Aclasta uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aclasta^(®)rastvor za infuziju, 5mg/100ml, |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom; bočica plastična, 1x100 mL |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+------------------------------+------------------------------+-----------------------------------------------+------------------------------+------------------+----------------+
| 1. NAZIV LIJEKA | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Aclasta^(®); rastvor za infuziju; 5mg/100 mL | |
+------------------------------+------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| INN: | zoledronska kiselina |
+------------------------------+------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Svaka bočica sa 100 mL rastvora sadrži 5 mg zoledronske kiseline (u obliku monohidrata) | |
| | |
| 1 ml rastvora sadrži 0,05 mg zoledronske kiseline bezvodne (u obliku monohidrata) | |
| | |
| Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za infuziju. | |
| | |
| Rastvor je bistar i bezbojan. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Terapija osteoporoze | |
| | |
| - kod žena u postmenopauzi | |
| | |
| - kod odraslih muškaraca | |
| | |
| sa povećanim rizikom od fraktura , uključujući i one sa nedavnom frakturom kuka usljed lake povrede. | |
| | |
| Terapija osteoporoze povezane sa dugotrajnom terapijom sistemskim glukokortikoidima | |
| | |
| - kod žena u postmenopauzi | |
| | |
| - kod odraslih muškaraca | |
| | |
| sa povećanim rizikom od frakture. | |
| | |
| Terapija Paget-ove bolesti kostiju kod odraslih. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Doziranje | |
| | |
| Osteoporoza | |
| | |
| Za terapiju osteoporoze kod žena u postmenopauzi, osteoporoze kod muškaraca i osteoporoze povezane sa | |
| dugotrajnom terapijom sistemskim glukokortikoidima, preporučena doza je pojedinačna intravenska infuzija od | |
| 5 mg lijeka Aclasta koja se primjenjuje jednom godišnje. | |
| | |
| Optimalno trajanje terapije osteoporoze bisfosfonatima nije utvrđeno. Neophodnost dugotrajne terapije treba | |
| periodično procijeniti na osnovu koristi i potencijalnog rizika lijeka Aclasta kod svakog pacijenta | |
| posebno, naročito nakon 5 ili više godina primjene. | |
| | |
| Za pacijente sa skorašnjom frakturom kuka usljed lake povrede, preporučuje se davanje infuzije lijeka | |
| Aclasta dvije ili više nedjelja nakon oporavka frakture kuka (vidjeti odjeljak 5.1). | |
| | |
| Paget-ova bolest | |
| | |
| Za liječenje Paget-ove bolesti lijek Aclasta bi trebalo da propiše samo ljekar sa iskustvom u liječenju ove | |
| bolesti kostiju. Preporučena doza je pojedinačna intravenska infuzija od 5 mg lijeka Aclasta. | |
| | |
| Ponavljanje terapije kod Paget-ove bolesti: Poslije početne terapije sa lijekom Aclasta kod Paget-ove | |
| bolesti, primijećen je produženi remisivni period kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju. Ponovljena | |
| terapija se sastoji od dodatne intravenske infuzije od 5 mg lijeka Aclasta poslije intervala od jedne | |
| godine ili duže, od početne terapije kod pacijenata koji su imali relaps. Dostupni su ograničeni podaci o | |
| ponovljenoj terapiji kod Paget-ove bolesti (vidjeti odjeljak 5.1). | |
| | |
| Pacijenti moraju biti adekvatno hidrirani prije nego što dobiju lijek Aclasta. Ovo je naročito važno kod | |
| starijih pacijenata i pacijenata koji su na terapiji diureticima. | |
| | |
| Adekvatan unos kalcijuma i vitamina D je preporučen kod terapije lijekom Aclasta . Dodatno, kod pacijenata | |
| sa Paget-ovom bolešću, se naročito savjetuje primjena kalcijuma u obliku odgovarajućeg dodatka ishrani, | |
| koji odgovara dozi od najmanje 500 mg elementarnog kalcijuma dva puta dnevno tokom najmanje 10 dana nakon | |
| primjene lijeka Aclasta. (vidjeti odjeljak 4.4.) | |
| | |
| Kod pacijenata sa nedavnom frakturom kuka usljed lake povrede, preporučuje se primjena udarne doze od | |
| 50,000 do 125,000 IU vitamina D oralnim ili intramuskularnim putem prije prve infuzije lijeka Aclasta. | |
| | |
| Specijalne populacije | |
| | |
| Pacijenti sa oštećenjem bubrega | |
| | |
| Primjena lijeka Aclasta je kontraindikovana kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 35 mL/min | |
| (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). | |
| | |
| Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥35mL/min. | |
| | |
| Pacijenti sa oštećenjem jetre | |
| | |
| Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2 .) | |
| | |
| Stariji pacijenti (≥65 godina) | |
| | |
| Nije potrebno prilagođavanje doze pošto su bioraspoloživost, distribucija i eliminacija bili slični kod | |
| starijih i mlađih pacijenata. | |
| | |
| Pedijatrijska populacija | |
| | |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka Aclasta kod djece i adolescenata ispod 18 godina nije utvrđena. Nema | |
| dostupnih podataka. | |
| | |
| Način primjene | |
| | |
| Intravenska primjena. | |
| | |
| Lijek Aclasta ( 5 mg u 100 ml gotovog rastvora za infuziju) se aplikuje kroz sistem za infuziju sa ventilom | |
| ujednačenom brzinom. Infuzija mora trajati najmanje 15 minuta. Za informacije o infuziji lijeka Aclasta | |
| vidjeti odjeljak 6.6. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| -Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji od bisfosfonata ili na bilo koju pomoćnu supstancu | |
| lijeka navedenu u odjeljku 6.1. | |
| | |
| -Pacijenti sa hipokalcemijom (vidjeti odjeljak 4.4 ) | |
| | |
| - Teško oštećenje bubrega sa klirensom kreatinina <35 mL/min (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| -Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6 ) | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Bubrežna funkcija | |
| | |
| Upotreba lijeka Aclasta je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina | |
| <35 mL/min) zbog povećanog rizika od bubrežne insuficijencije kod ovih pacijenata. | |
| | |
| Oštećenje funkcije bubrega je posmatrano kod primjene lijeka Aclasta (vidjeti odjeljak 4.8), posebno kod | |
| pacijenata sa prethodno postojećom disfunkcijom bubrega ili drugim rizikom uključujući starije životno | |
| doba, istovremenu primjenu nefrotoksičnih lijekova, istovremenu diuretsku terapiju (vidjeti odjeljak 4.5), | |
| ili sa dehidratacijom koja se javila poslije primjene lijeka Aclasta. Bubrežna insuficijencija je | |
| prijavljena kod pacijenata nakon prve primjene. Rijetko se kod pacijenata sa pratećim oštećenjem bubrežne | |
| funkcije ili sa bilo kojim faktorom rizika koji je prethodno opisan javila bubrežna insuficijencija koja | |
| zahtijeva dijalizu ili fatalni ishod. | |
| | |
| Sljedeće mjere opreza treba uzeti u obzir da bi se smanjio rizik od bubrežnih neželjenih reakcija: | |
| | |
| - Klirens kreatinina se preračunava na osnovu stvarne tjelesne težine pomoću Cockcroft-Gault formule prije | |
| svake doze lijeka Aclasta. | |
| | |
| - Kod pacijenata sa pratećim oštećenjem bubrežne funkcije može se javiti izraženije prolazno povećanje | |
| kreatinina u serumu. | |
| | |
| - Praćenje serumskog kreatinina treba razmotriti kod rizičnih pacijenata. | |
| | |
| - Lijek Aclasta treba oprezno primjenjivati kod istovremene upotrebe drugih ljekova koji mogu uticati na | |
| bubrežnu funkciju (vidjeti odjeljak 4.5). | |
| | |
| - Prije primjene lijeka Aclasta pacijenti moraju biti adekvatno hidrirani, posebno stariji pacijenti i oni | |
| koji primaju diuretsku terapiju. | |
| | |
| - Pojedinačna doza lijeka Aclasta ne smije da bude veća od 5mg i trajanje infuzije mora biti najmanje | |
| | |
| 15 min (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | |
| Hipokalcemija | |
| | |
| Postojeća hipokalcemija mora se liječiti adekvatnim unosom kalcijuma i vitamina D prije započinjanja | |
| terapije lijekom Aclasta (vidjeti odjeljak 4.3.). Ostali poremećaji metabolizma minerala moraju se takođe | |
| efikasno liječiti (npr.smanjenje paratiroidne rezerve; malapsorcija kalcijuma u crijevima). Ljekari moraju | |
| uzeti u obzir i klinički nadzor ovih pacijenata. | |
| | |
| Paget-ovu bolest karakteriše ubrzana razgradnja kostiju. Zbog rapidnog dejstva zoledronske kiseline na | |
| metabolizam kostiju moguća je pojava prolazne hipokalcemije, nekada i sa pojavom simptoma, u toku prvih 10 | |
| dana nakon primjene lijeka Aclasta (vidjeti odjeljak 4.8.) | |
| | |
| Adekvatan unos kalcijuma i vitamina D je preporučen kod terapije lijekom Aclasta. Dodatno, kod pacijenata | |
| sa Paget-ovom bolešću naročito se savjetuje primjena kalcijuma u obliku odgovarajućeg dodatka ishrani koji | |
| odgovara najmanje 500 mg elementarnog kalcijuma dva puta dnevno tokom najmanje 10 dana poslije primjene | |
| lijeka Aclasta (vidjeti odjeljak 4.2.). Pacijente je neophodno informisati o simptomima hipokalcemije i u | |
| rizičnom periodu treba primjeniti adekvatni klinički monitoring. Kod pacijenata sa Paget-ovom bolešću, | |
| prije primjene infuzije lijeka Aclasta preporučljivo je mjerenje koncentracije kalcijuma u serumu. | |
| | |
| Teški i ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima su povremeno zabilježeni kod | |
| pacijenata koji uzimaju bisfosfonate, uključujući lijek Aclasta. | |
| | |
| Osteonekroza vilice (ONV) | |
| | |
| Osteonekroza vilice prijavljena je prvenstveno kod pacijenata sa karcinomom koji u terapijskom režimu | |
| dobijaju bisfosfonate uključujuči zoledronsku kiselinu. Mnogi od ovih pacijenata su takođe primali | |
| hemoterapiju i kortikosteroide. Većina prijavljenih slučajeva se odnosi na procedure na zubima kao što je | |
| vađenje zuba. Mnogi su imali znake lokalne infekcije uključujući osteomijelitis. Stomatološki pregledi sa | |
| odgovarajućom preventivom moraju se uzeti u obzir prije liječenja bisfosfonatima kod pacijenata sa | |
| istovremenim rizičnim faktorima (kancer, hemoterapija, kortikosteroidi, loša oralna higijena). Dok su na | |
| terapiji, ovi pacijenti moraju izbjegavati invazivne stomatološke zahvate, ako je moguće. Kod pacijenata | |
| kod kojih se razvila osteonekroza vilice dok su na terapiji bisfosfonatima, stomatološki zahvat može | |
| pogoršati stanje. Kod pacijenata kojima je neophodan stomatološki zahvat, nema podataka koji ukazuju da li | |
| prekidanje terapije bisfosfonatima smanjuje rizik od nastanka osteonekroze vilice. Na osnovu kliničke | |
| procjene ordinirajućeg ljekara treba da se vodi liječenje svakog pacijenta koje je zasnovano na | |
| individualnoj procjeni korist/rizik. | |
| | |
| Atipične frakture femura | |
| | |
| Atipične subtrohanterične i dijafizealne frakture femura su prijavljene prilikom liječenja bisfosfonatima, | |
| naročito kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji osteoporoze. Uzdužne i kratke kose frakture mogu se | |
| javiti bilo gdje na femuru od odmah ispod trochanter minor-a do odmah iznad suprakondilarnog dijela femura. | |
| Ove frakture se javljaju nakon minimalnih trauma ili čak i bez trauma. Kod nekih pacijenta su praćene bolom | |
| u butini ili preponi, a naprsnuće kosti se može vidjeti na rentgenskom snimku nedjeljama i mjesecima prije | |
| nego što dođe do potpune frakture femura. Frakture su obično bilateralne, pa prema tome ukoliko se na | |
| jednoj nozi pojavi suspektna fraktura, treba pregledati i drugu nogu. Prijavljivano je takođe i sporo | |
| zarastanje ovih fraktura. Na osnovu individualne procjene koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno, | |
| treba razmotriti prekid terapije bisfosfonatima ukoliko postoji sumnja na atipične frakture femura. | |
| | |
| Tokom terapije bisfosfonatima pacijentima treba savjetovati da prijave svaki bol u butini, kuku ili | |
| preponi. Kod svakog pacijenta sa ovakvim simptomima mora se provjeriti postojanje nepotpune frakture | |
| femura. | |
| | |
| Opšte | |
| | |
| Incidenca pojavljivanja poslije-doznih simptoma u prva tri dana nakon primjene lijeka Aclasta se može | |
| smanjiti primjenom paracetamola ili ibuprofena ubrzo nakon primjene lijeka Aclasta. | |
| | |
| Lijek Aclasta sadrži istu aktivnu supstancu kao i lijek Zometa (zoledronska kiselina), koja se koristi za | |
| onkološke indikacije, i pacijent koji je na terapiji lijekom Zometa, ne bi trebalo da bude na terapiji | |
| lijekom Aclasta. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Nijesu obavljena ispitivanja specifičnih lijek-lijek interakcija sa zoledronskom kiselinom. U in vitro | |
| uslovima zoledronska kiselina se ne metaboliše sistemski i ne utiče na humane enzime citohroma P450 | |
| (vidjeti odjeljak 5.2.). Zoledronska kiselina ne vezuje se u velikoj mjeri za proteine plazme (približno | |
| 43-55% je vezano) pa je malo vjerovatno da može doći do interakcija koje su posljedica istiskivanja od | |
| strane ljekova koji se u velikoj mjeri vezuju za proteine. | |
| | |
| Zoledronska kiselina eliminiše se izlučivanjem preko bubrega. Potreban je poseban oprez kada se lijek | |
| Aclasta primjenjuje zajedno sa ljekovima koji u značajnoj mjeri utiču na funkciju bubrega (na primjer | |
| aminoglikozidi ili diuretici koji mogu izazvati dehidrataciju) ( vidjeti odjeljak 4.4.) | |
| | |
| Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može doći do povećanja sistemske izloženosti ljekovima | |
| koji se primarno izlučuju bubrezima, pri njihovoj istovremenoj primjeni. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća | |
| | |
| Primjena lijeka Aclasta je kontraindikovana u trudnoći (vidjeti odjeljak 4.3). Ne postoje adekvatni podaci | |
| o upotrebi zoledronske kiseline kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su toksične efekte na | |
| reproduktivne funkcije uključujući malformacije (vidjeti odjeljak 5.3.). Nije poznat potencijalni rizik za | |
| ljude. | |
| | |
| Dojenje | |
| | |
| Primjena lijeka Aclasta je kontraindikovana u periodu dojenja (vidjeti odjeljak 4.3). Nije poznato da li se | |
| zoledronska kiselina izlučuje u majčino mlijeko. | |
| | |
| Žene u reproduktivnom periodu | |
| | |
| Lijek Aclasta se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu. | |
| | |
| Fertilnost | |
| | |
| Potencijalni neželjeni efekti zoledronske kiseline su procjenjivani na pacovima na roditeljskoj i F1 | |
| generaciji. Došlo je do pretjeranog farmakološkog efekta za koji se smatra da je povezan sa inhibicijom | |
| metabolizma kalcijuma iz kostiju, te rezultirajući hipokalcemijom u periodu oko okota, što je efekat klase | |
| bisfosofonata, distocijom (slabe materičme kontrakcije ) i ranim prekidom ispitivanja. Zbog toga ovi | |
| rezultati onemogućavaju određivanje konačnog efekta lijeka Aclasta na plodnost kod ljudi. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Lijek Aclasta nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje | |
| mašinama. Neželjeno dejstvo, kao što je vrtoglavica, može da utiče na sposobnost upravljanja vozilom ili | |
| rukovanje mašinama, mada nijedna studija sa lijekom Aclasta nije ispitivala ovo neželjeno dejstvo. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila | |
| | |
| Ukupan procenat pacijenata kod kojih su se nakon primjene lijeka ispoljila neželjena dejstva je bio 44,7% | |
| nakon prvog, 16,7% nakon drugog i 10,2% nakon trećeg davanja infuzije. Incidenca pojedinačnih neželjenih | |
| dejstava nakon davanja prve doze je bila: groznica (17,1%), mijalgija (7,8%), simptomi slični gripu (6,7%), | |
| artralgija (4,8%), i glavobolja (5,1%). Pojavljivanje ovih neželjenih reakcija se značajno smanjuje sa | |
| sljedećim dozama lijeka Aclasta. Većina ovih neželjenih reakcija se pojavljuje u toku prva tri dana po | |
| primjeni lijeka Aclasta.Većina ovih neželjenih reakcija su po prirodi blage do umjerene i povlače se u roku | |
| od 3 dana od kada je slučaj zabilježen. Procenat pacijenata koji su osjetili neželjene reakcije posle | |
| primjene lijeka (post-dose symtoms) je bio niži u manjoj studiji (19,5%, 10,4%, 10,7% posle prve, druge i | |
| treće infuzije), gdje je korišćena profilaksa za te simptome poslije primjene lijeka . | |
| | |
| U HORIZON – Pivotal Fracture Studiji [ PFT ] (vidjeti odjeljak 5.1), ukupna incidenca atrijalne fibrilacije | |
| je bila 2,5% (96 od 3862) kod pacijenata koji su primali lijek Aclasta i 1,9% (75 od 3852) kod pacijenata | |
| koji su primali placebo. Stopa atrijalne fibrilacije kao ozbiljnog neželjenog dejstva je bila povećana 1,3% | |
| (51 od 3862) kod pacijenata koji su primali lijek Aclasta u odnosu na 0,6% (22 od 3852) kod pacijenata koji | |
| su primali placebo. Nije poznat mehanizam koji objašnjava povećanje incidence atrijalne fibrilacije. U | |
| studijama o osteoporozi (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Studiji [ RFT ]) ukupna incidenca atrijalne | |
| fibrilacije je bila uporediva prilikom primjene lijeka Aclasta (2,6%) i primjene placeba (2,1%). Ukupna | |
| incidenca atrijalne fibrilacije kao ozbiljnog neželjenog dejstva je bila 1,3% pri primjeni lijeka Aclasta i | |
| 0,8% pri primjeni placeba. | |
| | |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija | |
| | |
| Neželjene reakcije u Tabeli 1 su date prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti. | |
| Kategorija učestalosti je definisana koristeći sljedeću konvenciju; veoma česta (≥1/10), česta (≥ 1/100 do | |
| <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000 ), veoma rijetka (<1/10000 ) ; | |
| nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe formirane prema | |
| učestalosti, neželjena dejstva su poređana prema opadajućoj ozbiljnosti. | |
| | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Infekcije i infestacije | Influenca, nazofaringitis | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji krvnog i limfnog | Anemija | | |
| | sistema | | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji imunog sistema | Reakcije preosjetljivosti | | |
| | | uključujući rijetke slučajeve | | |
| | Nepoznati** | bronhokonstrikcije, urtikarije i | | |
| | | angioedema, i veoma rijetke | | |
| | | slučajeve anafilaktičke | | |
| | | reakcije/šoka | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | Hipokalcemija* | | |
| | | | | |
| | Česti: | Anoreksija, smanjenje apetita | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Psihijatrijski poremećaji | Nesanica | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja, vrtoglavica | | |
| | | | | |
| | Česti: | Letargija, parestezija, | | |
| | | somnolencija, tremor, sinkopa, | | |
| | Povremeni | poremećaj ukusa | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji na nivou oka | Okularna hiperemija | | |
| | | | | |
| | Česti: | Konjuktivitis, bol u oku | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | Uveitis, episkleritis, iritis | | |
| | | | | |
| | Rijetki: | Skleritis i orbitalna inflamacija | | |
| | | | | |
| | Nepoznati:** | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji na nivou uha i centra | Vertigo | | |
| | za ravnotežu | | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Kardiološki poremećaji | Atrijalna fibrilacija | | |
| | | | | |
| | Česti: | Palpitacije | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Vaskularni poremećaji | Hipertenzija, crvenilo u licu | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | Hipotenzija (neki od pacijenata | | |
| | | su imali prateće faktore rizika) | | |
| | Nepoznati:** | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Respiratorni, torakalni i | Kašalj, dispnea | | |
| | medijastinalni poremećaji | | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Gastrointestinalni poremećaji | Mučnina, povraćanje, dijareja | | |
| | | | | |
| | Česti: | Dispepsija, bol u gornjem delu | | |
| | | abdomena, bol u abdomenu, | | |
| | Povremeni: | gastroezofagealni refluks, | | |
| | | opstipacija, suvoća usta, | | |
| | | ezofagitis, bol u zubima, | | |
| | | gastritis^(#) | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip, hiperhidroza, pruritus, | | |
| | | eritem | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog i | Mialgija, artralgija, bol u | | |
| | vezivnog tkiva | kostima, bol u leđima, bol u | | |
| | | ekstremitetima | | |
| | Česti: | | | |
| | | Bol u vratu, mišićno-skeletna | | |
| | Povremeni: | ukočenost, oticanje zglobova, | | |
| | | mišićni spazmi, bol u ramenu, | | |
| | Rijetki | mišićno-skeletni bol u grudima, | | |
| | | mišićno-skeletni bol, ukočenost | | |
| | Nepoznati:** | zglobova, artritis, mišićna | | |
| | | slabost | | |
| | | | | |
| | | Atipična subtrohanterična i | | |
| | | dijafizalna femoralna fraktura † | | |
| | | (klasna neželjena reakcija | | |
| | | bisfosfonata) | | |
| | | | | |
| | | Osteonekroza vilice (vidjeti | | |
| | | odjeljak 4.4 i 4.8 Neželjena | | |
| | | dejstva prema klasama organa) | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji na nivou bubrega i | Povećanje koncentracije | | |
| | urinarnog sistema | kreatinina u krvi, učestalo | | |
| | | mokrenje, proteinurija | | |
| | Povremeni: | | | |
| | | Oštećenje bubrežne funkcije. | | |
| | Nepoznati:** | Rijetki slučajevi bubrežne | | |
| | | insuficijencije koja zahtijeva | | |
| | | dijalizu i rijetki slučajevi sa | | |
| | | fatalnim ishodom prijavljivani su | | |
| | | kod pacijenata sa postojećim | | |
| | | oštećenjem bubrežne funkcije ili | | |
| | | drugim faktorima rizika kao što | | |
| | | je starije životno doba, | | |
| | | istovremena primjena | | |
| | | nefrotoksičnih lijekova, | | |
| | | istovremena diuretska terapija, | | |
| | | ili dehidratacija u | | |
| | | post-infuzijskom periodu (vidjeti | | |
| | | odjeljak 4.4 i 4.8 Neželjena | | |
| | | dejstva prema klasama organa) | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Opšti poremećaji i reakcije na | Groznica | | |
| | mjestu primjene | | | |
| | | Simptomi slični gripu, jeza, | | |
| | Veoma česti: | umor, astenija, bol, slabost, | | |
| | | reakcija na mestu primjene | | |
| | Česti: | infuzije | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | Periferni edem, žeđ, reakcija | | |
| | | akutne faze, i bol u grudima koji | | |
| | Nepoznati:** | nije srčanog porijekla | | |
| | | | | |
| | | Dehidratacija posledično poslije | | |
| | | post-doznih simptoma kao što su | | |
| | | groznica, povraćanje i dijareja | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Ispitivanja | Porast koncentracije C-reaktivnog | | |
| | | proteina | | |
| | Često | | | |
| | | Sniženje koncentracije kalcijuma | | |
| | Povremeno | u krvi | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | |
| | |
| | |
| ^(#) Zapaženo kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji glukokortikoidima | |
| | |
| * Često samo kod Paget-ove bolesti. | |
| | |
| ** Zasnovano na post-marketinškim prijavama. Učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih | |
| podataka. | |
| | |
| † Identifikovano u post-marketinškom iskustvu | |
| | |
| Opis odabranih neželjenih reakcija | |
| | |
| Neželjena dejstva prema klasama organa: | |
| | |
| Oštećenje funkcije bubrega | |
| | |
| Primjena zoledronske kiseline je povezana sa oštećenjem funkcije bubrega koje se ispoljava kao pogoršanje | |
| bubrežne funkcije (povećanje nivoa kreatinina u serumu) a u rijetkim slučajevima kao akutna bubrežna | |
| insuficijencija. Oštećenje funkcije bubrega zapaženo je poslije primjene zoledronske kiseline, posebno kod | |
| pacijenata kod kojih je prethodno već postojalo oštećenje bubrega ili dodatni faktori rizika (na primjer | |
| starije životno doba, onkološki pacijenti na hemoterapiji, istovremena primjena nefrotoksičnih lijekova, | |
| istovremena diuretska terapija, teška dehidratacija), sa većinom onih koji su primali dozu od 4 mg svake | |
| 3-4 nedjelje, ali je primijećena i kod pacijenata poslije jednokratne primjene. | |
| | |
| U kliničkim ispitivanjima osteoporoze, promjena u klirensu kreatinina (mjerena godišnje, prije doziranja), | |
| i pojava bubrežne insuficijencije i slabljenja funkcije bubrega, upoređivane su u grupi pacijenata | |
| tretiranih lijekom Aclasta i grupi pacijenata na placebu tokom 3 godine. Posmatrajući period od 10 dana | |
| došlo je do prolaznog povećanja koncentracije kreatinina u serumu za 1,8% kod pacijenata koji su liječeni | |
| lijekom Aclasta u odnosu na 0,8% kod pacijenata liječenih placebom. | |
| | |
| Hipokalcijemija | |
| | |
| U kliničkim ispitivanjima osteoporoze, približno 0,2% pacijenata je imalo zabilježeno smanjenje nivoa | |
| kalcijuma u serumu (manje od 1,87 mmoL/L) posle primjene lijeka Aclasta. Nijesu zabilježeni simptomatski | |
| slučajevi hipokalcijemije. | |
| | |
| U studijama Paget-ove bolesti, simptomatska hipokalcijemija je zabilježena kod približno 1% pacijenata, | |
| koja se kod svih pacijenata povukla. | |
| | |
| Bazirano na laboratorijskoj procjeni, prolazno asimptomatsko sniženje nivoa kalcijuma ispod nivoa normalnih | |
| referentnih vrijednosti (manje od 2,10 mmoL/L) se javilo u velikoj kliničkoj studiji kod 2,3% pacijenata | |
| liječenih lijekom Aclasta u poređenju sa 21% pacijenata u studijama za Paget-ovu bolest. Učestalost | |
| hipokalcemije se smanjivala sa svakom narednom primjenom lijeka. | |
| | |
| Svi pacijenti su primali adekvatan dodatak vitamina D i kalcijuma u studijama postmenopauzalne osteoporoze, | |
| u studijama prevencije kliničkih fraktura nakon frakture kuka i studijama Paget-ove bolesti (vidjeti | |
| odjeljak 4.2). U studiji prevencije kliničkih fraktura nakon nedavne frakture kuka, nivo vitamina D nije | |
| rutinski mjeren ali većina ovih pacijenata je dobila udarnu dozu vitamina D prije primjene lijeka Aclasta | |
| (vidjeti odjeljak 4.2) | |
| | |
| Lokalne reakcije | |
| | |
| U velikom kliničkom ispitivanju, lokalne reakcije na mjestu primjene infuzije kao što su crvenilo, otok | |
| i/ili bol su zabilježene (0,7%) posle primjene zoledronske kiseline. | |
| | |
| Osteonekroza vilice | |
| | |
| Povremeno, slučajevi osteonekroze (primarno vilice) prijavljeni su prvenstveno kod pacijenata sa karcinomom | |
| koji su liječeni bisfosfonatima, uključujući zoledronsku kiselinu. Mnogi od ovih pacijenata su imali znake | |
| lokalne infekcije uključujući osteomijelitis, a većina opisanih slučajeva se odnosi na pacijente sa | |
| kancerom poslije ekstrakcije zuba ili drugih stomatoloških zahvata. Za pojavu osteonekroze vilice postoji | |
| više dokumentovanih faktora rizika, uključujući i dijagnozu karcinoma, kombinovane terapije | |
| (npr.hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi) i postojeće bolesti (npr.anemija, koagulopatije, | |
| infekcija, već postojeće dentalne bolesti). Mada uzročno-posledične veze nijesu utvrđene, veoma je važno | |
| izbjeći stomatološke hirurške zahvate jer bi oporavak bio produžen (pogledati odjeljak 4.4.). U velikoj | |
| kliničkoj studiji na 7736 pacijenata, osteonekroza vilice je zabilježena kod jednog pacijenta koji je | |
| liječen lijekom Aclasta i kod jednog pacijenta koji je liječen placebom. Oba slučaja su razriješena. | |
| | |
| Prijavljivanje sumnje na neželjene reakcije | |
| | |
| Nakon dobijanja dozvole za stavljanje lijeka u promet, važno je prijavljivanje sumnjii na neželjene | |
| reakcije lijeka. Time se omogućuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik lijeka. Od zdravstvenih | |
| radnika se traži da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije lijeka u skladu sa važećim Zakonom o | |
| ljekovima. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Kliničko iskustvo sa akutnim predoziranjem je ograničeno. Pacijente koji su primili doze veće od | |
| preporučenih je potrebno pažljivo pratiti. U slučaju predoziranja, čiji je rezultat klinički značajna | |
| hipokalcijemija, poboljšanje se može postići davanjem oralnog kalcijuma i/ili infuzije kalcijum glukonata. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci | |
+-------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska | ljekovi za liječenje bolesti kostiju, | |
| | bisfosfonati | |
| grupa: | | |
+------------------------------+------------------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------------------------+----------------+
| ATC kod: | M05B A08 | |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+----------------+
| Mehanizam dejstva | |
| | |
| Zoledronska kiselina pripada klasi bisfosfonata koji sadrže azot i prevenstveno djeluju na kosti. Ona je inhibitor resorpcije kosti | |
| posredstvom osteoklasta. | |
| | |
| Farmakodinamski efekti | |
| | |
| Selektivno djelovanje bisfosfonata na kosti zasniva se na visokom afinitetu koje oni imaju za mineralizovanu kost. | |
| | |
| Glavni molekularni cilj zoledronske kiseline u osteoklastima je enzim farnezil pirofosfat sintetaza. Relativno dugo dejstvo zoledronske | |
| kiseline se pripisuje njenom velikom afinitetu vezivanja za aktivno mesto na enzimu farnezil pirofosfat sintetazi (FPP) i njenom jakom | |
| afinitetu vezivanja za mineralizovanu kost. | |
| | |
| Liječenje lijekom Aclasta rapidno smanjuje stepen resorpcije kostiju od povišenih postmenopauzalnih vrijednosti sa najnižom tačkom za | |
| markere resorpcije posmatrane u toku 7 dana, i za markere za formiranje kostiju u okviru 12 nedjelja. Nakon toga se kostni markeri | |
| stabilizuju u okviru opsega prije menopauze. Nema progresivnog smanjenja markera za resorpciju kostiju sa ponavljanjem godišnje doze. | |
| | |
| Klinička efikasnost kod liječenja postmenopauzalne osteoporoze (PFT) | |
| | |
| Efikasnost i bezbjednost lijeka Aclasta 5mg jednom godišnje u toku tri uzastopne godine demonstrirana je kod postmenopauzalnih žena (7736 | |
| žena starosne dobi 65-89 godina) koje su imale ili: vrijednosti T- skora BMD (bone mineral density) vrata butne kosti ≤-1,5 uz postojanje | |
| najmanje dvije blage do umjerene vertebralne frakture, ili vrijednost T-skora BMD vrata butne kosti ≤-2,5 sa ili bez dokazanog prisustva | |
| vertebralnih fraktura. 85% pacijenata je prvi put primilo bisfosfonate. Žene kod kojih je vršena procjena pojave vertebralnih fraktura | |
| nijesu istovremeno primale terapiju za osteoporozu, što je bilo dozvoljeno ženama u grupi kod koje je praćena incidenca frakture kuka i | |
| svih kliničkih fraktura. Istovremeno u terapiji osteoporoze bili su uključeni: kalcitonin, raloksifen, tamoksifen, supstituciona hormonska | |
| terapija, tibolon, ali isključeni su bili drugi bisfosfonati. Sve žene su primile dodatno 1000 do 1500 mg elementarnog kalcijuma i 400 do | |
| 1200 IU suplemenata vitamina D dnevno. | |
| | |
| Dejstvo na morfometrijske vertebralne frakture | |
| | |
| Lijek Aclasta značajno smanjuje pojavu jedne ili više novih vertebalnih fraktura tokom tri godine a najranije poslije jedne godine | |
| (vidjeti tabelu 2.). | |
| | |
| Tabela 2 Sažeti prikaz efikasnosti lijeka u odnosu na učestalost pojave vertebralnih fraktura poslije 12 mjeseci, 24 i 36 mjeseci | |
| | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+:-----------------:+:-----------------:+ | |
| | Ishod | Aclasta | Placebo | Apsolutno | Relativno | | |
| | | | | smanjenje | smanjenje | | |
| | | (%) | (%) | | | | |
| | | | | pojave fraktura % | pojave fraktura % | | |
| | | | | | | | |
| | | | | (CI) | (CI) | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Najmanje jedna | 1,5 | 3,7 | 2,2 (1,4; 3,1) | 60 (43, 72)** | | |
| | nova vertebralna | | | | | | |
| | fraktura (0-1 | | | | | | |
| | godine) | | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Najmanje jedna | 2,2 | 7,7 | 5,5 (4,4; 6,6) | 71 (62, 78)** | | |
| | nova vertebralna | | | | | | |
| | fraktura (0-2 | | | | | | |
| | godine) | | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Najmanje jedna | 3,3 | 10,9 | 7,6 (6,3; 9,0) | 70 (62, 76)** | | |
| | nova vertebralna | | | | | | |
| | fraktura (0-3 | | | | | | |
| | godine) | | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | ** p<0,0001 | | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | |
| Pacijenti od 75 godina i stariji koji su primali lijek Aclasta imali su za 60% smanjen rizik od vertebralnih fraktura u poređenju sa | |
| placebo pacijentima (p<0,0001). | |
| | |
| Dejstvo na frakturu kuka | |
| | |
| Aclasta pokazuje konstantan efekat preko 3 godine, što se rezultuje u 41% smanjenja rizika za nastanak fraktura kuka (95% CI, 17% do 58%). | |
| Pojava fraktura kuka je bila 1,44% za pacijente koji su liječeni lijekom Acalsta u poređenju sa 2,49% kod pacijenata koji su primali | |
| placebo. Smanjenje rizika je je bilo 51% kod pacijenata koji su prvi put primili bisfosfonate i kod 42% pacijenata kojima je bilo | |
| dozvoljena istovremena primjena terapije za osteoporozu. | |
| | |
| Dejstvo na sve kliničke frakture | |
| | |
| Sve frakture su potvrđene na osnovu radiografskih i/ili kliničkih dokaza. Prikaz rezultata je predstavljen u Tabeli 3. | |
| | |
| Tabela 3 Poređenja terapija prema incidencama ključnih promjenljivih za kliničke frakture tokom 3 godine | |
| | |
| +----------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+----------------+ | |
| | Ishod | Aclasta | Placebo | Apsolutno | Redukcija | | | |
| | | (N=3875) | | smanjenje | relativnog | | | |
| | | | (N=3861) | javljanja | rizika u | | | |
| | | stopa događaja | | fraktura | javljanju | | | |
| | | (%) | stopa događaja | | fraktura | | | |
| | | | (%) | stopa događaja | | | | |
| | | | | % | % | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | (CI) | (CI) | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | Bilo koja | 8,4 | 12,8 | 4,4(3,0; 5.8) | 33(23;42)** | | | |
| | klinička | | | | | | | |
| | fraktura (1) | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | Klinička | 0,5 | 2,6 | 2,1(1,5; 2,7) | 77(63;86)** | | | |
| | vertebralna | | | | | | | |
| | fraktura (2) | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | Nevertebralna | 8,0 | 10,7 | 2,7(1,4; 4,0) | 25(13;36)* | | | |
| | fraktura | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | -*p-vrijednost<0,001, **p-vrijednost<0,0001 | | |
| | | | |
| | (1) Izuzev fraktura prstiju šake i stopala i frakture lica | | |
| | | | |
| | (2) Uključujući torakalne i lumbalne vertebralne kliničke frakture | | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | |
| Dejstvo na mineralnu gustinu kostiju (BMD) | |
| | |
| Aclasta značajno povećava BMD u lumbalnom dijelu kičme, kuku, i distalnom radijusu u odnosu na liječenje placebom u svim vremenskim | |
| tačkama (6, 12, 24 i 36 mjeseci). Liječenje lijekom Aclasta dovodi do povećanja za 6,7% u BMD u lumbalnom dijelu kičme, 6,0 % u kukovima i | |
| 5,1% u femoralnom pršljenu i 3,2% u distalnom radijusu tokom 3 godine kada se upoređuje sa placebom. | |
| | |
| Histologija kosti | |
| | |
| Biopsija kostiju je urađena iz ilijačne kosti, godinu dana nakon primjene treće godišnje doze kod 152 pacijentkinje koje su bolovale od | |
| osteoporoze, a pritom su primale lijek Aclasta (n= 82) ili placebo (n=70). Histomorfometrijske analize su pokazale smanjenje resopcije | |
| kostiju za 63%. Kod pacijenata koji su primali lijek Aclasta nije detektovana osteomalacija, fibroza kostne srži ni pojava patološke | |
| novoformirane kosti. Tetraciklinski marker je bio detektovan u svim osim kod jedne od 82 biopsije pacijentkinja koje su primale lijek | |
| Aclasta . Mikrokompjuterizovana tomografija (μCT) pokazuje povećanje volumena trabekularne kosti i očuvanje strukture ove kosti kod | |
| pacijenata koji su liječeni lijekom Aclasta u poređenju sa pacijentima koji su liječeni placebom. | |
| | |
| Markeri resorpcije kosti | |
| | |
| U periodičnim intervalima tokom studije procjenjivani su specifična alkalna fosfataza (BSAP), serumski N-terminalni propeptid kolagen tipa | |
| I (P1NP) i serumski beta-C-telopeptid (b-CTx) u podgrupama od 517 do 1246 pacijenata. Liječenje godišnjom dozom lijeka Aclasta od 5 mg | |
| smanjuje markere razgradnje kostiju - BSAP nakon 12 mjeseci za 30% u odnosu na početnu vrijednost i zadržao se na 28% ispod početnih | |
| vrijednosti nakon 36 mjeseci. P1Np je bio značajno smanjen (za 61%) ispod početnih vrijednosti nakon 12 mjeseci i zadržao se na 52% nakon | |
| 36 mjeseci. B-CTx je bio značajno smanjen (za 61%) ispod početnih vrijednosti nakon 12 mjeseci i zadržao se na 55% nakon 36 mjeseci. Nakon | |
| svake godine, tokom čitavog perioda markeri resorpcije kosti bili su u okviru opsega vrijednosti kao u premenopauzi. Ponovljeno doziranje | |
| ne dovodi do daljeg smanjenja markera razgradnje kostiju. | |
| | |
| Dejstvo na visinu | |
| | |
| U trogodišnjoj studiji o osteoporozi ispitivanje visine u stojećem položaju je mjereno godišnje koristeći stadiometar. Grupa koja je | |
| primala lijek Aclasta pokazala je za 2,5 mm manji gubitak visine u poređenju sa grupom na placebu ( 95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm, p<0,0001). | |
| | |
| Dani smanjene sposobnosti | |
| | |
| Aclasta značajno smanjuje broj dana ograničene aktivnosti za 17,9 dana i dana provedenih ležeći u krevetu zbog bolova u leđima za 11,3 | |
| dana u odnosu na placebo, i značajno smanjuje broj dana ograničene aktivnosti zbog fraktura za 2,9 dana, kao i dana provedenih ležeći u | |
| krevetu zbog fraktura za 0,5 dana u poređenju sa placebom (sve p<0,01). | |
| | |
| Klinička efikasnost u liječenju osteoporoze kod pacijenata sa povećanim rizikom od frakture nakon nedavne frakture kuka | |
| | |
| Incidenca kliničkih fraktura, uključujući vertabralne, ne-vertebralne i frakture kuka, procijenjena je kod 2127 muškaraca i žena starosti | |
| 50-95 godina (prosek godina 74,5) sa nedavnom (u posljednjih 90 dana) frakturom kuka usljed lake povrede koji su bili praćeni prosječno 2 | |
| godine u studiji. Oko 42% pacijenata je imalo vrijednost T scor-a BMD vrata butne kosti ispod -2,5 a oko 45% pacijenata je imalo | |
| vrijednost T scor-a BMD vrata butne kosti iznad -2,5. Aclasta je davana jednom godišnje, dok minimum 211 pacijenata u populaciji iz | |
| studije nije imalo potvrđenu kliničku frakturu. Nivo vitamina D nije rutinski mjeren ali udarna doza vitamina D (od 50,000 do 125,000 IU | |
| primijenjenih oralno ili intramuskularno) je data većini pacijenata u studiji dvije nedjelje prije infuzije lijeka Aclasta . Svi pacijenti | |
| su dobili 1000 do 1500 mg elementarnog kalcijuma dnevno i 800 do 1200 IU vitamina D dnevno. 95% pacijenata je dobilo infuziju dvije ili | |
| više nedjelja nakon oporavka frakture kuka a srednje vrijeme primjene infuzije je približno 6 nedjelja nakon oporavka frakture kuka. | |
| Primarni parametar efikasnosti je bila incidenca kliničkih fraktura za vrijeme trajanja studije. | |
| | |
| Efekat na sve vrste kliničkih fraktura | |
| | |
| Stope incidenci ključnih parametara kliničkih fraktura su date u Tabeli 4. | |
| | |
| Tabela 4. Poređenje incidence ključnih parametara kliničkih fraktura u ispitivanim grupama | |
| | |
| +---------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+ | |
| | Ishod | Aclasta | Placebo | Apsolutno | Redukcija | | |
| | | | | smanjenje | relativnog rizika | | |
| | | (N=1065) | (N=1062) | javljanja | u javljanju | | |
| | | | | fraktura | fraktura | | |
| | | Stopa događaja(%) | Stopa događaja | | | | |
| | | | | Stopa događaja % | % | | |
| | | | (%) | | | | |
| | | | | (CI) | (CI) | | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Bilo koja klinička | 8,6 | 13,9 | 5,3 (2,3; 8,3) | 35 (16;50)** | | |
| | fraktura (1) | | | | | | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Vertebralne | 1,7 | 3,8 | 2,1 (0,5; 3,7) | 46 (8;68)* | | |
| | kliničke frakture | | | | | | |
| | (2) | | | | | | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Ne-vertebralne | 7,6 | 10,7 | 3,1 (0,3,;5,9) | 27 (2;45)* | | |
| | frakture (1) | | | | | | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | *p-vrijednost<0,05, **p-vrijednost<0,01 | | |
| | | | |
| | (1) Izuzev fraktura prstiju šake i stopala i frakture lica | | |
| | | | |
| | (2) Uključujući torakalne i lumbalne vertebralne kliničke frakture | | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | |
| Studija nije dizajnirana za mjerenje značajnosti razlike u frakturi kuka između ispitivanih grupa, međutim uočen je trend ka smanjenju | |
| novih fraktura kuka. | |
| | |
| Smrtnost iz bilo kog razloga bila je 10% (101 pacijent) u grupi koja je liječena lijekom Aclasta u poređenju sa 13% (141 pacijent) u | |
| placebo grupi. Ovo odgovara redukciji rizika od 28% od svih uzroka smrtnosti (p=0,01). | |
| | |
| Incidenca odloženog zarastanja frakture kuka je bila kopmarabilna između lijeka Aclasta (34[3,2%]) i placeba (29[2,7%]). | |
| | |
| Dejstvo na mineralnu gustinu kostiju (BMD) | |
| | |
| U HORIZON-RFT studiji liječenje lijekom Aclasta značajno je povećalo BMD u cijelom kuku i vratu butne kosti u odnosu na tretman sa | |
| placebom u svim tačkama presjeka (periodične analize). Liječenje lijekom Aclasta rezultirao je povećanjem BMD od 5,4% u cijelom kuku i | |
| 4,3% u vratu butne kosti, nakon 24 mjeseca, u poređenju sa placebom. | |
| | |
| Klinička efikasnost kod muškaraca | |
| | |
| U HORIZON-RFT studiji je randomizovano 508 muškaraca a kod 185 je procijenjena BMD nakon 24 mjeseca. Nakon 24 mjeseca uočeno je značajno | |
| povećanje od 3,6% u BMD cijelog kuka kod navedenih pacijenata liječenih lijekom Aclasta slično efektima dobijenim u HORIZON-PFT studiji | |
| kod žena u postmenopauzi. Studija nije dizajnirana sa ciljem da pokaže smanjenje broja kliničkih fraktura kod muškaraca; incidenca | |
| kliničkih fraktura je bila 7,5% kod muškaraca liječenih lijekom Aclasta vs. 8,7% u placebo grupi. | |
| | |
| U drugoj studiji sprovedenoj na muškarcima (studija CZOL 446M2308) infuzija lijeka Aclasta jednom godišnje se pokazala ne-inferiorna u | |
| odnosu na alendronat primijenjen jednom nedjeljno u odnosu na procenat promjene BMD lumbalne kičme nakon 24 mjeseca, u odnosu na | |
| vrijednosti na početku studije. | |
| | |
| Klinička efikasnost kod osteoporoze uzrokovane dugotrajnom terapijom sistemkim glukokortikoidima | |
| | |
| Efikasnost i bezbjednost lijeka Aclasta u liječenju i prevenciji osteoporoze povezane sa dugotrajnom terapijom sistemskim | |
| glukokortikoidima, je ispitivana u randomizovanoj, multicentričnoj, dvostruko-slijepoj, stratifikovanoj, aktivno-kontrolisanoj studiji na | |
| 833 muškaraca i žena starosti 18-85 godina (prosječna starost kod muškaraca 56,4 godine; kod žena 53,5 godina) koji su liječeni sa >7,5 | |
| mg/dan oralnog prednizona (ili ekvivalentnog sistemskog kortikosteroida). Pacijenti su stratifikovani prema dužini primjene | |
| glukokortikoida prije randomizacije (<3 mjeseca vs. ≥3 mjeseca). Studija je trajala 1 godinu. Pacijenti su randomizovani da prime bilo | |
| jednu infuziju od 5 mg lijeka Aclasta, ili oralno 5mg/dan risedronata, tokom jedne godine. Svi učesnici su dobijali 1000 mg elementarnog | |
| kalcijuma dnevno i 400 do 1000 IU vitamina D dnevno. Dokaz efikasnosti je ne-inferiornost lijeka Aclasta u odnosu na risedronat, u odnosu | |
| na procenat promjene BMD lumbalne kičme nakon 12 mjeseci u odnosu na vrijednosti na početku studije, u liječenju i prevenciji navedenih | |
| pogrupa pacijenata. Većina pacijenata je nastavila da uzima glukokortikoide tokom jedne godine trajanja studije. | |
| | |
| Efekat na mineralnu gustinu kostiju (BMD) | |
| | |
| Povećanje u BMD lumbalne kičme i vrata butne kosti je bilo značajno veće u grupi koja je liječena lijekom Aclasta u poređenju sa grupom | |
| koja je liječena risedronatom nakona 12 mjeseci (p<0,03). U podgrupi pacijenata koji su primali glukokortikoide više od 3 mjeseca, prije | |
| randomizacije, kod pacijenata koji su primali lijek Aclasta došlo je do povećanja BMD lumbalne kičme kod pacijenata za 4,06%vs. 2,71% kod | |
| pacijenata koji su uzimali risedronat (prosečna razlika: 1,36%; p<0,001). U podgrupi pacijenata koji su primali glukokortikoide manje od 3 | |
| mjeseca, prije randomizacije, Aclasta je povećala BMD lumbalne kičme za 2,60% vs. 0,64% u grupi na risedronatu (prosječna razlika: 1,96%; | |
| p< 0,001). Studija nije dizajnirana da pokaže smanjenje broja kliničkih fraktura u poređenju sa risedronatom. Incidenca fraktura je bila 8 | |
| kod pacijenata na terapiji lijekom Aclasta nasuprot 7 kod pacijenata na terapiji risedronatom (p=0,8055). | |
| | |
| Klinička efikasnost kod liječenja Paget-ove bolesti | |
| | |
| Aclasta je ispitivana kod pacijenata oba pola, starijih od 30 godina sa umjerenim i teškim oblikom Paget-ove bolesti (medijana | |
| koncentracije alkalne fosfataze u serumu 2,6-3,0 puta veće od dobno-specifične gornje granice referentnih vrijednosti na početku studije), | |
| i potvrđena radiografskim dokazima. | |
| | |
| Efikasnost jedne infuzije od 5mg zoledronske kiseline nasuprot oralnim dnevnim dozama od 30 mg risedronata u toku 2 mjeseca bila je | |
| demonstrirana u dvije 6-mjesečne uporedne studije. Poslije 6 mjeseci, Aclasta je pokazala 96% (169/176) i 89% (156/176) odgovor i serum | |
| alkalna fosfataza (SAP) se normalizovala poredeći sa 74% (127/171) i 58% (99/171) na risedronatu (svi p<0,001). | |
| | |
| U prikazanim sakupljenim rezultatima, posmatrano je slično smanjenje u jačini bola i skor interference bola relativno u odnosu na početne | |
| vrijednosti tokom 6 mjeseci za lijek Aclasta i risedronat. | |
| | |
| Pacijenti koji su na kraju 6-mjesečne studije klasifikovani u grupu onih sa terapijskim odgovorom, uključeni su u produžetak kontrolnog | |
| dijela studije. Od 153 pacijenata koji su liječeni lijekom Aclasta i 115 pacijenata koji su liječeni risedronatom koji su uključeni u | |
| produženu opservacionu studiju, nakon srednjeg vremena praćenja od 3,8 godina od vremena doziranja, broj pacijenata koji je morao da | |
| završi sa produženim opservacionim periodom zbog potrebe za ponovljenom terapijom (klinička procjena) je bio veći kod risedronata ( 48 | |
| pacijenata ili 41, 7%) u odnosu na zoledronsku kiselinu (11 pacijenata, ili 7, 2 %). Srednje vrijeme završetka produženog opservacionog | |
| perioda zbog potrebe za ponovljenom terapijom kod Paget-ove bolesti od primjene početne doze je bilo veće kod zoledronske kiseline (7, 7 | |
| godina) u odnosu na risedronat (5, 1 godina). | |
| | |
| Šest pacijenata koji su postigli terapijski odgovor nakon 6 mjeseci liječenja lijekom Aclasta i kasnije doživjeli relaps bolesti tokom | |
| produženog perioda praćenja, su ponovo liječeni lijekom Aclasta poslije srednjeg vremena od 6,5 godina od početne terapije do ponovljene | |
| terapije. Pet od šest pacijenata su imali SAP u okviru normalnog opsega nakon 6 mjeseci ( Last obeservation Carried Forward, LOCF) | |
| | |
| Histološki pregled kostiju obavljen je kod 7 pacijenata sa Paget-ovom bolešću, 6 mjeseci poslije terapije sa 5mg zoledronske kiseline. | |
| Biopsija kostiju pokazala je normalan kvalitet kostiju bez dokaza o postojanju poremećaja remodelovanja kostiju kao i bez defekta u | |
| mineralizaciji kostiju. Ovi rezultati bili su u skladu sa biohemijskim markerima koji predstavljaju dokaz o normalizaciji razgradnje | |
| kostiju. | |
| | |
| Evropska Medicinska Agencija je odobrila izostavljanje podnošenja rezultate studija sa lijekom Aclasta u svim podgrupama pedijatrijskih | |
| pacijenata u terapiji Paget-ove bolesti, osteoporoze kod žena u postmenopauzi sa povećanim rizikom od fraktura, osteporoze kod muškaraca | |
| sa povećanim rizikom od fraktura i prevencijom kliničkih fraktura poslije frakture kuka kod žena i muškaraca. | |
| | |
| (vidjeti odjeljak 4.2. za informacije o pedijatrijskoj upotrebi). | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Pojedinačne i višestruke infuzije u trajanju od 5 ili 15 minuta sa dozama od 2, 4, 8 i 16 mg zoledronske kiseline kod 64 pacijenata | |
| obezbijedilo je sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje je otkriveno da ne zavise od doze. | |
| | |
| Distribucija | |
| | |
| Poslije započinjanja infuzije zoledronske kiseline, koncentracije aktivne supstance u plazmi brzo rastu i postižu maksimum na završetku | |
| infuzije, nakon čega brzo padaju, pa poslije 4 časa iznose <10% od maksimalnih vrijednosti, a poslije 24 časa čak <1% maksimalnih | |
| vrijednosti, nakon čega slijedi period veoma niskih koncentracija koje ne prelaze 0.1% maksimalnih koncentracija. | |
| | |
| Eliminacija | |
| | |
| Intravenski aplikovana zoledronska kiselina eliminiše se u trofaznom procesu: brzi dvofazni nestanak iz sistemske cirkulacije, sa | |
| poluvremenom eliminacije t_(1/2α) = 0.24 i t_(1/2β)= 1,87 sati, nakon čega slijedi duga faza eliminacije sa terminalnim poluvremenom | |
| eliminacije od t_(1/2γ)=146 sati. Ne dolazi do akumulacije aktivne supstance u plazmi poslije davanja višestrukih doza u razmaku od 28 | |
| dana. Pretpostavlja se da rane faze dispozicije (α, ß sa t_(1/2) vrijedostima iznad) predstavljaju brzo preuzimanje od strane kostiju i | |
| ekskreciju putem bubrega. | |
| | |
| Zoledronska kiselina se ne metaboliše i izlučuje se nepromijenjena putem bubrega. U toku prvih 24 časa u urinu je nađeno 39±16% od date | |
| doze lijeka dok se ostatak uglavnom vezuje za kostno tkivo. | |
| | |
| Ovo preuzimanje u kosti je uobičajeno za sve bisfosfonate i vjerovatno je posljedica strukturne analogije sa pirofosfatom. Kao i kod | |
| drugih bisfosfonata, vrijeme zadržavanja zoledronske kiseline u kostima je veoma dugo. | |
| | |
| Iz kostnog tkiva oslobađa se veoma sporo nazad u sistemsku cirkulaciju i eliminiše se putem bubrega. Ukupni klirens iz organizma iznosi | |
| 5,04±2,5l/h bez obzira na datu dozu lijeka, pol, rasu ili tjelesnu masu. Postoje pojedinačne varijacije klirensa zoledronske kiseline iz | |
| plazme od 36% kao i varijacije kod istog pacijenta od 34%. Produženje trajanja infuzije od 5 na 15 minuta izazvalo je pad koncentracije | |
| zoledronske kiseline za 30% na kraju infuzije, ali nije uticalo na oblast ispod krive plazma koncentracija : vrijeme. | |
| | |
| Farmakokinetski/farmakodinamski odnosi | |
| | |
| Nijesu obavljena specifična ispitivanja lijek-lijek interakcija sa zoledronskom kiselinom. Pošto se zoledronska kiselina ne metaboliše kod | |
| ljudi, kao i zbog toga što je otkriveno da supstanca slabo reaguje sa inhibitorima enzima citohroma P450 , malo je vjerovatno da će | |
| zoledronska kiselina uticati na klirens supstanci koje se metabolišu pomoću enzimskog sistema citohroma P450. Zoledronska kiselina se ne | |
| vezuje u velikoj mjeri za proteine plazme (približno 43-55%) a ovo vezivanje ne zavisi od koncentracije. Interakcije sa ljekovima koji se | |
| u velikoj mjeri vezuju za proteine plazme su takođe malo vjerovatne. | |
| | |
| Posebne populacije(pogledati odjeljak 4.2.) | |
| | |
| Oštećenje bubrežne funkcije | |
| | |
| Bubrežni klirens zoledronske kiseline srazmjeran je klirensu kreatinina, pri čemu bubrežni klirens predstavlja 75±33% klirensa kreatinina, | |
| sa prosjekom od 84±29 ml/min (između 22-143 ml/min) ispitivan kod 64 pacijenta. Kod blagog do umjerenog oštećenja bubrežne funkcije | |
| zapažen je mali porast u PIK_((0-24h)) , za oko 30-40%, u poređenju sa pacijentima kod kojih je bubrežna funkcija normalna. Kod primjene | |
| više doza lijeka ne dolazi do nagomilavanja bez obzira na bubrežnu funkciju, što sve ukazuje da kod blagog (Cl_(cr)=50 do 80 ml/min) i | |
| umjerenog oštećenja bubrežne funkcije sve do klirensa kreatinina od 35 ml/min nije potrebno prilagođavanje doze. Kontraindikovana je | |
| upotreba lijeka Aclasta kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <35 ml/min) zbog povećanog rizika od bubrežne | |
| insuficijencije u ovoj populaciji. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Akutna toksičnost | |
| | |
| Najveća pojedinačna intravenska doza koja nije letalna iznosi 10 mg/kg tjelesne mase kod miša i 0,6 mg/kg kod pacova. U ispitivanjima | |
| djelovanja jedne doze lijeka kod pasa, dato je 1,0mg/kg (6 puta više od preporučene doze kod čoveka) u toku 15 minuta i podnošljivost je | |
| bila dobra bez dejstva na bubrege. | |
| | |
| Subhronična i hronična toksičnost | |
| | |
| U studijama sa intravenskom infuzijom, bubrežna podnošljivost zoledronske kiseline određena je kod pacova kojima je dato 0,6 mg/kg kao | |
| 15-to minutne infuzije u razmaku od po 3 dana između svake, ukupno 6 puta (kumulativna doza odgovara nivoima PIK koji su 6 puta viši od | |
| terapijske doze kod čoveka), dok je kod pasa doza koja je dobro tolerisana data u pet 15-to minutnih infuzija od 0.25mg/kg u razmacima od | |
| po 2-3 nedjelje (kumulativna doza je 7 puta više od terapisjke doze kod čoveka). U ispitivanjima u kojima je lijek davan intravenski, u | |
| bolusu, doze koje su dobro podnošene su opadale sa produženjem studija: doze od 0,2 dnevno kod pacova i 0,02 mg/kg dnevno kod pasa su | |
| dobro podnošene tokom 4 nedjelje, ali nakon52 nedjelje primjene pacovi su podnosili dozu od samo 0,01 mg/kg/, a psi od samo 0,005mg/kg/. | |
| | |
| Dugotrajna ponavljena primjena doza koje višestruko nadmašuju doze namijenjene ljudima dovodi do toksičnih dejstava na druge organe, | |
| uključujući i gastrointestinalni trakt, jetru kao i mjesto primjene intravenske infuzije. Klinički značaj ovih otkrića nije poznat. | |
| Najčešće se u ispitivanjima ponavljanih doza može naći povećanje primarne spongioze metafiza dugih kostiju kod životinja u fazi rasta i to | |
| pri skoro svim dozama što ukazuje na farmakološki anti resorptivno dejstvo ovog jedinjenjna. | |
| | |
| Reproduktivna toksičnost | |
| | |
| Teratološka ispitivanja izvršena su kod dvije vrste subkutanom primjenom. Teratogenost je zapažena kod pacova pri dozama ≥0.2mg/kg, a | |
| manifestovala se spoljašnjim, visceralnim i skeletnim malformacijama. Distocija je bila primijećena pri najnižim dozama (0,01 mg/kg) | |
| testiranim kod pacova. Teratološki ili embrio/fetalni efekti nijesu bili zapaženi kod zečeva, a toksičnost za majku bila je uočljiva pri | |
| dozama od 0.1 mg/kg usljed smanjenja nivoa kalcijuma u serumu. | |
| | |
| Mutagenost i kancerogenost | |
| | |
| Zoledronska kiselina nije bila mutagena u obavljenim testovima, a testovi kancerogenosti nijesu pružili dokaz o postojanju kancerogenog | |
| potencijala. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Manitol, | |
| | |
| Natrijum citrat, | |
| | |
| voda za injekcije. | |
| | |
| Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) u 100 ml bočice , odnosno može se smatrati da je “oslobođen natrijuma” | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Aclasta rastvor za infuziju ne smije doći u kontakt sa rastvorima koji sadrže kalcijum. Aclasta se ne smije miješati ili davati | |
| intravenski sa bilo koji drugim drugim lijekovima. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine. | |
| | |
| Rok upotrebe i uslovi čuvanja posle otvaranja: | |
| | |
| Rastvor je fizički i hemijski stabilan 24 časa na temperaturi od 2 do 8°C. | |
| | |
| Sa mikrobiološkog stanovišta lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, korisnik će biti odgovoran za uslove i vrijeme | |
| čuvanja prije upotrebe, koje ne bi smjelo da bude duže od 24 časa na temperaturi od 2 do 8°C. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Neotvorene bočice ne zahtijevaju posebne uslove čuvanja. | |
| | |
| Za uslove čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja, vidjeti odjeljak 6.3. | |
| | |
| Čuvati lijek Aclasta van domašaja i vidokruga djece. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Aclasta (5 mg/100 mL) rastvor za infuziju pakuje se u providne plastične bočice zapremine 100mL (od cikloolefinskog polimera), zatvorene | |
| zatvaračem od bromobutil gume obložene fluoro-polimerom, preko koga se nalazi aluminijum/propilenska kapica sa dijelom koji se podiže | |
| (flip off poklopac) | |
| | |
| U spoljašnjem pakovanju se nalazi jedna bočica. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Samo za pojedinačnu upotrebu. | |
| | |
| Neupotrebljena količina lijeka se mora uništiti u skladu sa važećim propisima. Samo bistar rastvor bez prisutnih čestica i izmjene boje se | |
| može koristiti. | |
| | |
| Ukoliko se čuva u frižideru, prije primjene rastvor mora dostići sobnu temperaturu. Priprema za infuziju radi se pod aseptičnim uslovima | |
| | |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka | |
| | |
| Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica | |
| | |
| Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Aclasta^(®) rastvor za infuziju, 5mg/100mL, bočica, plastična: 2030/13/487 – 4510 | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Aclasta^(®) rastvor za infuziju, 5mg/100mL, bočica, plastična: 21.11.2013. godine | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Novembar, 2013. godine | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aclasta^(®)rastvor za infuziju, 5mg/100ml, |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom; bočica plastična, 1x100 mL |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+------------------------------+------------------------------+-----------------------------------------------+------------------------------+------------------+----------------+
| 1. NAZIV LIJEKA | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Aclasta^(®); rastvor za infuziju; 5mg/100 mL | |
+------------------------------+------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| INN: | zoledronska kiselina |
+------------------------------+------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Svaka bočica sa 100 mL rastvora sadrži 5 mg zoledronske kiseline (u obliku monohidrata) | |
| | |
| 1 ml rastvora sadrži 0,05 mg zoledronske kiseline bezvodne (u obliku monohidrata) | |
| | |
| Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za infuziju. | |
| | |
| Rastvor je bistar i bezbojan. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Terapija osteoporoze | |
| | |
| - kod žena u postmenopauzi | |
| | |
| - kod odraslih muškaraca | |
| | |
| sa povećanim rizikom od fraktura , uključujući i one sa nedavnom frakturom kuka usljed lake povrede. | |
| | |
| Terapija osteoporoze povezane sa dugotrajnom terapijom sistemskim glukokortikoidima | |
| | |
| - kod žena u postmenopauzi | |
| | |
| - kod odraslih muškaraca | |
| | |
| sa povećanim rizikom od frakture. | |
| | |
| Terapija Paget-ove bolesti kostiju kod odraslih. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Doziranje | |
| | |
| Osteoporoza | |
| | |
| Za terapiju osteoporoze kod žena u postmenopauzi, osteoporoze kod muškaraca i osteoporoze povezane sa | |
| dugotrajnom terapijom sistemskim glukokortikoidima, preporučena doza je pojedinačna intravenska infuzija od | |
| 5 mg lijeka Aclasta koja se primjenjuje jednom godišnje. | |
| | |
| Optimalno trajanje terapije osteoporoze bisfosfonatima nije utvrđeno. Neophodnost dugotrajne terapije treba | |
| periodično procijeniti na osnovu koristi i potencijalnog rizika lijeka Aclasta kod svakog pacijenta | |
| posebno, naročito nakon 5 ili više godina primjene. | |
| | |
| Za pacijente sa skorašnjom frakturom kuka usljed lake povrede, preporučuje se davanje infuzije lijeka | |
| Aclasta dvije ili više nedjelja nakon oporavka frakture kuka (vidjeti odjeljak 5.1). | |
| | |
| Paget-ova bolest | |
| | |
| Za liječenje Paget-ove bolesti lijek Aclasta bi trebalo da propiše samo ljekar sa iskustvom u liječenju ove | |
| bolesti kostiju. Preporučena doza je pojedinačna intravenska infuzija od 5 mg lijeka Aclasta. | |
| | |
| Ponavljanje terapije kod Paget-ove bolesti: Poslije početne terapije sa lijekom Aclasta kod Paget-ove | |
| bolesti, primijećen je produženi remisivni period kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju. Ponovljena | |
| terapija se sastoji od dodatne intravenske infuzije od 5 mg lijeka Aclasta poslije intervala od jedne | |
| godine ili duže, od početne terapije kod pacijenata koji su imali relaps. Dostupni su ograničeni podaci o | |
| ponovljenoj terapiji kod Paget-ove bolesti (vidjeti odjeljak 5.1). | |
| | |
| Pacijenti moraju biti adekvatno hidrirani prije nego što dobiju lijek Aclasta. Ovo je naročito važno kod | |
| starijih pacijenata i pacijenata koji su na terapiji diureticima. | |
| | |
| Adekvatan unos kalcijuma i vitamina D je preporučen kod terapije lijekom Aclasta . Dodatno, kod pacijenata | |
| sa Paget-ovom bolešću, se naročito savjetuje primjena kalcijuma u obliku odgovarajućeg dodatka ishrani, | |
| koji odgovara dozi od najmanje 500 mg elementarnog kalcijuma dva puta dnevno tokom najmanje 10 dana nakon | |
| primjene lijeka Aclasta. (vidjeti odjeljak 4.4.) | |
| | |
| Kod pacijenata sa nedavnom frakturom kuka usljed lake povrede, preporučuje se primjena udarne doze od | |
| 50,000 do 125,000 IU vitamina D oralnim ili intramuskularnim putem prije prve infuzije lijeka Aclasta. | |
| | |
| Specijalne populacije | |
| | |
| Pacijenti sa oštećenjem bubrega | |
| | |
| Primjena lijeka Aclasta je kontraindikovana kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 35 mL/min | |
| (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). | |
| | |
| Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥35mL/min. | |
| | |
| Pacijenti sa oštećenjem jetre | |
| | |
| Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2 .) | |
| | |
| Stariji pacijenti (≥65 godina) | |
| | |
| Nije potrebno prilagođavanje doze pošto su bioraspoloživost, distribucija i eliminacija bili slični kod | |
| starijih i mlađih pacijenata. | |
| | |
| Pedijatrijska populacija | |
| | |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka Aclasta kod djece i adolescenata ispod 18 godina nije utvrđena. Nema | |
| dostupnih podataka. | |
| | |
| Način primjene | |
| | |
| Intravenska primjena. | |
| | |
| Lijek Aclasta ( 5 mg u 100 ml gotovog rastvora za infuziju) se aplikuje kroz sistem za infuziju sa ventilom | |
| ujednačenom brzinom. Infuzija mora trajati najmanje 15 minuta. Za informacije o infuziji lijeka Aclasta | |
| vidjeti odjeljak 6.6. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| -Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji od bisfosfonata ili na bilo koju pomoćnu supstancu | |
| lijeka navedenu u odjeljku 6.1. | |
| | |
| -Pacijenti sa hipokalcemijom (vidjeti odjeljak 4.4 ) | |
| | |
| - Teško oštećenje bubrega sa klirensom kreatinina <35 mL/min (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| -Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6 ) | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Bubrežna funkcija | |
| | |
| Upotreba lijeka Aclasta je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina | |
| <35 mL/min) zbog povećanog rizika od bubrežne insuficijencije kod ovih pacijenata. | |
| | |
| Oštećenje funkcije bubrega je posmatrano kod primjene lijeka Aclasta (vidjeti odjeljak 4.8), posebno kod | |
| pacijenata sa prethodno postojećom disfunkcijom bubrega ili drugim rizikom uključujući starije životno | |
| doba, istovremenu primjenu nefrotoksičnih lijekova, istovremenu diuretsku terapiju (vidjeti odjeljak 4.5), | |
| ili sa dehidratacijom koja se javila poslije primjene lijeka Aclasta. Bubrežna insuficijencija je | |
| prijavljena kod pacijenata nakon prve primjene. Rijetko se kod pacijenata sa pratećim oštećenjem bubrežne | |
| funkcije ili sa bilo kojim faktorom rizika koji je prethodno opisan javila bubrežna insuficijencija koja | |
| zahtijeva dijalizu ili fatalni ishod. | |
| | |
| Sljedeće mjere opreza treba uzeti u obzir da bi se smanjio rizik od bubrežnih neželjenih reakcija: | |
| | |
| - Klirens kreatinina se preračunava na osnovu stvarne tjelesne težine pomoću Cockcroft-Gault formule prije | |
| svake doze lijeka Aclasta. | |
| | |
| - Kod pacijenata sa pratećim oštećenjem bubrežne funkcije može se javiti izraženije prolazno povećanje | |
| kreatinina u serumu. | |
| | |
| - Praćenje serumskog kreatinina treba razmotriti kod rizičnih pacijenata. | |
| | |
| - Lijek Aclasta treba oprezno primjenjivati kod istovremene upotrebe drugih ljekova koji mogu uticati na | |
| bubrežnu funkciju (vidjeti odjeljak 4.5). | |
| | |
| - Prije primjene lijeka Aclasta pacijenti moraju biti adekvatno hidrirani, posebno stariji pacijenti i oni | |
| koji primaju diuretsku terapiju. | |
| | |
| - Pojedinačna doza lijeka Aclasta ne smije da bude veća od 5mg i trajanje infuzije mora biti najmanje | |
| | |
| 15 min (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | |
| Hipokalcemija | |
| | |
| Postojeća hipokalcemija mora se liječiti adekvatnim unosom kalcijuma i vitamina D prije započinjanja | |
| terapije lijekom Aclasta (vidjeti odjeljak 4.3.). Ostali poremećaji metabolizma minerala moraju se takođe | |
| efikasno liječiti (npr.smanjenje paratiroidne rezerve; malapsorcija kalcijuma u crijevima). Ljekari moraju | |
| uzeti u obzir i klinički nadzor ovih pacijenata. | |
| | |
| Paget-ovu bolest karakteriše ubrzana razgradnja kostiju. Zbog rapidnog dejstva zoledronske kiseline na | |
| metabolizam kostiju moguća je pojava prolazne hipokalcemije, nekada i sa pojavom simptoma, u toku prvih 10 | |
| dana nakon primjene lijeka Aclasta (vidjeti odjeljak 4.8.) | |
| | |
| Adekvatan unos kalcijuma i vitamina D je preporučen kod terapije lijekom Aclasta. Dodatno, kod pacijenata | |
| sa Paget-ovom bolešću naročito se savjetuje primjena kalcijuma u obliku odgovarajućeg dodatka ishrani koji | |
| odgovara najmanje 500 mg elementarnog kalcijuma dva puta dnevno tokom najmanje 10 dana poslije primjene | |
| lijeka Aclasta (vidjeti odjeljak 4.2.). Pacijente je neophodno informisati o simptomima hipokalcemije i u | |
| rizičnom periodu treba primjeniti adekvatni klinički monitoring. Kod pacijenata sa Paget-ovom bolešću, | |
| prije primjene infuzije lijeka Aclasta preporučljivo je mjerenje koncentracije kalcijuma u serumu. | |
| | |
| Teški i ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima su povremeno zabilježeni kod | |
| pacijenata koji uzimaju bisfosfonate, uključujući lijek Aclasta. | |
| | |
| Osteonekroza vilice (ONV) | |
| | |
| Osteonekroza vilice prijavljena je prvenstveno kod pacijenata sa karcinomom koji u terapijskom režimu | |
| dobijaju bisfosfonate uključujuči zoledronsku kiselinu. Mnogi od ovih pacijenata su takođe primali | |
| hemoterapiju i kortikosteroide. Većina prijavljenih slučajeva se odnosi na procedure na zubima kao što je | |
| vađenje zuba. Mnogi su imali znake lokalne infekcije uključujući osteomijelitis. Stomatološki pregledi sa | |
| odgovarajućom preventivom moraju se uzeti u obzir prije liječenja bisfosfonatima kod pacijenata sa | |
| istovremenim rizičnim faktorima (kancer, hemoterapija, kortikosteroidi, loša oralna higijena). Dok su na | |
| terapiji, ovi pacijenti moraju izbjegavati invazivne stomatološke zahvate, ako je moguće. Kod pacijenata | |
| kod kojih se razvila osteonekroza vilice dok su na terapiji bisfosfonatima, stomatološki zahvat može | |
| pogoršati stanje. Kod pacijenata kojima je neophodan stomatološki zahvat, nema podataka koji ukazuju da li | |
| prekidanje terapije bisfosfonatima smanjuje rizik od nastanka osteonekroze vilice. Na osnovu kliničke | |
| procjene ordinirajućeg ljekara treba da se vodi liječenje svakog pacijenta koje je zasnovano na | |
| individualnoj procjeni korist/rizik. | |
| | |
| Atipične frakture femura | |
| | |
| Atipične subtrohanterične i dijafizealne frakture femura su prijavljene prilikom liječenja bisfosfonatima, | |
| naročito kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji osteoporoze. Uzdužne i kratke kose frakture mogu se | |
| javiti bilo gdje na femuru od odmah ispod trochanter minor-a do odmah iznad suprakondilarnog dijela femura. | |
| Ove frakture se javljaju nakon minimalnih trauma ili čak i bez trauma. Kod nekih pacijenta su praćene bolom | |
| u butini ili preponi, a naprsnuće kosti se može vidjeti na rentgenskom snimku nedjeljama i mjesecima prije | |
| nego što dođe do potpune frakture femura. Frakture su obično bilateralne, pa prema tome ukoliko se na | |
| jednoj nozi pojavi suspektna fraktura, treba pregledati i drugu nogu. Prijavljivano je takođe i sporo | |
| zarastanje ovih fraktura. Na osnovu individualne procjene koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno, | |
| treba razmotriti prekid terapije bisfosfonatima ukoliko postoji sumnja na atipične frakture femura. | |
| | |
| Tokom terapije bisfosfonatima pacijentima treba savjetovati da prijave svaki bol u butini, kuku ili | |
| preponi. Kod svakog pacijenta sa ovakvim simptomima mora se provjeriti postojanje nepotpune frakture | |
| femura. | |
| | |
| Opšte | |
| | |
| Incidenca pojavljivanja poslije-doznih simptoma u prva tri dana nakon primjene lijeka Aclasta se može | |
| smanjiti primjenom paracetamola ili ibuprofena ubrzo nakon primjene lijeka Aclasta. | |
| | |
| Lijek Aclasta sadrži istu aktivnu supstancu kao i lijek Zometa (zoledronska kiselina), koja se koristi za | |
| onkološke indikacije, i pacijent koji je na terapiji lijekom Zometa, ne bi trebalo da bude na terapiji | |
| lijekom Aclasta. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Nijesu obavljena ispitivanja specifičnih lijek-lijek interakcija sa zoledronskom kiselinom. U in vitro | |
| uslovima zoledronska kiselina se ne metaboliše sistemski i ne utiče na humane enzime citohroma P450 | |
| (vidjeti odjeljak 5.2.). Zoledronska kiselina ne vezuje se u velikoj mjeri za proteine plazme (približno | |
| 43-55% je vezano) pa je malo vjerovatno da može doći do interakcija koje su posljedica istiskivanja od | |
| strane ljekova koji se u velikoj mjeri vezuju za proteine. | |
| | |
| Zoledronska kiselina eliminiše se izlučivanjem preko bubrega. Potreban je poseban oprez kada se lijek | |
| Aclasta primjenjuje zajedno sa ljekovima koji u značajnoj mjeri utiču na funkciju bubrega (na primjer | |
| aminoglikozidi ili diuretici koji mogu izazvati dehidrataciju) ( vidjeti odjeljak 4.4.) | |
| | |
| Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može doći do povećanja sistemske izloženosti ljekovima | |
| koji se primarno izlučuju bubrezima, pri njihovoj istovremenoj primjeni. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća | |
| | |
| Primjena lijeka Aclasta je kontraindikovana u trudnoći (vidjeti odjeljak 4.3). Ne postoje adekvatni podaci | |
| o upotrebi zoledronske kiseline kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su toksične efekte na | |
| reproduktivne funkcije uključujući malformacije (vidjeti odjeljak 5.3.). Nije poznat potencijalni rizik za | |
| ljude. | |
| | |
| Dojenje | |
| | |
| Primjena lijeka Aclasta je kontraindikovana u periodu dojenja (vidjeti odjeljak 4.3). Nije poznato da li se | |
| zoledronska kiselina izlučuje u majčino mlijeko. | |
| | |
| Žene u reproduktivnom periodu | |
| | |
| Lijek Aclasta se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu. | |
| | |
| Fertilnost | |
| | |
| Potencijalni neželjeni efekti zoledronske kiseline su procjenjivani na pacovima na roditeljskoj i F1 | |
| generaciji. Došlo je do pretjeranog farmakološkog efekta za koji se smatra da je povezan sa inhibicijom | |
| metabolizma kalcijuma iz kostiju, te rezultirajući hipokalcemijom u periodu oko okota, što je efekat klase | |
| bisfosofonata, distocijom (slabe materičme kontrakcije ) i ranim prekidom ispitivanja. Zbog toga ovi | |
| rezultati onemogućavaju određivanje konačnog efekta lijeka Aclasta na plodnost kod ljudi. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Lijek Aclasta nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje | |
| mašinama. Neželjeno dejstvo, kao što je vrtoglavica, može da utiče na sposobnost upravljanja vozilom ili | |
| rukovanje mašinama, mada nijedna studija sa lijekom Aclasta nije ispitivala ovo neželjeno dejstvo. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila | |
| | |
| Ukupan procenat pacijenata kod kojih su se nakon primjene lijeka ispoljila neželjena dejstva je bio 44,7% | |
| nakon prvog, 16,7% nakon drugog i 10,2% nakon trećeg davanja infuzije. Incidenca pojedinačnih neželjenih | |
| dejstava nakon davanja prve doze je bila: groznica (17,1%), mijalgija (7,8%), simptomi slični gripu (6,7%), | |
| artralgija (4,8%), i glavobolja (5,1%). Pojavljivanje ovih neželjenih reakcija se značajno smanjuje sa | |
| sljedećim dozama lijeka Aclasta. Većina ovih neželjenih reakcija se pojavljuje u toku prva tri dana po | |
| primjeni lijeka Aclasta.Većina ovih neželjenih reakcija su po prirodi blage do umjerene i povlače se u roku | |
| od 3 dana od kada je slučaj zabilježen. Procenat pacijenata koji su osjetili neželjene reakcije posle | |
| primjene lijeka (post-dose symtoms) je bio niži u manjoj studiji (19,5%, 10,4%, 10,7% posle prve, druge i | |
| treće infuzije), gdje je korišćena profilaksa za te simptome poslije primjene lijeka . | |
| | |
| U HORIZON – Pivotal Fracture Studiji [ PFT ] (vidjeti odjeljak 5.1), ukupna incidenca atrijalne fibrilacije | |
| je bila 2,5% (96 od 3862) kod pacijenata koji su primali lijek Aclasta i 1,9% (75 od 3852) kod pacijenata | |
| koji su primali placebo. Stopa atrijalne fibrilacije kao ozbiljnog neželjenog dejstva je bila povećana 1,3% | |
| (51 od 3862) kod pacijenata koji su primali lijek Aclasta u odnosu na 0,6% (22 od 3852) kod pacijenata koji | |
| su primali placebo. Nije poznat mehanizam koji objašnjava povećanje incidence atrijalne fibrilacije. U | |
| studijama o osteoporozi (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Studiji [ RFT ]) ukupna incidenca atrijalne | |
| fibrilacije je bila uporediva prilikom primjene lijeka Aclasta (2,6%) i primjene placeba (2,1%). Ukupna | |
| incidenca atrijalne fibrilacije kao ozbiljnog neželjenog dejstva je bila 1,3% pri primjeni lijeka Aclasta i | |
| 0,8% pri primjeni placeba. | |
| | |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija | |
| | |
| Neželjene reakcije u Tabeli 1 su date prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti. | |
| Kategorija učestalosti je definisana koristeći sljedeću konvenciju; veoma česta (≥1/10), česta (≥ 1/100 do | |
| <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000 ), veoma rijetka (<1/10000 ) ; | |
| nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe formirane prema | |
| učestalosti, neželjena dejstva su poređana prema opadajućoj ozbiljnosti. | |
| | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Infekcije i infestacije | Influenca, nazofaringitis | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji krvnog i limfnog | Anemija | | |
| | sistema | | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji imunog sistema | Reakcije preosjetljivosti | | |
| | | uključujući rijetke slučajeve | | |
| | Nepoznati** | bronhokonstrikcije, urtikarije i | | |
| | | angioedema, i veoma rijetke | | |
| | | slučajeve anafilaktičke | | |
| | | reakcije/šoka | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | Hipokalcemija* | | |
| | | | | |
| | Česti: | Anoreksija, smanjenje apetita | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Psihijatrijski poremećaji | Nesanica | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja, vrtoglavica | | |
| | | | | |
| | Česti: | Letargija, parestezija, | | |
| | | somnolencija, tremor, sinkopa, | | |
| | Povremeni | poremećaj ukusa | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji na nivou oka | Okularna hiperemija | | |
| | | | | |
| | Česti: | Konjuktivitis, bol u oku | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | Uveitis, episkleritis, iritis | | |
| | | | | |
| | Rijetki: | Skleritis i orbitalna inflamacija | | |
| | | | | |
| | Nepoznati:** | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji na nivou uha i centra | Vertigo | | |
| | za ravnotežu | | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Kardiološki poremećaji | Atrijalna fibrilacija | | |
| | | | | |
| | Česti: | Palpitacije | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Vaskularni poremećaji | Hipertenzija, crvenilo u licu | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | Hipotenzija (neki od pacijenata | | |
| | | su imali prateće faktore rizika) | | |
| | Nepoznati:** | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Respiratorni, torakalni i | Kašalj, dispnea | | |
| | medijastinalni poremećaji | | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Gastrointestinalni poremećaji | Mučnina, povraćanje, dijareja | | |
| | | | | |
| | Česti: | Dispepsija, bol u gornjem delu | | |
| | | abdomena, bol u abdomenu, | | |
| | Povremeni: | gastroezofagealni refluks, | | |
| | | opstipacija, suvoća usta, | | |
| | | ezofagitis, bol u zubima, | | |
| | | gastritis^(#) | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip, hiperhidroza, pruritus, | | |
| | | eritem | | |
| | Povremeni: | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog i | Mialgija, artralgija, bol u | | |
| | vezivnog tkiva | kostima, bol u leđima, bol u | | |
| | | ekstremitetima | | |
| | Česti: | | | |
| | | Bol u vratu, mišićno-skeletna | | |
| | Povremeni: | ukočenost, oticanje zglobova, | | |
| | | mišićni spazmi, bol u ramenu, | | |
| | Rijetki | mišićno-skeletni bol u grudima, | | |
| | | mišićno-skeletni bol, ukočenost | | |
| | Nepoznati:** | zglobova, artritis, mišićna | | |
| | | slabost | | |
| | | | | |
| | | Atipična subtrohanterična i | | |
| | | dijafizalna femoralna fraktura † | | |
| | | (klasna neželjena reakcija | | |
| | | bisfosfonata) | | |
| | | | | |
| | | Osteonekroza vilice (vidjeti | | |
| | | odjeljak 4.4 i 4.8 Neželjena | | |
| | | dejstva prema klasama organa) | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Poremećaji na nivou bubrega i | Povećanje koncentracije | | |
| | urinarnog sistema | kreatinina u krvi, učestalo | | |
| | | mokrenje, proteinurija | | |
| | Povremeni: | | | |
| | | Oštećenje bubrežne funkcije. | | |
| | Nepoznati:** | Rijetki slučajevi bubrežne | | |
| | | insuficijencije koja zahtijeva | | |
| | | dijalizu i rijetki slučajevi sa | | |
| | | fatalnim ishodom prijavljivani su | | |
| | | kod pacijenata sa postojećim | | |
| | | oštećenjem bubrežne funkcije ili | | |
| | | drugim faktorima rizika kao što | | |
| | | je starije životno doba, | | |
| | | istovremena primjena | | |
| | | nefrotoksičnih lijekova, | | |
| | | istovremena diuretska terapija, | | |
| | | ili dehidratacija u | | |
| | | post-infuzijskom periodu (vidjeti | | |
| | | odjeljak 4.4 i 4.8 Neželjena | | |
| | | dejstva prema klasama organa) | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Opšti poremećaji i reakcije na | Groznica | | |
| | mjestu primjene | | | |
| | | Simptomi slični gripu, jeza, | | |
| | Veoma česti: | umor, astenija, bol, slabost, | | |
| | | reakcija na mestu primjene | | |
| | Česti: | infuzije | | |
| | | | | |
| | Povremeni: | Periferni edem, žeđ, reakcija | | |
| | | akutne faze, i bol u grudima koji | | |
| | Nepoznati:** | nije srčanog porijekla | | |
| | | | | |
| | | Dehidratacija posledično poslije | | |
| | | post-doznih simptoma kao što su | | |
| | | groznica, povraćanje i dijareja | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | Ispitivanja | Porast koncentracije C-reaktivnog | | |
| | | proteina | | |
| | Često | | | |
| | | Sniženje koncentracije kalcijuma | | |
| | Povremeno | u krvi | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ | |
| | |
| | |
| | |
| ^(#) Zapaženo kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji glukokortikoidima | |
| | |
| * Često samo kod Paget-ove bolesti. | |
| | |
| ** Zasnovano na post-marketinškim prijavama. Učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih | |
| podataka. | |
| | |
| † Identifikovano u post-marketinškom iskustvu | |
| | |
| Opis odabranih neželjenih reakcija | |
| | |
| Neželjena dejstva prema klasama organa: | |
| | |
| Oštećenje funkcije bubrega | |
| | |
| Primjena zoledronske kiseline je povezana sa oštećenjem funkcije bubrega koje se ispoljava kao pogoršanje | |
| bubrežne funkcije (povećanje nivoa kreatinina u serumu) a u rijetkim slučajevima kao akutna bubrežna | |
| insuficijencija. Oštećenje funkcije bubrega zapaženo je poslije primjene zoledronske kiseline, posebno kod | |
| pacijenata kod kojih je prethodno već postojalo oštećenje bubrega ili dodatni faktori rizika (na primjer | |
| starije životno doba, onkološki pacijenti na hemoterapiji, istovremena primjena nefrotoksičnih lijekova, | |
| istovremena diuretska terapija, teška dehidratacija), sa većinom onih koji su primali dozu od 4 mg svake | |
| 3-4 nedjelje, ali je primijećena i kod pacijenata poslije jednokratne primjene. | |
| | |
| U kliničkim ispitivanjima osteoporoze, promjena u klirensu kreatinina (mjerena godišnje, prije doziranja), | |
| i pojava bubrežne insuficijencije i slabljenja funkcije bubrega, upoređivane su u grupi pacijenata | |
| tretiranih lijekom Aclasta i grupi pacijenata na placebu tokom 3 godine. Posmatrajući period od 10 dana | |
| došlo je do prolaznog povećanja koncentracije kreatinina u serumu za 1,8% kod pacijenata koji su liječeni | |
| lijekom Aclasta u odnosu na 0,8% kod pacijenata liječenih placebom. | |
| | |
| Hipokalcijemija | |
| | |
| U kliničkim ispitivanjima osteoporoze, približno 0,2% pacijenata je imalo zabilježeno smanjenje nivoa | |
| kalcijuma u serumu (manje od 1,87 mmoL/L) posle primjene lijeka Aclasta. Nijesu zabilježeni simptomatski | |
| slučajevi hipokalcijemije. | |
| | |
| U studijama Paget-ove bolesti, simptomatska hipokalcijemija je zabilježena kod približno 1% pacijenata, | |
| koja se kod svih pacijenata povukla. | |
| | |
| Bazirano na laboratorijskoj procjeni, prolazno asimptomatsko sniženje nivoa kalcijuma ispod nivoa normalnih | |
| referentnih vrijednosti (manje od 2,10 mmoL/L) se javilo u velikoj kliničkoj studiji kod 2,3% pacijenata | |
| liječenih lijekom Aclasta u poređenju sa 21% pacijenata u studijama za Paget-ovu bolest. Učestalost | |
| hipokalcemije se smanjivala sa svakom narednom primjenom lijeka. | |
| | |
| Svi pacijenti su primali adekvatan dodatak vitamina D i kalcijuma u studijama postmenopauzalne osteoporoze, | |
| u studijama prevencije kliničkih fraktura nakon frakture kuka i studijama Paget-ove bolesti (vidjeti | |
| odjeljak 4.2). U studiji prevencije kliničkih fraktura nakon nedavne frakture kuka, nivo vitamina D nije | |
| rutinski mjeren ali većina ovih pacijenata je dobila udarnu dozu vitamina D prije primjene lijeka Aclasta | |
| (vidjeti odjeljak 4.2) | |
| | |
| Lokalne reakcije | |
| | |
| U velikom kliničkom ispitivanju, lokalne reakcije na mjestu primjene infuzije kao što su crvenilo, otok | |
| i/ili bol su zabilježene (0,7%) posle primjene zoledronske kiseline. | |
| | |
| Osteonekroza vilice | |
| | |
| Povremeno, slučajevi osteonekroze (primarno vilice) prijavljeni su prvenstveno kod pacijenata sa karcinomom | |
| koji su liječeni bisfosfonatima, uključujući zoledronsku kiselinu. Mnogi od ovih pacijenata su imali znake | |
| lokalne infekcije uključujući osteomijelitis, a većina opisanih slučajeva se odnosi na pacijente sa | |
| kancerom poslije ekstrakcije zuba ili drugih stomatoloških zahvata. Za pojavu osteonekroze vilice postoji | |
| više dokumentovanih faktora rizika, uključujući i dijagnozu karcinoma, kombinovane terapije | |
| (npr.hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi) i postojeće bolesti (npr.anemija, koagulopatije, | |
| infekcija, već postojeće dentalne bolesti). Mada uzročno-posledične veze nijesu utvrđene, veoma je važno | |
| izbjeći stomatološke hirurške zahvate jer bi oporavak bio produžen (pogledati odjeljak 4.4.). U velikoj | |
| kliničkoj studiji na 7736 pacijenata, osteonekroza vilice je zabilježena kod jednog pacijenta koji je | |
| liječen lijekom Aclasta i kod jednog pacijenta koji je liječen placebom. Oba slučaja su razriješena. | |
| | |
| Prijavljivanje sumnje na neželjene reakcije | |
| | |
| Nakon dobijanja dozvole za stavljanje lijeka u promet, važno je prijavljivanje sumnjii na neželjene | |
| reakcije lijeka. Time se omogućuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik lijeka. Od zdravstvenih | |
| radnika se traži da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije lijeka u skladu sa važećim Zakonom o | |
| ljekovima. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Kliničko iskustvo sa akutnim predoziranjem je ograničeno. Pacijente koji su primili doze veće od | |
| preporučenih je potrebno pažljivo pratiti. U slučaju predoziranja, čiji je rezultat klinički značajna | |
| hipokalcijemija, poboljšanje se može postići davanjem oralnog kalcijuma i/ili infuzije kalcijum glukonata. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci | |
+-------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska | ljekovi za liječenje bolesti kostiju, | |
| | bisfosfonati | |
| grupa: | | |
+------------------------------+------------------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------------------------+----------------+
| ATC kod: | M05B A08 | |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------+----------------+
| Mehanizam dejstva | |
| | |
| Zoledronska kiselina pripada klasi bisfosfonata koji sadrže azot i prevenstveno djeluju na kosti. Ona je inhibitor resorpcije kosti | |
| posredstvom osteoklasta. | |
| | |
| Farmakodinamski efekti | |
| | |
| Selektivno djelovanje bisfosfonata na kosti zasniva se na visokom afinitetu koje oni imaju za mineralizovanu kost. | |
| | |
| Glavni molekularni cilj zoledronske kiseline u osteoklastima je enzim farnezil pirofosfat sintetaza. Relativno dugo dejstvo zoledronske | |
| kiseline se pripisuje njenom velikom afinitetu vezivanja za aktivno mesto na enzimu farnezil pirofosfat sintetazi (FPP) i njenom jakom | |
| afinitetu vezivanja za mineralizovanu kost. | |
| | |
| Liječenje lijekom Aclasta rapidno smanjuje stepen resorpcije kostiju od povišenih postmenopauzalnih vrijednosti sa najnižom tačkom za | |
| markere resorpcije posmatrane u toku 7 dana, i za markere za formiranje kostiju u okviru 12 nedjelja. Nakon toga se kostni markeri | |
| stabilizuju u okviru opsega prije menopauze. Nema progresivnog smanjenja markera za resorpciju kostiju sa ponavljanjem godišnje doze. | |
| | |
| Klinička efikasnost kod liječenja postmenopauzalne osteoporoze (PFT) | |
| | |
| Efikasnost i bezbjednost lijeka Aclasta 5mg jednom godišnje u toku tri uzastopne godine demonstrirana je kod postmenopauzalnih žena (7736 | |
| žena starosne dobi 65-89 godina) koje su imale ili: vrijednosti T- skora BMD (bone mineral density) vrata butne kosti ≤-1,5 uz postojanje | |
| najmanje dvije blage do umjerene vertebralne frakture, ili vrijednost T-skora BMD vrata butne kosti ≤-2,5 sa ili bez dokazanog prisustva | |
| vertebralnih fraktura. 85% pacijenata je prvi put primilo bisfosfonate. Žene kod kojih je vršena procjena pojave vertebralnih fraktura | |
| nijesu istovremeno primale terapiju za osteoporozu, što je bilo dozvoljeno ženama u grupi kod koje je praćena incidenca frakture kuka i | |
| svih kliničkih fraktura. Istovremeno u terapiji osteoporoze bili su uključeni: kalcitonin, raloksifen, tamoksifen, supstituciona hormonska | |
| terapija, tibolon, ali isključeni su bili drugi bisfosfonati. Sve žene su primile dodatno 1000 do 1500 mg elementarnog kalcijuma i 400 do | |
| 1200 IU suplemenata vitamina D dnevno. | |
| | |
| Dejstvo na morfometrijske vertebralne frakture | |
| | |
| Lijek Aclasta značajno smanjuje pojavu jedne ili više novih vertebalnih fraktura tokom tri godine a najranije poslije jedne godine | |
| (vidjeti tabelu 2.). | |
| | |
| Tabela 2 Sažeti prikaz efikasnosti lijeka u odnosu na učestalost pojave vertebralnih fraktura poslije 12 mjeseci, 24 i 36 mjeseci | |
| | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+:-----------------:+:-----------------:+ | |
| | Ishod | Aclasta | Placebo | Apsolutno | Relativno | | |
| | | | | smanjenje | smanjenje | | |
| | | (%) | (%) | | | | |
| | | | | pojave fraktura % | pojave fraktura % | | |
| | | | | | | | |
| | | | | (CI) | (CI) | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Najmanje jedna | 1,5 | 3,7 | 2,2 (1,4; 3,1) | 60 (43, 72)** | | |
| | nova vertebralna | | | | | | |
| | fraktura (0-1 | | | | | | |
| | godine) | | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Najmanje jedna | 2,2 | 7,7 | 5,5 (4,4; 6,6) | 71 (62, 78)** | | |
| | nova vertebralna | | | | | | |
| | fraktura (0-2 | | | | | | |
| | godine) | | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Najmanje jedna | 3,3 | 10,9 | 7,6 (6,3; 9,0) | 70 (62, 76)** | | |
| | nova vertebralna | | | | | | |
| | fraktura (0-3 | | | | | | |
| | godine) | | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | ** p<0,0001 | | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | |
| Pacijenti od 75 godina i stariji koji su primali lijek Aclasta imali su za 60% smanjen rizik od vertebralnih fraktura u poređenju sa | |
| placebo pacijentima (p<0,0001). | |
| | |
| Dejstvo na frakturu kuka | |
| | |
| Aclasta pokazuje konstantan efekat preko 3 godine, što se rezultuje u 41% smanjenja rizika za nastanak fraktura kuka (95% CI, 17% do 58%). | |
| Pojava fraktura kuka je bila 1,44% za pacijente koji su liječeni lijekom Acalsta u poređenju sa 2,49% kod pacijenata koji su primali | |
| placebo. Smanjenje rizika je je bilo 51% kod pacijenata koji su prvi put primili bisfosfonate i kod 42% pacijenata kojima je bilo | |
| dozvoljena istovremena primjena terapije za osteoporozu. | |
| | |
| Dejstvo na sve kliničke frakture | |
| | |
| Sve frakture su potvrđene na osnovu radiografskih i/ili kliničkih dokaza. Prikaz rezultata je predstavljen u Tabeli 3. | |
| | |
| Tabela 3 Poređenja terapija prema incidencama ključnih promjenljivih za kliničke frakture tokom 3 godine | |
| | |
| +----------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+----------------+ | |
| | Ishod | Aclasta | Placebo | Apsolutno | Redukcija | | | |
| | | (N=3875) | | smanjenje | relativnog | | | |
| | | | (N=3861) | javljanja | rizika u | | | |
| | | stopa događaja | | fraktura | javljanju | | | |
| | | (%) | stopa događaja | | fraktura | | | |
| | | | (%) | stopa događaja | | | | |
| | | | | % | % | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | (CI) | (CI) | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | Bilo koja | 8,4 | 12,8 | 4,4(3,0; 5.8) | 33(23;42)** | | | |
| | klinička | | | | | | | |
| | fraktura (1) | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | Klinička | 0,5 | 2,6 | 2,1(1,5; 2,7) | 77(63;86)** | | | |
| | vertebralna | | | | | | | |
| | fraktura (2) | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | Nevertebralna | 8,0 | 10,7 | 2,7(1,4; 4,0) | 25(13;36)* | | | |
| | fraktura | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | -*p-vrijednost<0,001, **p-vrijednost<0,0001 | | |
| | | | |
| | (1) Izuzev fraktura prstiju šake i stopala i frakture lica | | |
| | | | |
| | (2) Uključujući torakalne i lumbalne vertebralne kliničke frakture | | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | |
| Dejstvo na mineralnu gustinu kostiju (BMD) | |
| | |
| Aclasta značajno povećava BMD u lumbalnom dijelu kičme, kuku, i distalnom radijusu u odnosu na liječenje placebom u svim vremenskim | |
| tačkama (6, 12, 24 i 36 mjeseci). Liječenje lijekom Aclasta dovodi do povećanja za 6,7% u BMD u lumbalnom dijelu kičme, 6,0 % u kukovima i | |
| 5,1% u femoralnom pršljenu i 3,2% u distalnom radijusu tokom 3 godine kada se upoređuje sa placebom. | |
| | |
| Histologija kosti | |
| | |
| Biopsija kostiju je urađena iz ilijačne kosti, godinu dana nakon primjene treće godišnje doze kod 152 pacijentkinje koje su bolovale od | |
| osteoporoze, a pritom su primale lijek Aclasta (n= 82) ili placebo (n=70). Histomorfometrijske analize su pokazale smanjenje resopcije | |
| kostiju za 63%. Kod pacijenata koji su primali lijek Aclasta nije detektovana osteomalacija, fibroza kostne srži ni pojava patološke | |
| novoformirane kosti. Tetraciklinski marker je bio detektovan u svim osim kod jedne od 82 biopsije pacijentkinja koje su primale lijek | |
| Aclasta . Mikrokompjuterizovana tomografija (μCT) pokazuje povećanje volumena trabekularne kosti i očuvanje strukture ove kosti kod | |
| pacijenata koji su liječeni lijekom Aclasta u poređenju sa pacijentima koji su liječeni placebom. | |
| | |
| Markeri resorpcije kosti | |
| | |
| U periodičnim intervalima tokom studije procjenjivani su specifična alkalna fosfataza (BSAP), serumski N-terminalni propeptid kolagen tipa | |
| I (P1NP) i serumski beta-C-telopeptid (b-CTx) u podgrupama od 517 do 1246 pacijenata. Liječenje godišnjom dozom lijeka Aclasta od 5 mg | |
| smanjuje markere razgradnje kostiju - BSAP nakon 12 mjeseci za 30% u odnosu na početnu vrijednost i zadržao se na 28% ispod početnih | |
| vrijednosti nakon 36 mjeseci. P1Np je bio značajno smanjen (za 61%) ispod početnih vrijednosti nakon 12 mjeseci i zadržao se na 52% nakon | |
| 36 mjeseci. B-CTx je bio značajno smanjen (za 61%) ispod početnih vrijednosti nakon 12 mjeseci i zadržao se na 55% nakon 36 mjeseci. Nakon | |
| svake godine, tokom čitavog perioda markeri resorpcije kosti bili su u okviru opsega vrijednosti kao u premenopauzi. Ponovljeno doziranje | |
| ne dovodi do daljeg smanjenja markera razgradnje kostiju. | |
| | |
| Dejstvo na visinu | |
| | |
| U trogodišnjoj studiji o osteoporozi ispitivanje visine u stojećem položaju je mjereno godišnje koristeći stadiometar. Grupa koja je | |
| primala lijek Aclasta pokazala je za 2,5 mm manji gubitak visine u poređenju sa grupom na placebu ( 95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm, p<0,0001). | |
| | |
| Dani smanjene sposobnosti | |
| | |
| Aclasta značajno smanjuje broj dana ograničene aktivnosti za 17,9 dana i dana provedenih ležeći u krevetu zbog bolova u leđima za 11,3 | |
| dana u odnosu na placebo, i značajno smanjuje broj dana ograničene aktivnosti zbog fraktura za 2,9 dana, kao i dana provedenih ležeći u | |
| krevetu zbog fraktura za 0,5 dana u poređenju sa placebom (sve p<0,01). | |
| | |
| Klinička efikasnost u liječenju osteoporoze kod pacijenata sa povećanim rizikom od frakture nakon nedavne frakture kuka | |
| | |
| Incidenca kliničkih fraktura, uključujući vertabralne, ne-vertebralne i frakture kuka, procijenjena je kod 2127 muškaraca i žena starosti | |
| 50-95 godina (prosek godina 74,5) sa nedavnom (u posljednjih 90 dana) frakturom kuka usljed lake povrede koji su bili praćeni prosječno 2 | |
| godine u studiji. Oko 42% pacijenata je imalo vrijednost T scor-a BMD vrata butne kosti ispod -2,5 a oko 45% pacijenata je imalo | |
| vrijednost T scor-a BMD vrata butne kosti iznad -2,5. Aclasta je davana jednom godišnje, dok minimum 211 pacijenata u populaciji iz | |
| studije nije imalo potvrđenu kliničku frakturu. Nivo vitamina D nije rutinski mjeren ali udarna doza vitamina D (od 50,000 do 125,000 IU | |
| primijenjenih oralno ili intramuskularno) je data većini pacijenata u studiji dvije nedjelje prije infuzije lijeka Aclasta . Svi pacijenti | |
| su dobili 1000 do 1500 mg elementarnog kalcijuma dnevno i 800 do 1200 IU vitamina D dnevno. 95% pacijenata je dobilo infuziju dvije ili | |
| više nedjelja nakon oporavka frakture kuka a srednje vrijeme primjene infuzije je približno 6 nedjelja nakon oporavka frakture kuka. | |
| Primarni parametar efikasnosti je bila incidenca kliničkih fraktura za vrijeme trajanja studije. | |
| | |
| Efekat na sve vrste kliničkih fraktura | |
| | |
| Stope incidenci ključnih parametara kliničkih fraktura su date u Tabeli 4. | |
| | |
| Tabela 4. Poređenje incidence ključnih parametara kliničkih fraktura u ispitivanim grupama | |
| | |
| +---------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+ | |
| | Ishod | Aclasta | Placebo | Apsolutno | Redukcija | | |
| | | | | smanjenje | relativnog rizika | | |
| | | (N=1065) | (N=1062) | javljanja | u javljanju | | |
| | | | | fraktura | fraktura | | |
| | | Stopa događaja(%) | Stopa događaja | | | | |
| | | | | Stopa događaja % | % | | |
| | | | (%) | | | | |
| | | | | (CI) | (CI) | | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Bilo koja klinička | 8,6 | 13,9 | 5,3 (2,3; 8,3) | 35 (16;50)** | | |
| | fraktura (1) | | | | | | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Vertebralne | 1,7 | 3,8 | 2,1 (0,5; 3,7) | 46 (8;68)* | | |
| | kliničke frakture | | | | | | |
| | (2) | | | | | | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Ne-vertebralne | 7,6 | 10,7 | 3,1 (0,3,;5,9) | 27 (2;45)* | | |
| | frakture (1) | | | | | | |
| +---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | *p-vrijednost<0,05, **p-vrijednost<0,01 | | |
| | | | |
| | (1) Izuzev fraktura prstiju šake i stopala i frakture lica | | |
| | | | |
| | (2) Uključujući torakalne i lumbalne vertebralne kliničke frakture | | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | |
| Studija nije dizajnirana za mjerenje značajnosti razlike u frakturi kuka između ispitivanih grupa, međutim uočen je trend ka smanjenju | |
| novih fraktura kuka. | |
| | |
| Smrtnost iz bilo kog razloga bila je 10% (101 pacijent) u grupi koja je liječena lijekom Aclasta u poređenju sa 13% (141 pacijent) u | |
| placebo grupi. Ovo odgovara redukciji rizika od 28% od svih uzroka smrtnosti (p=0,01). | |
| | |
| Incidenca odloženog zarastanja frakture kuka je bila kopmarabilna između lijeka Aclasta (34[3,2%]) i placeba (29[2,7%]). | |
| | |
| Dejstvo na mineralnu gustinu kostiju (BMD) | |
| | |
| U HORIZON-RFT studiji liječenje lijekom Aclasta značajno je povećalo BMD u cijelom kuku i vratu butne kosti u odnosu na tretman sa | |
| placebom u svim tačkama presjeka (periodične analize). Liječenje lijekom Aclasta rezultirao je povećanjem BMD od 5,4% u cijelom kuku i | |
| 4,3% u vratu butne kosti, nakon 24 mjeseca, u poređenju sa placebom. | |
| | |
| Klinička efikasnost kod muškaraca | |
| | |
| U HORIZON-RFT studiji je randomizovano 508 muškaraca a kod 185 je procijenjena BMD nakon 24 mjeseca. Nakon 24 mjeseca uočeno je značajno | |
| povećanje od 3,6% u BMD cijelog kuka kod navedenih pacijenata liječenih lijekom Aclasta slično efektima dobijenim u HORIZON-PFT studiji | |
| kod žena u postmenopauzi. Studija nije dizajnirana sa ciljem da pokaže smanjenje broja kliničkih fraktura kod muškaraca; incidenca | |
| kliničkih fraktura je bila 7,5% kod muškaraca liječenih lijekom Aclasta vs. 8,7% u placebo grupi. | |
| | |
| U drugoj studiji sprovedenoj na muškarcima (studija CZOL 446M2308) infuzija lijeka Aclasta jednom godišnje se pokazala ne-inferiorna u | |
| odnosu na alendronat primijenjen jednom nedjeljno u odnosu na procenat promjene BMD lumbalne kičme nakon 24 mjeseca, u odnosu na | |
| vrijednosti na početku studije. | |
| | |
| Klinička efikasnost kod osteoporoze uzrokovane dugotrajnom terapijom sistemkim glukokortikoidima | |
| | |
| Efikasnost i bezbjednost lijeka Aclasta u liječenju i prevenciji osteoporoze povezane sa dugotrajnom terapijom sistemskim | |
| glukokortikoidima, je ispitivana u randomizovanoj, multicentričnoj, dvostruko-slijepoj, stratifikovanoj, aktivno-kontrolisanoj studiji na | |
| 833 muškaraca i žena starosti 18-85 godina (prosječna starost kod muškaraca 56,4 godine; kod žena 53,5 godina) koji su liječeni sa >7,5 | |
| mg/dan oralnog prednizona (ili ekvivalentnog sistemskog kortikosteroida). Pacijenti su stratifikovani prema dužini primjene | |
| glukokortikoida prije randomizacije (<3 mjeseca vs. ≥3 mjeseca). Studija je trajala 1 godinu. Pacijenti su randomizovani da prime bilo | |
| jednu infuziju od 5 mg lijeka Aclasta, ili oralno 5mg/dan risedronata, tokom jedne godine. Svi učesnici su dobijali 1000 mg elementarnog | |
| kalcijuma dnevno i 400 do 1000 IU vitamina D dnevno. Dokaz efikasnosti je ne-inferiornost lijeka Aclasta u odnosu na risedronat, u odnosu | |
| na procenat promjene BMD lumbalne kičme nakon 12 mjeseci u odnosu na vrijednosti na početku studije, u liječenju i prevenciji navedenih | |
| pogrupa pacijenata. Većina pacijenata je nastavila da uzima glukokortikoide tokom jedne godine trajanja studije. | |
| | |
| Efekat na mineralnu gustinu kostiju (BMD) | |
| | |
| Povećanje u BMD lumbalne kičme i vrata butne kosti je bilo značajno veće u grupi koja je liječena lijekom Aclasta u poređenju sa grupom | |
| koja je liječena risedronatom nakona 12 mjeseci (p<0,03). U podgrupi pacijenata koji su primali glukokortikoide više od 3 mjeseca, prije | |
| randomizacije, kod pacijenata koji su primali lijek Aclasta došlo je do povećanja BMD lumbalne kičme kod pacijenata za 4,06%vs. 2,71% kod | |
| pacijenata koji su uzimali risedronat (prosečna razlika: 1,36%; p<0,001). U podgrupi pacijenata koji su primali glukokortikoide manje od 3 | |
| mjeseca, prije randomizacije, Aclasta je povećala BMD lumbalne kičme za 2,60% vs. 0,64% u grupi na risedronatu (prosječna razlika: 1,96%; | |
| p< 0,001). Studija nije dizajnirana da pokaže smanjenje broja kliničkih fraktura u poređenju sa risedronatom. Incidenca fraktura je bila 8 | |
| kod pacijenata na terapiji lijekom Aclasta nasuprot 7 kod pacijenata na terapiji risedronatom (p=0,8055). | |
| | |
| Klinička efikasnost kod liječenja Paget-ove bolesti | |
| | |
| Aclasta je ispitivana kod pacijenata oba pola, starijih od 30 godina sa umjerenim i teškim oblikom Paget-ove bolesti (medijana | |
| koncentracije alkalne fosfataze u serumu 2,6-3,0 puta veće od dobno-specifične gornje granice referentnih vrijednosti na početku studije), | |
| i potvrđena radiografskim dokazima. | |
| | |
| Efikasnost jedne infuzije od 5mg zoledronske kiseline nasuprot oralnim dnevnim dozama od 30 mg risedronata u toku 2 mjeseca bila je | |
| demonstrirana u dvije 6-mjesečne uporedne studije. Poslije 6 mjeseci, Aclasta je pokazala 96% (169/176) i 89% (156/176) odgovor i serum | |
| alkalna fosfataza (SAP) se normalizovala poredeći sa 74% (127/171) i 58% (99/171) na risedronatu (svi p<0,001). | |
| | |
| U prikazanim sakupljenim rezultatima, posmatrano je slično smanjenje u jačini bola i skor interference bola relativno u odnosu na početne | |
| vrijednosti tokom 6 mjeseci za lijek Aclasta i risedronat. | |
| | |
| Pacijenti koji su na kraju 6-mjesečne studije klasifikovani u grupu onih sa terapijskim odgovorom, uključeni su u produžetak kontrolnog | |
| dijela studije. Od 153 pacijenata koji su liječeni lijekom Aclasta i 115 pacijenata koji su liječeni risedronatom koji su uključeni u | |
| produženu opservacionu studiju, nakon srednjeg vremena praćenja od 3,8 godina od vremena doziranja, broj pacijenata koji je morao da | |
| završi sa produženim opservacionim periodom zbog potrebe za ponovljenom terapijom (klinička procjena) je bio veći kod risedronata ( 48 | |
| pacijenata ili 41, 7%) u odnosu na zoledronsku kiselinu (11 pacijenata, ili 7, 2 %). Srednje vrijeme završetka produženog opservacionog | |
| perioda zbog potrebe za ponovljenom terapijom kod Paget-ove bolesti od primjene početne doze je bilo veće kod zoledronske kiseline (7, 7 | |
| godina) u odnosu na risedronat (5, 1 godina). | |
| | |
| Šest pacijenata koji su postigli terapijski odgovor nakon 6 mjeseci liječenja lijekom Aclasta i kasnije doživjeli relaps bolesti tokom | |
| produženog perioda praćenja, su ponovo liječeni lijekom Aclasta poslije srednjeg vremena od 6,5 godina od početne terapije do ponovljene | |
| terapije. Pet od šest pacijenata su imali SAP u okviru normalnog opsega nakon 6 mjeseci ( Last obeservation Carried Forward, LOCF) | |
| | |
| Histološki pregled kostiju obavljen je kod 7 pacijenata sa Paget-ovom bolešću, 6 mjeseci poslije terapije sa 5mg zoledronske kiseline. | |
| Biopsija kostiju pokazala je normalan kvalitet kostiju bez dokaza o postojanju poremećaja remodelovanja kostiju kao i bez defekta u | |
| mineralizaciji kostiju. Ovi rezultati bili su u skladu sa biohemijskim markerima koji predstavljaju dokaz o normalizaciji razgradnje | |
| kostiju. | |
| | |
| Evropska Medicinska Agencija je odobrila izostavljanje podnošenja rezultate studija sa lijekom Aclasta u svim podgrupama pedijatrijskih | |
| pacijenata u terapiji Paget-ove bolesti, osteoporoze kod žena u postmenopauzi sa povećanim rizikom od fraktura, osteporoze kod muškaraca | |
| sa povećanim rizikom od fraktura i prevencijom kliničkih fraktura poslije frakture kuka kod žena i muškaraca. | |
| | |
| (vidjeti odjeljak 4.2. za informacije o pedijatrijskoj upotrebi). | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Pojedinačne i višestruke infuzije u trajanju od 5 ili 15 minuta sa dozama od 2, 4, 8 i 16 mg zoledronske kiseline kod 64 pacijenata | |
| obezbijedilo je sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje je otkriveno da ne zavise od doze. | |
| | |
| Distribucija | |
| | |
| Poslije započinjanja infuzije zoledronske kiseline, koncentracije aktivne supstance u plazmi brzo rastu i postižu maksimum na završetku | |
| infuzije, nakon čega brzo padaju, pa poslije 4 časa iznose <10% od maksimalnih vrijednosti, a poslije 24 časa čak <1% maksimalnih | |
| vrijednosti, nakon čega slijedi period veoma niskih koncentracija koje ne prelaze 0.1% maksimalnih koncentracija. | |
| | |
| Eliminacija | |
| | |
| Intravenski aplikovana zoledronska kiselina eliminiše se u trofaznom procesu: brzi dvofazni nestanak iz sistemske cirkulacije, sa | |
| poluvremenom eliminacije t_(1/2α) = 0.24 i t_(1/2β)= 1,87 sati, nakon čega slijedi duga faza eliminacije sa terminalnim poluvremenom | |
| eliminacije od t_(1/2γ)=146 sati. Ne dolazi do akumulacije aktivne supstance u plazmi poslije davanja višestrukih doza u razmaku od 28 | |
| dana. Pretpostavlja se da rane faze dispozicije (α, ß sa t_(1/2) vrijedostima iznad) predstavljaju brzo preuzimanje od strane kostiju i | |
| ekskreciju putem bubrega. | |
| | |
| Zoledronska kiselina se ne metaboliše i izlučuje se nepromijenjena putem bubrega. U toku prvih 24 časa u urinu je nađeno 39±16% od date | |
| doze lijeka dok se ostatak uglavnom vezuje za kostno tkivo. | |
| | |
| Ovo preuzimanje u kosti je uobičajeno za sve bisfosfonate i vjerovatno je posljedica strukturne analogije sa pirofosfatom. Kao i kod | |
| drugih bisfosfonata, vrijeme zadržavanja zoledronske kiseline u kostima je veoma dugo. | |
| | |
| Iz kostnog tkiva oslobađa se veoma sporo nazad u sistemsku cirkulaciju i eliminiše se putem bubrega. Ukupni klirens iz organizma iznosi | |
| 5,04±2,5l/h bez obzira na datu dozu lijeka, pol, rasu ili tjelesnu masu. Postoje pojedinačne varijacije klirensa zoledronske kiseline iz | |
| plazme od 36% kao i varijacije kod istog pacijenta od 34%. Produženje trajanja infuzije od 5 na 15 minuta izazvalo je pad koncentracije | |
| zoledronske kiseline za 30% na kraju infuzije, ali nije uticalo na oblast ispod krive plazma koncentracija : vrijeme. | |
| | |
| Farmakokinetski/farmakodinamski odnosi | |
| | |
| Nijesu obavljena specifična ispitivanja lijek-lijek interakcija sa zoledronskom kiselinom. Pošto se zoledronska kiselina ne metaboliše kod | |
| ljudi, kao i zbog toga što je otkriveno da supstanca slabo reaguje sa inhibitorima enzima citohroma P450 , malo je vjerovatno da će | |
| zoledronska kiselina uticati na klirens supstanci koje se metabolišu pomoću enzimskog sistema citohroma P450. Zoledronska kiselina se ne | |
| vezuje u velikoj mjeri za proteine plazme (približno 43-55%) a ovo vezivanje ne zavisi od koncentracije. Interakcije sa ljekovima koji se | |
| u velikoj mjeri vezuju za proteine plazme su takođe malo vjerovatne. | |
| | |
| Posebne populacije(pogledati odjeljak 4.2.) | |
| | |
| Oštećenje bubrežne funkcije | |
| | |
| Bubrežni klirens zoledronske kiseline srazmjeran je klirensu kreatinina, pri čemu bubrežni klirens predstavlja 75±33% klirensa kreatinina, | |
| sa prosjekom od 84±29 ml/min (između 22-143 ml/min) ispitivan kod 64 pacijenta. Kod blagog do umjerenog oštećenja bubrežne funkcije | |
| zapažen je mali porast u PIK_((0-24h)) , za oko 30-40%, u poređenju sa pacijentima kod kojih je bubrežna funkcija normalna. Kod primjene | |
| više doza lijeka ne dolazi do nagomilavanja bez obzira na bubrežnu funkciju, što sve ukazuje da kod blagog (Cl_(cr)=50 do 80 ml/min) i | |
| umjerenog oštećenja bubrežne funkcije sve do klirensa kreatinina od 35 ml/min nije potrebno prilagođavanje doze. Kontraindikovana je | |
| upotreba lijeka Aclasta kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <35 ml/min) zbog povećanog rizika od bubrežne | |
| insuficijencije u ovoj populaciji. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Akutna toksičnost | |
| | |
| Najveća pojedinačna intravenska doza koja nije letalna iznosi 10 mg/kg tjelesne mase kod miša i 0,6 mg/kg kod pacova. U ispitivanjima | |
| djelovanja jedne doze lijeka kod pasa, dato je 1,0mg/kg (6 puta više od preporučene doze kod čoveka) u toku 15 minuta i podnošljivost je | |
| bila dobra bez dejstva na bubrege. | |
| | |
| Subhronična i hronična toksičnost | |
| | |
| U studijama sa intravenskom infuzijom, bubrežna podnošljivost zoledronske kiseline određena je kod pacova kojima je dato 0,6 mg/kg kao | |
| 15-to minutne infuzije u razmaku od po 3 dana između svake, ukupno 6 puta (kumulativna doza odgovara nivoima PIK koji su 6 puta viši od | |
| terapijske doze kod čoveka), dok je kod pasa doza koja je dobro tolerisana data u pet 15-to minutnih infuzija od 0.25mg/kg u razmacima od | |
| po 2-3 nedjelje (kumulativna doza je 7 puta više od terapisjke doze kod čoveka). U ispitivanjima u kojima je lijek davan intravenski, u | |
| bolusu, doze koje su dobro podnošene su opadale sa produženjem studija: doze od 0,2 dnevno kod pacova i 0,02 mg/kg dnevno kod pasa su | |
| dobro podnošene tokom 4 nedjelje, ali nakon52 nedjelje primjene pacovi su podnosili dozu od samo 0,01 mg/kg/, a psi od samo 0,005mg/kg/. | |
| | |
| Dugotrajna ponavljena primjena doza koje višestruko nadmašuju doze namijenjene ljudima dovodi do toksičnih dejstava na druge organe, | |
| uključujući i gastrointestinalni trakt, jetru kao i mjesto primjene intravenske infuzije. Klinički značaj ovih otkrića nije poznat. | |
| Najčešće se u ispitivanjima ponavljanih doza može naći povećanje primarne spongioze metafiza dugih kostiju kod životinja u fazi rasta i to | |
| pri skoro svim dozama što ukazuje na farmakološki anti resorptivno dejstvo ovog jedinjenjna. | |
| | |
| Reproduktivna toksičnost | |
| | |
| Teratološka ispitivanja izvršena su kod dvije vrste subkutanom primjenom. Teratogenost je zapažena kod pacova pri dozama ≥0.2mg/kg, a | |
| manifestovala se spoljašnjim, visceralnim i skeletnim malformacijama. Distocija je bila primijećena pri najnižim dozama (0,01 mg/kg) | |
| testiranim kod pacova. Teratološki ili embrio/fetalni efekti nijesu bili zapaženi kod zečeva, a toksičnost za majku bila je uočljiva pri | |
| dozama od 0.1 mg/kg usljed smanjenja nivoa kalcijuma u serumu. | |
| | |
| Mutagenost i kancerogenost | |
| | |
| Zoledronska kiselina nije bila mutagena u obavljenim testovima, a testovi kancerogenosti nijesu pružili dokaz o postojanju kancerogenog | |
| potencijala. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Manitol, | |
| | |
| Natrijum citrat, | |
| | |
| voda za injekcije. | |
| | |
| Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) u 100 ml bočice , odnosno može se smatrati da je “oslobođen natrijuma” | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Aclasta rastvor za infuziju ne smije doći u kontakt sa rastvorima koji sadrže kalcijum. Aclasta se ne smije miješati ili davati | |
| intravenski sa bilo koji drugim drugim lijekovima. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine. | |
| | |
| Rok upotrebe i uslovi čuvanja posle otvaranja: | |
| | |
| Rastvor je fizički i hemijski stabilan 24 časa na temperaturi od 2 do 8°C. | |
| | |
| Sa mikrobiološkog stanovišta lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, korisnik će biti odgovoran za uslove i vrijeme | |
| čuvanja prije upotrebe, koje ne bi smjelo da bude duže od 24 časa na temperaturi od 2 do 8°C. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Neotvorene bočice ne zahtijevaju posebne uslove čuvanja. | |
| | |
| Za uslove čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja, vidjeti odjeljak 6.3. | |
| | |
| Čuvati lijek Aclasta van domašaja i vidokruga djece. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Aclasta (5 mg/100 mL) rastvor za infuziju pakuje se u providne plastične bočice zapremine 100mL (od cikloolefinskog polimera), zatvorene | |
| zatvaračem od bromobutil gume obložene fluoro-polimerom, preko koga se nalazi aluminijum/propilenska kapica sa dijelom koji se podiže | |
| (flip off poklopac) | |
| | |
| U spoljašnjem pakovanju se nalazi jedna bočica. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Samo za pojedinačnu upotrebu. | |
| | |
| Neupotrebljena količina lijeka se mora uništiti u skladu sa važećim propisima. Samo bistar rastvor bez prisutnih čestica i izmjene boje se | |
| može koristiti. | |
| | |
| Ukoliko se čuva u frižideru, prije primjene rastvor mora dostići sobnu temperaturu. Priprema za infuziju radi se pod aseptičnim uslovima | |
| | |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka | |
| | |
| Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica | |
| | |
| Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Aclasta^(®) rastvor za infuziju, 5mg/100mL, bočica, plastična: 2030/13/487 – 4510 | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Aclasta^(®) rastvor za infuziju, 5mg/100mL, bočica, plastična: 21.11.2013. godine | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Novembar, 2013. godine | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+