+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ALIMTA^(®) |
| |
| prašak za koncentrat za rastvor za infuziju , 500 mg |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pakovanje: bočica, 1x500 mg |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | LILLY FRANCE S.A.S. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Farmegra d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+------------------------------------+------------------------------------+------------------------------------+------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ALIMTA^(®) 500mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju |
+------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Pemetreksed |
+------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna bočica sadrži 500 mg pemetrekseda (u obliku pemetreksed-dinatrijuma). |
| |
| Nakon rekonstitucije (videti odjeljak 6.6), svaka bočica sadrži 25mg/ml pemetrekseda. |
| |
| Pomoćne supstance: |
| |
| Svaka bočica sadrži približno 54 mg natrijuma |
| |
| Sve pomoćne supstance su navedene u odjeljku 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. |
| |
| Liofilizovan prašak bijele do blijedo žute ili zeleno-žute boje. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Maligni mezoteliom pleure |
| |
| U kombinaciji sa cisplatinom preparat Alimta je indikovan za liječenje pacijenata sa inoperabilnim malignim mezoteliomom pleure, koji ranije nijesu primali |
| hemoterapiju. |
| |
| Nemikrocelularni karcinom pluća |
| |
| Alimta je u kombinaciji sa cisplatinom indikovana kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim |
| karcinomom pluća ukoliko nije predominantno prisutna skvamozna ćelijska histologija (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Lijek Alimta je indikovan kao monoterapija za terapiju održavanja kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, koji nije |
| predominantno skvamozne ćelijske histologije kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala odmah nakon završene hemioterapije na bazi preparata platine. |
| |
| (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| U obliku monoterapije, preparat Alimta je indikovan kao druga terapijska linija za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim |
| nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno skvamozne ćelijske histologije (vidjeti odjeljak 5.1). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje: |
| |
| Primjena lijeka Alimta mora da se odvija pod strogim nadzorom ljekara kvalifikovanog za terapijsko sprovođenje antikancerske hemoterapije. |
| |
| Alimta rastvor se mora pripremati u skladu sa navedenim uputstvom. |
| |
| Alimta u kombinaciji sa cisplatinom: |
| |
| Preporučena doza lijeka Alimta je 500 mg/m² površine tijela, primjenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta prvog dana svakog |
| ciklusa od po 21 dan. Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m² površine tijela, primjenjena infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po završetku |
| infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Pacijentu se mora dati odgovarajuća antiemetička terapija i obezbjediti odgovarajuća hidratacija |
| prije i/ili poslije primjene cisplatina (specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina vidjeti u Sažetku karakteristika proizvoda za cisplatin). |
| |
| Alimta kao pojedinačna terapija: |
| |
| Za liječenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon prethodno sprovedene hemoterapije, preporučena doza lijeka Alimta je 500 mg/m² tjelesne |
| površine, primjenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa. |
| |
| Režim premedikacije: |
| |
| Da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan prije primjene lijeka, na sam dan primjene infuzije i dan posle infuzije pacijentu treba dati |
| kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primjenjena oralno dva puta na dan (vidjeti odjeljak 4.4) |
| |
| Pacijenti liječeni sa pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti, da primaju dopunsku terapiju vitaminima (vidjeti odjeljak 4.4). Pacijenti moraju |
| svakodnevno da uzimaju folnu kisjelinu ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kisjelinu (350 do 1000 mikrograma). U periodu od sedam dana prije prve |
| doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje 5 doza folne kisjeline, a uzimanje folne kisjeline mora da se nastavi tokom cjelokupnog trajanja terapije, |
| kao i 21 dan poslije posljednje primljene doze pemetrekseda. U periodu od nedjelju dana prije prve doze pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime |
| intramuskularnu injekciju vitamina B₁₂ (1000 mikrograma), a potom po jednu i.m. injekciju na svaka tri terapijska ciklusa. Sve kasnije injekcije vitamina B₁₂ |
| mogu se davati istog dana kad i infuzija pemetrekseda. |
| |
| Kontrola: |
| |
| Prije svake doze pemetrekseda, kod pacijenata na terapiji treba provjeriti kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu leukocitarnu formulu i broj |
| trombocita. Prije svake primjene hemoterapije moraju se obavezno prikupiti rezultati analize krvi, radi procjene funkcije bubrega i jetre. Osim toga, prije |
| početka svakog hemoterapijskog ciklusa pacijenti moraju da imaju sljedeće vrijednosti: apsolutni broj neutrofila (ANC) mora da bude ≥ 1.500 ćelija/mm³, dok |
| broj trombocita treba da iznosi ≥ 100.000 ćelija/mm³. Klirens kreatinina mora da bude ≥ 45 ml/min. |
| |
| Ukupni bilirubin treba da je ≤ 1,5 puta gornje granice normalne vrijednosti. Vrijednosti za alkalnu fosfatazu (AP), aspartat transaminazu (AST ili SGOT) i |
| alanin transaminazu (ALT ili SGPT) treba da su manje ili jednake od trostruke vrijednosti gornje granice normale. Vrijednosti za alkalnu fosfatazu, AST i ALT |
| manje od petostruke vrijednosti gornje granice normale smatraju se prihvatljivim ako je tumorom zahvaćena i jetra. |
| |
| Podešavanie doze: |
| |
| Sva podešavanja doze na početku narednog ciklusa treba da se vrše na osnovu najnižih hematoloških vrijednosti ili na osnovu maksimalne nehematološke |
| toksičnosti iz prethodnog terapijskog ciklusa. Terapija se može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak. Po oporavku, pacijente treba ponovo |
| uključiti na terapiju, prema smjernicama iz tabela 1, 2 i 3, koje važe za primjenu lijeka Alimta u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom. |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Tabela 1: | |
| | | |
| | Tabela modifikovanja doze lijeka Alimta (u monoterapiji ili u | |
| | kombinaciji) i cisplatina - hematološka toksičnost | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Najmanji ANC < 500/mm³ i najmanji | 75% prethodne doze (i Alimta i | |
| | broj trombocita ≥ 50.000/mm³ | cisplatin) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Najmanji broj trombocita < | 75% prethodne doze (i Alimta i | |
| | 50.000/mm³, nezavisno od najmanjeg | cisplatin) | |
| | ANC | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Najmanji broj trombocita < | 50% prethodne doze (i Alimta i | |
| | 50.000/mm³ sa krvarenjem^(a)), | cisplatin) | |
| | nezavisno od najmanjeg ANC | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| a. Ovi kriterijumi su u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998) definicija ≥ CTC 2. stepena krvarenja |
| |
| Ukoliko pacijenti ispolje znake nehematološke toksičnosti koja je ≥ 3. stepena (s izuzetkom neurotoksičnosti), primjenu lijeka Alimta treba obustaviti dok se |
| vrijednosti ne vrate na nivo manji ili jednak pacijentovim vrijednostima prije početka terapije. Nakon toga se terapija nastavlja prema smjernicama iz tabele |
| 2. |
| |
| +--------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Tabeta 2: | |
| | | |
| | Tabela modifikovanja doze leka Alimta (u monoterapiji ili u kombinaciji) i | |
| | cisplatina - nehematološka toksičnost ^(a,b) | |
| +--------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | Doza lijeka Alimta | Doza cisplatina (mg/m²) | |
| | | (mg/m²) | | |
| +--------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Sve toksičnosti 3. ili 4. | 75% prethodne doze | 75% prethodne doze | |
| | stepena, izuzev mukozitisa | | | |
| +--------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Sve dijareje zbog kojih je | 75% prethodne doze | 75% prethodne doze | |
| | neophodna hospitalizacija | | | |
| | (nezavisno od stepena) ili | | | |
| | dijareja 3. ili 4. stepena | | | |
| +--------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Mukozitis 3. ili 4. stepena | 50% prethodne doze | 100% prethodne doze | |
| +--------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998) |
| |
| b. Izuzev neurotoksičnosti |
| |
| U tabeli 3. date su preporuke za podešavanje doze lijeka Alimta i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se registruje neurotoksičnost 3. ili 4. |
| stepena, terapija se mora prekinuti. |
| |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | Tabela 3: | |
| | | |
| | Tabela modifikovanja doze lijeka Alimta (u monoterapiji ili u kombinaciji) i | |
| | cisplatina – neurotoksičnost | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | Stepen po CTC^(a) | Doza Alimta (mg/m²) | Doza cisplatina (mg/m²) | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | 0-1 | 100% prethodne doze | 100% prethodne doze | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | 2 | 100% prethodne doze | 50% prethodne doze | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| |
| a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998) |
| |
| Terapiju preparatom Alimta treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta ispolje znaci hematološke ili nehematološke toksičnosti 3. ili 4. stepena poslije 2 |
| smanjenja doze, ili odmah ako se uoči neurotoksičnost 3. ili 4. stepena. |
| |
| Stariji: Klinička ispitivanja nijesu ukazala na to da je kod pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu neželjenih događaja povećan u odnosu na |
| pacijente mlađe od 65 godina. Nijesu potrebne redukcije doza osim onih koje se preporučuju za sve pacijente. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Nije relevantna primjene lijeka Alimta kod pedijatrijske populacije sa malignim mezoteliomom pleure i nemikrocelularnim karcinomom pluća. |
| |
| Pacijenti sa insuficijencijom bubrega (Standardna CockCroftova i Gaultova formula ili Brzina glomerularne filtracije mjerena metodom serumskog klirensa |
| Tc99m-DPTA): pemetreksed se prvenstveno eliminiše u nepromijenjenom obliku putem bubrega. U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ |
| 45 ml/min nije bilo potrebno posebno podešavanje doze, osim navedenog u preporukama koje se odnose na sve pacijente. O primjeni pemetrekseda kod pacijenata |
| sa klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min nema dovoljno podataka; stoga se primjena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Pacijenti sa insuficijencijom jetre: Nije identifikovana veza između vrijednosti AST (SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i farmakokinetike |
| pemetrekseda. Treba, međutim, naglasiti da specifične studije primjene lijeka nijesu sprovedene kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre, npr. bilirubin |
| 1,5 puta veći od gornje granice normalne vrijednosti i/ili transaminaze više od trostruke vrijednosti gornje granice normale (u odsustvu hepatičkih |
| metastaza) ili više od petostruke gornje granice normale (prisutne hepatičke metastaze). |
| |
| Način primjene: |
| |
| Za mjere predostrožnosti pri pripremanju i primjeni lijeka Alimta, vidjeti odjeljak 6.6. |
| |
| Lijek Alimta treba primjeniti putem intravenske infuzije tokom najkraće 10 minuta prvog dana svakog ciklusa od 21 dan. Za instrukcije o rekonstituciji i |
| rastvaranju lijeka Alimta prije primjene, vidjeti uputstvo u nastavku. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetijivost na pemetreksed ili neke od pomoćnih supstanci lijeka. |
| |
| - Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6). |
| |
| - Istovremena primjena vakcine protiv žute groznice (vidjeti odjeljak 4.5). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pemetreksed može da suprimiše funkciju koštane srži što se manifestuje neutopenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom) (vidjeti odjeljak |
| „Neželjena dejstva“). Mijelosupresija je obično vid toksičnosti koji ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba pažljivo pratiti na |
| mijelosupresiju, a preparat se ne smije davati pacijentima dok se apsolutni broj neutrofila (ANC) ne vrati na nivo ≥ 1.500 ćelija/mm³, a broj trombocita na ≥ |
| 100.000 ćelija/mm³. Redukcije doze za naredne cikluse zasnivaju se na najnižem ANC, broju trombocita i najvišoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog |
| ciklusa (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Registrovana je manja toksičnost i manji broj hematoloških i nehematoloških toksičnih pojava 3. i 4. stepena, npr. neutropenije, febrilne neutropenije i |
| infekcije sa neutopenijom 3. ili 4. stepena ako je sprovedena preterapijska primjena folne kisjeline i vitamina B₁₂. Stoga svim pacijentima na terapiji |
| pemetreksedom treba propisati folnu kisjelinu i vitamin B₁₂, kao profilaktičku mjeru u cilju redukovanja toksičnosti terapije (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Kod pacijenata koji prije terapije nijesu primili kortikosteroid javljale su se reakcije na koži. Prethodna terapija deksametazonom (ili njegovim |
| ekvivalentom) može da doprinese smanjenju učestalosti i težine kožnih reakcija (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| S obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min obuhvaćen ispitivanjima, primjena pemetrekseda kod pacijenata sa |
| klirensom kreatinina < 45 ml/min se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Pacijenti sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 45-79 ml/min) treba da izbjegavaju uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih |
| ljekova-NSAIL, npr. ibuprofena i aspirina (>1,3 g dnevno), 2 dana prije, na sam dan i tokom 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Kod svih pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom kod kojih je potrebno sprovesti terapiju pemetreksedom treba prekinuti primjenu NSAIL |
| sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana uoči, na sam dan i bar 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Ozbiljne bubrežne promjene, uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju su prijavljivane kada je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim |
| hemoterapeutskim agensima. Mnogi pacijenti kod kojih se ovo javilo su imali postojeće faktore rizika za razvoj bubrežnih komplikacija uključujući |
| dehidrataciju ili preegzistirajuću hipertenziju ili dijabetes. |
| |
| Efekat pojave tečnosti u trećem prostoru, npr. pleuralne efuzije ili ascita, na pemetreksed nije u potpunosti definisan. Studija faze 2 sa pemetreksedom kod |
| 31 pacijenta sa solidnim tumorom i stabilnim volumenom tečnosti u trećem prostoru nije pokazala razliku ravnotežne plazma koncentracije ili klirensa |
| pemetreksed doze u odnosu na pacijente kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u trećem prostoru. Stoga, treba razmotriti drenažu nakupljene tečnosti iz |
| trećeg prostora prije primjene pemetrekseda, ali to ne mora biti neophodno. |
| |
| Težak oblik dehidratacije je registrovan kao posljedica gastrointestinalne toksičnosti kombinacije pemetrekseda i cisplatina. Stoga prije i/ili poslije |
| primjene terapije pacijentima treba obezbijediti odgovarajuću antiemetičku terapiju i pravilnu hidrataciju. |
| |
| U kliničkim ispitivanjima primjene pemetrekseda, i to obično kada je primjenjen u kombinaciji sa drugim citotoksičnim preparatom, povremeno su se javljali |
| ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda i cerebrovaskularni događaji. Većina pacijenata kod kojih su uočeni ovi događaji je već |
| imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| S obzirom na to da je kod pacijenata sa karcinomom imunosuprimiran status česta pojava, ne preporučuje se istovremena primjena živih atenuisanih vakcina |
| (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.5). |
| |
| Pemetreksed može da ima efekte oštećenja genskog materijala. Seksualno zrelim muškarcima se savjetuje da ne začinju potomstvo tokom terapije, kao ni u |
| periodu od bar 6 mjeseci poslije terapije. Preporučuje se korišćenje kontraceptivnih mjera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da terapija |
| pemetreksedom dovede do ireverzibilne neplodnosti, muškarcima se preporučuje da, prije početka terapije, potraže stručni savjet u pogledu deponovanja sperme. |
| |
| Žene u generativnom dobu moraju, u toku terapije pemetreksedom, da koriste efikasne mjere kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6). |
| |
| Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata na terapiji zračenjem bilo prije, tokom ili nakon terapije pemetreksedom. Posebnu pažnju |
| treba primjeniti i biti oprezan prilikom upotrebe drugih radiosenzitivišućih agenasa. |
| |
| Prijavljeni su slučajevi “radiation recall” fenomena (inflamatorna reakcja na koži - radiacioni dermatitis) kod pacijenata koji su primali radioterapiju |
| nedjeljama ili godinama prije toga. |
| |
| Ovaj preparat sadrži približno 54 mg natrijuma po bočici, što treba uzeti u obzir kod pacijenata čiji način ishrane zahtijeva kontolisan unos soli. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromijenjenom obliku i to tubularnom sekrecijom, a u manjoj meri glomerularnom filtracijom. Istovremena |
| primjena nefrotoksičnih ljekova (npr. aminoglikozida, diuretika Henleove petlje, jedinjenja platine, ciklosporina) može da dovede do usporavanja klirensa |
| pemetrekseda. Ovakve kombinacije se moraju koristiti uz veliki oprez. Ukoliko je neophodno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina. |
| |
| Istovremena primena supstanci koje se, takođe, eliminišu tubularnom sekrecijom (npr. probenecida, penicilina) može da uspori klirens pemetrekseda, te je |
| neophodan oprez kada se ovi ljekovi kombinuju sa pemetreksedom. Ako je potrebno, klirens kreatinina treba pažljivo pratiti. |
| |
| Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 80 ml/min), visoke doze NSAIL (npr. ibuprofena u dozi > 1.600 mg/dnevno) i veće doze |
| aspirina (≥ 1,3 g dnevno) mogu da smanje eliminaciju pemetrekseda, povećavajući na taj način učestalost pojave neželjenih događaja vezanih za primjenu |
| pemetrekseda. Oprez je stoga neophodan kad se više doze NSAIL ili aspirina primjenjuju istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa normalnom funkcijom |
| bubrega (klirens kreatinina ≥80 ml/min). |
| |
| Kod pacijenata sa blagom do umjerenom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina 45-79 ml/min), istovremenu primjenu pemetrekseda sa NSAIL (npr. |
| ibuprofenom) ili višim dozama aspirina treba izbjegavati bar 2 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| U odsustvu podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa NSAIL sa dužim poluvremenom eliminacije, npr. piroksikamom ili rofekoksibom, njihovu |
| istovremenu primjenu sa pemetreksedom kod pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom treba prekinuti bar 5 dana prije, na sam dan i |
| najmanje 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Pemetreksed se u ograničenoj mjeri metaboliše u jetri. Rezultati in vitro studija sa mikrozomima humane jetre ukazuju na to da pemetreksed ne bi trebalo da |
| izaziva klinički značajnu inhibiciju klirensa ljekova koje metabolišu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2. |
| |
| Interakcije zajedničke za sve citotoksične ljekove: |
| |
| Zbog povećanog rizika za trombozu kod pacijenata sa karcinomom, često se primjenjuje antikoagulantna terapija. Visok stepen intraindividualne varijabilnosti |
| koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnost interakcije između oralnih antikoagulanasa i antikancerske hemoterapije insistiraju na povećanju frekvencije |
| INR* praćenja ukoliko se donese odluka da se pacijentu ordiniraju oralni antikoagulansi. |
| |
| Kontraindikovana istovremena primjena: Vakcina protiv žute groznice: rizik za razvoj fatalne vakcinske bolesti (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Istovremena primjena nije preporučljiva: Žive atenuisane vakcine (izuzev vakcine protiv žute groznice kod koje je istovremena primjena kontraindikovana): |
| rizik za razvoj sistemske, potencijalno fatalne bolesti. Rizik je povećan kod osoba sa imunosupresijom kao posljedicom postojeće bolesti. Kad god je moguće, |
| preporučuje se korišćenje inaktivisane vakcine (poliomijelitis) (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| * International Normalised Ratio (INR): odnos pacijentovog protrombinskog vremena (PT) u poređenju sa srednjom vrijednošću PT zdravih davalaca. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kontracepcija kod muškaraca i žena |
| |
| Žene u generativnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije pemetreksedom. Pemetreksed može da ima efekat na oštećenje genetskog |
| materijala. Seksualno zrelim muškarcima se savjetuje da ne začinju potomstvo tokom terapije i 6 mjeseci nakon terapije. Preporučuje se primjena |
| kontraceptivnih mjera ili apstinencija. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Iako podataka o primjeni pemetrekseda kod trudnica nema, postoji sumnja da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, ako se koristi u trudnoći izaziva |
| ozbiljne urođene defekte. Istraživanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost lijeka (vidjeti odjeljak 5.3). Pemetreksed se ne sme koristiti u |
| trudnoći, osim ukoliko je potpuno jasno da je to neophodno, a i tada tek pošto se pažljivo razmotre i odmjere potrebe majke i rizik po fetus (vidjeti |
| odejljak 4.4). |
| |
| Dojenje |
| |
| Pošto nije poznato da li pemetreksed prelazi i majčino mlijeko, ne mogu se isključiti neželjeni efekti na odojče. U toku terapije pemetreksedom dojenje se |
| mora obavezno prekinuti (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Fertilitet |
| |
| Zbog mogućnosti da primjena pemetrekseda izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima se sugeriše da, prije početka terapije, potraže savjet o načinu |
| deponovanja sperme. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja efekata pemetrekseda na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama nijesu sprovedena. Prema raspoloživim podacima, međutim, |
| pemetreksed može da izazove malaksalost. Pacijente stoga treba upozoriti da se u slučaju pojave malaksalosti uzdrže od upravljanja vozilom ili korišćenja |
| mašina. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Najčešće prijavljena neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on primjenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji, su supresija koštane srži koja se |
| manifestuje kao anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja se ispoljava kao anoreksija, mučnina, |
| povraćanje, proliv, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju renalnu toksičnost, povećanje nivoa transaminaza, |
| alopeciju, umor, dehidraciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Rijetki slučajevi uključuju Stivens-Johson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrozu. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih dejstava |
| |
| Donja tabela pruža podatke o učestalosti i težini neželjenih efekata registrovanih kod >5% od 168 pacijenata sa mezoteliomom, randomizovanih na terapiju |
| cisplatinom i pemetreksedom i 163 pacijenta sa mezoteliomom, randomizovanih na monoterapiju cisplatinom. U obje terapijske grupe su pacijenti, koji prethodno |
| nijesu nikad primali hemoterapiju, dobijali adekvatnu dopunsku terapiju folnom kisjelinom i vitaminom B₁₂. |
| |
| Neželjena dejstva |
| |
| Procjena učestalosti: Veoma česta (≥1/10), Česta (≥1/100 i < 1/10), Povremena (≥1/1000 i < 1/100), Rijetka (≥1/10.000 i < 1/1000), Veoma rijetka (< |
| 1/10.000), i Nepoznata (ne može se napraviti procjena na osnovu raspoloživih podataka-spontanih prijava). |
| |
| Unutar svake grupe, neželjena dejstva su predstavljena po opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| +--------------------+------------+---------------+:-----------:+:----------:+:-----------:+:----------:+ |
| | Klasifikacija | Učestalost | Događaj* | Pemetreksed /cisplatin | Cisplatin | |
| | prema organskom | | | | | |
| | | | | (N=168) | (N=163) | |
| | sistemu | | | | | |
| | | | +-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost | |
| | | | | toksičnosti | | toksičnosti | | |
| | | | | (%) | 3-4. | (%) | 3-4. | |
| | | | | | stepena | | | |
| | | | | | (%) | | stepena | |
| | | | | | | | (%) | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji krvi i | Veoma | Smanjenje | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 | |
| | limfnog sistema | često | | | | | | |
| | | | neutrofila | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | /granulocita | | | | | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Smanjenje | 53,0 | 14,9 | 16,6 | 0,6 | |
| | | | leukocita | | | | | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Smanjen | 26,2 | 4,2 | 10,4 | 0,0 | |
| | | | hemoglobin | | | | | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Smanjenje | 23,2 | 5,4 | 8,6 | 0,0 | |
| | | | trombocita | | | | | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji | Često | Dehidratacija | 6,5 | 4,2 | 0,6 | 0,6 | |
| | metabolizma | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | i ishrane | | | | | | | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Veoma | Senzorna | 10,1 | 0,0 | 9,8 | 0,6 | |
| | sistema | često | neuropatija | | | | | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | Često | Poremećaj | 7,7 | 0,0*** | 6,1 | 0,0*** | |
| | | | ukusa | | | | | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji na | Često | Konjuktivitis | 5,4 | 0,0 | 0,6 | 0,0 | |
| | nivou oka | | | | | | | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 16,7 | 3,6 | 8,0 | 0,0 | |
| | poremećaji | često | | | | | | |
| | | +---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Povraćanje | 56,5 | 10,7 | 49,7 | 4,3 | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Stomatitis/ | 23,2 | 3,0 | 6.1 | 0,0 | |
| | | | faringitis | | | | | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Mučnina | 82,1 | 11,9 | 76,7 | 5,5 | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Anoreksija | 20,2 | 1,2 | 14,1 | 0,6 | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Opstipacija | 11,9 | 0,6 | 7,4 | 0,6 | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | Često | Dispepsija | 5,4 | 0,6 | 0,6 | 0,0 | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji kože i | Veoma | Osip | 16,1 | 0,6 | 4,9 | 0,0 | |
| | potkožnih tkiva | često | | | | | | |
| | | +---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Alopecija | 11,3 | 0,0*** | 5,5 | 0,0*** | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji na | Veoma | Povećan | 10,7 | 0,6 | 9,8 | 1,2 | |
| | nivou bubrega i | često | kreatinin | | | | | |
| | urinarnog sistema | | | | | | | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Smanjen | 16,1 | 0,6 | 17,8 | 1,8 | |
| | | | | | | | | |
| | | | klirens | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | kreatinina** | | | | | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Vrlo često | Malaksalost | 47,6 | 10,1 | 42,3 | 9,2 | |
| | reakcije na mestu | | | | | | | |
| | primjene | | | | | | | |
| +--------------------+------------+---------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| |
| * Vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak za svaki stepen toksičnosti, osim za termin "smanjenje klirensa kreatinina" |
| |
| ** koji je izveden iz termina "renalni/urogenitalni, ostalo". |
| |
| *** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC) (v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo |
| kao Stepen 1 ili 2. |
| |
| Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa |
| pemetreksedom i cisplatinom. |
| |
| Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod ≥ l% i ≤ 5% (često) pacijenata randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, |
| obuhvataju: bubrežnu insuficijenciju, infekcije, pireksiju, febrilnu neutropeniju,povećanje AST, ALT i GGT, urtikariju i bol u grudima.. |
| |
| Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod < 1% (povremeno) pacijenata randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju |
| aritmiju i motornu neuropatiju. |
| |
| Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih događaja registrovanih kod > 5% od ukupno 265 pacijenata randomizovanih na monoterapiju |
| pemetreksedom uz dodatak folne kisjeline i vitamina B₁₂, i 276 pacijenata randomizovanih na monoterapiju docetakselom. Kod svih pacijenata je potvrđena |
| dijagnoza lokalno uznapredovalog ili metastatičkog nemikrocelularnog karcinoma pluća, a svi su prethodno primali hemoterapiju. |
| |
| +:------------------:+:----------:+:------:+:------:+:------:+:-----:+:-----:+:-----:+:-----:+:-------:+:-------:+:----------:+ |
| | Klasa | Učestalost | Događaj* | Pemetreksed N=265 | Docetaksel N= 276 | |
| | | | | | | |
| | organskog | | | | | |
| | | | | | | |
| | sistema | | | | | |
| | | | +------------------------+---------------+-------------------+------------+ |
| | | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost | |
| | | | | toksičnosti (%) | 3-4. stepena | taksičnosti (%) | | |
| | | | | | (%) | | 3-4. | |
| | | | | | | | stepena | |
| | | | | | | | (%) | |
| +--------------------+------------+-----------------+------------------------+---------------+-------------------+------------+ |
| | Poremećaji krvi i | Veoma | Smanjenje | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 | |
| | limfnog sistema | često | | | | | | |
| | | | neutrofila | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | /granulocita | | | | | |
| | | +-----------------+------------------------+---------------+-------------------+------------+ |
| | | | Smanjenje | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 | |
| | | | leukocita | | | | | |
| | | +-----------------+------------------------+---------------+-------------------+------------+ |
| | | | Smanjen | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 | |
| | | | hemoglobin | | | | | |
| | +------------+-----------------+------------------------+---------------+-------------------+------------+ |
| | | Često | Smanjenje | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 | |
| | | | trombocita | | | | | |
| +--------------------+------------+-----------------+------------------------+---------------+-------------------+------------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 | |
| | poremećaji | Često | | | | | | |
| | | +-----------------+------------------------+---------------+-------------------+------------+ |
| | | | Povraćanje | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 | |
| | | +-----------------+------------------------+---------------+-------------------+------------+ |
| | | | Stomatitis/ | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 | |
| | | | Faringitis | | | | | |
| | | +-----------------+------------------------+---------------+-------------------+------------+ |
| | | | Mučnina | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 | |
| | | +-----------------+------------------------+---------------+-------------------+------------+ |
| | | | Anoreksija | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 | |
| | +------------+-----------------+------------------------+---------------+-------------------+------------+ |
| | | Često | Opstipacija | 5,7 | 0,0 | 4,0 | 0,0 | |
| +--------------------+------------+--------+--------+--------+-------+-------+-------+-------+---------+---------+------------+ |
| | Hepatobilijarni | Često | Porast | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| | | | vrednosti | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | SGPT (ALT) | | | | | |
| | | +-----------------+-------+---------------+-----------------+----------------------+ |
| | | | Porast | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,0 | |
| | | | | | | | | |
| | | | vrednosti | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | SGOT(AST) | | | | | |
| +--------------------+---------------------+-----------------+-------+---------------+-----------------+----------------------+ |
| | Poremećaji kože i | Veoma često | Osip kože/ | 14,0 | 0,0 | 6,2 | 0,0 | |
| | potkožnog tkiva | | deskvamacija | | | | | |
| | +---------------------+-----------------+-------+---------------+-----------------+----------------------+ |
| | | Često | Pruritus | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 | |
| | | +-----------------+-------+---------------+-----------------+----------------------+ |
| | | | Alopecija | 6,4 | 0,4** | 37,7 | 2,2** | |
| +--------------------+---------------------+-----------------+-------+---------------+-----------------+----------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Vrlo često | Malaksalost | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 | |
| | reakcije na mjestu | | | | | | | |
| | primjene | | | | | | | |
| | +---------------------+-----------------+-------+---------------+-----------------+----------------------+ |
| | | Često | Groznica | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 | |
| +--------------------+---------------------+-----------------+-------+---------------+-----------------+----------------------+ |
| |
| * Vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak za svaki stepen toksičnosti |
| |
| ** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC) (v2.0; NCI 1998), alopeciju treba prijavljivati samo kao Stepen 1 ili 2. |
| |
| Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa |
| pemetreksedom. |
| |
| Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod ≥ l% i ≤ 5% (često) pacijenata randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: infekcije |
| bez neutropenije, febrilnu neutropeniju, alergijske reakcije/preosjetljivost, povećan kreatinin, motornu neuropatiju, senzornu neuropatiju, multiformni |
| eritem i bol u abdomenu. |
| |
| Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod < 1% (povremeno) pacijenata randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju |
| supraventrikularne aritmije. |
| |
| Klinički značajnih razlika laboratorijskih toksičnih efekata 3. i 4. stepena, između integrisanih rezultata tri ispitivanja monoterapije pemetreksedom Faze 2 |
| (n = 164) i prethodno navedenog ispitivanja monoterapije pemetreksedom Faze 3, nije bilo osim u pogledu neutropenije (12,8% prema 5,3%) i povećanih |
| vrijednosti alanin transaminaze (15,2% prema 1,9%). Ove razlike su, najvjerovatnije, posljedica razlika u strukturi populacije pacijenata, pošto su u |
| ispitivanja Faze 2 bile uključene pacijentkinje sa karcinomom dojke, sa već prisutnim metastazama na jetri i/ili abnormalnim polaznim vrijednostima testova |
| funkcije jetre, kako one koje nikada do tada nijesu primale hemioterapiju, tako i pacijentkinje koje su prethodno liječene intenzivnom hemoterapijom. |
| |
| Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koje se smatra da su vjerovatno povezani sa ispitivanim lijekom i koja su prijavljena |
| kod > 5% od ukupno 839 pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji su bili randomizovani da primaju cisplatin i pemetreksed i 830 |
| pacijenata sa NSCLC koji su bili randomizovani da primaju cisplatin i gemcitabin. Svi pacijenti su primali ispitivanu terapiju kao inicijalnu terapiju za |
| lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC i svi pacijenti u obje ispitivane grupe su bili u potpunosti suplementirani folnom kisjelinom i vitaminom B₁₂. |
| |
| +---------------------+------------+:--------------------:+:-----------:+:----------:+:-----------:+:----------:+ |
| | Klasa | Učestalost | Događaj** | Pemetreksed / | Gemcitabin/ | |
| | | | | | | |
| | organskog | | | cisplatin | cisplatin | |
| | | | | | | |
| | sistema | | | (N = 839) | (N = 830) | |
| | | | +-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost | |
| | | | | toksičnosti | 3-4. | taksičnosti | | |
| | | | | (%) | stepena | (%) | 3-4. | |
| | | | | | (%) | | stepena | |
| | | | | | | | (%) | |
| +---------------------+------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji krvi i | Veoma | Smanjen hemoglobin | 33.0* | 5.6* | 45.7* | 9.9* | |
| | limfnog sistema | često | | | | | | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Smanjenje | 29.0* | 15.1* | 38.4* | 26.7* | |
| | | | | | | | | |
| | | | neutrofila | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | /granulocita | | | | | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Smanjenje leukocita | 17.8 | 4.8* | 20.6 | 7.6* | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Smanjenje trombocita | 10.1* | 4.1* | 26.6* | 12.7* | |
| +---------------------+------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Često | Neuropatija-senzorna | 8.5* | 0.0* | 12.4* | 0.6* | |
| | sistema | | | | | | | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Poremećaj ukusa | 8.1 | 0.0*** | 8.9 | 0.0*** | |
| +---------------------+------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Gastro-intestinalni | Veoma | Mučnina | 56.1 | 7.2* | 53.4 | 3.9* | |
| | poremećaji | često | | | | | | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Povraćanje | 39.7 | 6.1 | 35.5 | 6.1 | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Anoreksija | 26.6 | 2.4* | 24.2 | 0.7* | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Opstipacija | 21.0 | 0.8 | 19.5 | 0.4 | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Stomatitis/ | 13.5 | 0.8 | 12.4 | 0.1 | |
| | | | | | | | | |
| | | | faringitis | | | | | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Dijareja bez | 12.4 | 1.3 | 12.8 | 1.6 | |
| | | | kolostome | | | | | |
| | +------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | Često | Dispepsija/ | 5.2 | 0.1 | 5.9 | 0.0 | |
| | | | | | | | | |
| | | | Gorušica | | | | | |
| +---------------------+------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji kože i | Veoma | Alopecija | 11.9* | 0*** | 21.4* | 0.5*** | |
| | potkožnih tkiva | često | | | | | | |
| | +------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | Često | Osip | 6.6 | 0.1 | 8.0 | 0.5 | |
| | | | | | | | | |
| | | | Deskvamacija | | | | | |
| +---------------------+------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Veoma | Povećanje vrednosti | 10.1* | 0.8 | 6.9* | 0.5 | |
| | bubrega i urinarnog | često | kreatina | | | | | |
| | sistema | | | | | | | |
| +---------------------+------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Veoma | Malaksalost | 42.7 | 6.7 | 44.9 | 4.9 | |
| | reakcije na mjestu | često | | | | | | |
| | primjene | | | | | | | |
| +---------------------+------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| |
| * P-vrijednost <0.05 poredeći pemetreksed/cisplatin u odnosu na gemcitabin/cisplatin, pomoću Fisher Exact testa. |
| |
| ** Vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak za svaki stepen toksičnosti (v2.0; NCI 1998). |
| |
| *** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao |
| Stepen 1 ili 2. |
| |
| Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa |
| pemetreksedom i cisplatinom. |
| |
| Klinički značajni toksični efekti, registrovani kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata (često), randomizovanih na terapiju pemetreksedom i cisplatinom, obuhvataju: |
| povećanje vrijednosti AST, povećanje vrijednosti ALT, infekciju, febrilnu neutropeniju, bubrežnu insuficijenciju, pireksiju, dehidrataciju, konjuktivitis i |
| povećanje vrijednosti klirensa kreatinina. |
| |
| Klinički značajni toksični efekti, registrovani kod < 1% pacijenata (povremeno), randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju: |
| povećanje vrijednosti GGT (gama-glutamil-transferaze), bol u grudima, aritmiju i motornu neuropatiju. |
| |
| Klinički značajna toksičnost u odnosu na pol je bila slična ukupnoj populaciji kod pacijenata koji su primali pemetreksed sa cisplatinom. |
| |
| Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koje se smatra da su vjerovatno povezani sa ispitivanim lijekom i koja su prijavljena |
| kod > 5% od 800 pacijenata koji su bili randomizovani da primaju pojedinačno pemetreksed i 402 pacijenta koji su bili randomizovani da primaju placebo u |
| studiji održavanja pemetreksedom kao monoterapijom (JMEN:N=663) i studiji nastavka terapije odražavanja pemetreksedom (PARAMOUNT:N=539). Svim pacijentima je |
| dijagnostikovan stadijum IIIB ili IV NSCLC i prethodno su primali hemoterapiju na bazi preparata platine. Pacijenti u obje terapijske grupe su primali |
| suplementaciju sa folnom kisjelinom i vitaminom B12. |
| |
| +--------------------+:--------------:+:--------------------:+:-----------:+:----------:+:-----------:+:----------:+ |
| | Klasa | Učestalost^(a) | Događaj^(b) | Pemetreksed*** | Placebo*** | |
| | | | | | | |
| | Organskog sistema | | | (N = 800) | (N = 402) | |
| | | | +-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost | |
| | | | | toksičnosti | 3-4. | taksičnosti | | |
| | | | | (%) | stepena | (%) | 3-4. | |
| | | | | | (%) | | stepena | |
| | | | | | | | (%) | |
| +--------------------+----------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | | | | | | |
| +--------------------+----------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji krvi i | Veoma često | Hemoglobin | 14.6 | 3.5 | 4.7 | 0.5 | |
| | limfnog sistema | | | | | | | |
| | | | (smanjenje) | | | | | |
| | +----------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | Često | Leukociti | 4.9 | 1.6 | 0.7 | 0.2 | |
| | | | | | | | | |
| | | | (smanjenje) | | | | | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Neutrofili | 6.9 | 3.3 | 0.2 | 0.0 | |
| | | | | | | | | |
| | | | (smanjenje) | | | | | |
| +--------------------+----------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Često | Neuropatija-senzorna | 6.1 | 0.5 | 4.5 | 0.2 | |
| | sistema | | | | | | | |
| +--------------------+----------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma često | Mučnina | 15.1 | 0.6 | 4.0 | 0.2 | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Anoreksija | 11.9 | 1.1 | 3.2 | 0.0 | |
| | +----------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | Često | Povraćanje | 7.4 | 0.1 | 1.5 | 0.0 | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Mukozitis/ | 6.0 | 0.5 | 1.7 | 0.0 | |
| | | | | | | | | |
| | | | stomatitis | | | | | |
| | +----------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | | | | | | |
| +--------------------+----------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Hepatobilijarni | Često | Porast vrijednosti | 6.3 | 0.1 | 2.2 | 0.0 | |
| | poremećaji | | ALT (SGPT) | | | | | |
| | | +----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | | Porast vrijednosti | 5.4 | 0.0 | 1.7 | 0.0 | |
| | | | AST (SGOT) | | | | | |
| +--------------------+----------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Poremećaji kože i | Često | Osip/ | 7.6 | 0.1 | 3.2 | 0.0 | |
| | potkožnih tkiva | | | | | | | |
| | | | deskvamacija | | | | | |
| +--------------------+----------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | Opšti poremećajii | Veoma često | Malaksalost | 20.8 | 4.6 | 10.4 | 0.5 | |
| | reakcije na mjestu | | | | | | | |
| | primjene | | | | | | | |
| | +----------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| | | Često | Bol | 6.6 | 0.6 | 4.2 | 0.0 | |
| +--------------------+----------------+----------------------+-------------+------------+-------------+------------+ |
| |
| Skraćenice: ALT = alanin-transaminaza; AST = aspartat- transaminaza; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; |
| SGOT = serumska glutamin-oxaloacectil-transaminaza; SGPT = serumska glutamin-piruvat-transaminaza. |
| |
| * Definicija učestalosti: veoma često ≥ 10%; često > 5% i < 10%. Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je |
| izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa pemetreksedom |
| |
| ** Vidjeti NCI CTCAE kriterijum (verzija 3.0; NCI 2003) za svaki stepen toksičnosti. Učestalost prijava je prikazana u skladu sa CTCAE, verzijom 3.0. |
| |
| *** Integrisana tabela neželjenih reakcija kombinuje rezultate JMEN studije održavanja (N=663) i PARAMOUNT studije nastavke terapije održavanja (N=539) |
| |
| Klinički značajni toksični efekti bilo kog stepena prema CTC, registrovani kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata (često), randomizovanih na terapiju pemetreksedom, |
| obuhvataju: febrilnu neutropeniju, infekciju, smanjenje broja trombocita, smanjen klirens kreatinina, dijareju, opstipaciju, edem, alopeciju, povišen |
| kreatin, pruritus/svrab, groznica (u odsustvu neutropenije), oboljenja okularne površine (uključujući konjuktivitis), pojačano suzenje oka, smanjenje stepena |
| glomerularne filtracije, vrtoglavicu i motornu neuropatiju. |
| |
| Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod <1% pacijenata (povremeno), randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: alergijsku |
| reakciju/hiperosjetljivost, multiformni eritem, renalnu insuficijenciju, supraventrikularne aritmije i plućnu emboliju. |
| |
| Bezbjednost je ispitana kod pacijenata koji su bili randomizovani da primaju pemetreksed (N=800). Incidenca neželjenih reakcija je procjenjivana kod |
| pacijenata koji su primili ≤ 6 terapijskih ciklusa terapije održavanja pemetreksedom (N=568), i upoređivana sa pacijentima koji su primili > 6 terapijskih |
| ciklusa pemetrekseda (N=232). Praćeno je povećanje incidence neželjenih reakcija (svih stepena) pri dugoročnoj izloženosti pemetreksedu; ipak, nijesu uočene |
| statistički značajne razlike kod neželjenih reakcija bilo kog pojedinačnog stepena 3/4/5. |
| |
| Ozbiljni kardiovaskularni i cerebrovaskularni događaji, tj. infarkt miokarda, angina pektoris, cerebrovaskularni događaj i tranzitorni ishemijski napad, |
| registrovani su rijetko u toku kliničkih ispitivanja primjene pemetrekseda, a obično su se javljali pri primjeni pemetrekseda u kombinaciji sa drugim |
| citotoksičnim lijekom. Većina pacijenata kod kojih su registrovani ovi dogadaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika. |
| |
| U toku kliničkih ispitivanja pemetrekseda registrovani su i rijetki slučajevi potencijalno ozbiljnog hepatitisa. |
| |
| Pancitopenija je povremeno primjećena tokom kliničkih studija sa pemetreksedom. |
| |
| Tokom kliničkih studija, slučajevi kolitisa (uključujući intestinalno i rektalno krvarenje, ponekad fatalno, intestinalnu perforaciju, intestinalnu nekrozu i |
| tiflitis) su povremeno prijavljeni kod pacijenata liječenih pemetreksedom. |
| |
| Tokom kliničkih studija, slučajevi intersticijalnog pneumonitisa sa respiratornom insuficijencijom, ponekad fatalni, su povremeno prijavljivani kod |
| pacijenata lečenih pemetreksedom. |
| |
| Povremeno su se javljali slučajevi pojave edema kod pacijenata lečenih pemetreksedom. |
| |
| Ezofagitis/radijacioni ezofagitis se povremeno javljao tokom kliničkih ispitivanja sa pemetreksedom. |
| |
| Tokom kliničkih ispitivanja sa pemetreksedom često su prijavljivani slučajevi sepse, ponekad sa fatalnim ishodom. |
| |
| Tokom postmarketinškog praćenja prijavljena su sljedeća neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji pemetreksedom: |
| |
| Povremeno su se javljali slučajevi akutne renalne insuficijencije kada je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima |
| (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Povremeno su se javljali slučajevi radijacionog pneumonitisa kod pacijenata na terapiji zračenjem bilo prije, tokom ili nakon terapije pemetreksedom (vidjeti |
| odjeljak 4.4). |
| |
| Rijetko su prijavljeni slučajevi “radiation recall” fenomena (inflamatorna reakcja na koži - radijacioni dermatitis) kod pacijenata koji su prethodno primali |
| radijacionu terapiju (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Povremeno su se javljali slučajevi periferne ishemije koja je ponekad dovodila do nekroze ekstremiteta. |
| |
| Bulozne kožne promjene su se rijetko javljale uključujući Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu koja je u nekim slulajevima bila |
| fatalna. |
| |
| Rijetko je prijavljivana hemolitička anamija kod pacijenata liječenih pemetreksedom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis i raš kože. |
| |
| Predvidive komplikacije predoziranja su supresija koštane srži iskazana neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Mogu se javiti i infekcije sa ili bez |
| temperature, dijareja i/ili mukozitis. U slučaju da se sumnja na predoziranost, pacijenta treba držati pod strogim nadzorom uz obavezno praćenje broja krvnih |
| ćelija, a treba primjeniti adekvatnu suportivnu terapiju. Takođe, prilikom predoziranja pemetreksedom treba uzeti u obzir i mogućnost primjene kalcijum |
| folinata/folinske kisjeline. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Analog folne kisjeline |
+-------------------------------------------------------------------------+------------------------------------+------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01BA04 |
+-------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Alimta (pemetreksed) je antikancerski antifolatni agens višestruke ciljne aktivnosti , koji svoje dejstvo ispoljava tako što ometa ključne metaboličke |
| procese zavisne od folata, od suštinskog značaja za ćelijsku replikaciju. |
| |
| Istraživanja in vitro su pokazala da se pemetreksed ponaša kao antifolat višestruke ciljne aktivnosti tako što inhibiše timidilat sintetazu (TS), |
| dihidrofolat reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotidnu formiltransferazu (GARFT), koje su ključni folat-zavisni enzimi za de novo biosintezu timidinskih |
| i purinskih nukleotida. Pemetreksed se u ćelije transportuje transportnim sistemima redukovanog folatnog nosača i membranskog proteina koji vezuje folat. Kad |
| dospije u ćeliju, pemetreksed se, pomoću enzima folilpoliglutamat sintetaze, brzo i efikasno konver-tuje u poliglutamatne oblike. Poliglutamatne forme se |
| zadržavaju u ćelijama i predstavljaju još snažnije inhibitore TS i GARFT. Poliglutamacija je proces, koji zavisi od vremena i koncentracije, a odvija se u |
| tumorskim ćelijama kao i, istina u manjoj mjeri, u normalnim tkivima. Poliglutamatni metaboliti imaju produženo poluvrijeme eliinacije u ćeliji, što za |
| posljedicu ima produženo dejstvo lijeka u malignim ćelijama. |
| |
| Evropska Agencija za ljekove je obustavila obavezu da se podnose rezultati studija sa lijekom Alimta u svim kategorijama pedijatrijske populacije u odobrenim |
| indikacijama (vidjeti odjeljak 4.2) |
| |
| Klinička efikasnost |
| |
| Mezoteliom: |
| |
| Multicentrično, randomizovano jednostruko-slijepo ispitivanje faze 3, koje je poredilo efikasnost ljekova Alimta i cisplatina sa monoterapijom cisplatinom |
| kod pacijenata sa malignim mezoteliomom pleure, koji prethodno nijesu nikad primali hemoterapiju, (EMPHACIS), pokazalo je da su pacijenti liječeni |
| kombinacijom ljekova Alimta i cisplatin imali klinički značajnu prednost u srednjem vremenu preživljavalja od 2,8 mjeseci prosješno dužeg preživljavanja u |
| odnosu na pacijente koji su dobijali samo cisplatin. |
| |
| Pacijenti su, u toku ispitivanja u cilju redukovanja toksičnih efekata, primali male doze folne kisjeline i vitamin B₁₂. Primarna analiza ovog ispitivanja |
| izvršena je na populaciji svih pacijenata raspoređenih metodom slučajnog izbora u terapijske grupe, koji su primali ispitivane ljekove (randomizovani i |
| liječeni). Analizom podgrupe obuhvaćeni su pacijenti koji su, tokom čitavog ispitivanja dobijali nadoknadu folne kisjeline i vitamin B₁₂ (potpuna nadoknada). |
| Rezultati tih analiza su predstavljeni u sljedećoj tabeli: |
| |
| Efikasnost kombinacije Alimta + cisplatin u poređenju sa cisplatinom |
| |
| kod malignog pleuralnog mezotehoma |
| |
| +------------------------+-------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-------:+:----------:+ |
| | | Randomizovani i liječeni | Pacijenti sa potpunom nadoknadom | |
| | | pacijenti | | |
| +--------------------------------------+-------------+-------------+-----------------------+------------+ |
| | Parametar efikasnosti | Alimta / | Cisplatin | Alimta / Cisplatin | Cisplatin | |
| | | Cisplatin | | (N=168) | | |
| | | (N=226) | (N=222) | | (N=163) | |
| +--------------------------------------+-------------+-------------+-----------------------+------------+ |
| | Srednja vrijednost ukupnog | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 | |
| | preživijavanja (u mjesecima) (95% | | | | | |
| | CI) | (10,0–14,4) | (7,8-10,7) | (11,4-14,9) | (8,4-11,9) | |
| +--------------------------------------+-------------+-------------+-----------------------+------------+ |
| | p-vrijednost* log ranga | 0,020 | 0,051 | |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------------------+------------+ |
| | Srednje vrijeme do | 5,7 | 3,9 | 6.1 | 3.9 | |
| | progresije tumora (u | | | | | |
| | mjesecima) (95% CI) | (4,9-6,5) | (2,8-4,4) | (5,3-7,0) | (2,8-4,5) | |
| +------------------------+---------------------------+-------------+-----------------------+------------+ |
| | p-vrijednost* log | 0,001 | 0,008 | |
| | ranga | | | |
| +------------------------+---------------------------+-------------+-------------+----------------------+ |
| | Vrijeme do neuspjeha | 4,5 | 2,7 | 4.7 | 2,7 | |
| | terapije | | | | | |
| | | (3,9-4,9) | (2,1-2,9) | (4,3-5,6) | (2,2-3,1) | |
| | (u mjeseci) (95% CI) | | | | | |
| +------------------------+---------------------------+-------------+-------------+----------------------+ |
| | p-vrijednost* loq | 0,001 | 0,001 | |
| | ranga | | | |
| +------------------------+---------------------------+-------------+-------------+----------------------+ |
| | Ukupan odgovor** | 41.3% | 16,7% | 45,5% | 19.6% | |
| | | | | | | |
| | (95% CI) | (34,8-48,1) | (12,0-22,2) | (37,8-53,4) | (13,8-26,6) | |
| +------------------------+---------------------------+-------------+-------------+----------------------+ |
| | Fišerova tačna | <0,001 | <0,001 | |
| | p-vrijednost* | | | |
| +------------------------+-----------------------------------------+------------------------------------+ |
| |
| Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti |
| |
| *p-vrijednost se odnosi na poređenje između ogranaka(ispitivanih grupa) |
| |
| **U ogranku Alimta/cisplatin, randomizovani i liječeni (N=225) i uz potpunu nadoknadu (N=167) |
| |
| Statistički značajno poboljšanje simptoma od kliničke važnosti (bol i dispneja), pratilaca malignog pleuralnog mezotelioma, u grupi koja je primala |
| Alimta/cisplatin (212 pacijenata) u poređenju sa grupom koja je primala samo cisplatin (218 pacijenata), utvrđeno je pomoću skale za ocjenu simptoma |
| karcinoma pluća (Lung Cancer Symptom Scale). Zapažene su, takođe, i statistički značajne razlike u pogledu testova ispitivanja funkcije pluća. poboljčanje |
| funkcije pluća tokom vremena u Alimta/cisplatin grupi, a pogoršanja funkcije pluća u cisplatin grupi. |
| |
| Podaci o efikasnosti lijeka Alimta kao monoterapije kod pacijenata sa malignim mezoteliomom pleure su prilično ograničeni. U dozi od 500 mg/m², lijek Alimta |
| je ispitivan u vidu monoterapije na 64 pacijenta sa malignim mezoteliomom pleure, koji nikad ranije nijesu bili na hemoterapiji. Ukupni terapijski odgovor |
| bio je 14,1%. |
| |
| Nemikrocelularni karcinom pluća, druga terapijska linija: |
| |
| Multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje faze 3, koje je poredilo preparat Alimta sa docetakselom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili |
| metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLS) nakon ranije hemoterapije, pokazalo je da je srednje vrijeme preživljavanja kod pacijenata koji su |
| primali lijek Alimta (populacija predviđena za lečenje n=283) 8,3 mjeseca, a kod pacijenata liječenih docetakselom (populacija predvidena za liječenje n=288) |
| 7,9 mjeseci. Prethodna hemoterapija nije uključivala lijek Alimta. Analiza uticaja histologije NSCLC na terapijski efekat i ukupno preživljavanje je bila u |
| korist lijeka Alimta u odnosu na docetaksel, ukoliko se nije radilo o predominantno skvamoznoj histologiji (n=399: 9,3 u odnosu na 8,0 mjeseci, sa podešenim |
| HR=0,78; 95% CI=0,61-1,00; p=0,047) i bio je u korist docetaksela kod karcinoma sa skvamoznom ćelijskom histologijom (n=172: 6,2 u odnosu na 7,4 mjeseca, sa |
| podešenim HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26; p=0,018). Nije bilo klinički relevantnih razlika posmatranih u bezbjednosnom profilu lijeka Alimta u okviru histoloških |
| podgrupa. |
| |
| Ograničeni klinički podaci iz odvojenih randomizovanih, kontrolisanih studija, faze 3, sugerišu da su podaci o efikasnosti (ukupno preživljavanje, |
| preživljavanje bez progresije bolesti) za pemetreksed slični među pacijentima koji su prethodno bili na terapiji docetakselom (n=41) i pacijenata koji |
| prethodno nijesu primali terapiju decetakselom (n=540). |
| |
| Poređenje efikasnosti preparata Alimta i docetaksela u populaciji pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća predviđenoj za liječenje |
| |
| +--------------------------------------+:---------------:+:---------------:+ |
| | | Alimta | Docetaksel | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | Vrijeme preživljavanja (u mjesecima) | (n=283) | (n=288) | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | • Srednja vrijednost (u mjesecima) | 8,3 | 7,9 | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | • 95% CI za srednju vrijednost | (7,0-9,4) | (6,3-9,2) | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | • HR (odnos rizika) | 0,99 | |
| +--------------------------------------+-----------------------------------+ |
| | • 95% CI za HR | (0,82-l,20) | |
| +--------------------------------------+-----------------------------------+ |
| | • p-vrijednost ne-inferiornosti (HR) | 0,226 | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | Preživljavanje bez progresije (u | (n=283) | (n=288) | |
| | mjesecima) | | | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | • Srednja vrijednost | 2,9 | 2,9 | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | • HR (95% CI) | 0,97 (0,82 -1,16) | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | Vrijeme do neuspjeha terapije | (n=283) | (n=288) | |
| | (TTTF-meseci) | | | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | • Srednja vrijednost | 2,3 | 2,1 | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | • HR (95% CI) | 0,84 (0,71-0,997) | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | Odgovor (n: kvalifikovani za | (n=264) | (n=274) | |
| | odgovor) | | | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | • Nivo odgovora (%)(95% CI) | 9,1(5,9-13,2) | 8,8(5,7-12,8) | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| | • Stabilna bolest | 45,8 | 46,4 | |
| +--------------------------------------+-----------------+-----------------+ |
| |
| Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; HR (hazard ratio) - odnos rizika; |
| |
| ITT (intent to treat) - previđeno liječenje; n - veličina ukupne populacije |
| |
| Nemikrocelularni karcinom pluća, prva terapijska linija: |
| |
| Multicentrična, randomizovana, otvorena studija, faze 3 za lijek Alimta u kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom kod |
| pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim (stadijum IIIb ili IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC), koji prethodno nijesu primali |
| hemoterapiju, je pokazala da Alimta u kombinaciji sa cisplatinom (u populaciji predviđenoj za terapiju (ITT-Intent-To-Treat) n=862) odgovara primarnom |
| terapijskom cilju i pokazala je sličnu kliničku efikasnost kao gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom (ITT n=863) u ukupnom preživljavanju (sa podešenim |
| odnosom rizika 0,94; 95% CI=0,84-1.05). Svi pacijenti uključeni u ovu studiju su imali ECOG performans status 0 do 1. |
| |
| Primarna analiza efikasnosti je bila bazirana na ITT populaciji. Osjetljivost analize osnovnih ciljnih načela efikasnosti je takođe ispitivana na osnovu |
| populacije koja je kvalifikovana prema protokolu (Protocol Qualified Population-PGP. Analize efikasnosti pomoću PQ populacije su konzistentne sa analizama |
| ITT populacije i idu u prilog ne-inferiornosti kombinacije AC(Alimta+cisplatin) u odnosu na kombinaciju GC(Gemcitabin+cisplatin). |
| |
| Preživljavanje bez dalje progresije bolesti (PFS) i ukupni stepen terapijskog odgovora su bili slični među terapijskim grupama: srednje PFS je bilo 4,8 |
| mjeseci za kombinaciju Alimta+cisplatin u odnosu na 5,1 mjesec za kombinaciju gemcitabin+cisplatin (pri podešenom odnosu rizika 1,04; 95% CI=0,94-1,15), i |
| ukupnim stepenom terapijskog odgovora od 30,6% (95% CI=27,3-33,9) za kombinaciju Alimta+cisplatin u odnosu na 28,2% (95% CI=25,0-31,4) za kombinaciju |
| gemcitabin+cisplatin. PFS podaci su djelimično potvrđeni nezavisnim pregledom (400/1725 pacijenata je bilo nasumično izabrano za pregled). |
| |
| Analiza uticaja histologije NSCLC na ukupno preživljavanje pokazalo je klinički značajnu razliku u preživljavanju u skladu sa histologijom, videjti sljedeću |
| tabelu: |
| |
| Efikasnost kombinacije Alimta + Cisplatin |
| |
| u odnosu na kombinaciju Gemcitabin + Cisplatin |
| |
| kao prva terpijska linija za nemikrocelularni karcinom pluća |
| |
| - ITT populacija i histološke podgrupe |
| |
| +---------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-------------:+ |
| | ITT | Srednje ukupno preživljavanje u mesecima | Podešeni | Superiorno-st | |
| | populacija i | (95% CI) | odnos | | |
| | histološke | | rizika (HR) | p-vrijednosti | |
| | podgrupe | | (95% CI) | | |
| | +---------------------------+---------------------------+ | | |
| | | ALIMTA + Cisplatin | Gemcitabin + Cisplatin | | | |
| +---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---------------+ |
| | ITT | 10.3 | N=862 | 10.3 | N=863 | 0.94^(a) | 0.259 | |
| | populacija | (9.8 – | | (9.6 – | | (0.84 – | | |
| | (N = 1725) | 11.2) | | 10.9) | | 1.05) | | |
| +---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---------------+ |
| | Adenokarcinom | 12.6 | N=436 | 10.9 | N=411 | 0.84 | 0.033 | |
| | (N=847) | (10.7 – | | (10.2 – | | (0.71–0.99) | | |
| | | 13.6) | | 11.9) | | | | |
| +---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---------------+ |
| | Velike ćelije | 10.4 | N=76 | 6.7 | N=77 | 0.67 | 0.027 | |
| | (N=153) | (8.6 – | | (5.5 – 9.0) | | (0.48–0.96) | | |
| | | 14.1) | | | | | | |
| +---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---------------+ |
| | Ostali | 8.6 | N=106 | 9.2 | N=146 | 1.08 | 0.586 | |
| | (N=252) | (6.8 – | | (8.1 – | | (0.81–1.45) | | |
| | | 10.2) | | 10.6) | | | | |
| +---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---------------+ |
| | Skvamozne | 9.4 | N=244 | 10.8 | N=229 | 1.23 | 0.050 | |
| | ćelije | (8.4 – | | (9.5 – | | (1.00–1.51) | | |
| | (N=473) | 10.2) | | 12.1) | | | | |
| +---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---------------+ |
| |
| Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; ITT (intent to treat) - previđeno lečenje; N - veličina ukupne populacije |
| |
| ^(a) Statistički značajno za neinferiornost, sa cijelim intervalom pouzdanosti za HR daleko ispod 1.17645 margine neinferiornost (p <0.001). |
| |
| Kaplan Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja prema histologiji |
| |
| Adenokarcinom |
| |
| Karcinom velikih ćelija |
| |
| Vrijeme preživljavanja |
| |
| (u mjesecima) |
| |
| Vrijeme preživljavanja |
| |
| (u mjesecima) |
| |
| Verovatnoća preživljavanja |
| |
| Verovatnoća preživljavanja |
| |
| Nije bilo klinički relevantnih razlika posmatranih u bezbjednosnom profilu kombinacije Alimta+cisplatin u okviru histoloških podgrupa. |
| |
| Pacijentima liječenim kombinacijom Alimta+cisplatin su ređe bile potrebne transfuzije (16,4% u odnosu na 28,9%, p<0,001), transfuzije eritrocita (16,1% u |
| odnosu na 27,3%, p<0,001) i transfuzije trombocita (1,8% u odnosu na 4,5%, p=0,002). Pacijentima je takođe manje bila potrebna primjena |
| eritropoetina/darbopoetina (10,4% u odnosu na 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% u odnosu na 6,1%, p=0,004) i preparata gvožđa (4,3% u odnosu na 7,0%, |
| p=0,021). |
| |
| Nemikrocelularni karcinom pluća, terapija održavanja: |
| |
| JMEN |
| |
| Multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisano ispitivanje Faze 3 (JMEN), poredilo je efikasnost i bezbjednost terapije održavanja |
| lijekom Alimta u kombinaciji sa najboljom suportivnom negom (BSC- best supportive care) (n = 441) u odnosu na placebo plus BSC (n= 222) kod pacijenata sa |
| lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije napredovao nakon 4 ciklusa prve |
| terapijske linije koja sadrži Cisplatin ili Carboplatin u kombinaciji sa Gemcitabinom, Paklitakselom, ili Docetakselom. Prva terapijska linija sa |
| kombinacijom koja sadrži lijek Alimta nije bila uključena. Svi pacijenti uključeni u ovo ispitivanje su imali ECOG performans status 0 ili 1. Pacijenti su |
| primali terapiju održavanja do progresije bolesti. Efikasnost i bezbjednost su bili mjereni od vremena randomizacije nakon završetka indukcione terapije prve |
| linije. Pacijenti su prosečno primili 5 ciklusa terapije održavanja sa lijekom Alimta i 3,5 ciklusa sa placebo. Ukupno 213 pacijenata (48,3%) je završilo ≥ 6 |
| ciklusa i ukupno 103 pacijenta (23.4%) je završilo ≥ 10 ciklusa terapije sa lijekom Alimta. |
| |
| Studija je ispunila primarni cilj i pokazala statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez dalje progresije bolesti (PFS) u grupi koja je primal lijek |
| Alimta u odnosu na placebo (n = 581, nezavisno procjenjena populacija; prosječno 4.0 mjeseca i 2.0 mjeseca, ) (odnos rizika = 0.60, 95% CI: 0.49-0.73, p < |
| 0.00001). Nezavistan pregled pacijenata je potvrdio nalaze ispitivača koji su se odnosili na procjenu PFS. Prosječno ukupno preživljavanje (OS) za ukupnu |
| populaciju (n = 663) je bilo 13,4 u grupi koja je primala lijek Alimta i 10,6 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika = 0.79 (95% CI: 0.65-0.95; |
| p = 0.01192). |
| |
| U skladu sa drugim studijama u kojima je ispitivan lijek Alimta, i u JMEN studiji je uočena razlika u efikasnosti u zavisnosti od histologije NSCLC. |
| |
| Kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (n= 430, nezavisno posmatrana populacija) prosječno PFS je |
| bilo 4,4 mjeseca u grupi koja je primala lijek Alimta i 1,8 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika = 0.47, 95% CI: 0.37-0.60, p= 0.00001. Prosječno |
| ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (n = 481) je bilo 15,5 mjeseci u |
| grupi koja je primala lijek Alimta i 10,3 mjeseci u grupi na placebu (sa odnosom rizika = 0.70, 95% CI: 0.56-0.88, p=0.002). Uključujći fazu indukcije, |
| prosječan OS kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija je bio 18,6 mjeseci u grupi koja je primala |
| lijek Alimta i 13,6 mjeseci u grupi na placebu (sa odnosom rizika = 0.71, 95% CI: 0.56-0.88, p=0.002). |
| |
| Rezultati PFS i OS kod pacijenata sa skvamoznom ćelijskom histologijom pokazuju da Alimta nema prednosti u odnosu na placebo. |
| |
| Nije bilo statistički značajnih razlika u bezbjednosnom profilu lijeka Alimta u okviru histoloških podgrupa. |
| |
| JMEN: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez dalje progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja kod lijeka Alimta u odnosu na placebo kod pacijenata |
| sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija: |
| |
| Preživljavanje bez dalje progresije bolesti Ukupno preživljavanje |
| |
| [][] |
| |
| Vjerovatnoća preživljavanja |
| |
| PFS vrijeme (u mjesecima) |
| |
| OS vrijeme (u mjesecima) |
| |
| PARAMOUNT |
| |
| Multicentrična, randomizovana, duplo-slijepa, placebo-kontrolisana studija Faze 3 (PARAMOUNT), poredila je efikasnost i bezbjednost nastavka terapije |
| održavanja lijekom Alimta u kombinaciji sa BSC (n = 359) u odnosu na placebo u kombinaciji sa BSC (n = 180), kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim |
| (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) NSCLC koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije, kod kojih bolest nije napredovala nakon 4 |
| ciklusa dvojne terapije lijekom Alimta kao prva terapijska linija u kombinaciji sa cisplatinom. Od 939 pacijenata kod kojih je započeta terapija lijekom |
| Alimta plus cisplatin, 539 pacijenata je randomizovano na terapiju održavanja sa pemetreksedom i placebo. 44,9% randomizovanih pacijenata je imalo |
| kompletan/parcijalan odgovor a kod 51,9% odgovor je bio stabilizacija bolesti primjenom lijeka Alimta plus cisplatin. Pacijenti randomizovani na terapiju |
| održavanja su morali da imaju ECOG status 0 ili 1. Srednje vrijeme od početka terapije Alimta plus cisplatin do početka terapije održavanja je bilo 2,96 |
| mjeseci kako u grupi sa pemetreksedom tako i u grupi koja je primala placebo. Randomizovani pacijenti su primali terapiju održavanja do dalje progresije |
| bolesti. Efikasnosti i bezbjednost su mjereni od momenta randomizacije nakon završetka inicijane terapije prve linije. Pacijenti su prosječno primili 4 |
| ciklusa terapije održavanja sa leijkom Alimta kao i 4 ciklusa sa placebo. Ukupno 109 pacijenata (30,4%) je završilo ≥ 6 ciklusa terapije održavanja lijekom |
| Alimta, što predstavlja ukupno najmanje 10 cijelih ciklusa. |
| |
| Studija je ostvarila primarni cilj i pokazala statistički značajno poboljšanje PFS u grupi koja je primal lijek Alimta u odnosu na placebo (n=472, nezavisno |
| pregledana populacija; srednja vrijednost 3,9 mjeseci u odnosu na 2,6 mjeseci, datim redosljedom) (odnos rizika = 0.64, 95% CI=0.51-0.81, p=0.0002). |
| Nezavistan pregled rezultata skenera kod pacijenata je potvrdio zaključke istraživača o procjeni PFS. Kod randomizovanih pacijenata, mjereno od početka |
| inicijalne terapije prve linije lijekom Alimta plus cisplatin, srednje vrijeme PFS je prema procjeni istraživača bilo 6,9 mjeseci u grupi koja je primala |
| lijek Alimta a 5,59 mjeseci u grupi koja je primala placebo (odnos rizika = 0.59, 95% CI = 0.47-0.74). Preliminarna analiza preživljavanja je pokazala da |
| srednje preživljavanje u grupi koja je primala lijek Alimta u terapiji održavanja nakon inicijalne terapije kombinacijom Alimta/cisplatin (4 ciklusa) je bilo |
| 13,9 mjeseci u odnosu na 11,1 mjeseci koliko je iznosilo u grupi koja je primala placebo (odnos rizika = 0.78, 95% CI = 0.61-0.98, p = 0.034). U vrijme kada |
| je urađena ova preliminarna analiza, 48 % pacijenata su bili živi iz grupe koja je primala lijek Alimta u odnosu na 38% iz grupe pacijenata koja je primala |
| placebo, sa srednjim periodom praćenja od 11,04 mjeseci. |
| |
| PARAMOUNT: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez dalje progresije bolesti (PFS) kod terapije održavanja lijekom Alimta u odnosu na placebo kod pacijenata |
| sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (nezavistan pregled, mjereno kroz randomizaciju) |
| |
| [] |
| |
| PFS vjerovatnoća |
| |
| PFS vrijeme (u mjesecima) |
| |
| Bezbjednosni profili lijeka Alimta u terapiji održavanja u studijama JMEN i PARAMOUNT su bili slični. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetička svojstva pemetrekseda kao monoterapije su procjenjivana kod 426 onkoloških pacijenata sa različitim solidnim tumorima; ispitivane su doze u |
| rasponu od 0,2 do 838 mg/m², primjenjene u obliku infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u ravnotežnom stanju je 9 |
| l/m². In vitro ispitivanja su ukazala na to da se približno 81% pemetrekseda vezuje za proteine plazme. Na vezivanje ne utiču značajno različiti stepeni |
| oštećenja funkcije bubrega. Pemetreksed se u jetri ograničeno metaboliše. Pemetreksed se eliminiše uglavnom urinom, tokom prva 24 sata posle primjene 70% do |
| 90% primljene doze se izluči urinom u nepromijenjenom obliku. In vitro studije pokazuju da se pemetreksed aktivno izlučuje preko OAT3 (organskog anjonskog |
| transportera). Ukupni sistemski klirens pemetrekseda je 91,8 ml/min, a poluvrijeme eliminacije iz plazme je 3,5 sata kod pacijenata sa normalnom funkcijom |
| bubrega (klirens kreatinina 90 ml/min). Na nivou od 19,3%, razlike klirensa između pacijenata su umjerene. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (PIK) i |
| maksimalna koncentracija u plazmi se povećavaju proporcionalno povećanju doze. Farmakokinetika pemetrekseda se ne mijenja tokom višekratnih ciklusa terapije. |
| |
| Na farmakokinetička svojstva pemetrekseda ne utiče istovremena primjena cisplatina. Ni nadoknada peroralnom primjenom folne kisjeline, kao ni intramuskulama |
| nadoknada vitamina B₁₂ ne utiču na farmakokinetiku pemetrekseda. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Predklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Posljedica primjene pemetrekseda kod skotnih miševa bila je opadanje održivosti fetusa, smanjenje težine fetusa, nepotpuno okoštavanje nekih skeletnih |
| struktura i izazvao rascjep nepca. |
| |
| U mužjaka miševa pemetreksed je izazvao reproduktivnu toksičnost obilježenu smanjenom stopom plodnosti i atrofijom testisa. U ispitivanjima sprovedenom u |
| beagle pasa kojema su davane intravenske bolus injekcije tokom 9 mjeseci, zapažene su promjene na testisima (degeneracija/nekroza sjemenog epitela). To |
| upućuje na pretpostavku da pemetreksed može smanjiti plodnost u muškarca. Uticaj na plodnost u žena nije ispitivana. |
| |
| Pemetreksed nije ispoljio mutagene sposobnosti kako u in vitro testu aberacije hromozoma kod jajnih ćelija kineskog hrčka, tako ni u Amesovom testu. In vivo |
| mikronukleus test kod miševa je pokazao klastogeno dejstvo pemetrekseda. |
| |
| Ispitivanja u cilju procjene kancerogenog potencijala pemetrekseda nijesu vršena. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Manitol |
| |
| - Hlorovodonična kisjelina 10% |
| |
| - Natrijum-hidroksid 10% |
| |
| Natrijum-hidroksid i/ili hlorovodonična kisjelina se dodaju u cilju podešavanja pH . |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa sredstvima za razblaživanje koja sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringer rastvor za injekcije i Ringerov |
| rastvor za injekcije. S obzirom na to da ispitivanja kompatibilnosti (sa drugim ljekovima i sredstvima za razblaživanje) nema, ovaj lijek se ne smije |
| miješati sa drugim medicinskim preparatima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neotvorena bočica |
| |
| 3 godine. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neotvorena bočica: Na temperaturi do 25ºC. |
| |
| Rekonstituisani i infuzioni rastvort: Pripremljen prema uputstvu, rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju lijeka Alimta ne sadrže antimikrobne |
| konzervanse. Pripremljeni za upotrebu, rekonstituisani i infuzioni rastvori pemetrekseda su dokazano hemijski i fizički stabilni tokom 24 sata u frižideru |
| ili na temperaturi od 25°C. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod bi trebalo upotrebiti odmah po pripremi. Ukoliko se pripremljeni rastvori ne iskoriste |
| odmah, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja do upotrebe snosi korisnik, a normalno ne bi trebalo da pređu 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, ukoliko |
| rekonstiruisanje / razblaživanje nije obavljeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staklena bočica hidrolitičke otpornosti I sa gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem sadrži 500 mg pemetrekseda. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri rukovanju i odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Uputstvo za upotrebu: |
| |
| 1. Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primjenu intravenskom infuzijom koristite aseptični metod. |
| |
| 2. Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica. Svaka bočica sadrži malo više pemetrekseda da bi se lakše dobila deklarisana količina. |
| |
| 3. Rekonstituišite bočice od 500 mg sa 20 ml rastvora natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/ml |
| pemetrekseda. Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojnog do |
| žutog ili žutozelenog, s tim da obojenost ne narušava kvalitet proizvoda. Vrijednost pH rekonstituisanog rastvora je 6,6 -7,8. Dalje razblaživanje je |
| neophodno. |
| |
| 4. Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dalje razblažiti do 100 ml, dodavanjem rastvora natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9%) bez |
| konzervansa i primjeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta. |
| |
| 5. Infuzioni rastvori pemetrekseda, pripremljeni na opisani način, kompatibilni su sa polivinil hloridom i poliolefinom infuzionih setova i kesa za |
| infuziju. |
| |
| 6. Parenteralni ljekovi se moraju vizuelno prekontrolisati prije primjene na prisutvo čestica i promjenu boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne smije |
| primjeniti. |
| |
| 7. Rastvori pemetrekseda su predviđeni isključivo za jednokratnu primjenu. Eventualno preostali, neiskorišćen proizvod ili otpadni materijal moraju se |
| eliminisati saglasno lokalnim propisima. |
| |
| Mjere predostrožnosti pri pripremanju i primjeni: Kao i prilikom rukovanja drugim, potencijalno toksičnim antikancerskim ljekovima, pri pripremi i rukovanju |
| infuzionim rastvorima pemetrekseda neophodna je posebna pažnja. Preporučuje se da se koriste rukavice. Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa kožom, |
| kožu treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu pažljivo isprati vodom. Pemetreksed ne |
| izaziva plikove. Za ekstravazaciju pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima o primjeni ima nekoliko slučajeva prijavljene ekstravazacije |
| pemetrekseda, koje ispitivači nijesu ocijenili kao ozbiljne. U slučaju ekstravazacije primjenjuje se lokalna standardna praksa koja se odnosi na ostale |
| preparate koji ne izazivaju plikove. |
| |
| Odlaganje materijala koji treba odbaciti se obavlja u skladu sa važećim propisima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmegra d.o.o. |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ALIMTA^(®,) prašak za koncentrat za rastvor za infuziju , 500mg: 2030/12/43 – 1324 ine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| . ALIMTA^(®,) prašak za koncentrat za rastvor za infuziju , 500mg: 17.07.2012. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jul, 2012. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+