Zymbaktar uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Zymbaktar, 500 mg, film tableta
INN: klaritromicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 500 mg klaritromicina.
Za listu svih pomoćnih supstanci pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Izdužene, bikonveksne film tablete, svijetložute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice vezane za pravilnu primjenu
antibakterijskih ljekova.
Klaritromicin, film tablete su indikovane kod odraslih i djece starije
od 12 godina.
Klaritromicin je indikovan za liječenje infekcija uzrokovanih
osjetljivim mikroorganizmima, kao što su:
- Infekcije donjih partija respiratornog trakta (npr. akutni i hronični
bronhitis, pneumonija) (pogledati djelove 4.4 i u 5.1 Granične
vrijednosti).
- Infekcije gornjih partija respiratornog trakta (npr. sinuzitis i
faringitis).
Klaritromicin je indikovan i kao inicijalna terapija vanbolničkih
respiratornih infekcija, a pokazuje i in vitro aktivnost protiv
uobičajenih i atipičnih respiratornih patogena navedenih u dijelu koji
se odnosi na mikrobiologiju.
Klaritromicin je indikovan i kod lakših i umjereno teških infekcija kože
i mekih tkiva (npr. folikulitis, celulitis, erizipelas) (pogledati
djelove 4.4 i u 5.1 Granične vrijednosti).
Klaritromicin je, u kombinaciji sa omeprazolom ili lansoprazolom koji
smanjuju aciditet, indikovan za eradikaciju H.pylori, kod pacijenata sa
duodenalnim ulkusom (pogledati dio 4.2).
Dejstvo klaritromicina protiv H. pylori je jače pri neutralnom pH, nego
pri kiselom pH.
4.2. Doziranje i način primjene
Pacijenti s infekcijama respiratornog trakta, kože i mekog tkiva
Odrasli: uobičajena doza je 250* mg dva puta dnevno, dok se kod težih
infekcija doza može povećati na 500 mg dva puta dnevno. Uobičajeno
trajanje terapije je 6-14 dana.
Djeca starija od 12 godina: doziranje kao kod odraslih.
Djeca mlađa od 12 godina: upotreba klaritromicin film tableta se ne
preporučuje djeci mlađoj od 12 godina. Rađene su kliničke studije sa
klaritromicin suspenzijom kod djece uzrasta od 6 mjeseci do 12 godina,
pa je stoga, kod djece mlađe od 12 godina preporučena upotreba
klaritromicina u obliku granula za oralnu suspenziju.
Klaritromicin se može davati bez obzira na obroke, obzirom da hrana ne
utiče na stepen bioraspoloživosti.
Eradikacija H.pylori kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom (odrasli):
Uobičajeno trajanje terapije je od 6 do 14 dana.
Trostruka terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i lansoprazol
30 mg dva puta dnevno, sa amoksicilinom 1000 mg dva puta dnevno.
Trostruka terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i i
lansoprazol 30 mg dva puta dnevno, sa metronidazolom 400 mg dva puta
dnevno.
Trostruka terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i omeprazol
20 mg dnevno sa amoksicilinom 1000 mg dva puta dnevno.
Trostruka terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i omeprazol
40 mg dnevno sa amoksicilinom 1000 mg dva puta dnevno ili metronidazolom
400 mg dva puta dnevno.
Stariji pacijenti: kao kod odraslih.
Oštećenje funkcije bubrega: Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega sa klirensom kreatinina < 30 ml/min, dozu klaritromicina bi
trebalo prepoloviti i davati 250* mg jednom dnevno ili 250* mg dva puta
dnevno kod teških infekcija. Liječenje klaritromicinom kod ovih
pacijenata ne bi trebalo da traje duže od 14 dana.
*Lijek Zymbaktar je dostupan u vidu film tablete u dozi od 500 mg. U
slučaju potrebe za primjenom doze od 250 mg treba koristiti dostupne
proizvode na tržištu koji imaju tu jačinu.
4.3. Kontraindikacije
Klaritromicin je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom
prosjetljivošću na makrolidne antibiotike ili bilo koju pomoćnu
supstancu (pogledati dio 6.1).
Istovremena primjena klaritromicina i ergot alkaloida (npr. ergotamin
ili dihidroergotamin) je kontraindikovana, jer to može dovesti do
ergotizma (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Istovremena upotreba klaritromicina i oralnog midazolama je
kontraindikovana (pogledati dio 4.5).
Istovremena primjena klaritromicina i lomitapida je kontraindikovana
(pogledati dio 4.5).
Istovremena primjena klaritromicina i nekog od sljedećih ljekova je
kontraindikovana: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid ili
terfenadin, jer to može dovesti do produženja QT intervala i srčanih
aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu
fibrilaciju, i torsades de pointes (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Klaritromicin ne bi trebalo davati pacijentima koji u anamnezi imaju
produženje QT intervala (kongenitalno ili dokumentovano stečeno
produženje) ili ventrikularne aritmije, uključujući torsade de pointes
(pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Kontraindikovana je istovremena primjena sa tikagrelorom, ivabradinom
ili ranolazinom.
Klaritromicin ne bi trebalo koristiti istovremeno sa inhibitorima
HMG-CoA reduktaze (statini), koji se značajno metabolišu preko CYP3A4,
(lovastatinom ili simvastatinom), zbog povećanog rizika od miopatije,
uključujući rabdomiolizu (pogledati dio 4.5).
Kao i prilikom upotrebe drugih jakih CYP3A4 inhibitora, klaritromicin ne
treba koristiti kod pacijenata koji uzimaju kolhicin (pogledati djelove
4.4 i 4.5).
Klaritromicin ne treba davati kod pacijenata sa poremećajem elektrolita
(hipokalemija ili hipomagnezijemija, zbog rizika od produženja QT
intervala).
Klaritromicin ne treba koristiti kod pacijenata koji imaju tešku
insuficijenciju jetre u kombinaciji sa oštećenom funkcijom bubrega.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena antimikrobne terapije, kao što je klaritromicin, u terapiji
infekcija H. pylori može dovesti od pojave rezistentnih sojeva.
Ljekari ne treba da propisuju klaritromicin trudnicama bez prethodne
procjene odnosa rizika i koristi, posebno u prva tri mjeseca trudnoće
(pogledati dio 4.6).
Klaritromicin se uglavnom metaboliše preko jetre. Iz tog razloga, oprez
je potreban prilikom primjene antibiotika kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre.
Oprez je potreban prilikom primjene klaritromicina kod pacijenata sa
umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 4.2).
Prilikom upotrebe klaritromicina, zabilježena je pojava hepatičke
disfunkcije, uključujući povišene vrijednosti enzima jetre,
hepatocelularni i/ili holestatatski hepatitis, sa ili bez žutice.
Hepatička disfunkcija može biti ozbiljna, a obično je reverzibilna.
Prijavljeni su i slučajevi fatalne insuficijencije jetre (pogledati dio
4.8). Neki pacijenti mogu imati već postojeće oboljenje jetre ili mogu
uzimati neke ljekove koji su hepatotoksični. Pacijente bi trebalo
savjetovati da prekinu terapiju i da se jave ljekaru ukoliko se jave
znaci i simptomi bolesti jetre, kao što su anoreksija, žutica, tamna
boja urina, svrab ili osjetljivost abdomena.
Pseudomembranozni kolitis je prijavljen prilikom upotrebe skoro svih
antibiotika, uključujući i makrolide, i kreće se od blagih oblika do
teških, gdje je pacijent životno ugrožen. Dijareja povezana sa
Clostridium difficile je prijavljena kod upotrebe skoro svih
antibiotika, uključujući i klaritromicin, i može varirati od blage
dijareje do fatalnog kolitisa. Primjena antibiotika utiče na normalnu
bakterijsku floru debelog crijeva, koja može dovesti do prekomjernog
rasta C.difficile, pa bi ovo trebalo uzeti u razmatranje kod svih
pacijenata koji pod dejstvom antibiotika dobiju dijareju. Potrebna je
detaljna anamneza pacijenta jer je prijavljeno da se dijareja izazvana
C.difficile javljala i dva mjeseca nakon završetka terapije
antibioticima. Iz tog razloga, terapiju klaritromicinom treba obustaviti
bez obzira na indikaciju. Potrebno je uraditi mikrobiološku analizu i
započeti terapiju po antibiogramu. Ljekove koji usporavaju peristaltiku
bi trebalo izbjegavati.
Post-marketinški su prijavljeni slučajevi trovanja kolhicinom, prilikom
istovremene primjene klaritromicina i kolhicina, naročito kod starijih
pacijenata, od kojih su neki imali bubrežnu insuficijenciju. Prijavljeni
su čak i smrtni slučajevi (pogledati dio 4.5). Istovremena primjena
klaritromicina i kolhicina je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Oprez je potreban prilikom istovremene primjene klaritromicina i
triazolobenzodiazepina, kao što su triazolam i intravenski ili
oromukozalno primijenjen midazolam (pogledati dio 4.5).
Kardiovaskularni događaji
Prilikom upotrebe makrolida, uključujući i klaritromicin, prijavljeni su
slučajevi produženja repolarizacije srca i QT intervala, što povećava
rizik od srčane aritmije i torsade de pointes (pogledati dio 4.8). Zbog
povećanog rizika od produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija
(uključujući torsade de pointes), upotreba klaritromicina je
kontraindikovana: kod pacijenata koji uzimaju bilo koji od astemizola,
cisaprida, domperidona, pimozida i terfenadina; kod pacijenata sa
poremećajima elektrolita kao što je hipokalemija; i kod pacijenata sa
istorijom produženja QT intervala ili ventrikularne srčane aritmije
(pogledati dio 4.3).
Pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika prilikom propisivanja
klaritromicina kod svih pacijenata koji uzimaju hidroksihlorohin ili
hlorohin, zbog potencijalnog povećanja rizika od kardiovaskularnih
događaja i kardiovaskularne smrti (pogledati dio 4.5).
Pored toga, klaritromicin treba koristiti sa oprezom kod:
- pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću, teškom srčanom
insuficijencijom, poremećajem sprovođenja ili klinički značajnom
bradikardijom;
- pacijenata koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji mogu produžiti
QT interval, osim onih koji su kontraindikovani.
Epidemiološke studije koje su ispitivale rizik od neželjenih
kardiovaskularnih ishoda sa makrolidima su pokazale varijabilne
rezultate. Neke observacione studije su identifikovale rijedak
kratkotrajni rizik od pojave aritmije, infarkta miokarda i
kardiovaskularne smrti udružene sa upotrebom makrolida uključujući i
klaritromicin. Ovi nalazi treba da budu uzeti u obzir kada se
procjenjuje korist od terapije klaritromicinom.
Pneumonija
Zbog razvoja rezistencije Streptococcus pneumoniae na makrolide, važno
je da se uradi antibiogram ukoliko se daje klaritromicin kod
vanbolničkih pneumonija. Kod bolničkih pneumonija, klaritromicin bi
trebalo koristiti u kombinaciji sa još nekim odgovarajućim antibiotikom.
Blage do umjereno teške infekcije kože i mekih tkiva
Najčešći uzročnici ovih infekcija su Staphylococcus aureus i
Streptococcus pyogenes, od kojih oba mogu biti rezistentni na makrolide.
Iz tog razloga važno je uraditi testove osjetljivosti. U slučajevima
kada se ne mogu koristiti ß-laktamski antibiotici, kao npr. kod
alergija, drugi antibiotik, kao što je klindamicin, može biti prvi lijek
izbora. Trenutno, smatra se da makrolidi imaju ulogu u nekim infekcijama
kože i mekih tkiva, kao npr. u onim uzrokovanim Corynebacterium
minutissimum (erythrasma), kod acne vulgaris, erysipelas-a i u
situacijama kada se ne mogu koristiti penicilini.
U slučaju teških akutnih alergijskih reakcija, kao što su anafilaksa,
teške kožne reakcije (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR)
(npr. akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP),
Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i DRESS (ospa
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima koji se javljaju nakon primjene
lijeka)), terapiju klaritromicinom bi odmah trebalo obustaviti uz
odgovarajuće zbrinjavanje pacijenta.
Klaritromicin bi trebalo koristiti s oprezom ukoliko se istovremeno
primjenjuje s ljekovima koji indukuju citohrom CYP3A4 enzime (pogledati
dio 4.5).
Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)
Istovremena primjena klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je
kontraindikovana (pogledati dio 4.3). Potreban je oprez kada se
klaritromicin propisuje istovremeno sa drugim statinima. Prijavljeni su
slučajevi rabdomiolize kod pacijenata, koji su istovremeno primali
klaritromicin i statine. Kod pacijenata koji su uzimali klaritromicin i
statine prijavljeni su slučajevi rabdomiolize. Pacijenti bi trebalo da
su pod stalnim nadzorom zbog eventualne pojave simptoma i znakova
miopatije.
Ukoliko je neophodna istovremena primjena klaritromicina sa statinima,
preporučuje se primjena najmanje moguće doze statina. Može se razmotriti
upotreba statina čiji metabolizam ne zavisi od CYP3A enzima (npr.
fluvastatin) (pogledati dio 4.5).
Oralni hipoglikemici/ insulin
Istovremena primjena klaritromicina i oralnih hipoglikemika (kao što su
derivati sulfonilureje) i/ili insulina može dovesti do značajne
hipoglikemije. Neophodno je praćenje koncentracije glukoze u krvi
(pogledati dio 4.5).
Oralni antikoagulansi
Postoji rizik od teške hemoragije i značajnog povišenja vrijednosti INR
(engl. Intenational Normalised Ratio) i protrombinskog vremena kada se
klaritromicin primjenjuje istovremeno sa varfarinom (pogledati dio 4.5).
INR i protrombinsko vrijeme bi trebalo povremeno kontrolisati dok su
pacijenti na istovremenoj terapiji klaritromicinom i oralnim
antikoagulansima.
Potreban je oprez kada se klaritromicin primjenjuje istovremeno sa
direktnim oralnim antikoagulansima, kao što su dabigatran, rivaroksaban,
apiksaban i edoksaban naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od
krvarenja (pogledati dio 4.5).
Dugotrajna upotreba može, kao i prilikom upotrebe drugih antibiotika,
rezultirati u kolonizaciji većeg broja neosjetljivih bakterija i
gljivica. Ukoliko se javi superinfekcija, potrebno je sprovesti
odgovarajuću terapiju.
Potreban je oprez i zbog mogućnosti pojave ukrštene rezistencije između
klaritromicina i drugih makrolidnih ljekova, kao npr. linkomicina i
klindamicina.
Ekscipijensi
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je ,,bez natrijuma''.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zabranjena je upotreba sljedećih ljekova u toku terapije klaritromicinom
(zbog mogućih ozbiljnih interakcija):
Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin
Prilikom istovremene primjene klaritromicina i cisaprida zabilježene su
povišene vrijednosti cisaprida. Ovo može rezultirati u produženju QT
intervala i pojavi srčanih aritmija uključujući i ventrikularnu
tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsade de pointes. Slični
efekti su primijećeni i prilikom istovremene primjene klaritromicina sa
pimozidom (pogledati dio 4.3).
Primijećeno je da makrolidi utiču na metabolizam terfenadina i dovode do
povećanja nivoa terfenadina, što je povremeno udruženo sa srčanim
aritmijama, kao što su produženje QT intervala, ventrikularna
tahikardija, ventrikularna fibrilacija i torsade de pointes (pogledati
dio 4.3). U jednoj studiji rađenoj na 14 zdravih dobrovoljaca,
istovremena primjena klaritromicina i terfenadina dovela je do 2-3 puta
veće koncentracije kiselog metabolita terfenadina u serumu i do
produženja QT intervala koji nije doveo do klinički značajnih promjena.
Slični efekti su primijećeni i prilikom istovremene primjene astemizola
i drugih makrolida.
Ergot alkaloidi
Post-marketinško praćenje je pokazalo da je istovremena primjena
klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina dovodila do akutne
toksičnosti derivata ergotamina i pojave vazospazma i ishemije
ekstremiteta i drugih tkiva uključujući i centralni nervni sistem.
Istovremena primjena klaritromicina i ovih ljekova je kontraindikovana
(pogledati dio 4.3).
Oralno primijenjen midazolam
Kada se midazolam daje istovremeno sa klaritromicin tabletama (500 mg
dvaput dnevno), PIK midazolama je povećan 7 puta nakon oralne primjene
midazolama. Istovremena primjena oralnog midazolama i klaritromicina je
kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)
Istovremena upotreba klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je
kontraindikovana (pogledati dio 4.3), s obzirom da se statini intenzivno
metabolišu preko CYP3A4 i istovremena primjena klaritromicina, povećava
koncentraciju statina u plazmi, što povećava rizik od miopatije,
uključujući rabdomiolizu. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize kod
pacijenata koji su klaritromicin istovremeno uzimali sa ovim statinima.
Ukoliko je terapija klaritromicinom neophodna, dok traje liječenje
klaritromicinom mora se prekinuti liječenje lovastatinom i
simvastatinom.
Potreban je oprez kada se klaritromicin propisuje istovremeno sa
statinima. U situacijama kada je istovremena upotreba klaritromicina sa
statinima neophodna, preporučuje se propisivanje najniže registrovane
doze statina. Razmotriti upotrebu statina čiji je metabolizam nezavisan
od CYP3A enzima (npr. fluvastatin). Pacijente pratiti zbog pojave
znakova i simptoma miopatije.
Uticaj drugih ljekova na klaritromicin
Ljekovi koji su induktori CYP3A (npr. rifampicin, fenitoin,
karbamazepin, fenobarbital, kantarion) mogu uticati na metabolizam
klaritromicina. Ovo može dovesti do pojave sub-terapijskih doza i
smanjene efikasnosti. Štaviše, može biti neophodno praćenje nivoa CYP3A
induktora, koji mogu biti povećani zbog inhibicije CYP3A od strane
klaritromicina (vidjeti informacije o primijenjenom CYP3A induktoru).
Istovremena primjena rifabutina i klaritromicina rezultira u porastu
koncentracije rifabutina i smanjenju nivoa serumskog klaritromicina, što
zajedno dovodi do povećanog rizika od uveitisa.
Sljedeći ljekovi utiču (ili se sumnja da utiču) na koncentraciju
cirkulišućeg klaritromicina (potrebno podešavanje doze klaritromicina
ili primjena alternativne terapije)
Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin
Jaki induktori citohroma P450 kao što su efavirenz, nevirapin,
rifampicin, rifabutin i rifapentin mogu ubrzati metabolizam
klaritromicina i smanjiti njegovu koncentraciju, dok povećavaju nivo
njegovog metabolita 14-OH-klaritromicina, koji takođe ima mikrobiološku
aktivnost. Kako su mikrobiološke aktivnosti klaritromicina i njegovog
metabolita 14-OH-klaritromicina različite i utiču na druge vrste
bakterija, njegov terapijski efekat može biti narušen tokom istovremene
primjene klaritromicina i induktora enzima.
Etravirin
Izloženost klaritromicinu je smanjena nakon upotrebe etravirina, mada su
koncentracije aktivnog metabolita, 14-OH-klaritromicina, povišene. S
obzirom da 14-OH-klaritromicin ima manju aktivnost protiv Mycobacterium
avium complex (MAC), sveobuhvatna aktivnost protiv ovog patogena može
biti izmijenjena; iz tog razloga razmotriti alternativnu terapiju
klaritromicinu u liječenju MAC.
Flukonazol
Istovremena primjena flukonazola u dozi od 200 mg/dan i klaritromicina
500 mg dva puta dnevno kod 21 zdravog dobrovoljca dovela je do porasta
minimuma ravnotežne koncentracije klaritromicina (C_(min)) i površine
ispod krive (PIK) za 33%, odnosno 18%. Istovremena primjena flukonazola
nije imala uticaja na koncentraciju aktivnog metabolita
14-OH-klaritromicina u ravnotežnom stanju. Nije potrebno podešavanje
doze klaritromicina.
Ritonavir
Farmakokinetička studija je pokazala da istovremena primjena ritonavira
200 mg na svakih osam sati i klaritromicina 500 mg na svakih 12 sati
rezultirao u značajnoj inhibiciji metabolizma klaritromicina. C_(max)
klaritromicina se povećao za 31%, C_(min) za 182%, a površina ispod
krive se povećala za 77% prilikom istovremene primjene sa ritonavirom. U
suštini je primijećena kompletna inhibicija 14-OH-klaritromicina. Zbog
velike terapijske širine klaritromicina, nije potrebno prilagođavanje
doze kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Ipak, kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega, potrebno je razmotriti sljedeće
prilagođavanje doze: za pacijente sa klirensom kreatinina 30-60 ml/min,
dozu klaritromicina bi trebalo redukovati za 50%. Kod pacijenata sa
klirensom kreatinina < 30 ml/min, dozu klaritromicina bi trebalo
smanjiti za 75%. Doze klaritromicina veće od 1000 mg/dan ne bi trebalo
primjenjivati sa ritonavirom.
Slično prilagođavanje doze bi trebalo razmotriti kod pacijenata sa
redukovanom funkcijom bubrega kada je ritonavir korišćen kao
farmakokinetički pojačivač sa drugim inhibitorima HIV-proteaza
uključujući atazanavir i sakvinavir (vidjeti u nastavku „Obostrane
međusobne interakcije ljekova“).
Uticaj klaritromicina na druge ljekove
Interakcije zasnovane na CYP3A enzimu
Istovremena primjena klaritromicina, poznatog inhibitora CYP3A, i
ljekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A mogu dovesti do
povišenja nivoa koncentracija primijenjenog lijeka i povećanja i
produženja kako terapijskog dejstva tako i neželjenih dejstava datog
lijeka.
Primjena klaritromicina je kontraindikovana kod pacijenata koji uzimaju
supstrate CYP3A kao što su astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i
terfenadin zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija,
uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i
torsade de pointes (pogledati dio 4.3. i 4.4).
Upotreba klaritromicina je takođe kontraindikovana sa ergot alkaloidima,
oralnim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji se uglavnom
metabolišu putem CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom,
tikagrelorom, ivabradinom i ranolazinom (pogledati dio 4.3).
Istovremena primjena klaritromicina sa lomitapidom je kontraindikovana
zbog mogućeg značajnog povećanja nivoa transaminaza (pogledati dio 4.3).
Klaritromicin bi trebalo koristiti s oprezom kod pacijenata koji primaju
druge ljekove za koje je poznato da su supstrati CYP3A, naročito ukoliko
supstrat CYP3A ima usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili
ukoliko se supstrat intezivno metaboliše preko ovog enzima. Potrebno je
razmotriti podešavanje doze i ukoliko je moguće, pratiti serumske
koncentracije ljekova koji se metabolišu preko CYP3A kod pacijenata koji
istovremeno primaju klaritromicin. Za sljedeće ljekove ili grupe ljekova
se zna (ili se sumnja) da se metabolišu preko istog CYP3A enzima (ova
lista nije sveobuhvatna): alprazolam, karbamazepin, cilostazol,
ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam
(intravenski), omeprazol, oralni antikoagulansi (npr. varfarin,
rivaroksaban, apiksaban) atipični antipsihotici (npr. kvetiapin),
hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i
vinblastin.
Ljekovi koji interaguju sličnim mehanizmima preko drugih izoenzima P450
su fenitoin, teofilin i valproat.
Kortikosteroidi
Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni klaritromicina sa sistemskim
i inhalacionim kortikosteroidima, koji se primarno metabolišu preko
CYP3A, zbog njegovog potencijala da izazove povećanu sistemsku
izloženost kortikosteroidima. Ukoliko do istovremene primjene dođe,
pacijente treba pažljivo pratiti zbog neželjenih dejstava sistemskih
kortikosteroida.
Antiaritmici
U post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi torsade de pointes
prilikom istovremene primjene klaritromicina sa hinidinom ili
disopiramidom. Na EKG-u je potrebno pratiti eventualnu pojavu produženja
QT intervala prilikom istovremene primjene klaritromicina sa ovim
ljekovima. U slučaju istovremene terapije sa klaritromicinom trebalo bi
pratiti serumske koncentracije hinidina i dizopiramida.
Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije sa istovremenom
primjenom klaritromicina i dizopiramida. Iz tog razloga, tokom
istovremene primjene klaritromicina i dizopiramida, pažljivo pratiti
nivo šećera u krvi.
Oralni hipoglikemici/Insulin
Prilikom upotrebe pojedinih hipoglikemijskih ljekova, kao što su
nateglinid i repaglinid, klaritromicinom uzrokovana inhibicija CYP3A
enzima može uzrokovati hipoglikemiju prilikom istovremene upotrebe.
Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi.
Omeprazol
Kada su primjenjivani istovremeno klaritomicin (500 mg na svakih 8 sati)
i omeprazol (40 mg/dan) kod zdravih odraslih osoba ravnotežne
koncentracije omeprazola su bile povišene (C_(max), PIK₀₋₂₄ i t_(1/2)
povećane za 30%, 89% i 34%). Srednja 24-časovna vrijednost pH želudačne
kiseline je bila 5,2 kada je primjenjivan samo omeprazol, a 5,7 kada su
primjenjivani omeprazol i klaritromicin istovremeno.
Direktni oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulans,
DOACs)
Direktni oralni antikoagulansi, dabigatran i edoksaban, su supstrati
efluksnog transportera P-gp. Rivaroksaban i apiksaban se metabolišu
preko CYP3A4 i takođe su supstrati P-gp. Potreban je oprez kada se
klaritromicin primjenjuje istovremeno sa ovim ljekovima, naročito kod
pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja (pogledati dio 4.4).
Sildenafil, tadalafil i vardenafil
Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem djelimično
preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primjenom
klaritromicina. Istovremena primjena klaritromicina sa sildenafilom,
tadalafilom ili vardenafilom će dovesti do povećane izloženosti
inhibitorima fosfodiesteraze. U tom slučaju je potrebno razmotriti
smanjivanje doze inhibitora fosfodiesteraze.
Teofilin i karbamazepin
Kliničke studije ukazuju da postoji skroman, ali statistički značajan
(p≤0.05) porast nivoa cirkulišućeg teofilina ili karbamazepina kada su
primjenjivani istovremeno sa klaritromicinom, pa je potrebno razmotriti
redukciju doze.
Tolterodin
Primarni put metabolizma za tolterodin je preko 2D6 izoforme citohroma
P450 (CYP2D6). U dijelu populacije lišene izoenzima CYP2D6, metabolizam
ide preko CYP3A. Iz tog razloga kod ove populacije inhibicija CYP3A
rezultira u značajnom povećanju koncentracija tolterodina. Može biti
neophodna redukcija doze tolterodina kod ljudi koji su spori
metabolizeri preko CYP2D6, ukoliko je neophodna istovremena primjena
CYP3A inhibitora (kao što je klaritromicin).
Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam)
Kada se midazolam primjenjivao istovremeno sa klaritromicin tabletama
(500 mg dvaput dnevno), PIK midazolama je bila 2,7 puta veća nakon
njegove intravenske primjene. Ukoliko se zajedno sa klaritromicinom
intravenski daje midazolam, potreban je pažljiv nadzor pacijenta zbog
eventualnog podešavanja doze. Oromukozna primjena midazolama, zbog
zaobilaženja presistemske eliminacije lijeka, će vjerovatno rezultirati
sličnim interakcijama, kao onim primijećenim nakon intravenske, ali ne i
oralne primjene midazolama. Iste mjere opreza bi trebalo primijenitii
prilikom primjene drugih benzodiazepina koji se metabolišu preko CYP3A,
uključujući triazolam i alprazolam. Za benzodiazepine čija eliminacija
ne zavisi od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a klinički
značajne interakcije sa klaritromicinom su malo vjerovatne.
Postmarketinški su prijavljeni slučajevi uticaja interakcija među
ljekovima na CNS (npr. somnolencija i konfuzija) prilikom istovremene
primjene klaritromicina i triazolama. Potrebno je praćenje pacijenta na
eventualnu pojavu efekata od strane CNS-a.
Druge interakcije među ljekovima
Kolhicin
Kolhicin je supstrat i CYP3A i efluksnog transportera, P-glikoproteina
(Pgp). Za klaritromicin i druge makrolide je poznato da inhibišu CYP3A i
Pgp. Kada se klaritromicin i kolhicin primjenjuju istovremeno,
inhibicija Pg i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do
povećane izloženosti kolhicinu (pogledati djelove 4.3 i 4.4).
Digoksin
Digoksin je poznati supstrat efluksnog transportera, P-glikoproteina
(Pgp). S obzirom na to da je klaritromicin poznat da inhibira Pgp,
njihova istovremena primjena može dovesti do povećane izloženosti
digoksinu. U post-marketinškom praćenju su prijavljeni slučajevi
povišenih vrijednosti serumske koncentracije digoksina kod pacijenata
koji su istovremeno primali klaritromicin. Neki pacijenti su pokazivali
kliničke znake karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući
potencijalno fatalne aritmije. Serumske koncentracije digoksina bi
trebalo pratiti dokle god pacijent istovremeno dobija i klaritromicin.
Zidovudin
Istovremena oralna primjena klaritromicin tableta i zidovudina kod
HIV-inficiranih odraslih pacijenata može dovesti do smanjene ravnotežne
koncentracije zidovudina. Pošto ova dva lijeka interaguju na nivou
resorpcije, ovu interakciju je moguće u većoj mjeri izbjeći primjenom
ljekova u razmaku od 4 sata. Ova interakcija se ne javlja kod
pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om koji uzimaju klaritromicin
sa zidovudinom ili dideoksinozinom. Ova interakcija nije vjerovatna kada
se klaritromicin primjenjuje kao intravenska infuzija.
Fenitoin i Valproat
Bilo je prijavljenih slučajeva interakcija CYP3A inhibitora, uključujući
i klaritromicin, sa ljekovima za koje se smatra da se ne metabolišu
preko CYP3A (fenitoin i valproat). Mjerenje serumskih koncentracija je
preporučljivo u slučaju primjene ovih ljekova sa klaritromicinom.
Prijavljivani su slučajevi porasta serumskih koncentracija.
Hidroksihlorohin i hlorohin
Klaritromicin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primjenjuju
ove ljekove za koje je poznato da produžavaju QT interval, usljed
potencijala da izazovu srčanu aritmiju i ozbiljne neželjene
kardiovaskularne događaje.
Opservacioni podaci su pokazali da je istovremena primjena azitromicina
sa hidroksihlorohinom kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom povezana
sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularne
smrtnosti. Zbog mogućeg sličnog rizika sa drugim makrolidima kada se
koriste u kombinaciji sa hidroksihlorohinom ili hlorohinom, treba
pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika prije nego što se propiše
klaritromicin pacijentima koji uzimaju hidroksihlorohin ili hlorohin.
Obostrane međusobne interakcije ljekova
Atazanavir
I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A i ima
podataka o obostranim međusobnim interakcijama. Istovremena primjena
klaritromicina (500 mg dvaput dnevno) sa atazanavirom (400 mg jednom
dnevno) rezultira u dvostrukom povećanju izloženosti klaritromicinu i
70% sniženja izloženosti 14-OH-klaritromicinu, kao i sa 28% povećanja
PIK atazanavira. Zbog velike terapijske širine klaritromicina, nije
potrebna redukcija doze kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom.
Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina
30-60 ml/min), dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 50%. Kod
pacijenata sa klirensom kreatininina < 30 ml/min, dozu klaritromicina bi
trebalo smanjiti za 75% koristeći adekvatnu formulaciju. Doze
klaritromicina veće od 1000 mg/dan ne bi trebalo davati istovremeno sa
inhibitorima proteaze.
Blokatori kalcijumskih kanala
Potreban je oprez prilikom istovremene primjene klaritromicina i
blokatora kalcijumskih kanala, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr.
verapamil, amlodipin, diltiazem), zbog rizika od hipotenzije. Zbog
interakcije može doći do porasta koncentracija klaritromicina i
blokatora kalcijumskih kanala u plazmi. Kod pacijenata koji su
istovremeno uzimali klaritromicin i verapamil, primijećeni su slučajevi
hipotenzije, bradiaritmije i laktatne acidoze.
Itrakonazol
I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, pa imaju
obostrane interakcije. Klaritromicin može povećati nivo itrakonazola u
plazmi, ali i itrakonazol može povećati nivo klaritromicina u plazmi.
Pacijenti koji primaju itrakonazol i klaritromicin istovremeno moraju
biti pod nadzorom zbog moguće pojave produženih ili pojačanih
farmakoloških efekata.
Sakvinavir
I sakvinavir i klaritromicin su supstrati i inhibitori CYP3A, i ima
podataka o obostranim interakcijama. Prilikom istovremene primjene
klaritromicina (500 mg dvaput dnevno) i sakvinavira (meke želatinozne
kapsule, 1200 mg triput dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca u
ravnotežnoj koncentraciji vrijednosti PIK i C_(max) sakvinavira bile su
177% i 187% više nego one kada je primjenjivan sam. Vrijednosti PIK i
C_(max) klaritromicina su bile približno 40% više nego one kada je
primjenjivan sam. Nije potrebno podešavanje doza ukoliko se dva lijeka
daju ograničeni vremenski period u kom su ljekovi ispitivani. Zapažanja
iz studije rađene sa mekim želatinoznim kapsulama ne moraju biti
reprezentativna i za tvrde želatinozne kapsule sakvinavira. Zapažanja iz
sakvinavir studija ne moraju biti reprezentativna za
sakvinavir/ritonavir terapiju. Kada se sakvinavir primjenjuje
istovremeno sa ritonavirom, potrebno je razmotriti mogući efekat
ritonavira na klaritromicin (pogledati dio 4.5: Ritonavir).
Pacijente koji uzimaju oralne kontraceptive treba upozoriti da može doći
do izostanka kontracpetivnog efekta u slučaju da se jave dijareja,
povraćanje ili probojno krvarenje.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o uticaju klaritromicina na plodnost kod ljudi.
Kod pacova, studije plodnosti nijesu pokazale nikakve dokaze o štetnim
efektima (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o bezbjednosti primjene klaritromicina tokom trudnoće i
dojenja. Na osnovu rezultata ispitivanja sprovedenih na životinjama i
iskustava pri primjeni kod ljudi, ne može se isključiti mogući negativni
efekat na embriofetalni razvoj. Neke opservacione studije u kojima je
procjenjivana izloženost klaritromicinu tokom prvog i drugog trimestra
trudnoće su pokazale da postoji povećan rizik od pobačaja u poređenju sa
slučajevima kada antibiotik nije primjenjivan ili je primjenjivan drugi
antibiotik tokom istog perioda. Dostupne epidemiološke studije pokazuju
neusaglašene rezultate o riziku za pojavu ozbiljnih kongenitalnih
malformacija pri primjeni makrolida, uključujući primjenu klaritromicina
tokom trudnoće.
Iz tih razloga, klaritromicin ne treba davati trudnicama bez prethodne
procjene odnosa koristi i rizika (pogledati dio 5.3).
Dojenje
Bezbjednost primjene klaritromicina kod dojilja nije utvrđena.
Klaritromicin se izlučuje u humano mlijeko u malim količinama.
Procijenjeno je da bi odojče koje je isključivo dojeno primilo oko 1,7%
doze majke.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nema podataka o uticaju klaritromicina na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanje mašinama. Prije upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da se mogu javiti vrtoglavica,
vertigo, konfuzija i dezorijentacija.
4.8. Neželjena dejstva
a) Sažetak bezbjednosti primjene lijeka
Najčešća neželjena dejstva prijavljena i kod odraslih i kod djece
prilikom upotrebe klaritromicina su bol u abdomenu, dijareja, mučnina,
povraćanje i izmijenjeno čulo ukusa. Ova neželjena dejstva su uglavnom
blaga i u skladu sa poznatom bezbjednošću makrolidnih antibiotika
(vidjeti u nastavku tačku b) dijela 4.8).
Nema značajne razlike između incidence ovih neželjenih dejstava u toku
kliničkog ispitivanja bez obzira da li pacijenti imaju ili nemaju neku
infekciju mikobakterijama.
b) Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela data u prilogu predstavlja neželjena dejstva prijavljena u
kliničkim studijama ili u post-marketinškom praćenju prilikom upotrebe
klaritromicin tableta sa trenutnim oslobađanjem, granula za oralnu
suspenziju, praška za rastvor za injekciju, tableta sa produženim
oslobađanjem i tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
Neželjena dejstva za koja se pretpostavlja da su u vezi sa primjenom
klaritromicina rangirana su po organskim sistemima i prema učestalosti
na sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10);
povremena (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznate učestalosti (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka; neželjena dejstva iz
postmarketinškog praćenja lijeka). U okviru svake grupe učestalosti
neželjena dejstva su rangirana od ozbiljnih ka manje ozbiljnim, kada se
ozbiljnost može procijeniti.
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Klasa sistema | Veoma | Često | Povremeno | Nepoznato* |
| organa | često | | | |
| | | ( ≥ 1/100 do < | (≥1/1000 do < | (ne može se |
| | (≥ 1/10) | 1/10) | 1/100) | odrediti iz |
| | | | | dostupnih |
| | | | | podataka) |
+:===================+:===========+:================+:==================+:===================+
| Infekcije i | | | Celulitis¹, | Pseudomembranozni |
| infestacije | | | kandidijaza, | kolitis, |
| | | | gastroenteritis², | erizipelas |
| | | | infekcija³, | |
| | | | | |
| | | | vaginalna | |
| | | | infekcija | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaj krvi i | | | leukopenija, | agranulocitoza, |
| limfnog sistema | | | neutropenija⁴, | |
| | | | trombocitemija³, | trombocitopenija |
| | | | eozinofilija⁴ | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | anafilaktoidna | anafilaktička |
| imunskog sistema | | | reakcija¹, | reakcija, |
| | | | hipersenzitivnost | |
| | | | | angioedem |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | anoreksija, | |
| metabolizma i | | | smanjen apetit | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | insomnija | anksioznost, | psihotični |
| poremećaji | | | nervoza³, | poremećaji, |
| | | | | |
| | | | | stanje konfuzije, |
| | | | | depersonalizacija, |
| | | | | depresija, |
| | | | | dezorijentacija, |
| | | | | halucinacije, |
| | | | | abnormalni snovi, |
| | | | | manija |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | disgeuzija, | gubitak | konvulzija, |
| sistema | | glavobolja | svijesti¹, | |
| | | | diskinezija¹, | ageuzija, |
| | | | vrtoglavica, | |
| | | | somnolencija⁵, | parosmija, |
| | | | tremor | |
| | | | | anosmija, |
| | | | | |
| | | | | parestezije |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | | vertigo, | gluvoća |
| labirinta | | | oštećenje sluha, | |
| | | | | |
| | | | tinitus | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Kardiološki | | | srčani zastoj¹, | torsade de |
| poremećaji | | | atrijalna | pointes, |
| | | | fibrilacija¹, | ventrikularna |
| | | | produženje QT | tahikardija, |
| | | | intervala na | ventrikularna |
| | | | EKG-u, | fibrilacija |
| | | | ekstrasistole¹, | |
| | | | palpitacije | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Vaskularni | | vazodilatacija¹ | | hemoragija |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | | astma¹, | |
| torakalni i | | | epistaksa², | |
| medijastinalni | | | plućna embolija¹ | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | dijareja, | ezofagitis¹, | akutni |
| poremećaji | | povraćanje, | gastroezofagealna | pankreatitis, |
| | | dispepsija, | refluksna | promjena boje |
| | | mučnina, | bolest², | jezika, |
| | | abdominalni bol | gastritis, | |
| | | | proktalgija², | promjena boje zuba |
| | | | stomatitis, | |
| | | | glositis, | |
| | | | abdominalna | |
| | | | distenzija⁴, | |
| | | | konstipacija, | |
| | | | suva usta, | |
| | | | podrigivanje, | |
| | | | flatulencija | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | poremećaj | holestaza⁴, | insuficijencija |
| poremećaji | | testova | hepatitis⁴, | jetre, |
| | | funkcije jetre | porast | hepatocelularna |
| | | | vrijednosti ALT, | žutica |
| | | | porast | |
| | | | vrijednosti AST, | |
| | | | porast | |
| | | | vrijednosti GGT⁴ | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | raš, | bulozni | Teške neželjene |
| potkožnog tkiva | | hiperhidroza | dermatitis¹, | reakcije na koži |
| | | | pruritus, | (SCAR) (npr. |
| | | | urtikarija, | akutna |
| | | | | generalizovana |
| | | | makulo-papulozna | egzantematozna |
| | | | ospa³ | pustuloza (AGEP), |
| | | | | Steven-Johnson-ov |
| | | | | sindrom, toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekroliza, ospa sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | sistemskim |
| | | | | simptomima |
| | | | | (eng.DRESS)), akne |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | mišićni spazam³, | rabdomioliza²,⁶ |
| mišićno-koštanog | | | muskuloskeletna | miopatija |
| sistema i vezivnog | | | ukočenost¹, | |
| tkiva | | | mijalgija² | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | | porast | insuficijencija |
| i urinarnog | | | vrijednosti | bubrega, |
| sistema | | | kreatinina u | intersticijalni |
| | | | serumu¹, porast | nefritis |
| | | | vrijednosti uree | |
| | | | u krvi¹ | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | flebitis | bol na mjestu | malaksalost⁴, | |
| reakcije na mjestu | na mjestu | primjene | pireksija³, | |
| primjene | primjene | injekcije¹, | astenija, bol u | |
| | injekcije¹ | zapaljenje na | grudima⁴, | |
| | | mjestu primjene | | |
| | | injekcije¹ | jeza⁴, umor⁴ | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | | poremećaj odnosa | porast vrijednosti |
| | | | albumina i | INR-a, produženje |
| | | | globulina¹, | protrombinskog |
| | | | porast | vremena, poremećaj |
| | | | vrijednosti | boje urina |
| | | | alkalne fosfataze | |
| | | | u krvi⁴, porast | |
| | | | vrijednosti | |
| | | | laktatne | |
| | | | dehidrogenaze u | |
| | | | krvi⁴ | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
¹ Neželjene reakcije prijavljene samo kod primjene injekcionih
formulacija
² Neželjene reakcije prijavljene samo kod primjene tableta sa produženim
oslobađanjem
³ Neželjene reakcije prijavljene samo kod primjene granula za oralnu
suspenziju
⁴ Neželjene reakcije prijavljene samo kod tableta sa trenutnim
oslobađanjem
^(5,6) vidjeti tačku c) dijela 4.8
*S obzirom na to da su ova neželjena dejstva prijavljena dobrovoljno iz
populacije nepoznate veličine uzorka, nije uvijek moguće realno
procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa
izloženošću lijeka. Izloženost pacijenta se procjenjuje da je veća od 1
milijarde pacijent-dana za klaritromicin.
c) Opis izabaranih neželjenih dejstava
Flebitis na mjestu primjene lijeka, bol i zapaljenje na mjestu primjene
su specifični za intravenske formulacije klaritromicina.
U nekim slučajevima rabdomiolize, klaritromicin je primjenjivan
istovremeno sa statinima, fibratima, kolhicinom ili alopurinolom
(pogledati dio 4.3 i 4.4).
U post-marketinškom praćenju lijeka prijavljeni su slučajevi uticaja
interakcija među ljekovima na CNS (npr. somnolencija i konfuzija)
prilikom istovremene primjene klaritromicina i triazolama. Potreban je
nadzor pacijenta zbog eventualne pojave neželjenih efekata na CNS
(pogledati dio 4.5).
U rijetkim slučajevima je prijavljena pojava klaritromicin tableta sa
produženim oslobađanjem u stolici, većinom kod pacijenata sa anatomskim
(uključujući ileostomu ili kolostomu) ili funkcionalnim
gastrointestinalnim poremećajima, gdje je skraćeno vrijeme prolaska kroz
gastrointestinalni trakt. U nekoliko slučajeva su se ostaci tableta
javili u sadržaju dijareje. Preporuka je da se pacijenti kod kojih su se
javili ostaci tableta u stolici i kod kojih nije bilo poboljšanja
zdravstvenog stanja prevedu na drugi farmaceutski oblik klaritromicina
(npr. suspenziju) ili na drugi antibiotik.
Posebne populacije: Neželjena dejstva kod imunokompromitovanih
pacijenata (pogledati dio e).
d) Pedijatrijska populacija
Klinička ispitivanja su sprovedena koristeći klaritromicin suspenziju
kod djece starosti od 6 mjeseci do 12 godina. Iz tog razloga, kod djece
mlađe od 12 godina bi trebalo koristiti suspenziju klaritromicina.
Očekuje se da učestalost, vrsta i težina neželjenih dejstava kod djece
budu isti kao kod odraslih pacijenata.
e) Ostale posebne grupe pacijenata
Imunokompromitovani pacijenti
Kod pacijenata oboljelih od AIDS-a i drugih imunokompromitovanih
pacijenata koji su duži vremenski period na terapiji sa većim dozama
klaritromicina zbog liječenja mikobakterijskih infekcija, često je teško
razdvojiti neželjena dejstva koja su posljedica primjene klaritromicina
od simptoma osnovne bolesti ili druge bolesti koja se javila u isto
vrijeme.
Kod odraslih pacijenata, najčešća neželjena dejstva kod pacijenata
liječenih klaritromicinom u dnevnim dozama od 1000 mg i 2000 mg su bila:
mučnina, povraćanje, poremećaj ukusa, bol u abdomenu, dijareja, raš,
flatulencija, glavobolja, opstipacija, poremećaj sluha, povišene
vrijednosti AST i ALT. Pored toga rjeđe su se javljali dispneja,
insomnija i suva usta. Učestalosti su bile uporedive kod pacijenata
liječenih sa 1000 mg i 2000 mg, ali su uopšteno 3-4 puta veće za
pacijente koji su primili ukupnu dnevnu dozu od 4000 mg klaritromicina.
Kod ovih imunokompromitovanih pacijenata, procjena laboratorijskih
vrijednosti je vršena analizirajući one vrijednosti koje su bile
izuzetno visoke ili izuzetno niske za datu analizu. Na osnovu ovih
kriterijuma, 2-3% pacijenata koji su primali klaritromicin u dozi od
1000 mg ili 2000 mg su imali abnormalno povišene vrijednosti ALT i AST i
abnormalno snižen broj bijelih krvnih zrnaca i trombocita. Manji
procenat pacijenata u ove dvije grupe je imalo povišene vrijednosti uree
u krvi (BUN). Blago viša incidenca abnormalnih vrijednosti je
primijećena kod pacijenata koji su primali 4000 mg/dan za sve parametre
sem za broj bijelih krvnih zrnaca.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Dosadašnji podaci ukazuju da se usljed predoziranja klaritromicinom mogu
očekivati gastrointestinalni neželjeni efekti. Kod pacijenta koji je
bolovao od bipolarnog poremećaja i koji je uzeo 8 grama klaritromicina
došlo je do promjene mentalnog statusa, pojave paranoidnog ponašanja,
hipokalijemije i hipoksemije.
Terapija predoziranja sastoji se iz što brže eliminacije neresorbovanog
lijeka gastričnom lavažom i suportivnih mjera liječenja. Kao i kod
drugih makrolidnih antibiotika, upotreba hemodijalize ili peritonealne
dijalize nema značaja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibiotik za sistemsku upotrebu; makrolidi
ATC šifra: J01FA09
Mehanizam dejstva
Klaritromicin je antibiotik koji pripada grupi makrolida. Ispoljava
svoje antibakterijsko dejstvo selektivnim vezivanjem za 50s ribozomalnu
subjedinicu osjetljivih bakterija i sprječavanjem translokacije
aktiviranih aminokiselina. Time se inhibira intracelularna sinteza
proteina osjetljivih bakterija.
14-hidroksi metabolit klaritromicina, proizvod metabolizma, takođe ima
antimikrobnu aktivnost. Metabolit je manje aktivan od samog
klaritromicina za većinu organizama, uključujući Mycobacterium spp.
Izuzetak je Haemophilus influenza gdje 14-hidroksi metabolit pokazuje
dva puta veću aktivnost nego klaritromicin.
Klaritromicin je najčešće aktivan protiv sljedećih mikroorganizama u in
vitro uslovima:
Gram-pozitivne bakterije: Staphylococcus aureus (osjetljiv na
meticilin); Streptococcus pyogenes (grupa A beta-hemolitičkih
streptokoka) alfa-hemolitičke streptokoke (grupa viridans);
Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae;
Listeria monocytogenes.
Gram-negativne bakterije: Haemophilus influenzae; Haemophilus
parainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria
gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetella pertussis; Helicobacter
pylori; Campylobacter jejuni.
Mikoplazme: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.
Ostali mikroorganizmi: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium,
Mycobacterium leprae; Mycobacterum kansasii; Mycobacterium chelonae;
Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intracellularis; Chlamydia
pneumoniae.
Anaerobi: Clostridium perfringens; Peptococcus species;
Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.
Klaritromicin ima baktericidnu aktivnost prema nekoliko bakterijskih
sojeva koji uključuju: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae;
Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella
(Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; H. pylori i
Campylobacter spp.
Granične vrijednosti
Sljedeće granične vrijednosti su ustanovljene od strane Evropskog
komiteta za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (engl. European
Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Granične vrijednosti (MIC, μg/ml) |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| Mikroorganizam | Osjetljive (≤) | Rezistentne (>) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus spp. | 1 mg/l | 2 mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus A, B, C | 0,25 mg/l | 0,5 mg/l |
| i G | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus pneumonia | 0,25 mg/l | 0,5 mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Viridans group | nedovoljno dokaza da | nedovoljno dokaza da |
| streptococcus | liječenje ove bakterije | liječenje ove bakterije |
| | sa klaritromicinom | sa klaritromicinom |
| | predstavlja adekvatan | predstavlja adekvatan |
| | terapijski izbor | terapijski izbor |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Haemophilus spp. | 1 mg/l | 32 mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Moraxella catarrhalis | 0.25 mg/l | 0,5 mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Helicobacter pylori | 0.25 mg/l¹ | 0,5 mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ Granične vrijednosti su bazirane na ECOFF vrijednostima, koje prave
razliku između izolata „divljih tipova“ od onih sa smanjenom
osjetljivošću.
5.2. Farmakokinetički podaci
H. pylori je uzročnik peptičkih bolesti kao što su duodenalni ulkus i
gastrični ulkus kod kojih je 95%, odnosno 80% pacijenata inficirano ovom
bakterijom. Takođe, H. pylori se smatra glavim uzročnim faktorom koji
doprinosi razvoju recidiva gastritisa ili čira.
Klaritromicin je primjenjivan kod malog broja pacijenata u okviru
drugačijih terapijskih režima od onih već opisanih. Moguće kinetičke
interakcije za ove terapijske režime nijesu u potpunosti ispitane. Tu
spadaju sljedeći terapijski režimi:
Klaritromicin plus tinidazol i omeprazol; klaritromicin plus
tetraciklin, bizmut subsalicilat i ranitidin;
klaritromicin plus samo ranitidin.
Kliničke studije sa različitim režimima eradikacije H. pylori su
pokazale da eradikacija H. pylori preventivno djeluje protiv recidiva.
Klaritromicin se brzo i dobro apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta
nakon oralne primjene. Mikrobiološki aktivni metabolit
14-hidroksi-klaritromicin nastaje kao proizvod metabolizma prvog
prolaza. Klaritromicin se može davati bez obzira na obroke, jer hrana ne
utiče na stepen bioraspoloživosti klaritromicin tableta. Hrana veoma
malo odlaže početak apsorpcije klaritromicina i nastajanje 14-hidroksi
metabolita. Farmakokinetika klaritromicina nije linearna, međutim,
stanje ravnoteže se dostiže tokom 2 dana primjene. Za dozu od 250 mg
primijenjenu dva puta dnevno 15-20% neizmijenjenog lijeka se izlučuje
urinom. Sa dozom od 500 mg primijenjenom dva puta dnevno, eliminacija
urinom je veća (oko 36%). l4-hidroksi-klaritromicin je glavni metabolit
u urinu i predstavlja 10-15% primijenjene doze. Najveći dio ostatka doze
se eliminiše putem fecesa, primarno putem žuči. 5-10% od primijenjenog
lijeka je izolovano iz fecesa.
Kada se klaritromicin u dozi od 500 mg daje tri puta dnevno, plazma
koncentracija klaritromicina je veća u odnosu na doziranje 500 mg dva
puta dnevno.
Klaritromicin se u tkivima nalazi u nekoliko puta većim koncentracijama
u poređenju sa onom u cirkulaciji. Povećana koncentracija je nađena u
krajnicima i tkivu pluća. Klaritromicin se 80% vezuje za plazma protein
kod terapijskih doza.
Klaritromicin takođe penetrira u sluznicu želuca. Koncentracije
klaritromicina u sluznici želuca i tkivu želuca su viši kada se
klaritromicin istovremeno daje sa omeprazolom nego kada se klaritromicin
primjenjuje sam.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama akutne toksičnosti na miševima i pacovima, srednja letalna
doza bila je viša od najviše primijenjene doze (5 g/kg).
U studijama tokičnosti ponovljenih doza, toksičnost je procijenjena u
odnosu na dozu i dužinu terapije. Psi su osjetljiviji od primata ili
pacova. Glavni klinički znaci pri toksičnim dozama uključuju povraćaje,
slabost, smanjen unos hrane i gubitak u težini, salivaciju, dehidraciju
i hiperaktivnost. Kod svih vrsta jetra je bila primarni ciljni organ
pogođen toksičnim dejstvom. Hepatotoksičnost je otkrivena već kod prvih
ispitivanja funkcije jetre. Prekid terapije je najčešće rezultirao
povratkom na normalne vrijednosti parametara funkcije jetre. Ostala
tkiva, rjeđe zahvaćena toksičnim dejstvom, uključuju želudac, timus i
druga limfna tkiva i bubrege. Kod primjene doza bliskih terapijskim
dozama, infekcije konjuktive i suzenje su uočeni kod pasa. Kod primjene
visokih doza od 400 mg/kg/dan, kod nekih pasa i majmuna došlo je
zamućenja rožnjače i/ili pojave edema.
Fertilitet, reprodukcija i teratogenost
U studijama na pacovima kod kojih su primjenjivane oralne doze do 500
mg/kg/dan (najveća doza povezana sa otvorenom renalnom toksičnošću)
nijesu dokazana neželjena dejstva, povezana sa klaritromicinom, na
plodnost kod mužjaka. Ova doza odgovara ekvivalentnoj dozi za ljude
(HED), od približno 5 puta maksimalne doze kod ljudi (MRHD), na osnovu
parametra mg/m², za osobe koje imaju 60 kg.
Studije fertiliteta i reprodukcije na ženkama pacova pokazale su da
dnevna doza od 150 mg/kg/dan (najveća testirana doza) nije prouzrokovala
neželjena dejstva na estrusni ciklus, fertilitet, porođaj, broj i
preživljavanje potomaka. Studije oralne teratogenosti na pacovima
(Wistar i Spraque-Dawley), zečevima (bijeli novozelandski zečevi) i
cinomolgus majmunima nijesu dokazale teratogenost klaritromicina pri
najvećim dozama do 1,5; 2,4; i 1,5 puta većim od MRHD na osnovu mg/m² za
date vrste. Međutim, slična studija sprovedena na Sprague-Dawley
pacovima ukazala je na nisku incidencu (6%) kardiovaskularnih poremećaja
za koje se smatra da su posljedica spontane ekspresije genetskih
promjena. Dvije studije sprovedene na miševima su otkrile varijabilnu
incidencu (3-30%) rascjepa nepca pri dozi približno 5 puta većoj od
MRHD, na osnovu parametra mg/m² za osobe koje imaju 60 kg. Pobačaj je
uočen kod majmuna ali samo pri dozama koje su očigledno bile toksične za
majku.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci ( ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Povidon K 30
Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana
Magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza 6cp
Talk
Titan dioksid (E 171)
Neelilake Quinoline Yellow Lake (E104)
Propilenglikol
6.2. Inkompatibilnosti
Nijesu poznate inkompatibilije.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Al blister, koji sadrži 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva
blistera sa po 7 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM AD VRŠAC PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/335-2120
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Zymbaktar, 500 mg, film tableta
INN: klaritromicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 500 mg klaritromicina.
Za listu svih pomoćnih supstanci pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Izdužene, bikonveksne film tablete, svijetložute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice vezane za pravilnu primjenu
antibakterijskih ljekova.
Klaritromicin, film tablete su indikovane kod odraslih i djece starije
od 12 godina.
Klaritromicin je indikovan za liječenje infekcija uzrokovanih
osjetljivim mikroorganizmima, kao što su:
- Infekcije donjih partija respiratornog trakta (npr. akutni i hronični
bronhitis, pneumonija) (pogledati djelove 4.4 i u 5.1 Granične
vrijednosti).
- Infekcije gornjih partija respiratornog trakta (npr. sinuzitis i
faringitis).
Klaritromicin je indikovan i kao inicijalna terapija vanbolničkih
respiratornih infekcija, a pokazuje i in vitro aktivnost protiv
uobičajenih i atipičnih respiratornih patogena navedenih u dijelu koji
se odnosi na mikrobiologiju.
Klaritromicin je indikovan i kod lakših i umjereno teških infekcija kože
i mekih tkiva (npr. folikulitis, celulitis, erizipelas) (pogledati
djelove 4.4 i u 5.1 Granične vrijednosti).
Klaritromicin je, u kombinaciji sa omeprazolom ili lansoprazolom koji
smanjuju aciditet, indikovan za eradikaciju H.pylori, kod pacijenata sa
duodenalnim ulkusom (pogledati dio 4.2).
Dejstvo klaritromicina protiv H. pylori je jače pri neutralnom pH, nego
pri kiselom pH.
4.2. Doziranje i način primjene
Pacijenti s infekcijama respiratornog trakta, kože i mekog tkiva
Odrasli: uobičajena doza je 250* mg dva puta dnevno, dok se kod težih
infekcija doza može povećati na 500 mg dva puta dnevno. Uobičajeno
trajanje terapije je 6-14 dana.
Djeca starija od 12 godina: doziranje kao kod odraslih.
Djeca mlađa od 12 godina: upotreba klaritromicin film tableta se ne
preporučuje djeci mlađoj od 12 godina. Rađene su kliničke studije sa
klaritromicin suspenzijom kod djece uzrasta od 6 mjeseci do 12 godina,
pa je stoga, kod djece mlađe od 12 godina preporučena upotreba
klaritromicina u obliku granula za oralnu suspenziju.
Klaritromicin se može davati bez obzira na obroke, obzirom da hrana ne
utiče na stepen bioraspoloživosti.
Eradikacija H.pylori kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom (odrasli):
Uobičajeno trajanje terapije je od 6 do 14 dana.
Trostruka terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i lansoprazol
30 mg dva puta dnevno, sa amoksicilinom 1000 mg dva puta dnevno.
Trostruka terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i i
lansoprazol 30 mg dva puta dnevno, sa metronidazolom 400 mg dva puta
dnevno.
Trostruka terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i omeprazol
20 mg dnevno sa amoksicilinom 1000 mg dva puta dnevno.
Trostruka terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i omeprazol
40 mg dnevno sa amoksicilinom 1000 mg dva puta dnevno ili metronidazolom
400 mg dva puta dnevno.
Stariji pacijenti: kao kod odraslih.
Oštećenje funkcije bubrega: Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega sa klirensom kreatinina < 30 ml/min, dozu klaritromicina bi
trebalo prepoloviti i davati 250* mg jednom dnevno ili 250* mg dva puta
dnevno kod teških infekcija. Liječenje klaritromicinom kod ovih
pacijenata ne bi trebalo da traje duže od 14 dana.
*Lijek Zymbaktar je dostupan u vidu film tablete u dozi od 500 mg. U
slučaju potrebe za primjenom doze od 250 mg treba koristiti dostupne
proizvode na tržištu koji imaju tu jačinu.
4.3. Kontraindikacije
Klaritromicin je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom
prosjetljivošću na makrolidne antibiotike ili bilo koju pomoćnu
supstancu (pogledati dio 6.1).
Istovremena primjena klaritromicina i ergot alkaloida (npr. ergotamin
ili dihidroergotamin) je kontraindikovana, jer to može dovesti do
ergotizma (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Istovremena upotreba klaritromicina i oralnog midazolama je
kontraindikovana (pogledati dio 4.5).
Istovremena primjena klaritromicina i lomitapida je kontraindikovana
(pogledati dio 4.5).
Istovremena primjena klaritromicina i nekog od sljedećih ljekova je
kontraindikovana: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid ili
terfenadin, jer to može dovesti do produženja QT intervala i srčanih
aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu
fibrilaciju, i torsades de pointes (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Klaritromicin ne bi trebalo davati pacijentima koji u anamnezi imaju
produženje QT intervala (kongenitalno ili dokumentovano stečeno
produženje) ili ventrikularne aritmije, uključujući torsade de pointes
(pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Kontraindikovana je istovremena primjena sa tikagrelorom, ivabradinom
ili ranolazinom.
Klaritromicin ne bi trebalo koristiti istovremeno sa inhibitorima
HMG-CoA reduktaze (statini), koji se značajno metabolišu preko CYP3A4,
(lovastatinom ili simvastatinom), zbog povećanog rizika od miopatije,
uključujući rabdomiolizu (pogledati dio 4.5).
Kao i prilikom upotrebe drugih jakih CYP3A4 inhibitora, klaritromicin ne
treba koristiti kod pacijenata koji uzimaju kolhicin (pogledati djelove
4.4 i 4.5).
Klaritromicin ne treba davati kod pacijenata sa poremećajem elektrolita
(hipokalemija ili hipomagnezijemija, zbog rizika od produženja QT
intervala).
Klaritromicin ne treba koristiti kod pacijenata koji imaju tešku
insuficijenciju jetre u kombinaciji sa oštećenom funkcijom bubrega.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena antimikrobne terapije, kao što je klaritromicin, u terapiji
infekcija H. pylori može dovesti od pojave rezistentnih sojeva.
Ljekari ne treba da propisuju klaritromicin trudnicama bez prethodne
procjene odnosa rizika i koristi, posebno u prva tri mjeseca trudnoće
(pogledati dio 4.6).
Klaritromicin se uglavnom metaboliše preko jetre. Iz tog razloga, oprez
je potreban prilikom primjene antibiotika kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre.
Oprez je potreban prilikom primjene klaritromicina kod pacijenata sa
umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 4.2).
Prilikom upotrebe klaritromicina, zabilježena je pojava hepatičke
disfunkcije, uključujući povišene vrijednosti enzima jetre,
hepatocelularni i/ili holestatatski hepatitis, sa ili bez žutice.
Hepatička disfunkcija može biti ozbiljna, a obično je reverzibilna.
Prijavljeni su i slučajevi fatalne insuficijencije jetre (pogledati dio
4.8). Neki pacijenti mogu imati već postojeće oboljenje jetre ili mogu
uzimati neke ljekove koji su hepatotoksični. Pacijente bi trebalo
savjetovati da prekinu terapiju i da se jave ljekaru ukoliko se jave
znaci i simptomi bolesti jetre, kao što su anoreksija, žutica, tamna
boja urina, svrab ili osjetljivost abdomena.
Pseudomembranozni kolitis je prijavljen prilikom upotrebe skoro svih
antibiotika, uključujući i makrolide, i kreće se od blagih oblika do
teških, gdje je pacijent životno ugrožen. Dijareja povezana sa
Clostridium difficile je prijavljena kod upotrebe skoro svih
antibiotika, uključujući i klaritromicin, i može varirati od blage
dijareje do fatalnog kolitisa. Primjena antibiotika utiče na normalnu
bakterijsku floru debelog crijeva, koja može dovesti do prekomjernog
rasta C.difficile, pa bi ovo trebalo uzeti u razmatranje kod svih
pacijenata koji pod dejstvom antibiotika dobiju dijareju. Potrebna je
detaljna anamneza pacijenta jer je prijavljeno da se dijareja izazvana
C.difficile javljala i dva mjeseca nakon završetka terapije
antibioticima. Iz tog razloga, terapiju klaritromicinom treba obustaviti
bez obzira na indikaciju. Potrebno je uraditi mikrobiološku analizu i
započeti terapiju po antibiogramu. Ljekove koji usporavaju peristaltiku
bi trebalo izbjegavati.
Post-marketinški su prijavljeni slučajevi trovanja kolhicinom, prilikom
istovremene primjene klaritromicina i kolhicina, naročito kod starijih
pacijenata, od kojih su neki imali bubrežnu insuficijenciju. Prijavljeni
su čak i smrtni slučajevi (pogledati dio 4.5). Istovremena primjena
klaritromicina i kolhicina je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Oprez je potreban prilikom istovremene primjene klaritromicina i
triazolobenzodiazepina, kao što su triazolam i intravenski ili
oromukozalno primijenjen midazolam (pogledati dio 4.5).
Kardiovaskularni događaji
Prilikom upotrebe makrolida, uključujući i klaritromicin, prijavljeni su
slučajevi produženja repolarizacije srca i QT intervala, što povećava
rizik od srčane aritmije i torsade de pointes (pogledati dio 4.8). Zbog
povećanog rizika od produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija
(uključujući torsade de pointes), upotreba klaritromicina je
kontraindikovana: kod pacijenata koji uzimaju bilo koji od astemizola,
cisaprida, domperidona, pimozida i terfenadina; kod pacijenata sa
poremećajima elektrolita kao što je hipokalemija; i kod pacijenata sa
istorijom produženja QT intervala ili ventrikularne srčane aritmije
(pogledati dio 4.3).
Pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika prilikom propisivanja
klaritromicina kod svih pacijenata koji uzimaju hidroksihlorohin ili
hlorohin, zbog potencijalnog povećanja rizika od kardiovaskularnih
događaja i kardiovaskularne smrti (pogledati dio 4.5).
Pored toga, klaritromicin treba koristiti sa oprezom kod:
- pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću, teškom srčanom
insuficijencijom, poremećajem sprovođenja ili klinički značajnom
bradikardijom;
- pacijenata koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji mogu produžiti
QT interval, osim onih koji su kontraindikovani.
Epidemiološke studije koje su ispitivale rizik od neželjenih
kardiovaskularnih ishoda sa makrolidima su pokazale varijabilne
rezultate. Neke observacione studije su identifikovale rijedak
kratkotrajni rizik od pojave aritmije, infarkta miokarda i
kardiovaskularne smrti udružene sa upotrebom makrolida uključujući i
klaritromicin. Ovi nalazi treba da budu uzeti u obzir kada se
procjenjuje korist od terapije klaritromicinom.
Pneumonija
Zbog razvoja rezistencije Streptococcus pneumoniae na makrolide, važno
je da se uradi antibiogram ukoliko se daje klaritromicin kod
vanbolničkih pneumonija. Kod bolničkih pneumonija, klaritromicin bi
trebalo koristiti u kombinaciji sa još nekim odgovarajućim antibiotikom.
Blage do umjereno teške infekcije kože i mekih tkiva
Najčešći uzročnici ovih infekcija su Staphylococcus aureus i
Streptococcus pyogenes, od kojih oba mogu biti rezistentni na makrolide.
Iz tog razloga važno je uraditi testove osjetljivosti. U slučajevima
kada se ne mogu koristiti ß-laktamski antibiotici, kao npr. kod
alergija, drugi antibiotik, kao što je klindamicin, može biti prvi lijek
izbora. Trenutno, smatra se da makrolidi imaju ulogu u nekim infekcijama
kože i mekih tkiva, kao npr. u onim uzrokovanim Corynebacterium
minutissimum (erythrasma), kod acne vulgaris, erysipelas-a i u
situacijama kada se ne mogu koristiti penicilini.
U slučaju teških akutnih alergijskih reakcija, kao što su anafilaksa,
teške kožne reakcije (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR)
(npr. akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP),
Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i DRESS (ospa
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima koji se javljaju nakon primjene
lijeka)), terapiju klaritromicinom bi odmah trebalo obustaviti uz
odgovarajuće zbrinjavanje pacijenta.
Klaritromicin bi trebalo koristiti s oprezom ukoliko se istovremeno
primjenjuje s ljekovima koji indukuju citohrom CYP3A4 enzime (pogledati
dio 4.5).
Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)
Istovremena primjena klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je
kontraindikovana (pogledati dio 4.3). Potreban je oprez kada se
klaritromicin propisuje istovremeno sa drugim statinima. Prijavljeni su
slučajevi rabdomiolize kod pacijenata, koji su istovremeno primali
klaritromicin i statine. Kod pacijenata koji su uzimali klaritromicin i
statine prijavljeni su slučajevi rabdomiolize. Pacijenti bi trebalo da
su pod stalnim nadzorom zbog eventualne pojave simptoma i znakova
miopatije.
Ukoliko je neophodna istovremena primjena klaritromicina sa statinima,
preporučuje se primjena najmanje moguće doze statina. Može se razmotriti
upotreba statina čiji metabolizam ne zavisi od CYP3A enzima (npr.
fluvastatin) (pogledati dio 4.5).
Oralni hipoglikemici/ insulin
Istovremena primjena klaritromicina i oralnih hipoglikemika (kao što su
derivati sulfonilureje) i/ili insulina može dovesti do značajne
hipoglikemije. Neophodno je praćenje koncentracije glukoze u krvi
(pogledati dio 4.5).
Oralni antikoagulansi
Postoji rizik od teške hemoragije i značajnog povišenja vrijednosti INR
(engl. Intenational Normalised Ratio) i protrombinskog vremena kada se
klaritromicin primjenjuje istovremeno sa varfarinom (pogledati dio 4.5).
INR i protrombinsko vrijeme bi trebalo povremeno kontrolisati dok su
pacijenti na istovremenoj terapiji klaritromicinom i oralnim
antikoagulansima.
Potreban je oprez kada se klaritromicin primjenjuje istovremeno sa
direktnim oralnim antikoagulansima, kao što su dabigatran, rivaroksaban,
apiksaban i edoksaban naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od
krvarenja (pogledati dio 4.5).
Dugotrajna upotreba može, kao i prilikom upotrebe drugih antibiotika,
rezultirati u kolonizaciji većeg broja neosjetljivih bakterija i
gljivica. Ukoliko se javi superinfekcija, potrebno je sprovesti
odgovarajuću terapiju.
Potreban je oprez i zbog mogućnosti pojave ukrštene rezistencije između
klaritromicina i drugih makrolidnih ljekova, kao npr. linkomicina i
klindamicina.
Ekscipijensi
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je ,,bez natrijuma''.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zabranjena je upotreba sljedećih ljekova u toku terapije klaritromicinom
(zbog mogućih ozbiljnih interakcija):
Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin
Prilikom istovremene primjene klaritromicina i cisaprida zabilježene su
povišene vrijednosti cisaprida. Ovo može rezultirati u produženju QT
intervala i pojavi srčanih aritmija uključujući i ventrikularnu
tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsade de pointes. Slični
efekti su primijećeni i prilikom istovremene primjene klaritromicina sa
pimozidom (pogledati dio 4.3).
Primijećeno je da makrolidi utiču na metabolizam terfenadina i dovode do
povećanja nivoa terfenadina, što je povremeno udruženo sa srčanim
aritmijama, kao što su produženje QT intervala, ventrikularna
tahikardija, ventrikularna fibrilacija i torsade de pointes (pogledati
dio 4.3). U jednoj studiji rađenoj na 14 zdravih dobrovoljaca,
istovremena primjena klaritromicina i terfenadina dovela je do 2-3 puta
veće koncentracije kiselog metabolita terfenadina u serumu i do
produženja QT intervala koji nije doveo do klinički značajnih promjena.
Slični efekti su primijećeni i prilikom istovremene primjene astemizola
i drugih makrolida.
Ergot alkaloidi
Post-marketinško praćenje je pokazalo da je istovremena primjena
klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina dovodila do akutne
toksičnosti derivata ergotamina i pojave vazospazma i ishemije
ekstremiteta i drugih tkiva uključujući i centralni nervni sistem.
Istovremena primjena klaritromicina i ovih ljekova je kontraindikovana
(pogledati dio 4.3).
Oralno primijenjen midazolam
Kada se midazolam daje istovremeno sa klaritromicin tabletama (500 mg
dvaput dnevno), PIK midazolama je povećan 7 puta nakon oralne primjene
midazolama. Istovremena primjena oralnog midazolama i klaritromicina je
kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)
Istovremena upotreba klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je
kontraindikovana (pogledati dio 4.3), s obzirom da se statini intenzivno
metabolišu preko CYP3A4 i istovremena primjena klaritromicina, povećava
koncentraciju statina u plazmi, što povećava rizik od miopatije,
uključujući rabdomiolizu. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize kod
pacijenata koji su klaritromicin istovremeno uzimali sa ovim statinima.
Ukoliko je terapija klaritromicinom neophodna, dok traje liječenje
klaritromicinom mora se prekinuti liječenje lovastatinom i
simvastatinom.
Potreban je oprez kada se klaritromicin propisuje istovremeno sa
statinima. U situacijama kada je istovremena upotreba klaritromicina sa
statinima neophodna, preporučuje se propisivanje najniže registrovane
doze statina. Razmotriti upotrebu statina čiji je metabolizam nezavisan
od CYP3A enzima (npr. fluvastatin). Pacijente pratiti zbog pojave
znakova i simptoma miopatije.
Uticaj drugih ljekova na klaritromicin
Ljekovi koji su induktori CYP3A (npr. rifampicin, fenitoin,
karbamazepin, fenobarbital, kantarion) mogu uticati na metabolizam
klaritromicina. Ovo može dovesti do pojave sub-terapijskih doza i
smanjene efikasnosti. Štaviše, može biti neophodno praćenje nivoa CYP3A
induktora, koji mogu biti povećani zbog inhibicije CYP3A od strane
klaritromicina (vidjeti informacije o primijenjenom CYP3A induktoru).
Istovremena primjena rifabutina i klaritromicina rezultira u porastu
koncentracije rifabutina i smanjenju nivoa serumskog klaritromicina, što
zajedno dovodi do povećanog rizika od uveitisa.
Sljedeći ljekovi utiču (ili se sumnja da utiču) na koncentraciju
cirkulišućeg klaritromicina (potrebno podešavanje doze klaritromicina
ili primjena alternativne terapije)
Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin
Jaki induktori citohroma P450 kao što su efavirenz, nevirapin,
rifampicin, rifabutin i rifapentin mogu ubrzati metabolizam
klaritromicina i smanjiti njegovu koncentraciju, dok povećavaju nivo
njegovog metabolita 14-OH-klaritromicina, koji takođe ima mikrobiološku
aktivnost. Kako su mikrobiološke aktivnosti klaritromicina i njegovog
metabolita 14-OH-klaritromicina različite i utiču na druge vrste
bakterija, njegov terapijski efekat može biti narušen tokom istovremene
primjene klaritromicina i induktora enzima.
Etravirin
Izloženost klaritromicinu je smanjena nakon upotrebe etravirina, mada su
koncentracije aktivnog metabolita, 14-OH-klaritromicina, povišene. S
obzirom da 14-OH-klaritromicin ima manju aktivnost protiv Mycobacterium
avium complex (MAC), sveobuhvatna aktivnost protiv ovog patogena može
biti izmijenjena; iz tog razloga razmotriti alternativnu terapiju
klaritromicinu u liječenju MAC.
Flukonazol
Istovremena primjena flukonazola u dozi od 200 mg/dan i klaritromicina
500 mg dva puta dnevno kod 21 zdravog dobrovoljca dovela je do porasta
minimuma ravnotežne koncentracije klaritromicina (C_(min)) i površine
ispod krive (PIK) za 33%, odnosno 18%. Istovremena primjena flukonazola
nije imala uticaja na koncentraciju aktivnog metabolita
14-OH-klaritromicina u ravnotežnom stanju. Nije potrebno podešavanje
doze klaritromicina.
Ritonavir
Farmakokinetička studija je pokazala da istovremena primjena ritonavira
200 mg na svakih osam sati i klaritromicina 500 mg na svakih 12 sati
rezultirao u značajnoj inhibiciji metabolizma klaritromicina. C_(max)
klaritromicina se povećao za 31%, C_(min) za 182%, a površina ispod
krive se povećala za 77% prilikom istovremene primjene sa ritonavirom. U
suštini je primijećena kompletna inhibicija 14-OH-klaritromicina. Zbog
velike terapijske širine klaritromicina, nije potrebno prilagođavanje
doze kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Ipak, kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega, potrebno je razmotriti sljedeće
prilagođavanje doze: za pacijente sa klirensom kreatinina 30-60 ml/min,
dozu klaritromicina bi trebalo redukovati za 50%. Kod pacijenata sa
klirensom kreatinina < 30 ml/min, dozu klaritromicina bi trebalo
smanjiti za 75%. Doze klaritromicina veće od 1000 mg/dan ne bi trebalo
primjenjivati sa ritonavirom.
Slično prilagođavanje doze bi trebalo razmotriti kod pacijenata sa
redukovanom funkcijom bubrega kada je ritonavir korišćen kao
farmakokinetički pojačivač sa drugim inhibitorima HIV-proteaza
uključujući atazanavir i sakvinavir (vidjeti u nastavku „Obostrane
međusobne interakcije ljekova“).
Uticaj klaritromicina na druge ljekove
Interakcije zasnovane na CYP3A enzimu
Istovremena primjena klaritromicina, poznatog inhibitora CYP3A, i
ljekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A mogu dovesti do
povišenja nivoa koncentracija primijenjenog lijeka i povećanja i
produženja kako terapijskog dejstva tako i neželjenih dejstava datog
lijeka.
Primjena klaritromicina je kontraindikovana kod pacijenata koji uzimaju
supstrate CYP3A kao što su astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i
terfenadin zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija,
uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i
torsade de pointes (pogledati dio 4.3. i 4.4).
Upotreba klaritromicina je takođe kontraindikovana sa ergot alkaloidima,
oralnim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji se uglavnom
metabolišu putem CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom,
tikagrelorom, ivabradinom i ranolazinom (pogledati dio 4.3).
Istovremena primjena klaritromicina sa lomitapidom je kontraindikovana
zbog mogućeg značajnog povećanja nivoa transaminaza (pogledati dio 4.3).
Klaritromicin bi trebalo koristiti s oprezom kod pacijenata koji primaju
druge ljekove za koje je poznato da su supstrati CYP3A, naročito ukoliko
supstrat CYP3A ima usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili
ukoliko se supstrat intezivno metaboliše preko ovog enzima. Potrebno je
razmotriti podešavanje doze i ukoliko je moguće, pratiti serumske
koncentracije ljekova koji se metabolišu preko CYP3A kod pacijenata koji
istovremeno primaju klaritromicin. Za sljedeće ljekove ili grupe ljekova
se zna (ili se sumnja) da se metabolišu preko istog CYP3A enzima (ova
lista nije sveobuhvatna): alprazolam, karbamazepin, cilostazol,
ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam
(intravenski), omeprazol, oralni antikoagulansi (npr. varfarin,
rivaroksaban, apiksaban) atipični antipsihotici (npr. kvetiapin),
hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i
vinblastin.
Ljekovi koji interaguju sličnim mehanizmima preko drugih izoenzima P450
su fenitoin, teofilin i valproat.
Kortikosteroidi
Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni klaritromicina sa sistemskim
i inhalacionim kortikosteroidima, koji se primarno metabolišu preko
CYP3A, zbog njegovog potencijala da izazove povećanu sistemsku
izloženost kortikosteroidima. Ukoliko do istovremene primjene dođe,
pacijente treba pažljivo pratiti zbog neželjenih dejstava sistemskih
kortikosteroida.
Antiaritmici
U post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi torsade de pointes
prilikom istovremene primjene klaritromicina sa hinidinom ili
disopiramidom. Na EKG-u je potrebno pratiti eventualnu pojavu produženja
QT intervala prilikom istovremene primjene klaritromicina sa ovim
ljekovima. U slučaju istovremene terapije sa klaritromicinom trebalo bi
pratiti serumske koncentracije hinidina i dizopiramida.
Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije sa istovremenom
primjenom klaritromicina i dizopiramida. Iz tog razloga, tokom
istovremene primjene klaritromicina i dizopiramida, pažljivo pratiti
nivo šećera u krvi.
Oralni hipoglikemici/Insulin
Prilikom upotrebe pojedinih hipoglikemijskih ljekova, kao što su
nateglinid i repaglinid, klaritromicinom uzrokovana inhibicija CYP3A
enzima može uzrokovati hipoglikemiju prilikom istovremene upotrebe.
Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi.
Omeprazol
Kada su primjenjivani istovremeno klaritomicin (500 mg na svakih 8 sati)
i omeprazol (40 mg/dan) kod zdravih odraslih osoba ravnotežne
koncentracije omeprazola su bile povišene (C_(max), PIK₀₋₂₄ i t_(1/2)
povećane za 30%, 89% i 34%). Srednja 24-časovna vrijednost pH želudačne
kiseline je bila 5,2 kada je primjenjivan samo omeprazol, a 5,7 kada su
primjenjivani omeprazol i klaritromicin istovremeno.
Direktni oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulans,
DOACs)
Direktni oralni antikoagulansi, dabigatran i edoksaban, su supstrati
efluksnog transportera P-gp. Rivaroksaban i apiksaban se metabolišu
preko CYP3A4 i takođe su supstrati P-gp. Potreban je oprez kada se
klaritromicin primjenjuje istovremeno sa ovim ljekovima, naročito kod
pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja (pogledati dio 4.4).
Sildenafil, tadalafil i vardenafil
Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem djelimično
preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primjenom
klaritromicina. Istovremena primjena klaritromicina sa sildenafilom,
tadalafilom ili vardenafilom će dovesti do povećane izloženosti
inhibitorima fosfodiesteraze. U tom slučaju je potrebno razmotriti
smanjivanje doze inhibitora fosfodiesteraze.
Teofilin i karbamazepin
Kliničke studije ukazuju da postoji skroman, ali statistički značajan
(p≤0.05) porast nivoa cirkulišućeg teofilina ili karbamazepina kada su
primjenjivani istovremeno sa klaritromicinom, pa je potrebno razmotriti
redukciju doze.
Tolterodin
Primarni put metabolizma za tolterodin je preko 2D6 izoforme citohroma
P450 (CYP2D6). U dijelu populacije lišene izoenzima CYP2D6, metabolizam
ide preko CYP3A. Iz tog razloga kod ove populacije inhibicija CYP3A
rezultira u značajnom povećanju koncentracija tolterodina. Može biti
neophodna redukcija doze tolterodina kod ljudi koji su spori
metabolizeri preko CYP2D6, ukoliko je neophodna istovremena primjena
CYP3A inhibitora (kao što je klaritromicin).
Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam)
Kada se midazolam primjenjivao istovremeno sa klaritromicin tabletama
(500 mg dvaput dnevno), PIK midazolama je bila 2,7 puta veća nakon
njegove intravenske primjene. Ukoliko se zajedno sa klaritromicinom
intravenski daje midazolam, potreban je pažljiv nadzor pacijenta zbog
eventualnog podešavanja doze. Oromukozna primjena midazolama, zbog
zaobilaženja presistemske eliminacije lijeka, će vjerovatno rezultirati
sličnim interakcijama, kao onim primijećenim nakon intravenske, ali ne i
oralne primjene midazolama. Iste mjere opreza bi trebalo primijenitii
prilikom primjene drugih benzodiazepina koji se metabolišu preko CYP3A,
uključujući triazolam i alprazolam. Za benzodiazepine čija eliminacija
ne zavisi od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a klinički
značajne interakcije sa klaritromicinom su malo vjerovatne.
Postmarketinški su prijavljeni slučajevi uticaja interakcija među
ljekovima na CNS (npr. somnolencija i konfuzija) prilikom istovremene
primjene klaritromicina i triazolama. Potrebno je praćenje pacijenta na
eventualnu pojavu efekata od strane CNS-a.
Druge interakcije među ljekovima
Kolhicin
Kolhicin je supstrat i CYP3A i efluksnog transportera, P-glikoproteina
(Pgp). Za klaritromicin i druge makrolide je poznato da inhibišu CYP3A i
Pgp. Kada se klaritromicin i kolhicin primjenjuju istovremeno,
inhibicija Pg i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do
povećane izloženosti kolhicinu (pogledati djelove 4.3 i 4.4).
Digoksin
Digoksin je poznati supstrat efluksnog transportera, P-glikoproteina
(Pgp). S obzirom na to da je klaritromicin poznat da inhibira Pgp,
njihova istovremena primjena može dovesti do povećane izloženosti
digoksinu. U post-marketinškom praćenju su prijavljeni slučajevi
povišenih vrijednosti serumske koncentracije digoksina kod pacijenata
koji su istovremeno primali klaritromicin. Neki pacijenti su pokazivali
kliničke znake karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući
potencijalno fatalne aritmije. Serumske koncentracije digoksina bi
trebalo pratiti dokle god pacijent istovremeno dobija i klaritromicin.
Zidovudin
Istovremena oralna primjena klaritromicin tableta i zidovudina kod
HIV-inficiranih odraslih pacijenata može dovesti do smanjene ravnotežne
koncentracije zidovudina. Pošto ova dva lijeka interaguju na nivou
resorpcije, ovu interakciju je moguće u većoj mjeri izbjeći primjenom
ljekova u razmaku od 4 sata. Ova interakcija se ne javlja kod
pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om koji uzimaju klaritromicin
sa zidovudinom ili dideoksinozinom. Ova interakcija nije vjerovatna kada
se klaritromicin primjenjuje kao intravenska infuzija.
Fenitoin i Valproat
Bilo je prijavljenih slučajeva interakcija CYP3A inhibitora, uključujući
i klaritromicin, sa ljekovima za koje se smatra da se ne metabolišu
preko CYP3A (fenitoin i valproat). Mjerenje serumskih koncentracija je
preporučljivo u slučaju primjene ovih ljekova sa klaritromicinom.
Prijavljivani su slučajevi porasta serumskih koncentracija.
Hidroksihlorohin i hlorohin
Klaritromicin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primjenjuju
ove ljekove za koje je poznato da produžavaju QT interval, usljed
potencijala da izazovu srčanu aritmiju i ozbiljne neželjene
kardiovaskularne događaje.
Opservacioni podaci su pokazali da je istovremena primjena azitromicina
sa hidroksihlorohinom kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom povezana
sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularne
smrtnosti. Zbog mogućeg sličnog rizika sa drugim makrolidima kada se
koriste u kombinaciji sa hidroksihlorohinom ili hlorohinom, treba
pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika prije nego što se propiše
klaritromicin pacijentima koji uzimaju hidroksihlorohin ili hlorohin.
Obostrane međusobne interakcije ljekova
Atazanavir
I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A i ima
podataka o obostranim međusobnim interakcijama. Istovremena primjena
klaritromicina (500 mg dvaput dnevno) sa atazanavirom (400 mg jednom
dnevno) rezultira u dvostrukom povećanju izloženosti klaritromicinu i
70% sniženja izloženosti 14-OH-klaritromicinu, kao i sa 28% povećanja
PIK atazanavira. Zbog velike terapijske širine klaritromicina, nije
potrebna redukcija doze kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom.
Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina
30-60 ml/min), dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 50%. Kod
pacijenata sa klirensom kreatininina < 30 ml/min, dozu klaritromicina bi
trebalo smanjiti za 75% koristeći adekvatnu formulaciju. Doze
klaritromicina veće od 1000 mg/dan ne bi trebalo davati istovremeno sa
inhibitorima proteaze.
Blokatori kalcijumskih kanala
Potreban je oprez prilikom istovremene primjene klaritromicina i
blokatora kalcijumskih kanala, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr.
verapamil, amlodipin, diltiazem), zbog rizika od hipotenzije. Zbog
interakcije može doći do porasta koncentracija klaritromicina i
blokatora kalcijumskih kanala u plazmi. Kod pacijenata koji su
istovremeno uzimali klaritromicin i verapamil, primijećeni su slučajevi
hipotenzije, bradiaritmije i laktatne acidoze.
Itrakonazol
I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, pa imaju
obostrane interakcije. Klaritromicin može povećati nivo itrakonazola u
plazmi, ali i itrakonazol može povećati nivo klaritromicina u plazmi.
Pacijenti koji primaju itrakonazol i klaritromicin istovremeno moraju
biti pod nadzorom zbog moguće pojave produženih ili pojačanih
farmakoloških efekata.
Sakvinavir
I sakvinavir i klaritromicin su supstrati i inhibitori CYP3A, i ima
podataka o obostranim interakcijama. Prilikom istovremene primjene
klaritromicina (500 mg dvaput dnevno) i sakvinavira (meke želatinozne
kapsule, 1200 mg triput dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca u
ravnotežnoj koncentraciji vrijednosti PIK i C_(max) sakvinavira bile su
177% i 187% više nego one kada je primjenjivan sam. Vrijednosti PIK i
C_(max) klaritromicina su bile približno 40% više nego one kada je
primjenjivan sam. Nije potrebno podešavanje doza ukoliko se dva lijeka
daju ograničeni vremenski period u kom su ljekovi ispitivani. Zapažanja
iz studije rađene sa mekim želatinoznim kapsulama ne moraju biti
reprezentativna i za tvrde želatinozne kapsule sakvinavira. Zapažanja iz
sakvinavir studija ne moraju biti reprezentativna za
sakvinavir/ritonavir terapiju. Kada se sakvinavir primjenjuje
istovremeno sa ritonavirom, potrebno je razmotriti mogući efekat
ritonavira na klaritromicin (pogledati dio 4.5: Ritonavir).
Pacijente koji uzimaju oralne kontraceptive treba upozoriti da može doći
do izostanka kontracpetivnog efekta u slučaju da se jave dijareja,
povraćanje ili probojno krvarenje.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o uticaju klaritromicina na plodnost kod ljudi.
Kod pacova, studije plodnosti nijesu pokazale nikakve dokaze o štetnim
efektima (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o bezbjednosti primjene klaritromicina tokom trudnoće i
dojenja. Na osnovu rezultata ispitivanja sprovedenih na životinjama i
iskustava pri primjeni kod ljudi, ne može se isključiti mogući negativni
efekat na embriofetalni razvoj. Neke opservacione studije u kojima je
procjenjivana izloženost klaritromicinu tokom prvog i drugog trimestra
trudnoće su pokazale da postoji povećan rizik od pobačaja u poređenju sa
slučajevima kada antibiotik nije primjenjivan ili je primjenjivan drugi
antibiotik tokom istog perioda. Dostupne epidemiološke studije pokazuju
neusaglašene rezultate o riziku za pojavu ozbiljnih kongenitalnih
malformacija pri primjeni makrolida, uključujući primjenu klaritromicina
tokom trudnoće.
Iz tih razloga, klaritromicin ne treba davati trudnicama bez prethodne
procjene odnosa koristi i rizika (pogledati dio 5.3).
Dojenje
Bezbjednost primjene klaritromicina kod dojilja nije utvrđena.
Klaritromicin se izlučuje u humano mlijeko u malim količinama.
Procijenjeno je da bi odojče koje je isključivo dojeno primilo oko 1,7%
doze majke.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nema podataka o uticaju klaritromicina na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanje mašinama. Prije upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da se mogu javiti vrtoglavica,
vertigo, konfuzija i dezorijentacija.
4.8. Neželjena dejstva
a) Sažetak bezbjednosti primjene lijeka
Najčešća neželjena dejstva prijavljena i kod odraslih i kod djece
prilikom upotrebe klaritromicina su bol u abdomenu, dijareja, mučnina,
povraćanje i izmijenjeno čulo ukusa. Ova neželjena dejstva su uglavnom
blaga i u skladu sa poznatom bezbjednošću makrolidnih antibiotika
(vidjeti u nastavku tačku b) dijela 4.8).
Nema značajne razlike između incidence ovih neželjenih dejstava u toku
kliničkog ispitivanja bez obzira da li pacijenti imaju ili nemaju neku
infekciju mikobakterijama.
b) Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela data u prilogu predstavlja neželjena dejstva prijavljena u
kliničkim studijama ili u post-marketinškom praćenju prilikom upotrebe
klaritromicin tableta sa trenutnim oslobađanjem, granula za oralnu
suspenziju, praška za rastvor za injekciju, tableta sa produženim
oslobađanjem i tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
Neželjena dejstva za koja se pretpostavlja da su u vezi sa primjenom
klaritromicina rangirana su po organskim sistemima i prema učestalosti
na sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10);
povremena (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznate učestalosti (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka; neželjena dejstva iz
postmarketinškog praćenja lijeka). U okviru svake grupe učestalosti
neželjena dejstva su rangirana od ozbiljnih ka manje ozbiljnim, kada se
ozbiljnost može procijeniti.
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Klasa sistema | Veoma | Često | Povremeno | Nepoznato* |
| organa | često | | | |
| | | ( ≥ 1/100 do < | (≥1/1000 do < | (ne može se |
| | (≥ 1/10) | 1/10) | 1/100) | odrediti iz |
| | | | | dostupnih |
| | | | | podataka) |
+:===================+:===========+:================+:==================+:===================+
| Infekcije i | | | Celulitis¹, | Pseudomembranozni |
| infestacije | | | kandidijaza, | kolitis, |
| | | | gastroenteritis², | erizipelas |
| | | | infekcija³, | |
| | | | | |
| | | | vaginalna | |
| | | | infekcija | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaj krvi i | | | leukopenija, | agranulocitoza, |
| limfnog sistema | | | neutropenija⁴, | |
| | | | trombocitemija³, | trombocitopenija |
| | | | eozinofilija⁴ | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | anafilaktoidna | anafilaktička |
| imunskog sistema | | | reakcija¹, | reakcija, |
| | | | hipersenzitivnost | |
| | | | | angioedem |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | anoreksija, | |
| metabolizma i | | | smanjen apetit | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | insomnija | anksioznost, | psihotični |
| poremećaji | | | nervoza³, | poremećaji, |
| | | | | |
| | | | | stanje konfuzije, |
| | | | | depersonalizacija, |
| | | | | depresija, |
| | | | | dezorijentacija, |
| | | | | halucinacije, |
| | | | | abnormalni snovi, |
| | | | | manija |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | disgeuzija, | gubitak | konvulzija, |
| sistema | | glavobolja | svijesti¹, | |
| | | | diskinezija¹, | ageuzija, |
| | | | vrtoglavica, | |
| | | | somnolencija⁵, | parosmija, |
| | | | tremor | |
| | | | | anosmija, |
| | | | | |
| | | | | parestezije |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | | vertigo, | gluvoća |
| labirinta | | | oštećenje sluha, | |
| | | | | |
| | | | tinitus | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Kardiološki | | | srčani zastoj¹, | torsade de |
| poremećaji | | | atrijalna | pointes, |
| | | | fibrilacija¹, | ventrikularna |
| | | | produženje QT | tahikardija, |
| | | | intervala na | ventrikularna |
| | | | EKG-u, | fibrilacija |
| | | | ekstrasistole¹, | |
| | | | palpitacije | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Vaskularni | | vazodilatacija¹ | | hemoragija |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | | astma¹, | |
| torakalni i | | | epistaksa², | |
| medijastinalni | | | plućna embolija¹ | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | dijareja, | ezofagitis¹, | akutni |
| poremećaji | | povraćanje, | gastroezofagealna | pankreatitis, |
| | | dispepsija, | refluksna | promjena boje |
| | | mučnina, | bolest², | jezika, |
| | | abdominalni bol | gastritis, | |
| | | | proktalgija², | promjena boje zuba |
| | | | stomatitis, | |
| | | | glositis, | |
| | | | abdominalna | |
| | | | distenzija⁴, | |
| | | | konstipacija, | |
| | | | suva usta, | |
| | | | podrigivanje, | |
| | | | flatulencija | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | poremećaj | holestaza⁴, | insuficijencija |
| poremećaji | | testova | hepatitis⁴, | jetre, |
| | | funkcije jetre | porast | hepatocelularna |
| | | | vrijednosti ALT, | žutica |
| | | | porast | |
| | | | vrijednosti AST, | |
| | | | porast | |
| | | | vrijednosti GGT⁴ | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | raš, | bulozni | Teške neželjene |
| potkožnog tkiva | | hiperhidroza | dermatitis¹, | reakcije na koži |
| | | | pruritus, | (SCAR) (npr. |
| | | | urtikarija, | akutna |
| | | | | generalizovana |
| | | | makulo-papulozna | egzantematozna |
| | | | ospa³ | pustuloza (AGEP), |
| | | | | Steven-Johnson-ov |
| | | | | sindrom, toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekroliza, ospa sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | sistemskim |
| | | | | simptomima |
| | | | | (eng.DRESS)), akne |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | mišićni spazam³, | rabdomioliza²,⁶ |
| mišićno-koštanog | | | muskuloskeletna | miopatija |
| sistema i vezivnog | | | ukočenost¹, | |
| tkiva | | | mijalgija² | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | | porast | insuficijencija |
| i urinarnog | | | vrijednosti | bubrega, |
| sistema | | | kreatinina u | intersticijalni |
| | | | serumu¹, porast | nefritis |
| | | | vrijednosti uree | |
| | | | u krvi¹ | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | flebitis | bol na mjestu | malaksalost⁴, | |
| reakcije na mjestu | na mjestu | primjene | pireksija³, | |
| primjene | primjene | injekcije¹, | astenija, bol u | |
| | injekcije¹ | zapaljenje na | grudima⁴, | |
| | | mjestu primjene | | |
| | | injekcije¹ | jeza⁴, umor⁴ | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | | poremećaj odnosa | porast vrijednosti |
| | | | albumina i | INR-a, produženje |
| | | | globulina¹, | protrombinskog |
| | | | porast | vremena, poremećaj |
| | | | vrijednosti | boje urina |
| | | | alkalne fosfataze | |
| | | | u krvi⁴, porast | |
| | | | vrijednosti | |
| | | | laktatne | |
| | | | dehidrogenaze u | |
| | | | krvi⁴ | |
+--------------------+------------+-----------------+-------------------+--------------------+
¹ Neželjene reakcije prijavljene samo kod primjene injekcionih
formulacija
² Neželjene reakcije prijavljene samo kod primjene tableta sa produženim
oslobađanjem
³ Neželjene reakcije prijavljene samo kod primjene granula za oralnu
suspenziju
⁴ Neželjene reakcije prijavljene samo kod tableta sa trenutnim
oslobađanjem
^(5,6) vidjeti tačku c) dijela 4.8
*S obzirom na to da su ova neželjena dejstva prijavljena dobrovoljno iz
populacije nepoznate veličine uzorka, nije uvijek moguće realno
procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa
izloženošću lijeka. Izloženost pacijenta se procjenjuje da je veća od 1
milijarde pacijent-dana za klaritromicin.
c) Opis izabaranih neželjenih dejstava
Flebitis na mjestu primjene lijeka, bol i zapaljenje na mjestu primjene
su specifični za intravenske formulacije klaritromicina.
U nekim slučajevima rabdomiolize, klaritromicin je primjenjivan
istovremeno sa statinima, fibratima, kolhicinom ili alopurinolom
(pogledati dio 4.3 i 4.4).
U post-marketinškom praćenju lijeka prijavljeni su slučajevi uticaja
interakcija među ljekovima na CNS (npr. somnolencija i konfuzija)
prilikom istovremene primjene klaritromicina i triazolama. Potreban je
nadzor pacijenta zbog eventualne pojave neželjenih efekata na CNS
(pogledati dio 4.5).
U rijetkim slučajevima je prijavljena pojava klaritromicin tableta sa
produženim oslobađanjem u stolici, većinom kod pacijenata sa anatomskim
(uključujući ileostomu ili kolostomu) ili funkcionalnim
gastrointestinalnim poremećajima, gdje je skraćeno vrijeme prolaska kroz
gastrointestinalni trakt. U nekoliko slučajeva su se ostaci tableta
javili u sadržaju dijareje. Preporuka je da se pacijenti kod kojih su se
javili ostaci tableta u stolici i kod kojih nije bilo poboljšanja
zdravstvenog stanja prevedu na drugi farmaceutski oblik klaritromicina
(npr. suspenziju) ili na drugi antibiotik.
Posebne populacije: Neželjena dejstva kod imunokompromitovanih
pacijenata (pogledati dio e).
d) Pedijatrijska populacija
Klinička ispitivanja su sprovedena koristeći klaritromicin suspenziju
kod djece starosti od 6 mjeseci do 12 godina. Iz tog razloga, kod djece
mlađe od 12 godina bi trebalo koristiti suspenziju klaritromicina.
Očekuje se da učestalost, vrsta i težina neželjenih dejstava kod djece
budu isti kao kod odraslih pacijenata.
e) Ostale posebne grupe pacijenata
Imunokompromitovani pacijenti
Kod pacijenata oboljelih od AIDS-a i drugih imunokompromitovanih
pacijenata koji su duži vremenski period na terapiji sa većim dozama
klaritromicina zbog liječenja mikobakterijskih infekcija, često je teško
razdvojiti neželjena dejstva koja su posljedica primjene klaritromicina
od simptoma osnovne bolesti ili druge bolesti koja se javila u isto
vrijeme.
Kod odraslih pacijenata, najčešća neželjena dejstva kod pacijenata
liječenih klaritromicinom u dnevnim dozama od 1000 mg i 2000 mg su bila:
mučnina, povraćanje, poremećaj ukusa, bol u abdomenu, dijareja, raš,
flatulencija, glavobolja, opstipacija, poremećaj sluha, povišene
vrijednosti AST i ALT. Pored toga rjeđe su se javljali dispneja,
insomnija i suva usta. Učestalosti su bile uporedive kod pacijenata
liječenih sa 1000 mg i 2000 mg, ali su uopšteno 3-4 puta veće za
pacijente koji su primili ukupnu dnevnu dozu od 4000 mg klaritromicina.
Kod ovih imunokompromitovanih pacijenata, procjena laboratorijskih
vrijednosti je vršena analizirajući one vrijednosti koje su bile
izuzetno visoke ili izuzetno niske za datu analizu. Na osnovu ovih
kriterijuma, 2-3% pacijenata koji su primali klaritromicin u dozi od
1000 mg ili 2000 mg su imali abnormalno povišene vrijednosti ALT i AST i
abnormalno snižen broj bijelih krvnih zrnaca i trombocita. Manji
procenat pacijenata u ove dvije grupe je imalo povišene vrijednosti uree
u krvi (BUN). Blago viša incidenca abnormalnih vrijednosti je
primijećena kod pacijenata koji su primali 4000 mg/dan za sve parametre
sem za broj bijelih krvnih zrnaca.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Dosadašnji podaci ukazuju da se usljed predoziranja klaritromicinom mogu
očekivati gastrointestinalni neželjeni efekti. Kod pacijenta koji je
bolovao od bipolarnog poremećaja i koji je uzeo 8 grama klaritromicina
došlo je do promjene mentalnog statusa, pojave paranoidnog ponašanja,
hipokalijemije i hipoksemije.
Terapija predoziranja sastoji se iz što brže eliminacije neresorbovanog
lijeka gastričnom lavažom i suportivnih mjera liječenja. Kao i kod
drugih makrolidnih antibiotika, upotreba hemodijalize ili peritonealne
dijalize nema značaja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibiotik za sistemsku upotrebu; makrolidi
ATC šifra: J01FA09
Mehanizam dejstva
Klaritromicin je antibiotik koji pripada grupi makrolida. Ispoljava
svoje antibakterijsko dejstvo selektivnim vezivanjem za 50s ribozomalnu
subjedinicu osjetljivih bakterija i sprječavanjem translokacije
aktiviranih aminokiselina. Time se inhibira intracelularna sinteza
proteina osjetljivih bakterija.
14-hidroksi metabolit klaritromicina, proizvod metabolizma, takođe ima
antimikrobnu aktivnost. Metabolit je manje aktivan od samog
klaritromicina za većinu organizama, uključujući Mycobacterium spp.
Izuzetak je Haemophilus influenza gdje 14-hidroksi metabolit pokazuje
dva puta veću aktivnost nego klaritromicin.
Klaritromicin je najčešće aktivan protiv sljedećih mikroorganizama u in
vitro uslovima:
Gram-pozitivne bakterije: Staphylococcus aureus (osjetljiv na
meticilin); Streptococcus pyogenes (grupa A beta-hemolitičkih
streptokoka) alfa-hemolitičke streptokoke (grupa viridans);
Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae;
Listeria monocytogenes.
Gram-negativne bakterije: Haemophilus influenzae; Haemophilus
parainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria
gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetella pertussis; Helicobacter
pylori; Campylobacter jejuni.
Mikoplazme: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.
Ostali mikroorganizmi: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium,
Mycobacterium leprae; Mycobacterum kansasii; Mycobacterium chelonae;
Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intracellularis; Chlamydia
pneumoniae.
Anaerobi: Clostridium perfringens; Peptococcus species;
Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.
Klaritromicin ima baktericidnu aktivnost prema nekoliko bakterijskih
sojeva koji uključuju: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae;
Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella
(Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; H. pylori i
Campylobacter spp.
Granične vrijednosti
Sljedeće granične vrijednosti su ustanovljene od strane Evropskog
komiteta za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (engl. European
Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Granične vrijednosti (MIC, μg/ml) |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| Mikroorganizam | Osjetljive (≤) | Rezistentne (>) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus spp. | 1 mg/l | 2 mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus A, B, C | 0,25 mg/l | 0,5 mg/l |
| i G | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus pneumonia | 0,25 mg/l | 0,5 mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Viridans group | nedovoljno dokaza da | nedovoljno dokaza da |
| streptococcus | liječenje ove bakterije | liječenje ove bakterije |
| | sa klaritromicinom | sa klaritromicinom |
| | predstavlja adekvatan | predstavlja adekvatan |
| | terapijski izbor | terapijski izbor |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Haemophilus spp. | 1 mg/l | 32 mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Moraxella catarrhalis | 0.25 mg/l | 0,5 mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Helicobacter pylori | 0.25 mg/l¹ | 0,5 mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ Granične vrijednosti su bazirane na ECOFF vrijednostima, koje prave
razliku između izolata „divljih tipova“ od onih sa smanjenom
osjetljivošću.
5.2. Farmakokinetički podaci
H. pylori je uzročnik peptičkih bolesti kao što su duodenalni ulkus i
gastrični ulkus kod kojih je 95%, odnosno 80% pacijenata inficirano ovom
bakterijom. Takođe, H. pylori se smatra glavim uzročnim faktorom koji
doprinosi razvoju recidiva gastritisa ili čira.
Klaritromicin je primjenjivan kod malog broja pacijenata u okviru
drugačijih terapijskih režima od onih već opisanih. Moguće kinetičke
interakcije za ove terapijske režime nijesu u potpunosti ispitane. Tu
spadaju sljedeći terapijski režimi:
Klaritromicin plus tinidazol i omeprazol; klaritromicin plus
tetraciklin, bizmut subsalicilat i ranitidin;
klaritromicin plus samo ranitidin.
Kliničke studije sa različitim režimima eradikacije H. pylori su
pokazale da eradikacija H. pylori preventivno djeluje protiv recidiva.
Klaritromicin se brzo i dobro apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta
nakon oralne primjene. Mikrobiološki aktivni metabolit
14-hidroksi-klaritromicin nastaje kao proizvod metabolizma prvog
prolaza. Klaritromicin se može davati bez obzira na obroke, jer hrana ne
utiče na stepen bioraspoloživosti klaritromicin tableta. Hrana veoma
malo odlaže početak apsorpcije klaritromicina i nastajanje 14-hidroksi
metabolita. Farmakokinetika klaritromicina nije linearna, međutim,
stanje ravnoteže se dostiže tokom 2 dana primjene. Za dozu od 250 mg
primijenjenu dva puta dnevno 15-20% neizmijenjenog lijeka se izlučuje
urinom. Sa dozom od 500 mg primijenjenom dva puta dnevno, eliminacija
urinom je veća (oko 36%). l4-hidroksi-klaritromicin je glavni metabolit
u urinu i predstavlja 10-15% primijenjene doze. Najveći dio ostatka doze
se eliminiše putem fecesa, primarno putem žuči. 5-10% od primijenjenog
lijeka je izolovano iz fecesa.
Kada se klaritromicin u dozi od 500 mg daje tri puta dnevno, plazma
koncentracija klaritromicina je veća u odnosu na doziranje 500 mg dva
puta dnevno.
Klaritromicin se u tkivima nalazi u nekoliko puta većim koncentracijama
u poređenju sa onom u cirkulaciji. Povećana koncentracija je nađena u
krajnicima i tkivu pluća. Klaritromicin se 80% vezuje za plazma protein
kod terapijskih doza.
Klaritromicin takođe penetrira u sluznicu želuca. Koncentracije
klaritromicina u sluznici želuca i tkivu želuca su viši kada se
klaritromicin istovremeno daje sa omeprazolom nego kada se klaritromicin
primjenjuje sam.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama akutne toksičnosti na miševima i pacovima, srednja letalna
doza bila je viša od najviše primijenjene doze (5 g/kg).
U studijama tokičnosti ponovljenih doza, toksičnost je procijenjena u
odnosu na dozu i dužinu terapije. Psi su osjetljiviji od primata ili
pacova. Glavni klinički znaci pri toksičnim dozama uključuju povraćaje,
slabost, smanjen unos hrane i gubitak u težini, salivaciju, dehidraciju
i hiperaktivnost. Kod svih vrsta jetra je bila primarni ciljni organ
pogođen toksičnim dejstvom. Hepatotoksičnost je otkrivena već kod prvih
ispitivanja funkcije jetre. Prekid terapije je najčešće rezultirao
povratkom na normalne vrijednosti parametara funkcije jetre. Ostala
tkiva, rjeđe zahvaćena toksičnim dejstvom, uključuju želudac, timus i
druga limfna tkiva i bubrege. Kod primjene doza bliskih terapijskim
dozama, infekcije konjuktive i suzenje su uočeni kod pasa. Kod primjene
visokih doza od 400 mg/kg/dan, kod nekih pasa i majmuna došlo je
zamućenja rožnjače i/ili pojave edema.
Fertilitet, reprodukcija i teratogenost
U studijama na pacovima kod kojih su primjenjivane oralne doze do 500
mg/kg/dan (najveća doza povezana sa otvorenom renalnom toksičnošću)
nijesu dokazana neželjena dejstva, povezana sa klaritromicinom, na
plodnost kod mužjaka. Ova doza odgovara ekvivalentnoj dozi za ljude
(HED), od približno 5 puta maksimalne doze kod ljudi (MRHD), na osnovu
parametra mg/m², za osobe koje imaju 60 kg.
Studije fertiliteta i reprodukcije na ženkama pacova pokazale su da
dnevna doza od 150 mg/kg/dan (najveća testirana doza) nije prouzrokovala
neželjena dejstva na estrusni ciklus, fertilitet, porođaj, broj i
preživljavanje potomaka. Studije oralne teratogenosti na pacovima
(Wistar i Spraque-Dawley), zečevima (bijeli novozelandski zečevi) i
cinomolgus majmunima nijesu dokazale teratogenost klaritromicina pri
najvećim dozama do 1,5; 2,4; i 1,5 puta većim od MRHD na osnovu mg/m² za
date vrste. Međutim, slična studija sprovedena na Sprague-Dawley
pacovima ukazala je na nisku incidencu (6%) kardiovaskularnih poremećaja
za koje se smatra da su posljedica spontane ekspresije genetskih
promjena. Dvije studije sprovedene na miševima su otkrile varijabilnu
incidencu (3-30%) rascjepa nepca pri dozi približno 5 puta većoj od
MRHD, na osnovu parametra mg/m² za osobe koje imaju 60 kg. Pobačaj je
uočen kod majmuna ali samo pri dozama koje su očigledno bile toksične za
majku.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci ( ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Povidon K 30
Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana
Magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza 6cp
Talk
Titan dioksid (E 171)
Neelilake Quinoline Yellow Lake (E104)
Propilenglikol
6.2. Inkompatibilnosti
Nijesu poznate inkompatibilije.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Al blister, koji sadrži 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva
blistera sa po 7 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM AD VRŠAC PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/335-2120
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine