Aksitinib uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Aksitinib STADA, 1 mg, film tableta
Aksitinib STADA, 3 mg, film tableta
Aksitinib STADA, 5 mg, film tableta
Aksitinib STADA, 7 mg, film tableta
INN: aksitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aksitinib STADA, 1 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 1 mg aksitiniba.
Aksitinib STADA, 3 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 3 mg aksitiniba.
Aksitinib STADA, 5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 5 mg aksitiniba.
Aksitinib STADA, 7 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 7 mg aksitiniba.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Aksitinib STADA, 1 mg, film tableta: Jedna film tableta od 1 mg sadrži
33,12 mg laktoze monohidrat.
Aksitinib STADA, 3 mg, film tableta: Jedna film tableta od 3 mg sadrži
99,36 mg laktoze monohidrat.
Aksitinib STADA, 5 mg, film tableta: Jedna film tableta od 5 mg sadrži
165,60 mg laktoze monohidrat.
Aksitinib STADA, 7 mg, film tableta: Jedna film tableta od 7 mg sadrži
231,84 mg laktoze monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Aksitinib STADA, 1 mg, film tablete
Okrugla, bikonveksna, film tableta, crvene boje, prečnika približno 6
mm, sa utisnutim ʺA7TIʺ sa jedne i ʺ1ʺ sa druge strane.
Aksitinib STADA, 3 mg, film tablete
Ovalna, bikonveksna, film tableta, crvene boje, dužine i širine
približno 12 mm x 7 mm, sa utisnutim ʺA7TIʺ sa jedne i ʺ3ʺ sa druge
strane.
Aksitinib STADA, 5 mg, film tablete
Ovalna, bikonveksna, film tableta, crvene boje, dužine i širine
približno 15 mm x 8 mm, sa utisnutim ʺA7TIʺ sa jedne i ʺ5ʺ sa druge
strane.
Aksitinib STADA, 7 mg, film tablete
Ovalna, bikonveksna, film tableta, crvene boje, dužine i širine
približno 17 mm x 9 mm, sa utisnutim ʺA7TIʺ sa jedne i ʺ7ʺ sa druge
strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aksitinib STADA je indikovan za terapiju uznapredovalog karcinoma
bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC) kod odraslih
pacijenata nakon prethodne neuspješne terapije sunitinibom ili
citokinom.
4.2. Doziranje i način primjene
Samo ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova protiv karcinoma treba da
sprovodi terapiju lijekom Aksitinib STADA.
Doziranje
Preporučena doza aksitiniba je 5 mg dva puta dnevno.
Terapiju bi trebalo nastaviti sve dok postoji klinička korist ili dok ne
nastupi neprihvatljiva toksičnost koja se ne može kontrolisati
istovremenom primjenom drugih ljekova ili prilagođavanjem doze.
Ako pacijent povrati ili propusti dozu, ne treba uzimati dodatnu dozu.
Sljedeću propisanu dozu bi trebalo uzeti u predviđeno vrijeme.
Prilagođavanje doze
Povećanje ili smanjenje doze se preporučuje na osnovu individualne
bezbjednosti i podnošljivosti.
Pacijentima koji dobro podnose početnu dozu aksitiniba od 5 mg dva puta
dnevno, bez pojave neželjenih dejstava iznad Gradusa 2 (tj. bez
ozbiljnih neželjenih dejstava prema Kriterijumima standardne
terminologije za neželjene događaje [engl. Common Terminology Criteria
for Adverse Events, CTCAE], verzija 3.0) tokom dvije uzastopne nedjelje,
doza može da se poveća na 7 mg dva puta dnevno, osim ako je krvni
pritisak pacijenta > 150/90 mmHg ili ako pacijent prima
antihipertenzivnu terapiju. Nakon toga, pacijentima koji prema istim
kriterijumima dobro podnose dozu aksitiniba od 7 mg dva puta dnevno,
doza može da se poveća do najviše 10 mg dva puta dnevno.
Kontrola nekih neželjenih dejstava može da zahtijeva privremeni ili
trajni prekid terapije aksitinibom i/ili smanjenje doze (pogledati dio
4.4). Kada je potrebno smanjenje doze, ona može da se smanji na 3 mg
aksitiniba dva puta dnevno, i dalje, do 2 mg dva puta dnevno.
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenta, rase,
pola ili tjelesne mase.
Istovremena primjena sa jakim inhibitorima CYP3A4/5
Istovremena primjena aksitiniba sa jakim inhibitorima CYP3A4/5 može da
poveća koncentraciju aksitiniba u plazmi (pogledati dio 4.5). Za
istovremenu primjenu preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema
ili ima minimalni potencijal inhibicije CYP3A4/5.
Iako prilagođavanje doze aksitiniba nije ispitivano kod pacijenata koji
su na terapiji jakim inhibitorima CYP3A4/5, ukoliko je istovremena
primjena jakog CYP3A4/5 inhibitora neophodna, preporučuje se smanjenje
doze aksitiniba na približno polovinu doze (npr. početnu dozu treba
smanjiti sa 5 mg dva puta dnevno na 2 mg dva puta dnevno). Kontrola
nekih neželjenih dejstava može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid
terapije aksitinibom (pogledati dio 4.4). U slučaju prekida terapije
jakim inhibitorom, može se razmotriti ponovno uvođenje aksitiniba u dozi
koja je korišćena prije nego što je započeta istovremena terapija jakim
inhibitorom CYP3A4/5 (pogledati dio 4.5).
Istovremena primjena sa jakim induktorima CYP3A4/5
Istovremena primjena aksitiniba sa jakim induktorima CYP3A4/5 može da
smanji koncentraciju aksitiniba u plazmi (pogledati dio 4.5). Za
istovremenu primjenu preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema
ili ima minimalni potencijal indukcije CYP3A4/5.
Iako prilagođavanje doze aksitiniba nije ispitivano kod pacijenata koji
primaju jake induktore CYP3A4/5, ukoliko je istovremena primjena jakog
CYP3A4/5 induktora neophodna, preporučuje se postepeno povećavanje doze
aksitiniba. Prijavljeno je da maksimalna indukcija nastupa u roku od
jedne nedjelje nakon terapije visokim dozama jakih induktora CYP3A4/5.
Ako se doza aksitiniba poveća, pacijenta bi trebalo pažljivo pratiti da
bi se uočila eventualna pojava toksičnosti. Kontrola nekih neželjenih
dejstava može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije
aksitinibom i/ili smanjenje doze (pogledati dio 4.4). U slučaju prekida
terapije jakim induktorom, dozu aksitiniba treba odmah vratiti na onu
koja je korišćena prije uvođenja jakog induktora CYP3A4/5 (pogledati dio
4.5).
Posebne populacije
Pacijenti starije životne dobi (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2). Nijesu dostupni
podaci o primjeni aksitiniba kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15
mL/min.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kada se aksitinib primjenjuje kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa A).
Preporučuje se smanjenje doze kada se aksitinib primjenjuje kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa B)
(npr. početnu dozu treba smanjiti sa 5 mg dva puta dnevno na 2 mg dva
puta dnevno). Primjena aksitiniba nije ispitivana kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C) i ne treba ga
koristiti kod ove populacije (pogledati djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka Aksitinib STADA kod djece
i adolescenata < 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Aksitinib STADA je namijenjen za oralnu primjenu. Tablete treba uzimati
oralno dva puta dnevno otprilike u 12-časovnim razmacima, sa hranom ili
bez nje (pogledati dio 5.2). Aksitinib tablete treba progutati cijele sa
čašom vode.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aksitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pojedine bezbjednosne događaje treba pratiti prije početka i periodično
tokom terapije aksitinibom, kao što je opisano dalje u tekstu.
Događaji povezani sa srčanom insuficijencijom
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC,
prijavljeni su događaji povezani sa srčanom insuficijencijom
(uključujući srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju,
kardiopulmonarnu insuficijenciju, disfunkciju lijeve komore, smanjenu
ejekcionu frakciju i insuficijenciju desne komore) (pogledati dio 4.8).
Tokom terapije aksitinibom treba periodično pratiti znake i simptome
srčane insuficijencije. Kontrola događaja povezanih sa srčanom
insuficijencijom može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije
i/ili smanjenje doze aksitiniba.
Hipertenzija
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC,
hipertenzija je prijavljivana veoma često (pogledati dio 4.8).
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, medijana vremena nastupa
hipertenzije (sistolni krvni pritisak > 150 mmHg ili dijastolni krvni
pritisak > 100 mmHg) bila je u prvih mjesec dana od početka terapije
aksitinibom, a povećanja krvnog pritiska su uočena već 4 dana nakon
uvođenja aksitiniba.
Prije uvođenja aksitiniba u terapiju potrebno je uspostaviti kontrolu
krvnog pritiska. Pacijente treba pratiti zbog moguće hipertenzije i, ako
je neophodno, liječiti standardnom antihipertenzivnom terapijom. U
slučaju perzistentne hipertenzije uprkos korišćenju antihipertenzivnih
ljekova, dozu aksitiniba treba smanjiti. Kod pacijenata kod kojih se
javi teška hipertenzija, primjenu aksitiniba treba privremeno prekinuti
i ponovo početi sa manjom dozom kada se postigne normotenzija. U slučaju
prekida primjene aksitiniba, pacijente koji primaju antihipertenzivnu
terapiju treba pratiti zbog moguće hipotenzije (pogledati dio 4.2).
U slučaju teške ili perzistentne arterijske hipertenzije i simptoma koji
ukazuju na pojavu sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije
(vidjeti dalje u tekstu), treba razmotriti dijagnostičko snimanje mozga
magnetnom rezonancom (engl. magnetic resonance image, MRI).
Tireoidna disfunkcija
U kliničkim ispitivanjima aksitiniba za liječenje pacijenata sa RCC,
prijavljena je pojava hipotireoidizma i, u manjoj mjeri,
hipertireoidizma (pogledati dio 4.8).
Tireoidnu funkciju bi trebalo pratiti prije započinjanja i povremeno
tokom terapije aksitinibom.
Hipotireoidizam ili hipertireoidizam treba liječiti u skladu sa
standardnom medicinskom praksom da bi se održalo eutireoidno stanje.
Arterijski embolijski i trombotični događaji
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su arterijski
embolijski i trombotični događaji (uključujući tranzitorni ishemijski
napad, infarkt miokarda, cerebrovaskularni insult i okluziju retinalne
arterije) (pogledati dio 4.8).
Aksitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa rizikom od pojave
ovih događaja i kod pacijenata sa ovim događajima u anamnezi. Aksitinib
nije ispitivan kod pacijenata koji su imali arterijski embolijski ili
trombotični događaj u prethodnih 12 mjeseci.
Venski embolijski i trombotični događaji
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su venski
embolijski i trombotični događaji (uključujući plućnu emboliju, trombozu
dubokih vena i okluziju/trombozu retinalne vene) (pogledati dio 4.8).
Aksitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa rizikom od pojave
ovih događaja i kod pacijenata sa ovim događajima u anamnezi. Aksitinib
nije ispitivan kod pacijenata koji su imali venski embolijski ili
trombotični događaj u prethodnih 6 mjeseci.
Povećane vrijednosti hemoglobina ili hematokrita
Tokom liječenja aksitinibom može se javiti povećanje vrijednosti
hemoglobina ili hematokrita koje je posljedica povećanja mase eritrocita
(pogledati dio 4.8, policitemija). Povećanje mase eritrocita može da
poveća rizik od embolijskih i trombotičnih događaja.
Vrijednosti hemoglobina ili hematokrita treba pratiti prije započinjanja
i povremeno tokom terapije aksitinibom. Ako se vrijednosti hemoglobina
ili hematokrita povećaju iznad normalnih vrijednosti, pacijente bi
trebalo liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom da bi se
vrijednosti hemoglobina ili hematokrita smanjile na prihvatljive.
Krvarenje
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su hemoragični
događaji (pogledati dio 4.8).
Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata koji imaju potvrđene neliječene
metastaze na mozgu ili nedavno aktivno gastrointestinalno krvarenje, i
kod tih pacijenata ga ne bi trebalo primjenjivati. Ako neko krvarenje
zahtijeva ljekarsku intervenciju, trebalo bi privremeno prekinuti
primjenu aksitiniba.
Aneurizme i disekcije arterija
Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez
nje može inicirati stvaranje aneurizmi i/ili disekcija arterija. Prije
početka terapije lijekom Aksitinib STADA, treba pažljivo razmotriti
rizik od ove pojave kod pacijenata sa prisutnim faktorima rizika kao što
su hipertenzija ili pojava aneurizmi u anamnezi.
Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistula
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljene su
gastrointestinalne perforacije i fistule (pogledati dio 4.8).
Simptome gastrointestinalne perforacije ili fistule trebalo bi
periodično kontrolisati tokom terapije aksitinibom.
Komplikacije pri zarastanju rana
Nijesu sprovedena zvanična ispitivanja o dejstvu aksitiniba na
zarastanje rana.
Liječenje aksitinibom treba prekinuti najmanje 24 sata prije zakazane
operacije. Odluka da se nastavi sa terapijom aksitinibom poslije
operacije treba da se zasniva na kliničkoj procjeni adekvatnog
zarastanja rane.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su događaji
sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior
reversible encephalopathy syndrome, PRES) (pogledati dio 4.8).
PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestovati glavoboljom,
konvulzijama, letargijom, konfuzijom, sljepilom i drugim vizuelnim i
neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška
hipertenzija. Magnetna rezonanca je potrebna da bi se potvrdila
dijagnoza PRES. Kod pacijenata sa znacima ili simptomima PRES, potrebno
je privremeno prekinuti ili trajno obustaviti terapiju aksitinibom. Nije
poznata bezbjednost ponovnog započinjanja terapije aksitinibom kod
pacijenata koji su prethodno imali PRES.
Proteinurija
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljena je proteinurija,
uključujući i proteinuriju Gradusa 3 i 4 (pogledati dio 4.8).
Kontrola zbog moguće proteinurije preporučuje se prije započinjanja i
povremeno tokom terapije aksitinibom. Za pacijente kod kojih se razvije
umjerena do teška proteinurija, treba smanjiti dozu ili privremeno
prekinuti terapiju aksitinibom (pogledati dio 4.2). Terapiju aksitinibom
treba obustaviti ukoliko se kod pacijenta razvije nefrotski sindrom.
Neželjena dejstva povezana sa funkcijom jetre
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, prijavljena su neželjena dejstva povezana sa
funkcijom jetre. Najčešće prijavljena neželjena dejstva povezana sa
funkcijom jetre su povećanje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat
aminotransferaze (AST) i bilirubina u krvi (pogledati dio 4.8). Nijesu
primijećena istovremena povećanja ALT (> 3 puta od gornje granice
referentnih vrijednosti) i bilirubina (> 2 puta od gornje granice
referentnih vrijednosti).
U kliničkom ispitivanju za određivanje doze, istovremena povećanja ALT
(12 puta od gornje granice referentnih vrijednosti) i bilirubina (2,3
puta od gornje granice referentnih vrijednosti), što se smatra
hepatotoksičnošću izazvanom lijekom, primijećena su kod jednog pacijenta
koji je primio aksitinib u početnoj dozi od 20 mg dva puta dnevno (doza
četvorostruko veća od preporučene početne).
Treba pratiti testove funkcije jetre prije započinjanja i povremeno
tokom terapije aksitinibom.
Oštećenje funkcije jetre
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, sistemska izloženost
aksitinibu je bila približno dva puta veća kod ispitanika sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa B), u odnosu na ispitanike
sa normalnom funkcijom jetre. Preporučuje se smanjenje doze kada se
aksitinib primjenjuje kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (Child Pugh klasa B) (pogledati dio 4.2).
Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child Pugh klasa C) i ne bi ga trebalo koristiti kod ove
populacije.
Pacijenti starije životne dobi (≥ 65 godina) i rasa
U kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC,
34% pacijenata liječenih aksitinibom bilo je starosti ≥ 65 godina.
Većina pacijenata su bili bijele rase (77%) ili azijskog porijekla
(21%). Iako se veća osjetljivost kod nekih starijih pacijenata i
pacijenata azijskog porijekla za pojavu neželjenih dejstava ne može
isključiti, sveukupno nijesu uočene velike razlike u bezbjednosti i
efikasnosti aksitiniba između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih,
kao ni između pripadnika bijele rase i pacijenata drugih rasa.
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti ili rase pacijenta
(pogledati djelove 4.2 i 5.2).
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, što
znači da je suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
In vitro podaci ukazuju da se aksitinib prvenstveno metaboliše putem
CYP3A4/5 i, u manjoj mjeri, putem CYP1A2, CYP2C19 i uridin
difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.
Inhibitori CYP3A4/5
Ketokonazol, jak inhibitor CYP3A4/5, primijenjen u dozi od 400 mg jednom
dnevno tokom sedam dana kod zdravih dobrovoljaca, povećao je prosječnu
vrijednost površine ispod krive (PIK) dva puta i Cmax 1,5 puta nakon
primjene jedne oralne doze od 5 mg aksitiniba. Istovremena primjena
aksitiniba sa jakim inhibitorima CYP3A4/5 (npr. ketokonazolom,
itrakonazolom, klaritromicinom, eritromicinom, atazanavirom,
indinavirom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom, sakvinavirom i
telitromicinom) može da poveća koncentraciju aksitiniba u plazmi.
Grejpfrut takođe može da poveća koncentracije aksitiniba u plazmi. Za
istovremenu primjenu preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema
ili ima minimalni potencijal inhibicije CYP3A4/5. Ako je primjena jakog
inhibitora CYP3A4/5 neophodna, preporučuje se prilagođavanje doze
aksitiniba (pogledati dio 4.2).
Inhibitori CYP1A2 i CYP2C19
CYP1A2 i CYP2C19 čine manje značajne (< 10%) puteve metabolisanja
aksitiniba. Nije ispitano dejstvo jakih inhibitora ovih izoenzima na
farmakokinetiku aksitiniba. Potreban je oprez zbog rizika od povećanja
koncentracije aksitiniba u plazmi kod pacijenata koji uzimaju jake
inhibitore ovih izoenzima.
Induktori CYP3A4/5
Rifampicin, jak induktor CYP3A4/5, primijenjen u dozi od 600 mg jednom
dnevno tokom devet dana kod zdravih dobrovoljaca, smanjio je prosječnu
vrijednost PIK za 79% i Cmax za 71% nakon primjene jedne oralne doze od
5 mg aksitiniba.
Istovremena primjena aksitiniba sa jakim induktorima CYP3A4/5 (npr.
rifampicinom, deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifabutinom,
rifapentinom, fenobarbitalom i Hypericum perforatum [kantarionom]) može
da smanji koncentraciju aksitiniba u plazmi. Za istovremenu primjenu
preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema ili ima minimalni
potencijal indukcije CYP3A4/5. Ako je primjena jakog induktora CYP3A4/5
neophodna, preporučuje se prilagođavanje doze aksitiniba (pogledati dio
4.2).
In vitro ispitivanja CYP i UGT inhibicije i indukcije
In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib ne inhibira CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i UGT1A1 pri terapijskim
koncentracijama u plazmi.
In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib ima potencijal inhibiranja
CYP1A2. Samim tim, istovremena primjena aksitiniba sa supstratima CYP1A2
može dovesti do povećanja koncentracija supstrata CYP1A2 u plazmi (npr.
teofilina).
In vitro ispitivanja su takođe pokazala da aksitinib ima potencijal
inhibiranja CYP2C8. Međutim, istovremena primjena aksitiniba sa
paklitakselom, poznatim supstratom CYP2C8, nije dovela do povećanja
koncentracije paklitaksela u plazmi kod pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom, ukazujući na odsustvo inhibicije CYP2C8 u kliničkim
uslovima.
In vitro ispitivanja humanih hepatocita su takođe pokazala da aksitinib
ne indukuje CYP1A1, CYP1A2 i CYP3A4/5. Samim tim, ne očekuje se da će
istovremena primjena aksitiniba smanjiti in vivo koncentracije
istovremeno primjenjenih supstrata CYP1A1, CYP1A2 i CYP3A4/5 u plazmi.
In vitro ispitivanja sa P-glikoproteinom
In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib inhibira P-glikoprotein.
Međutim, ne očekuje se da aksitinib inhibira P-glikoprotein pri
terapijskim koncentracijama u plazmi. Samim tim, ne očekuje se da će
istovremena primjena aksitiniba povećati in vivo koncentracije digoksina
ili drugih primjenjenih supstrata P-glikoproteina u plazmi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Na osnovu pretkliničkih podataka, aksitinib ima potencijal da štetno
djeluje na reproduktivnu funkciju i plodnost kod ljudi (pogledati dio
5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni aksitiniba kod trudnica. Na osnovu
farmakoloških karakteristika, aksitinib može štetno djelovati na fetus
kada se primjenjuje kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala
reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (pogledati dio 5.3).
Aksitinib ne treba koristiti tokom trudnoće osim kada kliničko stanje
žene zahtijeva terapiju ovim lijekom.
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom terapije i u periodu do 1 nedjelje poslije prekida terapije.
Dojenje
Nije poznato da li se aksitinib izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se
isključiti rizik po odojče. Aksitinib ne bi trebalo koristiti tokom
perioda dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Aksitinib ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost pojave nesvjestice
i/ili zamora tokom terapije aksitinibom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Rizici koji su navedeni u daljem tekstu, uključujući odgovarajuće mjere
koje treba preduzeti, detaljnije su razmatrani u dijelu 4.4: događaji
povezani sa srčanom insuficijencijom, hipertenzija, disfunkcija
tireoidne žlijezde, arterijski tromboembolijski događaji, venski
tromboembolijski događaji, povećanje vrijednosti hemoglobina ili
hematokrita, krvarenje, gastrointestinalna perforacija i stvaranje
fistule, komplikacije pri zarastanju rana, PRES, proteinurija i
povećanje enzima jetre.
Najčešća (≥ 20%) neželjena dejstva primijećena prilikom terapije
aksitinibom su dijareja, hipertenzija, zamor, smanjen apetit, mučnina,
smanjenje tjelesne mase, disfonija, sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije (šaka-stopalo), krvarenje, hipotireoidizam,
povraćanje, proteinurija, kašalj i konstipacija.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 predstavlja objedinjeni skup podataka neželjenih dejstava kod
672 pacijenta koji su primali aksitinib u kliničkim ispitivanjima za
liječenje pacijenata sa RCC (pogledati dio 5.1). Neželjena dejstva
identifikovane tokom kliničkih studija u postmarketinškom periodu takođe
su uključene.
Neželjena dejstva su navedena po klasama sistema organa, kategoriji
učestalosti i stepenu ozbiljnosti.
Kategorije učestalosti definisane su kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥
1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do
< 1/1000) ), veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Postojeća baza podataka o
bezbjednosti aksitiniba je suviše mala da bi se registrovala rijetka i
veoma rijetka neželjena dejstva.
Kategorije su dodijeljene na osnovu apsolutnih učestalosti objedinjenih
podataka dobijenih u kliničkim ispitivanjima. U okviru svake klase
sistema organa, neželjena dejstva sa istom učestalošću predstavljena su
po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjena dejstva prijavljena u ispitivanjima RCC kod
pacijenata koji su primili aksitinib (N=672)
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Klasa sistema | Kategorija | Neželjeno dejstvo^(a) | Svi | Gradus | Gradus |
| | | | gradusi^(b) | 3^(b) | 4^(b) |
| organa | učestalosti | | % | % | % |
+:===================+=============+:=========================+=============+========+========+
| Poremećaji krvi i | Često | Anemija | 6,3 | 1,2 | 0,4 |
| limfnog sistema | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Trombocitopenija | 1,6 | 0,1 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Policitemija^(c) | 1,5 | 0,1 | 0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Povremeno | Neutropenija | 0,3 | 0,1 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Leukopenija | 0,4 | 0 | 0 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Endokrini | Veoma često | Hipotireoidizam^(c) | 24,6 | 0,3 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Hipertireoidizam^(c) | 1,6 | 0,1 | 0,1 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Poremećaji | Veoma često | Smanjen apetit | 39,0 | 3,6 | 0,3 |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Dehidratacija | 6,7 | 3,1 | 0,3 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Hiperkalemija | 2,7 | 1,2 | 0,1 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Hiperkalcemija | 2,2 | 0,1 | 0,3 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja | 16,2 | 0,7 | 0 |
| sistema | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Disgeuzija | 11,5 | 0 | 0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Vrtoglavica | 9,1 | 0,6 | 0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Povremeno | Sindrom posteriorne | 0,3 | 0,1 | 0 |
| | | | | | |
| | | reverzibilne | | | |
| | | | | | |
| | | encefalopatije^(e) | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Poremećaji uha i | Često | Tinitus | 3,1 | 0 | 0 |
| | | | | | |
| lavirinta | | | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Kardiološki | Često | Događaji povezani sa | 1,8 | 0,3 | 0,7 |
| | | srčanom | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | insuficijencijom^(c,d,f) | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Vaskularni | Veoma često | Hipertenzija^(g) | 51,2 | 22,0 | 1,0 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Krvarenje^(c,d,h) | 25,7 | 3,0 | 1,0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Venski embolijski i | 2,8 | 0,9 | 1,2 |
| | | | | | |
| | | trombotični | | | |
| | | događaji^(c,d,i) | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Arterijski embolijski i | 2,8 | 1,2 | 1.3 |
| | | trombotični | | | |
| | | događaji^(c,d,j) | | | |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Nepoznato | Aneurizme i disekcije | - | - | - |
| | | aorte^(d) | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Respiratorni, | Veoma često | Dispneja^(d) | 17,1 | 3,6 | 0,6 |
| | | | | | |
| torakalni i | | | | | |
| | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Kašalj | 20,4 | 0,6 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Disfonija | 32,7 | 0 | 0,1 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Orofaringealni bol | 7,4 | 0 | 0 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja | 55,4 | 10,1 | 0,1 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povraćanje | 23,7 | 2,7 | 0,1 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Mučnina | 33,0 | 2,2 | 0,1 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Abdominalni bol | 14,7 | 2,5 | 0,3 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Konstipacija | 20,2 | 1,0 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Stomatitis | 15,5 | 1,8 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Dispepsija | 11,2 | 0,1 | 0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Bol u gornjem | 9,4 | 0,9 | 0 |
| | | | | | |
| | | abdomenu | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Nadimanje | 4,5 | 0 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Hemoroidi | 3,3 | 0 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Glosodinija | 2,8 | 0 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Gastrointestinalna | 1,9 | 0,9 | 0,3 |
| | | | | | |
| | | perforacija i | | | |
| | | fistula^(c,k) | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Hepatobilijarni | Često | Hiperbilirubinemija | 1,3 | 0,1 | 0,1 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Holecistitis^(n) | 1,0 | 0,6 | 0,1 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Sindrom | 32,1 | 7,6 | 0 |
| | | palmarno-plantarne | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
| | | | | | |
| | | (sindrom šaka-stopalo) | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Osip | 14,3 | 0,1 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Suva koža | 10,1 | 0,1 | 0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Pruritus | 6,0 | 0 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Eritem | 3,7 | 0 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Alopecija | 5,7 | 0 | 0 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Poremećaji | Veoma često | Artralgija | 17,7 | 1,9 | 0,3 |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema i | | | | | |
| | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Bol u ekstremitetima | 14,1 | 1,0 | 0,3 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Mijalgija | 8,2 | 0,6 | 0,1 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Poremećaji bubrega | Veoma često | Proteinurija^(l) | 21,1 | 4,8 | 0,1 |
| | | | | | |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Bubrežna | 1,6 | 0,9 | 0,1 |
| | | | | | |
| | | insuficijencija^(m) | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Zamor | 45,1 | 10,6 | 0,3 |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| | | | | | |
| primjene | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Astenija^(d) | 13,8 | 2,8 | 0,3 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Zapaljenje sluznice | 13,7 | 1,0 | 0 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Ispitivanja | Veoma često | Smanjenje tjelesne mase | 32,7 | 4,9 | 0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Povećanje lipaze | 3,7 | 0,7 | 0,7 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povećanje alanin | 6,5 | 1,2 | 0 |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povećanje amilaze | 3,4 | 0,6 | 0,4 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povećanje aspartat | 6,1 | 1,0 | 0 |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povećanje alkalne | 4,8 | 0,3 | 0 |
| | | | | | |
| | | fosfataze | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povećanje kreatinina | 5,7 | 0,4 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povećanje | 7,9 | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | tireostimulirajućeg | | | |
| | | | | | |
| | | hormona | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
a. Učestalost terapijom izazvanih neželjenih dejstava, prema svim
uzrocima.
b. Kriterijumi standardne terminologije za neželjena dejstva
Nacionalnog instituta za rak, verzija 3.0.
c. Pogledati dio „Opis odabranih neželjenih dejstava“.
d. Prijavljeni su fatalni (Gradus 5) slučajevi.
e. Uključujući leukoencefalopatiju.
f. Uključujući srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu
insuficijenciju, kardiopulmonarnu insuficijenciju, smanjenu
ejekcionu frakciju, disfunkciju lijeve komore i insuficijenciju
desne komore.
g. Uključujući malignu hipertenziju, povećan krvni pritisak,
hipertenziju i hipertenzivnu krizu.
h. Uključujući produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko
vrijeme, analno krvarenje, arterijsko krvarenje, prisustvo krvi u
urinu, krvarenje u centralnom nervnom sistemu, cerebralno krvarenje,
produženo vrijeme koagulacije, krvarenje konjunktive, kontuziju,
hemoragijsku dijareju, disfunkcionalno krvarenje materice,
epistaksu, gastrično krvarenje, gastrointestinalno krvarenje,
krvarenje desni, povraćanje krvi, hematokeziju, smanjenu vrijednost
hematokrita, hematom, hematuriju, smanjenu vrijednost hemoglobina,
hemoptizu, krvarenje, krvarenje koronarne arterije, krvarenje
urinarnog trakta, krvarenje hemoroida, hemostazu, povećanu
tendenciju za stvaranje modrica, povećan internacionalni
normalizovan odnos, krvarenje donjeg gastrointestinalnog trakta,
melenu, petehije, krvarenje ždrijela, produženo protrombinsko
vrijeme, krvarenje pluća, purpuru, rektalno krvarenje, smanjenje
broja crvenih krvnih zrnaca, krvarenje u bubrezima, krvarenje
beonjače, skupljanje krvi u skrotumu, hematom slezine, splinter
krvarenje, subarahnoidalno krvarenje, krvarenje jezika, krvarenje
gornjeg gastrointestinalnog trakta i vaginalno krvarenje.
i. Uključujući Budd-Chiari sindrom, trombozu dubokih vena, trombozu
vratnih vena, trombozu karličnih vena, plućnu emboliju, okluziju
retinalne vene, trombozu retinalne vene, trombozu subklavijalne
vene, vensku trombozu i vensku trombozu nogu i ruku.
j. Uključujući akutni infarkt miokarda, emboliju, infarkt miokarda,
okluziju retinalne arterije i tranzitorni ishemijski napad.
k. Gastrointestinalna perforacija i fistula prvenstveno uključuju
sljedeće termine: abdominalni apsces, analni apsces, analna fistula,
fistula, curenje gastrointestinalnih anastomoza, gastrointestinalna
perforacija, perforacija debelog crijeva, ezofagobronhijalna fistula
i peritonitis.
l. Proteinurija prvenstveno uključuje sljedeće termine: proteini u
urinu, prisustvo proteina u urinu i proteinurija.
m. Uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju.
n. Holecistitis uključuje akutni holecistitis, holecistitis, infektivni
holecistitis.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Događaji povezani sa srčanom insuficijencijom (pogledati dio 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom (N = 359) za
liječenje pacijenata sa RCC, događaji povezani sa srčanom
insuficijencijom prijavljeni su kod 1,7% pacijenata koji su primali
aksitinib, uključujući srčanu insuficijenciju (0,6%), kardiopulmonarnu
insuficijenciju (0,6%), disfunkciju lijeve komore (0,3%) i
insuficijenciju desne komore (0,3%). Neželjena dejstva Gradusa 4
povezane sa srčanom insuficijencijom zabilježene su kod 0,6% pacijenata
koji su primali aksitinib, dok su događaji povezani sa fatalnom srčanom
insuficijencijom zabilježeni kod 0,6% pacijenata koji su primali
aksitinib.
U ispitivanjima monoterapije aksitinibom (N=672) za liječenje pacijenata
sa RCC, događaji povezani sa srčanom insuficijencijom (uključujući
srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju,
kardiopulmonarnu insuficijenciju, disfunkciju lijeve komore, smanjenu
ejekcionu frakciju i insuficijenciju desne komore) prijavljeni su kod
1,8% pacijenata. Događaji Gradusa 3/4 povezani sa srčanom
insuficijencijom zabilježeni su kod 1,0% pacijenata, a događaji povezani
sa fatalnom srčanom insuficijencijom kod 0,3% pacijenata koji su primali
aksitinib.
Tireoidna disfunkcija (pogledati dio 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, prijavljena je pojava hipotireoidizma kod 20,9%
pacijenata i hipertireoidizma kod 1,1% pacijenata. Prijavljen je porast
tireostimulirajućeg hormona (TSH) kao neželjeno dejstvo kod 5,3%
pacijenata koji su primali aksitinib. Tokom rutinske laboratorijske
procjene, povećanja vrijednosti TSH do ≥ 10 mikrojedinica/mL javila su
se kod 32,2% pacijenata koji su primali aksitinib, a koji su prije
početka terapije imali TSH < 5 mikrojedinica/mL.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za
liječenje pacijenata sa RCC, hipotireoidizam je prijavljen kod 24,6%
pacijenata koji su primali aksitinib. Hipertireoidizam je prijavljen kod
1,6% pacijenata koji su primali aksitinib.
Venski embolijski i trombotični događaji (pogledati dio 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, prijavljene su venska embolijska i trombotična
neželjena dejstva kod 3,9% pacijenata koji su primali aksitinib,
uključujući plućnu emboliju (2,2%), okluziju/trombozu retinalne vene
(0,6%) i trombozu dubokih vena (0,6%). Venska embolijska i trombotična
neželjena dejstva Gradusa 3/4 prijavljene su kod 3,1% pacijenata koji su
primali aksitinib. Fatalna plućna embolija prijavljena je kod jednog
pacijenta (0,3%) koji je primao aksitinib.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za
liječenje pacijenata sa RCC, prijavljeni su venski embolijski i
trombotični događaji kod 2,8% pacijenata koji su primali aksitinib.
Venski embolijski i trombotični događaji Gradusa 3 prijavljeni su kod
0,9% pacijenata. Venski embolijski i trombotični događaji Gradusa 4
prijavljeni su kod 1,2% pacijenata. Fatalni venski embolijski i
trombotični događaji prijavljeni su kod 0,1% pacijenata koji su primali
aksitinib.
Arterijski embolijski i trombotični događaji (pogledati dio 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, prijavljena su arterijska embolijska i trombotična
neželjena dejstva kod 4,7% pacijenata koji su primali aksitinib,
uključujući infarkt miokarda (1,4%), tranzitorni ishemijski napad (0,8%)
i cerebrovaskularni insult (0,6%). Arterijska embolijska i trombotična
neželjena dejstva Gradusa 3/4 zabilježena su kod 3,3% pacijenata koji su
primali aksitinib. Fatalni akutni infarkt miokarda i cerebrovaskularni
insult prijavljeni su kod po jednog pacijenta (0,3%). U ispitivanjima
monoterapije aksitinibom (N=850), arterijska embolijska i trombotična
neželjena dejstva (uključujući tranzitorni ishemijski napad, infarkt
miokarda i cerebrovaskularni insult) prijavljena su kod 5,3% pacijenata
koji su primali aksitinib.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za
liječenje pacijenata sa RCC, arterijski embolijski i trombotični
događaji su prijavljeni kod 2,8% pacijenata koji su primali aksitinib.
Arterijski embolijski i trombotični događaji Gradusa 3 su prijavljeni
kod 1,2% pacijenata. Arterijski embolijski i trombotični događaji
Gradusa 4 su prijavljeni kod 1,3% pacijenata. Fatalni arterijski
embolijski i trombotični događaji su prijavljeni kod 0,3% pacijenata
koji su primali aksitinib.
Policitemija (pogledati Povećane vrijednosti hemoglobina ili hematokrita
u dijelu 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, policitemija je prijavljena kod 1,4% pacijenata koji
su primali aksitinib. Rutinskim laboratorijskim procjenama detektovana
je povećana vrijednost hemoglobina iznad gornje granice referentnih
vrijednosti kod 9,7% pacijenata koji su primali aksitinib. U četiri
klinička ispitivanja sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC
(N=537), povećane vrijednosti hemoglobina iznad gornje granice
referentnih vrijednosti primijećene su kod 13,6% pacijenata koji su
primali aksitinib.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za
liječenje pacijenata sa RCC, prijavljena je policitemija kod 1,5%
pacijenata koji su primali aksitinib.
Krvarenje (pogledati dio 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, iz kojeg su bili izuzeti pacijenti sa neliječenom
metastazom na mozgu, hemoragična neželjena dejstva prijavljena su kod
21,4% pacijenata koji su primali aksitinib. Hemoragična neželjena
dejstva kod pacijenata liječenih aksitinibom uključuju epistaksu (7,8%),
hematuriju (3,6%), hemoptizu (2,5%), rektalno krvarenje (2,2%),
krvarenje desni (1,1%), gastrično krvarenje (0,6%), cerebralno krvarenje
(0,3%) i krvarenje u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta (0,3%).
Hemoragična neželjena dejstva Gradusa ≥ 3 prijavljena su kod 3,1%
pacijenata koji su primali aksitinib (uključujući cerebralno krvarenje,
gastrično krvarenje, krvarenje u donjem dijelu gastrointestinalnog
trakta i hemoptizu). Fatalno krvarenje prijavljeno je kod jednog
pacijenta (0,3%) koji je primao aksitinib (gastrično krvarenje). U
ispitivanjima monoterapije aksitinibom (N=850), hemoptiza je prijavljena
kod 3,9% pacijenata; hemoptiza Gradusa ≥ 3 prijavljena kod 0,5%
pacijenata.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za
liječenje pacijenata sa RCC, prijavljeni su hemoragični događaji kod
25,7% pacijenata koji su primali aksitinib. Hemoragična neželjena
dejstva Gradusa 3 prijavljena su kod 3% pacijenata. Hemoragična
neželjena dejstva Gradusa 4 prijavljena su kod 1% pacijenata, a fatalna
krvarenja su prijavljena kod 0,4% pacijenata koji su primali aksitinib.
Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistula (pogledati dio 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, događaji tipa gastrointestinalne perforacije
prijavljeni su kod 1,7% pacijenata koji su primali aksitinib,
uključujući analnu fistulu (0,6%), fistulu (0,3%) i gastrointestinalnu
perforaciju (0,3%). U ispitivanjima monoterapije aksitinibom (N=850),
događaji tipa gastrointestinalne perforacije prijavljeni su kod 1,9%
pacijenata, a fatalna gastrointestinalna perforacija je prijavljena kod
jednog pacijenta (0,1%).
U objedinjenim kliničkim studijama sa aksitinibom (N=672) za liječenje
pacijenata sa RCC, gastrointestinalna perforacija i fistula su
prijavljene kod 1,9% pacijenata koji su primali aksitinib.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoji specifična terapija za predoziranje aksitinibom.
U kontrolisanoj kliničkoj studiji sa aksitinibom za liječenje pacijenata
sa RCC, kod jednog pacijenta koji je nenamjerno primio dozu od 20 mg dva
puta dnevno tokom 4 dana javila se vrtoglavica (Gradusa 1).
U kliničkom ispitivanju za određivanje doze aksitiniba, kod ispitanika
koji su primali početne doze od 10 mg dva puta dnevno ili 20 mg dva puta
dnevno javila su se neželjena dejstva koje uključuju hipertenziju,
napade povezane sa hipertenzijom i fatalnu hemoptizu.
U slučajevima sumnje na predoziranje, primjenu aksitiniba treba
prekinuti i preduzeti pomoćne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EK01
Mehanizam dejstva
Aksitinib je snažan i selektivan inhibitor tirozin kinaze receptora
faktora rasta vaskularnih endotelnih ćelija (engl. vascular endothelial
growth factor, VEGFR) VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Ovi receptori
učestvuju u patološkoj angiogenezi, rastu tumora i metastatskoj
progresiji karcinoma. Aksitinib je pokazao da snažno inhibira
proliferaciju i preživljavanje endotelnih ćelija koji su posredovani
VEGF receptorima. Aksitinib je inhibirao fosforilaciju VEGFR-2 u
vaskulaturi ksenograft tumora koji su eksprimirali ovaj receptor in vivo
i doveo do odlaganja rasta tumora, regresije i inhibicije metastaza u
mnogim eksperimentalnim modelima karcinoma.
Dejstvo na QTc interval
U randomizovanom, dvostruko ukrštenom ispitivanju, 35 zdravih ispitanika
je primilo jednu oralnu dozu aksitiniba (5 mg), a da pri tome ili jesu
ili nijesu istovremeno primali 400 mg ketokonazola tokom 7 dana.
Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da izloženosti aksitinibu u plazmi
do dva puta veće od terapijskih nivoa očekivanih poslije primjene doze
od 5 mg, ne proizvode klinički značajano produženje QT intervala.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Bezbjednost i efikasnost aksitiniba su procijenjene u randomizovanoj,
otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 3. Pacijenti (N=723) sa
uznapredovalim RCC, čija je bolest napredovala tokom ili poslije
liječenja jednom prethodnom sistemskom terapijom, uključujući režime
koji sadrže sunitinib, bevacizumab, temsirolimus ili citokin,
randomizovani su (1:1) da primaju aksitinib (N=361) ili sorafenib
(N=362). Primarni parametar praćenja ishoda, preživljavanje bez
progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS), procijenjen
je pomoću slijepog nezavisnog centralnog pregleda. Sekundarni parametri
praćenja ishoda obuhvatali su stopu objektivnog odgovora (engl.
objective response rate, ORR) i ukupno preživljavanje (engl. overall
survival, OS).
Od pacijenata uključenih u ovo ispitivanje, 389 pacijenata (53,8%) je
primilo jednu prethodnu terapiju sunitinibom, 251 pacijent (34,7%) je
primio jednu prethodnu terapiju citokinom (interleukin-2 ili
interferon-alfa), 59 pacijenata (8,2%) je primilo jednu prethodnu
terapiju bevacizumabom, a 24 pacijenta (3,3%) je primilo jednu prethodnu
terapiju temsirolimusom. Osnovne demografske karakteristike i
karakteristike bolesti bile su slične između aksitinib i sorafenib grupe
u pogledu starosti, pola, rase, ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology
Group, ECOG – Istočna kooperativna onkološka grupa) performans statusa,
geografskog regiona i prethodne terapije.
U ukupnoj populaciji pacijenata i dvije glavne podgrupe (prethodna
terapija sunitinibom i prethodna terapija citokinom), postojala je
statistički značajna prednost aksitiniba nad sorafenibom za primarni
parametar praćenja ishoda, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)
(vidjeti Tabelu 2 i Slike 1, 2 i 3). Veličina medijane PFS efekta
razlikovala se među podgrupama prema prethodnoj terapiji. Dvije podgrupe
bile su suviše male da daju pouzdane rezultate (prethodna terapija
temsirolimusom ili prethodna terapija bevacizumabom). Nije bilo
statistički značajnih razlika između grupa u OS u ukupnoj populaciji
niti u podgrupama prema prethodnoj terapiji.
Tabela 2. Rezultati efikasnosti
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Parametar | Aksitinib | Sorafenib | HR (95% CI) | p-vrijednost |
| praćenja | | | | |
| | | | | |
| ishoda/Populacija | | | | |
| | | | | |
| ispitivanja | | | | |
+:==================+:==========:+:==========:+:===========:+:============:+
| Ukupna ITT | N=361 | N=362 | | |
| populacija | | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Medijana PFS | 6,8 (6,4; | 4,7 (4,6; | 0,67 (0,56; | < 0,0001^(c) |
| ^(a,b) u | 8,3) | 6,3) | 0,81) | |
| mjesecima (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Medijana OS ^(d) | 20,1 | 19,2 | 0,97 (0,80; | NS |
| u mjesecima (95% | (16,7; | (17,5; | 1,17) | |
| CI) | 23,4) | 22,3) | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| ORR ^(b,e) % (95% | 19,4 | 9,4 (6,6; | 2,06^(f) | 0,0001^(g) |
| CI) | (15,4; | 12,9) | (1,41; | |
| | 23,9) | | 3,00) | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Prethodna | N=194 | N=195 | | |
| terapija | | | | |
| | | | | |
| sunitinibom | | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Medijana PFS | 4,8 (4,5; | 3,4 (2,8; | 0,74 (0,58; | 0,0063^(h) |
| ^(a,b) u | 6,5) | 4,7) | 0,94) | |
| mjesecima (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Medijana OS ^(d) | 15,2 | 16,5 | 1,00 (0,78; | NS |
| u mjesecima (95% | (12,8; | (13,7; | 1,27) | |
| CI) | 18,3) | 19,2) | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| ORR ^(b,e) % (95% | 11,3 (7,2; | 7,7 (4,4; | 1,48^(f) | NS |
| CI) | 16,7) | 12,4) | (0,79; | |
| | | | 2,75) | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Prethodna | N=126 | N=125 | | |
| terapija | | | | |
| | | | | |
| citokinom | | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Medijana PFS | 12,0 | 6,6 (6,4; | 0,52 (0,38; | < 0,0001^(h) |
| ^(a,b) u | (10,1; | 8,3) | 0,72) | |
| mjesecima (95% | 13,9) | | | |
| CI) | | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Medijana OS ^(d) | 29,4 | 27,8 | 0,81 (0,56; | NS |
| u mjesecima (95% | (24,5; NE) | (23,1; | 1,19) | |
| CI) | | 34,5) | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| ORR ^(b,e) % (95% | 32,5 | 13,6 (8,1; | 2,39^(f) | 0,0002^(i) |
| CI) | (24,5; | 20,9) | (1,43-3,99) | |
| | 41,5) | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio (aksitinib/sorafenib); ITT
(engl. intent-to-treat, ITT): populacija koja je predviđena da se
liječi; NE: ne može se procijeniti; NS: nije statistički značajno; ORR:
stopa objektivnog odgovora, OS: ukupno preživljavanje; PFS:
preživljavanje bez progresije bolesti.
a. Vrijeme od randomizacije do progresije ili smrti usljed bilo kog
uzroka, šta god se prvo dogodi. Datum prekida: 3. jun 2011. godine
b. Procijenjeno nezavisnim radiološkim pregledom prema kriterijumima za
procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours, RECIST).
c. Jednostrana p-vrijednost iz log-rank testa stratifikovanog po ECOG
performans statusu i prethodnoj terapiji.
d. Datum prekida: 1. novembar 2011. godine
e. Datum prekida: 31. avgust 2010. godine
f. Stopa rizika se koristi za ORR. Stopa rizika > 1 ukazuje na veću
vjerovatnoću odgovora u aksitinib grupi; stopa rizika < 1 ukazuje na
veću vjerovatnoću odgovora u sorafenib grupi.
g. Jednostrana p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel testa
stratifikovanog po ECOG performans statusu i prethodnoj terapiji.
h. Jednostrana p-vrijednost iz log-rank testa stratifikovanog po ECOG
performans statusu.
i. Jednostrana p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel testa
stratifikovanog po ECOG performans statusu.
Slika 1. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema
nezavisnoj procjeni za
sveukupnu populaciju
[]
Slika 2. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema
nezavisnoj procjeni za
podgrupu koja je prethodno primala sunitinib
[]
Slika 3. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema
nezavisnoj procjeni za
podgrupu koja je prethodno primala citokin
[]
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja sa aksitinibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
liječenje karcinoma bubrega i bubrežne karlice (isključujući
nefroblastom, nefroblastomatozu, sarkom svijetlih ćelija („clear cell“
sarkom), mezoblastični nefrom, bubrežni medularni karcinom i rabdoidni
tumor bubrega) (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Poslije oralne primjene aksitinib tableta, srednja apsolutna
bioraspoloživost iznosi 58% u odnosu na intravensku primjenu.
Poluvrijeme eliminacije aksitiniba u plazmi kreće se od 2,5 do 6,1 sati.
Primjena doze od 5 mg aksitiniba dva puta dnevno dovodi do akumulacije
koja je niža od dvostruke vrijednosti u odnosu na primjenu jedne doze.
Na osnovu kratkog poluvremena eliminacije aksitiniba, postizanje stanja
ravnoteže se očekuje u roku od 2 do 3 dana nakon primjene prve doze.
Resorpcija i distribucija
Najveće koncentracije aksitiniba u plazmi se generalno postižu u roku od
4 sata nakon oralne primjene aksitiniba, sa medijanom Tmax u rasponu od
2,5 do 4,1 sati. Primjena aksitiniba sa umjereno masnim obrokom je
rezultovala 10% nižom izloženošću u odnosu na primjenu nakon noćnog
gladovanja. Obrok sa dosta masnoće i kalorija je rezultovao 19% višom
izloženošću u odnosu na primjenu nakon noćnog gladovanja. Aksitinib se
može primijeniti sa hranom ili bez nje (pogledati dio 4.2).
Prosječne vrijednosti C_(max) i PIK proporcionalno su se povećale u
doznom opsegu aksitiniba od 5 do 10 mg. In vitro vezivanje aksitiniba za
humane proteine plazme je > 99%, sa prvenstvenim vezivanjem za albumin i
umjerenim vezivanjem za α1-kiseli glikoprotein. Pri dozi od 5 mg dva
puta dnevno nakon uzimanja hrane, geometrijska sredina najveće
koncentracije u plazmi bila je 27,8 nanograma/mL, a 24-časovni PIK bio
je 265 nanograma.h/mL kod pacijenata sa uznapredovalim RCC. Geometrijska
sredina oralnog klirensa bila je 38 L/h, a prividni volumen distribucije
bio je 160 L.
Biotransformacija i eliminacija
Aksitinib se primarno metaboliše u jetri putem CYP3A4/5 i u manjoj mjeri
putem CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1.
Nakon oralne primjene radioaktivnog aksitiniba u dozi od 5 mg, 30-60%
radioaktivnosti je pronađeno u fecesu, a 23% radioaktivnosti u urinu.
Nepromijenjeni aksitinib, koji čini 12% doze, bio je glavna komponenta
identifikovana u fecesu. Nepromijenjeni aksitinib nije pronađen u urinu;
karboksilna kiselina i sulfoksidni metaboliti činili su većinu
radioaktivnosti u urinu. U plazmi, metabolit N-glukuronid bio je
dominantna radioaktivna komponenta (50% cirkulišuće radioaktivnosti), a
nepromijenjeni aksitinib i sulfoksidni metabolit činili su po oko 20%
cirkulišuće radioaktivnosti.
Sulfoksidni i N-glukuronid metaboliti pokazuju oko 400 puta odnosno 8000
puta slabije djelovanje in vitro na VEGFR-2, u odnosu na aksitinib.
Posebne populacije
Pacijenti starije životne dobi, pol i rasa
Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom (uključujući uznapredovali RCC) i zdravih dobrovoljaca
ukazuju da ne postoje klinički relevantni efekti starosne dobi, pola,
tjelesne mase, rase, bubrežne funkcije, UGT1A1 genotipa i CYP2C19
genotipa.
Pedijatrijska populacija
Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata starosti < 18 godina.
Oštećenje funkcije jetre
In vitro i in vivo podaci pokazuju da se aksitinib primarno metaboliše u
jetri.
U odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, sistemska
izloženost nakon pojedinačne doze aksitiniba je bila slična kod
ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa A) i
viša (otprilike 2 puta) kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (Child Pugh klasa B). Aksitinib nije procjenjivan kod ispitanika
sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C) i ne bi ga
trebalo koristiti kod ove populacije (pogledati dio 4.2 za preporučeno
prilagođavanje doze).
Oštećenje funkcije bubrega
Nepromijenjeni aksitinib se ne detektuje u urinu.
Kinetika aksitiniba nije procjenjivana kod ispitanika sa oštećenjem
funkcije bubrega. U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, izuzeti su pacijenti sa kreatininom u serumu > 1,5
puta od gornje granice referentnih vrijednosti ili izračunatim klirensom
kreatinina < 60 mL/min. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je
da klirens aksitiniba nije promijenjen kod ispitanika sa oštećenom
funkcijom bubrega, pa nije potrebno prilagođavati dozu aksitiniba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost ponovljene doze
Glavni nalazi o toksičnosti kod miševa i pasa, nakon ponovljenog
doziranja u trajanju do 9 mjeseci, zabilježeni su u gastrointestinalnom,
hematopoetskom, reproduktivnom, skeletnom sistemu i zubima, sa NOAEL
(engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) vrijednostima (nivoi
izloženosti pri kojima nijesu uočeni štetni efekti) približno
ekvivalentnim ili ispod očekivanih, u poređenju sa izloženošću kod
ljudi, pri preporučenoj kliničkoj početnoj dozi (na osnovu vrijednosti
PIK).
Karcinogenost
Ispitivanja karcinogenosti nijesu sprovedena sa aksitinibom.
Genotoksičnost
Aksitinib nije pokazao mutagena niti klastogena dejstva u
konvencionalnim ispitivanja genotoksičnosti in vitro. Značajan porast
poliploidije je primijećen in vitro pri koncentracijama > 0,22
mikrograma/mL, a primijećeno je povišenje broja mikronukleusnih
polihromatskim eritrocita in vivo, sa NOEL (engl. No Observed Effect
Level, NOEL) vrijednostima 69 puta većim od očekivane izloženosti kod
ljudi. Nalazi genotoksičnosti se ne smatraju klinički relevantnim pri
izloženosti koja se postiže kod ljudi.
Reproduktivna toksičnost
Nalazi na testisima i epididimisu, povezani sa aksitinibom, obuhvatali
su smanjenu masu organa, atrofiju ili degeneraciju, smanjen broj
germinalnih ćelija, hipospermiju ili nepravilan oblik spermatozoida, kao
i smanjenu gustinu sperme i broj spermatozoida. Ovi nalazi su uočeni kod
miševa pri nivoima izloženosti oko 12 puta većim od očekivane
izloženosti kod ljudi, kao i kod pasa pri nivoima izloženosti nižim od
očekivane izloženosti kod ljudi. Nije bilo dejstva na parenje ili
plodnost kod mužjaka miševa pri nivoima izloženosti oko 57 puta većim od
očekivane izloženosti kod ljudi. Nalazi kod ženki obuhvatali su znake
odložene seksualne zrelosti, smanjenje ili nedostatak žutog tijela
(corpora lutea), smanjenu masu materice i atrofiju materice pri
izloženostima približno ekvivalentnim očekivanoj izloženosti kod ljudi.
Smanjena plodnost i održivost embriona su primijećeni kod ženki miševa
pri svim ispitivanim dozama, sa nivoima izloženosti pri najnižoj dozi
oko 10 puta većim od očekivane izloženosti kod ljudi.
Povećana pojava malformacija tipa rascjepa nepca i skeletnih varijacija,
uključujući odloženo okoštavanje, uočena je kod skotnih ženki miševa
izloženih aksitinibu, pri nivoima izloženosti ispod očekivane
izloženosti kod ljudi. Ispitivanja toksičnosti za perinatalni i
postnatalni razvoj nijesu sprovedena.
Nalazi toksičnosti kod nezrelih životinja
Reverzibilna fizealna displazija primijećena je kod miševa i pasa koji
su dobijali aksitinib najmanje jedan mjesec, pri nivoima izloženosti oko
šest puta većim od očekivane izloženosti kod ljudi. Djelimično
reverzibilni zubni karijes primijećen je kod miševa tretiranih duže od
jednog mjeseca, pri nivoima izloženosti sličnim očekivanoj izloženosti
kod ljudi. Ostali tipovi toksičnosti od potencijalnog značaja za
pedijatrijske pacijente nijesu procjenjivani kod mladih životinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Intragranularno:
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna (tip 101)
Ekstragranularno:
Celuloza, mikrokristalna (tip 102)
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Omotač (film) tablete:
Hipromeloza
Laktoza monohidrat
Titan dioksid
Gvožđe oksid, crveni (E 172)
Triacetin
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 7 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 8 blistera
(ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Aksitinib STADA, 1 mg, film tableta: 2030/24/6722 - 2499
Aksitinib STADA, 3 mg, film tableta: 2030/24/6723 - 2497
Aksitinib STADA, 5 mg, film tableta: 2030/24/6724 - 2458
Aksitinib STADA, 7 mg, film tableta: 2030/24/6725 - 2500
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
17.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Aksitinib STADA, 1 mg, film tableta
Aksitinib STADA, 3 mg, film tableta
Aksitinib STADA, 5 mg, film tableta
Aksitinib STADA, 7 mg, film tableta
INN: aksitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aksitinib STADA, 1 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 1 mg aksitiniba.
Aksitinib STADA, 3 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 3 mg aksitiniba.
Aksitinib STADA, 5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 5 mg aksitiniba.
Aksitinib STADA, 7 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 7 mg aksitiniba.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Aksitinib STADA, 1 mg, film tableta: Jedna film tableta od 1 mg sadrži
33,12 mg laktoze monohidrat.
Aksitinib STADA, 3 mg, film tableta: Jedna film tableta od 3 mg sadrži
99,36 mg laktoze monohidrat.
Aksitinib STADA, 5 mg, film tableta: Jedna film tableta od 5 mg sadrži
165,60 mg laktoze monohidrat.
Aksitinib STADA, 7 mg, film tableta: Jedna film tableta od 7 mg sadrži
231,84 mg laktoze monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Aksitinib STADA, 1 mg, film tablete
Okrugla, bikonveksna, film tableta, crvene boje, prečnika približno 6
mm, sa utisnutim ʺA7TIʺ sa jedne i ʺ1ʺ sa druge strane.
Aksitinib STADA, 3 mg, film tablete
Ovalna, bikonveksna, film tableta, crvene boje, dužine i širine
približno 12 mm x 7 mm, sa utisnutim ʺA7TIʺ sa jedne i ʺ3ʺ sa druge
strane.
Aksitinib STADA, 5 mg, film tablete
Ovalna, bikonveksna, film tableta, crvene boje, dužine i širine
približno 15 mm x 8 mm, sa utisnutim ʺA7TIʺ sa jedne i ʺ5ʺ sa druge
strane.
Aksitinib STADA, 7 mg, film tablete
Ovalna, bikonveksna, film tableta, crvene boje, dužine i širine
približno 17 mm x 9 mm, sa utisnutim ʺA7TIʺ sa jedne i ʺ7ʺ sa druge
strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aksitinib STADA je indikovan za terapiju uznapredovalog karcinoma
bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC) kod odraslih
pacijenata nakon prethodne neuspješne terapije sunitinibom ili
citokinom.
4.2. Doziranje i način primjene
Samo ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova protiv karcinoma treba da
sprovodi terapiju lijekom Aksitinib STADA.
Doziranje
Preporučena doza aksitiniba je 5 mg dva puta dnevno.
Terapiju bi trebalo nastaviti sve dok postoji klinička korist ili dok ne
nastupi neprihvatljiva toksičnost koja se ne može kontrolisati
istovremenom primjenom drugih ljekova ili prilagođavanjem doze.
Ako pacijent povrati ili propusti dozu, ne treba uzimati dodatnu dozu.
Sljedeću propisanu dozu bi trebalo uzeti u predviđeno vrijeme.
Prilagođavanje doze
Povećanje ili smanjenje doze se preporučuje na osnovu individualne
bezbjednosti i podnošljivosti.
Pacijentima koji dobro podnose početnu dozu aksitiniba od 5 mg dva puta
dnevno, bez pojave neželjenih dejstava iznad Gradusa 2 (tj. bez
ozbiljnih neželjenih dejstava prema Kriterijumima standardne
terminologije za neželjene događaje [engl. Common Terminology Criteria
for Adverse Events, CTCAE], verzija 3.0) tokom dvije uzastopne nedjelje,
doza može da se poveća na 7 mg dva puta dnevno, osim ako je krvni
pritisak pacijenta > 150/90 mmHg ili ako pacijent prima
antihipertenzivnu terapiju. Nakon toga, pacijentima koji prema istim
kriterijumima dobro podnose dozu aksitiniba od 7 mg dva puta dnevno,
doza može da se poveća do najviše 10 mg dva puta dnevno.
Kontrola nekih neželjenih dejstava može da zahtijeva privremeni ili
trajni prekid terapije aksitinibom i/ili smanjenje doze (pogledati dio
4.4). Kada je potrebno smanjenje doze, ona može da se smanji na 3 mg
aksitiniba dva puta dnevno, i dalje, do 2 mg dva puta dnevno.
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenta, rase,
pola ili tjelesne mase.
Istovremena primjena sa jakim inhibitorima CYP3A4/5
Istovremena primjena aksitiniba sa jakim inhibitorima CYP3A4/5 može da
poveća koncentraciju aksitiniba u plazmi (pogledati dio 4.5). Za
istovremenu primjenu preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema
ili ima minimalni potencijal inhibicije CYP3A4/5.
Iako prilagođavanje doze aksitiniba nije ispitivano kod pacijenata koji
su na terapiji jakim inhibitorima CYP3A4/5, ukoliko je istovremena
primjena jakog CYP3A4/5 inhibitora neophodna, preporučuje se smanjenje
doze aksitiniba na približno polovinu doze (npr. početnu dozu treba
smanjiti sa 5 mg dva puta dnevno na 2 mg dva puta dnevno). Kontrola
nekih neželjenih dejstava može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid
terapije aksitinibom (pogledati dio 4.4). U slučaju prekida terapije
jakim inhibitorom, može se razmotriti ponovno uvođenje aksitiniba u dozi
koja je korišćena prije nego što je započeta istovremena terapija jakim
inhibitorom CYP3A4/5 (pogledati dio 4.5).
Istovremena primjena sa jakim induktorima CYP3A4/5
Istovremena primjena aksitiniba sa jakim induktorima CYP3A4/5 može da
smanji koncentraciju aksitiniba u plazmi (pogledati dio 4.5). Za
istovremenu primjenu preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema
ili ima minimalni potencijal indukcije CYP3A4/5.
Iako prilagođavanje doze aksitiniba nije ispitivano kod pacijenata koji
primaju jake induktore CYP3A4/5, ukoliko je istovremena primjena jakog
CYP3A4/5 induktora neophodna, preporučuje se postepeno povećavanje doze
aksitiniba. Prijavljeno je da maksimalna indukcija nastupa u roku od
jedne nedjelje nakon terapije visokim dozama jakih induktora CYP3A4/5.
Ako se doza aksitiniba poveća, pacijenta bi trebalo pažljivo pratiti da
bi se uočila eventualna pojava toksičnosti. Kontrola nekih neželjenih
dejstava može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije
aksitinibom i/ili smanjenje doze (pogledati dio 4.4). U slučaju prekida
terapije jakim induktorom, dozu aksitiniba treba odmah vratiti na onu
koja je korišćena prije uvođenja jakog induktora CYP3A4/5 (pogledati dio
4.5).
Posebne populacije
Pacijenti starije životne dobi (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2). Nijesu dostupni
podaci o primjeni aksitiniba kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15
mL/min.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kada se aksitinib primjenjuje kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa A).
Preporučuje se smanjenje doze kada se aksitinib primjenjuje kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa B)
(npr. početnu dozu treba smanjiti sa 5 mg dva puta dnevno na 2 mg dva
puta dnevno). Primjena aksitiniba nije ispitivana kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C) i ne treba ga
koristiti kod ove populacije (pogledati djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka Aksitinib STADA kod djece
i adolescenata < 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Aksitinib STADA je namijenjen za oralnu primjenu. Tablete treba uzimati
oralno dva puta dnevno otprilike u 12-časovnim razmacima, sa hranom ili
bez nje (pogledati dio 5.2). Aksitinib tablete treba progutati cijele sa
čašom vode.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aksitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pojedine bezbjednosne događaje treba pratiti prije početka i periodično
tokom terapije aksitinibom, kao što je opisano dalje u tekstu.
Događaji povezani sa srčanom insuficijencijom
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC,
prijavljeni su događaji povezani sa srčanom insuficijencijom
(uključujući srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju,
kardiopulmonarnu insuficijenciju, disfunkciju lijeve komore, smanjenu
ejekcionu frakciju i insuficijenciju desne komore) (pogledati dio 4.8).
Tokom terapije aksitinibom treba periodično pratiti znake i simptome
srčane insuficijencije. Kontrola događaja povezanih sa srčanom
insuficijencijom može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije
i/ili smanjenje doze aksitiniba.
Hipertenzija
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC,
hipertenzija je prijavljivana veoma često (pogledati dio 4.8).
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, medijana vremena nastupa
hipertenzije (sistolni krvni pritisak > 150 mmHg ili dijastolni krvni
pritisak > 100 mmHg) bila je u prvih mjesec dana od početka terapije
aksitinibom, a povećanja krvnog pritiska su uočena već 4 dana nakon
uvođenja aksitiniba.
Prije uvođenja aksitiniba u terapiju potrebno je uspostaviti kontrolu
krvnog pritiska. Pacijente treba pratiti zbog moguće hipertenzije i, ako
je neophodno, liječiti standardnom antihipertenzivnom terapijom. U
slučaju perzistentne hipertenzije uprkos korišćenju antihipertenzivnih
ljekova, dozu aksitiniba treba smanjiti. Kod pacijenata kod kojih se
javi teška hipertenzija, primjenu aksitiniba treba privremeno prekinuti
i ponovo početi sa manjom dozom kada se postigne normotenzija. U slučaju
prekida primjene aksitiniba, pacijente koji primaju antihipertenzivnu
terapiju treba pratiti zbog moguće hipotenzije (pogledati dio 4.2).
U slučaju teške ili perzistentne arterijske hipertenzije i simptoma koji
ukazuju na pojavu sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije
(vidjeti dalje u tekstu), treba razmotriti dijagnostičko snimanje mozga
magnetnom rezonancom (engl. magnetic resonance image, MRI).
Tireoidna disfunkcija
U kliničkim ispitivanjima aksitiniba za liječenje pacijenata sa RCC,
prijavljena je pojava hipotireoidizma i, u manjoj mjeri,
hipertireoidizma (pogledati dio 4.8).
Tireoidnu funkciju bi trebalo pratiti prije započinjanja i povremeno
tokom terapije aksitinibom.
Hipotireoidizam ili hipertireoidizam treba liječiti u skladu sa
standardnom medicinskom praksom da bi se održalo eutireoidno stanje.
Arterijski embolijski i trombotični događaji
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su arterijski
embolijski i trombotični događaji (uključujući tranzitorni ishemijski
napad, infarkt miokarda, cerebrovaskularni insult i okluziju retinalne
arterije) (pogledati dio 4.8).
Aksitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa rizikom od pojave
ovih događaja i kod pacijenata sa ovim događajima u anamnezi. Aksitinib
nije ispitivan kod pacijenata koji su imali arterijski embolijski ili
trombotični događaj u prethodnih 12 mjeseci.
Venski embolijski i trombotični događaji
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su venski
embolijski i trombotični događaji (uključujući plućnu emboliju, trombozu
dubokih vena i okluziju/trombozu retinalne vene) (pogledati dio 4.8).
Aksitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa rizikom od pojave
ovih događaja i kod pacijenata sa ovim događajima u anamnezi. Aksitinib
nije ispitivan kod pacijenata koji su imali venski embolijski ili
trombotični događaj u prethodnih 6 mjeseci.
Povećane vrijednosti hemoglobina ili hematokrita
Tokom liječenja aksitinibom može se javiti povećanje vrijednosti
hemoglobina ili hematokrita koje je posljedica povećanja mase eritrocita
(pogledati dio 4.8, policitemija). Povećanje mase eritrocita može da
poveća rizik od embolijskih i trombotičnih događaja.
Vrijednosti hemoglobina ili hematokrita treba pratiti prije započinjanja
i povremeno tokom terapije aksitinibom. Ako se vrijednosti hemoglobina
ili hematokrita povećaju iznad normalnih vrijednosti, pacijente bi
trebalo liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom da bi se
vrijednosti hemoglobina ili hematokrita smanjile na prihvatljive.
Krvarenje
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su hemoragični
događaji (pogledati dio 4.8).
Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata koji imaju potvrđene neliječene
metastaze na mozgu ili nedavno aktivno gastrointestinalno krvarenje, i
kod tih pacijenata ga ne bi trebalo primjenjivati. Ako neko krvarenje
zahtijeva ljekarsku intervenciju, trebalo bi privremeno prekinuti
primjenu aksitiniba.
Aneurizme i disekcije arterija
Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez
nje može inicirati stvaranje aneurizmi i/ili disekcija arterija. Prije
početka terapije lijekom Aksitinib STADA, treba pažljivo razmotriti
rizik od ove pojave kod pacijenata sa prisutnim faktorima rizika kao što
su hipertenzija ili pojava aneurizmi u anamnezi.
Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistula
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljene su
gastrointestinalne perforacije i fistule (pogledati dio 4.8).
Simptome gastrointestinalne perforacije ili fistule trebalo bi
periodično kontrolisati tokom terapije aksitinibom.
Komplikacije pri zarastanju rana
Nijesu sprovedena zvanična ispitivanja o dejstvu aksitiniba na
zarastanje rana.
Liječenje aksitinibom treba prekinuti najmanje 24 sata prije zakazane
operacije. Odluka da se nastavi sa terapijom aksitinibom poslije
operacije treba da se zasniva na kliničkoj procjeni adekvatnog
zarastanja rane.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su događaji
sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior
reversible encephalopathy syndrome, PRES) (pogledati dio 4.8).
PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestovati glavoboljom,
konvulzijama, letargijom, konfuzijom, sljepilom i drugim vizuelnim i
neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška
hipertenzija. Magnetna rezonanca je potrebna da bi se potvrdila
dijagnoza PRES. Kod pacijenata sa znacima ili simptomima PRES, potrebno
je privremeno prekinuti ili trajno obustaviti terapiju aksitinibom. Nije
poznata bezbjednost ponovnog započinjanja terapije aksitinibom kod
pacijenata koji su prethodno imali PRES.
Proteinurija
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljena je proteinurija,
uključujući i proteinuriju Gradusa 3 i 4 (pogledati dio 4.8).
Kontrola zbog moguće proteinurije preporučuje se prije započinjanja i
povremeno tokom terapije aksitinibom. Za pacijente kod kojih se razvije
umjerena do teška proteinurija, treba smanjiti dozu ili privremeno
prekinuti terapiju aksitinibom (pogledati dio 4.2). Terapiju aksitinibom
treba obustaviti ukoliko se kod pacijenta razvije nefrotski sindrom.
Neželjena dejstva povezana sa funkcijom jetre
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, prijavljena su neželjena dejstva povezana sa
funkcijom jetre. Najčešće prijavljena neželjena dejstva povezana sa
funkcijom jetre su povećanje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat
aminotransferaze (AST) i bilirubina u krvi (pogledati dio 4.8). Nijesu
primijećena istovremena povećanja ALT (> 3 puta od gornje granice
referentnih vrijednosti) i bilirubina (> 2 puta od gornje granice
referentnih vrijednosti).
U kliničkom ispitivanju za određivanje doze, istovremena povećanja ALT
(12 puta od gornje granice referentnih vrijednosti) i bilirubina (2,3
puta od gornje granice referentnih vrijednosti), što se smatra
hepatotoksičnošću izazvanom lijekom, primijećena su kod jednog pacijenta
koji je primio aksitinib u početnoj dozi od 20 mg dva puta dnevno (doza
četvorostruko veća od preporučene početne).
Treba pratiti testove funkcije jetre prije započinjanja i povremeno
tokom terapije aksitinibom.
Oštećenje funkcije jetre
U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, sistemska izloženost
aksitinibu je bila približno dva puta veća kod ispitanika sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa B), u odnosu na ispitanike
sa normalnom funkcijom jetre. Preporučuje se smanjenje doze kada se
aksitinib primjenjuje kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (Child Pugh klasa B) (pogledati dio 4.2).
Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child Pugh klasa C) i ne bi ga trebalo koristiti kod ove
populacije.
Pacijenti starije životne dobi (≥ 65 godina) i rasa
U kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC,
34% pacijenata liječenih aksitinibom bilo je starosti ≥ 65 godina.
Većina pacijenata su bili bijele rase (77%) ili azijskog porijekla
(21%). Iako se veća osjetljivost kod nekih starijih pacijenata i
pacijenata azijskog porijekla za pojavu neželjenih dejstava ne može
isključiti, sveukupno nijesu uočene velike razlike u bezbjednosti i
efikasnosti aksitiniba između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih,
kao ni između pripadnika bijele rase i pacijenata drugih rasa.
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti ili rase pacijenta
(pogledati djelove 4.2 i 5.2).
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, što
znači da je suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
In vitro podaci ukazuju da se aksitinib prvenstveno metaboliše putem
CYP3A4/5 i, u manjoj mjeri, putem CYP1A2, CYP2C19 i uridin
difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.
Inhibitori CYP3A4/5
Ketokonazol, jak inhibitor CYP3A4/5, primijenjen u dozi od 400 mg jednom
dnevno tokom sedam dana kod zdravih dobrovoljaca, povećao je prosječnu
vrijednost površine ispod krive (PIK) dva puta i Cmax 1,5 puta nakon
primjene jedne oralne doze od 5 mg aksitiniba. Istovremena primjena
aksitiniba sa jakim inhibitorima CYP3A4/5 (npr. ketokonazolom,
itrakonazolom, klaritromicinom, eritromicinom, atazanavirom,
indinavirom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom, sakvinavirom i
telitromicinom) može da poveća koncentraciju aksitiniba u plazmi.
Grejpfrut takođe može da poveća koncentracije aksitiniba u plazmi. Za
istovremenu primjenu preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema
ili ima minimalni potencijal inhibicije CYP3A4/5. Ako je primjena jakog
inhibitora CYP3A4/5 neophodna, preporučuje se prilagođavanje doze
aksitiniba (pogledati dio 4.2).
Inhibitori CYP1A2 i CYP2C19
CYP1A2 i CYP2C19 čine manje značajne (< 10%) puteve metabolisanja
aksitiniba. Nije ispitano dejstvo jakih inhibitora ovih izoenzima na
farmakokinetiku aksitiniba. Potreban je oprez zbog rizika od povećanja
koncentracije aksitiniba u plazmi kod pacijenata koji uzimaju jake
inhibitore ovih izoenzima.
Induktori CYP3A4/5
Rifampicin, jak induktor CYP3A4/5, primijenjen u dozi od 600 mg jednom
dnevno tokom devet dana kod zdravih dobrovoljaca, smanjio je prosječnu
vrijednost PIK za 79% i Cmax za 71% nakon primjene jedne oralne doze od
5 mg aksitiniba.
Istovremena primjena aksitiniba sa jakim induktorima CYP3A4/5 (npr.
rifampicinom, deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifabutinom,
rifapentinom, fenobarbitalom i Hypericum perforatum [kantarionom]) može
da smanji koncentraciju aksitiniba u plazmi. Za istovremenu primjenu
preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema ili ima minimalni
potencijal indukcije CYP3A4/5. Ako je primjena jakog induktora CYP3A4/5
neophodna, preporučuje se prilagođavanje doze aksitiniba (pogledati dio
4.2).
In vitro ispitivanja CYP i UGT inhibicije i indukcije
In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib ne inhibira CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i UGT1A1 pri terapijskim
koncentracijama u plazmi.
In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib ima potencijal inhibiranja
CYP1A2. Samim tim, istovremena primjena aksitiniba sa supstratima CYP1A2
može dovesti do povećanja koncentracija supstrata CYP1A2 u plazmi (npr.
teofilina).
In vitro ispitivanja su takođe pokazala da aksitinib ima potencijal
inhibiranja CYP2C8. Međutim, istovremena primjena aksitiniba sa
paklitakselom, poznatim supstratom CYP2C8, nije dovela do povećanja
koncentracije paklitaksela u plazmi kod pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom, ukazujući na odsustvo inhibicije CYP2C8 u kliničkim
uslovima.
In vitro ispitivanja humanih hepatocita su takođe pokazala da aksitinib
ne indukuje CYP1A1, CYP1A2 i CYP3A4/5. Samim tim, ne očekuje se da će
istovremena primjena aksitiniba smanjiti in vivo koncentracije
istovremeno primjenjenih supstrata CYP1A1, CYP1A2 i CYP3A4/5 u plazmi.
In vitro ispitivanja sa P-glikoproteinom
In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib inhibira P-glikoprotein.
Međutim, ne očekuje se da aksitinib inhibira P-glikoprotein pri
terapijskim koncentracijama u plazmi. Samim tim, ne očekuje se da će
istovremena primjena aksitiniba povećati in vivo koncentracije digoksina
ili drugih primjenjenih supstrata P-glikoproteina u plazmi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Na osnovu pretkliničkih podataka, aksitinib ima potencijal da štetno
djeluje na reproduktivnu funkciju i plodnost kod ljudi (pogledati dio
5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni aksitiniba kod trudnica. Na osnovu
farmakoloških karakteristika, aksitinib može štetno djelovati na fetus
kada se primjenjuje kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala
reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (pogledati dio 5.3).
Aksitinib ne treba koristiti tokom trudnoće osim kada kliničko stanje
žene zahtijeva terapiju ovim lijekom.
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom terapije i u periodu do 1 nedjelje poslije prekida terapije.
Dojenje
Nije poznato da li se aksitinib izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se
isključiti rizik po odojče. Aksitinib ne bi trebalo koristiti tokom
perioda dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Aksitinib ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost pojave nesvjestice
i/ili zamora tokom terapije aksitinibom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Rizici koji su navedeni u daljem tekstu, uključujući odgovarajuće mjere
koje treba preduzeti, detaljnije su razmatrani u dijelu 4.4: događaji
povezani sa srčanom insuficijencijom, hipertenzija, disfunkcija
tireoidne žlijezde, arterijski tromboembolijski događaji, venski
tromboembolijski događaji, povećanje vrijednosti hemoglobina ili
hematokrita, krvarenje, gastrointestinalna perforacija i stvaranje
fistule, komplikacije pri zarastanju rana, PRES, proteinurija i
povećanje enzima jetre.
Najčešća (≥ 20%) neželjena dejstva primijećena prilikom terapije
aksitinibom su dijareja, hipertenzija, zamor, smanjen apetit, mučnina,
smanjenje tjelesne mase, disfonija, sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije (šaka-stopalo), krvarenje, hipotireoidizam,
povraćanje, proteinurija, kašalj i konstipacija.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 predstavlja objedinjeni skup podataka neželjenih dejstava kod
672 pacijenta koji su primali aksitinib u kliničkim ispitivanjima za
liječenje pacijenata sa RCC (pogledati dio 5.1). Neželjena dejstva
identifikovane tokom kliničkih studija u postmarketinškom periodu takođe
su uključene.
Neželjena dejstva su navedena po klasama sistema organa, kategoriji
učestalosti i stepenu ozbiljnosti.
Kategorije učestalosti definisane su kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥
1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do
< 1/1000) ), veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Postojeća baza podataka o
bezbjednosti aksitiniba je suviše mala da bi se registrovala rijetka i
veoma rijetka neželjena dejstva.
Kategorije su dodijeljene na osnovu apsolutnih učestalosti objedinjenih
podataka dobijenih u kliničkim ispitivanjima. U okviru svake klase
sistema organa, neželjena dejstva sa istom učestalošću predstavljena su
po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjena dejstva prijavljena u ispitivanjima RCC kod
pacijenata koji su primili aksitinib (N=672)
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Klasa sistema | Kategorija | Neželjeno dejstvo^(a) | Svi | Gradus | Gradus |
| | | | gradusi^(b) | 3^(b) | 4^(b) |
| organa | učestalosti | | % | % | % |
+:===================+=============+:=========================+=============+========+========+
| Poremećaji krvi i | Često | Anemija | 6,3 | 1,2 | 0,4 |
| limfnog sistema | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Trombocitopenija | 1,6 | 0,1 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Policitemija^(c) | 1,5 | 0,1 | 0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Povremeno | Neutropenija | 0,3 | 0,1 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Leukopenija | 0,4 | 0 | 0 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Endokrini | Veoma često | Hipotireoidizam^(c) | 24,6 | 0,3 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Hipertireoidizam^(c) | 1,6 | 0,1 | 0,1 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Poremećaji | Veoma često | Smanjen apetit | 39,0 | 3,6 | 0,3 |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Dehidratacija | 6,7 | 3,1 | 0,3 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Hiperkalemija | 2,7 | 1,2 | 0,1 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Hiperkalcemija | 2,2 | 0,1 | 0,3 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja | 16,2 | 0,7 | 0 |
| sistema | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Disgeuzija | 11,5 | 0 | 0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Vrtoglavica | 9,1 | 0,6 | 0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Povremeno | Sindrom posteriorne | 0,3 | 0,1 | 0 |
| | | | | | |
| | | reverzibilne | | | |
| | | | | | |
| | | encefalopatije^(e) | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Poremećaji uha i | Često | Tinitus | 3,1 | 0 | 0 |
| | | | | | |
| lavirinta | | | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Kardiološki | Često | Događaji povezani sa | 1,8 | 0,3 | 0,7 |
| | | srčanom | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | insuficijencijom^(c,d,f) | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Vaskularni | Veoma često | Hipertenzija^(g) | 51,2 | 22,0 | 1,0 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Krvarenje^(c,d,h) | 25,7 | 3,0 | 1,0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Venski embolijski i | 2,8 | 0,9 | 1,2 |
| | | | | | |
| | | trombotični | | | |
| | | događaji^(c,d,i) | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Arterijski embolijski i | 2,8 | 1,2 | 1.3 |
| | | trombotični | | | |
| | | događaji^(c,d,j) | | | |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Nepoznato | Aneurizme i disekcije | - | - | - |
| | | aorte^(d) | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Respiratorni, | Veoma često | Dispneja^(d) | 17,1 | 3,6 | 0,6 |
| | | | | | |
| torakalni i | | | | | |
| | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Kašalj | 20,4 | 0,6 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Disfonija | 32,7 | 0 | 0,1 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Orofaringealni bol | 7,4 | 0 | 0 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja | 55,4 | 10,1 | 0,1 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povraćanje | 23,7 | 2,7 | 0,1 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Mučnina | 33,0 | 2,2 | 0,1 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Abdominalni bol | 14,7 | 2,5 | 0,3 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Konstipacija | 20,2 | 1,0 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Stomatitis | 15,5 | 1,8 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Dispepsija | 11,2 | 0,1 | 0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Bol u gornjem | 9,4 | 0,9 | 0 |
| | | | | | |
| | | abdomenu | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Nadimanje | 4,5 | 0 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Hemoroidi | 3,3 | 0 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Glosodinija | 2,8 | 0 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Gastrointestinalna | 1,9 | 0,9 | 0,3 |
| | | | | | |
| | | perforacija i | | | |
| | | fistula^(c,k) | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Hepatobilijarni | Često | Hiperbilirubinemija | 1,3 | 0,1 | 0,1 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Holecistitis^(n) | 1,0 | 0,6 | 0,1 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Sindrom | 32,1 | 7,6 | 0 |
| | | palmarno-plantarne | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
| | | | | | |
| | | (sindrom šaka-stopalo) | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Osip | 14,3 | 0,1 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Suva koža | 10,1 | 0,1 | 0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Pruritus | 6,0 | 0 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Eritem | 3,7 | 0 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Alopecija | 5,7 | 0 | 0 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Poremećaji | Veoma često | Artralgija | 17,7 | 1,9 | 0,3 |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema i | | | | | |
| | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Bol u ekstremitetima | 14,1 | 1,0 | 0,3 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Mijalgija | 8,2 | 0,6 | 0,1 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Poremećaji bubrega | Veoma često | Proteinurija^(l) | 21,1 | 4,8 | 0,1 |
| | | | | | |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Bubrežna | 1,6 | 0,9 | 0,1 |
| | | | | | |
| | | insuficijencija^(m) | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Zamor | 45,1 | 10,6 | 0,3 |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| | | | | | |
| primjene | | | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Astenija^(d) | 13,8 | 2,8 | 0,3 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Zapaljenje sluznice | 13,7 | 1,0 | 0 |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| Ispitivanja | Veoma često | Smanjenje tjelesne mase | 32,7 | 4,9 | 0 |
| +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
| | Često | Povećanje lipaze | 3,7 | 0,7 | 0,7 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povećanje alanin | 6,5 | 1,2 | 0 |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povećanje amilaze | 3,4 | 0,6 | 0,4 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povećanje aspartat | 6,1 | 1,0 | 0 |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povećanje alkalne | 4,8 | 0,3 | 0 |
| | | | | | |
| | | fosfataze | | | |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povećanje kreatinina | 5,7 | 0,4 | 0 |
| | +--------------------------+-------------+--------+--------+
| | | Povećanje | 7,9 | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | tireostimulirajućeg | | | |
| | | | | | |
| | | hormona | | | |
+--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+
a. Učestalost terapijom izazvanih neželjenih dejstava, prema svim
uzrocima.
b. Kriterijumi standardne terminologije za neželjena dejstva
Nacionalnog instituta za rak, verzija 3.0.
c. Pogledati dio „Opis odabranih neželjenih dejstava“.
d. Prijavljeni su fatalni (Gradus 5) slučajevi.
e. Uključujući leukoencefalopatiju.
f. Uključujući srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu
insuficijenciju, kardiopulmonarnu insuficijenciju, smanjenu
ejekcionu frakciju, disfunkciju lijeve komore i insuficijenciju
desne komore.
g. Uključujući malignu hipertenziju, povećan krvni pritisak,
hipertenziju i hipertenzivnu krizu.
h. Uključujući produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko
vrijeme, analno krvarenje, arterijsko krvarenje, prisustvo krvi u
urinu, krvarenje u centralnom nervnom sistemu, cerebralno krvarenje,
produženo vrijeme koagulacije, krvarenje konjunktive, kontuziju,
hemoragijsku dijareju, disfunkcionalno krvarenje materice,
epistaksu, gastrično krvarenje, gastrointestinalno krvarenje,
krvarenje desni, povraćanje krvi, hematokeziju, smanjenu vrijednost
hematokrita, hematom, hematuriju, smanjenu vrijednost hemoglobina,
hemoptizu, krvarenje, krvarenje koronarne arterije, krvarenje
urinarnog trakta, krvarenje hemoroida, hemostazu, povećanu
tendenciju za stvaranje modrica, povećan internacionalni
normalizovan odnos, krvarenje donjeg gastrointestinalnog trakta,
melenu, petehije, krvarenje ždrijela, produženo protrombinsko
vrijeme, krvarenje pluća, purpuru, rektalno krvarenje, smanjenje
broja crvenih krvnih zrnaca, krvarenje u bubrezima, krvarenje
beonjače, skupljanje krvi u skrotumu, hematom slezine, splinter
krvarenje, subarahnoidalno krvarenje, krvarenje jezika, krvarenje
gornjeg gastrointestinalnog trakta i vaginalno krvarenje.
i. Uključujući Budd-Chiari sindrom, trombozu dubokih vena, trombozu
vratnih vena, trombozu karličnih vena, plućnu emboliju, okluziju
retinalne vene, trombozu retinalne vene, trombozu subklavijalne
vene, vensku trombozu i vensku trombozu nogu i ruku.
j. Uključujući akutni infarkt miokarda, emboliju, infarkt miokarda,
okluziju retinalne arterije i tranzitorni ishemijski napad.
k. Gastrointestinalna perforacija i fistula prvenstveno uključuju
sljedeće termine: abdominalni apsces, analni apsces, analna fistula,
fistula, curenje gastrointestinalnih anastomoza, gastrointestinalna
perforacija, perforacija debelog crijeva, ezofagobronhijalna fistula
i peritonitis.
l. Proteinurija prvenstveno uključuje sljedeće termine: proteini u
urinu, prisustvo proteina u urinu i proteinurija.
m. Uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju.
n. Holecistitis uključuje akutni holecistitis, holecistitis, infektivni
holecistitis.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Događaji povezani sa srčanom insuficijencijom (pogledati dio 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom (N = 359) za
liječenje pacijenata sa RCC, događaji povezani sa srčanom
insuficijencijom prijavljeni su kod 1,7% pacijenata koji su primali
aksitinib, uključujući srčanu insuficijenciju (0,6%), kardiopulmonarnu
insuficijenciju (0,6%), disfunkciju lijeve komore (0,3%) i
insuficijenciju desne komore (0,3%). Neželjena dejstva Gradusa 4
povezane sa srčanom insuficijencijom zabilježene su kod 0,6% pacijenata
koji su primali aksitinib, dok su događaji povezani sa fatalnom srčanom
insuficijencijom zabilježeni kod 0,6% pacijenata koji su primali
aksitinib.
U ispitivanjima monoterapije aksitinibom (N=672) za liječenje pacijenata
sa RCC, događaji povezani sa srčanom insuficijencijom (uključujući
srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju,
kardiopulmonarnu insuficijenciju, disfunkciju lijeve komore, smanjenu
ejekcionu frakciju i insuficijenciju desne komore) prijavljeni su kod
1,8% pacijenata. Događaji Gradusa 3/4 povezani sa srčanom
insuficijencijom zabilježeni su kod 1,0% pacijenata, a događaji povezani
sa fatalnom srčanom insuficijencijom kod 0,3% pacijenata koji su primali
aksitinib.
Tireoidna disfunkcija (pogledati dio 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, prijavljena je pojava hipotireoidizma kod 20,9%
pacijenata i hipertireoidizma kod 1,1% pacijenata. Prijavljen je porast
tireostimulirajućeg hormona (TSH) kao neželjeno dejstvo kod 5,3%
pacijenata koji su primali aksitinib. Tokom rutinske laboratorijske
procjene, povećanja vrijednosti TSH do ≥ 10 mikrojedinica/mL javila su
se kod 32,2% pacijenata koji su primali aksitinib, a koji su prije
početka terapije imali TSH < 5 mikrojedinica/mL.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za
liječenje pacijenata sa RCC, hipotireoidizam je prijavljen kod 24,6%
pacijenata koji su primali aksitinib. Hipertireoidizam je prijavljen kod
1,6% pacijenata koji su primali aksitinib.
Venski embolijski i trombotični događaji (pogledati dio 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, prijavljene su venska embolijska i trombotična
neželjena dejstva kod 3,9% pacijenata koji su primali aksitinib,
uključujući plućnu emboliju (2,2%), okluziju/trombozu retinalne vene
(0,6%) i trombozu dubokih vena (0,6%). Venska embolijska i trombotična
neželjena dejstva Gradusa 3/4 prijavljene su kod 3,1% pacijenata koji su
primali aksitinib. Fatalna plućna embolija prijavljena je kod jednog
pacijenta (0,3%) koji je primao aksitinib.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za
liječenje pacijenata sa RCC, prijavljeni su venski embolijski i
trombotični događaji kod 2,8% pacijenata koji su primali aksitinib.
Venski embolijski i trombotični događaji Gradusa 3 prijavljeni su kod
0,9% pacijenata. Venski embolijski i trombotični događaji Gradusa 4
prijavljeni su kod 1,2% pacijenata. Fatalni venski embolijski i
trombotični događaji prijavljeni su kod 0,1% pacijenata koji su primali
aksitinib.
Arterijski embolijski i trombotični događaji (pogledati dio 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, prijavljena su arterijska embolijska i trombotična
neželjena dejstva kod 4,7% pacijenata koji su primali aksitinib,
uključujući infarkt miokarda (1,4%), tranzitorni ishemijski napad (0,8%)
i cerebrovaskularni insult (0,6%). Arterijska embolijska i trombotična
neželjena dejstva Gradusa 3/4 zabilježena su kod 3,3% pacijenata koji su
primali aksitinib. Fatalni akutni infarkt miokarda i cerebrovaskularni
insult prijavljeni su kod po jednog pacijenta (0,3%). U ispitivanjima
monoterapije aksitinibom (N=850), arterijska embolijska i trombotična
neželjena dejstva (uključujući tranzitorni ishemijski napad, infarkt
miokarda i cerebrovaskularni insult) prijavljena su kod 5,3% pacijenata
koji su primali aksitinib.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za
liječenje pacijenata sa RCC, arterijski embolijski i trombotični
događaji su prijavljeni kod 2,8% pacijenata koji su primali aksitinib.
Arterijski embolijski i trombotični događaji Gradusa 3 su prijavljeni
kod 1,2% pacijenata. Arterijski embolijski i trombotični događaji
Gradusa 4 su prijavljeni kod 1,3% pacijenata. Fatalni arterijski
embolijski i trombotični događaji su prijavljeni kod 0,3% pacijenata
koji su primali aksitinib.
Policitemija (pogledati Povećane vrijednosti hemoglobina ili hematokrita
u dijelu 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, policitemija je prijavljena kod 1,4% pacijenata koji
su primali aksitinib. Rutinskim laboratorijskim procjenama detektovana
je povećana vrijednost hemoglobina iznad gornje granice referentnih
vrijednosti kod 9,7% pacijenata koji su primali aksitinib. U četiri
klinička ispitivanja sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC
(N=537), povećane vrijednosti hemoglobina iznad gornje granice
referentnih vrijednosti primijećene su kod 13,6% pacijenata koji su
primali aksitinib.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za
liječenje pacijenata sa RCC, prijavljena je policitemija kod 1,5%
pacijenata koji su primali aksitinib.
Krvarenje (pogledati dio 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, iz kojeg su bili izuzeti pacijenti sa neliječenom
metastazom na mozgu, hemoragična neželjena dejstva prijavljena su kod
21,4% pacijenata koji su primali aksitinib. Hemoragična neželjena
dejstva kod pacijenata liječenih aksitinibom uključuju epistaksu (7,8%),
hematuriju (3,6%), hemoptizu (2,5%), rektalno krvarenje (2,2%),
krvarenje desni (1,1%), gastrično krvarenje (0,6%), cerebralno krvarenje
(0,3%) i krvarenje u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta (0,3%).
Hemoragična neželjena dejstva Gradusa ≥ 3 prijavljena su kod 3,1%
pacijenata koji su primali aksitinib (uključujući cerebralno krvarenje,
gastrično krvarenje, krvarenje u donjem dijelu gastrointestinalnog
trakta i hemoptizu). Fatalno krvarenje prijavljeno je kod jednog
pacijenta (0,3%) koji je primao aksitinib (gastrično krvarenje). U
ispitivanjima monoterapije aksitinibom (N=850), hemoptiza je prijavljena
kod 3,9% pacijenata; hemoptiza Gradusa ≥ 3 prijavljena kod 0,5%
pacijenata.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za
liječenje pacijenata sa RCC, prijavljeni su hemoragični događaji kod
25,7% pacijenata koji su primali aksitinib. Hemoragična neželjena
dejstva Gradusa 3 prijavljena su kod 3% pacijenata. Hemoragična
neželjena dejstva Gradusa 4 prijavljena su kod 1% pacijenata, a fatalna
krvarenja su prijavljena kod 0,4% pacijenata koji su primali aksitinib.
Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistula (pogledati dio 4.4)
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, događaji tipa gastrointestinalne perforacije
prijavljeni su kod 1,7% pacijenata koji su primali aksitinib,
uključujući analnu fistulu (0,6%), fistulu (0,3%) i gastrointestinalnu
perforaciju (0,3%). U ispitivanjima monoterapije aksitinibom (N=850),
događaji tipa gastrointestinalne perforacije prijavljeni su kod 1,9%
pacijenata, a fatalna gastrointestinalna perforacija je prijavljena kod
jednog pacijenta (0,1%).
U objedinjenim kliničkim studijama sa aksitinibom (N=672) za liječenje
pacijenata sa RCC, gastrointestinalna perforacija i fistula su
prijavljene kod 1,9% pacijenata koji su primali aksitinib.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoji specifična terapija za predoziranje aksitinibom.
U kontrolisanoj kliničkoj studiji sa aksitinibom za liječenje pacijenata
sa RCC, kod jednog pacijenta koji je nenamjerno primio dozu od 20 mg dva
puta dnevno tokom 4 dana javila se vrtoglavica (Gradusa 1).
U kliničkom ispitivanju za određivanje doze aksitiniba, kod ispitanika
koji su primali početne doze od 10 mg dva puta dnevno ili 20 mg dva puta
dnevno javila su se neželjena dejstva koje uključuju hipertenziju,
napade povezane sa hipertenzijom i fatalnu hemoptizu.
U slučajevima sumnje na predoziranje, primjenu aksitiniba treba
prekinuti i preduzeti pomoćne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EK01
Mehanizam dejstva
Aksitinib je snažan i selektivan inhibitor tirozin kinaze receptora
faktora rasta vaskularnih endotelnih ćelija (engl. vascular endothelial
growth factor, VEGFR) VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Ovi receptori
učestvuju u patološkoj angiogenezi, rastu tumora i metastatskoj
progresiji karcinoma. Aksitinib je pokazao da snažno inhibira
proliferaciju i preživljavanje endotelnih ćelija koji su posredovani
VEGF receptorima. Aksitinib je inhibirao fosforilaciju VEGFR-2 u
vaskulaturi ksenograft tumora koji su eksprimirali ovaj receptor in vivo
i doveo do odlaganja rasta tumora, regresije i inhibicije metastaza u
mnogim eksperimentalnim modelima karcinoma.
Dejstvo na QTc interval
U randomizovanom, dvostruko ukrštenom ispitivanju, 35 zdravih ispitanika
je primilo jednu oralnu dozu aksitiniba (5 mg), a da pri tome ili jesu
ili nijesu istovremeno primali 400 mg ketokonazola tokom 7 dana.
Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da izloženosti aksitinibu u plazmi
do dva puta veće od terapijskih nivoa očekivanih poslije primjene doze
od 5 mg, ne proizvode klinički značajano produženje QT intervala.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Bezbjednost i efikasnost aksitiniba su procijenjene u randomizovanoj,
otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 3. Pacijenti (N=723) sa
uznapredovalim RCC, čija je bolest napredovala tokom ili poslije
liječenja jednom prethodnom sistemskom terapijom, uključujući režime
koji sadrže sunitinib, bevacizumab, temsirolimus ili citokin,
randomizovani su (1:1) da primaju aksitinib (N=361) ili sorafenib
(N=362). Primarni parametar praćenja ishoda, preživljavanje bez
progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS), procijenjen
je pomoću slijepog nezavisnog centralnog pregleda. Sekundarni parametri
praćenja ishoda obuhvatali su stopu objektivnog odgovora (engl.
objective response rate, ORR) i ukupno preživljavanje (engl. overall
survival, OS).
Od pacijenata uključenih u ovo ispitivanje, 389 pacijenata (53,8%) je
primilo jednu prethodnu terapiju sunitinibom, 251 pacijent (34,7%) je
primio jednu prethodnu terapiju citokinom (interleukin-2 ili
interferon-alfa), 59 pacijenata (8,2%) je primilo jednu prethodnu
terapiju bevacizumabom, a 24 pacijenta (3,3%) je primilo jednu prethodnu
terapiju temsirolimusom. Osnovne demografske karakteristike i
karakteristike bolesti bile su slične između aksitinib i sorafenib grupe
u pogledu starosti, pola, rase, ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology
Group, ECOG – Istočna kooperativna onkološka grupa) performans statusa,
geografskog regiona i prethodne terapije.
U ukupnoj populaciji pacijenata i dvije glavne podgrupe (prethodna
terapija sunitinibom i prethodna terapija citokinom), postojala je
statistički značajna prednost aksitiniba nad sorafenibom za primarni
parametar praćenja ishoda, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)
(vidjeti Tabelu 2 i Slike 1, 2 i 3). Veličina medijane PFS efekta
razlikovala se među podgrupama prema prethodnoj terapiji. Dvije podgrupe
bile su suviše male da daju pouzdane rezultate (prethodna terapija
temsirolimusom ili prethodna terapija bevacizumabom). Nije bilo
statistički značajnih razlika između grupa u OS u ukupnoj populaciji
niti u podgrupama prema prethodnoj terapiji.
Tabela 2. Rezultati efikasnosti
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Parametar | Aksitinib | Sorafenib | HR (95% CI) | p-vrijednost |
| praćenja | | | | |
| | | | | |
| ishoda/Populacija | | | | |
| | | | | |
| ispitivanja | | | | |
+:==================+:==========:+:==========:+:===========:+:============:+
| Ukupna ITT | N=361 | N=362 | | |
| populacija | | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Medijana PFS | 6,8 (6,4; | 4,7 (4,6; | 0,67 (0,56; | < 0,0001^(c) |
| ^(a,b) u | 8,3) | 6,3) | 0,81) | |
| mjesecima (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Medijana OS ^(d) | 20,1 | 19,2 | 0,97 (0,80; | NS |
| u mjesecima (95% | (16,7; | (17,5; | 1,17) | |
| CI) | 23,4) | 22,3) | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| ORR ^(b,e) % (95% | 19,4 | 9,4 (6,6; | 2,06^(f) | 0,0001^(g) |
| CI) | (15,4; | 12,9) | (1,41; | |
| | 23,9) | | 3,00) | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Prethodna | N=194 | N=195 | | |
| terapija | | | | |
| | | | | |
| sunitinibom | | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Medijana PFS | 4,8 (4,5; | 3,4 (2,8; | 0,74 (0,58; | 0,0063^(h) |
| ^(a,b) u | 6,5) | 4,7) | 0,94) | |
| mjesecima (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Medijana OS ^(d) | 15,2 | 16,5 | 1,00 (0,78; | NS |
| u mjesecima (95% | (12,8; | (13,7; | 1,27) | |
| CI) | 18,3) | 19,2) | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| ORR ^(b,e) % (95% | 11,3 (7,2; | 7,7 (4,4; | 1,48^(f) | NS |
| CI) | 16,7) | 12,4) | (0,79; | |
| | | | 2,75) | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Prethodna | N=126 | N=125 | | |
| terapija | | | | |
| | | | | |
| citokinom | | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Medijana PFS | 12,0 | 6,6 (6,4; | 0,52 (0,38; | < 0,0001^(h) |
| ^(a,b) u | (10,1; | 8,3) | 0,72) | |
| mjesecima (95% | 13,9) | | | |
| CI) | | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| Medijana OS ^(d) | 29,4 | 27,8 | 0,81 (0,56; | NS |
| u mjesecima (95% | (24,5; NE) | (23,1; | 1,19) | |
| CI) | | 34,5) | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
| ORR ^(b,e) % (95% | 32,5 | 13,6 (8,1; | 2,39^(f) | 0,0002^(i) |
| CI) | (24,5; | 20,9) | (1,43-3,99) | |
| | 41,5) | | | |
+-------------------+------------+------------+-------------+--------------+
CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio (aksitinib/sorafenib); ITT
(engl. intent-to-treat, ITT): populacija koja je predviđena da se
liječi; NE: ne može se procijeniti; NS: nije statistički značajno; ORR:
stopa objektivnog odgovora, OS: ukupno preživljavanje; PFS:
preživljavanje bez progresije bolesti.
a. Vrijeme od randomizacije do progresije ili smrti usljed bilo kog
uzroka, šta god se prvo dogodi. Datum prekida: 3. jun 2011. godine
b. Procijenjeno nezavisnim radiološkim pregledom prema kriterijumima za
procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours, RECIST).
c. Jednostrana p-vrijednost iz log-rank testa stratifikovanog po ECOG
performans statusu i prethodnoj terapiji.
d. Datum prekida: 1. novembar 2011. godine
e. Datum prekida: 31. avgust 2010. godine
f. Stopa rizika se koristi za ORR. Stopa rizika > 1 ukazuje na veću
vjerovatnoću odgovora u aksitinib grupi; stopa rizika < 1 ukazuje na
veću vjerovatnoću odgovora u sorafenib grupi.
g. Jednostrana p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel testa
stratifikovanog po ECOG performans statusu i prethodnoj terapiji.
h. Jednostrana p-vrijednost iz log-rank testa stratifikovanog po ECOG
performans statusu.
i. Jednostrana p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel testa
stratifikovanog po ECOG performans statusu.
Slika 1. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema
nezavisnoj procjeni za
sveukupnu populaciju
[]
Slika 2. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema
nezavisnoj procjeni za
podgrupu koja je prethodno primala sunitinib
[]
Slika 3. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema
nezavisnoj procjeni za
podgrupu koja je prethodno primala citokin
[]
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja sa aksitinibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
liječenje karcinoma bubrega i bubrežne karlice (isključujući
nefroblastom, nefroblastomatozu, sarkom svijetlih ćelija („clear cell“
sarkom), mezoblastični nefrom, bubrežni medularni karcinom i rabdoidni
tumor bubrega) (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Poslije oralne primjene aksitinib tableta, srednja apsolutna
bioraspoloživost iznosi 58% u odnosu na intravensku primjenu.
Poluvrijeme eliminacije aksitiniba u plazmi kreće se od 2,5 do 6,1 sati.
Primjena doze od 5 mg aksitiniba dva puta dnevno dovodi do akumulacije
koja je niža od dvostruke vrijednosti u odnosu na primjenu jedne doze.
Na osnovu kratkog poluvremena eliminacije aksitiniba, postizanje stanja
ravnoteže se očekuje u roku od 2 do 3 dana nakon primjene prve doze.
Resorpcija i distribucija
Najveće koncentracije aksitiniba u plazmi se generalno postižu u roku od
4 sata nakon oralne primjene aksitiniba, sa medijanom Tmax u rasponu od
2,5 do 4,1 sati. Primjena aksitiniba sa umjereno masnim obrokom je
rezultovala 10% nižom izloženošću u odnosu na primjenu nakon noćnog
gladovanja. Obrok sa dosta masnoće i kalorija je rezultovao 19% višom
izloženošću u odnosu na primjenu nakon noćnog gladovanja. Aksitinib se
može primijeniti sa hranom ili bez nje (pogledati dio 4.2).
Prosječne vrijednosti C_(max) i PIK proporcionalno su se povećale u
doznom opsegu aksitiniba od 5 do 10 mg. In vitro vezivanje aksitiniba za
humane proteine plazme je > 99%, sa prvenstvenim vezivanjem za albumin i
umjerenim vezivanjem za α1-kiseli glikoprotein. Pri dozi od 5 mg dva
puta dnevno nakon uzimanja hrane, geometrijska sredina najveće
koncentracije u plazmi bila je 27,8 nanograma/mL, a 24-časovni PIK bio
je 265 nanograma.h/mL kod pacijenata sa uznapredovalim RCC. Geometrijska
sredina oralnog klirensa bila je 38 L/h, a prividni volumen distribucije
bio je 160 L.
Biotransformacija i eliminacija
Aksitinib se primarno metaboliše u jetri putem CYP3A4/5 i u manjoj mjeri
putem CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1.
Nakon oralne primjene radioaktivnog aksitiniba u dozi od 5 mg, 30-60%
radioaktivnosti je pronađeno u fecesu, a 23% radioaktivnosti u urinu.
Nepromijenjeni aksitinib, koji čini 12% doze, bio je glavna komponenta
identifikovana u fecesu. Nepromijenjeni aksitinib nije pronađen u urinu;
karboksilna kiselina i sulfoksidni metaboliti činili su većinu
radioaktivnosti u urinu. U plazmi, metabolit N-glukuronid bio je
dominantna radioaktivna komponenta (50% cirkulišuće radioaktivnosti), a
nepromijenjeni aksitinib i sulfoksidni metabolit činili su po oko 20%
cirkulišuće radioaktivnosti.
Sulfoksidni i N-glukuronid metaboliti pokazuju oko 400 puta odnosno 8000
puta slabije djelovanje in vitro na VEGFR-2, u odnosu na aksitinib.
Posebne populacije
Pacijenti starije životne dobi, pol i rasa
Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom (uključujući uznapredovali RCC) i zdravih dobrovoljaca
ukazuju da ne postoje klinički relevantni efekti starosne dobi, pola,
tjelesne mase, rase, bubrežne funkcije, UGT1A1 genotipa i CYP2C19
genotipa.
Pedijatrijska populacija
Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata starosti < 18 godina.
Oštećenje funkcije jetre
In vitro i in vivo podaci pokazuju da se aksitinib primarno metaboliše u
jetri.
U odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, sistemska
izloženost nakon pojedinačne doze aksitiniba je bila slična kod
ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa A) i
viša (otprilike 2 puta) kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (Child Pugh klasa B). Aksitinib nije procjenjivan kod ispitanika
sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C) i ne bi ga
trebalo koristiti kod ove populacije (pogledati dio 4.2 za preporučeno
prilagođavanje doze).
Oštećenje funkcije bubrega
Nepromijenjeni aksitinib se ne detektuje u urinu.
Kinetika aksitiniba nije procjenjivana kod ispitanika sa oštećenjem
funkcije bubrega. U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom za liječenje
pacijenata sa RCC, izuzeti su pacijenti sa kreatininom u serumu > 1,5
puta od gornje granice referentnih vrijednosti ili izračunatim klirensom
kreatinina < 60 mL/min. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je
da klirens aksitiniba nije promijenjen kod ispitanika sa oštećenom
funkcijom bubrega, pa nije potrebno prilagođavati dozu aksitiniba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost ponovljene doze
Glavni nalazi o toksičnosti kod miševa i pasa, nakon ponovljenog
doziranja u trajanju do 9 mjeseci, zabilježeni su u gastrointestinalnom,
hematopoetskom, reproduktivnom, skeletnom sistemu i zubima, sa NOAEL
(engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) vrijednostima (nivoi
izloženosti pri kojima nijesu uočeni štetni efekti) približno
ekvivalentnim ili ispod očekivanih, u poređenju sa izloženošću kod
ljudi, pri preporučenoj kliničkoj početnoj dozi (na osnovu vrijednosti
PIK).
Karcinogenost
Ispitivanja karcinogenosti nijesu sprovedena sa aksitinibom.
Genotoksičnost
Aksitinib nije pokazao mutagena niti klastogena dejstva u
konvencionalnim ispitivanja genotoksičnosti in vitro. Značajan porast
poliploidije je primijećen in vitro pri koncentracijama > 0,22
mikrograma/mL, a primijećeno je povišenje broja mikronukleusnih
polihromatskim eritrocita in vivo, sa NOEL (engl. No Observed Effect
Level, NOEL) vrijednostima 69 puta većim od očekivane izloženosti kod
ljudi. Nalazi genotoksičnosti se ne smatraju klinički relevantnim pri
izloženosti koja se postiže kod ljudi.
Reproduktivna toksičnost
Nalazi na testisima i epididimisu, povezani sa aksitinibom, obuhvatali
su smanjenu masu organa, atrofiju ili degeneraciju, smanjen broj
germinalnih ćelija, hipospermiju ili nepravilan oblik spermatozoida, kao
i smanjenu gustinu sperme i broj spermatozoida. Ovi nalazi su uočeni kod
miševa pri nivoima izloženosti oko 12 puta većim od očekivane
izloženosti kod ljudi, kao i kod pasa pri nivoima izloženosti nižim od
očekivane izloženosti kod ljudi. Nije bilo dejstva na parenje ili
plodnost kod mužjaka miševa pri nivoima izloženosti oko 57 puta većim od
očekivane izloženosti kod ljudi. Nalazi kod ženki obuhvatali su znake
odložene seksualne zrelosti, smanjenje ili nedostatak žutog tijela
(corpora lutea), smanjenu masu materice i atrofiju materice pri
izloženostima približno ekvivalentnim očekivanoj izloženosti kod ljudi.
Smanjena plodnost i održivost embriona su primijećeni kod ženki miševa
pri svim ispitivanim dozama, sa nivoima izloženosti pri najnižoj dozi
oko 10 puta većim od očekivane izloženosti kod ljudi.
Povećana pojava malformacija tipa rascjepa nepca i skeletnih varijacija,
uključujući odloženo okoštavanje, uočena je kod skotnih ženki miševa
izloženih aksitinibu, pri nivoima izloženosti ispod očekivane
izloženosti kod ljudi. Ispitivanja toksičnosti za perinatalni i
postnatalni razvoj nijesu sprovedena.
Nalazi toksičnosti kod nezrelih životinja
Reverzibilna fizealna displazija primijećena je kod miševa i pasa koji
su dobijali aksitinib najmanje jedan mjesec, pri nivoima izloženosti oko
šest puta većim od očekivane izloženosti kod ljudi. Djelimično
reverzibilni zubni karijes primijećen je kod miševa tretiranih duže od
jednog mjeseca, pri nivoima izloženosti sličnim očekivanoj izloženosti
kod ljudi. Ostali tipovi toksičnosti od potencijalnog značaja za
pedijatrijske pacijente nijesu procjenjivani kod mladih životinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Intragranularno:
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna (tip 101)
Ekstragranularno:
Celuloza, mikrokristalna (tip 102)
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Omotač (film) tablete:
Hipromeloza
Laktoza monohidrat
Titan dioksid
Gvožđe oksid, crveni (E 172)
Triacetin
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 7 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 8 blistera
(ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Aksitinib STADA, 1 mg, film tableta: 2030/24/6722 - 2499
Aksitinib STADA, 3 mg, film tableta: 2030/24/6723 - 2497
Aksitinib STADA, 5 mg, film tableta: 2030/24/6724 - 2458
Aksitinib STADA, 7 mg, film tableta: 2030/24/6725 - 2500
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
17.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine