,61, |
| promjene u | 0,91] | -3,02] | -0,42] | | 34,22] | -7,28] |
| volumenu | | | | | | |
| slezine MN (%)* | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Nivo hemoglobina |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 38/39 (97,4) | 95/97 (97,9) | 16/16 (100,0) | 90/93 (96,8) | 3/3 (100,0) | 42/42 (100,0) |
| stabilnim | | | | | | |
| nivoom | [0,865, 0,999] | [0,927, 0,997] | [0,794, 1,000] | [0,909, 0,993] | (0,292, 1,000] | [0,916, 1,000] |
| hemoglobina (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Promjene u | 0,034[-0,31, | -0,112[-0,26, | 0,363[-0,01, | -0,103[-0,27, 0,07] | 0,383[-1,62, | 0,290[0,06, |
| početnom nivou | 0,38] | 0,04] | 0,74] | | 2,39] | 0,53] |
| hemoglobina | | | | | | |
| (g/dL) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Volumen jetre |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 38/39 (97,4) | 94/97 (96,9) | 15/16 (93,8) | 87/93 (93,5) | 3/3 (100,0) | 40/42 (95,2) |
| stabilnim | | | | | | |
| volumenom jetre | (0,865, 0,999) | (0,912, 0,994) | [0,698, 0,998] | (0,865, 0,976) | [0,292, 1,000] | [0,838, 0,994] |
| (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Promjene u | 0,080[-3,02, | 2,486[0,50, | -4,908[-11,53, | 3,018[0,52, 5,52] | -14,410[-61,25, | -1,503[-5,27, |
| početnom | 3,18] | 4,47] | 1,71] | | 32,43] | 2,26] |
| volumenu jetre | | | | | | |
| MN (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj trombocita |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 33/39 (84,6) | 92/97 (94,.8) | 13/16 (81,3) | 87/93 (93,5) | 3/3 (100,0) | 40/42 (95,2) |
| stabilnim | | | | | | |
| brojem | [0,695, 0,941] | [0,884, 0,983] | [0,544, 0,960] | [0,865, 0,976] | [0,292, 1,000] | [0,838, 0,994] |
| trombocita (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Promjene broja | -0,363[-6,60, | 2,216[-1,31, | 0,719[-8,20, | 5,403[1,28, 9,52] | -0,.163[-35,97, | 7,501[1,01, |
| trombocita(%) | 5,88] | 5,74] | 9,63] | | 35,64] | 13,99] |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Krajnji parametri praćenja |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti koji | 30/39 (76,9) | 85/97 (87,6) | 12/16 (75,0) | ----------------------------------------------------------------------- | 3/3 (100,0) | 38/42 (90,5) |
| su stabilni na | | | | 80/93 (86,0) | | |
| terapiji | [0,607, 0,889] | [0,794, 0,934] | [0,476, 0,927] | | [0,292, 1,000] | [0,774, 0,973] |
| lijekom | | | | [0,773, 0,923] | | |
| Cerdelga (%) | | | | ----------------------------------------------------------------------- | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
MN = multiplikovane normalne vrijednosti, CI = interval pouzdanosti
* Isključuje pacijente sa totalnom splenektomijom.
a Cerezyme/Cerdelga – randomizovano u odnosu na lijek Cerezyme
b Cerdelga – randomizovano u odnosu na lijek Cerdelga
Kliničko iskustvo kod sporih metabolizatora (SM) i ultrabrzih
metabolizatora (UBM) CYP2D6
Iskustvo sa liječenjem lijekom Cerdelga pacijenata koji su SM-i ili
UBM-i je ograničeno. U periodima primarne analize tri klinička
ispitivanja, ukupno je 5 SM-a i 5 UBM-a liječeno lijekom Cerdelga. Svi
SM-i su primili 42 mg eliglustata dva puta dnevno, a četvoro od njih
(80%) je imalo adekvatan klinički odgovor. Većina UBM-a (80%) je primila
dozu koja se povećavala do 127 mg eliglustata dva puta dnevno, i svi su
imali adekvatan klinički odgovor. Jedan UBM koji je primio 84 mg dva
puta dnevno nije imao adekvatan odgovor.
Očekuje se da će predviđena izloženost dozi od 84 mg eliglustata jednom
dnevno kod pacijenata koji su SM-i biti slična izloženosti opaženoj sa
dozom od 84 mg dva puta dnevno kod intermedijernih metabolizatora (IM)
CYP2D6. Pacijenti koji su UBM-i možda neće postići adekvatne
koncentracije za postizanje terapijskog učinka. Ne može se dati
preporuka doze za UBM-e.
Efekti na patologiju kostiju
Poslije 9 mjeseci tretmana u studiji 02507, infiltacija kostne srži
Gošeovim ćelijama određena ukupnim rezultatom opterećenja kostne srži
(engl. Bone Marrow Burden, BMB) (procijenjen MR-om lumbalne kičme i
butne kosti) smanjena je za prosječno 1,1 bod kod pacijenata tretiranih
lijekom Cerdelga (n=19), u poređenju sa pacijentima (n=20) iz placebo
grupe kod kojih nije bilo promjena. Pet pacijenata tretiranih lijekom
Cerdelga (26%) postiglo je redukciju od najmanje dva boda u BMB
rezultatima.
Nakon 18 i 30 mjeseci liječenja lijekom Cerdelga, BMD rezultat je imao
prosječan pad za 2,2 boda (n=18) i 2,7 (n=15), respektivno za pacijente
u grupi koji su tretirani lijekom Cerdelga, u poređenju sa placebo
grupom gdje je zabilježen pad od 1 boda (n=20) i 0,8 (n=16).
Nakon 18 mjeseci liječenja lijekom Cerdelga u otvorenoj fazi produžetka
ispitivanja, srednja vrijednost (SD) T-vrijednosti mineralne gustoće
kosti (engl. bone mineral density, BMD) lumbalne kičme se povećala sa
početne vrijednosti -1,14 (1,0118) (n=34) na -0,918 (1,1601) (n=33) u
normalnom rasponu. Nakon 30 mjeseci i 4,5 godina liječenja, T-vrijednost
se dodatno povećala na -0,722 (1,1250) (n=27) odnosno -0,533 (0,8031)
(n=9).
U studiji 02607, T- i Z- rezultati BMD za lumbalnu kičmu i femur su
održavani u normalnom opsegu kod pacijenata koji su liječeni lijekom
Cerdelga u trajanju do 4 godine.
Rezultati ispitivanja 304 ukazuju da se poboljšanje kostiju održalo ili
se nastavilo sa poboljšanjem tokom najmanje 8 godine liječenja lijekom
Cerdelga.
Elektrokardiografska procjena
Nije zabilježen klinički značajan efekat produžetka QTc intervala za
jednokratne doze eliglustata do 675 mg.
QT interval korigovan prema srčanoj frekvenciji primjenom Fridericijeve
metode korekcije (QTcF) bio je ocijenjen u randomizovanom, placebom i
aktivno (moksifloksacinom od 400 mg) kontrolisanom ukrštenom ispitivanju
sa jednokratnom dozom kod 47 zdravih ispitanika. U ovom ispitivanju sa
dokazanom sposobnošću za otkrivanje malih efekata, gornja granica
jednostranog 95% intervala pouzdanosti za najveći QTcF, prilagođen za
placebo i korigovan za početnu vrijednost, bila je ispod 10 ms, praga za
regulatornu zabrinutost. Iako nije bilo očiglednog efekta na srčanu
frekvenciju, povećanja koja su povezana sa koncentracijom uočena su za
placebom korigovanu promjenu u odnosu na početnu vrijednost u
intervalima PR, QRS i QTc.
Na osnovu PK/PD modela, očekuje se da će koncentracije eliglustata u
plazmi koje su 11 puta više od predviđenog C_(max) za ljude uzrokovati
srednja (gornja granica 95%-tnog intervala pouzdanosti) povećanja
intervala PR, QRS i QTcF od 18,8 (20,4); 6,2 (7,1), odnosno 12,3 (14,2)
ms.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Cerdelga u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
Gošeovoj bolesti tipa 2 (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Cerdelga u podgrupama pedijatrijske populacije od 24
mjeseca do manje od 18 godina u Gošeovoj bolesti tipa 1 i tipa 3
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Srednje vrijeme za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je 1,5
do 3 sata nakon doziranja sa niskom oralnom bioraspoloživošću (<5%),
zbog značajnog metabolizma prvog prolaza. Eliglustat je supstrat
efluksnog transportera P-gp-a. Hrana nema klinički značajno dejstvo na
farmakokinetiku eliglustata. Nakon ponovljenog doziranja eliglustata od
84 mg dva puta dnevno, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je za 4
dana, sa odnosom nakupljanja od 3 puta ili manje. Peroralna primjena
eliglustata u dozi od 84 mg jednom dnevno nije bila ispitivana kod
sporih metabolizatora (SM) CYP2D6.
Distribucija
Eliglustat se umjereno veže za ljudske proteine plazme (76% do 83%) i
uglavnom se distribuira u plazmi. Nakon intravenske primjene, volumen
distribucije bio je 816 l, što upućuje na široku distribuciju u tkiva
kod ljudi. Pretklinička ispitivanja pokazala su široku distribuciju
eliglustata u tkiva, uključujuci kostnu srž.
Biotransformacija
Eliglustat se znatno metaboliše uz visoki klirens, uglavnom putem CYP2D6
a u manjoj mjeri CYP3A4. Primarni metabolički putevi eliglustata
uključuju sekvencijalnu oksidaciju oktanoilne grupe, nakon čega slijedi
oksidacija 2,3-dihidro-1,4-benzodioksanske grupe, ili kombinacija ta dva
puta, što rezultira višestrukim oksidativnim metabolitima.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene, većina primijenjene doze izlučuje se urinom
(41,8%) i fecesom (51,4%), uglavnom u obliku metabolita. Nakon
intravenske primjene, ukupni tjelesni klirens eliglustata bio je 86
L/h. Nakon ponovljenih peroralnih doza eliglustata od 84 mg dva puta
dnevno, poluvrijeme eliminacije eliglustata približno je 4-7 sati kod
pacijenata koji nisu SM-i, i 9 sati kod SM-a.
Karakteristike u posebnim grupama
Fenotip CYP2D6
Populacijska farmakokinetička analiza pokazuje da je predviđen fenotip
CYP2D6 zasnovan na genotipu najvažniji faktor koji utiče na
farmakokinetičku varijabilnost. Osobe sa predviđenim fenotipom slabog
metabolizatora CYP2D6 (približno 5 do 10% populacije) pokazuju više
koncentracije eliglustata od intermedijernih ili ekstenzivnih
metabolizatora CYP2D6.
Pol, tjelesna masa, uzrast i rasa
Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, pol, tjelesna masa,
uzrast i rasa imali su ograničen ili nikakav efekat na farmakokinetiku
eliglustata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Glavni ciljni organi za eliglustat u toksikološkim ispitivanjima su GI
trakt, limfni organi, jetra samo kod pacova, i reproduktivni sistem samo
kod mužjaka pacova. Efekti eliglustata u toksikološkim ispitivanjima
bili su reverzibilni i nisu ukazali na odloženu ili ponavljajuću
toksičnost. Bezbjednosne granice za hronična ispitivanja na pacovima i
psima bile su u rasponu od 8 do 15 puta za ukupnu izloženost lijeku u
plazmi, i 1 do 2 puta za izloženost nevezanom lijeku (slobodnoj
frakciji) u plazmi.
Eliglustat nije imao efekte na CNS ni na funkcije respiratornog sistema.
U pretkliničkim ispitivanjima su uočeni srčani efekti zavisni od
koncentracije: inhibicija ljudskih srčanih jonskih kanala, uključujući
kalijumov, natrijumov i kalcijumov, u koncentracijama ≥ 7 puta od
predviđenog C_(max) kod ljudi; efekti posredovani natrijumovim jonskim
kanalom u ex-vivo elektrofiziološkom ispitivanju Purkinjeovih vlakana
kod pasa (2 puta više od predviđene C_(max) nevezane frakcije u plazmi
kod ljudi); i produženje QRS i PR intervala u ispitivanjima telemetrije
kod pasa i srčane provodljivosti kod anesteziranih pasa, sa efektima
vidljivim u koncentracijama 14 puta višim od predviđenog C_(max) ukupnog
lijeka u plazmi kod ljudi, ili 2 puta višim od predviđene C_(max)
nevezane frakcije u plazmi kod ljudi.
Eliglustat nije bio mutagen u standardnoj bateriji testova
genotoksičnosti i nije pokazivao kancerogeni potencijal u standardnim
cjeloživotnim bio-testovima na miševima i pacovima. Izloženosti u
ispitivanjima kancerogenosti bile su približno 4 puta više kod miševa,
odnosno 3 puta više kod pacova od srednje predviđene izloženosti ukupnom
eliglustatu u plazmi kod ljudi, ili manje od 1 puta više za izloženost
nevezanoj frakciji u plazmi.
Kod odraslih mužjaka pacova nisu zabilježeni efekti na parametre sperme
u sistemski netoksičnim dozama. Zabilježena je reverzibilna inhibicija
spermatogeneze kod pacova kod izloženosti 10 puta više od predviđene
izloženosti kod ljudi na osnovu AUC, sistemski toksične doze. U
ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima, epitelna
degeneracija sjemenih kanalića i segmentna hipoplazija testisa
zabilježena je kod 10 puta veće izloženosti od predviđene izloženosti
kod ljudi na osnovu AUC.
Placentalni prenos eliglustata i njegovih metabolita zabilježen je kod
pacova. U periodu 2. i 24. sata nakon doziranja, 0,034% odnosno 0,013%
obilježene doze otkriveno je u fetalnom tkivu.
Kod toksičnih doza za majku kod pacova, fetusi su pokazali veću
incidenciju dilatiranih cerebralnih ventrikula, abnormalnog broja rebara
ili lumbalne kičme, dok su mnoge kosti pokazale slabo okoštavanje.
Embriofetalni razvoj pacova i kunića nije bio pogođen do klinički
značajne izloženosti (na osnovu AUC).
Ispitivanje laktacije kod pacova pokazalo je da se 0,23% obilježene doze
prenijelo na mladunčad tokom 24 sata nakon doziranja, upućujući na
izlučivanje eliglustata i/ili sa njim povezanih supstanci u mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sadržaj kapsule:
celuloza, mikrokristalna
laktoza, monohidrat
hipromeloza
glicerol dibehenat
Omotač kapsule:
želatin
kalijum aluminijum silikat (E555)
titanijum dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
indigotin FD&C Blue 2 (E132)
Mastilo za obilježavanje:
šelak
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
propilen glikol
amonijum hidroksid 28%
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PETG/COC.PETG/PCTFE-aluminijumski blister
Jedan blister sadrži 14 kapsula, tvrdih; blister je u kartonskoj
,,košuljici” (oblika novčanika).
Jedno pakovanje sadrži 56 kapsula, tvrdih (4 blistera sa po 14 kapsula).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Cerdelga^(®), kapsula, tvrda, 84 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
2030/17/424 - 5409
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Cerdelga^(®), kapsula, tvrda, 84 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
11.10.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2017. godine
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
Cerdelga^(®), kapsula, tvrda, 84 mg
Pakovanje: blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih
---------------- ------------------------------------------------------
Proizvođač: Genzyme Ireland Limited
Adresa: IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford,
Irska
Podnosilac Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
zahtjeva:
Adresa: Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81000 Podgorica,
Crna Gora
---------------- ------------------------------------------------------
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Cerdelga ^(®), 84 mg, kapsula, tvrda
INN: eliglustat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 84,4 mg eliglustata (u obliku eliglustat
tartarata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 106 mg laktoze (u obliku laktoze,
monohidrata).
Za potpuni spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Kapsula sa biserno plavo-zelenom, neprozirnom kapicom i biserno bijelim,
neprozirnim tijelom sa crnom utisnutom oznakom „GZ02“ na tijelu kapsule.
Kapsula je „veličine 2“ (dimenzija 18,0 x 6,4 mm).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Cerdelga je indikovan za dugotrajnu terapiju odraslih pacijenata
sa Gošeovom bolešću tipa 1 (engl. Gaucher disease type 1, skraćeno GD1)
koji su spori metabolizatori (SM), intermedijerni metabolizatori (IM)
ili ekstenzivni metabolizatori (EM) CYP2D6.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Cerdelga treba da započne i nadzire ljekar sa
odgovarajućim iskustvom u liječenju Gošeove bolesti.
Doziranje
Preporučena doza je 84 mg eliglustata dva puta dnevno kod
intermedijernih metabolizatora (IM) i ekstenzivnih metabolizatora (EM)
CYP2D6. Preporučena doza je 84 mg eliglustata jednom dnevno kod sporih
metabolizatora (SM) CYP2D6. Ako se doza propusti, propisanu dozu treba
uzeti u sljedeće vrijeme prema rasporedu; sljedeću dozu ne treba
udvostručiti.
Kapsule se mogu uzimati sa hranom ili bez nje. Treba izbjegavati
konzumiranje grejpfruta ili njegovog soka (vidjeti odjeljak 4.5).
Posebne populacije
Ultrabrzi metabolizatori (UBM) i neodređeni metabolizatori CYP2D6
Lijek Cerdelga se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji su
ultrabrzi metabolizatori (UBM) ili neodređeni metabolizatori CYP2D6
(vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Lijek Cerdelga nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Iz tog razloga nije moguće dati preporuku doze.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Lijek Cerdelga nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Iz tog razloga nije moguće dati preporuku doze.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
U klinička ispitivanja je bio uključen ograničen broj pacijenata
starosti od 65 godina i starijih. Nijesu pronađene značajne razlike u
profilima efikasnosti i bezbjednosti primjene kod starijih i mlađih
pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost primjene i efikasnost lijeka Cerdelga kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Lijek Cerdelga se uzima peroralno. Kapsule treba progutati cijele,
najbolje sa vodom, i ne smiju se drobiti, otapati niti otvarati.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Pacijenti koji su intermedijerni metabolizatori (IM) ili ekstenzivni
metabolizatori (EM) CYP2D6 i uzimaju jak ili umjeren inhibitor CYP2D6
istovremeno sa jakim ili umjerenim inhibitorom CYP3A, kao i pacijenti
koji su spori metabolizatori (SM) CYP2D6 i uzimaju jak inhibitor CYP3A.
Primjena lijeka Cerdelga pod tim okolnostima uzrokuje značajno povišenje
koncentracija eliglustata u plazmi (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Početak terapije: genotipizacija CYP2D6
Prije početka liječenja lijekom Cerdelga, pacijente treba genotipizirati
za CYP2D6, kako bi se odredio status metabolizatora CYP2D6 (vidjeti
odjeljak 4.2, Posebne populacije).
Interakcije između ljekova
Lijek Cerdelga je kontraindikovan kod pacijenata koji su intermedijerni
metabolizatori (IM) ili ekstenzivni metabolizatori (EM) CYP2D6, a
uzimaju jak (npr. paroksetin, fluoksetin, kinidin) ili umjereni (npr.
duloksetin, terbinafin) inhibitor CYP2D6 istovremeno sa jakim (npr.
klaritromicin, itrakonazol) ili umjerenim (npr. eritromicin, flukonazol)
inhibitorom CYP3A, i kod pacijenata koji su spori metabolizatori (SM)
CYP2D6 a uzimaju jak inhibitor CYP3A. Pod tim okolnostima, oštećena su
oba glavna puta metabolizma eliglustata, sa predviđenim znatnim
povišenjem koncentracija eliglustata u plazmi (vidjeti odjeljak 4.5).
Iako nisu uočena značajna produženja QTc-a tokom temeljnog ispitivanja
QT-a među zdravim dobrovoljcima, na osnovu PK/PD modela, predviđa se da
će koncentracije eliglustata u plazmi koje su 11 puta više od
predviđenog C_(max) za ljude uzrokovati blago povećanje PR, QRS i QTc
intervala (vidjeti odjeljak 5.1, Elektrokardiografska procjena).
Za primjenu lijeka Cerdelga sa jednim jakim ili umjerenim inhibitorom
CYP2D6 ili CYP3A, vidjeti odjeljak 4.5.
Primjena lijeka Cerdelga sa jakim induktorima CYP3A značajno smanjuje
izloženost eliglustatu, što može smanjiti terapijski učinak eliglustata,
pa se iz tog razloga ne preporučuje njihova istovremena primjena
(vidjeti odjeljak 4.5).
Pacijenti sa već postojećim srčanim bolestima
Primjena lijeka Cerdelga kod pacijenata sa već postojećim srčanim
bolestima nije razmatrana tokom kliničkih ispitivanja. S obzirom da se
predviđa da će eliglustat kod značajno povišenih koncentracija u plazmi
uzrokovati blago produženje EKG intervala, treba izbjegavati primjenu
lijeka Cerdelga kod pacijenata sa srčanim bolestima (kongestivna srčana
insuficijencija, nedavni akutni infarkt miokarda, bradikardija, srčani
blok, ventrikularna aritmija), sindromom dugog QT intervala i u
kombinaciji sa antiaritmicima klase IA (npr. kinidin) i klase III (npr.
amiodaron, sotalol).
Praćenje kliničkog odgovora
Neki pacijenti koji ranije nisu bili liječeni su pokazali nakon 9
mjeseci liječenja (vidjeti odjeljak 5.1) smanjenje volumena slezine za
manje od 20% (rezultati ispod optimalnih vrijednosti). Za te pacijente
je potrebno razmotriti praćenje daljeg poboljšanja ili alternativni
način liječenja.
Za pacijente sa stabilnom bolešću koji su prebačeni sa enzimske
supstitucione terapije na eliglustat potrebno je sprovoditi praćenje
zbog progresije bolesti (npr. nakon 6 mjeseci uz redovno praćenje nakon
toga) za sve aspekte bolesti da bi se mogla ocijeniti stabilnost
bolesti. Kod pojedinih pacijenata kod kojih je odgovor ispod optimalnih
vrijednosti potrebno je razmotriti ponovno uvođenje enzimske
supstitucione terapije ili alternativnog načina liječenja.
Laktoza
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno - galaktoznom malapsorpcijom, ne
smiju da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Eliglustat se primarno metaboliše pomoću CYP2D6 a u manjoj mjeri pomoću
CYP3A4. Istovremena primjena supstanci koje utiču na aktivnost CYP2D6
ili CYP3A4 može promijeniti koncentracije eliglustata u plazmi.
Eliglustat je in vitro inhibitor P-gp i CYP2D6; istovremena primjena
eliglustata i supstanci supstrata P-gp ili CYP2D6 može povećati
koncentraciju tih supstanci u plazmi.
Popis supstanci u odjeljku 4.5 nije konačan i savjetuje se ljekaru koje
ga propisuje da pogleda Sažetak karakteristika lijeka za sve ostale
propisane ljekove, zbog mogućih interakcija tih ljekova sa eliglustatom.
Supstance koje mogu povećati izloženost eliglustatu
Lijek Cerdelga je kontraindikovan kod pacijenata koji su intermedijerni
metabolizatori (IM) ili ekstenzivni metabolizatori (EM) CYP2D6, a
uzimaju jak ili umjereni inhibitor CYP2D6 istovremeno sa jakim ili
umjerenim inhibitorom CYP3A, i kod pacijenata koji su spori
metabolizatori (SM) CYP2D6, a uzimaju jak inhibitor CYP3A (vidjeti
odjeljak 4.3). Primjena lijeka Cerdelga u tim uslovima rezultira
značajnim povišenjem koncentracija eliglustata u plazmi.
Inhibitori CYP2D6
Kod intermedijernih (IM) i ekstenzivnih metabolizatora (EM)
Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod
pacijenata koji nisu SM-i, istovremena primjena ponovljenih doza
paroksetina, jakog inhibitora CYP2D6, u dozi od 30 mg jednom dnevno,
rezultirala je povećanjem C_(max) i AUC0-12 eliglustata od 7,3 odnosno
8,9 puta. Kada se kod IM-a i EM-a istovremeno uzima jak inhibitor CYP2D6
(npr. paroksetin, fluoksetin, kinidin, bupropion) potrebno je razmotriti
dozu od 84 mg eliglustata jednom dnevno.
Predviđa se da bi istovremena primjena umjerenih inhibitora CYP2D6 (npr.
duloksetin, terbinafin, moklobemid, mirabegron, cinakalcet, dronedaron)
povećala izloženost eliglustatu približno do 4 puta pri dozi od 84 mg
eliglustata dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i. Kod primjene
sa umjerenim inhibitorima CYP2D6, potreban je oprez kod IM-a i EM-a.
Inhibitori CYP3A
Kod intermedijernih (IM) i ekstenzivnih metabolizatora (EM)
Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod
pacijenata koji nisu SM-i, istovremena primjena ponovljenih doza
ketokonazola od 400 mg jednom dnevno, jakog inhibitora CYP3A,
rezultirala je porastom C_(max) i AUC0-12 eliglustata od 3,8 odnosno 4,3
puta; slični efekti očekuju se i za ostale jake inhibitore CYP3A (npr.
klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, kobicistat, indinavir,
lopinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol,
vorikonazol, telitromicin, konivaptan, boceprevir). Kod primjene sa
jakim inhibitorima CYP3A, potreban je oprez kod IM-a i EM-a.
Predviđa se da bi istovremena primjena umjerenih inhibitora CYP3A (npr.
eritromicin, ciprofloksacin, flukonazol, diltiazem, verapamil,
aprepitant, atazanavir, darunavir, fozamprenavir, imatinib, cimetidin)
povećala izloženost eliglustatu približno do 3 puta pri dozi eliglustata
od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i. Kod primjene sa
umjerenim inhibitorima CYP3A, potreban je oprez kod IM-a i EM-a.
Kod sporih metabolizatora (SM):
Pri dozi eliglustata od 84 mg jednom dnevno kod SM-a, predviđa se da će
istovremena primjena jakih inhibitora CYP3A (npr. ketokonazol,
klaritomicin, itrakonazol, kobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir,
sakvinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol, vorikonazol,
telitromicin, konivaptan, boceprevir) povećati C_(max) i AUC0-24
eliglustata 4,3 i 6,2 puta. Primjena jakih inhibitora CYP3A
kontraindikovana je kod SM-a.
Pri dozi eliglustata od 84 mg jednom dnevno kod SM-a, predviđa se da će
istovremena primjena umjerenih inhibitora CYP3A (npr. eritromicin,
ciprofloksacin, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant,
atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) povećati Cmax
i AUC0-24 eliglustata 2,4 odnosno 3,0 puta. Ne preporučuje se primjena
umjerenih inhibitora CYP3A sa eliglustatom kod SM-a.
Oprez je potreban sa slabim inhibitorima CYP3A (npr. amlodipin,
cilostazol, fluvoksamin, kanadski ljutić, izoniazid, ranitidin,
ranolazin) kod SM-a.
Inhibitori CYP2D6 u istovremenoj primjeni sa inhibitorima CYP3A
Kod intermedijernih (IM) i ekstenzivnih metabolizatora (EM):
Pri dozi eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu
SM-i, predviđa se da će istovremena primjena jakih ili umjerenih
inhibitora CYP2D6 i jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A povećati
C_(max) i AUC0_12 do 17 odnosno 25 puta. Istovremena primjena jakih ili
umjerenih inhibitora CYP2D6 sa jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A
kontraindikovana je kod IM-a i EM-a.
Proizvodi od grejpfruta sadrže jednu ili više komponenti koje inhibiraju
CYP3A i mogu povisiti koncentracije eliglustata u plazmi. Treba
izbjegavati konzumiranje grejpa ili njegovog soka.
Supstance koje mogu smanjiti izloženost eliglustatu
Jaki induktori CYP3A
Nakon ponovljenih doza eliglustata od 127 mg dva puta dnevno kod
pacijenata koji nisu SM-i, istovremena primjena ponovljenih doza
rifampicina od 600 mg jednom dnevno (jak induktor CYP3A kao i efluksni
transporter P-gp) rezultirala je smanjenjem izloženosti eliglustatu od
približno 85%. Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta
dnevno kod SM-a, istovremena primjena ponovljenih doza rifampicina od
600 mg jednom dnevno rezultirala je smanjenjem izloženosti eliglustatu
od priblizno 95%. Primjena jakog induktora CYP3A (npr. rifampicin,
karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin i kantarion) sa
eliglustatom se ne preporučuje kod IM-a, EM-a i SM-a.
Supstance kojima eliglustat može povećati izloženost
Supstrati P-gp
Nakon jedne doze digoksina od 0,25 mg, supstrata P-gp-a, istovremena
primjena doze eliglustata od 127 mg dva puta dnevno rezultirala je
povećanjem C_(max) i AUC_(last) digoksina od 1,7 odnosno 1,5 puta. Mogu
biti potrebne niže doze supstanci koje su supstrati P-gp (npr. digoksin,
kolhicin, dabigatran, fenitoin, pravastatin).
Supstrati CYP2D6
Nakon jedne doze metoprolola od 50 mg, supstrata CYP2D6, istovremena
primjena ponovljene doze eliglustata od 127 mg dva puta dnevno
rezultirala je povećanjem C_(max) i AUC metroprolola od 1,5 odnosno 2,1
puta. Mogu biti potrebne niže doze ljekova koji su supstrati CYP2D6. Tu
spadaju određeni antidepresivi (triciklični antidepresivi, npr.
nortriptilin, amitriptilin, imipramin i dezipramin), fenotiazini,
dekstrometorfan i atomoksetin.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni eliglustata kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili
indirektan štetan učinak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti
odjeljak 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene
lijeka Cerdelga tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se eliglustat ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci kod
životinja pokazuju da se eliglustat izlučuje u mlijeko (vidjeti odjeljak
5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Mora se
donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti
liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Cerdelga uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Efekti na testise i reverzibilna inhibicija spermatogeneze zabilježeni
su kod pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Nije poznat značaj tih nalaza za
ljude.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Cerdelga ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rad na mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Većina neželjenih reakcija su blage i prolazne. Najčešće prijavljivana
neželjena reakcija na lijek Cerdelga je dispepsija, kod približno 6%
pacijenata. Oko 2% pacijenata, koji su primali lijek Cerdelga u
kliničkim ispitivanjima, trajno je prekinulo liječenje zbog neke od
neželjenih reakcija.
Najčešće prijavljivana ozbiljna neželjena reakcija u kliničkim
ispitivanjima bila je sinkopa (0, 8%). Svi događaji bili su povezani sa
predisponirajućim faktorima rizika i djeluje da su vazovagalne prirode.
Nijedan od tih događaja nije uzrokovao prekid učešća u ispitivanju.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sveobuhvatni profil neželjenih reakcija lijeka Cerdelga temelji se na
prikupljenim rezultatima iz 1400 pacijent-godina i objedinjenih
rezultata iz perioda primarne analize i perioda izloženosti od dvije
pivotalne faze 3 studije (ENGAGE i ENCORE), jedne osmogodišnje,
dugoročne faze 2 studije (Studija 304) i jedne pomoćne faze 3b studije
(EDGE). U ove 4 studije ukupno 393 pacijenta starosti između 16 i 75
godina primali su eliglustat sa medijanom trajanja 3.5 godine (do 9.3
godina).
Neželjene reakcije su rangirane prema klasi organskih sistema i
učestalosti (veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno
(≥1/1.000 i <1/100); rijetko (≥1/10.000 i <1/1.000); veoma rijetko
(<1/10.000)). Sve neželjene reakcije prijavljene kod >2% pacijenata
prikazane su u Tabeli 1. Unutar svake grupe učestalosti prikazane su
neželjene reakcije u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+:====================================+:=========================================================+
| Često | glavobolja* vrtoglavica* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često | palpitacije |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često | dispepsija, bol u gornjem abdomenu*, mučnina, |
| | dijareja*, konstipacija, bol u abdomenu*, |
| | gastroezofagealni refluks, gastritis, distenzija |
| | abdomena* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često | artralgija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često | umor |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
Primijenjena je granica od >2%
* Incidenca neželjene reakcije bila je ista, ili viša sa placebom, nego
sa lijekom Cerdelga u pivotalnom
placebom kontrolisanom ispitivanju.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Najveća koncentracija eliglustata u plazmi uočena do danas pojavila se u
ispitivanju faze I povećanja jednokratne doze kod zdravih ispitanika,
kod jednog ispitanika koji je uzimao dozu koja je približno 21 put veća
od preporučene doze za pacijente sa GD1. U vrijeme najviše koncentracije
u plazmi (59 puta više od normalnih terapijskih uslova), ispitanik je
imao vrtoglavicu karakterisanu poremećajem ravnoteže, hipotenzijom,
bradikardijom, mučninom i povraćanjem.
U slučaju akutnog predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti i dati
mu simptomatsku terapiju i suportivnu njegu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Različiti proizvodi koji djeluju na bolesti
digestivnog sistema i metabolizma
ATC kod: A16AX10
Mehanizam djelovanja
Eliglustat je potentan i specifičan inhibitor glukozilceramid sintaze, i
djeluje kao terapija redukcijom supstrata (engl. substrate reduction
therapy, SRT) kod GD1. SRT ima za cilj da smanji brzinu sinteze glavnog
supstrata glukozilceramida (GL-1) kako bi se uskladila sa njegovom
smanjenom brzinom katabolisanja kod pacijenata sa GD1, i time sprječava
nakupljanje glukozilceramida i ublažava kliničke manifestacije.
Farmakodinamički efekti
U kliničkim ispitivanjima sa prethodno neliječenim pacijentima sa GD1,
nivoi GL-1 u plazmi bili su povišeni kod većine tih pacijenata i snizili
su se nakon liječenja lijekom Cerdelga. Osim toga, u kliničkom
ispitivanju sa pacijentima sa GD1 stabilizovanim na enzimskoj
supstitucionoj terapiji (engl. enzyme replacement therapy, ERT) (tj.
koji su već postigli terapijske ciljeve na ERT-u prije početka liječenja
lijekom Cerdelga), nivoi GL-1 u plazmi bili su normalni kod većine
pacijenata i smanjili su se nakon liječenja lijekom Cerdelga.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Preporučeni režimi doziranja (vidjeti odjeljak 4.2) zasnivaju se na
modeliranju ili PK/PD podataka iz režima titracije doza primijenjenih u
kliničkim ispitivanjima za IM-e i EM-e, ili fiziološki utemeljenih PK
podataka za SM-e.
Pivotalno ispitivanje lijeka Cerdelga kod prethodno neliječenih
pacijenata sa GD1 - ispitivanje 02507 (ENGAGE)
Ispitivanje 02507 bilo je randomizovano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano, multicentrično kliničko ispitivanje sa 40 pacijenata sa
GD1. U grupi liječenoj lijekom Cerdelga, 3 (15%) pacijenta su primala
početnu dozu od 42 mg eliglustata dva puta dnevno tokom 9-mjesečnog
perioda primarne analize, a 17 (85%) pacijenata je primalo dozu koja se
povećavala do 84 mg dva puta dnevno na osnovu najniže koncentracije u
plazmi.
Tabela 2: Promjena od početka do 9. mjeseca (razdoblje primarne
analize) kod prethodno
neliječenih pacijenata sa GD1 koji su u ispitivanju 02507 liječeni
lijekom Cerdelga
+--------------------------------+------------+------------+---------------+--------------------+
| | Placebo | Cerdelga | Razlika | p-vrijednost^(b) |
| | | | | |
| | (n=20)^(a) | (n=20)^(a) | (Cerdelga - | |
| | | | Placebo) | |
| | | | [95% CI] | |
+================================+:==========:+:==========:+===============+:==================:+
| Procenat promjene u volumenu | 2,26 | -27,77 | -30,0 | <0,0001 |
| slezine MN (%) (primarni | | | | |
| ishod) | | | [-36,8; | |
| | | | -23,2] | |
+--------------------------------+------------+------------+---------------+--------------------+
| Apsolutna promjena u nivou | -0,54 | 0,69 | 1,22 | 0,0006 |
| hemoglobina (g/dl) | | | | |
| (sekundarni ishod) | | | [0,57; | |
| | | | 1,88] | |
+--------------------------------+------------+------------+---------------+--------------------+
| Procenat promjene u volumenu | 1,44 | -5,20 | -6,64 | 0,0072 |
| jetre MN (%) (sekundarni | | | | |
| ishod) | | | [-11,37; | |
| | | | -1,91] | |
+--------------------------------+------------+------------+---------------+--------------------+
| Procenat promjene broja | -9,06 | 32,00 | 41,06 | <0,0001 |
| trombocita (%) | | | | |
| | | | [23,95; | |
| (sekundarni ishod) | | | 58,17] | |
+--------------------------------+------------+------------+---------------+--------------------+
MN = multiplikovane normalne vrijednosti (engl. Multiples of Normal), CI
= interval pouzdanosti (engl.confidence interval)
^(a) Na početku ispitivanja, srednji volumeni slezine bili su 12,5 MN u
grupi sa placebom a 13,9 MN u grupi sa lijekom Cerdelga, a srednji
volumeni jetre bili su 1,4 MN za obije grupe. Srednji nivoi hemoglobina
bili su 12,8 i 12,1 g/dL, dok je broj trombocita bio 78,5 odnosno 75,1 x
10⁹/L.
^(b) Procjene i p-vrijednosti zasnivaju se na modelu ANCOVA
* Svi pacijenti su prebačeni na tretman lijekom Cerdelga poslije 9.
mjeseca.
Tokom otvorenog dugotrajnog perioda ispitivanja, svi pacijenti sa
kompletnim podacima koji su nastavili da primaju lijek Cerdelga (faza
produžetka ispitivanja) pokazali su dalja poboljšanja tokom faze
produžetka. Rezultati (promjena u odnosu na početne vrijednosti) poslije
18 mjeseci, 30 mjeseci i 4,5 godine izloženosti lijeku Cerdelga bili su
za sljedeće ishode: apsolutna promjena nivoa hemoglobina (g/dL) 1,1
(1,03) [n=39]), 1,4 (0,93) g/dL [n=35] i 1,4 (1,31) g/dL [n=12]),
srednje povećanje broja trombocita (mm³) 58,5% (40,57%) [n=39]), 74,6%
(49,57%) [n=35] i 86,8% (54,20%) [n=12], srednje smanjenje volumena
slezine (MN) 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] i 65,6% (7,43%)
[n=13]) i 65,6% (7,43%) [n=13], i srednje smanjenje volumena jetre (MN)
13,7% (10,65%) [n=38]), 18,5%, (11,22%) [n=32] i 23,.4% (10,59%) [n=13].
Dugoročni klinički ishodi kod prethodno neliječenih pacijenata sa GD1 -
ispitivanje 304
Ispitivanje 304 bilo je otvoreno, jednostruko, multicentrično
ispitivanje sa lijekom Cerdelga, sa 26 pacijenata. Devetnaest pacijenata
završilo je 4 godine liječenja. Petnaest (79%) od tih pacijenata primalo
je dozu koja se povećavala do 84 mg eliglustata dva puta dnevno; 4 (21%)
pacijenta nastavilo je da prima 42 mg dva puta dnevno.
Osamnaest pacijenata je dovršilo 8 godina liječenja. Jedan pacijent (6%)
je primio daljnje povećanje doze do 127 mg dva puta dnevno. Četrnaest
(78%) pacijenata je nastavilo sa 84 mg lijeka Cerdelga dva puta dnevno.
Tri (17%) pacijenta je nastavilo da prima 42 mg dva puta dnevno.
Šesnaest pacijenata je imalo procjenu mjere ishoda efikasnosti u 8.
godini.
Lijek Cerdelga je pokazao kontinuirano poboljšanje u volumenu organa i
hematološkim parametrima tokom osmogodišnjeg razdoblja liječenja
(vidjeti Tabelu 3).
Tabela 3: Promjena od početka do 8. godine u ispitivanju 304
+--------------------+-------+---------------+----------------+--------------+
| | N | Početna | Promjena od | Standardna |
| | | | | devijacija |
| | | vrijednost | početne | |
| | | | | |
| | | (srednja | vrijednosti | |
| | | | | |
| | | vrijednost) | (srednja | |
| | | | vrijednost) | |
+:===================+:======+:==============+:===============+:=============+
| Volumen slezine | 15 | 17,34 | -67,9% | 17,11 |
| (MN) | | | | |
+--------------------+-------+---------------+----------------+--------------+
| Nivo hemoglobina | 15 | 11,33 | 2,08 | 1,75 |
| (g/dl) | | | | |
+--------------------+-------+---------------+----------------+--------------+
| Volumen jetre | 155 | 1,60 | -31,0% | 13,51 |
| (MN) | | | | |
+--------------------+-------+---------------+----------------+--------------+
| Broj trombocita | 16 | 67,53 | 109,8% | 114,73 |
| (x10⁹/l) | | | | |
+--------------------+-------+---------------+----------------+--------------+
MN = multiplikovane normalne vrijednosti
Pivotalno ispitivanje lijeka Cerdelga kod pacijenata sa GD1 koji su
prešli s ERT-a - ispitivanje 02607 (ENCORE)
Ispitivanje 02607 bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično
kliničko ispitivanje neinferiornosti sa aktivnom kontrolom kod 159
pacijenata prethodno stabilizovanih ERT-om. U grupi liječenoj lijekom
Cerdelga, 34 (32%) pacijenta je primalo dozu koja se povećavala do 84 mg
eliglustata dva puta dnevno, a 51 (48%) pacijent dozu koja se povećavala
do 127 mg dva puta dnevno tokom 12-mjesečnog razdoblja primarne analize,
a 21 (20%) pacijent je nastavio da prima 42 mg dva puta dnevno.
Na osnovu ukupnih podataka o svim dozama testiranim u ovom ispitivanju,
lijek Cerdelga je zadovoljio kriterijume neinferiornosti postavljene u
ovom ispitivanju u odnosu na Cerezyme (imigluceraza) u održavanju
stabilnosti pacijenta. Nakon 12 mjeseci liječenja, procenat pacijenata
koji su postigli primarni kompozitni ishod (koji se sastoji od sve
četiri komponente navedene u Tabeli 4) iznosio je 84,8% [95% interval
pouzdanosti 76,2% - 91,3%] za grupu liječenu lijekom Cerdelga u
poređenju sa 93,6% [95% interval pouzdanosti 82,5% - 98,7 %] za grupu
liječenu lijekom Cerezyme. Od pacijenata koji nisu zadovoljili
kriterijume stabilnosti za pojedine komponente, 12 od 15 pacijenata
liječenih lijekom Cerdelga, i 3 od 3 pacijenta liječenih lijekom
Cerezyme ostalo je unutar terapijskih ciljeva za GD1.
Nije bilo klinički značajnih razlika izmedu grupa za bilo koji od četiri
pojedinačna parametra bolesti (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4: Promjene od početne vrijednosti do 12. mjeseca (razdoblje
primarne analize) kod pacijenata sa GD1 koji su prešli na lijek Cerdelga
u ispitivanju 02607
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Cerezyme (N=47) | Cerdelga (N=99) |
| | | |
| | Srednja vrijednost | Srednja vrijednost |
| | [95% CI] | [95% CI] |
+:=================================:+:=======================:+:=======================:+
| Volumen slezine |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata sa stabilnim | 100% | 95,8% |
| volumenom slezine*^(a) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat promjene u volumenu | -3,01 [-6,41; 0,40] | -6,17 |
| slezine MN (%)* | | |
| | | [-9,54; -2,79] |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nivo hemoglobina |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata sa stabilnim | 100% | 94,9% |
| nivoom hemoglobina^(a) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Apsolutna promjena u nivou | 0,038 [-0,16; 0,23] | -0,21 |
| hemoglobina (g/dl) | | |
| | | [-0,35; -0,07] |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Volumen jetre |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata sa stabilnim | 93,6% | 96,0% |
| volumenom jetre^(a) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat promjene u volumenu | 3,57 [0,57; 6,58] | 1,78 [-0,15; 3,71] |
| jetre MN (%) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj trombocita |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata sa stabilnim | 100% | 92,9% |
| brojem trombocita^(a) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat promjene broja | 2,93 [-0,56; 6,42] | 3,79 [0,01; 7,57] |
| trombocita (%) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
MN = multiplikovane normalne vrijednosti, CI = interval pouzdanosti
* Isključuje pacijente sa potpunom splenektomijom.
** Svi pacijenti koji su prešli na terapiju lijekom Cerdelga nakon 52
nedjelje
^(a) Kriterijumi stabilnosti bazirani na promjenama između početne
vrijednosti i vrijednosti u 12. mjesecu: sniženje nivoa hemoglobina
≤1,5 g/dl, smanjenje broja trombocita ≤25%, povećanje volumena jetre
≤20%, i povećanje volumena slezine ≤25%.
Ukupan broj pacijenata (N)= prema populacionom protokolu
Tokom otvorenog dugotrajnog perioda liječenja lijekom Cerdelga (faza
produžetka ispitivanja), procenat pacijenata sa kompletnim podacima koji
su postigli kompozitni ishod stabilnosti održan je na 84,6% (n=136)
nakon 2 godine, 84,4% (n=109) nakon 3 godine, i 91,1% (n=45) nakon 4
godine liječenja lijekom Cerdelga. Većina prekida liječenja u fazi
produžetka ispitivanja je posljedica prelaska na komercijalne preparate
nakon 3 godine, pa nadalje. Pojedinačni parametri bolesti: volumen
slezine, volumen jetre, nivo hemoglobina i broj trombocita, ostali su
stabilni tokom 4 godine (vidjeti Tabelu 5)
Tabela 5: Promjene od 12-og mjeseca (period primarne analize) do 48
mjeseci kod pacijenata sa GD1 u dugotrajnom periodu liječenja lijekom
Cerdelga u studiji 02607
+-----------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| | 2. godina | 3. godina | 4. godina |
+=================+:===============:+:===============:+:===============:+:=========================================================================:+:===============:+:===============:+
| | Cerezyme | Cerdelga^(b) | Cerezyme | Cerdelga^(b) | Cerezyme | Cerdelga^(b) |
| | /Cerdelga^(a) | | | | | |
| | | Srednja | /Cerdelga^(a) | Srednja vrijednost [95% CI] | /Cerdelga^(a) | Srednja |
| | Srednja | vrijednost [95% | | | | vrijednost [95% |
| | vrijednost [95% | CI]) | Srednja | | Srednja | CI] |
| | CI] | | vrijednost [95% | | vrijednost [95% | |
| | | | CI] | | CI] | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti na | 51 | 101 | 46 | 98 | 42 | 96 |
| početku godine | | | | | | |
| (N) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti na | 46 | 98 | 42 | 96 | 21 | 44 |
| kraju godine(N) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 39 | 97 | 16 | 93 | 3 | 42 |
| dostupnim | | | | | | |
| podacima (N) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Volumen slezine |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 31/33 (93,9) | 69/72 (95,8) | 12/12 (100,0) | 65/68 (95,6) | 2/2 (100,0) | 28/30 (93,3) |
| stabilnim | | | | | | |
| volumenom | [0,798, 0,993] | [0,883, 0,991] | [0,735, 1,000] | [0,876, 0,991] | [0,158, 1,000] | [0,779, 0,992] |
| slezine (%)* | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Procenat | -3,946[-8,80, | -6,814[-10,61, | -10,267[-20,12, | -7,126[-11,70, -2,55] | -27,530[-89,28, | -13,945[-20,61, |
| promjene u | 0,91] | -3,02] | -0,42] | | 34,22] | -7,28] |
| volumenu | | | | | | |
| slezine MN (%)* | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Nivo hemoglobina |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 38/39 (97,4) | 95/97 (97,9) | 16/16 (100,0) | 90/93 (96,8) | 3/3 (100,0) | 42/42 (100,0) |
| stabilnim | | | | | | |
| nivoom | [0,865, 0,999] | [0,927, 0,997] | [0,794, 1,000] | [0,909, 0,993] | (0,292, 1,000] | [0,916, 1,000] |
| hemoglobina (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Promjene u | 0,034[-0,31, | -0,112[-0,26, | 0,363[-0,01, | -0,103[-0,27, 0,07] | 0,383[-1,62, | 0,290[0,06, |
| početnom nivou | 0,38] | 0,04] | 0,74] | | 2,39] | 0,53] |
| hemoglobina | | | | | | |
| (g/dL) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Volumen jetre |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 38/39 (97,4) | 94/97 (96,9) | 15/16 (93,8) | 87/93 (93,5) | 3/3 (100,0) | 40/42 (95,2) |
| stabilnim | | | | | | |
| volumenom jetre | (0,865, 0,999) | (0,912, 0,994) | [0,698, 0,998] | (0,865, 0,976) | [0,292, 1,000] | [0,838, 0,994] |
| (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Promjene u | 0,080[-3,02, | 2,486[0,50, | -4,908[-11,53, | 3,018[0,52, 5,52] | -14,410[-61,25, | -1,503[-5,27, |
| početnom | 3,18] | 4,47] | 1,71] | | 32,43] | 2,26] |
| volumenu jetre | | | | | | |
| MN (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj trombocita |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 33/39 (84,6) | 92/97 (94,.8) | 13/16 (81,3) | 87/93 (93,5) | 3/3 (100,0) | 40/42 (95,2) |
| stabilnim | | | | | | |
| brojem | [0,695, 0,941] | [0,884, 0,983] | [0,544, 0,960] | [0,865, 0,976] | [0,292, 1,000] | [0,838, 0,994] |
| trombocita (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Promjene broja | -0,363[-6,60, | 2,216[-1,31, | 0,719[-8,20, | 5,403[1,28, 9,52] | -0,.163[-35,97, | 7,501[1,01, |
| trombocita(%) | 5,88] | 5,74] | 9,63] | | 35,64] | 13,99] |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Krajnji parametri praćenja |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti koji | 30/39 (76,9) | 85/97 (87,6) | 12/16 (75,0) | ----------------------------------------------------------------------- | 3/3 (100,0) | 38/42 (90,5) |
| su stabilni na | | | | 80/93 (86,0) | | |
| terapiji | [0,607, 0,889] | [0,794, 0,934] | [0,476, 0,927] | | [0,292, 1,000] | [0,774, 0,973] |
| lijekom | | | | [0,773, 0,923] | | |
| Cerdelga (%) | | | | ----------------------------------------------------------------------- | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------+-----------------+
MN = multiplikovane normalne vrijednosti, CI = interval pouzdanosti
* Isključuje pacijente sa totalnom splenektomijom.
a Cerezyme/Cerdelga – randomizovano u odnosu na lijek Cerezyme
b Cerdelga – randomizovano u odnosu na lijek Cerdelga
Kliničko iskustvo kod sporih metabolizatora (SM) i ultrabrzih
metabolizatora (UBM) CYP2D6
Iskustvo sa liječenjem lijekom Cerdelga pacijenata koji su SM-i ili
UBM-i je ograničeno. U periodima primarne analize tri klinička
ispitivanja, ukupno je 5 SM-a i 5 UBM-a liječeno lijekom Cerdelga. Svi
SM-i su primili 42 mg eliglustata dva puta dnevno, a četvoro od njih
(80%) je imalo adekvatan klinički odgovor. Većina UBM-a (80%) je primila
dozu koja se povećavala do 127 mg eliglustata dva puta dnevno, i svi su
imali adekvatan klinički odgovor. Jedan UBM koji je primio 84 mg dva
puta dnevno nije imao adekvatan odgovor.
Očekuje se da će predviđena izloženost dozi od 84 mg eliglustata jednom
dnevno kod pacijenata koji su SM-i biti slična izloženosti opaženoj sa
dozom od 84 mg dva puta dnevno kod intermedijernih metabolizatora (IM)
CYP2D6. Pacijenti koji su UBM-i možda neće postići adekvatne
koncentracije za postizanje terapijskog učinka. Ne može se dati
preporuka doze za UBM-e.
Efekti na patologiju kostiju
Poslije 9 mjeseci tretmana u studiji 02507, infiltacija kostne srži
Gošeovim ćelijama određena ukupnim rezultatom opterećenja kostne srži
(engl. Bone Marrow Burden, BMB) (procijenjen MR-om lumbalne kičme i
butne kosti) smanjena je za prosječno 1,1 bod kod pacijenata tretiranih
lijekom Cerdelga (n=19), u poređenju sa pacijentima (n=20) iz placebo
grupe kod kojih nije bilo promjena. Pet pacijenata tretiranih lijekom
Cerdelga (26%) postiglo je redukciju od najmanje dva boda u BMB
rezultatima.
Nakon 18 i 30 mjeseci liječenja lijekom Cerdelga, BMD rezultat je imao
prosječan pad za 2,2 boda (n=18) i 2,7 (n=15), respektivno za pacijente
u grupi koji su tretirani lijekom Cerdelga, u poređenju sa placebo
grupom gdje je zabilježen pad od 1 boda (n=20) i 0,8 (n=16).
Nakon 18 mjeseci liječenja lijekom Cerdelga u otvorenoj fazi produžetka
ispitivanja, srednja vrijednost (SD) T-vrijednosti mineralne gustoće
kosti (engl. bone mineral density, BMD) lumbalne kičme se povećala sa
početne vrijednosti -1,14 (1,0118) (n=34) na -0,918 (1,1601) (n=33) u
normalnom rasponu. Nakon 30 mjeseci i 4,5 godina liječenja, T-vrijednost
se dodatno povećala na -0,722 (1,1250) (n=27) odnosno -0,533 (0,8031)
(n=9).
U studiji 02607, T- i Z- rezultati BMD za lumbalnu kičmu i femur su
održavani u normalnom opsegu kod pacijenata koji su liječeni lijekom
Cerdelga u trajanju do 4 godine.
Rezultati ispitivanja 304 ukazuju da se poboljšanje kostiju održalo ili
se nastavilo sa poboljšanjem tokom najmanje 8 godine liječenja lijekom
Cerdelga.
Elektrokardiografska procjena
Nije zabilježen klinički značajan efekat produžetka QTc intervala za
jednokratne doze eliglustata do 675 mg.
QT interval korigovan prema srčanoj frekvenciji primjenom Fridericijeve
metode korekcije (QTcF) bio je ocijenjen u randomizovanom, placebom i
aktivno (moksifloksacinom od 400 mg) kontrolisanom ukrštenom ispitivanju
sa jednokratnom dozom kod 47 zdravih ispitanika. U ovom ispitivanju sa
dokazanom sposobnošću za otkrivanje malih efekata, gornja granica
jednostranog 95% intervala pouzdanosti za najveći QTcF, prilagođen za
placebo i korigovan za početnu vrijednost, bila je ispod 10 ms, praga za
regulatornu zabrinutost. Iako nije bilo očiglednog efekta na srčanu
frekvenciju, povećanja koja su povezana sa koncentracijom uočena su za
placebom korigovanu promjenu u odnosu na početnu vrijednost u
intervalima PR, QRS i QTc.
Na osnovu PK/PD modela, očekuje se da će koncentracije eliglustata u
plazmi koje su 11 puta više od predviđenog C_(max) za ljude uzrokovati
srednja (gornja granica 95%-tnog intervala pouzdanosti) povećanja
intervala PR, QRS i QTcF od 18,8 (20,4); 6,2 (7,1), odnosno 12,3 (14,2)
ms.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Cerdelga u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
Gošeovoj bolesti tipa 2 (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Cerdelga u podgrupama pedijatrijske populacije od 24
mjeseca do manje od 18 godina u Gošeovoj bolesti tipa 1 i tipa 3
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Srednje vrijeme za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je 1,5
do 3 sata nakon doziranja sa niskom oralnom bioraspoloživošću (<5%),
zbog značajnog metabolizma prvog prolaza. Eliglustat je supstrat
efluksnog transportera P-gp-a. Hrana nema klinički značajno dejstvo na
farmakokinetiku eliglustata. Nakon ponovljenog doziranja eliglustata od
84 mg dva puta dnevno, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je za 4
dana, sa odnosom nakupljanja od 3 puta ili manje. Peroralna primjena
eliglustata u dozi od 84 mg jednom dnevno nije bila ispitivana kod
sporih metabolizatora (SM) CYP2D6.
Distribucija
Eliglustat se umjereno veže za ljudske proteine plazme (76% do 83%) i
uglavnom se distribuira u plazmi. Nakon intravenske primjene, volumen
distribucije bio je 816 l, što upućuje na široku distribuciju u tkiva
kod ljudi. Pretklinička ispitivanja pokazala su široku distribuciju
eliglustata u tkiva, uključujuci kostnu srž.
Biotransformacija
Eliglustat se znatno metaboliše uz visoki klirens, uglavnom putem CYP2D6
a u manjoj mjeri CYP3A4. Primarni metabolički putevi eliglustata
uključuju sekvencijalnu oksidaciju oktanoilne grupe, nakon čega slijedi
oksidacija 2,3-dihidro-1,4-benzodioksanske grupe, ili kombinacija ta dva
puta, što rezultira višestrukim oksidativnim metabolitima.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene, većina primijenjene doze izlučuje se urinom
(41,8%) i fecesom (51,4%), uglavnom u obliku metabolita. Nakon
intravenske primjene, ukupni tjelesni klirens eliglustata bio je 86
L/h. Nakon ponovljenih peroralnih doza eliglustata od 84 mg dva puta
dnevno, poluvrijeme eliminacije eliglustata približno je 4-7 sati kod
pacijenata koji nisu SM-i, i 9 sati kod SM-a.
Karakteristike u posebnim grupama
Fenotip CYP2D6
Populacijska farmakokinetička analiza pokazuje da je predviđen fenotip
CYP2D6 zasnovan na genotipu najvažniji faktor koji utiče na
farmakokinetičku varijabilnost. Osobe sa predviđenim fenotipom slabog
metabolizatora CYP2D6 (približno 5 do 10% populacije) pokazuju više
koncentracije eliglustata od intermedijernih ili ekstenzivnih
metabolizatora CYP2D6.
Pol, tjelesna masa, uzrast i rasa
Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, pol, tjelesna masa,
uzrast i rasa imali su ograničen ili nikakav efekat na farmakokinetiku
eliglustata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Glavni ciljni organi za eliglustat u toksikološkim ispitivanjima su GI
trakt, limfni organi, jetra samo kod pacova, i reproduktivni sistem samo
kod mužjaka pacova. Efekti eliglustata u toksikološkim ispitivanjima
bili su reverzibilni i nisu ukazali na odloženu ili ponavljajuću
toksičnost. Bezbjednosne granice za hronična ispitivanja na pacovima i
psima bile su u rasponu od 8 do 15 puta za ukupnu izloženost lijeku u
plazmi, i 1 do 2 puta za izloženost nevezanom lijeku (slobodnoj
frakciji) u plazmi.
Eliglustat nije imao efekte na CNS ni na funkcije respiratornog sistema.
U pretkliničkim ispitivanjima su uočeni srčani efekti zavisni od
koncentracije: inhibicija ljudskih srčanih jonskih kanala, uključujući
kalijumov, natrijumov i kalcijumov, u koncentracijama ≥ 7 puta od
predviđenog C_(max) kod ljudi; efekti posredovani natrijumovim jonskim
kanalom u ex-vivo elektrofiziološkom ispitivanju Purkinjeovih vlakana
kod pasa (2 puta više od predviđene C_(max) nevezane frakcije u plazmi
kod ljudi); i produženje QRS i PR intervala u ispitivanjima telemetrije
kod pasa i srčane provodljivosti kod anesteziranih pasa, sa efektima
vidljivim u koncentracijama 14 puta višim od predviđenog C_(max) ukupnog
lijeka u plazmi kod ljudi, ili 2 puta višim od predviđene C_(max)
nevezane frakcije u plazmi kod ljudi.
Eliglustat nije bio mutagen u standardnoj bateriji testova
genotoksičnosti i nije pokazivao kancerogeni potencijal u standardnim
cjeloživotnim bio-testovima na miševima i pacovima. Izloženosti u
ispitivanjima kancerogenosti bile su približno 4 puta više kod miševa,
odnosno 3 puta više kod pacova od srednje predviđene izloženosti ukupnom
eliglustatu u plazmi kod ljudi, ili manje od 1 puta više za izloženost
nevezanoj frakciji u plazmi.
Kod odraslih mužjaka pacova nisu zabilježeni efekti na parametre sperme
u sistemski netoksičnim dozama. Zabilježena je reverzibilna inhibicija
spermatogeneze kod pacova kod izloženosti 10 puta više od predviđene
izloženosti kod ljudi na osnovu AUC, sistemski toksične doze. U
ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima, epitelna
degeneracija sjemenih kanalića i segmentna hipoplazija testisa
zabilježena je kod 10 puta veće izloženosti od predviđene izloženosti
kod ljudi na osnovu AUC.
Placentalni prenos eliglustata i njegovih metabolita zabilježen je kod
pacova. U periodu 2. i 24. sata nakon doziranja, 0,034% odnosno 0,013%
obilježene doze otkriveno je u fetalnom tkivu.
Kod toksičnih doza za majku kod pacova, fetusi su pokazali veću
incidenciju dilatiranih cerebralnih ventrikula, abnormalnog broja rebara
ili lumbalne kičme, dok su mnoge kosti pokazale slabo okoštavanje.
Embriofetalni razvoj pacova i kunića nije bio pogođen do klinički
značajne izloženosti (na osnovu AUC).
Ispitivanje laktacije kod pacova pokazalo je da se 0,23% obilježene doze
prenijelo na mladunčad tokom 24 sata nakon doziranja, upućujući na
izlučivanje eliglustata i/ili sa njim povezanih supstanci u mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sadržaj kapsule:
celuloza, mikrokristalna
laktoza, monohidrat
hipromeloza
glicerol dibehenat
Omotač kapsule:
želatin
kalijum aluminijum silikat (E555)
titanijum dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
indigotin FD&C Blue 2 (E132)
Mastilo za obilježavanje:
šelak
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
propilen glikol
amonijum hidroksid 28%
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PETG/COC.PETG/PCTFE-aluminijumski blister
Jedan blister sadrži 14 kapsula, tvrdih; blister je u kartonskoj
,,košuljici” (oblika novčanika).
Jedno pakovanje sadrži 56 kapsula, tvrdih (4 blistera sa po 14 kapsula).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Cerdelga^(®), kapsula, tvrda, 84 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
2030/17/424 - 5409
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Cerdelga^(®), kapsula, tvrda, 84 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
11.10.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2017. godine