Aldurazyme uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. IME LIJEKA
Aldurazyme, 100 j./ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: laronidaza
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml sadrži 100 j. (oko 0,58 mg) laronidaze.
Jedna bočica od 5 ml sadrži 500 j. laronidaze.
Jedinica akivnosti (j.) definiše se kao hidroliza jednog mikromola
supstrata (4-MUI) u minuti.
Laronidaza je rekombinantni oblik humane α-L-iduronidaze i proizvodi se
rekombinantom DNK tehnologijom korišćenjem ćelijske kulture ovarijuma
kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Overy – CHO).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna ampula od 5 ml sadrži 1.29 mmol natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar do blago opalescentan rastvor, bezbojan do svijetlo žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aldurazyme indikovanje za dugotrajnu enzimsku supstitucionu
terapiju kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom mukopolisaharidoze I
(MPS I; nedostatak alfa L-iduronidaze) za tretman neneuroloških
manifestacija ovog oboljenja (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Aldurazyme trebalo bi da nadgleda ljekar koji ima
iskustvo u lječenju pacijenata koji boluju od MPS I ili druge nasljedne
bolesti metabolizma. Davanje lijeka Aldurazyme trebalo bi izvršiti u
odgovarajućem kliničkom okruženju gdje bi oprema za oživljavanje za
korišćenje u hitnim medicinskim slučajevima mogla odmah da bude na
raspolaganju.
Doziranje
Preporučeni režim doziranja lijeka Aldurazyme je 100 j./kg tjelesne mase
koja se daje jednom nedjeljno.
Pedijatrijska populacija
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka za pedijatrijsku populaciju.
Starije osobe
Bezbjednost i efikasnost lijeka Aldurazyme kod pacijenata starijih od 65
godina nijesu ustanovljeni i ovim pacijentima se ne može preporučiti
nijedan režim doziranja.
Insuficijencija bubrega i jetre
Bezbjednost i efikasnost lijeka Aldurazyme kod pacijenata koji imaju
insuficijenciju bubrega ili jetre nijesu procijenjivani i ovim
pacijentima se ne može preporučiti nijedan režim doziranja.
Način primjene
Lijek Aldurazyme treba primijeniti kao intravensku infuziju.
Početna brzina infuzije od 2 j./kg/h može se postepeno povećavati svakih
petnaest minuta, ako se dobro podnosi, do najviše 43 j./kg/h. Ukupna
količina trebalo bi da se iskoristi u roku 3 do 4 sata. Za informacije o
pripremi terapije, vidjeti dio 4.4.
Za informacije o rastvaranju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Primjena infuzije u kućnim uslovima
Primjena infuzije lijeka Aldurazyme u kućnim uslovima može se razmotriti
kod pacijenata koji dobro podnose infuziju i koji u okviru nekoliko
prethodnih mjeseci nijesu imali umjerene ili teške reakcije povezane sa
infuzijom. Odluku o prelasku na primjenu infuzije u kućnim uslovima
treba donijeti nakon procjene i preporuke nadležnog ljekara.
Za primjenu infuzije kod kuće moraju biti uspostavljeni, i zdravstvenom
radniku dostupni, infrastruktura, sredstva i procedure, uključujući
edukaciju. Infuziju kod kuće treba da nadgleda zdravstveni radnik koji
bi trebao uvijek da bude na raspolaganju tokom primanja infuzije kod
kuće i određeno vrijeme nakon infuzije. Ljekar i/ili medicinska sestra
treba pacijentu i/ili njegovatelju da daju odgovarajuće informacije
prije početka primjene infuzije kod kuće.
Doza i brzina infuzije treba da budu konstantni za vrijeme primanja
infuzije kod kuće i ne smiju se mijenjati bez nadzora zdravstvenog
radnika.
Ukoliko pacijent primijeti neželjena dejstva tokom primjene infuzije kod
kuće, potrebno je odmah prekinuti davanje infuzije i započeti
odgovarajuću medicinsku terapiju (vidjeti dio 4.4). Naredne infuzije će
možda morati da budu primijenjene u bolnici ili u odgovarajućim
ambulantnim uslovima sve dok takva neželjena dejstva ne nestanu.
4.3. Kontraindikacije
Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija) na aktivnu
suspstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu
6.1. (vidjeti djelove 4.4. i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaksu)
Kod pacijenata lječenih lijekom Aldurazyme prijavljene su reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.8). Neke od tih
reakcija bile su opasne po život i uključivale su respiratornu
insuficijenciju/distres, stridor, opstruktivni poremećaj disajnih
puteva, hipoksiju, hipotenziju, bradikardiju i urtikariju.
Kada se primjenjuje lijek Aldurazyme potrebno je osigurati da su
odgovarajuće mjere medicinske podrške, uključujući opremu za
kardiopulmonalnu resuscitaciju, odmah dostupne.
Ako dođe do anafilakse ili druge teške reakcije preosjetljivosti,
potrebno je odmah prekinuti infuziju lijeka Aldurazyme. Ako se kod
pacijenata sa MPS-om I razmatra primjena adrenalina, potreban je oprez
zbog povećane prevalencije bolesti koronarnih arterija kod tih
pacijenata. Kod pacijenata sa teškom preosjetljivošću može se razmotriti
postupak desenzibilizacije na lijek Aldurazyme. Ako se donese odluka o
ponovnoj primjeni lijeka, potreban je izraziti oprez te je potrebno
osigurati dostupnost odgovarajućih mjera resuscitacije.
Ako se jave blage ili umjerene reakcije preosjetljivosti, brzina
infuzije može se smanjiti ili privremeno prekinuti.
Jednom kad pacijent dobro podnese infuziju, doza se može povećavati do
postizanja odobrene doze.
Reakcije povezane sa infuzijom
Reakcije povezane sa infuzijom (engl. infusion assoiated reactions -
IAR), definisane kao neželjeni događaji koji nastaju tokom primanja
infuzije ili do kraja dana u kome pacijent prima infuziju mogu se javiti
kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Aldurazyme (vidjeti dio 4.8).
Čini se da su pacijenti koji boluju od akutne bolesti u vrijeme infuzije
lijeka Aldurazyme podložniji riziku od nastanka IAR. Klinički status
pacijenta trebalo bi pažljivo razmotriti prije nego što se da lijek
Aldurazyme.
Kod početne primjene lijeka Aldurazyme ili kod ponovne primjene poslije
prekida lječenja, preporučuje se da se pacijentima, oko 60 minuta prije
početka infuzije daje premedikacija (antihistaminci i/ili antipiretici),
kako bi se smanjio mogućnost za pojavu IAR. Ako je klinički indikovano,
trebalo bi razmotiriti primjenu premedikacije i uz naredne infuzije
lijeka Aldurazyme. Obzirom na malo iskustava sa nastavkom liječenja
nakon dužeg prekida, neophodan je oprez zbog teoretski povećanog rizika
za reakciju preosjetljivosti nakon prekida lječenja.
Ozbiljne reakcije u vezi sa infuzijom zabilježene su kod pacijenata koji
su imali već postojeće ozbiljno oboljenje gornjih disajnih puteva i zbog
toga bi ove pacijente trebalo posebno pratiti i primjenjivati lijek
Aldurazyme preko infuzije u odgovarajućem kliničkom okruženju gde je
oprema za reanimaciju koja se koristi u hitnim medicinskim slučajevima
odmah na raspolaganju.
Ako dođe i do jedne teške reakcije povezane sa infuzijom, infuzija se
mora prekinuti dok se simptomi ne povuku i treba razmotriti simptomatsko
lječenje (npr. antihistaminicima i antipireticima/ antiinflamatornim
ljekovima). Potrebno je razmotriti koristi i rizik ponovne primjene
lijeka Aldurazyme nakon teških reakcija povezanih s infuzijom. Infuzija
se može ponovno započeti nakon što se njena brzina smanji na 1/2 – 1/4
brzine pri kojoj se reakcija pojavila.
U slučaju ponovne umjerene IAR ili ponovnog uvođenja lijeka nakon jedne
teške IAR, potrebno je razmotriti premedikaciju (antihistaminicima i
antipireticima/antiinflamatornim lijekovima i/ili kortikosteroidima) te
smanjenje brzine infuzije na 1/2 – 1/4 brzine pri kojoj se reakcija
prethodno pojavila.
U slučaju blage ili umjerene IAR, potrebno je razmotriti simptomatsko
liječenje (npr. antihistaminicima i antipireticima/antiinflamatornim
ljekovima) i/ili smanjenje brzine infuzije na polovinu brzine infuzije
pri kojoj je nastala reakcija.
Jednom kad pacijent dobro podnese infuziju, doza se može povećavati do
postizanja odobrene doze.
Imunogenost
Na osnovu randomizovanog, duplo slijepog, placebo kontrolisanog
kliničkog ispitivanja Faze 3, očekuje se da će se skoro kod svih
pacijenata razviti IgG antitijela na laronidazu, i to najčešće 3 mjeseca
od početka terapije.
Kao i kod svih proizvoda proteinske strukture koji se primjenjuju
intravenski, moguće su ozbiljne alergijske hipersenzitivne reakcije. IAR
i reakcije preosjetljivosti se kod pacijenata mogu pojaviti nezavisno od
razvoja antitijela na lijek. Pacijente kod kojih su se razvila
antitijela ili simptomi IAR trebalo bi pažljivo pratiti prilikom
primjene lijeka Aldurazyme (vidjeti djelove 4.3. i 4.8).
Pacijente na terapiji lijekom Aldurazyme potrebno je pomno pratiti i
prijaviti sve slučajeve reakcija povezanih sa infuzijom, odloženih
reakcija i mogućih imunoloških reakcija. Status antitijela, uključujući
IgG antitijela, IgE antitijela kao i neutralizirajuća antitijela za
enzimsku aktivnost ili ponovno preuzimanje enzima, potrebno je redovno
pratiti i prijavljivati.
U kliničkim ispitivanjima, reakcije povezane sa infuzijom obično su se
mogle kontrolisati smanjivanjem brzine infuzije i (pre)medikacijom
pacijenata antihistaminicima i/ili antipireticima (paracetamolom ili
ibuprofenom), čime se pacijentu omogućio nastavak terapije.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 30 mg natrijuma po bočici, što odgovara 1,5%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odraslu osobu po
preporukama SZO i daje se rastvoren u intravenskom 0,9% rastvoru
natrijum hlorida (vidjeti dio 6.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcija nijesu rađena. Na osnovu svog metabolizma, malo
je vjerovatno da je laronidaza kandidat za citohromom P450 posredovane
interakcije.
Lijek Aldurazyme ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa hlorokvinom
ili prokainom zbog potencijalnog uticaja na intracelularni unos
laronidaze.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi lijeka Aldurazyme kod
trudnica. Studije na životinjama nijesu ukazale na direktno ili
indirektno štetno dejstvo na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj i
postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije
poznat. Zbog toga lijek Aldurazyme ne bi trebalo koristiti tokom
trudnoće osim ukoliko to nije očigledno neophodno.
Dojenje
Laronidaza se može izlučiti u majčino mlijeko. Budući da ne postoje
podaci o novorođenčadi izloženoj laronidazi preko majčinog mlijeka,
preporučuje se prekid dojenja tokom terapije lijekom Aldurazyme.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o dejstvu laronidaze na plodnost. Pretklinički
podaci nijesu ukazali na bilo kakav neželjeni nalaz (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama, nije ispitivan.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Većina neželjenih dejstava u vezi kliničkih ispitivanja su klasifikovana
kao reakcije u vezi sa infuzijom (IARs), koje je imalo 53% pacijenata u
studiji faze 3 (koji su bili na terapiji do 4 godine) i 35% pacijenata u
studiji koja je uključila mlađe od 5 godina (do godinu dana terapije).
Neke od IARs bile su ozbiljne. Tokom vremena broj ovih reakcija se
smanjio. Najčešće neželjene reakcije na lijek bile su: glavobolja,
mučnina, abdominalni bol, osip, artralgija, bol u leđima, bol u
ekstremitetima, talasi vrućine, pireksija, reakcije na mjestu primjene,
povišen krvni pritisak, smanjena saturacija kiseonika, tahikardija i
drhtavica. Postmarketinško iskustvo sa reakcijama u vezi sa infuzijom
otkrilo je prijavu cijanoze, hipoksije, tahipneje, pireksije,
povraćanja, drhtavice i eritema, gdje su neke od ovih reakcija bile
ozbiljne.
Tabelarna lista neželjenih dejstava
Neželjena dejstva na lijek Aldurazyme prijavljena tokom studije faze 3 i
njene ekstenzije kod ukupno 45 pacijenata starosti od 5 godina i
starijih, a liječenih do 4 godine, navedena su u nastavku teksta, prema
sljedećim kategorijama učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100
do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetka (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka). Uslijed male populacije pacijenata,
neželjena dejstva koja su se pojavila kod samo jednog pacijenta
klasifikuju se kao česta.
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| MedDRA | Veoma česta | Česta | Nepoznata |
| | | | |
| Klasa sistema | | | |
| organa | | | |
+:===================+:===============+:=================+:=================+
| Poremećaji | | anafilaktička | preosjetljivost |
| imunskog sistema | | reakcija | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | nemir | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | paraestezija, | |
| sistema | | vrtoglavica | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Kardiološki | | tahikardija | bradikardija |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Vaskularni | talasi vrućine | hipotenzija, | hipertenzija |
| poremećaji | | bljedilo, | |
| | | periferna | |
| | | hladnoća | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Respiratorni, | | zastoj disanja, | cijanoza, |
| torakalni i | | dispneja, kašalj | hipoksija, |
| medijastinalni | | | tahipneja, |
| poremećaji | | | bronhospazam, |
| | | | respiratorni |
| | | | zastoj, edem |
| | | | larinksa, |
| | | | respiratorna |
| | | | insuficijencija, |
| | | | oticanje |
| | | | ždrijela, |
| | | | stridor, |
| | | | opstruktivni |
| | | | poremećaj |
| | | | disajnih puteva |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, bol u | povraćanje, | oticanje usana, |
| poremećaji | stomaku | dijareja | oticanje jezika |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | osip | angioedem, | eritem, edem |
| potkožnog tkiva | | oticanje lica, | lica |
| | | urtikarija, | |
| | | pruritus, hladan | |
| | | znoj, alopecija, | |
| | | hiperhidroza | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | artropatija, | muskuloskeletni | |
| mišićno-koštanog | artralgija, | bol | |
| sistema i vezivnog | bol u leđima, | | |
| tkiva | bol u | | |
| | ekstremitetima | | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija, | drhtavica, | ekstravazacija, |
| reakcije na mjestu | reakcija na | osjećaj vrućine, | periferni edem |
| primjene | mjestu | osjećaj | |
| | primjene | hladnoće, zamor, | |
| | infuzije* | bolest nalik | |
| | | gripu, bol na | |
| | | mjestu injekcije | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Ispitivanja | | povišena | antitijelo |
| | | tjelesna | specifično za |
| | | temperatura, | lijek, |
| | | smanjena | neutrališuća |
| | | saturacija | antitijela, |
| | | kiseonika | povišen krvni |
| | | | pritisak |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
*Tokom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet,
reakcije na mjestu infuzije/injekcije naročito su uključivale: oticanje,
eritem, edem, nelagodu, urtikariju, bljedilo, makulu i toplinu.
Kod jednog pacijenta sa već postojećim poremećajem disajnih puteva
javila se ozbiljna reakcija tri sata nakon početka infuzije (u 62.
nedjelji terapije) koja se sastojala od urtikarije i opstrukcije
disjanih puteva, koja je zahtijevala traheotomiju. Ovaj pacijent imao je
pozitivan IgE.
Pored toga, nekoliko pacijenata koji su imali ozbiljan poremećaj gornjih
disajnih puteva i pluća u anamnezi povezanih sa MPS I, iskusilo je
ozbiljne reakcije uključujući bronhospazam, zastoj disanja i edem lica
(vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Neželjena dejstva na lijek Aldurazyme zabilježena tokom studije faze 2
kod ukupno 20 pacijenata mlađih od 5 godina i uglavnom sa ozbiljnim
fenotipom, lječenih do 12 mjeseci, su navedena u nastavku teksta. Sva
neželjena dejstva su bila blagog do umjerenog intenziteta.
+:---------------------:+:-----------------------:+:-----------------:+
| MedDRA | MedDRA | Učestalost |
| | | |
| Klasa sistema organa | Uobičajena | |
| | terminologija | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------+
| Kardiološki | tahikardija | Veoma često |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija | Veoma često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------------------+-------------------+
| | drhtavica | Veoma često |
+-----------------------+-------------------------+-------------------+
| Ispitivanja | povišen krvni | Veoma često |
| | pritisak | |
| +-------------------------+-------------------+
| | smanjena saturacija | Veoma često |
| | kiseonika | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------+
U studiji faze 4, trideset tri MPS1 pacijenata primilo je jedan od
sljedeća četiri režima doziranja: 100 j./kg i.v. svake nedjelje
(preporučena doza), 200 j./kg i.v. svake nedjelje, 200 j./kg i.v. svake
druge nedjelje ili 300 j./kg i.v. svake druge nedjelje. Grupa koja je
primala preporučenu dozu je imala najmanji broj pacijenata koji su imali
neželjena dejstva i IARs. Tip IARs bio je sličan onima koji se viđaju u
drugim kliničkim studijama.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Imunogenost
Kod skoro svih pacijenata razvila su se IgG antitijela na laronidazu.
Većina pacijenata se serokonvertovala u roku od 3 mjeseca od početka
terapije, mada je do serokonverzije kod pacijenata mlađih od 5 godina sa
ozbiljnijim fenotipom došlo uglavnom u roku od mjesec dana (odnosno 26
dana u odnosu na 45 dana kod pacijenata od 5 godina i starijih). Do
kraja studije faze 3 (ili u vrijeme ranog povlačenja iz studije), kod 13
od 45 pacijenata nijesu otkrivena antitijela radioimunoprecipitacijom
(RIP), uključujući 3 pacijenta kod kojih nikada nije došlo do
serokonverzije. Pacijenti koji nijesu imali antitijela ili su imali
niske nivoe antitijela imali su značajno smanjenje urinarnog GAG nivoa,
dok su pacijenti sa visokim titrom antitijela imali varijabilno
smanjenje urinarnog GAG. Osim toga, viši titar antitijela na lijek
(engl. anti-drug antibody, ADA) takođe je primijećen kod pacijenata u
Registru oboljelih od MPS I koji imaju tešku bolest. Pacijenti sa trajno
visokim titrom antitijela na lijek imali su tendenciju manjeg smanjenja
urinarnog GAG.
U studijama faze 2 i faze 3, 60 pacijenata je testirano kako bi se
utvrdio in vitro neutrališući efekat. Kod četiri pacijenta (tri u
studiji faze 3 i jednog u studiji faze 2) javio se marginalni do nizak
nivo in vitro inhibicije enzimske aktivnosti laronidaze, koji, čini se,
nije uticao na kliničku efikasnost i/ili smanjenje urinarnog GAG.
Kod pacijenata sa kliničkim pogoršanjem treba razmotriti procjenu
urinarnog GAG, ADA i neutralizirajućih antitijela.
Prisustvo antitijela izgleda nije bilo povezano sa pojavom IAR, mada se
početak IAR po pravilu poklapao sa formiranjem IgG antitijela. Klinička
ispitivanja i opservacijske studije pokazuju da je samo mali broj
pacijenata bio pozitivan na IgE antitijela. Razvoj IgE antitijela može
biti povezan sa preosjetljivošću ili anafilaktičkim reakcijama.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Neodgovarajuća primjena laronidaze (predoziranje i/ili brzina infuzije
veća od preporučene) može biti povezana sa neželjenim dejstvima lijeka.
Pretjerano brza primjena laronidaze može dovesti do mučnine, bola u
abdomenu, glavobolje, vrtoglavice i dispneje.
U takvim situacijama i u skladu sa kliničkim statusom pacijenta,
infuziju je potrebno prekinuti ili brzinu infuzije odmah smanjiti. Ako
je medicinski opravdano, može biti indukovana dalja intervencija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji djeluju na bolesti
digestivnog sistema i metabolizma; enzimi
ATC kod: A16AB05
MPS I
Poremećaji skladištenja mukopolisaharida prouzrokovani su nedostatkom
specifičnih lizozomalnih enzima potrebnih za katabolizam
glikozaminoglikana (GAGs). MPS I je heterogeni i multisistemski
poremećaj koji karakteriše nedostatak α-L-iduronidaze, lizozomalne
hidrolaze koja katalizuje hidrolizu krajnjih α-L-iduroničnih ostataka
dermatan sulfata i heparan sulfata. Smanjena ili nepostojeća aktivnost
α-L-iduronidaze prouzrokuje akumulaciju GAGs, dermatan sulfata i heparin
sulfata kod mnogih tipova ćelija i tkiva.
Mehanizam dejstva
Opravdanje za terapiju nadoknade enzima je vraćanje nivoa enzimske
aktivnosti koji je dovoljan da se izvrši hidroliza akumuliranog
supstrata i da se spriječi dalja akumulacija. Poslije intravenske
infuzije, laronidaza se brzo eliminiše iz krvotoka i preuzimaju je
ćelije u lizozome, najvjerovatnije preko receptora manoze-6 fosfata.
Pročišćena laronidaza je glikoprotein čija je molekularna težina oko 83
kD. Laronidaza se sastoji od 628 aminokiselina poslije rascijepa
N-kraja. Molekul sadrži 6 N-povezanih mjesta modifikacije oligosaharida.
Klinička bezbjednost i efikasnost
Sprovedena su tri klinička ispitivanja sa lijekom Aldurazyme kako bi se
procijenila njegova efikasnost i bezbjednost. Jedna klinička studija
fokusirala se uglavnom na procjenu dejstva lijeka Aldurazyme na
sistemske manifestacije MPS I kao što su loša otpornost, restriktivno
oboljenje pluća, opstrukcija gornjih disajnih puteva, smanjeni obim
pokreta zglobova, hepatomegalija i oštećenje vida. Jedna studija je
uglavnom procjenljivala bezbjednost i farmakokinetiku lijeka Aldurazyme
kod pacijenata koji su imali manje od 5 godina, ali su neke procjene
efikasnosti takođe bile uključene. Treća studija obavljena je kako bi se
procijenila farmakodinamika i bezbjednost različitih režima doziranja
lijeka Aldurazyme.
Do danas ne postoje klinički podaci koji dokazuju bilo kakvu korist za
neurološke manifestacije bolesti.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Aldurazyme je procijenjena u
rndomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontrolisanoj, studiji Faze
3 koja je uključila 45 pacijenata od 6 do 43 godine starosti. Mada su
uključeni pacijenti koji su predstavljali pun obim spektra bolesti,
većina pacijenata bila je intermedijernog fenotipa, pri čemu je samo
jedan pacijent imao ozbiljan fenotip. Pacijenti su uključeni sa
forsiranim vitalnim kapacitetom pluća (engl. Forced Vital Capacity -
FVC) manjim od 80% od predviđene vrijednosti i od njih se očekivalo da
mogu da stoje 6 minuta i hodaju 5 metara. Pacijenti su primali ili 100
j./kg lijeka Aldurazyme ili placebo svake nedjelje tokom ukupno 26
nedjelja. Primarni parametri praćenja bili su promjene u procentima od
predviđenog normalnog FVC i apsolutne razdaljine pređene tokom testa
hodanja u trajanju od šest minuta (engl. 6 minute walk test - 6MWT). Svi
pacijenti su naknadno uključeni u otvorenu ekstenziju studije u kojoj su
svi primali 100 j./kg lijeka Aldurazyme svake nedjelje tokom dodatnih
3,5 godine (182 nedjelje).
Poslije 26 nedjelja terapije, kod pacijenata lječenih lijekom Aldurazyme
javila se poboljšana respiratorna funkcija i sposobnost hodanja u odnosu
na pacijente koji su primali placebo, kako je naznačeno ispod.
+---------------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| | Faza 3, 26 nedjelja terapije u poređenju sa placebom |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| | | | p | Interval |
| | | | vrijednost | povjerenja |
| | | | | (95%) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Procenat | srednja | 5,6 | - | |
| predviđenog FVC | | | | |
| (procenat sa | | | | |
| decimalom) | | | | |
| +---------------+---------------+---------------+-----------------+
| | medijana | 3,0 | 0,009 | 0,9 – 8,6 |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| 6MWT | srednja | 38,1 | - | |
| | | | | |
| (metri) | | | | |
| +---------------+---------------+---------------+-----------------+
| | medijana | 38,5 | 0,066 | -2,0 – 79,0 |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
Otvorena ekstenzija studije pokazala je poboljšanje i/ili održavanje
ovih dejstava do 208 nedjelja u grupi Aldurazyme/Aldurazyme i 182
nedjelje u grupi Placebo/Aldurazyme kako je naznačeno u tabeli ispod.
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| | Aldurazyme/Aldurazyme | Placebo/Aldurazyme |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| | 208. nedjelja | 182. nedjelja |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| Srednja promjena u odnosu | | |
| na početne vrijednosti | | |
| pre-terapije | | |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| Procenat predviđenog FVC | -1,2 | -3,3 |
| (%)1 | | |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| 6 MWT (metri) | +39,2 | +19,4 |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| Indeks apneja/hipopneja | -4,0 | -4,8 |
| (AHI) | | |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| Obim pokreta flijeksije | +13,1 | +18,3 |
| ramena (stepeni) | | |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| Indeks nesposobnosti | -0,43 | -0,26 |
| CHAQ/HAQ2 | | |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
1 Smanjenje procenta predviđene FVC nije klinički značajno tokom ovog
vremenskog okvira, a apsolutni kapacitet pluća nastavio je da se
povećava shodno promjenama visine kod pedijatrijskih pacijenata koji
rastu.
2 Obije grupe prešle su minimalnu klinički značajnu razliku (-0,24)
Od 26 pacijenata sa abnormalnom veličinom jetre na početku studije prije
započinjanja terapije, 22 (85%) dostiglo je normalnu veličinu jetre do
kraja studije. Došlo je do ubrzanog smanjenja izlučivanja urinarnog GAG
(mikrometar/mg kreatinina) u prve 4 nedjelje, što se održalo u nastavku
studije. Urinarni GAG nivoi smanjili su se za 77% kod Placebo/Aldurazyme
grupe i 66% kod Aldurazyme/Aldurazyme grupe; na kraju studije jedna
trećina pacijenata (15 od 45) dostigla je normalne urinarne GAG nivoe.
Da bi se riješio problem heterogenosti manifestacija bolesti kod
pacijenata, upotrijebljen je kombinovani parametar praćenja koji je
sumirao klinički značajne promjene u pet promjenljivih veličina za
ocjenu efikasnosti (procenat predviđenog normalnog FVC, 6MWT razdaljina,
obim pokreta flijeksije ramena, AHI i vizuelna preciznost). Globalni
odgovor bilo je poboljšanje kod 26 pacijenata (58%), bez promjena kod 10
pacijenata (22%) i pogoršanje kod 9 pacijenata (20%).
Obavljena je otvorena studija Faze 2 u trajanju od 1 godine, koja je
uglavnom procjenjivala bezbjednost i farmakokinetiku lijeka Aldurazyme
kod 20 pacijenata mlađih od 5 godina u trenutku uključenja (16
pacijenata sa ozbiljnim fenotipom i 4 pacijenta sa intermedijarnim
fenotipom). Pacijenti su primali infuzije lijeka Aldurazyme 100 j./kg
svake nedjelje tokom ukupno 52 nedjelje. Kod četiri pacijenta povećana
je doza na 200 j./kg tokom posljednjih 26 nedjelja zbog povećanih
urinarnih GAG nivoa u 22. nedjelji.
Osamnaest pacijenata je završilo studiju. Lijek Aldurazyme je dobro
tolerisan u obje ispitivane doze. Srednji urinarni GAG nivo pao je za
50% u 13. nedjelji i smanjen je za 61% na kraju studije. Po završetku
studije, kod svih pacijenata javilo se smanjenje veličine jetre, a 50%
(9/18) imalo je normalnu veličinu jetre. Procenat pacijenata sa blagom
hipertrofijom lijeve komore smanjio se sa 53% (10/19) na 17% (3/18), a
srednja masa lijeve komore normalizovana za površinu tijela smanjila se
za 0.9 Z-Skor (n=17). Kod nekoliko pacijenta došlo je do povećanja
visine (n=7) i težine (n=3) za starosni Z-Skor. Mlađi pacijenti sa
ozbiljnim fenotipom (<2.5 godina) i sva 4 pacijenta sa intermedijarnim
fenotipom imala su normalnu brzinu mentalnog razvoja, dok su stariji
pacijenti sa ozbiljnim fenotipom imali ograničene ili nikakve dobiti u
kogniciji.
Studija Faze 4 obavljena je kako bi se procijenili farmakodinamski
efekti na urinarne GAGs, na veličinu jetre i 6MWT, različitih režima
doziranja lijeka Aldurazyme. U ovoj 26-nedjeljnoj otvorenoj studiji, 33
pacijenta sa MPS1 primilo je 1 od 4 režima doziranja lijeka Aldurazyme:
100 j./kg IV svake nedjelje (preporučena doza), 200 j./kg IV svake
nedjelje, 200 j./kg IV svake druge nedjelje; ili 300 j./kg svake druge
nedjelje. Nije dokazana nikakva krajnja korist kod primjene viših doza u
odnosu na preporučenu dozu. Režim od 200 j./kg IV svake druge nedjelje
može biti prihvatljiva alternativa kod pacijenata sa teškoćom u primanju
nedjeljnih infuzija; međutim, nema dokaza da je dugoročna klinička
efikasnost ova dva režima doziranja podjednaka.
5.2. Farmakokinetički podaci
Poslije intravenske primjene laronidaze u trajanju infuzije od 240
minuta i u dozi od 100 j./kg tjelesne mase farmakokinetička svojstva
mjerena su u 1, 12. i 26. nedjelji.
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| Parametar | Infuzija 1 | Infuzija 12 | Infuzija 26 |
| | | | |
| | Srednja | Srednja | Srednja |
| | vrijednost ± SD | vrijednost ± SD | vrijednost ± SD |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| C_(max) | 0,197 ± 0,052 | 0,210 ± 0,079 | 0,302 ± 0,089 |
| (j./ml) | | | |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| AUC∞ | 0,930 ± 0,214 | 0,913 ± 0,445 | 1,191 ± 0,451 |
| (h*j./ml) | | | |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| CL | 1,96 ± 0,495 | 2,31 ± 1,13 | 1,68 ± 0,763 |
| (ml/min/kg) | | | |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| Vz (l/kg) | 0,604 ± 0,172 | 0,307 ± 0,143 | 0,239 ± 0,128 |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| Vss (1/kg) | 0,440 ± 0,125 | 0,252 ± 0,079 | 0,217 ± 0,081 |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| t ½ (h) | 3,61 ± 0,894 | 2,02 ± 1,26 | 1,94 ± 1,09 |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
Kod C_(max) dokazano je povećanje tokom vremena. Volumen distribucije
smanjio se sa nastavkom terapije, vjerovatno usljed formiranja
antitijela i/ili smanjenog kapaciteta jetre. Farmakokinetički profil kod
pacijenata mlađih od 5 godina bio je sličan kao kod starijih i ne toliko
ozbiljno pogođenih pacijenata.
Laronidaza je protein i očekuje se da se metabolički degradira putem
hidrolize peptida. Zbog toga se ne može očekivati da oštećena funkcija
jetre utiče na farmakokinetiku laronidaze na klinički značajan način.
Smatra se da je eliminacija laronidaze putem bubrega sporedni put
eliminacije (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakoloških
ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti
ponovljenih doza, i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne
opasnosti pri primjeni lijeka kod ljudi. Genotoksični i karcinogeni
potencijal se ne očekuje.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Natrijum hlorid;
Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat;
Natrijum hidrogenfosfat, heptahidrat;
Polisorbat 80;
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnost
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima osim onih koji su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe nakon razblaženja:
Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti. Ako se
ne upotrijebi odmah, čuvanje tokom upotrebe ne bi trebalo da bude duže
od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, pod uslovom da je rastvaranje
izvršeno u kontrolisanoj i validiranoj aseptičnoj sredini.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C)
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo Tip I) sa zatvaračem
(silikonizovana hlorobutil guma) i zaštitnim zatvaračem (aluminijum) sa
flip-off poklopcem (polipropilen) u kojoj se nalazi 5ml koncentrata za
rastvor.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
staklena bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Jedna bočica lijeka Aldurazyme namijenjena je za jednokratnu upotrebu.
Koncentrat za rastvor za infuziju mora se razblažiti rastvorom za
infuziju natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%) korišćenjem aseptične tehnike.
Preporučuje se da se razblaženi lijek Aldurazyme daje pacijentima pomoću
seta za infuziju opremljenog in-line filterom od 0.2 mikrometar.
Lijek Aldurazyme 100 U/ml koncentrat za astvor za infuziju
rekonstituisan u 0.9% rastvoru natrijum hlorida ima osmolalnost 415 –
505 mOsm/kg i pH of 5.2 – 5.9.
Priprema infuzije lijeka Aldurazyme (koristiti aseptičnu tehniku)
- Utvrdite broj bočica koje je potrebno rastvoriti na osnovu
individualne tjelesne mase pacijenta. Izvadite potrebne bočice iz
frižidera oko 20 minuta prije pripreme infuzije kako bi dostigle sobnu
temperaturu (ispod 30°C).
- Prije rastvaranja, vizuelno pregledajte svaku bočicu kako biste uočili
eventualne čestice i promjenu boje. Bistar do blago opalescentan,
bezbojan do svijetlo žute boje rastvor ne bi trebalo da sadrži nikakve
čestice. Ne koristite bočice u kojima ima čestica ili je došlo do
promjene boje.
- Utvrdite ukupnu količinu infuzije na osnovu individualne tjelesne mase
pacijenta: 100 ml (ako je tjelesna masa manja ili jednaka 20 kg) ili
250 ml (ako je tjelesna masa veća od 20 kg) intravenskog rastvora
natrijum hlorida od 0.9%.
- Izvucite i odbacite onu količinu rastvora za infuziju natrijum hlorida
9 mg/ml (0.9%) iz boce za infuziju koja je jednaka ukupnoj količini
lijeka Aldurazyme koju treba dodati.
- Izvucite potrebne količine iz bočica lijeka Aldurazyme i sjedinite
izvučene količine.
- Dodajte sjedinjenu količinu lijeka Aldurazyme rastvoru za infuziju
natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%).
- Blago pomiješajte rastvor za infuziju.
- Prije upotrebe vizuelno pregledajte rastvor kako biste vidjeli da li u
njemu ima čestica. Mogu se koristiti samo bistri i bezbojni rastvori
bez vidljivih čestica.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA
Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81 000 Podgorica
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/17/425-7033
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 11.10.2017.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. IME LIJEKA
Aldurazyme, 100 j./ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: laronidaza
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml sadrži 100 j. (oko 0,58 mg) laronidaze.
Jedna bočica od 5 ml sadrži 500 j. laronidaze.
Jedinica akivnosti (j.) definiše se kao hidroliza jednog mikromola
supstrata (4-MUI) u minuti.
Laronidaza je rekombinantni oblik humane α-L-iduronidaze i proizvodi se
rekombinantom DNK tehnologijom korišćenjem ćelijske kulture ovarijuma
kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Overy – CHO).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna ampula od 5 ml sadrži 1.29 mmol natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar do blago opalescentan rastvor, bezbojan do svijetlo žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aldurazyme indikovanje za dugotrajnu enzimsku supstitucionu
terapiju kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom mukopolisaharidoze I
(MPS I; nedostatak alfa L-iduronidaze) za tretman neneuroloških
manifestacija ovog oboljenja (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Aldurazyme trebalo bi da nadgleda ljekar koji ima
iskustvo u lječenju pacijenata koji boluju od MPS I ili druge nasljedne
bolesti metabolizma. Davanje lijeka Aldurazyme trebalo bi izvršiti u
odgovarajućem kliničkom okruženju gdje bi oprema za oživljavanje za
korišćenje u hitnim medicinskim slučajevima mogla odmah da bude na
raspolaganju.
Doziranje
Preporučeni režim doziranja lijeka Aldurazyme je 100 j./kg tjelesne mase
koja se daje jednom nedjeljno.
Pedijatrijska populacija
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka za pedijatrijsku populaciju.
Starije osobe
Bezbjednost i efikasnost lijeka Aldurazyme kod pacijenata starijih od 65
godina nijesu ustanovljeni i ovim pacijentima se ne može preporučiti
nijedan režim doziranja.
Insuficijencija bubrega i jetre
Bezbjednost i efikasnost lijeka Aldurazyme kod pacijenata koji imaju
insuficijenciju bubrega ili jetre nijesu procijenjivani i ovim
pacijentima se ne može preporučiti nijedan režim doziranja.
Način primjene
Lijek Aldurazyme treba primijeniti kao intravensku infuziju.
Početna brzina infuzije od 2 j./kg/h može se postepeno povećavati svakih
petnaest minuta, ako se dobro podnosi, do najviše 43 j./kg/h. Ukupna
količina trebalo bi da se iskoristi u roku 3 do 4 sata. Za informacije o
pripremi terapije, vidjeti dio 4.4.
Za informacije o rastvaranju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Primjena infuzije u kućnim uslovima
Primjena infuzije lijeka Aldurazyme u kućnim uslovima može se razmotriti
kod pacijenata koji dobro podnose infuziju i koji u okviru nekoliko
prethodnih mjeseci nijesu imali umjerene ili teške reakcije povezane sa
infuzijom. Odluku o prelasku na primjenu infuzije u kućnim uslovima
treba donijeti nakon procjene i preporuke nadležnog ljekara.
Za primjenu infuzije kod kuće moraju biti uspostavljeni, i zdravstvenom
radniku dostupni, infrastruktura, sredstva i procedure, uključujući
edukaciju. Infuziju kod kuće treba da nadgleda zdravstveni radnik koji
bi trebao uvijek da bude na raspolaganju tokom primanja infuzije kod
kuće i određeno vrijeme nakon infuzije. Ljekar i/ili medicinska sestra
treba pacijentu i/ili njegovatelju da daju odgovarajuće informacije
prije početka primjene infuzije kod kuće.
Doza i brzina infuzije treba da budu konstantni za vrijeme primanja
infuzije kod kuće i ne smiju se mijenjati bez nadzora zdravstvenog
radnika.
Ukoliko pacijent primijeti neželjena dejstva tokom primjene infuzije kod
kuće, potrebno je odmah prekinuti davanje infuzije i započeti
odgovarajuću medicinsku terapiju (vidjeti dio 4.4). Naredne infuzije će
možda morati da budu primijenjene u bolnici ili u odgovarajućim
ambulantnim uslovima sve dok takva neželjena dejstva ne nestanu.
4.3. Kontraindikacije
Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija) na aktivnu
suspstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu
6.1. (vidjeti djelove 4.4. i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaksu)
Kod pacijenata lječenih lijekom Aldurazyme prijavljene su reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.8). Neke od tih
reakcija bile su opasne po život i uključivale su respiratornu
insuficijenciju/distres, stridor, opstruktivni poremećaj disajnih
puteva, hipoksiju, hipotenziju, bradikardiju i urtikariju.
Kada se primjenjuje lijek Aldurazyme potrebno je osigurati da su
odgovarajuće mjere medicinske podrške, uključujući opremu za
kardiopulmonalnu resuscitaciju, odmah dostupne.
Ako dođe do anafilakse ili druge teške reakcije preosjetljivosti,
potrebno je odmah prekinuti infuziju lijeka Aldurazyme. Ako se kod
pacijenata sa MPS-om I razmatra primjena adrenalina, potreban je oprez
zbog povećane prevalencije bolesti koronarnih arterija kod tih
pacijenata. Kod pacijenata sa teškom preosjetljivošću može se razmotriti
postupak desenzibilizacije na lijek Aldurazyme. Ako se donese odluka o
ponovnoj primjeni lijeka, potreban je izraziti oprez te je potrebno
osigurati dostupnost odgovarajućih mjera resuscitacije.
Ako se jave blage ili umjerene reakcije preosjetljivosti, brzina
infuzije može se smanjiti ili privremeno prekinuti.
Jednom kad pacijent dobro podnese infuziju, doza se može povećavati do
postizanja odobrene doze.
Reakcije povezane sa infuzijom
Reakcije povezane sa infuzijom (engl. infusion assoiated reactions -
IAR), definisane kao neželjeni događaji koji nastaju tokom primanja
infuzije ili do kraja dana u kome pacijent prima infuziju mogu se javiti
kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Aldurazyme (vidjeti dio 4.8).
Čini se da su pacijenti koji boluju od akutne bolesti u vrijeme infuzije
lijeka Aldurazyme podložniji riziku od nastanka IAR. Klinički status
pacijenta trebalo bi pažljivo razmotriti prije nego što se da lijek
Aldurazyme.
Kod početne primjene lijeka Aldurazyme ili kod ponovne primjene poslije
prekida lječenja, preporučuje se da se pacijentima, oko 60 minuta prije
početka infuzije daje premedikacija (antihistaminci i/ili antipiretici),
kako bi se smanjio mogućnost za pojavu IAR. Ako je klinički indikovano,
trebalo bi razmotiriti primjenu premedikacije i uz naredne infuzije
lijeka Aldurazyme. Obzirom na malo iskustava sa nastavkom liječenja
nakon dužeg prekida, neophodan je oprez zbog teoretski povećanog rizika
za reakciju preosjetljivosti nakon prekida lječenja.
Ozbiljne reakcije u vezi sa infuzijom zabilježene su kod pacijenata koji
su imali već postojeće ozbiljno oboljenje gornjih disajnih puteva i zbog
toga bi ove pacijente trebalo posebno pratiti i primjenjivati lijek
Aldurazyme preko infuzije u odgovarajućem kliničkom okruženju gde je
oprema za reanimaciju koja se koristi u hitnim medicinskim slučajevima
odmah na raspolaganju.
Ako dođe i do jedne teške reakcije povezane sa infuzijom, infuzija se
mora prekinuti dok se simptomi ne povuku i treba razmotriti simptomatsko
lječenje (npr. antihistaminicima i antipireticima/ antiinflamatornim
ljekovima). Potrebno je razmotriti koristi i rizik ponovne primjene
lijeka Aldurazyme nakon teških reakcija povezanih s infuzijom. Infuzija
se može ponovno započeti nakon što se njena brzina smanji na 1/2 – 1/4
brzine pri kojoj se reakcija pojavila.
U slučaju ponovne umjerene IAR ili ponovnog uvođenja lijeka nakon jedne
teške IAR, potrebno je razmotriti premedikaciju (antihistaminicima i
antipireticima/antiinflamatornim lijekovima i/ili kortikosteroidima) te
smanjenje brzine infuzije na 1/2 – 1/4 brzine pri kojoj se reakcija
prethodno pojavila.
U slučaju blage ili umjerene IAR, potrebno je razmotriti simptomatsko
liječenje (npr. antihistaminicima i antipireticima/antiinflamatornim
ljekovima) i/ili smanjenje brzine infuzije na polovinu brzine infuzije
pri kojoj je nastala reakcija.
Jednom kad pacijent dobro podnese infuziju, doza se može povećavati do
postizanja odobrene doze.
Imunogenost
Na osnovu randomizovanog, duplo slijepog, placebo kontrolisanog
kliničkog ispitivanja Faze 3, očekuje se da će se skoro kod svih
pacijenata razviti IgG antitijela na laronidazu, i to najčešće 3 mjeseca
od početka terapije.
Kao i kod svih proizvoda proteinske strukture koji se primjenjuju
intravenski, moguće su ozbiljne alergijske hipersenzitivne reakcije. IAR
i reakcije preosjetljivosti se kod pacijenata mogu pojaviti nezavisno od
razvoja antitijela na lijek. Pacijente kod kojih su se razvila
antitijela ili simptomi IAR trebalo bi pažljivo pratiti prilikom
primjene lijeka Aldurazyme (vidjeti djelove 4.3. i 4.8).
Pacijente na terapiji lijekom Aldurazyme potrebno je pomno pratiti i
prijaviti sve slučajeve reakcija povezanih sa infuzijom, odloženih
reakcija i mogućih imunoloških reakcija. Status antitijela, uključujući
IgG antitijela, IgE antitijela kao i neutralizirajuća antitijela za
enzimsku aktivnost ili ponovno preuzimanje enzima, potrebno je redovno
pratiti i prijavljivati.
U kliničkim ispitivanjima, reakcije povezane sa infuzijom obično su se
mogle kontrolisati smanjivanjem brzine infuzije i (pre)medikacijom
pacijenata antihistaminicima i/ili antipireticima (paracetamolom ili
ibuprofenom), čime se pacijentu omogućio nastavak terapije.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 30 mg natrijuma po bočici, što odgovara 1,5%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odraslu osobu po
preporukama SZO i daje se rastvoren u intravenskom 0,9% rastvoru
natrijum hlorida (vidjeti dio 6.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcija nijesu rađena. Na osnovu svog metabolizma, malo
je vjerovatno da je laronidaza kandidat za citohromom P450 posredovane
interakcije.
Lijek Aldurazyme ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa hlorokvinom
ili prokainom zbog potencijalnog uticaja na intracelularni unos
laronidaze.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi lijeka Aldurazyme kod
trudnica. Studije na životinjama nijesu ukazale na direktno ili
indirektno štetno dejstvo na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj i
postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije
poznat. Zbog toga lijek Aldurazyme ne bi trebalo koristiti tokom
trudnoće osim ukoliko to nije očigledno neophodno.
Dojenje
Laronidaza se može izlučiti u majčino mlijeko. Budući da ne postoje
podaci o novorođenčadi izloženoj laronidazi preko majčinog mlijeka,
preporučuje se prekid dojenja tokom terapije lijekom Aldurazyme.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o dejstvu laronidaze na plodnost. Pretklinički
podaci nijesu ukazali na bilo kakav neželjeni nalaz (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama, nije ispitivan.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Većina neželjenih dejstava u vezi kliničkih ispitivanja su klasifikovana
kao reakcije u vezi sa infuzijom (IARs), koje je imalo 53% pacijenata u
studiji faze 3 (koji su bili na terapiji do 4 godine) i 35% pacijenata u
studiji koja je uključila mlađe od 5 godina (do godinu dana terapije).
Neke od IARs bile su ozbiljne. Tokom vremena broj ovih reakcija se
smanjio. Najčešće neželjene reakcije na lijek bile su: glavobolja,
mučnina, abdominalni bol, osip, artralgija, bol u leđima, bol u
ekstremitetima, talasi vrućine, pireksija, reakcije na mjestu primjene,
povišen krvni pritisak, smanjena saturacija kiseonika, tahikardija i
drhtavica. Postmarketinško iskustvo sa reakcijama u vezi sa infuzijom
otkrilo je prijavu cijanoze, hipoksije, tahipneje, pireksije,
povraćanja, drhtavice i eritema, gdje su neke od ovih reakcija bile
ozbiljne.
Tabelarna lista neželjenih dejstava
Neželjena dejstva na lijek Aldurazyme prijavljena tokom studije faze 3 i
njene ekstenzije kod ukupno 45 pacijenata starosti od 5 godina i
starijih, a liječenih do 4 godine, navedena su u nastavku teksta, prema
sljedećim kategorijama učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100
do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetka (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka). Uslijed male populacije pacijenata,
neželjena dejstva koja su se pojavila kod samo jednog pacijenta
klasifikuju se kao česta.
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| MedDRA | Veoma česta | Česta | Nepoznata |
| | | | |
| Klasa sistema | | | |
| organa | | | |
+:===================+:===============+:=================+:=================+
| Poremećaji | | anafilaktička | preosjetljivost |
| imunskog sistema | | reakcija | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | nemir | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | paraestezija, | |
| sistema | | vrtoglavica | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Kardiološki | | tahikardija | bradikardija |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Vaskularni | talasi vrućine | hipotenzija, | hipertenzija |
| poremećaji | | bljedilo, | |
| | | periferna | |
| | | hladnoća | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Respiratorni, | | zastoj disanja, | cijanoza, |
| torakalni i | | dispneja, kašalj | hipoksija, |
| medijastinalni | | | tahipneja, |
| poremećaji | | | bronhospazam, |
| | | | respiratorni |
| | | | zastoj, edem |
| | | | larinksa, |
| | | | respiratorna |
| | | | insuficijencija, |
| | | | oticanje |
| | | | ždrijela, |
| | | | stridor, |
| | | | opstruktivni |
| | | | poremećaj |
| | | | disajnih puteva |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, bol u | povraćanje, | oticanje usana, |
| poremećaji | stomaku | dijareja | oticanje jezika |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | osip | angioedem, | eritem, edem |
| potkožnog tkiva | | oticanje lica, | lica |
| | | urtikarija, | |
| | | pruritus, hladan | |
| | | znoj, alopecija, | |
| | | hiperhidroza | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | artropatija, | muskuloskeletni | |
| mišićno-koštanog | artralgija, | bol | |
| sistema i vezivnog | bol u leđima, | | |
| tkiva | bol u | | |
| | ekstremitetima | | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija, | drhtavica, | ekstravazacija, |
| reakcije na mjestu | reakcija na | osjećaj vrućine, | periferni edem |
| primjene | mjestu | osjećaj | |
| | primjene | hladnoće, zamor, | |
| | infuzije* | bolest nalik | |
| | | gripu, bol na | |
| | | mjestu injekcije | |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
| Ispitivanja | | povišena | antitijelo |
| | | tjelesna | specifično za |
| | | temperatura, | lijek, |
| | | smanjena | neutrališuća |
| | | saturacija | antitijela, |
| | | kiseonika | povišen krvni |
| | | | pritisak |
+--------------------+----------------+------------------+------------------+
*Tokom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet,
reakcije na mjestu infuzije/injekcije naročito su uključivale: oticanje,
eritem, edem, nelagodu, urtikariju, bljedilo, makulu i toplinu.
Kod jednog pacijenta sa već postojećim poremećajem disajnih puteva
javila se ozbiljna reakcija tri sata nakon početka infuzije (u 62.
nedjelji terapije) koja se sastojala od urtikarije i opstrukcije
disjanih puteva, koja je zahtijevala traheotomiju. Ovaj pacijent imao je
pozitivan IgE.
Pored toga, nekoliko pacijenata koji su imali ozbiljan poremećaj gornjih
disajnih puteva i pluća u anamnezi povezanih sa MPS I, iskusilo je
ozbiljne reakcije uključujući bronhospazam, zastoj disanja i edem lica
(vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Neželjena dejstva na lijek Aldurazyme zabilježena tokom studije faze 2
kod ukupno 20 pacijenata mlađih od 5 godina i uglavnom sa ozbiljnim
fenotipom, lječenih do 12 mjeseci, su navedena u nastavku teksta. Sva
neželjena dejstva su bila blagog do umjerenog intenziteta.
+:---------------------:+:-----------------------:+:-----------------:+
| MedDRA | MedDRA | Učestalost |
| | | |
| Klasa sistema organa | Uobičajena | |
| | terminologija | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------+
| Kardiološki | tahikardija | Veoma često |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija | Veoma često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------------------+-------------------+
| | drhtavica | Veoma često |
+-----------------------+-------------------------+-------------------+
| Ispitivanja | povišen krvni | Veoma često |
| | pritisak | |
| +-------------------------+-------------------+
| | smanjena saturacija | Veoma često |
| | kiseonika | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------+
U studiji faze 4, trideset tri MPS1 pacijenata primilo je jedan od
sljedeća četiri režima doziranja: 100 j./kg i.v. svake nedjelje
(preporučena doza), 200 j./kg i.v. svake nedjelje, 200 j./kg i.v. svake
druge nedjelje ili 300 j./kg i.v. svake druge nedjelje. Grupa koja je
primala preporučenu dozu je imala najmanji broj pacijenata koji su imali
neželjena dejstva i IARs. Tip IARs bio je sličan onima koji se viđaju u
drugim kliničkim studijama.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Imunogenost
Kod skoro svih pacijenata razvila su se IgG antitijela na laronidazu.
Većina pacijenata se serokonvertovala u roku od 3 mjeseca od početka
terapije, mada je do serokonverzije kod pacijenata mlađih od 5 godina sa
ozbiljnijim fenotipom došlo uglavnom u roku od mjesec dana (odnosno 26
dana u odnosu na 45 dana kod pacijenata od 5 godina i starijih). Do
kraja studije faze 3 (ili u vrijeme ranog povlačenja iz studije), kod 13
od 45 pacijenata nijesu otkrivena antitijela radioimunoprecipitacijom
(RIP), uključujući 3 pacijenta kod kojih nikada nije došlo do
serokonverzije. Pacijenti koji nijesu imali antitijela ili su imali
niske nivoe antitijela imali su značajno smanjenje urinarnog GAG nivoa,
dok su pacijenti sa visokim titrom antitijela imali varijabilno
smanjenje urinarnog GAG. Osim toga, viši titar antitijela na lijek
(engl. anti-drug antibody, ADA) takođe je primijećen kod pacijenata u
Registru oboljelih od MPS I koji imaju tešku bolest. Pacijenti sa trajno
visokim titrom antitijela na lijek imali su tendenciju manjeg smanjenja
urinarnog GAG.
U studijama faze 2 i faze 3, 60 pacijenata je testirano kako bi se
utvrdio in vitro neutrališući efekat. Kod četiri pacijenta (tri u
studiji faze 3 i jednog u studiji faze 2) javio se marginalni do nizak
nivo in vitro inhibicije enzimske aktivnosti laronidaze, koji, čini se,
nije uticao na kliničku efikasnost i/ili smanjenje urinarnog GAG.
Kod pacijenata sa kliničkim pogoršanjem treba razmotriti procjenu
urinarnog GAG, ADA i neutralizirajućih antitijela.
Prisustvo antitijela izgleda nije bilo povezano sa pojavom IAR, mada se
početak IAR po pravilu poklapao sa formiranjem IgG antitijela. Klinička
ispitivanja i opservacijske studije pokazuju da je samo mali broj
pacijenata bio pozitivan na IgE antitijela. Razvoj IgE antitijela može
biti povezan sa preosjetljivošću ili anafilaktičkim reakcijama.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Neodgovarajuća primjena laronidaze (predoziranje i/ili brzina infuzije
veća od preporučene) može biti povezana sa neželjenim dejstvima lijeka.
Pretjerano brza primjena laronidaze može dovesti do mučnine, bola u
abdomenu, glavobolje, vrtoglavice i dispneje.
U takvim situacijama i u skladu sa kliničkim statusom pacijenta,
infuziju je potrebno prekinuti ili brzinu infuzije odmah smanjiti. Ako
je medicinski opravdano, može biti indukovana dalja intervencija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji djeluju na bolesti
digestivnog sistema i metabolizma; enzimi
ATC kod: A16AB05
MPS I
Poremećaji skladištenja mukopolisaharida prouzrokovani su nedostatkom
specifičnih lizozomalnih enzima potrebnih za katabolizam
glikozaminoglikana (GAGs). MPS I je heterogeni i multisistemski
poremećaj koji karakteriše nedostatak α-L-iduronidaze, lizozomalne
hidrolaze koja katalizuje hidrolizu krajnjih α-L-iduroničnih ostataka
dermatan sulfata i heparan sulfata. Smanjena ili nepostojeća aktivnost
α-L-iduronidaze prouzrokuje akumulaciju GAGs, dermatan sulfata i heparin
sulfata kod mnogih tipova ćelija i tkiva.
Mehanizam dejstva
Opravdanje za terapiju nadoknade enzima je vraćanje nivoa enzimske
aktivnosti koji je dovoljan da se izvrši hidroliza akumuliranog
supstrata i da se spriječi dalja akumulacija. Poslije intravenske
infuzije, laronidaza se brzo eliminiše iz krvotoka i preuzimaju je
ćelije u lizozome, najvjerovatnije preko receptora manoze-6 fosfata.
Pročišćena laronidaza je glikoprotein čija je molekularna težina oko 83
kD. Laronidaza se sastoji od 628 aminokiselina poslije rascijepa
N-kraja. Molekul sadrži 6 N-povezanih mjesta modifikacije oligosaharida.
Klinička bezbjednost i efikasnost
Sprovedena su tri klinička ispitivanja sa lijekom Aldurazyme kako bi se
procijenila njegova efikasnost i bezbjednost. Jedna klinička studija
fokusirala se uglavnom na procjenu dejstva lijeka Aldurazyme na
sistemske manifestacije MPS I kao što su loša otpornost, restriktivno
oboljenje pluća, opstrukcija gornjih disajnih puteva, smanjeni obim
pokreta zglobova, hepatomegalija i oštećenje vida. Jedna studija je
uglavnom procjenljivala bezbjednost i farmakokinetiku lijeka Aldurazyme
kod pacijenata koji su imali manje od 5 godina, ali su neke procjene
efikasnosti takođe bile uključene. Treća studija obavljena je kako bi se
procijenila farmakodinamika i bezbjednost različitih režima doziranja
lijeka Aldurazyme.
Do danas ne postoje klinički podaci koji dokazuju bilo kakvu korist za
neurološke manifestacije bolesti.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Aldurazyme je procijenjena u
rndomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontrolisanoj, studiji Faze
3 koja je uključila 45 pacijenata od 6 do 43 godine starosti. Mada su
uključeni pacijenti koji su predstavljali pun obim spektra bolesti,
većina pacijenata bila je intermedijernog fenotipa, pri čemu je samo
jedan pacijent imao ozbiljan fenotip. Pacijenti su uključeni sa
forsiranim vitalnim kapacitetom pluća (engl. Forced Vital Capacity -
FVC) manjim od 80% od predviđene vrijednosti i od njih se očekivalo da
mogu da stoje 6 minuta i hodaju 5 metara. Pacijenti su primali ili 100
j./kg lijeka Aldurazyme ili placebo svake nedjelje tokom ukupno 26
nedjelja. Primarni parametri praćenja bili su promjene u procentima od
predviđenog normalnog FVC i apsolutne razdaljine pređene tokom testa
hodanja u trajanju od šest minuta (engl. 6 minute walk test - 6MWT). Svi
pacijenti su naknadno uključeni u otvorenu ekstenziju studije u kojoj su
svi primali 100 j./kg lijeka Aldurazyme svake nedjelje tokom dodatnih
3,5 godine (182 nedjelje).
Poslije 26 nedjelja terapije, kod pacijenata lječenih lijekom Aldurazyme
javila se poboljšana respiratorna funkcija i sposobnost hodanja u odnosu
na pacijente koji su primali placebo, kako je naznačeno ispod.
+---------------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| | Faza 3, 26 nedjelja terapije u poređenju sa placebom |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| | | | p | Interval |
| | | | vrijednost | povjerenja |
| | | | | (95%) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Procenat | srednja | 5,6 | - | |
| predviđenog FVC | | | | |
| (procenat sa | | | | |
| decimalom) | | | | |
| +---------------+---------------+---------------+-----------------+
| | medijana | 3,0 | 0,009 | 0,9 – 8,6 |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| 6MWT | srednja | 38,1 | - | |
| | | | | |
| (metri) | | | | |
| +---------------+---------------+---------------+-----------------+
| | medijana | 38,5 | 0,066 | -2,0 – 79,0 |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
Otvorena ekstenzija studije pokazala je poboljšanje i/ili održavanje
ovih dejstava do 208 nedjelja u grupi Aldurazyme/Aldurazyme i 182
nedjelje u grupi Placebo/Aldurazyme kako je naznačeno u tabeli ispod.
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| | Aldurazyme/Aldurazyme | Placebo/Aldurazyme |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| | 208. nedjelja | 182. nedjelja |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| Srednja promjena u odnosu | | |
| na početne vrijednosti | | |
| pre-terapije | | |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| Procenat predviđenog FVC | -1,2 | -3,3 |
| (%)1 | | |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| 6 MWT (metri) | +39,2 | +19,4 |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| Indeks apneja/hipopneja | -4,0 | -4,8 |
| (AHI) | | |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| Obim pokreta flijeksije | +13,1 | +18,3 |
| ramena (stepeni) | | |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
| Indeks nesposobnosti | -0,43 | -0,26 |
| CHAQ/HAQ2 | | |
+-----------------------------+-----------------------+----------------------+
1 Smanjenje procenta predviđene FVC nije klinički značajno tokom ovog
vremenskog okvira, a apsolutni kapacitet pluća nastavio je da se
povećava shodno promjenama visine kod pedijatrijskih pacijenata koji
rastu.
2 Obije grupe prešle su minimalnu klinički značajnu razliku (-0,24)
Od 26 pacijenata sa abnormalnom veličinom jetre na početku studije prije
započinjanja terapije, 22 (85%) dostiglo je normalnu veličinu jetre do
kraja studije. Došlo je do ubrzanog smanjenja izlučivanja urinarnog GAG
(mikrometar/mg kreatinina) u prve 4 nedjelje, što se održalo u nastavku
studije. Urinarni GAG nivoi smanjili su se za 77% kod Placebo/Aldurazyme
grupe i 66% kod Aldurazyme/Aldurazyme grupe; na kraju studije jedna
trećina pacijenata (15 od 45) dostigla je normalne urinarne GAG nivoe.
Da bi se riješio problem heterogenosti manifestacija bolesti kod
pacijenata, upotrijebljen je kombinovani parametar praćenja koji je
sumirao klinički značajne promjene u pet promjenljivih veličina za
ocjenu efikasnosti (procenat predviđenog normalnog FVC, 6MWT razdaljina,
obim pokreta flijeksije ramena, AHI i vizuelna preciznost). Globalni
odgovor bilo je poboljšanje kod 26 pacijenata (58%), bez promjena kod 10
pacijenata (22%) i pogoršanje kod 9 pacijenata (20%).
Obavljena je otvorena studija Faze 2 u trajanju od 1 godine, koja je
uglavnom procjenjivala bezbjednost i farmakokinetiku lijeka Aldurazyme
kod 20 pacijenata mlađih od 5 godina u trenutku uključenja (16
pacijenata sa ozbiljnim fenotipom i 4 pacijenta sa intermedijarnim
fenotipom). Pacijenti su primali infuzije lijeka Aldurazyme 100 j./kg
svake nedjelje tokom ukupno 52 nedjelje. Kod četiri pacijenta povećana
je doza na 200 j./kg tokom posljednjih 26 nedjelja zbog povećanih
urinarnih GAG nivoa u 22. nedjelji.
Osamnaest pacijenata je završilo studiju. Lijek Aldurazyme je dobro
tolerisan u obje ispitivane doze. Srednji urinarni GAG nivo pao je za
50% u 13. nedjelji i smanjen je za 61% na kraju studije. Po završetku
studije, kod svih pacijenata javilo se smanjenje veličine jetre, a 50%
(9/18) imalo je normalnu veličinu jetre. Procenat pacijenata sa blagom
hipertrofijom lijeve komore smanjio se sa 53% (10/19) na 17% (3/18), a
srednja masa lijeve komore normalizovana za površinu tijela smanjila se
za 0.9 Z-Skor (n=17). Kod nekoliko pacijenta došlo je do povećanja
visine (n=7) i težine (n=3) za starosni Z-Skor. Mlađi pacijenti sa
ozbiljnim fenotipom (<2.5 godina) i sva 4 pacijenta sa intermedijarnim
fenotipom imala su normalnu brzinu mentalnog razvoja, dok su stariji
pacijenti sa ozbiljnim fenotipom imali ograničene ili nikakve dobiti u
kogniciji.
Studija Faze 4 obavljena je kako bi se procijenili farmakodinamski
efekti na urinarne GAGs, na veličinu jetre i 6MWT, različitih režima
doziranja lijeka Aldurazyme. U ovoj 26-nedjeljnoj otvorenoj studiji, 33
pacijenta sa MPS1 primilo je 1 od 4 režima doziranja lijeka Aldurazyme:
100 j./kg IV svake nedjelje (preporučena doza), 200 j./kg IV svake
nedjelje, 200 j./kg IV svake druge nedjelje; ili 300 j./kg svake druge
nedjelje. Nije dokazana nikakva krajnja korist kod primjene viših doza u
odnosu na preporučenu dozu. Režim od 200 j./kg IV svake druge nedjelje
može biti prihvatljiva alternativa kod pacijenata sa teškoćom u primanju
nedjeljnih infuzija; međutim, nema dokaza da je dugoročna klinička
efikasnost ova dva režima doziranja podjednaka.
5.2. Farmakokinetički podaci
Poslije intravenske primjene laronidaze u trajanju infuzije od 240
minuta i u dozi od 100 j./kg tjelesne mase farmakokinetička svojstva
mjerena su u 1, 12. i 26. nedjelji.
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| Parametar | Infuzija 1 | Infuzija 12 | Infuzija 26 |
| | | | |
| | Srednja | Srednja | Srednja |
| | vrijednost ± SD | vrijednost ± SD | vrijednost ± SD |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| C_(max) | 0,197 ± 0,052 | 0,210 ± 0,079 | 0,302 ± 0,089 |
| (j./ml) | | | |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| AUC∞ | 0,930 ± 0,214 | 0,913 ± 0,445 | 1,191 ± 0,451 |
| (h*j./ml) | | | |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| CL | 1,96 ± 0,495 | 2,31 ± 1,13 | 1,68 ± 0,763 |
| (ml/min/kg) | | | |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| Vz (l/kg) | 0,604 ± 0,172 | 0,307 ± 0,143 | 0,239 ± 0,128 |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| Vss (1/kg) | 0,440 ± 0,125 | 0,252 ± 0,079 | 0,217 ± 0,081 |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
| t ½ (h) | 3,61 ± 0,894 | 2,02 ± 1,26 | 1,94 ± 1,09 |
+-------------+-----------------+------------------+------------------+
Kod C_(max) dokazano je povećanje tokom vremena. Volumen distribucije
smanjio se sa nastavkom terapije, vjerovatno usljed formiranja
antitijela i/ili smanjenog kapaciteta jetre. Farmakokinetički profil kod
pacijenata mlađih od 5 godina bio je sličan kao kod starijih i ne toliko
ozbiljno pogođenih pacijenata.
Laronidaza je protein i očekuje se da se metabolički degradira putem
hidrolize peptida. Zbog toga se ne može očekivati da oštećena funkcija
jetre utiče na farmakokinetiku laronidaze na klinički značajan način.
Smatra se da je eliminacija laronidaze putem bubrega sporedni put
eliminacije (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakoloških
ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti
ponovljenih doza, i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne
opasnosti pri primjeni lijeka kod ljudi. Genotoksični i karcinogeni
potencijal se ne očekuje.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Natrijum hlorid;
Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat;
Natrijum hidrogenfosfat, heptahidrat;
Polisorbat 80;
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnost
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima osim onih koji su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe nakon razblaženja:
Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti. Ako se
ne upotrijebi odmah, čuvanje tokom upotrebe ne bi trebalo da bude duže
od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, pod uslovom da je rastvaranje
izvršeno u kontrolisanoj i validiranoj aseptičnoj sredini.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C)
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo Tip I) sa zatvaračem
(silikonizovana hlorobutil guma) i zaštitnim zatvaračem (aluminijum) sa
flip-off poklopcem (polipropilen) u kojoj se nalazi 5ml koncentrata za
rastvor.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
staklena bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Jedna bočica lijeka Aldurazyme namijenjena je za jednokratnu upotrebu.
Koncentrat za rastvor za infuziju mora se razblažiti rastvorom za
infuziju natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%) korišćenjem aseptične tehnike.
Preporučuje se da se razblaženi lijek Aldurazyme daje pacijentima pomoću
seta za infuziju opremljenog in-line filterom od 0.2 mikrometar.
Lijek Aldurazyme 100 U/ml koncentrat za astvor za infuziju
rekonstituisan u 0.9% rastvoru natrijum hlorida ima osmolalnost 415 –
505 mOsm/kg i pH of 5.2 – 5.9.
Priprema infuzije lijeka Aldurazyme (koristiti aseptičnu tehniku)
- Utvrdite broj bočica koje je potrebno rastvoriti na osnovu
individualne tjelesne mase pacijenta. Izvadite potrebne bočice iz
frižidera oko 20 minuta prije pripreme infuzije kako bi dostigle sobnu
temperaturu (ispod 30°C).
- Prije rastvaranja, vizuelno pregledajte svaku bočicu kako biste uočili
eventualne čestice i promjenu boje. Bistar do blago opalescentan,
bezbojan do svijetlo žute boje rastvor ne bi trebalo da sadrži nikakve
čestice. Ne koristite bočice u kojima ima čestica ili je došlo do
promjene boje.
- Utvrdite ukupnu količinu infuzije na osnovu individualne tjelesne mase
pacijenta: 100 ml (ako je tjelesna masa manja ili jednaka 20 kg) ili
250 ml (ako je tjelesna masa veća od 20 kg) intravenskog rastvora
natrijum hlorida od 0.9%.
- Izvucite i odbacite onu količinu rastvora za infuziju natrijum hlorida
9 mg/ml (0.9%) iz boce za infuziju koja je jednaka ukupnoj količini
lijeka Aldurazyme koju treba dodati.
- Izvucite potrebne količine iz bočica lijeka Aldurazyme i sjedinite
izvučene količine.
- Dodajte sjedinjenu količinu lijeka Aldurazyme rastvoru za infuziju
natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%).
- Blago pomiješajte rastvor za infuziju.
- Prije upotrebe vizuelno pregledajte rastvor kako biste vidjeli da li u
njemu ima čestica. Mogu se koristiti samo bistri i bezbojni rastvori
bez vidljivih čestica.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA
Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81 000 Podgorica
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/17/425-7033
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 11.10.2017.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine