Zytiga uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ZYTIGA^(®), film tableta, 500 mg |
| |
| blister, 60 (5 x 12) film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Janssen Cilag S.p.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Via C. Janssen (loc. Borgo S. Michele), 04100 Latina |
| | (LT), Italija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

1. NAZIV LIJEKA

ZYTIGA^(®), 500 mg, film tableta

INN: abirateron

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 500 mg abirateron acetata.

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:

jedna film tableta sadrži 253,2 mg laktoze i 13,5 mg natrijuma.

Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Ljubičaste, filmom obložene tablete ovalnog oblika (20 mm dužine x 10 mm
širine), sa utisnutom oznakom „AA“ na jednoj strani i „500“ na drugoj
strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek ZYTIGA je indikovan sa prednizonom ili prednizolonom za:

- terapiju novodijagnostikovanog hormonski osjetljivog metastatskog
karcinoma prostate visokog rizika (eng. metastatic hormone sensitive
prostate cancer, mHSPC) kod odraslih muškaraca, u kombinaciji sa
androgen deprivacionom terapijom (engl. androgen deprivation therapy,
ADT) (vidjeti odjeljak 5.1),

- terapiju metastatskog karcinoma prostate (engl. metastatic castration
resistant prostate cancer, mCRPC) koji je rezistentan na kastraciju,
kod odraslih muškaraca koji nemaju simptome bolesti ili su simptomi
bolesti blagi, nakon neuspjeha sa androgen deprivacionom terapijom, i
kod kojih hemoterapija još nije klinički indikovana (vidjeti odjeljak
5.1),

- terapiju mCRPC kod odraslih muškaraca kod kojih je bolest progredirala
tokom ili poslije hemoterapijskog režima zasnovanog na docetakselu.

4.2. Doziranje i način primjene

Ovaj lijek treba da bude propisan od strane odgovarajućeg ljekara
specijaliste.

Doziranje

Preporučena doza je 1000 mg (dvije tablete od 500 mg) kao pojedinačna
dnevna doza koja se ne smije uzimati sa hranom (vidjeti “Način primjene”
niže). Uzimanje ovih tableta sa hranom povećava sistemsku izloženost
abirateronu (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).

Doziranje prednizona ili prednizolona

Za mHSPC, lijek ZYTIGA se uzima sa 5 mg prednizona ili prednizolona
jednom dnevno.

Za mCRPC, lijek ZYTIGA se uzima sa 10 mg prednizona ili prednizolona
jednom dnevno.

Medicinska kastracija sa analozima LHRH treba da se nastavi tokom
terapije kod pacijenata kod kojih nije izvršena hirurška kastracija.

Preporučeno praćenje

Prije započinjanja terapije treba izmjeriti nivo transaminaza u serumu,
zatim to mjerenje ponavljati na svake dvije nedjelje u prva tri mjeseca
terapije, a potom jednom mjesečno. Krvni pritisak, nivo kalijuma u
serumu i retenciju tečnosti treba kontrolisati jednom mjesečno. Ipak,
pacijente sa značajnim rizikom od kongestivne srčane insuficijencije
treba pratiti na svake 2 nedjelje u toku prva tri mjeseca terapije i
jednom mjesečno nakon toga (vidjeti odjeljak 4.4).

Kod pacijenata sa već postojećom hipokalijemijom ili kod kojih se
razvije hipokalijemija tokom terapije lijekom ZYTIGA, razmotriti
održavanje kalijuma na nivou ≥ 4,0 mM.

Kod pacijenata kod kojih se razvije toksičnost ≥ 3 stepena uključujući
hipertenziju, hipokalijemiju, edem i druge toksičnosti koje nijesu
izazvane mineralokortikoidima, terapiju treba obustaviti i započeti
odgovarajuću medicinsku pomoć. Terapiju lijekom ZYTIGA ne treba ponovo
započinjati dok se simptomi toksičnosti ne povuku na nivo 1 ili do
početnih vrijednosti.

U slučaju da se propusti dnevna doza bilo lijeka ZYTIGA, bilo prednizona
ili prednizolona, terapiju treba nastaviti sljedećeg dana uobičajenom
dnevnom dozom.

Hepatotoksičnost

Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost
(alanin aminotransferaza [ALT] ili aspartat aminotransferaza [AST] pređe
vrijednost 5 puta veću od gornje granice normale [GGN]), terapiju treba
odmah obustaviti (vidjeti odjeljak 4.4). Kada se vrijednost
funkcionalnih testova jetre vrati na početni nivo može se ponovo uvesti
terapija, ali sa smanjenom dozom od 500 mg (jedna tableta) jednom
dnevno. Kod pacijenata kod koji se ponovo započne terapija, vrijednost
transaminaza u serumu treba kontrolisati najmanje jednom u dvije
nedjelje tokom prva tri mjeseca, a potom jednom mjesečno. Ako se
hepatotoksičnost ponovo javi i sa smanjenom dozom od 500 mg dnevno,
terapiju treba prekinuti.

Ako se u bilo kom trenutku terapije kod pacijenta razvije teška
hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta veće od gornje granice normale),
terapiju treba prekinuti, i pacijenta više istoj ne podvrgavati.

Oštećenje jetre

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
jetre, Child‑Pugh klase A.

Pokazano je da umjereno oštećenje jetre (Child-Pugh klase B) povećava
sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta, nakon
primjene pojedinačnih oralnih doza abirateron acetata od 1000 mg
(vidjeti odjeljak 5.2). Nema podataka o kliničkoj bezbjednosti i
efikasnosti multiplih doza abirateron acetata kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klase B ili C). Nije
moguće predvidjeti prilagođavanje doze. Upotrebu lijeka ZYTIGA treba
pažljivo procijeniti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre, gdje
korist treba da jasno prevazilazi mogući rizik (vidjeti odjeljke 4.2 i
5.2). Lijek ZYTIGA ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
(vidjeti odjeljak 5.2). Međutim, nema kliničkih iskustava sa pacijentima
koji imaju karcinom prostate i teško oštećenje bubrega. Kod ovih
pacijenata se savjetuje oprez (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne upotrebe lijeka ZYTIGA u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Lijek ZYTIGA namijenjen je za oralnu primjenu.

Tablete se uzimaju najmanje dva sata poslije jela, i potom, pošto se
tablete progutaju, nikakvu hranu ne treba uzimati još najmanje jedan
sat. Tablete treba progutati cijele, sa vodom.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

- Žene koje su trudne ili koje bi mogle biti trudne (vidjeti odjeljak
4.6).

- Teško oštećenje jetre (Child-Pugh klase C (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4,
i 5.2)).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Hipertenzija, hipokalijemija, retencija tečnosti i srčana
insuficijencija zbog viška mineralokortikoida

Lijek ZYTIGA može izazvati hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju
tečnosti (vidjeti odjeljak 4.8) kao posljedicu porasta nivoa
mineralokortikoida izazvanog inhibicijom CYP17 (vidjeti odjeljak 5.1).
Istovremena primjena sa kortikosteroidima suprimira oslobađanje
adenokortikotropnog hormona (ACTH) što dovodi do smanjene incidence i
ozbiljnosti ovih neželjenih reakcija. Potreban je oprez pri liječenju
pacijenata čija već postojeća medicinska stanja mogu biti kompromitovana
povećanjem krvnog pritiska, hipokalijemijom (npr. kod onih na
kardiotoničnim glikozidima), ili zadržavanjem tečnosti (npr. kod onih sa
srčanom insuficijencijom, teškom ili nestabilnom anginom pektoris,
nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom i kod onih sa
teškim oštećenjem bubrega).

Lijek ZYTIGA treba oprezno koristiti kod pacijenata sa istorijom
kardiovaskularnih bolesti. Iz studija faze III sprovedenih sa lijekom
ZYTIGA isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom,
klinički značajnim oboljenjem srca što se dokazuje infarktom miokarda,
ili arterijskim trombotičnim događajem u prethodnih 6 mjeseci, teškom
ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom (ispitivanje 301)
klase III ili IV ili klase II do IV srčane insuficijencije (ispitivanja
3011 i 302) po klasifikaciji Njujorškog udruženja za srce (NYHA), ili
kod kojih je izmjerena srčana ejekciona frakcija < 50%. Pacijenti sa
atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama koje zahtijevaju
medicinsku terapiju su bili isključeni iz ispitivanja 3011 i 302. Nije
utvrđena bezbjednost kod pacijenata koji imaju srčanu ejekcionu frakciju
(LVEF) < 50% ili srčanu insuficijenciju NYHA klase III ili IV
(ispitivanje 301) ili srčanu insuficijenciju NYHA klase II do IV (u
ispitivanjima 3011 i 302) (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Prije liječenja pacijenata sa značajnim rizikom za kongestivnu srčanu
insuficijenciju (npr. istorija srčane insuficijencije, nekontrolisana
hipertenzija ili srčani događaji kao što je ishemijska bolest srca)
razmotriti dobijanje procjene srčane funkcije (npr. elektrokardiogram).
Prije terapije lijekom ZYTIGA, treba liječiti srčanu insuficijenciju i
optimizirati srčanu funkciju. Hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju
tečnosti treba korigovati i kontrolisati. Tokom terapije treba na svake
2 nedjelje u toku tri mjeseca i nakon toga jednom mjesečno kontrolisati
krvni pritisak, serumski kalijum, retenciju tečnosti (dobijanje na
težini, periferne edeme), i druge znake i simptome kongestivne srčane
insuficijencije i korigovati abnormalnosti. Produženje QT intervala je
bilo primijećeno kod pacijenata koji su imali hipokalijemiju povezanu sa
terapijom lijekom ZYTIGA. Procijeniti srčanu funkciju kao što je
klinički indikovano, sprovesti odgovarajuće mjere i razmotriti ukidanje
ove terapije ako postoji klinički značajno smanjenje srčane funkcije
(vidjeti odjeljak 4.2).

Hepatotoksičnost i insuficijencija jetre

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, terapija je bila prekidana ili
doziranje prilagođeno u situacijama kada je dolazilo do znatnog
povećanja nivoa enzima jetre (vidjeti odjeljak 4.8). Nivoe transaminaza
u serumu treba mjeriti prije započinjanja ove terapije, na svake dvije
nedjelje u prva tri mjeseca terapije i potom jednom mjesečno. Ako se
razviju klinički simptomi ili znaci koji ukazuju na hepatotoksičnost,
odmah treba izmjeriti transaminaze u serumu. Ako u bilo kom trenutku
vrijednost ALT ili AST pređe petostruku vrijednost gornje granice
normale, terapiju treba odmah obustaviti i pažljivo pratiti funkciju
jetre. Terapija se može ponovo uvesti samo pošto se vrijednosti
funkcionalnih testova jetre vrate na početni nivo i sa smanjenom dozom
(vidjeti odjeljak 4.2).

Ako se kod pacijenata razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST
20 puta veća od gornje granice normale) u bilo kom trenutku dok su na
terapiji, terapiju treba prekinuti i više je ne uvoditi kod tih
pacijenata.

Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom bili su
isključeni iz kliničkih ispitivanja; stoga nema podataka koji bi
podržali upotrebu lijeka ZYTIGA u ovoj populaciji.

Ne postoje podaci o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti prilikom
davanja više doza abirateron acetata kada se primjenjuje kod pacijenata
sa umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh Class B ili
C). Upotrebu lijeka ZYTIGA treba oprezno procijeniti kod pacijenata sa
umjerenom insufucijencijom jetre kod kojih korist treba da jasno
prevazilazi mogući rizik (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Lijek ZYTIGA ne
treba davati pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre (vidjeti
odjeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

U postmarketinškom periodu, rijetko su bili prijavljeni slučajevi akutne
insuficijencije jetre i fulminantnog hepatitisa, od kojih su neki bili
sa smrtnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.8.).

Obustava kortikosteroida i rješavanje stresnih situacija

Savjetuje se oprez i praćenje eventualne pojave adrenokortikalne
insuficijencije ako se pacijentima obustavlja prednizon ili prednizolon.
Ako se primjena lijeka ZYTIGA nastavi i pošto se obustave
kortikosteroidi, pacijente treba pratiti da se uoče simptomi
mineralokortikoidnog viška (vidjeti informacije date gore).

Kod pacijenata na prednizonu ili prednizolonu koji trpe neuobičajeni
stres može biti indikovano davanje povećane doze kortikosteroida prije,
tokom i poslije stresnih situacija.

Gustina kostiju

Kod muškaraca sa odmaklim metastatskim karcinomom prostate može biti
smanjena gustina kostiju. Upotreba lijeka ZYTIGA u kombinaciji sa
glukokokortikoidima može da pojača taj efekat.

Prethodna upotreba ketokonazola

Kod pacijenata koji su prethodno dobijali ketokonazol kao terapiju za
karcinom prostate, može se očekivati niži stepen odgovora.

Hiperglikemija

Upotreba glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, zato treba
redovno mjeriti šećer u krvi kod pacijenata sa dijabetesom.

Upotreba sa hemoterapijom

Bezbjednost i efikasnost istovremene upotrebe lijeka ZYTIGA sa
citotoksičnom hemotrepijom nije utvđena (vidjeti odjeljak 5.1).

Nepodnošenje pomoćnih supstanci

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji pate od rijetkog nasljednog
poremećaja intolerancije galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili
malapsorpcije glukoze‑galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lijek. Ovaj
lijek sadrži i više od 1,18 mmol (ili 27 mg) natrijuma po dozi od dvije
tablete. Ovo treba da se uzme u obzir kod pacijenata koji su na ishrani
sa ograničenim unosom natrijuma.

Mogući rizici

Anemija i seksualna disfunkcija se mogu javiti kod muškaraca sa
metastatskim karcinomom prostate, uključujući i one koji su na terapiji
lijekom ZYTIGA.

Efekti na skeletne mišiće

Slučajevi miopatije su bili prijavljeni kod pacijenata liječenih lijekom
ZYTIGA. Neki pacijenti su imali rabdomiolizu sa insuficijencijom
bubrega. Većina slučajeva se razvila unutar prvog mjeseca liječenja i
povukla se nakon ukidanja terapije lijekom ZYTIGA. Preporučuje se oprez
kod pacijenata koji se uporedo liječe i ljekovima za koje se zna da mogu
da izazovu miopatiju/rabdomiolizu.

Interakcije sa drugim ljekovima

Jaki induktori CYP3A4 tokom terapije treba da se izbjegavaju, osim
ukoliko ne postoji terapijska alternativa, zbog rizika smanjenja
izloženosti abirateronu (vidjeti odjeljak 4.5).

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Efekti hrane na abirateron acetat

Primjena sa hranom značajno povećava resorpciju abirateron acetata.
Nijesu utvrđene efikasnost i bezbjednost kada se daje sa hranom, zato se
ovaj lijek ne smije uzimati sa hranom (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Interakcije sa drugim ljekovima

Mogući uticaj drugih ljekova na izloženosti abirateronu

U kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija kod zdravih
ispitanika koji su prethodno dobijali jak CYP3A4 induktor rifampicin,
600 mg dnevno u toku 6 dana, a zatim dobijali pojedinačnu dozu
abirateron acetata od 1000 mg, srednja PIK_(∞) abiraterona u plazmi je
bila smanjena za 55%.

Jake induktore CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin,
rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion (Hypericum perforatum))
treba izbjegavati tokom terapije, osim ukoliko ne postoji terapijska
alternativa.

U odvojenom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija kod
zdravih ispitanika, istovremena primjena sa ketokonazolom, jakim
inhibitorom CYP3A4, nije imala klinički značajan efekat na
farmakokinetiku abiraterona.

Mogući uticaj na izloženost drugim ljekovima

Abirateron je inhibitor hepatičnih enzima CYP2D6 i CYP2C8 koji
metabolišu ljekove.

U ispitivanju u kojem je trebalo utvrditi dejstvo abirateron acetata
(plus prednizon) na pojedinačnu dozu CYP2D6 supstrata dekstrometorfana,
sistemsko izlaganje (PIK) dekstrometorfanu povećano je približno 2,9
puta. PIK₂₄ za dekstrorfan, aktivni metabolit dekstrometorfana, povećana
je za oko 33%.

Savjetuje se oprez kada se daje sa ljekovima koje aktivira ili
metaboliše CYP2D6, posebno sa ljekovima koji imaju uski terapijski
indeks. Treba uzeti u obzir smanjivanje doze ljekova koji imaju uski
terapijski indeks i koji se metabolišu preko CYP2D6. U neke od ljekova
koji se metabolišu preko CYP2D6 spadaju metoprolol, propranolol,
desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid,
kodein, oksikodon i tramadol (posljednja tri lijeka iziskuju CYP2D6 za
formiranje svojih aktivnih analgetskih metabolita).

U ispitivanju interakcija ljekova koji se metabolišu preko CYP2C8 kod
zdravih ispitanika, PIK pioglitazona je bila povećana za 46%, a PIK-e za
M-III i M-IV, aktivne metabolite pioglitazona, su bile za svaki od njih
smanjene za 10%, kada se pioglitazon davao istovremeno sa pojedinačnom
dozom od 1000 mg abirateron acetata. Iako ovi rezultati ukazuju da se ne
očekuje klinički značajno povećanje u izloženosti, kada se lijek ZYTIGA
kombinuje sa ljekovima koji se predominantno eliminišu preko CYP2C8,
pacijente treba pažljivo pratiti za znake toksičnosti povezane sa CYP2C8
supstratom sa uskim terapijskim indeksom, ako se koriste istovremeno.

In vitro, glavni metaboliti, abirateron sulfat i N-oksid abirateron
sulfat, inhibiraju hepatičko preuzimanje transporterom OATP1B1 i
posljedično mogu da povećaju koncentraciju ljekova koji se eliminišu
preko OATP1B1. Ne postoje dostupni klinički podaci da bi se potvrdila
ova interakcija zasnovana na transporteru.

Upotreba sa ljekovima koji produžavaju QT interval

Zbog toga što androgen deprivaciona terapija može da produži QT
interval, savjetuje se oprez kada se lijek ZYTIGA primjenjuje sa
ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili sa ljekovima
koji mogu da indukuju torsades de pointes, kao što su klasa IA
antiaritmika (npr. kvinidin, dizopiramid) ili klase III antiaritmika
(npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin,
antipsihotici itd.

Upotreba sa spironolaktonom

Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može da poveća nivoe
antigena specifičnog za prostatu (PSA). Upotreba sa lijekom ZYTIGA se ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 5.1).

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o upotrebi lijeka ZYTIGA tokom trudnoće kod žena, budući
da ovaj lijek nije namijenjen za primjenu kod žena u reproduktivnom
periodu.

Kontracepcija muškaraca i žena

Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u
spermi. Potrebno je da pacijenti koji su seksualno aktivni koriste
kondom ako im je partnerka trudna. Ako pacijent ima seksualne odnose sa
ženom koja je u reproduktivnom periodu, potrebno je da koristi kondom uz
još jedno efikasno kontraceptivno sredstvo. Ispitivanja kod životinja su
pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Trudnoća

Lijek ZYTIGA nije namijenjen ženama i kontraindikovan je kod žena koje
su trudne ili koje mogu potencijalno biti trudne (vidjeti odjeljke 4.3 i
5.3).

Dojenje

Lijek ZYTIGA nije namijenjen za primjenu kod žena.

Plodnost

Abirateron utiče na plodnost kod muških i ženskih pacova, ali su ovi
efekti potpuno reverzibilni (vidjeti odjeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Lijek ZYTIGA nema nikakvog ili ima zanemarljivog uticaja na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbjednosti

U analizi neželjenih dejstava iz kliničkih ispitivanja faze 3 sa lijekom
ZYTIGA, neželjena dejstva koja su bila zabilježena kod ≥10% pacijenata
bili su periferni edem, hipokalijemija, hipertenzija, infekcija
urinarnog trakta i povećanje alanin aminotransferaze i/ili povećanje
aspartat aminotransferaze.

Druge važne neželjene reakcije uključuju srčane poremećaje,
hepatotoksičnost, prelome i alergijski alveolitis.

Lijek ZYTIGA može da izazove hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju
tečnosti, kao farmakodinamske posljedice mehanizma dejstva. U
ispitivanjima faze 3, predviđene mineralokortikoidne neželjene reakcije
bile su češće zabilježene kod pacijenata koji su primali abirateron
acetat nego kod onih koji su primali placebo: hipokalijemija 18% prema
8%, hipertenzija 22% prema 16% i retencija tečnosti (periferni edem) 23%
prema 17%. Kod pacijenata koji su primali abirateron acetat, CTCAE
(verzija 4.0) hipokalijemija gradusa 3 i 4 zabilježena je kod 6% odnosno
2% pacijenata, CTCAE (verzija 4.0). Hipertenzija gradusa 3 i 4
zabilježena je kod 8%, odnosno 5% pacijenata, retencija tečnosti
(periferni edem) gradusa 3 i 4 je zabilježena kod 1% odnosno 1%
pacijenata. Po pravilu, mineralokortikoidne reakcije su uspješno
medicinski kontrolisane. Istovremena upotreba kortikosteroida smanjuje
incidenciju i težinu ovih neželjenih reakcija (vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U ispitivanjima sa pacijentima koji imaju uznapredovali metastatski
karcinom prostate koji su koristili analoge hormona oslobađanja
luteinizirajućeg hormona (LHRH), ili su prethodno liječeni
orhiektomijom, lijek ZYTIGA je primjenjivan u dozi od 1.000 mg na dan u
kombinaciji sa niskim dozama prednizona ili prednizolona (bilo 5 mg ili
10 mg na dan u zavisnosti od indikacije).

Dolje navodimo neželjena dejstva zabilježena tokom kliničkih ispitivanja
i u postmerketinškom periodu po kategorijama učestalosti. Ove kategorije
učestalosti se definišu na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često
(≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko
(≥1/10.000 do <1/1.000); veoma rijetko (<1/10.000) i nepoznato
(učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj
ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima i u
postmarketinškom periodu

+-----------------------------------+----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena dejstva i učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Infekcije i infestacije | veoma često: infekcija urinarnog |
| | trakta |
| | |
| | često: sepsa |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Endokrini poremećaji | povremeno: adrenalna |
| | insuficijencija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | veoma često: hipokalijemija |
| | |
| | često: hipertrigliceridemija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | često: srčana insuficijencija*, |
| | angina pectoris, atrijalna |
| | fibrilacija, tahikardija |
| | |
| | povremeno: ostale aritmije |
| | |
| | nepoznato: infarkt miokarda, |
| | produženje QT intervala (vidjeti |
| | odjeljke 4.4 i 4.5) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | veoma često: hipertenzija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | rijetko: alergijski |
| poremećaji medijastinuma | alveolitis^(a) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često: dijareja |
| | |
| | često: dispepsija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | veoma često: povećan nivo alanin |
| | aminotransferaze i/ili povećan |
| | nivo aspartat |
| | aminotransferaze^(b) |
| | |
| | rijetko: fulminantni hepatitis, |
| | akutna insuficijencija jetre |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često: osip |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Muskuloskeletni i poremećaji | povremeno: miopatija, |
| vezivnog tkiva | rabdomioliza |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | često: hematurija |
| sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na | veoma često: periferni edem |
| mjestu primjene | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne | često: frakture** |
| komplikacije | |
+-----------------------------------+----------------------------------+

* Srčana insuficijencija uključuje i kongestivnu srčanu insuficijenciju,
disfunkciju lijeve komore i smanjenje ejekcione frakcije

** Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture osim patoloških
fraktura

^(a) Spontani izvještaji iz postmarketinškog iskustva

^(b) Povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje
vrijednosti aspartat aminotransferaze uključujući povećanje ALT,
povećanje AST i abnormalnu funkciju jetre.

Kod pacijenata koji su primali abirateron acetat zabilježene su sljedeće
neželjene reakcije gradusa 3 po CTCAE (verzija 4.0): hipokalijemija 5%;
infekcija urinarnog trakta 2%; povećanje alanin aminotransferaze i/ili
povećanje aspartat aminotransferaze 4%; hipertenzija 6%; prelomi 2%;
periferni edem, srčana insuficijencija i atrijalna fibrilacija, u po 1%
slučajeva svaki. Hipertrigliceridemija i angina pektoris Gradusa 3 prema
CTCAE (verzija 4.0) javile su kod po < 1% pacijenata. Infekcija
urinarnog takta, povećanje alaninin aminotransferaze i/ili povećanje
aspartat aminotransferaze, hipokalijemija, srčana insuficijencija,
atrijalna fibrilacija i frakture Gradusa 4 prema CTCAE (verzija 4.0)
zabilježeni su kod < 1% pacijenata.

Veća incidenca hipertenzije i hipokalijemije je zabilježena kod
hormonski osjetljive populacije (ispitivanje 3011). Hipertenzija je bila
prijavljena kod 36,7% pacijenata kod hormonski osjetljive populacije
(ispitivanje 3011) u odnosu na 11,8% pacijenata u ispitivanju 301,
odnosno 20,2% pacijenata u ispitivanju302. Hipokalijemija je zabilježena
kod 20,4% pacijenata kod hormonski osjetljive populacije (ispitivanje
3011) u odnosu na 19,2% pacijenata u ispitivanju 301 odnosno 14,9%
pacijenata u ispitivanju 302.

Incidenca i težina neželjenih dejstava je bila veća u subgrupi
pacijenata sa početnom vrijednosti funkcionalnog stanja prema ECOG
performans status 2 i takođe kod starijih pacijenata (≥75 godina).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kardiovaskularne reakcije

Iz tri ispitivanja faze 3 isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom
hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca koje se manifestovalo
infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičnim događajem u prethodnih
6 mjeseci, teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom
klase III ili IV po klasifikaciji NYHA (ispitivanje 301) ili srčanom
insuficijencijom klase II ili IV po klasifikaciji NYHA (ispitivanja 3011
i 302) ili kod kojih je izmjerena srčana ejekciona frakcija < 50%. Svi
uključeni pacijenti (i oni koji su primali aktivnu terapiju i koji su
primali placebo) istovremeno su bili podvrgnuti terapiji deprivacije
androgena, uglavnom upotrebom analoga LHRH, što je bilo udruženo sa
pojavom dijabetesa, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog akcidenta i
iznenadne srčane smrti. Incidenca kardiovaskularnih neželjenih reakcija
u ispitivanjima faze 3 kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat
u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo bila je sljedeća:
atrijalna fibrilacija 2,6% u odnosu na 2,0%, tahikardija 1,9% u odnosu
na 1,0%, angina pektoris 1,7% u odnosu na 0,8%, srčana insuficijencija
0,7% u odnosu na 0,2% i aritmija 0,7% u odnosu na 0,5%.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost sa povišenim nivoima ALT, AST i ukupnog bilirubina
prijavljena je kod pacijenata koji su primali abirateron acetat. U
kliničkim ispitanjima faze 3, hepatotoksičnost gradusa 3 i 4 (npr.
povećanje ALT ili AST od > 5 x gornje granice normalnih vrijednosti
(GGN) ili povećanje bilirubina > 1.5 x GGN) zabilježeno je kod približno
6% pacijenata koji su primali abirateron acetat, tipično tokom prva tri
mjeseca po započinjanju terapije. U ispitivanju 3011, hepatotoksičnost
gradusa 3 ili 4 je zabilježena kod 8,4% pacijenata koji su liječeni
lijekom ZYTIGA. Deset pacijenata koji su primali lijek ZYTIGA su bili
isključeni iz studije zbog hepatotoksičnosti; 2 pacijenta su imala
hepatotoksičnost gradusa 2, 6 pacijenata je imalo hepatotoksičnost
gradusa 3 i dva pacijenta su imala hepatotoksičnost gradusa 4.
Hepatotoksičnost nije bila uzrok smrti kod pacijenata u ispitivanju
3011. U kliničkim ispitivanjima faze 3, vjerovatnoća da će doći do
povećanja vrijednosti funkcionalnih testova jetre bila je veća kod
pacijenata kojima je nivo ALT ili AST bio povišen i prije uvođenja
ispitivane terapije, nego kod onih koji su počinjali sa normalnim
vrijednostima ovih testova. Kada su zabilježena povećanja bilo ALT ili
AST > 5 x GGN, ili povećanja vrijednosti bilirubina > 3 x GGN,
abirateron acetat je obustavljan, privremeno ili trajno. U dva slučaja
došlo je do izrazitog povećanja funkcionalnih testova jetre (vidjeti
odjeljak 4.4). Kod ova dva pacijenta, kod kojih su na početku
vrijednosti parametara funkcije jetre bile normalne, došlo je do
povećanja ALT ili AST od 15 do 40 x GGN i povećanja bilirubina od 2 do
6 x GGN. Po obustavi terapije, kod oba pacijenta došlo je do
normalizacije funkcionalnih testova jetre i kod jednog pacijenta
terapija je ponovo uvedena, a ovi skokovi se nijesu ponovili. U
ispitivanju 302, gradus 3 ili 4 ALT ili AST elevacije je bio zabilježen
kod 35 (6,5%) pacijenata koji su primali abirateron acetat. Elevacija
aminotransferaza je riješena kod svih osim kod 3 pacijenta (kod 2
pacijenta sa novim multiplim metastazama na jetri i kod jednog pacijenta
sa AST elevacijom koja se desila oko 3 nedjelje nakon posledenje doze
abirateron acetata). U kliničkim studijama faze 3, prekid terapije zbog
povećanja ALT i AST ili abnormalne funkcije jetre je bio prijavljen kod
1,1% pacijenata liječenih abirateron acetatom i 0,6% pacijenata koji su
dobijali placebo; nisu prijavljeni smrtni ishodi zbog hepatotoksičnog
događaja.

U kliničkim ispitivanjima, rizik od hepatotoksičnosti smanjen je
isključivanjem pacijenata sa hepatitisom kao postojećom bolešću, ili
značajnim abnormalnostima u ispitivanjima funkcija jetre. Iz ispitivanja
3011 bili su isključeni pacijenti sa početnom vrijednošću ALT i
AST > 2,5 x GGN, bilirubinom > 1,5 x GGN, ili pacijenti sa aktivnim ili
simptomatskim virusnim hepatitisom ili hroničnim oboljenjem jetre;
pacijenti sa ascitesom ili sa poremećajem krvarenja sekundarnim u odnosu
na disfunkciju jetre. U studiji 301, pacijenti sa početnim vrijednostima
ALT i AST ≥ 2.5 x GGN u odsustvu metastaza na jetri i pacijenti sa
metastazama i vrijednostima ALT i AST > 5 x GGN su bili isključeni. U
studiji 302, pacijenti sa metastazama na jetri nijesu uključivani u
studiju, a pacijenti sa početnim vrijednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN su
bili isključeni. Poremećaj parametara funkcije jetre kod pacijenata koji
su učestvovali u kliničkim ispitivanjima rješavan je brzim prekidom
terapije i dozvolom da se ona ponovo uvede tek pošto se vrijednosti ovih
parametara vrate na početne za svakog pojedinog pacijenta (vidjeti
odjeljak 4.2). Terapija nije ponovo uvođena kod pacijenata čije su
vrijednosti ALT ili AST dostizale > 20 x GGN. Nije poznato koliko je
bezbjedno da se kod ovih pacijenata terapija ponovo uvodi. Mehanizam
hepatotoksičnosti nije razjašnjen.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Iskustvo predoziranja lijekom ZYTIGA kod ljudi je ograničeno.

Nema specifičnog antidota. U slučaju predoziranja, treba obustaviti
primjenu lijeka i preduzeti opšte potporne mjere, uključujući monitoring
za aritmije, hipokalijemiju i znake i simptome retencije tečnosti. Treba
procijeniti i funkciju jetre.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, drugi hormonski
antagonisti i srodni ljekovi

ATC kod: L02BX03

Mehanizam dejstva

Abirateron acetat (lijek ZYTIGA) se konvertuje in vivo u abirateron,
inhibitor biosinteze androgena. Specifično, abirateron selektivno
inhibira enzim 17α‑hidroksilazu/C17,20‑liazu (CYP17). Ovaj enzim se
eksprimira i potreban je za biosintezu androgena u tkivima tumora
testisa, nadbubrega i prostate. CYP17 katalizuje konverziju pregnenolona
i progesterona u prekursore testosterona, i to 17α-hidroksilacijom u
prekursor DHEA, odnosno cijepanjem veze C17,20 u prekursor
androstenedion. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećane produkcije
mineralokortikoida u nadbubrežnim žlijezdama (vidjeti odjeljak 4.4).

Androgen‑senzitivni karcinom prostate odgovara na terapiju kojom se
smanjuju nivoi androgena. Terapija androgenom deprivacijom, kao što je
terapija analozima LHRH ili orhiektomijom, smanjuje produkciju androgena
u testisima, ali ne utiče na produkciju androgena u nadbubrežnim
žlijezdama ili u tumoru. Terapija lijekom ZYTIGA smanjuje nivo
testosterona u serumu do nemjerljivih nivoa (kada se koriste
komercijalni testovi) kada se primjenjuje sa analozima LHRH (ili uz
orhiektomiju).

Farmakodinamska dejstva

Lijek ZYTIGA smanjuje nivo testosterona i drugih androgena u serumu do
nivoa nižih od onih koji se postižu primjenom samih analoga LHRH ili
orhiektomijom. Ovo je rezultat selektivne inhibicije CYP17 enzima koji
je potreban za biosintezu androgena. Antigen specifičan za prostatu
(PSA) služi kao biomarker kod pacijenata sa karcinomom prostate. U
kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata koji nijesu odgovorili na
prethodnu hemoterapiju taksanom, 38% pacijenata koji su primali
abirateron acetat, prema 10% pacijenata koji su primali placebo,
postigli su najmanje 50% smanjenje nivoa PSA u odnosu na početne
vrijednosti.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost je utvrđena u tri multicentrična, randomizirana, placebo
kontrolisana klinička ispitivanja faze III (ispitivanja 3011, 302 i 301)
kod pacijenata sa mHSPC i mCRPC. U ispitivanje 3011 su bili uključeni
pacijenti sa novodijagnostikovanim (unutar 3 mjeseca od randomizacije)
mHSPC koji su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognostički
faktori visokog rizika su bili definisani kao najmanje 2 od sljedeća 3
faktora rizika: (1) Gleason skor ≥8; (2) postojanje 3 ili više lezija na
radiografskom snimku kostiju; (3) prisustvo mjerljivih visceralnih
metastaza (isključujući oboljenja limfnih čvorova). U aktivnoj grupi,
lijek ZYTIGA je bio primijenjen u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji
sa niskom dozom prednizona od 5 mg jednom dnevno dodatno uz androgen
deprivacionu terapiju (ADT) (LHRH agonisti ili orhiektomija) što je bilo
standardno liječenje. Pacijenti u kontrolnoj grupi su primili ADT i
placebo umjesto lijeka ZYTIGA i prednizona. U ispitivanje 302 su bili
uključeni pacijenti koji nijesu primali docetaksel, dok su u ispitivanje
301 bili uključeni pacijenti koji su prethodno primali docetaksel.
Pacijenti su koristili neki LHRH analog ili su prethodno liječeni
orhiektomijom. U grupi koja je primala aktivnu terapiju, lijek ZYTIGA je
primjenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa niskom dozom
prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta na dan. Kontrolni pacijenti su
primali placebo i nisku dozu prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta
na dan.

Promjene u koncentracijama PSA u serumu same po sebi ne predviđaju
uvijek kliničku korist. Prema tome, u svim ispitivanjima je bilo
preporučeno da pacijenti nastave sa studijskom terapijom do trenutka
kada su dosegnuti kriterijumi za prekidanje terapije i kako je iznijeto
u tekstu ispod za svaku studiju.

U svim ispitivanjima upotreba spironolaktona nije bila dozvoljena jer se
spironolakton vezuje za androgene receptore i može da poveća
koncentraciju PSA.

Studija 3011 (pacijenti sa novodijagnostikovanim mHSPC visokog rizika)

U ispitivanju 3011, (n=1199) prosječna starost uključenih pacijenata je
bila 67 godina. Broj pacijenata koji je bio liječen lijekom ZYTIGA je
bio po rasnoj pripadnosti: bijela rasa 832 (69,4%), azijati 246 (20,5%),
crna rasa ili afroamerikanci 25 (2,1%), drugi 80 (6,7%), nije
poznato/nije prijavljeno 13 (1,1%), i 3 (0,3%) američki indijanci ili
domoroci sa Aljaske. ECOG performans status je bio 0 ili 1 za 97%
pacijenata. Pacijenti sa potvrđenim metastazama na mozgu,
nekontrolisanom hipertenzijom, značajnim srčanim oboljenjem ili sa
srčanom insuficijencijom NYHA klase II do IV su bili isključeni.
Pacijenti koji su prethodno bili liječeni farmakoterapijom,
radioterapijom ili hirurškim zahvatom za metastatski karcinom prostate
su bili isključeni, sa izuzetkom od najviše 3 mjeseca androgen
deprivacione terapije (ATD) ili 1 ciklusa palijativne radijacije ili
hirurškog zahvata za liječenje simptoma koji je bio rezultat
metastatskog oboljenja. Istovremeni primarni ciljevi efikasnosti su bili
ukupno preživljavanje (OS) i preživljavanje bez radiografske progresije
(rPFS). Medijana početne vrijednosti rezultata bola, mjereno prema
kratkom upitniku za bol (BPI-SF) bila je 2,0 i u liječenoj i u placebo
grupi. Pored koprimarnih mjera ishoda, korist je takođe procjenjivana
kroz vrijeme do pojave promjena povezanih sa skeletom (SRE), vremenom do
sljedeće terapije za karcinom prostate, vremenom do započinjanja
hemoterapije, vremenom do progresije bola, i vremenom do PSA progresije.
Terapija se nastavila do progresije bolesti, povlačenja pristanka,
pojave neočekivanih toksičnosti, ili smrti.

Preživljavanje bez radiografske progresije je bilo definisano kao
vrijeme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti
zbog bilo kog uzroka. Radiografska progresija je uključivala progresiju
prema snimcima kostiju (prema modifikovanim PCWG2 kriterijumima) ili
progresiju lezija mekog tkiva prema CT-u ili MR-u (prema RECIST 1.1
kriterijumu).

Zabilježena je značajna razlika u rPSF između liječenih grupa (vidjeti
Tabelu 2 i Sliku 1.)

Tabela 2: Preživljavanje bez radiografske progresije – stratifikovana
analiza; Intent to treat populacija (Ispitivanje PCR 3011)

------------------------------------------------------------------------
AA-P Placebo
--------------------- -------------- -----------------------------------
Randomizovani 597 602
ispitanici

Događaji 239 (40,0%) 354 (58,8%)

Cenzurisano 358 (60,0%) 248 (41,2%)



Vrijeme do događaja
(mjeseci)

Medijana (95% CI) 33,02 (29,57, 14,78 (14,69, 18,27)
NP)

Raspon (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)



Vrijednost p^(a) < 0,0001

Hazard ratio (95% 0,466 (0,394,
CI)^(b) 0,550)
------------------------------------------------------------------------

Napomena: +=cenzurisano opažanje, NP=nije procjenjivo. Radiografska
progresija i smrt su uzeti u obzir pri definisanju rPFS događaja.
AA-P=ispitanici koji su primili abirateron acetat i prednizon.

^(a)p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog po ECOG
skoru performans statusa (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne ili
prisutne).

^(b)Hazard ratio je iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.
Hazard ratio <1 je u korist AA-P

Slika 1: Kaplan Majerove krive preživljavanja bez radigrafske
progresije; Intent to treat populacija (Ispitivanje PCR 3011)

[]

Broj mjeseci od randomizacije

Abirateron acetat

Ispitanici pod rizikom

Abirateron acetat

% Ispitanika bez progresije ili smrtnog ishoda

Statistički značajno poboljšanje u OS u korist grupe koja je primala
AA-P sa ADT je bilo zabilježeno sa 38% smanjenja rizika od smrti u
odnosu na grupu koja je primala placebo sa ADT (HR=0,621; 95% CI: 0,509,
0,756; p<0,0001), prelazeći unaprijed definisanu granicu za OS u interim
analizi 1 od 0,010 (vidjeti Tabelu 3 i sliku 2).

Tabela 3: Ukupno preživljavanje – stratifikovana analiza; Intent to
treat populacija (Ispitivanje PCR 3011)

-----------------------------------------------------------------------
AA-P Placebo
--------------------- --------------------- ---------------------------
Randomizovani 597 602
ispitanici

Događaji 169 (28,3%) 237 (39,4%)

Cenzurisano 428 (71,7%) 365 (60,6%)



Vrijeme do događaja
(mjeseci)

Medijana (95% CI) NP (NP, NP) 34,73 (33,05, NP)

Raspon (0,1, 43,5+) (1,4+, 43,5+)



Vrijednost p^(a) < 0,0001

Hazard ratio (95% 0,621 (0,509, 0,756)
CI)^(b)
-----------------------------------------------------------------------

Napomena: +=cenzurisano opažanje, NP=nije procjenjivo. AA-P=ispitanici
koji su primili abirateron acetat i prednizon.

^(a) p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog po ECOG
skoru performans statusa (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne ili
prisutne).

^(b)Hazard ratio je iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.
Hazard ratio <1 je u korist AA-P

Slika 2: Kaplan Majerove krive ukupnog preživljavanja; Intent to treat
populacija (Studija PCR 3011)

[]

Abirateron acetat

Broj mjeseci od randomizacije

Abirateron acetat

Ispitanici pod rizikom

% Ispitanika bez progresije ili smrtnog ishoda

Analize podgrupa dosljedno ukazuju na prednost u liječenju lijekom
ZYTIGA. Terapijski efekat AA-P na rPFS i OS u svim prethodno definisanim
podgrupama je bio pozitivan i konstantan u cjelokupnoj ispitivanoj
populaciji, osim za pogrupu ECOG rezultata 2, gdje nije zabilježen trend
koristi; međutim, mala veličina uzorka (n=40) ograničava donošenje
značajnog zaključka.

Dodatno zabilježenim poboljšanjima ukupnog preživljavanja i rPFS, korist
je dokazana za lijek ZYTIGA u odnosu na liječenje placebom u svim
prospektivno definisanim sekundarnim mjerama ishoda kako je navedeno
dolje:

Vrijeme do pojave promjena povezanih sa skeletom (SRE): Rizik za
nastanak promjena povezanih sa skeletom smanjen je za 30% (HR= 0,703;
95% CI: [0,539, 0,916], p = 0,0086). Medijana vremena do pojave SRE nije
postignuta u ispitivanim grupama s lijekom ZYTIGA ili placebom.

Vrijeme do progresije PSA na osnovu PCWG2 kriterijuma: Medijana vremena
do progresije PSA je bila 33,2 mjeseca za pacijente koji uzimaju lijek
ZYTIGA i 7,4 mjeseca za pacijente koji primaju placebo (HR = 0,299; 95%
CI: [0,255, 0,352], p <0,0001).

Vrijeme do sljedeće terapije: Medijana vremena do sljedeće terapije u
vrijeme interim analize nije postignuta za pacijente koji uzimaju lijek
ZYTIGA, a bila je 21,6 mjeseci za pacijente koji primaju placebo (HR =
0,415; 95% CI: [0,346, 0,497], p <0,0001).

Vrijeme do započinjanja hemoterapije: Medijana vremena do započinjanja
hemoterapije nije postignuta za pacijente koji uzimaju lijek ZYTIGA, a
bila je 38,9 mjeseci za pacijente koji primaju placebo (HR = 0,443; 95%
CI: [0,349, 0,561], p < 0,0001).

Vrijeme do progresije bola: Medijana vremena do progresije bola nije
postignuta za pacijente koji uzimaju lijek ZYTIGA, a bila je 16,6
mjeseci za pacijente koji primaju placebo (HR = 0,695; 95% CI: [0,583,
0,829], p <0,0001).

Većina eksplorativnih ciljeva je bila u korist terapije abirateron
acetatom i prednizonom (AA-P) u odnosu na placebo.

Ispitivanje 302 (pacijenti koji nijesu primali hemoterapiju)

U ovo ispitivanje su uključivani pacijenti koji nisu liječeni
hemoterapijom i koji su bili asimptomatični ili su imali blage simptome,
i kod kojih hemoterapija još uvijek nije bila klinički indikovana.
Rezultat od 0-1 prema upitniku za procjenu bola (eng. Brief Pain
Inventory-Short Form - Brif Pain Inventory) za najjači bol u posljednjih
24 sata se smatrao asimptomatskim, a skor od 2-3 je smatran blago
simptomatskim.

U ispitivanju 302, (n=1,088) medijana starosti uključenih pacijenata je
bila 71 godina za pacijente koji su liječeni lijekom ZYTIGA plus
prednizon ili prednizolon, i 70 godina za pacijente koji su bili
liječeni placebom plus prednizon ili prednizolon. Broj pacijenata koji
je bio liječen lijekom ZYTIGA je bio po rasnim grupama: bijela rasa 520
(95,4%), crna rasa 15 (2,8%), azijati 4 (0,7%), i drugi 6 (1,1%). ECOG
performans status je bio 0 za 76% pacijenata, i 1 za 24% pacijenata u
obije grupe. Pedeset procenata pacijenata je imalo samo metastaze na
kostima, dodatnih 31% pacijenata je imalo metastaze na kostima i mekim
tkivima ili limfnim čvorovima, i 19% pacijenata je imalo samo metastaze
na mekom tkivu ili limfnom čvoru. Pacijenti sa visceralnim mestastazama
su bili isključeni. Koprimarni ciljevi efikasnosti su bili ukupno
preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS).
Pored koprimarnih mjera ishoda, korist se takođe procjenjivala vremenom
do uzimanja opijata za karcinomski bol, vremenom do inicijacije
citotoksične hemoterapije, vremenom do pogoršanja skora ECOG performans
statusa ≥ 1, i vremenom do PSA progresije zasnovano na kriterijumu Radne
grupe 2 za karcinom prostate (PCWG2). Terapije u ispitivanju su bile
prekinute kada je nedvosmisleno došlo do kliničke progresije. Terapije
su takođe mogle da budu prekinute u vrijeme potvrđene radiografske
progresije po odluci istraživača.

Preživljavanje bez radiografske progresije je ocijenjeno upotrebom
sekvencijalnih slika (od engl. sequential imaging studies) kao što je
definisano PCWG2 kriterijumom (za lezije na kostima) i modifikovano
Kriterijumom za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora (RECIST, od
engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (za lezije na mekim
tkivima). Analiza rPFS je iskorišćena za centralno pregledane
radiografske procjene progresije.

U planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj, 150 (28%) pacijenata koji
su dobijali lijek ZYTIGA i 251 (46%) pacijenata su dobijali placebo su
imali radiografske nalaze progresije ili su umrli. Bila je primijećena
značajna razlika u rPFS između terapijskih grupa (vidjeti Tabelu 4 i
Sliku 3.)

Tabela 4: Ispitivanje 302: Preživljavanje bez radiografske progresije
kod pacijenata liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji sa
prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| | ZYTIGA | PLACEBO |
| | | |
| | (N=546) | (N=542) |
+:====================:+:=======================:+:=======================:+
| Preživljavanje bez | | |
| radiografske | | |
| progresije (rPFS) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresija ili smrt | 150 (28%) | 251 (46%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana rPFS u | Nije dostignuto | 8.3 |
| mjesecima | | |
| | (11,66; NP) | (8,12; 8,54) |
| (95% interval | | |
| povjerenja (CI)) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost* | < 0,0001 |
+----------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio** | 0,425 (0,347; 0,522) |
| | |
| (95% CI) | |
+----------------------+---------------------------------------------------+

NP- Nije procijenjeno

*p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog po ECOG
skoru performans statusa (0-1)

**Hazard ratio <1 daje prednost lijeku ZYTIGA

Slika 3: Kaplan Majerove krive preživljavanja bez radiografske
progresije kod pacijenata koji su primali ili lijek ZYTIGA ili placebo u
kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili
prethodnu orhiektomiju

[]

Broj mjeseci od randomizacije

% Ispitanika bez progresije ili smrtnog ishoda

AA=ZYTIGA

Ipak, nastavljeno je prikupljanje podataka od pacijenata kroz sekundarne
interim analize ukupnog preživljavanja (OS). Radiografska procjena
istraživača rPFS izvšena kao analiza praćenja senzitivnosti je prikazana
u Tabeli 5 i na Slici 4.

Šest stotina i sedam (607) ispitanika je imalo radiografsku progresiju
ili su umrli: 271 (50%) u grupi koja je primala abirateron acetat i 336
(62%) u grupi koja je primala placebo. Terapija abirateron acetatom
smanjuje rizik od radiografske progresije ili smrti za 47% u odnosu na
placebo (HR=0,530; 95% interval povjerenja: 0,451; 0,623; p< 0,0001).
Srednja rPFS je 16,5 mjeseci u grupi koja je primala abirateron acetat i
8,3 mjeseca u grupi koja je primala placebo.

Tabela 5: Ispitivanje 302: Preživljavanje bez radiografske progresije
kod pacijenata liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji sa
prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
(Druga interim analiza ukupnog preživljavanja (OS)- Ocjena istraživača)

+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| | ZYTIGA | PLACEBO |
| | | |
| | (N=546) | (N=542) |
+:====================:+:=======================:+:=======================:+
| Preživljavanje bez | | |
| radiografske | | |
| progresije (rPFS) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresija ili smrt | 271 (50%) | 336 (62%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana rPFS u | 16,5 | 8,3 |
| mjesecima | | |
| | (13,80; 16,79) | (8,05; 9,43) |
| (95% interval | | |
| povjerenja (CI)) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost* | < 0,0001 |
+----------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio** | 0,530 (0,451; 0,623) |
| | |
| (95% CI) | |
+----------------------+---------------------------------------------------+

*p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog po ECOG
skoru performans statusa (0-1)

**Hazard ratio <1 daje prednost lijeku ZYTIGA

Slika 4: Kaplan Majerove krive preživljavanja bez radigrafske progresije
kod pacijenata koji su primali ili lijek ZYTIGA ili placebo u
kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili
prethodnu orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja
(OS)- Ocjena istraživača)

[]

Broj mjeseci od randomizacije

% Ispitanika bez progresije ili smrtnog ishoda

AA=ZYTIGA

Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena
nakon 333 prijavljena smrtna ishoda. Odlučeno je da se ispitivanje
otvori (engl. unblinded) na osnovu uočene značajne kliničke koristi te
da se pacijentima iz placebo grupe ponudi terapija lijekom ZYTIGA.
Ukupno preživljavanje je bilo duže sa lijekom ZYTIGA nego sa placebom sa
25% smanjenim rizikom od smrti (HR=0,752; 95% intervala povjerenja:
0,606; 0,934, p=0,0097), ali ukupno preživljavanje (OS) nije bilo
završeno i interim rezultati nijesu dostigli prethodno specificiranu
granicu obustavljanja za statističku značajnost (vidjeti Tabelu 4).
Nastavilo se sa praćenjem preživljavanja nakon ove interim analize IA.

Planirana finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena
nakon prijavljena 741 smrtna ishoda (medijana vremena praćenja od 49
mjeseci). Šezdeset pet procenata (354 od 546) pacijenata koji su
liječeni lijekom ZYTIGA, u odnosu na 71% (387 od 542) pacijenata koji su
dobijali placebo, je umrlo. Statistički značajna dobit za OS u korist
grupe koja je dobijala lijek ZYTIGA je prikazana kroz 19,4% smanjenja za
rizik od smrti (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i
poboljšanja medijane OS od 4,4 mjeseca (lijek ZYTIGA 34,7 mjeseca,
placebo 30,3 mjeseca) (vidjeti Tabelu 6 i Sliku 5). Ovo poboljšanje je
pokazano kod čak 44% pacijenata u placebo grupi koja je dobila lijek
ZYTIGA kao narednu terapiju.

Tabela 6: Studija 302: Ukupno preživljavanje kod pacijenata liječenih
lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

+-----------------------+------------------------+------------------------+
| | ZYTIGA | PLACEBO |
| | | |
| | (N=546) | (N=542) |
+:=====================:+:======================:+:======================:+
| Interim analiza | | |
| preživljavanja | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Smrt (%) | 147 (27%) | 186 (34%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Medijana | Nije dostignuto | 27,2 |
| preživljavanja u | | |
| mjesecima | (NP; NP) | (25,95; NP) |
| | | |
| (95% interval | | |
| povjerenja (CI)) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| p-vrijednost* | 0,0097 |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Hazard ratio** | 0,752 (0,606, 0,934) |
| | |
| (95% CI) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Finalna analiza | |
| preživljavanja | |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Smrt | 354 (65%) 387 (71%) |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Medijana ukupnog | 34,7 (32,7; 36.8) 30,3 (28,7; 33,3) |
| preživljavanja u | |
| mjesecima (95%CI) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| p-vrijednost* | 0,0033 |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Hazard ratio** (95% | 0,806 (0,697; 0,931) |
| CI) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------+

NP- Nije procijenjeno

*p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog po ECOG
skoru performans statusa (0-1)

**Hazard ratio <1 daje prednost lijeku ZYTIGA

Slika 5: Kaplan Majerove krive preživljavanja kod pacijenata koji su
primali ili lijek ZYTIGA ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju, finalna
analiza

[]

% Ispitanika bez smrtnog ishoda

Broj mjeseci od randomizacije

AA=ZYTIGA

Pored uočenih poboljšanja u ukupnom preživljavanju i rPFS, korist
terapije lijekom ZYTIGA u odnosu na placebo je pokazana u svim
sekundarnim mjerama ishoda kao što slijedi:

Vrijeme do progresije PSA zasnovano na kriterijumima PCWG2: Srednje
vrijeme do PSA progresije je bilo 11,1 mjesec za pacijente koji su
primali lijek ZYTIGA, i 5,6 mjeseci za pacijente koji su dobijali
placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420, 0,568], p < 0,0001). Vrijeme do PSA
progresije je aproksimativno udvostručeno terapijom lijekom ZYTIGA
(HR=0,488). Proporcija ispitanika sa potvrđenim PSA odgovorom je bila
veća u grupi koja je primala lijek ZYTIGA nego u grupi koja je primala
placebo (62% prema 24%; vrijednost p<0,0001). Od ispitanika sa
mjerljivim oboljenjem mekog tkiva koji su primali lijek ZYTIGA, značajno
veći broj je imao kompletan ili parcijalan odgovor.

Vrijeme do upotrebe opijata za karcinomski bol: Srednje vrijeme do
upotrebe opijata za karcinomski bol, u vrijeme finalne analize, je bilo
33,4 mjeseca za pacijente koji su primali lijek ZYTIGA, dok je u grupi
koja je dobijala placebo bilo 23,4 mjeseca (HR=0,721; 95% CI:
[0,614; 0,846], p<0,0001).

Vrijeme do inicijacije citotoksične hemoterapije: Srednje vrijeme do
inicijacije citotoksične hemoterapije je bilo 25,2 mjeseca kod
pacijenata koji su primali lijek ZYTIGA, i 16,8 mjeseci kod pacijenata
koji su primali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,487, 0,691], p < 0,0001).

Vrijeme do pogoršanja skora ECOG performans statusa ≥ 1: Srednje vrijeme
do pogoršanja skora ECOG performans statusa ≥ 1 je bilo 12,3 mjeseca kod
pacijenata koji su primali lijek ZYTIGA, i 10,9 mjeseci kod pacijenata
koji su primali placebo (HR=0,821; 95% CI: [0,714, 0,943], p=0,0053).

Sljedeće krajnje tačke ispitivanja su prikazale statistički značajnu
prednost u korist terapije lijekom ZYTIGA:

Objektivni odgovor: Objektivni odgovori su definisani kao proporcija
ispitanika sa mjerljivom bolešću koji su dostigli kompletan ili
parcijalan odgovor na osnovu RECIST kriterijuma (potrebno je bilo da
polazna veličina limfnog čvora bude ≥ 2 cm, što se smatralo ciljnom
lezijom). Proporcija ispitanika sa mjerljivom bolešću na početku
terapije koja je imala objektivni odgovor je bila 36% u grupi koja je
primala lijek ZYTIGA, i 16% u grupi koja je primala placebo (p <
0,0001).

Bol: Terapija lijekom ZYTIGA značajno smanjuje rizik od prosječne
progresije intenziteta bola za 18% u odnosu na placebo (p=0,0490).
Srednje vrijeme do progresije je bilo 26,7 mjeseci u grupi pacijenata
koja je primala lijek ZYTIGA, i 18,4 mjeseca u grupi koja je primala
placebo.

Vrijeme do pogoršanja u FACT-P (ukupan skor): Terapija lijekom ZYTIGA
smanjuje rizik od pada FACT-P (ukupan skor) za 22% u odnosu na placebo
(p=0,0028). Srednje vrijeme do pada u FACT-P (ukupan skor) je bilo 12,7
mjeseci u grupi koja je primala lijek ZYTIGA, i 8,3 mjeseca u grupi koja
je primala placebo.

Ispitivanje 301 (pacijenti koji su prethodno primili hemoterapiju)

U ispitivanje 301 su uključeni pacijenti koji su prethodno primali
docetaksel. Nije bilo potrebno da pacijenti pokažu progresiju bolesti na
docetakselu jer je toksičnost uzrokovana ovom hemoterapijom mogla da
dovede do prekida terapije. Pacijenti su održavani na studijskoj
terapiji sve do progresije vrijednosti PSA (potvrđeni rast od 25% u
odnosu na početne/najniže vrijednosti za konkretnog pacijenta) uz
protokolom definisanu radiografsku progresiju i simptomatsku ili
kliničku progresiju. Iz ove studije isključeni su pacijenti koji su
prethodno primali ketokonazol kao terapiju za karcinom prostate.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bio je sveukupno preživljavanje.

Medijana starosti uključenih bolesnika bila je 69 godina (raspon 39-95).
Raspodjela pacijenata koji su primali lijek ZYTIGA po rasama izgledala
je ovako: bijela rasa 737 (93,2%), crna rasa 28 (3,5%), azijska 11
(1,4%), i ostale rase 14 (1,8%). Jedanaest procenata uključenih
pacijenata imali su ECOG performans skor 2; 70% su imali radiografske
dokaze progresije bolesti uz progresiju PSA ili bez ove progresije; 70%
su ranije primili jednu citotoksičnu terapiju, a 30% su primili dvije.
Metastaze na jetri su bile prisutne kod 11% pacijenata koji su primali
lijek ZYTIGA.

U planiranoj analizi koja je obavljena pošto je preminulo
552 pacijenata, umrlo je 42% (333 od 797) pacijenata koji su primali
lijek ZYTIGA, u poređenju sa 55% (219 od 398) pacijenata koji su primali
placebo. Kod pacijenata koji su primali lijek ZYTIGA zabilježeno je
statistički značajno poboljšanje u medijanama ukupnog preživljavanja
(vidjeti Tabelu 7).

Tabela 7: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su primali ili lijek
ZYTIGA ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz
analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+:=================:+:=======================:+:======================:+:==================:+:=================:+
| |
+-------------------+-------------------------+------------------------+--------------------+-------------------+
| | ZYTIGA | Placebo | | |
| | (N=797) | | | |
| | | (N=398) | | |
+-------------------+-------------------------+------------------------+--------------------+-------------------+
| Primarna analiza | | | | |
| preživljavanja | | | | |
+-------------------+-------------------------+------------------------+--------------------+-------------------+
| Smrtni ishodi (%) | 333 (42%) | 219 (55%) | | |
+-------------------+-------------------------+------------------------+--------------------+-------------------+
| Medijana | 14,8 (14,1; 15,4) | 10,9 (10,2; 12,0) | | |
| preživljavanja | | | | |
| (mjeseci) | | | | |
| | | | | |
| (95% interval | | | | |
| povjerenja (CI)) | | | | |
+-------------------+-------------------------+------------------------+--------------------+-------------------+
| p-vrijednost^(a) | < 0,0001 | | |
+-------------------+--------------------------------------------------+--------------------+-------------------+
| Hazard ratio (95% | 0,646 (0,543; 0,768) | | |
| CI)^(b) | | | |
+-------------------+-------------------------+------------------------+--------------------+-------------------+
| Ažurirana analiza | | | | |
| preživljavanja | | | | |
+-------------------+-------------------------+------------------------+--------------------+-------------------+
| Smrtni ishodi (%) | 501 (63%) | 274 (69%) | | |
+-------------------+-------------------------+------------------------+--------------------+-------------------+
| Srednje | 15,8 (14,8; 17,0) | 11,2 (10,4; 13,1) | | |
| preživljavanje | | | | |
| (mjeseci) | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------------+------------------------+--------------------+-------------------+
| Hazard ratio (95% | 0,740 (0,638; 0,859) | | |
| CI)^(b) | | | |
+-------------------+--------------------------------------------------+--------------------+-------------------+
| ^(a) p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog po | | |
| ECOG skoru performans statusa (0-1 prema 2), skoru bola (odsutan | | |
| prema prisutan), broju prethodnih hemoterapijskih režima (1 prema | | |
| 2), i tipu progresije bolesti (samo PSA prema radiografskoj | | |
| progresiji). | | |
| | | |
| Hazard ratio je izveden iz modela stratifikovanog proporcionalnog | | |
| rizika. Hazard ratio <1 daje prednost lijeku ZYTIGA | | |
+----------------------------------------------------------------------+--------------------+-------------------+

U svim vremenskim tačkama u kojima su rađene procjene poslije nekoliko
inicijalnih mjeseci terapije, veći procenat pacijenata koji su primali
lijek ZYTIGA ostao je u životu u poređenju sa procentom pacijenata koji
su primali placebo (vidjeti Sliku 6.).

Slika 6: Kaplan Majerove krive preživljavanja pacijenata koji su primali
ili lijek ZYTIGA ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

[]

% Preživljavanje

Vrijeme do smrti, mjeseci

AA=ZYTIGA

Analiza preživljavanja po podgrupama pokazuje konzistentnu korist od
terapije lijekom ZYTIGA kada se radi o preživljavanju (vidjeti Sliku 7).

Slika 7: Sveukupno preživljavanje, po podgrupama: hazard ratio i
interval povjerenja 95%

[]

AA=ZYTIGA; BPI=upitnik za procjenu bola (intenzitet bola); C.I.=
interval povjerenja; ECOG=performans skor po Eastern Cooperative
Oncology Group; HR= hazard ratio; NP=ne može se procijeniti

Uz zabilježeno poboljšanje u ukupnom preživljavanju, sve sekundarne
krajnje tačke studije dale su prednost lijeku ZYTIGA i razlike su bile
statistički značajne nakon podešavanja za multipla testiranja na
sljedeći način:

Pacijenti koji su primali lijek ZYTIGA pokazali su značajno veću ukupnu
učestalost odgovora PSA (koja se definiše kao ≥ 50% smanjenje u odnosu
na početnu vrijednost), u poređenju sa pacijentima koji su primali
placebo, 38% prema 10%, p < 0,0001.

Srednje vrijeme do progresije PSA iznosilo je 10,2 mjeseci za pacijente
koji su primali lijek ZYTIGA i 6,6 mjeseci za pacijente koji su primali
placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Srednje vrijeme preživljavanja bez radiografske progresije iznosilo je
5,6 mjeseci za pacijente koji su primali lijek ZYTIGA, i 3,6 mjeseci za
pacijente koji su primali placebo (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776],
p < 0,0001).

Bol

Procenat pacijenata kod kojih je bol ublažen bio je statistički značajno
veći u grupi koja je primala lijek ZYTIGA nego kod onih koji su primali
placebo (44% prema 27%, p=0,0002). Pacijent koji reaguje na ublažavanje
bola definiše se kao onaj kod koga se postiže smanjenje najgoreg
intenziteta bola za najmanje 30% prema upitniku za procjenu bola
(BPI-SF) u odnosu na početno stanje u protekla 24 časa, bez ikakvog
povećanja upotrebe analgetika u dva uzastopna ocjenjivanja u razmaku od
četiri nedjelje. Analiza ublaženja bola rađena je samo kod pacijenata
kod kojih je intenzitet bola na uključivanju u studiju i pri najmanje
još jednom narednom ocjenjivanju bio ≥ 4 (N=512).

Niži procenat pacijenata koji su primali lijek ZYTIGA imao je progresiju
bola u poređenju sa onima koji su uzimali placebo poslije 6 (22% prema
28%), 12 (30% prema 38%) i 18 mjeseci (35% prema 46%). Progresija bola
je definisana kao porast od ≥ 30% BPI‑SF najgoreg intenziteta bola u
odnosu na početno stanje u proteklih 24 časa, bez smanjenja upotrebe
analgetika u dva uzastopna ocjenjivanja, ili povećanje upotrebe
analgetika za ≥ 30% zabilježeno u dva uzastopna ocjenjivanja. Vrijeme do
progresije bola na 25-om percentilu iznosilo je 7,4 mjeseci u grupi koja
je primala lijek ZYTIGA, prema 4,7 mjeseci u grupi koja je primala
placebo.

Događaji povezani sa skeletom (SRE)

Niži procenat pacijenata u grupi koja je primala lijek ZYTIGA imao je
događaje povezane sa skeletom nego što je zabilježeno u grupi koja je
primala placebo poslije 6 mjeseci (18% prema 28%), 12 mjeseci (30% prema
40%), i 18 mjeseci (35% prema 40%). Vrijeme do prvog događaja povezanog
sa skeletom na 25. percentilu u grupi koja je primala lijek ZYTIGA bilo
je dva puta duže nego kod kontrole, odnosno 9,9 mjeseci prema
4,9 mjeseci. Događaj povezan sa skeletom definisan je kao patološka
fraktura, kompresija kičmene moždine, palijativno zračenje kosti, ili
operacija na kosti.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove povukla je obavezu da se podnesu rezultati
ispitivanja lijeka ZYTIGA u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
odmaklim karcinomom prostate. Vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
upotrebi kod pedijatrijske populacije.

5.2. Farmakokinetički podaci

Nakon davanja abirateron acetata, farmakokinetika abiraterona i
abirateron acetata ispitivana je na zdravim ispitanicima, pacijentima sa
odmaklim metastatskim karcinomom prostate, i ispitanicima bez karcinoma
sa bubrežnim ili hepatičkim oštećenjem. Abirateron acetat se brzo
konvertuje in vivo u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (vidjeti
odjeljak 5.1).

Resorpcija

Nakon oralne primjene abirateron acetata na prazan stomak, vrijeme do
postizanja maksimalne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi
približno 2 sata.

Primjena abirateron acetata sa hranom, u poređenju sa primjenom na
prazan stomak (našte), dovodi do povećanja srednje sistemske izloženosti
abirateronu, do 10 puta (PIK) i do 17 puta (C_(max)), zavisno od
sadržaja masti u obroku. S obzirom na normalne varijacije u sadržaju i
sastavu obroka, uzimanje lijeka ZYTIGA uz obroke ima potencijal da
dovede do velikih varijacija u izloženosti lijeku. Prema tome, lijek
ZYTIGA se ne smije uzimati sa hranom. Lijek ZYTIGA treba uzimati
najmanje dva sata poslije obroka, i još najmanje jedan sat se ne smije
uzimati nikakva hrana nakon uzimanja lijeka ZYTIGA. Tablete treba
progutati cijele, sa vodom (vidjeti odjeljak 4.2).

Distribucija

Vezivanje ¹⁴C‑abiraterona za proteine plazme u humanoj plazmi iznosi
99,8%. Prividan volumen distribucije je procijenjen na 5.630 l, što
govori da se abirateron ekstenzivno distribuira u periferna tkiva.

Biotransformacija

Nakon oralne primjene ¹⁴C‑abirateron acetata u vidu kapsula, abirateron
acetat se hidrolizuje u abirateron, koji se potom metaboliše uključujući
sulfaciju, hidroksilaciju i oksidaciju, prvenstveno u jetri. Većina
radioaktivnosti u cirkulaciji (približno 92%) nalazi se u obliku
metabolita abiraterona. Od 15 metabolita koji se mogu detektovati, na 2
glavna metabolita, abirateron sulfat i N‑oksid abirateron sulfat, otpada
po oko 43% ukupne radioaktivnosti.

Eliminacija

Srednje poluvrijeme eliminacije abiraterona u plazmi iznosi približno
15 časova, na osnovu podataka dobijenih na zdravim ispitanicima. Nakon
oralne primjene 1.000 mg ¹⁴C‑abirateron acetata, približno 88%
radioaktivne doze izlučuje se fecesom, a oko 5% urinom. Glavna
jedinjenja prisutna u fecesu su nepromijenjen abirateron acetat i
abirateron (oko 55% odnosno 22% date doze, respektivno).

Oštećenje jetre

Farmakokinetika abirateron acetata poređena je kod ispitanika koji su
već imali blago do umjereno oslabljenu funkciju jetre (Child‑Pugh klase
A, odnosno B) i kod zdravih kontrolnih ispitanika. Sistemsko izlaganje
abirateronu poslije jedne oralne doze od 1000 mg povećava se za oko 11%
kod ispitanika sa već postojećim blagim oštećenjem jetre, a 260% kod
onih koji čija je funkcija jetre već umjereno oštećena. Srednje
poluvrijeme eliminacije abiraterona produženo je na oko 18 časova kod
ispitanika sa blagim oštećenjem jetre, i na oko 19 časova kod ispitanika
sa umjerenim oštećenjem jetre.

U drugom ispitivanju, ispitivana je famakokinetika abiraterona kod
ispitanika sa već postojećim teškim (n=8) oštećenjem jetre (Child-Pugh
Class C) i kod 8 kontrolnih zdravih ispitanika sa normalnom funkcijom
jetre. Sistemska izloženost (PIK) abirateronu je bila povećana za 600% i
frakcija slobodnog lijeka je bila povećana za 80%, kod ispitanika sa
teškim oštećenjem jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom
jetre.

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa već postojećim blagim
oštećenjem jetre. Upotrebu abirateron acetata treba precizno procijeniti
kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre kod kojih korist jasno
prevazilazi mogući rizik (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Abirateron acetat
ne treba davati pacijentima sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke
4.2, 4.3, 4.4).

Za pacijente koji razviju hepatotoksičnost tokom terapije može biti
potrebno da se prekine liječenje i da se doza smanji (vidjeti odjeljke
4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika abirateron acetata upoređena je kod pacijenata sa
terminalnom fazom oboljenja bubrega koji su na stabilnom programu
hemodijalize, sa usklađenim kontrolnim ispitanicima čija je funkcija
bubrega normalna. Sistemsko izlaganje abirateronu poslije pojedinačne
oralne doze od 1.000 mg nije povećano kod ispitanika u terminalnoj fazi
bubrežne bolesti koji su na dijalizi. Davanje ovog lijeka pacijentima sa
oštećenjem bubrega, uključujući i teško oštećenje bubrega, ne iziskuje
smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.2). Međutim, nema kliničkih iskustava
kod pacijenata sa karcinomom prostate i teškim oštećenjem bubrega. Stoga
se kod ovih pacijenata savjetuje oprez.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

U ispitivanjima toksičnosti na životinjama, koncentracija slobodnog
testosterona je bila značajno smanjena. Kao rezultat, bile su uočene
promjene u vidu smanjene težine organa i morfoloških i/ili
histopatoloških promjena u reproduktivnim organima, hipofizi,
nadbubrežnim žlijezdama, i mliječnim žlijezdama. Sve promjene su bile
potpuno ili parcijalno reverzibilne. Promjene u repoduktivnim organima i
androgen-senzitivnim organima su u skladu sa farmakologijom abiraterona.
Sve hormonske promjene koje su bile povezane sa terapijom su bile
reverzibilne ili je pokazana tendencija oporavka nakon 4-nedjeljnog
perioda oporavka.

U ispitivanjima plodnosti kod ženki i mužjaka pacova, abirateron acetat
uticao je na smanjenje plodnosti, što je bilo potpuno reverzibilno u
toku 4 do 16 nedjelja nakon prestanka terapije abirateron acetatom.

U razvojnim ispitivanjima toksičnosti kod pacova, abirateron acetat je
uticao na trudnoću, uključujući fetalnu težinu i preživljavanje. Uočeni
su efekti na eksterne genitalije, iako abirateron acetat nije bio
teratogen.

U ovim ispitivanjima fertilnosti i razvojne toksičnosti koja su rađena
na pacovima, svi efekti su bili povezani sa farmakološkom aktivnošću
abitaterona.

Izuzev promjena na reproduktivnim organima koje su zabilježene u svim
toksikološkim ispitivanjima na životinjama, pretklinički podaci ne
otkrivaju nikakve posebne opasnosti za ljude na osnovu konvencionalnih
ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponavljanih doza,
genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Abirateron acetat nije bio
karcinogen u 6-mjesečnim studijama na transgenskim (Tg.rasH2) miševima.
U 24-mjesečnim ispitivanjima karcinogenosti kod pacova, abirateron
acetat je povećao incidencu neoplazmi intersticijalnih ćelija u
testisima. Ovaj nalaz se smatra povezanim sa farmakološkom akcijom
abiraterona, i da je specifičan za pacove. Abirateron acetat nije bio
karcinogen kod ženki pacova.

Aktivna supstanca, abirateron, pokazuje ekološki rizik za vodenu životnu
sredinu, naročito za ribe.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna, silikatna

Kroskarmeloza natrijum

Hipromeloza 2910 (15 mPa.s)

Laktoza, monohidrat

Magnezijum stearat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Natrijum laurilsulfat

Film omotač

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Makrogol 3350

Polivinil alkohol

Talk

Titan dioksid

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

PVdC/PE/PVC-aluminijumski blister sa 12 film tableta u kartonskom
novčaniku. Svaka kutija sadrži 5 kartonskih novčanika, ukupno 60 film
tableta.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Sav neiskorišćeni proizvod ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu
sa lokalnim propisima. Ovaj lijek može predstavljati rizik po vodenu
sredinu (vidjeti odjeljak 5.3).

6.7. Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE

ZYTIGA®, film tableta, 500 mg, blister, 60 (5 x 12) film tableta:
2030/18/413 - 5362

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE

ZYTIGA®, film tableta, 500 mg, blister, 60 (5 x 12) film tableta:
10.09.2018. godine

10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Septembar, 2018. godine