Zyllt uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Zyllt, 75 mg, film tableta
INN: klopidogrel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 75 mg klopidogrela u obliku klopidogrel
hidrogensulfata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
1 film tableta sadrži 108,125 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Okrugle, bikonveksne, ružičaste film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Sekundarna prevencija aterotrombotičkih događaja
Klopidogrel je indikovan kod:
- odraslih pacijenata koji su pretrpjeli infarkt miokarda (u rasponu od
nekoliko do najviše 35 dana), ishemijski moždani udar (u rasponu od 7
dana do najviše 6 mjeseci) ili kod pacijenata koji imaju potvrđenu
bolest perifernih arterija.
- odraslih pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma:
- akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna
angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući i pacijente
koji se podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane koronarne
intervencije, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK).
- akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta, u kombinaciji sa
ASK, kod medikamentozno liječenih pacijenata pogodnih za liječenje
trombolitičkom terapijom.
Kod pacijenata sa umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim
napadom (engl. Transient Ishemic Attack, TIA) ili manjim ishemijskim
moždanim udarom (engl. Ischemic Stroke, IS) Klopidogrel je indikovan u
kombinaciji sa ASK kod:
- odraslih pacijenata sa umjerenim do visokorizičnim prolaznim
ishemijskim napadom (vrijednost ABCD2¹ ≥4) ili manjim ishemijskim
moždanim udarom (NIHSS² ≤3) u roku od 24 sata od pojave ili prolaznog
ishemijskog napada ili ishemijskog moždanog udara.
Prevencija aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja u atrijalnoj
fibrilaciji
Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju
najmanje jedan faktor rizika od razvoja vaskularnih događaja, koji
nijesu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju
mali rizik od nastanka krvarenja, klopidogrel je indikovan u kombinaciji
sa ASK za prevenciju aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja,
uključujući moždani udar.
Za dodatne informacije pogledajte dio 5.1.
¹ Starost, krvni pritisak, kliničke karakteristike, trajanje i dijagnoza
Diabetes mellitusa
² Skala za moždani udar Nacionalnog Instituta za zdravlje
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
- Odrasli i stariji pacijenti:
Klopidogrel bi trebalo da se primjenjuje u pojedinačnoj dnevnoj dozi od
75 mg
- Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:
- akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina
ili infarkt miokarda bez Q zupca): terapiju klopidogrelom treba
inicijalno započeti jednokratnom udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg.
Udarna doza od 600 mg može se razmotriti kod pacijenata starosti <75
godina kada je planirana perkutana koronarna intervencija (vidjeti dio
4.4). Liječenje klopidogrelom treba nastaviti sa dozom od 75 mg jednom
dnevno (sa acetilsalicilnom kiselinom – ASK, u dnevnoj dozi od 75 mg
do 325 mg). S obzirom na to da su veće doze ASK bile povezane sa
povećanim rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude
veća od 100 mg. Optimalno trajanje liječenja još uvijek nije formalno
utvrđeno. Rezultati kliničkih ispitivanja podržavaju trajanje terapije
do 12 mjeseci, a najveći učinak zabilježen je u trećem mjesecu
liječenja (vidjeti dio 5.1).
- akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta: terapiju
klopidogrelom treba započeti udarnom dozom od 300 mg u kombinaciji sa
ASK, sa ili bez trombolitičke terapije i nastaviti sa jednom dnevnom
dozom od 75 mg. Kod liječenih pacijenata starijih od 75 godina
terapiju klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovanu
terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i
nastaviti je u periodu od najmanje četiri nedjelje. Korisni efekti
terapije kombinacijom klopidogrela i ASK, u trajanju dužem od četiri
nedjelje, nijesu ispitivani u ovom stanju (vidjeti dio 5.1).
- Odrasli pacijenti s umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim
napadom ili manjim (minor) ishemijskim moždanim udarom:
Odraslim pacijentima sa umjerenim do visokorizičnim prolaznim
ishemijskim napadom (vrijednost ABCD2 ≥4) ili manjim ishemijskim
moždanim udarom (NIHSS ≤3) treba dati udarnu dozu klopidogrela od 300
mg, a nakon toga 75 mg klopidogrela jednom dnevno i ASK (75 mg do 100 mg
jednom dnevno). Potrebno je započeti liječenje klopidogrelom i ASK u
roku od 24 sata od događaja i nastaviti tokom 21 dana (dvojna
antitrombocitna terapija), a nakon toga slijedi jednostruka
antitrombocitna terapija.
Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba primijeniti
kao pojedinačnu dnevnu dozu od 75 mg. Terapiju ASK (75-100 mg dnevno)
treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa klopidogrelom (vidjeti dio
5.1).
Propuštena doza:
- Ako je prošlo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja
lijeka: pacijent treba odmah da uzme dozu, a sljedeću dozu treba da
uzme prema uobičajenom rasporedu.
- Ako je prošlo više od 12 sati: pacijent treba sljedeću dozu da uzme
prema uobičajenom rasporedu i ne smije uzeti dvostruku dozu.
- Pedijatrijska populacija
Klopidogrel se ne primjenjuje kod djece zbog nedovoljno podataka o
efikasnosti (vidjeti dio 5.1).
- Oštećenje funkcije bubrega
Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa narušenom funkcijom bubrega je
ograničeno (vidjeti dio 4.4).
- Oštećenje funkcije jetre
Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa umjereno narušenom funkcijom jetre
koji mogu imati hemoragijsku dijatezu je ograničeno (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.
4.3. Kontraindikacije
- Poznata preosjetljivost na klopidogrel ili na bilo koju pomoćnu
supstancu u lijeku (pomenutu u djelovima 2 ili 6.1),
- Teško oštećenje funkcije jetre i
- Aktivno patološko krvarenje (npr. kod čira u želucu ili kod
intrakranijalnog krvarenja).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Krvarenje i hematološki poremećaji
Zbog povećanog rizika od krvarenja i neželjenih hematoloških dejstava
potrebno je odmah provjeriti krvnu sliku odnosno uraditi druga
odgovarajuća ispitivanja uvijek kada u toku liječenja dođe do pojave
kliničkih znakova koji ukazuju na krvarenje (vidjeti dio 4.8). Kao i pri
primjeni drugih antitrombocitnih ljekova, klopidogrel sa oprezom treba
primjenjivati kod pacijenata koji su izloženi povećanom riziku od
krvarenja zbog povreda, hirurških zahvata ili drugih patoloških stanja
kao i kod pacijenata koji se liječe acetilsalicilnom kiselinom,
heparinom, inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima, uključujući i COX-2 inhibitore, ili
selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI) ili CYP2C19 jake
induktore ili druge ljekove čija je primjena udružena sa povećanim
rizikom od krvarenja, kao što je pentoksifilin (vidjeti dio 4.5). Treba
pažljivo pratiti pacijenta i reagovati na pojavu bilo kakvog znaka
krvarenja, uključujući i okultno krvarenje, posebno tokom prvih nekoliko
nedjelja liječenja i/ili nakon invazivnih kardioloških ili drugih
hirurških zahvata. Ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela
sa oralnim antikoagulansima jer se može pojačati intenzitet krvarenja
(vidjeti dio 4.5).
U slučaju planiranih hirurških zahvata, kada antitrombocitni efekat nije
poželjan, davanje klopidogrela treba prekinuti 7 dana prije operacije.
Pacijenti bi trebalo da obavijeste svog ljekara ili stomatologa o
uzimanju klopidogrela prije nego što se planira bilo kakav hirurški ili
stomatološki zahvat i prije nego što se započne uzimanje bilo kog novog
lijeka. Klopidogrel produžava vrijeme krvarenja i mora se davati sa
oprezom pacijentima koji imaju lezije sklone krvarenju (naročito
gastrointestinalne ili intraokularne).
Pacijentima koji uzimaju klopidogrel (kao monoterapiju ili u kombinaciji
sa acetilsalicilnom kiselinom) potrebno je objasniti da će krvarenje
možda trajati duže nego obično i da treba da obavijeste ljekara o bilo
kakvom neočekivanom krvarenju (mjesto i trajanje krvarenja).
Primjena udarne doze klopidogrela od 600 mg ne preporučuje se kod
pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta i
starosti ≥75 godina zbog povećanog rizika od krvarenja u toj grupi
pacijenata.
Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP)
Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) je registrovana veoma
rijetko nakon primjene klopidogrela, ponekad i poslije kraćeg izlaganja
lijeku. Karakteriše je trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička
anemija, a mogu se javiti i neurološki ispadi, bubrežni poremećaji ili
groznica. TTP je potencijalno fatalno stanje koje zahtijeva hitno
liječenje uključujući i plazmaferezu.
Stečena hemofilija
Nakon primjene klopidogrela prijavljena je stečena hemofilja. U
slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktiviranog
parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT), sa krvarenjem ili bez
njega, treba uzeti u obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijente sa
potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije moraju liječiti specijalisti, a
primjena klopidogrela se mora prekinuti.
Nedavni ishemijski moždani udar
- Početak terapije
- Kod pacijenata sa akutnim manjim ishemijskim moždanim udarom ili
umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim napadom, potrebno je
započeti s dvojnom antitrombocitnom terapijom (klopidogrel i ASK)
najkasnije 24 sata nakon događaja.
- Nema podataka o koristi i riziku kratkoročne dvojne antitrombocitne
terapije kod pacijenata sa akutnim manjim ishemijskim moždanim udarom
ili umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim napadom sa
(netraumatskim) intrakranijalnim krvarenjem u istoriji bolesti
- Kod pacijenata sa non-minor ishemijskim moždanim udarom, monoterapiju
klopidogrelom treba započeti tek nakon prvih 7 dana od događaja.
- Pacijenti sa non-minor ishemijskim moždanim udarom (NIHSS >4)
S obzirom na nedostatak podataka, ne preporučuje se primjena dvojne
antitrombocitne terapije (vidjeti dio 4.1)
- Nedavni manji ishemijski moždani udar ili umjereni do visokorizični
prolazni ishemijski
napad kod pacijenata kod kojih je intervencija indikovana ili
planirana
Nema podataka koji opravdavaju primjenu dvojne antitrombocitne
terapije kod pacijenata kod kojih je indikovano liječenje karotidnom
endarterektomijom ili intravaskularnom trombektomijom, kao ni kod
pacijenata kod kojih je planirana tromboliza ili antikoagulantna
terapija. Ne preporučuje se dvojna antitrombocitna terapija u ovim
situacijama.
Citohrom P4502 C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Kod pacijenata koji su slabi CYP2C19 metabolizeri
klopidogrel u preporučenim dozama stvara manje aktivnog metabolita i ima
manje efekta na funkciju trombocita. Postoje testovi koji identifikuju
CYP2C19 genotip pacijenta.
S obzirom na to da se klopidogrel djelimično metaboliše u aktivni
metabolit uglavnom preko CYP2C19 enzima, primjena ljekova koji
inhibiraju aktivnost ovog enzima može dovesti do smanjenog nivoa
aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije
potpuno definisan. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istovremena
primjena jakih ili umjerenih CYP2C19 inhibitora sa klopidogrelom
(vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Očekuje se da će primjena ljekova koji indukuju aktivnost CYP2C19
dovesti do povećanog novoa aktivnog metabolita klopidogrela i da će
možda povećati rizik od nastanka krvarenja. Kao mjera opreza se ne
preporučuje istovremena primjena sa ljekovima koji su jaki induktori
(vidjeti dio 4.5).
Ljekovi koji se metabolišu preko citohroma CYP2C8
Oprez je potreban kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji
klopidogrelom i ljekovima koji predstavljaju supstrat za CYP2C8 (vidjeti
dio 4.5).
Unakrsne reakcije između tienopiridina
Treba ispitati da li postoji preosjetljivost na tienopiridine u anamnezi
(kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) jer je prijavljena
unakrsna preosjetljivost na tienopiridine (vidjeti dio 4.8).
Tienopiridini mogu izazvati blage do teške alergijske reakcije kao što
su osip, angioedem ili hematološke unakrsne reakcije kao što su
trombocitopenija i neutropenija. Kod pacijenata koji su već imali
alergijsku i/ili hematološku reakciju na neki od tienopiridina može biti
povećan rizik od nastanka iste ili slične alergijske reakcije na neki
drugi tienopiridin. Savjetuje se praćenje znakova preosjetljivosti kod
pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega se savjetuje oprez, s
obzirom da nema dovoljno iskustva u primjeni lijeka kod ovih pacijenata
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Iskustvo je ograničeno kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije
jetre koji mogu imati hemoragijsku dijatezu. Prema tome, klopidogrel
treba primjenjivati sa oprezom kod ove populacije (vidjeti dio 4.2).
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Zyllt sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp-laktaze ili
glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Lijek sadrži ulje ricinusa što može dovesti do stomačnih tegoba i
dijareje.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi čija je primjena udružena sa povećanjem rizika od krvarenja:
postoji povećan rizik od krvarenja zbog potencijalnog aditivnog efekta.
Potreban je oprez kod istovremene primjene ljekova koji mogu povećati
rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi: istovremena primjena klopidogrela sa oralnim
antikoagulansima se ne preporučuje jer se može povećati intenzitet
krvarenja (vidjeti dio 4.4). Iako primjena 75 mg klopidogrela dnevno
nije uticala na kinetiku S-varfarina ili na INR (Internacionalni
standardizovani odnos), kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji
varfarinom, istovremena primjena klopidogrela i varfarina povećava rizik
od krvarenja (nezavisni efekti na hemostazu).
Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel se sa oprezom mora davati
pacijentima koji primaju inhibitor glikoproteina IIb/IIIa (vidjeti dio
4.4).
Acetilsalicilna kiselina (ASK): ASK nije uticala na promjenu inhibicije
agregacije trombocita posredovane klopidogrelom (ADP indukovanu), ali
klopidogrel pojačava dejstvo acetilsalicilne kiseline na agregaciju
trombocita izazvanu kolagenom. Istovremena primjena 500 mg
acetilsalicilne kiseline dva puta dnevno tokom jednog dana nije značajno
produžila vrijeme krvarenja izazvanog uzimanjem klopidogrela.
Farmakodinamska interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne
kiseline se može javiti i povećati opasnost od krvarenja. Zbog toga se
savjetuje oprez pri istovremenoj primjeni ova dva lijeka (vidjeti dio
4.4). Međutim, klopidogrel i acetilsalicilna kiselina su se istovremeno
primjenjivali u trajanju do jedne godine (vidjeti dio 5.1).
Heparin: u jednoj kliničkoj studiji sa zdravim ispitanicima primjena
klopidogrela nije zahtijevala promjenu doze heparina, niti je mijenjala
efekat heparina na koagulaciju. Istovremena primjena heparina nije
djelovala na inhibiciju agregacije trombocita indukovane klopidogrelom.
Farmakodinamska interakcija između klopidogrela i heparina se može
javiti i povećati rizik od krvarenja. Zbog toga je pri istovremenoj
primjeni potreban oprez (vidjeti dio 4.4).
Trombolitici: bezbjednost istovremene primjene klopidogrela,
fibrin-specifičnih ili fibrin-nespecifičnih trombolitika i heparina je
procjenjivana kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda.
Incidenca klinički značajnog krvarenja je bila slična onoj primijećenoj
pri istovremenoj primjeni trombolitika i heparina sa acetilsalicilnom
kiselinom (vidjeti dio 4.8).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): u jednom kliničkom
ispitivanju sprovedenom kod zdravih ljudi istovremena primjena
klopidogrela i naproksena povećala je gastrointestinalno okultno
krvarenje. Međutim, zbog nepostojanja studija interakcija sa drugim
ljekovima iz te grupe za sada nije jasno da li se povećani rizik od
gastrointetinalnih krvarenja odnosi na sve nesteroidne antiinflamatorne
ljekove. Zato je potreban oprez pri istovremenoj upotrebi klopidogrela i
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova, uključujući i COX-2 inhibitore
(vidjeti dio 4.4).
Inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)
S obzirom na to da SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju
rizik od krvarenja, istovremenu primjenu sa klopidogrelom treba
sprovoditi sa oprezom.
Ostali istovremeno primijenjeni lijekovi
Induktori CYP2C19
S obzirom da se klopidogrel do svog aktivnog metabolita djelimično
metaboliše enzimom CYP2C19, očekuje se da će primjena ljekova koji
indukuju aktivnost ovog enzima dovesti do povećanja vrijednosti aktivnog
metabolita klopidogrela.
Rifampicin snažno indukuje CYP2C19, što dovodi i do povećanog nivoa
aktivnog metabolita klopidogrela i do inhibicije trombocita, a što
posebno može pojačati rizik od krvarenja. Kao mjera opreza se ne
preporučuje istovremena primjena sa ljekovima koji su jaki induktori
CYP2C19 (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori CYP2C19
S obzirom na to da se klopidogrel metaboliše u aktivni metabolit
uglavnom preko CYP2C19, primjena ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog
enzima može dovesti do smanjenja nivoa aktivnog metabolita klopidogrela
u krvi. Klinički značaj ove interakcije nije jasan Kao mjera opreza se
ne preporučuje istovremena primjena ljekova koji jako ili umjereno
inhibiraju CYP2C19 (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 su na primjer sljedeći ljekovi:
omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid,
vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin i efavirenz.
Inhibitori protonske pumpe(IPP)
Omeprazol, primijenjen u dozi od 80 mg jednom dnevno, istovremeno sa
klopidogrelom ili u intervalu od 12 h, smanjio je izloženost aktivnom
metabolitu za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja).
Sniženje koncentracija je bilo udruženo sa 39% (udarna doza) i 21% (doza
održavanja) redukcijom inhibicije agregacije trombocita. Očekuje se da
primjena esomeprazola istovremeno sa klopidogrelom može izazvati sličnu
interakciju.
Rezultati studija (opservacione i kliničke) su bili nekonzistentni da bi
se moglo sa sigurnošću utvrditi da li postoji mogućnost za pojavu
farmakodinamskih i farmakokinetičkih interakcija u pogledu značajnih
kardiovaskularnih događaja. Istovremenu primjenu omeprazola ili
esomeprazola sa klopidogrelom treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Primjena pantoprazola ili lansoprazola, istovremeno sa klopidogrelom,
dovodi do manje izražene redukcije koncentracije metabolita.
Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi su bile smanjene za 20%
(udarna doza) i 14% (doza održavanja) kada je klopidogrel primjenjivan
istovremeno sa 80 mg pantoprazola jednom dnevno. To je bilo povezano sa
smanjenjem prosječne vrijednosti inhibicije agregacije trombocita od
15%, odnosno 11%. Ovi rezultati sugerišu da se klopidogrel može
primjenjivati istovremeno sa pantoprazolom.
Nema dokaza da ostali ljekovi koji smanjuju nivo želudačne kiseline, kao
što su H2 blokatori ili antacidi, utiču na antitrombocitnu aktivnost
klopidogrela.
Pojačana antiretrovirusna terapija (ART)
Kod HIV pacijenata koji su na pojačanoj antiretrovirusnoj terapiji (ART)
povećan je rizik od nastanka vaskularnih događaja.
Značajno smanjena inhibicija trombocita je zabilježena kod pacijenata sa
HIV infekcijom koji su na terapiji lijekom ritonavir ili
kobicistat/pojačanoj antiretrovirusnoj terapiji. Iako je klinički značaj
ovih nalaza nepoznat, bilo je spontanih prijava od strane pacijenata sa
HIV infekcijom koji su na terapiji pojačanom antiretrovirusnoj terapijom
(ART), kod kojih je došlo do ponovnih okluzivnih događaja nakon
uklanjanja opstrukcije ili do nastanka trombotskih događaja uprkos
uvođenju terapije klopidogrelom. Prosječna inhibicija trombocita može
biti smanjena istovremenom upotrebom klopidogrela sa ritonavirom. Zbog
toga istovremenu upotrebu klopidogrela sa ART ljekovima treba
izbjegavati.
Ostali ljekovi
Sprovedeno je nekoliko kliničkih studija u kojima je istovremeno
primjenjivan klopidogrel i drugi ljekovi, kako bi se ispitalo da li
postoji mogućnost za pojavu farmakodinamskih i farmakokinetičkih
interakcija.
Nijesu zabilježene klinički značajne farmakodinamske interakcije kada je
klopidogrel primjenjivan istovremeno sa atenololom ili nifedipinom, ili
istovremeno i sa atenololom i nifedipinom. Takođe, farmakodinamska
aktivnost klopidogrela nije bila značajno izmijenjena kada je
klopidogrel istovremeno primjenjivan sa fenobarbitonom ili estrogenom.
Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije bila promijenjena pri
istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nijesu uticali na
stepen resorpcije klopidogrela.
Podaci iz CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid, koji
se metabolišu preko CYP2C9, mogu bezbjedno primjenjivati istovremeno sa
klopidogrelom.
Ljekovi koji se metabolišu preko CYP2C8: pokazano je da klopidogrel
povećava izloženost repaglinidu kod zdravih dobrovoljaca. In vitro
ispitivanja su pokazala da je ovo povećanje posljedica inhibicije CYP2C8
od strane glukuronid-metabolita klopidogrela. Zbog rizika od povećanja
koncentracije istovremena primjena klopidogrela i ljekova koji se
primarno metabolišu preko CYP2C8 (npr. repaglinid, paklitaksel) treba da
bude pod nadzorom (vidjeti dio 4.4).
Pored specifičnih informacija o interakcijama koje su gore opisane,
studije interakcija sa klopidogrelom i ljekovima koji se primjenjuju kod
pacijenata sa aterotrombotičkim oboljenjima nijesu sprovedene. Međutim,
pacijenti koji su uključivani u kliničke studije sa klopidogrelom su
istovremeno primali i ljekove kao što su diuretici, beta blokatori, ACE
inhibitori, antagonisti kalcijuma, ljekovi za snižavanje holesterola,
koronarni vazodilatatori, ljekovi za dijabetes (uključujući i insulin),
antiepileptici i GPIIb/IIIa antagonisti i pri tome nijesu potvrđene
klinički značajne interakcije.
Kao i u slučaju drugih oralnih P2Y12 inhibitora, istovremena upotreba sa
opioidnim agonistima može potencijalno da odloži i smanji resorpciju
klopidogrela, vjerovatno zbog usporenog gastričnog pražnjenja. Klinički
značaj je nepoznat. Preporučuje se upotreba parenteralnog
antikoagulantnog lijeka kod akutnog koronarnog sindroma kod pacijenata
kojima je neophodna ponavljana upotreba morfina ili drugog opioidnog
agoniste.
Rosuvastatin
Dokazano je da klopidogrel povećava izloženost pacijenta rosuvastatinu 2
puta (AUC) i 1,3 puta (C_(max)) nakon primjene klopidogrela u dozi od
300 mg te za 1,4 puta (AUC) bez uticaja na C_(max) nakon ponovljene
primjene klopidogrela u dozi od 75 mg
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
S obzirom na to da nema dovoljno kliničkog iskustva sa primjenom
klopidogrela u periodu trudnoće, kao mjera opreza, ne preporučuje se
primjena ovog lijeka u periodu trudnoće.
Eksperimentalne studije na životinjama nijesu pokazale direktan ili
indirektan štetan uticaj na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u mlijeko. Studije na
životinjama su pokazale da se klopidogrel izlučuje u mlijeko. Kao mjeru
opreza treba prekinuti sa dojenjem za vrijeme terapije klopidogrelom.
Plodnost
U studijama na životinjama nije pokazano da klopidogrel utiče na
plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Klopidogrel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Procjena bezbjednosti klopidogrela je vršena kod više od 44000
pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama, uključujući više
od 12000 pacijenata liječenih u periodu od godinu dana ili više.
Ukupna podnošljivost klopidogrela 75 mg/dan u CAPRIE studiji je bila
slična podnošljivosti doze acetilsalicilne kiseline (325 mg dnevno), bez
obzira na uzrast, pol i rasnu pripadnost. Klinički značajne neželjene
reakcije su zabilježene u studijama CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i
ACTIVE-A i opisane su u daljem tekstu. Pored iskustva iz kliničkih
studija neželjene reakcije su i spontano prijavljivane.
Krvarenje je najčešće prijavljena reakcija, i u kliničkim studijama kao
i u postmarketinškom praćenju lijeka, pri čemu se najčešće prijavljuje u
prvom mjesecu liječenja.
U CAPRIE studiji, kod pacijenata liječenih klopidogrelom ili
acetilsalicilnom kiselinom (ASK), incidenca krvarenja je bila 9,3%.
Incidenca težih slučajeva je bila slična pri primjeni klopidogrela i
acetilsalicilne kiseline.
U studiji CURE nije bilo povećanja učestalosti većih krvarenja primjenom
klopidogrela i acetilsalicilne kiseline tokom 7 dana poslije operacije
koronarnog bypass-a, kod pacijenata koji su prestali sa terapijom više
od 5 dana prije operacije. Kod pacijenata koji su dobijali terapiju i u
periodu kraćem od 5 dana prije iste operacije učestalost događaja je
bila 9,6% za klopidogrel + ASK, a 6,3% za placebo + ASK.
U CLARITY studiji je uočen ukupni porast krvarenja u grupi
klopidogrel+ASK, u odnosu na grupu koja je primala placebo+ASK.
Incidenca velikih krvarenja bila je slična među grupama. Dobijeni podaci
bili su konzistentni u podgrupama pacijenata definisanih prema osnovnim
karakteristikama i tipu terapije fibrinoliticima ili heparinom.
U studiji COMMIT ukupni stepen necerebralnog masivnog krvarenja ili
cerebralnog krvarenja bio je nizak i sličan u obje grupe.
U studiji ACTIVE-A masivno krvarenje je bilo češće u grupi koja je
primala klopidogrel + ASK nego u grupi koja je primala placebo + ASK
(6,7% u odnosu na 4,3%). Obilna krvarenja su bila uglavnom
ekstrakranijalnog porijekla u obje grupe (5,3% u grupi koja je primala
klopidogrel+ASK; 3,5% u grupi koja je primala placebo + ASK) i to
uglavnom iz gastrointestinalnog trakta (3,5% u odnosu na 1,8%).
Porast intrakranijalnih hemoragija je bio registrovan u grupi koja je
primala klopidogrel+ASK u odnosu na grupu koja je primala placebo+ASK
(1,4% u odnosu na 0,8%). Nije bilo statistički značajne razlike u
incidenci fatalnih krvarenja (1,1% u grupi koja je primala klopidogrel +
ASK i 0,7% u grupi koja je primala placebo + ASK) i hemoragijskog
moždanog udara (0,8% i 0,6%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva, koja su registrovana tokom kliničkih studija ili su
spontano prijavljena, navedena su u tabeli ispod. Njihova učestalost
javljanja je predstavljena na sljedeći način:
često (≥ 1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, 1<1/100); rijetko (≥1/10
000, <1/1000); veoma rijetko (<10 000). U okviru svakog sistema organa
neželjene reakcije su prikazane od većeg ka manjem stepenu ozbiljnosti.
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko, |
| | | | | nepoznate |
| | | | | učestalosti⃰ |
+====================+=============+===================+===================+====================+
| Poremećaji krvi i | | Trombocitopenija, | Neutropenija, | Trombotična |
| limfnog sistema | | leukopenija i | uključujući i | trombocitopenijska |
| | | eozinofilija | tešku | purpura (TTP) |
| | | | neutropeniju | (vidjeti dio 4.4), |
| | | | | aplastična |
| | | | | anemija, |
| | | | | pancitopenija, |
| | | | | agranulocitoza; |
| | | | | teška |
| | | | | trombocitopenija, |
| | | | | stečena hemofilija |
| | | | | A, |
| | | | | granulocitopenija, |
| | | | | anemija |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Kardiološki | | | | Kunis sindrom |
| poremećaji | | | | |
| | | | | (vazospastična |
| | | | | |
| | | | | alergijska |
| | | | | angina/alergijski |
| | | | | |
| | | | | infarkt miokarda) |
| | | | | u sklopu reakcije |
| | | | | |
| | | | | preosjetljivosti |
| | | | | na |
| | | | | |
| | | | | klopidogrel* |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | Serumska bolest, |
| imunološkog | | | | anafilaktoidne |
| sistema | | | | reakcije, unakrsna |
| | | | | preosjetljivost na |
| | | | | lijek u okviru |
| | | | | klase |
| | | | | tienopiridina (kao |
| | | | | što su tiklopidin, |
| | | | | prasugrel) |
| | | | | (vidjeti dio 4.4)⃰, |
| | | | | insulinski |
| | | | | autoimuni sindrom, |
| | | | | koji može dovesti |
| | | | | do teške |
| | | | | hipoglikemije, |
| | | | | posebno kod |
| | | | | pacijenata sa |
| | | | | podtipom HLA DRA4 |
| | | | | |
| | | | | (češći u japanskoj |
| | | | | populaciji )* |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | | Halucinacije, |
| poremećaji | | | | konfuzija |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Intrakranijalno | | Poremećaji ukusa, |
| sistema | | krvarenje | | ageuzija |
| | | (zabilježeni su | | |
| | | slučajevi i sa | | |
| | | fatalnim | | |
| | | ishodom), | | |
| | | glavobolja, | | |
| | | parestezije, | | |
| | | vrtoglavica | | |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | Krvarenje u oku | | |
| | | (konjunktivalno, | | |
| | | okularno, | | |
| | | retinalno) | | |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Vaskularni | Hematom | | | Ozbiljna |
| poremećaji | | | | krvarenja, |
| | | | | krvarenje iz |
| | | | | operativne rane, |
| | | | | vaskulitis, |
| | | | | hipotenzija |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Epistaksa | | | Krvarenje u |
| torakalni i | | | | respiratornom |
| medijastinalni | | | | traktu |
| poremećaji | | | | (hemoptizije, |
| | | | | plućna |
| | | | | hemoragija), |
| | | | | bronhospazam, |
| | | | | intersticijalna |
| | | | | pneumonija, |
| | | | | eozinofilna |
| | | | | pneumonija |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Krvarenje u | Ulkus u želucu i | Retroperitonealna | Gastrointestinalna |
| poremećaji | digestivnom | duodenumu, | hemoragija | i |
| | traktu, | gastritis, | | retroperitonealna |
| | dijareja, | povraćanje, | | hemoragija sa |
| | abdominalni | mučnina, | | fatalnim ishodom, |
| | bol, | opstipacija, | | pankreatitis, |
| | dispepsija | flatulencija | | kolitis |
| | | | | (uključujući |
| | | | | ulcerativni ili |
| | | | | limfocitni |
| | | | | kolitis), |
| | | | | stomatitis |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | | Akutna |
| poremećaji | | | | insuficijencija |
| | | | | jetre, hepatitis, |
| | | | | patološki nalaz |
| | | | | testova funkcije |
| | | | | jetre |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Krvni | Osip, pruritus, | | Bulozni |
| potkožnog tkiva | podlivi | krvarenja po koži | | dermatitis, |
| | | (purpura) | | (toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekroliza, |
| | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | sindrom, erythema |
| | | | | multiforme, akutna |
| | | | | generalizovana |
| | | | | egzantematozna |
| | | | | pustuloza (AGEP) |
| | | | | angioedem, lijekom |
| | | | | izazvan sindrom |
| | | | | preosjetljivosti, |
| | | | | osip uzrokovan |
| | | | | lijekom sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | sistemskim |
| | | | | simptomima |
| | | | | (DRESS), osip – |
| | | | | eritematozni ili |
| | | | | eksfolijativni, |
| | | | | urtikarija, ekcem, |
| | | | | lichen planus |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | Ginekomastija | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i | | | | |
| poremećaji na | | | | |
| nivou dojki | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | Krvarenje u |
| mišićno-skeletnog, | | | | mišićno-skeletnom |
| vezivnog i | | | | sistemu |
| koštanog tkiva | | | | (hemartroza), |
| | | | | artritis, |
| | | | | artralgija, |
| | | | | mijalgija |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Hematurija | | Glomerulonefritis, |
| i urinarnog | | | | povišen kreatinin |
| sistema | | | | u krvi |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Krvarenje | | | Groznica |
| reakcije na mjestu | na mjestu | | | |
| primene | punktiranja | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | Produženo vrijeme | | |
| | | krvarenja, | | |
| | | smanjen broj | | |
| | | neutrofila, | | |
| | | smanjen broj | | |
| | | trombocita | | |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
⃰Informacija se odnosi na klopidogrel sa učestalošću „nepoznato“.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijekje od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produženog vremena krvarenja
i posljedičnih komplikacija krvarenja. U tom slučaju treba razmotriti
primjenu odgovarajuće terapije.
Ne postoji antidot u slučaju predoziranja klopidogrelom. Ukoliko je
potrebna hitna korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija
trombocita može antagonizovati dejstvo klopidogrela.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući
heparin
ATC kod: B01AC04
Mehanizam dejstva
Klopidogrel je prolijek, a jedan od njegovih metabolita je inhibitor
agregacije trombocita. Klopidogrel se mora metabolisati preko CYP450
enzima kako bi nastao aktivni metabolit koji inhibira agregaciju
trombocita. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje
adenozin difosfata (ADP) za receptor trombocita (P2Y₁₂) čime se aktivira
kompleks GPIIb/IIIa i sprečava agregacija trombocita (ADP posredovana
aktivacija). Usljed ireverzibilnog vezivanja trombociti izloženi dejstvu
klopidogrela su pod tim efektom do kraja njihovog životnog vijeka (oko
7-10 dana), pa se obnavljanje normalne funkcije trombocita postiže
stvaranjem novih trombocita.
Klopidogrel takođe inhibira agregaciju trombocita koju indukuju drugi
agonisti i to blokiranjem pojačane aktivacije trombocita oslobođenim
ADP-om.
Zbog toga što aktivni metabolit klopidogrela nastaje metabolizmom pomoću
CYP450 enzima, od kojih su neki polimorfni ili mogu biti inhibirani od
strane drugih ljekova, kod svih pacijenata neće biti postignuta
adekvatna inhibicija trombocita.
Farmakodinamski efekti
Ponovljene doze od 75 mg dnevno dovode do snažne inhibicije agregacije
trombocita posredovane ADP-om i to od prvog dana; efekat se progresivno
pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže između 3. dana i 7. dana.
U stanju dinamičke ravnoteže prosječni inhibitorni nivo, pri primjeni
doze od 75 mg dnevno, je iznosio između 40% i 60%. Agregacija trombocita
i vrijeme krvarenja obično su se postepeno vraćali na početne
vrijednosti u toku 5 dana nakon prekida uzimanja lijeka.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Bezbjednost primjene i efikasnost klopidogrela su procijenjeni u 7
dvostruko-slijepih studija koje su uključivale preko 100000 pacijenata:
u studiji CAPRIE, koja je upoređivala djelovanje klopidogrela i ASK; i u
studijama CURE, CLARITY i COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A koje su
upoređivale djelovanje klopidogrela u poređenju sa placebom, kombinaciju
oba sa ASK i ostalom standardnom terapijom.
Nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni moždani udar ili utvrđena bolest
perifernih arterija
Studija CAPRIE uključila je 19185 pacijenata sa aterotrombozom
uzrokovanom nedavnim infarktom miokarda (<35 dana), nedavnim ishemijskim
moždanim udarom (između 7 dana i 6 mjeseci) ili utvrđenom bolešću
perifernih arterija (PAD). Pacijenti su randomizovani u grupe koje su
dnevno primale 75 mg klopidogrela ili 325 mg acetilsalicilne kiseline, a
zatim praćeni od 1 do 3 godine. U podgrupi sa infarktom miokarda većina
pacijenata je prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda
primala acetilsalicilnu kiselinu.
U poređenju sa acetilsalicilnom kiselinom klopidogrel je značajno
smanjio incidencu novih ishemijskih događaja (kombinovani parametar
praćenja infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne
smrti). U analizi ITT (eng. intention to treat) registrovano je 939
slučajeva u grupi koja je primala klopidogrel, a 1020 u grupi koja je
primala acetilsalicilnu kiselinu (relativno smanjenje rizika, eng.
relative risk reduction – RRR=8,7% (95% granica pouzdanosti: 0,2 do
16,4); (p=0,045) što odgovara broju od dodatnih 10 pacijenata kojima je
spriječen novi ishemijski događaj, na svakih 1000 pacijenata liječenih 2
godine (interval pouzdanosti: 0 do 20).
Analiza ukupne smrtnosti, kao sekundarnog parametra praćenja studije,
nije pokazala značajnu razliku između klopidogrela (5,8%) i
acetilsalicilne kiseline (6,0%).
U analizi podgrupa sačinjenih prema stanju (infarkt miokarda, ishemijski
moždani udar, PAD) najveću korist od liječenja (postignuta statistička
značajnost pri p=0,003) su imali pacijenti sa bolešću perifernih
arterija, posebno oni koji su u anamnezi imali infarkt miokarda
(RRR=23,7%; interval pouzdanosti 8,9 do 36,2), a manja korist (ne
statistički značajno različita od dejstva acetilsalicilne kiseline)
uočena je kod pacijenata sa moždanim udarom (RRR=7,3%; interval
pouzdanosti -5,7 do 18,7 (p=0,258)). Kod pacijenata koji su u studiju
uključeni samo zbog nedavnog infarkta miokarda klopidogrel se pokazao
brojčano slabiji, ali se statistički nije razlikovao od acetilsalicilne
kiseline (RRR=-4,0%; interval pouzdanosti -22,5 do 11,7 (p=0,639)).
Dodatno, analiza podgrupa prema uzrastu ukazuje da je korist od
liječenja klopidogrelom manja kod pacijenata iznad 75 godina nego kod
onih ≤75 godina.
Kako klinička studija CAPRIE nije imala za cilj da procijeni efikasnost
u pojedinačnim podgrupama, nije jasno da li su razlike relativnog
smanjenja rizika unutar podgrupa stvarne ili su slučajan rezultat.
Akutni koronarni sindrom
Studija CURE je uključila 12562 pacijenta sa akutnim koronarnim
sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt
miokarda bez Q zupca) koji su u posljednja 24 sata imali epizodu bola u
grudima ili simptome ishemije. Kriterijumi za uključivanje u studiju su
bili da pacijenti imaju promjene u EKG-u povezane sa novom ishemijom ili
povećane vrijednosti srčanih enzima, ili troponin I ili T barem dva puta
veće od gornjeg intervala referentnih vrijednosti. Pacijenti su
randomizovani u grupe koje su primale klopidogrel (udarna doza od 300
mg, a nakon toga 75 mg/dan, N=6259) ili placebo (N=6303), u oba slučaja
u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (75 do 325 mg jednom dnevno)
i drugom standardnom terapijom. Pacijenti su lijek primali do jedne
godine. U studiji CURE 823 (6,6%) pacijenata istovremeno je primalo
antagoniste receptora GPIIb/IIIa. Heparin je primalo više od 90%
pacijenata, a na relativni stepen krvarenja u grupi koja je primala
klopidogrel i onoj koja je primala placebo nije značajno uticalo
istovremeno liječenje heparinom.
Broj pacijenata koji su doživjeli primarni parametar praćenja
(kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) bio je 582
(9,3%) u grupi koja je primala klopidogrel i 719 (11,4%) u grupi koja je
primala placebo, uz 20%-tno smanjenje relativnog rizika (95% interval
pouzdanosti od 10% do 28%; p=0,00009) u grupi koja se liječila
klopidogrelom (17% smanjenje relativnog rizika kod pacijenata koji su
liječeni konzervativno, 29% kod liječenih pomoću PTCA sa ili bez
ugradnje stenta i 10% za pacijente kojima je obavljen CABG). Novi
kardiovaskularni događaji (primarni parametar praćenja) su spriječeni,
sa smanjenjem relativnoga rizika od 22% (interval pouzdanosti: 8,6,
33,4), 32% (interval pouzdanosti: 12,8, 46,4), 4% (interval pouzdanosti:
-26,9, 26,7), 6% (interval pouzdanosti: -33,5, 34,3) i 14% (interval
pouzdanosti: -31,6 i 44,2), u toku perioda od 0 do 1 mjeseca, 1 do 3
mjeseca, 3 do 6 mjeseci, 6 do 9 mjeseci, odnosno 9 do 12 mjeseci. Tako
se, nakon 3 mjeseca, korist od liječenja kombinacijom klopidogrela i
acetilsalicilne kiseline nije dalje povećavala, dok je opasnost od
krvarenja i dalje postojala (vidjeti dio 4.4.).
Primjena klopidogrela u studiji CURE bila je povezana sa smanjenjem
potrebe za trombolitičkom terapijom (RRR=43,3%; interval pouzdanosti:
24,3%, 57,5%) i inhibitorima GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; interval
pouzdanosti: 6,5%, 28,3%).
Broj pacijenata koji je doživio ko-primarni parametar praćenja
(kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna
ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi koja je primala klopidogrel, a
1187 (18,8%) u grupi koja je primala placebo, što znači smanjenje
relativnog rizika od 14% (95% interval pouzdanosti: 6% do 21%, p=0,0005)
u grupi koja je primala klopidogrel. Na takav efekat najviše je uticalo
statistički značajno smanjenje incidence infarkta miokarda 287 (4,6%) u
grupi koja je primala klopidogrel i 363 (5,8%) u grupi koja je primala
placebo. Nije primijećen efekat na ponovljenu hospitalizaciju zbog
nestabilne angine.
Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama
(npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca, nizak ili
visok nivo rizika, šećerna bolest, potreba revaskularizacije, starost,
pol itd.) bili su konzistentni sa rezultatima primarne analize. U tzv.
post-hoc analizi u koju su bila uključena 2172 pacijenta (17% ukupne
CURE populacije) koji su se podvrgli ugradnji stenta (Stent-CURE) podaci
su pokazali da je klopidogrel u poređenju sa placebom pokazao značajno
smanjenje relativnog rizika od 26,2% za ko-primarni parametar praćenja
(kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar), kao i značajno
smanjenje relativnog rizika od 23,9% za drugi ko-primarni parametar
praćenja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili
refraktorna ishemija). Osim toga, bezbjednosni profil klopidogrela nije
u toj podgrupi pacijenata izazvao bilo kakvu zabrinutost.
Prema tome, rezultati iz te podgrupe su u skladu sa cjelokupnim
rezultatima ispitivanja.
Korist od liječenja klopidogrelom bila je nezavisna od druge akutne ili
dugotrajne kardiovaskularne terapije (kao što su: heparin/heparini male
molekularne težine, antagonisti GPIIb/IIIa, ljekovi za snižavanje
holesterola, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela
je bila nezavisna od doze acetilsalicilne kiseline (75 do 325 mg
jedanput dnevno).
Kod pacijenata sa elevacijom ST-segmenta kod akutnog infarkta miokarda
bezbjednost primene i efikasnost klopidogrela evaluirana je u 2
randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo kontrolisane studije: CLARITY
i COMMIT.
Studija CLARITY uključila je 3491 pacijenta, koji su unutar posljednjih
12 sati imali infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta i bili su
planirani za trombolitičku terapiju. Pacijenti su primali klopidogrel
(prvo udarnu dozu od 300 mg, a nakon toga dozu od 75 mg na dan, N=1752)
ili placebo (N=1739), oba lijeka u kombinaciji sa acetilsalicilnom
kiselinom (150 do 325 mg kao udarna doza, a nakon toga 75 do 162 mg na
dan), fibrinolitik i, po potrebi, heparin. Pacijenti su praćeni 30 dana.
Primarni parametar praćenja bila je pojava koju su sačinjavali okluzija
arterija povezana sa infarktom na angiogramu prije otpusta, smrt, ili
ponovljeni infarkt miokarda prije koronarne angiografije. Za pacijente
kojima nije urađena angiografija primarni parametar praćenja bila je
smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do otpusta iz
bolnice. Populacija pacijenata uključivala je 19,7% žena i 29,2%
pacijenata ≥65 godina. Fibrinolitike je primalo 99,7% pacijenata
(fibrin-specifični: 68,7%, fibrin-nespecifični: 31,1%), 89,5% heparin,
78,7% beta blokatore, 54,7% ACE inhibitore i 63% statine.
Primarni parametar praćenja zabilježen je kod 15,0% pacijenata u grupi
sa klopidogrelom i 21,7% u grupi sa placebom, što predstavlja apsolutno
smanjenje od 6,7% i smanjenje izgleda (od eng. odds reduction) od 36% u
korist klopidogrela (95% interval pouzdanosti: 24, 47%; p<0,001),
većinom povezanim sa smanjenjem okluzije arterija povezane sa infarktom.
Ovaj efekat bio je prisutan u svim prethodno određenim podgrupama koje
su uključivale uzrast i pol pacijenta, lokaciju infarkta i tip
primijenjenog fibrinolitika ili heparina.
COMMIT studija (2 x 2, faktorijelni dizajn) je uključila 45852 pacijenta
koji su unutar posljednja 24 sata pretrpjeli simptome koji upućuju na
infarkt miokarda, sa pratećim abnormalnostima EKG-a (npr. ST elevacija,
ST depresija ili blok lijeve grane snopa). Pacijenti su primali
klopidogrel (75 mg dnevno, n=22961) ili placebo (n=22891), u kombinaciji
sa acetilsalicilnom kiselinom (162 mg dnevno), u trajanju do 28 dana ili
do otpusta iz bolnice. Uz ko-primarni parametar praćenja bili su
povezani smrt usljed bilo kojeg uzroka i prvi ponovljeni infarkt,
moždani udar ili smrt. Populacija pacijenata uključivala je 27,8% žena,
58,4% pacijenata ≥60 godina (26% ≥70 godina) i 54,5% pacijenata koji su
primali fibrinolitike.
Klopidogrel je značajno smanjio relativni rizik od smrti usljed bilo
kojeg uzroka za 7% (p=0,029) i relativni rizik od kombinacije
ponovljenog infarkta, moždanog udara ili smrti za 9% (p=0,002), što
predstavlja apsolutno smanjenje od 0,5%, odnosno 0,9%. Taj efekat je bio
konzistentan u svim starosnim grupama, kod oba pola, sa ili bez primjene
fibrinolitika i primijećen je unutar 24 sata.
De-eskalacija P2Y₁₂ inhibitora u akutnom koronarnom sindromu
Zamjena snažnijeg inhibitora receptora P2Y12 klopidogrelom u kombinaciji
sa aspirinom nakon akutne faze u akutnom koronarnom sindromu,
procijenjena je u dvije randomizovane studije koje je sponzorisao
istraživač (eng. investigator-sponsored studies, ISS) -TOPIC i
TROPICAL-ACS, sa kliničkim ishodom.
Klinička korist obezbijeđena snažnijim inhibitorima P2Y₁₂, tikagrelolom
i prasugrelom, u pivotalnim studijama je u vezi sa značajnom redukcijom
rekurentnih ishemijskih događaja (uključujući akutnu i subakutnu
trombozu stenta, infarkt miokarda i urgentnu revaskularizaciju). Mada je
korist za ishemiju bila konzistentna tokom prve godine, veće smanjenje u
rekurentnosti ishemije nakon akutnog koronarnog sindroma je primijećeno
za vrijeme prvih dana od početka terapije. Suprotno, post-hoc analize su
pokazale statistički značajno povećanje rizika od krvarenja sa snažnijim
inhibitorima P2Y₁₂, koje se pojavljuje pretežno za vrijeme faze
održavanja, nakon prvog mjeseca poslije akutnog koronarnog sindroma.
TOPIC i TROPICAL-ACS studije su dizajnirane da prouče kako da ublaže
događaje krvarenja za vrijeme održavanja efikasnosti.
TOPIC (eng. Timing of Platelet Inhibition after Acute Coronary Syndrome)
Randomizovana, otvorena studija uključivala je pacijente sa ACS koji su
zahtijevali perkutanu koronarnu intervenciju (PCI). Pacijenti koji su
primali aspirin i snažniji blokator P2Y12 i bez neželjenih događaja
tokom mjesec dana su prebačeni na liječenje fiksnom dozom aspirina uz
dodatak klopidogrela (de-eskalaciona dualna antitrombocitna terapija
(eng. dual antiplatet therapy – DAPT) ili je nastavljen postojeći režim
liječenja (nepromijenjen DAPT).
Ukupno je ispitano 645 od 646 pacijenata sa infarktom miokarda sa ST
elevacijom (STEMI), infarktom miokarda bez ST elevacije (NSTEMI) i
nestabilnom anginom (smanjeni DAPT (N=322); nepromijenjen DAPT (N=323)).
Praćenje u periodu od godinu dana sprovedeno je kod 316 pacijenata
(98,1%) u grupi sa de-eskaliranim DAPT-om i 318 pacijenata (98,5%) u
grupi sa nepromijenjenim DAPT-om. Medijana praćenja u obje grupe je bila
359 dana. Karakteristike ispitivane kohorte bile su slične u obje grupe.
Primarni parametar praćenja, sastavljen od kardiovaskularne smrti,
moždanog udara, urgentne revaskularizacije i BARC (eng. Bleeding
Academic Research Consortium) krvarenja ≥2 tokom jedne godine od ACS, se
desio kod 43 pacijenta (13,4%) u de-eskalacionoj DAPT grupi i kod 85
pacijenata (26,3%) u nepromijenjenoj DAPT grupi (p < 0,01). Statistički
značajna razlika je bila uglavnom u vidu rjeđih događaja krvarenja, bez
razlike u parametrima praćenja koji su posljedica ishemije (p = 0,36),
dok BARC kravarenja ≥2 su se javljala manje često u de-eskalacionoj DAPT
grupi (4,0%), u odnosu na 14,9% u nepromijenjenoj DAPT grupi (p < 0,01).
Događaji krvarenja su definisani kao svi BARC koji se javljaju kod 30
pacijenata (9,3%) u de-eskalacionoj DAPT grupi i kod 76 pacijenata
(23,5%) u nepromijenjenoj DAPT grupi. (p < 0,01).
TROPICAL-ACS (eng. Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on
Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Ova randomizovana, otvorena studija je uključivala 2610 pacijenata sa
biomarker pozitivnim ACS nakon uspješne PCI. Pacijenti su randomizovano
primali ili prasugrel 5 ili 10 mg/dan (0-14 dana) (n=1306) ili prasugrel
5 ili 10 mg/dan (0-7 dana), a zatim de-eskalacijom klopidigrel 75 mg/dan
(8-14 dana) (n=1304), u kombinaciji sa ASK (<100 mg/dan). Testiranje
funkcije trombocita urađeno je 14. dana. Pacijenti liječeni samo
prasugrelom su nastavili sa njegovom primjenom još 11,5 mjeseci.
De-eskalacioni pacijenti su podvrgnuti testiranju visoke reaktivnosti
trombocita (eng. High Platelet Reactivity – HPR). Ako je HPR≥46
jedinica, pacijenti su eskalirali nazad na prasugrel 5 ili 10 mg/dan
11,5 mjeseci; ako je HPR<46 jedinica, pacijenti nastavljaju sa
klopidogrelom 75 mg/dan 11,5 mjeseci. Stoga, vođeni de-eskalacijom
pacijenti su primali prasugrel (40%) ili klopidogrel (60%). Svi
pacijenti su nastavili sa uzimanjem acetilsalicilne kiseline i bili su
praćeni tokom jedne godine.
Primarni parametri praćenja (kombinovana incidenca CV smrti, infarkta
miokarda, moždanog udara i BARC stepena krvarenja ≥2 u 12 mjeseci) je
pokazao ne-inferiornost. Jedan događaj je imalo 95 pacijenata (7%) u
de-eskalacionoj grupi i 118 pacijenata (9%) u kontrolnoj grupi (p
ne-inferiornost = 0,0004). Vođena de-eskalacija nije dovela do povećanja
kombinovanog rizika od ishemičnih događaja (2,5% u de-eskalacionoj grupi
u odnosu na 3,2% u kontrolnoj grupi; p neinferiornost =0.0115), niti
glavnim sekundarnim parametrima praćenja BARC stepena krvarenja ≥2 (5%)
u de-eskalacionoj grupi u odnosu na 6% u kontrolnoj grupi (p = 0,23).
Kumulativna incidenca svih događaja krvarenja (BARC klasa od 1 do 5) je
bila 9% (114 događaja) u vođenoj de-eskalacionoj grupi, u odnosu na 11%
(137 događaja) u kontrolnoj grupi (p=0,14).
Dvojna antitrombocitna terapija u akutnom manjem ishemijskom moždanom
udaru ili umjerenom do visokorizičnom prolaznom ishemijskom napadu
Dvojna antitrombocitna terapija s kombinacijom klopidogrela i ASK kao
terapija za prevenciju moždanog udara nakon akutnog manjeg ishemijskog
moždanog udara ili umjerenog do visokorizičnog prolaznog ishemijskog
napada ispitana je u dvije randomizovane studije sponzorirane od strane
ispitivača CHANCE i POINT, s podacima o kliničkoj sigurnosti i
efikasnosti.
CHANCE (engl. Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling
Cerebrovascular Events)
Randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolisana
klinička studija obuhvatala je 5170 pacijenata kineskog porijekla sa
akutnim prolaznim ishemijskim napadom (vrijednost ABCD2 ≥4) ili akutnim
manjim ishemijskim moždanim udarom (NIHSS ≤3). Pacijenti su u obje grupe
primili ASK 1. dan (s dozom u rasponu od 75 do 300 mg, prema odluci
ljekara). Pacijenti koji su nasumično raspoređeni u grupu koja je
primala klopidogrel i ASK, primili su udarnu dozu klopidogrela od 300
mg 1. dan, nakon čega je slijedila doza klopidogrela od 75 mg dnevno od
2. do 90. dana, i ASK u dozi od 75 mg dnevno od 2. do 21. dana.
Pacijenti koji su nasumično raspoređeni u grupu koja je primala samo
ASK, primili su placebo oblik klopidogrela od 1. do 90. dana i ASK u
dozi od 75 mg dnevno od 2. do 90. dana
Primarni ishod efikasnosti bio je svaki novi slučaj moždanog udara
(ishemijskog ili hemoragijskog) u prvih 90 dana nakon akutnog manjeg
ishemijskog moždanog udara ili visokorizičnog prolaznog ishemijskog
napada. To se javilo u 212 pacijenata (8,2%) u grupi koja je primala
klopidogrel i ASK u poređenju sa 303 pacijenta (11,7%) u grupi koja je
primala samo ASK (odnos rizika (HR), 0,68; 95% CI; 0,57 do 0,81; P
<0,001). Ishemijski moždani udar javio se kod 204 pacijenta (7,9%) u
grupi koja je primala klopidogrel i ASK u poređenju sa 295 (11,4%) u
grupi koja je primala samo ASK (HR; 0,67; 95% CI; 0,56 do 0,81;
P<0,001). Hemoragijski moždani udar javio se kod 8 pacijenata u obije
ispitivane grupe (0,3% svake grupe). Umjereno ili teško krvarenje javilo
se kod sedam pacijenata (0,3%) u grupi koja je primala klopidogrel i ASK
i kod osam pacijenata (0,3%) u grupi koja je primala samo ASK (P=0,73).
Učestalost bilo kojeg slučaja krvarenja iznosila je 2,3% u grupi koja je
primala klopidogrel i ASK u poređenju sa 1,6% u grupi koja je primala
samo ASK (HR; 1,41%; 95% CI; 0,95 do 2,10; P=0,09).
POINT (engl. Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic
Stroke)
Randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolisana
klinička studija uključila je 4881 pacijenta iz različitih država s
akutnim prolaznim ishemijskim napadom (vrijednost ABCD2 ≥4) ili manjim
moždanim udarom (NIHSS ≤3). Svi pacijenti iz obje grupe primili su ASK
od 1. do 90. dana (50-325 mg zavisno od odluke ljekara). Pacijenti koji
su nasumično raspoređeni u grupu koja je primala klopidogrel, primili su
udarnu dozu klopidogrela od 600 mg 1. dan, nakon čega je slijedila doza
klopidogrela od 75 mg dnevno od 2. do 90. dana. Pacijenti koji su
nasumično raspoređeni u grupu koja je primala placebo, primili su
placebo oblik klopidogrela od 1. do 90. dana.
Primarni ishod efikasnosti bio je komponentni i sastojao se od velikih
ishemijskih događaja (ishemijski moždani udar, infarkt miokarda ili smrt
zbog ishemijskog vaskularnog događaja) na dan 90. Ovo se javilo kod 121
pacijenta (5,0%) koji su primali klopidogrel i ASK u poređenju sa 160
pacijenata (6,5%) koji su primali samo ASK (HR; 0,75; 95% CI; 0,59 do
0,95; P = 0,02). Sekundarni ishod ishemijskog moždanog udara javio se
kod 112 pacijenata (4,6%) koji su primali klopidogrel i ASK u poređenju
sa 155 pacijenata (6,3%) koji su primali samo ASK (HR; 0,72; 95% CI;
0,56 do 0,92; P = 0,01). Primarni sigurnosni ishod velikog krvarenja
javio se kod 23 od 2432 pacijenata (0,9%) koji su primali klopidogrel i
ASK i kod 10 od 2449 pacijenata (0,4%) koji su primali samo ASK (HR
2,32; 95% CI, 1,10 do 4,87; P = 0,02). Manje krvarenje pojavilo se kod
40 pacijenata (1,6%) koji su dobijali klopidogrel i ASK te kod 13
pacijenata (0,5%) koji su dobijali samo ASK (HR; 3,12; 95% CI; 1,67 do
5,83; P < 0,001).
Analiza vremenske raspodjele u studijama CHANCE i POINT
Nastavljanje dvojne antitrombocitne terapije duže od 21 dan nije
pokazalo korist u pogledu efikasnosti. Vremenska raspodjela velikih
ishemijskih događaja i velikog krvarenja prema uvedenom liječenju
napravljena je kako bi se analizirao učinak kratkoročne vremenske
raspodjele dvojne antitrombocitne terapije.
Tabela 1- Vremenska raspodjela velikih ishemijskih događaja i velikog
krvarenja prema uvedenom liječenju u studijama CHANCE i POINT
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj događaja |
+================+=================+================+================+================+================+
| Ishodi u | Uvedeno | Ukupno | 1.sedmica | 2.sedmica | 3. sedmica |
| CHANCE i POINT | liječenje | | | | |
| studijama | | | | | |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Veliki | ASK (n=5,035) | 458 | 330 | 36 | 21 |
| ishemijski | | | | | |
| događaji | | | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Klopidogrel+ASK | 328 | 217 | 30 | 14 |
| | (n=5,016) | | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Razlika | 130 | 113 | 6 | 7 |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Veliko | ASK (n=5,035) | 18 | 4 | 2 | 1 |
| krvarenje | | | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Klopidogrel+ASK | 30 | 10 | 4 | 2 |
| | (n=5,016) | | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Razlika | -12 | -6 | -2 | -1 |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Atrijalna fibrilacija
ACTIVE-W i ACTIVE-A studije, odvojene studije programa ACTIVE, uključile
su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji su imali bar jedan
faktor rizika za vaskularne događaje. Na osnovu kriterijuma za
uključivanje, ispitivači-ljekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W
ukoliko su bili kandidati za terapiju antagonistima vitamina K (kao što
je varfarin). ACTIVE-A studija je uključila pacijente koji nijesu
dobijali antagoniste vitamina K zbog toga što ili nijesu mogli ili
nijesu željeli da ih primaju.
ACTIVE-W studija je pokazala da je antikoagulantna terapija
antagonistima vitamina K bila efikasnija u odnosu na klopidogrel i ASK.
ACTIVE-A studija (N=7554) je bila multicentrična, randomizovana,
duplo-slijepa, placebo kontrolisana studija koja je uporedila
klopidogrel 75 mg/dan + ASK (N=3772) u odnosu na placebo + ASK (N=3782).
Preporučena doza za ASK je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na
terapiji do 5 godina.
Pacijenti randomizovani u ACTIVE program su bili oni sa dokumentovanom
atrijalnom fibrilacijom, bilo permanentnom ili sa najmanje 2 epizode
intermitentne AF u posljednjih 6 mjeseci, i koji su imali najmanje jedan
od sljedećih faktora rizika: životna dob ≥75 godina ili od 55 do 74
godine i: dijabetes melitus koji zahtijeva farmakološku terapiju ili
dokumentovani prethodni infarkt miokarda ili dokumentovanu koronarnu
bolest srca ili na prethodnoj terapiji sistemske hipertenzije ili
prethodni moždani udar, prolazni ishemični napad (TIA) ili ne-CNS
sistemski embolus ili sa disfunkcijom lijeve komore sa ejekcionom
frakcijom lijeve komore ˂45% ili dokumentovanu perifernu vaskularnu
bolest. Prosječni CHADS₂ skor je bio 2,0 (interval 0-6).
Glavni kriterijumi za isključivanje pacijenata bili su dokumentovana
peptička ulkusna bolest u prethodnih 6 mjeseci; stanje pred
intracerebralnu hemoragiju; značajna trombocitopenija (broj trombocita ˂
50 x 10⁹/l); potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima; ili
intolerancija na bilo koji od ova dva lijeka.
Sedamdeset i tri procenta (73%) pacijenata uključenih u ACTIVE-A studiju
su bili u nemogućnosti da uzimaju antagoniste vitamina K, prema procjeni
ljekara ili zbog nemogućnosti da budu pod INR nadzorom, zbog
predispozicije za pad/povredu glave ili zbog specifičnog rizika od
krvarenja; za 26% pacijenata odluka ljekara je bila zasnovana na
nemogućnosti pacijenta da uzima antagoniste vitamina K.
Populacija pacijenata je uključivala 41,8% žena. Prosječna starost je
bila 71 godina, 41,65 pacijenata je bilo starosti ≥75 godina. Ukupno
23,0% pacijenata je dobijalo anti-aritmike, 52,1% beta blokatore, 54,6%
ACE inhibitore i 25,4% statine.
Broj pacijenata koji su doživjeli primarni parametar praćenja (vrijeme
do prve pojave moždanog udara, infarkt miokarda, ne-CNS sistemski
embolizam ili smrt vaskularnog porijekla) je bio 832 (22,1%) u grupi na
klopidogrelu + ASK i 924 (24,4%) na placebu + ASA (relativno smanjenje
rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013), primarno zbog
velikog smanjenja incidence moždanih udara. Moždani udari su nastali kod
296 (7,8%) pacijenata koji su dobijali klopidogrel + ASA i 408 (10,8%)
pacijenata koji su dobijali placebo + ASK (relativno smanjenje rizika,
28,4%; 95% CI, 16,8% do 38,3%, p=0,00001).
Pedijatrijska populacija
U studiji povećanja doza kod 86 novorođenčadi ili odojčadi do 24 mjeseca
koji su bili pod rizikom od tromboze (PICOLO) dejstvo klopidogrela je
procjenjivano pri dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg kod novorođenčadi i
odojčadi i 0,15 mg/kg samo kod novorođenčadi. Doza od 0,2 mg/kg je
izazivala prosječnu inhibiciju od 49,3% (5 mikroM ADP indukovanu
agregaciju trombocita), što odgovara dozi od 75 mg/dan kod odraslih.
U randomizovanoj, duplo-slijepoj studiji sa paralelnim grupama
(CLARINET) uključeno je 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i
odojčad) sa cijanotičnim kongenitalnim srčanim oboljenjem i palijativno
zbrinutim sistemsko-pulmonalnim arterijskim šantom i randomizovano na
grupe koje su primale klopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) ili placebo (n=439),
uz konkomitantnu osnovnu terapiju do vremena drugostepene hirurške
intervencije. Prosječno vrijeme između palijativne operacije (šant) i
prve primjene ispitivanog lijeka je bila 20 dana. Oko 88% pacijenata je
dobijalo istovremeno ASA (interval od 1 do 23 mg/kg/dan). Nije bilo
značajne razlike između grupa po pitanju primarnog kombinovanog
parametra praćenja koji se sastojao od: smrtnog ishoda, tromboze šanta
ili intervencije na srcu prije isteka 120 dana od tromboembolijskog
događaja, 89 (19,1%) u grupi na klopidogrelu i 90 (20,5%) u grupi na
placebu (vidjeti dio 4.2). Krvarenje je bilo najčešće prijavljivana
neželjena reakcija u obje grupe (klopidogrel i placebo), međutim, nije
bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja između grupa. Tokom
dugotrajnog praćenja bezbjednosti ove studije 26 pacijenata sa
postojećim šantom i uzrastom od godinu dana je dobijalo klopidogrel do
uzrasta od 18 meseci. Tokom ovog dugotrajnog praćenja nije bilo novih
bezbjednosnih razmatranja.
CLARINET i PICOLO studije su sprovedene primjenom rekonstituisanog
rastvora klopidogrela. U studiji relativne bioraspoloživosti kod
odraslih rekonstituisani rastvor klopidogrela je pokazao sličan ukupan
obim a neznatno veću brzinu resorpcije glavnog (neaktivnog metabolita) u
cirkulaciji u odnosu na film tabletu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon pojedinačne i ponovljene primjene lijeka (peroralne doze od 75 mg
dnevno), klopidogrel se brzo resorbuje. Srednja vrijednost maksimalne
koncentracije osnovnog (nemetabolisanog) lijeka u plazmi (2,2-2,5
nanogram/ml) postiže se za približno 45 minuta od primjene lijeka.
Resorpcija iznosi najmanje 50%, procijenjeno je na osnovu izlučivanja
metabolita klopidogrela putem urina.
Distribucija
Klopidogrel i glavni cirkulišući (neaktivni) metabolit se vezuju
reverzibilno in vitro za proteine u humanoj plazmi (98%, odnosno 94%).
Saturacija vezivanja za proteine plazme se ne postiže in vitro u širokom
rasponu koncentracija.
Metabolizam
Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo,
klopidogrel se metaboliše preko dva metabolička puta: 1) posredovan
esterazom dovodi do hidrolize u neaktivan derivat karboksilne kiseline i
čini 85% cirkulišućih metabolita; 2) posredovan sa više enzima iz grupe
citohroma CYP 450 sistema.
Klopidogrel se najprije metaboliše do 2-okso-klopidogrela,
intermedijarnog metabolita. Dalji metabolizam 2-okso-klopidogrel
intermedijarnog metabolita dovodi do stvaranja aktivnog metabolita, tiol
derivata klopidogrela. Aktivni metabolit nastaje uglavnom, putem CYP2C19
uz djelovanje nekoliko drugih CYP enzima, uključujući CYP1A2, CYP2B6 i
CYP3A4. Aktivni tiolni derivat, koji je izolovan in vitro, brzo i
ireverzibilno se vezuje za receptore na trombocitima i na taj način
inhibira agregaciju trombocita.
Vrijednost C_(max) aktivnog metabolita je dva puta veća poslije
pojedinačne udarne doze od 300 mg klopidogrela, u odnosu na 4 dnevne
doze održavanja od po 75 mg. Vrijednost C_(max) se postiže približno 30
do 60 minuta nakon doziranja.
Eliminacija
Nakon oralne doze klopidogrela obilježenog sa ¹⁴C kod ljudi se približno
50% doze izluči putem urina i oko 46% putem fecesa, u periodu od 120
sati nakon doziranja. Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 75 mg
poluvrijeme eliminacije klopidogrela je iznosilo 6 sati. Poluvrijeme
eliminacije glavnog, cirkulišućeg, neaktivnog metabolita nakon
jednokratne i ponovljene primjene je bilo 8 sati.
Farmakogenetika
CYP2C19 je uključen u formiranje i aktivnog metabolita i intermedijarnog
metabolita (2-okso-klopidogrela). Farmakokinetika i antitrombocitno
dejstvo aktivnog metabolita klopidogrela, mjereni u ex vivo
ispitivanjima agregacije trombocita, razlikuju se u zavisnosti od
genotipa za enzim CYP2C19.
CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su
CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli
obuhvataju 85% alela sa smanjenom funkcijom kod bijelaca i 99% kod
Azijata. Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom uključuju
CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni u opštoj
populaciji. Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju 2
nefunkcionalna alela kako je definisano u prethodnom tekstu. Prema
objavljenim podacima učestalost iznosi oko 2% kod pripadnika bijele
rase, 4% kod pripadnika crne rase i čak 14% za pripadnike žute rase.
Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata.
Cross-over studija kod 40 zdravih ispitanika, od kojih je po 10 bilo u
svakoj grupi CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, ekstenzivni, srednji i
spori), je procijenila farmakokinetske i antitrombocitne odgovore
primjenom 300 mg, praćeno dozom od 75 mg/dan i 600 mg, praćeno sa 150
mg/dan, sve tokom ukupno 5 dana (ravnotežna koncentracija). Nije bilo
suštinske razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosječne
inhibicije agregacije trombocita između ultrabrzih, ekstenzivnih i
srednjih metabolizera. Kod sporih metabolizera izloženost aktivnom
metabolitu je bila smanjena za 63-71%, u odnosu na ekstenzivne
metabolizere. Poslije doznog režima 300 mg/75 mg, antitrombocitni
odgovori su bili smanjeni kod sporih metabolizera sa srednjom
inhibicijom agregacije trombocita (5 mikroM ADP) od 24% (24 sata) i 37%
(5. dan), u poređenju sa inhibicijom od 39% (24 sata) i 58% (5. dan) kod
ekstenzivnih, odnosno 37% (24 sata) i 60% (5. dan) kod srednjih
metabolizera. Kada su spori metabolizeri dobijali dozni režim 600 mg/150
mg izloženost aktivnom metabolitu je bila veća u odnosu na 300 mg/75 mg
dozni režim. Dodatno, inhibicija antitrombocitne aktivnosti je bila 32%
(24 sata) i 61% (5. dan) i time je bila veća u odnosu na slabe
metabolizere koji su dobijali 300 mg/75 mg režim i bili slični drugim
grupama CYP2C19 metabolizera koji su dobijali 300 mg/75 mg. Odgovarajući
dozni režim za ovu populaciju pacijenata nije utvrđen tokom studija
kliničkog ishoda.
U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta analizi 6 studija (335
ispitanika koji su liječeni klopidogrelom u stanju ravnotežne
koncentracije) pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu bila
smanjena za 28% za srednje i 72% za spore metabolizere, dok je
inhibicija agregacije trombocita (5 mikroM ADP) bila smanjena sa
razlikama u inhibiciji od 5,9% i 21,4%, redom, u odnosu na ekstenzivne
metabolizere.
Uticaj CYP2C19 genotipa na klinički ishod kod pacijenata na terapiji
klopidogrelom nije evaluiran u prospektivnim, randomizovanim,
kontrolisanim studijama. Međutim, postoje retrospektivne analize, u
kojima je ovaj efekat procijenjen kod pacijenata na terapiji
klopidogrelom i kod kojih je genotip određen: CURE (n=2721), CHARISMA
(n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) i ACTIVE-A
(n=601), kao i određen broj publikovanih kohortnih studija.
U TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti)
kombinovana grupa pacijenata koji su bili ili srednji ili spori
metabolizeri je imala veći procenat kardiovaskularnih događaja (smrt,
infarkt miokarda i moždani udar) ili trombozu stenta, u odnosu na
ekstenzivne metabolizere.
U CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon) povećan broj događaja je
primijećen samo kod sporih metabolizera u odnosu na ekstenzivne.
U CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije
primijećeno povećanje broja događaja zasnovano na metaboličkom statusu.
Nijedna od ovih analiza nije uključivala adekvatan broj ispitanika da bi
se mogle utvrditi razlike u ishodu kod sporih metabolizera.
Posebne populacije
Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela nije poznata u
sljedećim posebnim grupama pacijenata:
Oboljenja bubrega
Nakon primjene ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno inhibicija
ADP-om indukovane agregacije trombocita je bila niža (25%) kod
ispitanika sa teško narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 5
do 15 ml/min) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Međutim, produženje
vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih ispitanika koji su
primali 75 mg klopidogrela dnevno. Klinička podnošljivost je bila dobra
kod svih pacijenata.
Oboljenja jetre
Nakon primjene dnevne doze klopidogrela od 75 mg, u periodu od 10 dana,
kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre inhibicija ADP-om
indukovane agregacije trombocita bila je slična vrijednostima dobijenim
kod zdravih ispitanika koji su primali klopidogrel. Prosječno produženje
vremena krvarenja bilo je takođe slično onome kod zdravih ispitanika.
Rasa
Prevalencija CYP2C19 alela koji dovode do umjerenog i slabog CYP2C19
metabolizma razlikuje se u zavisnosti od rase/etničke grupe (vidjeti
Farmakogenetiku). U literaturi su dostupni ograničeni podaci za procjenu
kliničkog značaja genotipizacije ovog CYP enzima na ishode kliničkih
slučajeva u populaciji Azijata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim studijama na pacovima i majmunima (baboon), najčešće
uočavane promjene bile su promjene funkcije jetre. Doze koje su
primjenjivane u ovim studijama bile su 25 puta veće od doza
primjenjivanih kod ljudi (75 mg/dan), a promjene na jetri su nastale kao
posljedica dejstva na hepatičke metaboličke enzime. Kod ljudi nije
zabilježeno ovo dejstvo, pri primjeni klopidogrela u terapijskim dozama.
Pri veoma visokim dozama, u studijama koje su izvođene na pacovima i
majmunima, klopidogrel je doveo do gastritisa, gastritičnih erozija
i/ili povraćanja.
U studijama kancerogenosti klopidogrel je primjenjivan u dozama do 77
mg/kg u toku 78 nedjelja (studije na miševima), odnosno 104 nedjelje
(studije na pacovima) i nije potvrđen kancerogeni potencijal (doze su
bile 25 puta veće od terapijskih doza klopidogrela kod ljudi).
Klopidogrel je ispitivan u brojnim in vitro i in vivo studijama
genotoksičnosti i nije pokazao genotoksični potencijal.
U studijama na životinjama klopidogrel nije imao uticaj na fertilitet
kod pacova (ni kod mužjaka ni kod ženki), a nije imao ni teratogeni
potencijal kod pacova i kunića. Kada je klopidogrel davan ženkama pacova
u periodu dojenja došlo je do usporenog rasta potomstva. Specifične
farmakokinetičke studije sa klopidogrelom obilježenim radioaktivnim
ligandom su pokazale da se klopidogrel i metaboliti izlučuju putem
mlijeka. Zbog toga se ne može isključiti direktni uticaj (slaba
toksičnost) ili indirektni uticaj (smanjena palatabilnost).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro
Laktoza
Celuloza, mikrokristalna
Skrob, preželatinizovan
Makrogol 6000
Ricinusovo ulje, hidrogenizovano
Film omotač
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Talk
Propilen glikol
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC//Al): 28 film tableta (4 blistera sa po 7 film
tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. "KRKA, d. d., Novo mesto" - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET
2030/23/589 - 1433
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 03.10.2011. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.02.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Zyllt, 75 mg, film tableta
INN: klopidogrel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 75 mg klopidogrela u obliku klopidogrel
hidrogensulfata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
1 film tableta sadrži 108,125 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Okrugle, bikonveksne, ružičaste film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Sekundarna prevencija aterotrombotičkih događaja
Klopidogrel je indikovan kod:
- odraslih pacijenata koji su pretrpjeli infarkt miokarda (u rasponu od
nekoliko do najviše 35 dana), ishemijski moždani udar (u rasponu od 7
dana do najviše 6 mjeseci) ili kod pacijenata koji imaju potvrđenu
bolest perifernih arterija.
- odraslih pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma:
- akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna
angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući i pacijente
koji se podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane koronarne
intervencije, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK).
- akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta, u kombinaciji sa
ASK, kod medikamentozno liječenih pacijenata pogodnih za liječenje
trombolitičkom terapijom.
Kod pacijenata sa umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim
napadom (engl. Transient Ishemic Attack, TIA) ili manjim ishemijskim
moždanim udarom (engl. Ischemic Stroke, IS) Klopidogrel je indikovan u
kombinaciji sa ASK kod:
- odraslih pacijenata sa umjerenim do visokorizičnim prolaznim
ishemijskim napadom (vrijednost ABCD2¹ ≥4) ili manjim ishemijskim
moždanim udarom (NIHSS² ≤3) u roku od 24 sata od pojave ili prolaznog
ishemijskog napada ili ishemijskog moždanog udara.
Prevencija aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja u atrijalnoj
fibrilaciji
Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju
najmanje jedan faktor rizika od razvoja vaskularnih događaja, koji
nijesu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju
mali rizik od nastanka krvarenja, klopidogrel je indikovan u kombinaciji
sa ASK za prevenciju aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja,
uključujući moždani udar.
Za dodatne informacije pogledajte dio 5.1.
¹ Starost, krvni pritisak, kliničke karakteristike, trajanje i dijagnoza
Diabetes mellitusa
² Skala za moždani udar Nacionalnog Instituta za zdravlje
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
- Odrasli i stariji pacijenti:
Klopidogrel bi trebalo da se primjenjuje u pojedinačnoj dnevnoj dozi od
75 mg
- Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:
- akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina
ili infarkt miokarda bez Q zupca): terapiju klopidogrelom treba
inicijalno započeti jednokratnom udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg.
Udarna doza od 600 mg može se razmotriti kod pacijenata starosti <75
godina kada je planirana perkutana koronarna intervencija (vidjeti dio
4.4). Liječenje klopidogrelom treba nastaviti sa dozom od 75 mg jednom
dnevno (sa acetilsalicilnom kiselinom – ASK, u dnevnoj dozi od 75 mg
do 325 mg). S obzirom na to da su veće doze ASK bile povezane sa
povećanim rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude
veća od 100 mg. Optimalno trajanje liječenja još uvijek nije formalno
utvrđeno. Rezultati kliničkih ispitivanja podržavaju trajanje terapije
do 12 mjeseci, a najveći učinak zabilježen je u trećem mjesecu
liječenja (vidjeti dio 5.1).
- akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta: terapiju
klopidogrelom treba započeti udarnom dozom od 300 mg u kombinaciji sa
ASK, sa ili bez trombolitičke terapije i nastaviti sa jednom dnevnom
dozom od 75 mg. Kod liječenih pacijenata starijih od 75 godina
terapiju klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovanu
terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i
nastaviti je u periodu od najmanje četiri nedjelje. Korisni efekti
terapije kombinacijom klopidogrela i ASK, u trajanju dužem od četiri
nedjelje, nijesu ispitivani u ovom stanju (vidjeti dio 5.1).
- Odrasli pacijenti s umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim
napadom ili manjim (minor) ishemijskim moždanim udarom:
Odraslim pacijentima sa umjerenim do visokorizičnim prolaznim
ishemijskim napadom (vrijednost ABCD2 ≥4) ili manjim ishemijskim
moždanim udarom (NIHSS ≤3) treba dati udarnu dozu klopidogrela od 300
mg, a nakon toga 75 mg klopidogrela jednom dnevno i ASK (75 mg do 100 mg
jednom dnevno). Potrebno je započeti liječenje klopidogrelom i ASK u
roku od 24 sata od događaja i nastaviti tokom 21 dana (dvojna
antitrombocitna terapija), a nakon toga slijedi jednostruka
antitrombocitna terapija.
Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba primijeniti
kao pojedinačnu dnevnu dozu od 75 mg. Terapiju ASK (75-100 mg dnevno)
treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa klopidogrelom (vidjeti dio
5.1).
Propuštena doza:
- Ako je prošlo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja
lijeka: pacijent treba odmah da uzme dozu, a sljedeću dozu treba da
uzme prema uobičajenom rasporedu.
- Ako je prošlo više od 12 sati: pacijent treba sljedeću dozu da uzme
prema uobičajenom rasporedu i ne smije uzeti dvostruku dozu.
- Pedijatrijska populacija
Klopidogrel se ne primjenjuje kod djece zbog nedovoljno podataka o
efikasnosti (vidjeti dio 5.1).
- Oštećenje funkcije bubrega
Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa narušenom funkcijom bubrega je
ograničeno (vidjeti dio 4.4).
- Oštećenje funkcije jetre
Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa umjereno narušenom funkcijom jetre
koji mogu imati hemoragijsku dijatezu je ograničeno (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.
4.3. Kontraindikacije
- Poznata preosjetljivost na klopidogrel ili na bilo koju pomoćnu
supstancu u lijeku (pomenutu u djelovima 2 ili 6.1),
- Teško oštećenje funkcije jetre i
- Aktivno patološko krvarenje (npr. kod čira u želucu ili kod
intrakranijalnog krvarenja).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Krvarenje i hematološki poremećaji
Zbog povećanog rizika od krvarenja i neželjenih hematoloških dejstava
potrebno je odmah provjeriti krvnu sliku odnosno uraditi druga
odgovarajuća ispitivanja uvijek kada u toku liječenja dođe do pojave
kliničkih znakova koji ukazuju na krvarenje (vidjeti dio 4.8). Kao i pri
primjeni drugih antitrombocitnih ljekova, klopidogrel sa oprezom treba
primjenjivati kod pacijenata koji su izloženi povećanom riziku od
krvarenja zbog povreda, hirurških zahvata ili drugih patoloških stanja
kao i kod pacijenata koji se liječe acetilsalicilnom kiselinom,
heparinom, inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima, uključujući i COX-2 inhibitore, ili
selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI) ili CYP2C19 jake
induktore ili druge ljekove čija je primjena udružena sa povećanim
rizikom od krvarenja, kao što je pentoksifilin (vidjeti dio 4.5). Treba
pažljivo pratiti pacijenta i reagovati na pojavu bilo kakvog znaka
krvarenja, uključujući i okultno krvarenje, posebno tokom prvih nekoliko
nedjelja liječenja i/ili nakon invazivnih kardioloških ili drugih
hirurških zahvata. Ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela
sa oralnim antikoagulansima jer se može pojačati intenzitet krvarenja
(vidjeti dio 4.5).
U slučaju planiranih hirurških zahvata, kada antitrombocitni efekat nije
poželjan, davanje klopidogrela treba prekinuti 7 dana prije operacije.
Pacijenti bi trebalo da obavijeste svog ljekara ili stomatologa o
uzimanju klopidogrela prije nego što se planira bilo kakav hirurški ili
stomatološki zahvat i prije nego što se započne uzimanje bilo kog novog
lijeka. Klopidogrel produžava vrijeme krvarenja i mora se davati sa
oprezom pacijentima koji imaju lezije sklone krvarenju (naročito
gastrointestinalne ili intraokularne).
Pacijentima koji uzimaju klopidogrel (kao monoterapiju ili u kombinaciji
sa acetilsalicilnom kiselinom) potrebno je objasniti da će krvarenje
možda trajati duže nego obično i da treba da obavijeste ljekara o bilo
kakvom neočekivanom krvarenju (mjesto i trajanje krvarenja).
Primjena udarne doze klopidogrela od 600 mg ne preporučuje se kod
pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta i
starosti ≥75 godina zbog povećanog rizika od krvarenja u toj grupi
pacijenata.
Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP)
Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) je registrovana veoma
rijetko nakon primjene klopidogrela, ponekad i poslije kraćeg izlaganja
lijeku. Karakteriše je trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička
anemija, a mogu se javiti i neurološki ispadi, bubrežni poremećaji ili
groznica. TTP je potencijalno fatalno stanje koje zahtijeva hitno
liječenje uključujući i plazmaferezu.
Stečena hemofilija
Nakon primjene klopidogrela prijavljena je stečena hemofilja. U
slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktiviranog
parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT), sa krvarenjem ili bez
njega, treba uzeti u obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijente sa
potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije moraju liječiti specijalisti, a
primjena klopidogrela se mora prekinuti.
Nedavni ishemijski moždani udar
- Početak terapije
- Kod pacijenata sa akutnim manjim ishemijskim moždanim udarom ili
umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim napadom, potrebno je
započeti s dvojnom antitrombocitnom terapijom (klopidogrel i ASK)
najkasnije 24 sata nakon događaja.
- Nema podataka o koristi i riziku kratkoročne dvojne antitrombocitne
terapije kod pacijenata sa akutnim manjim ishemijskim moždanim udarom
ili umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim napadom sa
(netraumatskim) intrakranijalnim krvarenjem u istoriji bolesti
- Kod pacijenata sa non-minor ishemijskim moždanim udarom, monoterapiju
klopidogrelom treba započeti tek nakon prvih 7 dana od događaja.
- Pacijenti sa non-minor ishemijskim moždanim udarom (NIHSS >4)
S obzirom na nedostatak podataka, ne preporučuje se primjena dvojne
antitrombocitne terapije (vidjeti dio 4.1)
- Nedavni manji ishemijski moždani udar ili umjereni do visokorizični
prolazni ishemijski
napad kod pacijenata kod kojih je intervencija indikovana ili
planirana
Nema podataka koji opravdavaju primjenu dvojne antitrombocitne
terapije kod pacijenata kod kojih je indikovano liječenje karotidnom
endarterektomijom ili intravaskularnom trombektomijom, kao ni kod
pacijenata kod kojih je planirana tromboliza ili antikoagulantna
terapija. Ne preporučuje se dvojna antitrombocitna terapija u ovim
situacijama.
Citohrom P4502 C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Kod pacijenata koji su slabi CYP2C19 metabolizeri
klopidogrel u preporučenim dozama stvara manje aktivnog metabolita i ima
manje efekta na funkciju trombocita. Postoje testovi koji identifikuju
CYP2C19 genotip pacijenta.
S obzirom na to da se klopidogrel djelimično metaboliše u aktivni
metabolit uglavnom preko CYP2C19 enzima, primjena ljekova koji
inhibiraju aktivnost ovog enzima može dovesti do smanjenog nivoa
aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije
potpuno definisan. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istovremena
primjena jakih ili umjerenih CYP2C19 inhibitora sa klopidogrelom
(vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Očekuje se da će primjena ljekova koji indukuju aktivnost CYP2C19
dovesti do povećanog novoa aktivnog metabolita klopidogrela i da će
možda povećati rizik od nastanka krvarenja. Kao mjera opreza se ne
preporučuje istovremena primjena sa ljekovima koji su jaki induktori
(vidjeti dio 4.5).
Ljekovi koji se metabolišu preko citohroma CYP2C8
Oprez je potreban kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji
klopidogrelom i ljekovima koji predstavljaju supstrat za CYP2C8 (vidjeti
dio 4.5).
Unakrsne reakcije između tienopiridina
Treba ispitati da li postoji preosjetljivost na tienopiridine u anamnezi
(kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) jer je prijavljena
unakrsna preosjetljivost na tienopiridine (vidjeti dio 4.8).
Tienopiridini mogu izazvati blage do teške alergijske reakcije kao što
su osip, angioedem ili hematološke unakrsne reakcije kao što su
trombocitopenija i neutropenija. Kod pacijenata koji su već imali
alergijsku i/ili hematološku reakciju na neki od tienopiridina može biti
povećan rizik od nastanka iste ili slične alergijske reakcije na neki
drugi tienopiridin. Savjetuje se praćenje znakova preosjetljivosti kod
pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega se savjetuje oprez, s
obzirom da nema dovoljno iskustva u primjeni lijeka kod ovih pacijenata
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Iskustvo je ograničeno kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije
jetre koji mogu imati hemoragijsku dijatezu. Prema tome, klopidogrel
treba primjenjivati sa oprezom kod ove populacije (vidjeti dio 4.2).
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Zyllt sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp-laktaze ili
glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Lijek sadrži ulje ricinusa što može dovesti do stomačnih tegoba i
dijareje.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi čija je primjena udružena sa povećanjem rizika od krvarenja:
postoji povećan rizik od krvarenja zbog potencijalnog aditivnog efekta.
Potreban je oprez kod istovremene primjene ljekova koji mogu povećati
rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi: istovremena primjena klopidogrela sa oralnim
antikoagulansima se ne preporučuje jer se može povećati intenzitet
krvarenja (vidjeti dio 4.4). Iako primjena 75 mg klopidogrela dnevno
nije uticala na kinetiku S-varfarina ili na INR (Internacionalni
standardizovani odnos), kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji
varfarinom, istovremena primjena klopidogrela i varfarina povećava rizik
od krvarenja (nezavisni efekti na hemostazu).
Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel se sa oprezom mora davati
pacijentima koji primaju inhibitor glikoproteina IIb/IIIa (vidjeti dio
4.4).
Acetilsalicilna kiselina (ASK): ASK nije uticala na promjenu inhibicije
agregacije trombocita posredovane klopidogrelom (ADP indukovanu), ali
klopidogrel pojačava dejstvo acetilsalicilne kiseline na agregaciju
trombocita izazvanu kolagenom. Istovremena primjena 500 mg
acetilsalicilne kiseline dva puta dnevno tokom jednog dana nije značajno
produžila vrijeme krvarenja izazvanog uzimanjem klopidogrela.
Farmakodinamska interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne
kiseline se može javiti i povećati opasnost od krvarenja. Zbog toga se
savjetuje oprez pri istovremenoj primjeni ova dva lijeka (vidjeti dio
4.4). Međutim, klopidogrel i acetilsalicilna kiselina su se istovremeno
primjenjivali u trajanju do jedne godine (vidjeti dio 5.1).
Heparin: u jednoj kliničkoj studiji sa zdravim ispitanicima primjena
klopidogrela nije zahtijevala promjenu doze heparina, niti je mijenjala
efekat heparina na koagulaciju. Istovremena primjena heparina nije
djelovala na inhibiciju agregacije trombocita indukovane klopidogrelom.
Farmakodinamska interakcija između klopidogrela i heparina se može
javiti i povećati rizik od krvarenja. Zbog toga je pri istovremenoj
primjeni potreban oprez (vidjeti dio 4.4).
Trombolitici: bezbjednost istovremene primjene klopidogrela,
fibrin-specifičnih ili fibrin-nespecifičnih trombolitika i heparina je
procjenjivana kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda.
Incidenca klinički značajnog krvarenja je bila slična onoj primijećenoj
pri istovremenoj primjeni trombolitika i heparina sa acetilsalicilnom
kiselinom (vidjeti dio 4.8).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): u jednom kliničkom
ispitivanju sprovedenom kod zdravih ljudi istovremena primjena
klopidogrela i naproksena povećala je gastrointestinalno okultno
krvarenje. Međutim, zbog nepostojanja studija interakcija sa drugim
ljekovima iz te grupe za sada nije jasno da li se povećani rizik od
gastrointetinalnih krvarenja odnosi na sve nesteroidne antiinflamatorne
ljekove. Zato je potreban oprez pri istovremenoj upotrebi klopidogrela i
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova, uključujući i COX-2 inhibitore
(vidjeti dio 4.4).
Inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)
S obzirom na to da SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju
rizik od krvarenja, istovremenu primjenu sa klopidogrelom treba
sprovoditi sa oprezom.
Ostali istovremeno primijenjeni lijekovi
Induktori CYP2C19
S obzirom da se klopidogrel do svog aktivnog metabolita djelimično
metaboliše enzimom CYP2C19, očekuje se da će primjena ljekova koji
indukuju aktivnost ovog enzima dovesti do povećanja vrijednosti aktivnog
metabolita klopidogrela.
Rifampicin snažno indukuje CYP2C19, što dovodi i do povećanog nivoa
aktivnog metabolita klopidogrela i do inhibicije trombocita, a što
posebno može pojačati rizik od krvarenja. Kao mjera opreza se ne
preporučuje istovremena primjena sa ljekovima koji su jaki induktori
CYP2C19 (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori CYP2C19
S obzirom na to da se klopidogrel metaboliše u aktivni metabolit
uglavnom preko CYP2C19, primjena ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog
enzima može dovesti do smanjenja nivoa aktivnog metabolita klopidogrela
u krvi. Klinički značaj ove interakcije nije jasan Kao mjera opreza se
ne preporučuje istovremena primjena ljekova koji jako ili umjereno
inhibiraju CYP2C19 (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 su na primjer sljedeći ljekovi:
omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid,
vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin i efavirenz.
Inhibitori protonske pumpe(IPP)
Omeprazol, primijenjen u dozi od 80 mg jednom dnevno, istovremeno sa
klopidogrelom ili u intervalu od 12 h, smanjio je izloženost aktivnom
metabolitu za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja).
Sniženje koncentracija je bilo udruženo sa 39% (udarna doza) i 21% (doza
održavanja) redukcijom inhibicije agregacije trombocita. Očekuje se da
primjena esomeprazola istovremeno sa klopidogrelom može izazvati sličnu
interakciju.
Rezultati studija (opservacione i kliničke) su bili nekonzistentni da bi
se moglo sa sigurnošću utvrditi da li postoji mogućnost za pojavu
farmakodinamskih i farmakokinetičkih interakcija u pogledu značajnih
kardiovaskularnih događaja. Istovremenu primjenu omeprazola ili
esomeprazola sa klopidogrelom treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Primjena pantoprazola ili lansoprazola, istovremeno sa klopidogrelom,
dovodi do manje izražene redukcije koncentracije metabolita.
Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi su bile smanjene za 20%
(udarna doza) i 14% (doza održavanja) kada je klopidogrel primjenjivan
istovremeno sa 80 mg pantoprazola jednom dnevno. To je bilo povezano sa
smanjenjem prosječne vrijednosti inhibicije agregacije trombocita od
15%, odnosno 11%. Ovi rezultati sugerišu da se klopidogrel može
primjenjivati istovremeno sa pantoprazolom.
Nema dokaza da ostali ljekovi koji smanjuju nivo želudačne kiseline, kao
što su H2 blokatori ili antacidi, utiču na antitrombocitnu aktivnost
klopidogrela.
Pojačana antiretrovirusna terapija (ART)
Kod HIV pacijenata koji su na pojačanoj antiretrovirusnoj terapiji (ART)
povećan je rizik od nastanka vaskularnih događaja.
Značajno smanjena inhibicija trombocita je zabilježena kod pacijenata sa
HIV infekcijom koji su na terapiji lijekom ritonavir ili
kobicistat/pojačanoj antiretrovirusnoj terapiji. Iako je klinički značaj
ovih nalaza nepoznat, bilo je spontanih prijava od strane pacijenata sa
HIV infekcijom koji su na terapiji pojačanom antiretrovirusnoj terapijom
(ART), kod kojih je došlo do ponovnih okluzivnih događaja nakon
uklanjanja opstrukcije ili do nastanka trombotskih događaja uprkos
uvođenju terapije klopidogrelom. Prosječna inhibicija trombocita može
biti smanjena istovremenom upotrebom klopidogrela sa ritonavirom. Zbog
toga istovremenu upotrebu klopidogrela sa ART ljekovima treba
izbjegavati.
Ostali ljekovi
Sprovedeno je nekoliko kliničkih studija u kojima je istovremeno
primjenjivan klopidogrel i drugi ljekovi, kako bi se ispitalo da li
postoji mogućnost za pojavu farmakodinamskih i farmakokinetičkih
interakcija.
Nijesu zabilježene klinički značajne farmakodinamske interakcije kada je
klopidogrel primjenjivan istovremeno sa atenololom ili nifedipinom, ili
istovremeno i sa atenololom i nifedipinom. Takođe, farmakodinamska
aktivnost klopidogrela nije bila značajno izmijenjena kada je
klopidogrel istovremeno primjenjivan sa fenobarbitonom ili estrogenom.
Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije bila promijenjena pri
istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nijesu uticali na
stepen resorpcije klopidogrela.
Podaci iz CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid, koji
se metabolišu preko CYP2C9, mogu bezbjedno primjenjivati istovremeno sa
klopidogrelom.
Ljekovi koji se metabolišu preko CYP2C8: pokazano je da klopidogrel
povećava izloženost repaglinidu kod zdravih dobrovoljaca. In vitro
ispitivanja su pokazala da je ovo povećanje posljedica inhibicije CYP2C8
od strane glukuronid-metabolita klopidogrela. Zbog rizika od povećanja
koncentracije istovremena primjena klopidogrela i ljekova koji se
primarno metabolišu preko CYP2C8 (npr. repaglinid, paklitaksel) treba da
bude pod nadzorom (vidjeti dio 4.4).
Pored specifičnih informacija o interakcijama koje su gore opisane,
studije interakcija sa klopidogrelom i ljekovima koji se primjenjuju kod
pacijenata sa aterotrombotičkim oboljenjima nijesu sprovedene. Međutim,
pacijenti koji su uključivani u kliničke studije sa klopidogrelom su
istovremeno primali i ljekove kao što su diuretici, beta blokatori, ACE
inhibitori, antagonisti kalcijuma, ljekovi za snižavanje holesterola,
koronarni vazodilatatori, ljekovi za dijabetes (uključujući i insulin),
antiepileptici i GPIIb/IIIa antagonisti i pri tome nijesu potvrđene
klinički značajne interakcije.
Kao i u slučaju drugih oralnih P2Y12 inhibitora, istovremena upotreba sa
opioidnim agonistima može potencijalno da odloži i smanji resorpciju
klopidogrela, vjerovatno zbog usporenog gastričnog pražnjenja. Klinički
značaj je nepoznat. Preporučuje se upotreba parenteralnog
antikoagulantnog lijeka kod akutnog koronarnog sindroma kod pacijenata
kojima je neophodna ponavljana upotreba morfina ili drugog opioidnog
agoniste.
Rosuvastatin
Dokazano je da klopidogrel povećava izloženost pacijenta rosuvastatinu 2
puta (AUC) i 1,3 puta (C_(max)) nakon primjene klopidogrela u dozi od
300 mg te za 1,4 puta (AUC) bez uticaja na C_(max) nakon ponovljene
primjene klopidogrela u dozi od 75 mg
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
S obzirom na to da nema dovoljno kliničkog iskustva sa primjenom
klopidogrela u periodu trudnoće, kao mjera opreza, ne preporučuje se
primjena ovog lijeka u periodu trudnoće.
Eksperimentalne studije na životinjama nijesu pokazale direktan ili
indirektan štetan uticaj na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u mlijeko. Studije na
životinjama su pokazale da se klopidogrel izlučuje u mlijeko. Kao mjeru
opreza treba prekinuti sa dojenjem za vrijeme terapije klopidogrelom.
Plodnost
U studijama na životinjama nije pokazano da klopidogrel utiče na
plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Klopidogrel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Procjena bezbjednosti klopidogrela je vršena kod više od 44000
pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama, uključujući više
od 12000 pacijenata liječenih u periodu od godinu dana ili više.
Ukupna podnošljivost klopidogrela 75 mg/dan u CAPRIE studiji je bila
slična podnošljivosti doze acetilsalicilne kiseline (325 mg dnevno), bez
obzira na uzrast, pol i rasnu pripadnost. Klinički značajne neželjene
reakcije su zabilježene u studijama CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i
ACTIVE-A i opisane su u daljem tekstu. Pored iskustva iz kliničkih
studija neželjene reakcije su i spontano prijavljivane.
Krvarenje je najčešće prijavljena reakcija, i u kliničkim studijama kao
i u postmarketinškom praćenju lijeka, pri čemu se najčešće prijavljuje u
prvom mjesecu liječenja.
U CAPRIE studiji, kod pacijenata liječenih klopidogrelom ili
acetilsalicilnom kiselinom (ASK), incidenca krvarenja je bila 9,3%.
Incidenca težih slučajeva je bila slična pri primjeni klopidogrela i
acetilsalicilne kiseline.
U studiji CURE nije bilo povećanja učestalosti većih krvarenja primjenom
klopidogrela i acetilsalicilne kiseline tokom 7 dana poslije operacije
koronarnog bypass-a, kod pacijenata koji su prestali sa terapijom više
od 5 dana prije operacije. Kod pacijenata koji su dobijali terapiju i u
periodu kraćem od 5 dana prije iste operacije učestalost događaja je
bila 9,6% za klopidogrel + ASK, a 6,3% za placebo + ASK.
U CLARITY studiji je uočen ukupni porast krvarenja u grupi
klopidogrel+ASK, u odnosu na grupu koja je primala placebo+ASK.
Incidenca velikih krvarenja bila je slična među grupama. Dobijeni podaci
bili su konzistentni u podgrupama pacijenata definisanih prema osnovnim
karakteristikama i tipu terapije fibrinoliticima ili heparinom.
U studiji COMMIT ukupni stepen necerebralnog masivnog krvarenja ili
cerebralnog krvarenja bio je nizak i sličan u obje grupe.
U studiji ACTIVE-A masivno krvarenje je bilo češće u grupi koja je
primala klopidogrel + ASK nego u grupi koja je primala placebo + ASK
(6,7% u odnosu na 4,3%). Obilna krvarenja su bila uglavnom
ekstrakranijalnog porijekla u obje grupe (5,3% u grupi koja je primala
klopidogrel+ASK; 3,5% u grupi koja je primala placebo + ASK) i to
uglavnom iz gastrointestinalnog trakta (3,5% u odnosu na 1,8%).
Porast intrakranijalnih hemoragija je bio registrovan u grupi koja je
primala klopidogrel+ASK u odnosu na grupu koja je primala placebo+ASK
(1,4% u odnosu na 0,8%). Nije bilo statistički značajne razlike u
incidenci fatalnih krvarenja (1,1% u grupi koja je primala klopidogrel +
ASK i 0,7% u grupi koja je primala placebo + ASK) i hemoragijskog
moždanog udara (0,8% i 0,6%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva, koja su registrovana tokom kliničkih studija ili su
spontano prijavljena, navedena su u tabeli ispod. Njihova učestalost
javljanja je predstavljena na sljedeći način:
često (≥ 1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, 1<1/100); rijetko (≥1/10
000, <1/1000); veoma rijetko (<10 000). U okviru svakog sistema organa
neželjene reakcije su prikazane od većeg ka manjem stepenu ozbiljnosti.
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko, |
| | | | | nepoznate |
| | | | | učestalosti⃰ |
+====================+=============+===================+===================+====================+
| Poremećaji krvi i | | Trombocitopenija, | Neutropenija, | Trombotična |
| limfnog sistema | | leukopenija i | uključujući i | trombocitopenijska |
| | | eozinofilija | tešku | purpura (TTP) |
| | | | neutropeniju | (vidjeti dio 4.4), |
| | | | | aplastična |
| | | | | anemija, |
| | | | | pancitopenija, |
| | | | | agranulocitoza; |
| | | | | teška |
| | | | | trombocitopenija, |
| | | | | stečena hemofilija |
| | | | | A, |
| | | | | granulocitopenija, |
| | | | | anemija |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Kardiološki | | | | Kunis sindrom |
| poremećaji | | | | |
| | | | | (vazospastična |
| | | | | |
| | | | | alergijska |
| | | | | angina/alergijski |
| | | | | |
| | | | | infarkt miokarda) |
| | | | | u sklopu reakcije |
| | | | | |
| | | | | preosjetljivosti |
| | | | | na |
| | | | | |
| | | | | klopidogrel* |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | Serumska bolest, |
| imunološkog | | | | anafilaktoidne |
| sistema | | | | reakcije, unakrsna |
| | | | | preosjetljivost na |
| | | | | lijek u okviru |
| | | | | klase |
| | | | | tienopiridina (kao |
| | | | | što su tiklopidin, |
| | | | | prasugrel) |
| | | | | (vidjeti dio 4.4)⃰, |
| | | | | insulinski |
| | | | | autoimuni sindrom, |
| | | | | koji može dovesti |
| | | | | do teške |
| | | | | hipoglikemije, |
| | | | | posebno kod |
| | | | | pacijenata sa |
| | | | | podtipom HLA DRA4 |
| | | | | |
| | | | | (češći u japanskoj |
| | | | | populaciji )* |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | | Halucinacije, |
| poremećaji | | | | konfuzija |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Intrakranijalno | | Poremećaji ukusa, |
| sistema | | krvarenje | | ageuzija |
| | | (zabilježeni su | | |
| | | slučajevi i sa | | |
| | | fatalnim | | |
| | | ishodom), | | |
| | | glavobolja, | | |
| | | parestezije, | | |
| | | vrtoglavica | | |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | Krvarenje u oku | | |
| | | (konjunktivalno, | | |
| | | okularno, | | |
| | | retinalno) | | |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Vaskularni | Hematom | | | Ozbiljna |
| poremećaji | | | | krvarenja, |
| | | | | krvarenje iz |
| | | | | operativne rane, |
| | | | | vaskulitis, |
| | | | | hipotenzija |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Epistaksa | | | Krvarenje u |
| torakalni i | | | | respiratornom |
| medijastinalni | | | | traktu |
| poremećaji | | | | (hemoptizije, |
| | | | | plućna |
| | | | | hemoragija), |
| | | | | bronhospazam, |
| | | | | intersticijalna |
| | | | | pneumonija, |
| | | | | eozinofilna |
| | | | | pneumonija |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Krvarenje u | Ulkus u želucu i | Retroperitonealna | Gastrointestinalna |
| poremećaji | digestivnom | duodenumu, | hemoragija | i |
| | traktu, | gastritis, | | retroperitonealna |
| | dijareja, | povraćanje, | | hemoragija sa |
| | abdominalni | mučnina, | | fatalnim ishodom, |
| | bol, | opstipacija, | | pankreatitis, |
| | dispepsija | flatulencija | | kolitis |
| | | | | (uključujući |
| | | | | ulcerativni ili |
| | | | | limfocitni |
| | | | | kolitis), |
| | | | | stomatitis |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | | Akutna |
| poremećaji | | | | insuficijencija |
| | | | | jetre, hepatitis, |
| | | | | patološki nalaz |
| | | | | testova funkcije |
| | | | | jetre |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Krvni | Osip, pruritus, | | Bulozni |
| potkožnog tkiva | podlivi | krvarenja po koži | | dermatitis, |
| | | (purpura) | | (toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekroliza, |
| | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | sindrom, erythema |
| | | | | multiforme, akutna |
| | | | | generalizovana |
| | | | | egzantematozna |
| | | | | pustuloza (AGEP) |
| | | | | angioedem, lijekom |
| | | | | izazvan sindrom |
| | | | | preosjetljivosti, |
| | | | | osip uzrokovan |
| | | | | lijekom sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | sistemskim |
| | | | | simptomima |
| | | | | (DRESS), osip – |
| | | | | eritematozni ili |
| | | | | eksfolijativni, |
| | | | | urtikarija, ekcem, |
| | | | | lichen planus |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | Ginekomastija | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i | | | | |
| poremećaji na | | | | |
| nivou dojki | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | Krvarenje u |
| mišićno-skeletnog, | | | | mišićno-skeletnom |
| vezivnog i | | | | sistemu |
| koštanog tkiva | | | | (hemartroza), |
| | | | | artritis, |
| | | | | artralgija, |
| | | | | mijalgija |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Hematurija | | Glomerulonefritis, |
| i urinarnog | | | | povišen kreatinin |
| sistema | | | | u krvi |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Krvarenje | | | Groznica |
| reakcije na mjestu | na mjestu | | | |
| primene | punktiranja | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | Produženo vrijeme | | |
| | | krvarenja, | | |
| | | smanjen broj | | |
| | | neutrofila, | | |
| | | smanjen broj | | |
| | | trombocita | | |
+--------------------+-------------+-------------------+-------------------+--------------------+
⃰Informacija se odnosi na klopidogrel sa učestalošću „nepoznato“.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijekje od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produženog vremena krvarenja
i posljedičnih komplikacija krvarenja. U tom slučaju treba razmotriti
primjenu odgovarajuće terapije.
Ne postoji antidot u slučaju predoziranja klopidogrelom. Ukoliko je
potrebna hitna korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija
trombocita može antagonizovati dejstvo klopidogrela.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući
heparin
ATC kod: B01AC04
Mehanizam dejstva
Klopidogrel je prolijek, a jedan od njegovih metabolita je inhibitor
agregacije trombocita. Klopidogrel se mora metabolisati preko CYP450
enzima kako bi nastao aktivni metabolit koji inhibira agregaciju
trombocita. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje
adenozin difosfata (ADP) za receptor trombocita (P2Y₁₂) čime se aktivira
kompleks GPIIb/IIIa i sprečava agregacija trombocita (ADP posredovana
aktivacija). Usljed ireverzibilnog vezivanja trombociti izloženi dejstvu
klopidogrela su pod tim efektom do kraja njihovog životnog vijeka (oko
7-10 dana), pa se obnavljanje normalne funkcije trombocita postiže
stvaranjem novih trombocita.
Klopidogrel takođe inhibira agregaciju trombocita koju indukuju drugi
agonisti i to blokiranjem pojačane aktivacije trombocita oslobođenim
ADP-om.
Zbog toga što aktivni metabolit klopidogrela nastaje metabolizmom pomoću
CYP450 enzima, od kojih su neki polimorfni ili mogu biti inhibirani od
strane drugih ljekova, kod svih pacijenata neće biti postignuta
adekvatna inhibicija trombocita.
Farmakodinamski efekti
Ponovljene doze od 75 mg dnevno dovode do snažne inhibicije agregacije
trombocita posredovane ADP-om i to od prvog dana; efekat se progresivno
pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže između 3. dana i 7. dana.
U stanju dinamičke ravnoteže prosječni inhibitorni nivo, pri primjeni
doze od 75 mg dnevno, je iznosio između 40% i 60%. Agregacija trombocita
i vrijeme krvarenja obično su se postepeno vraćali na početne
vrijednosti u toku 5 dana nakon prekida uzimanja lijeka.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Bezbjednost primjene i efikasnost klopidogrela su procijenjeni u 7
dvostruko-slijepih studija koje su uključivale preko 100000 pacijenata:
u studiji CAPRIE, koja je upoređivala djelovanje klopidogrela i ASK; i u
studijama CURE, CLARITY i COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A koje su
upoređivale djelovanje klopidogrela u poređenju sa placebom, kombinaciju
oba sa ASK i ostalom standardnom terapijom.
Nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni moždani udar ili utvrđena bolest
perifernih arterija
Studija CAPRIE uključila je 19185 pacijenata sa aterotrombozom
uzrokovanom nedavnim infarktom miokarda (<35 dana), nedavnim ishemijskim
moždanim udarom (između 7 dana i 6 mjeseci) ili utvrđenom bolešću
perifernih arterija (PAD). Pacijenti su randomizovani u grupe koje su
dnevno primale 75 mg klopidogrela ili 325 mg acetilsalicilne kiseline, a
zatim praćeni od 1 do 3 godine. U podgrupi sa infarktom miokarda većina
pacijenata je prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda
primala acetilsalicilnu kiselinu.
U poređenju sa acetilsalicilnom kiselinom klopidogrel je značajno
smanjio incidencu novih ishemijskih događaja (kombinovani parametar
praćenja infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne
smrti). U analizi ITT (eng. intention to treat) registrovano je 939
slučajeva u grupi koja je primala klopidogrel, a 1020 u grupi koja je
primala acetilsalicilnu kiselinu (relativno smanjenje rizika, eng.
relative risk reduction – RRR=8,7% (95% granica pouzdanosti: 0,2 do
16,4); (p=0,045) što odgovara broju od dodatnih 10 pacijenata kojima je
spriječen novi ishemijski događaj, na svakih 1000 pacijenata liječenih 2
godine (interval pouzdanosti: 0 do 20).
Analiza ukupne smrtnosti, kao sekundarnog parametra praćenja studije,
nije pokazala značajnu razliku između klopidogrela (5,8%) i
acetilsalicilne kiseline (6,0%).
U analizi podgrupa sačinjenih prema stanju (infarkt miokarda, ishemijski
moždani udar, PAD) najveću korist od liječenja (postignuta statistička
značajnost pri p=0,003) su imali pacijenti sa bolešću perifernih
arterija, posebno oni koji su u anamnezi imali infarkt miokarda
(RRR=23,7%; interval pouzdanosti 8,9 do 36,2), a manja korist (ne
statistički značajno različita od dejstva acetilsalicilne kiseline)
uočena je kod pacijenata sa moždanim udarom (RRR=7,3%; interval
pouzdanosti -5,7 do 18,7 (p=0,258)). Kod pacijenata koji su u studiju
uključeni samo zbog nedavnog infarkta miokarda klopidogrel se pokazao
brojčano slabiji, ali se statistički nije razlikovao od acetilsalicilne
kiseline (RRR=-4,0%; interval pouzdanosti -22,5 do 11,7 (p=0,639)).
Dodatno, analiza podgrupa prema uzrastu ukazuje da je korist od
liječenja klopidogrelom manja kod pacijenata iznad 75 godina nego kod
onih ≤75 godina.
Kako klinička studija CAPRIE nije imala za cilj da procijeni efikasnost
u pojedinačnim podgrupama, nije jasno da li su razlike relativnog
smanjenja rizika unutar podgrupa stvarne ili su slučajan rezultat.
Akutni koronarni sindrom
Studija CURE je uključila 12562 pacijenta sa akutnim koronarnim
sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt
miokarda bez Q zupca) koji su u posljednja 24 sata imali epizodu bola u
grudima ili simptome ishemije. Kriterijumi za uključivanje u studiju su
bili da pacijenti imaju promjene u EKG-u povezane sa novom ishemijom ili
povećane vrijednosti srčanih enzima, ili troponin I ili T barem dva puta
veće od gornjeg intervala referentnih vrijednosti. Pacijenti su
randomizovani u grupe koje su primale klopidogrel (udarna doza od 300
mg, a nakon toga 75 mg/dan, N=6259) ili placebo (N=6303), u oba slučaja
u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (75 do 325 mg jednom dnevno)
i drugom standardnom terapijom. Pacijenti su lijek primali do jedne
godine. U studiji CURE 823 (6,6%) pacijenata istovremeno je primalo
antagoniste receptora GPIIb/IIIa. Heparin je primalo više od 90%
pacijenata, a na relativni stepen krvarenja u grupi koja je primala
klopidogrel i onoj koja je primala placebo nije značajno uticalo
istovremeno liječenje heparinom.
Broj pacijenata koji su doživjeli primarni parametar praćenja
(kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) bio je 582
(9,3%) u grupi koja je primala klopidogrel i 719 (11,4%) u grupi koja je
primala placebo, uz 20%-tno smanjenje relativnog rizika (95% interval
pouzdanosti od 10% do 28%; p=0,00009) u grupi koja se liječila
klopidogrelom (17% smanjenje relativnog rizika kod pacijenata koji su
liječeni konzervativno, 29% kod liječenih pomoću PTCA sa ili bez
ugradnje stenta i 10% za pacijente kojima je obavljen CABG). Novi
kardiovaskularni događaji (primarni parametar praćenja) su spriječeni,
sa smanjenjem relativnoga rizika od 22% (interval pouzdanosti: 8,6,
33,4), 32% (interval pouzdanosti: 12,8, 46,4), 4% (interval pouzdanosti:
-26,9, 26,7), 6% (interval pouzdanosti: -33,5, 34,3) i 14% (interval
pouzdanosti: -31,6 i 44,2), u toku perioda od 0 do 1 mjeseca, 1 do 3
mjeseca, 3 do 6 mjeseci, 6 do 9 mjeseci, odnosno 9 do 12 mjeseci. Tako
se, nakon 3 mjeseca, korist od liječenja kombinacijom klopidogrela i
acetilsalicilne kiseline nije dalje povećavala, dok je opasnost od
krvarenja i dalje postojala (vidjeti dio 4.4.).
Primjena klopidogrela u studiji CURE bila je povezana sa smanjenjem
potrebe za trombolitičkom terapijom (RRR=43,3%; interval pouzdanosti:
24,3%, 57,5%) i inhibitorima GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; interval
pouzdanosti: 6,5%, 28,3%).
Broj pacijenata koji je doživio ko-primarni parametar praćenja
(kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna
ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi koja je primala klopidogrel, a
1187 (18,8%) u grupi koja je primala placebo, što znači smanjenje
relativnog rizika od 14% (95% interval pouzdanosti: 6% do 21%, p=0,0005)
u grupi koja je primala klopidogrel. Na takav efekat najviše je uticalo
statistički značajno smanjenje incidence infarkta miokarda 287 (4,6%) u
grupi koja je primala klopidogrel i 363 (5,8%) u grupi koja je primala
placebo. Nije primijećen efekat na ponovljenu hospitalizaciju zbog
nestabilne angine.
Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama
(npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca, nizak ili
visok nivo rizika, šećerna bolest, potreba revaskularizacije, starost,
pol itd.) bili su konzistentni sa rezultatima primarne analize. U tzv.
post-hoc analizi u koju su bila uključena 2172 pacijenta (17% ukupne
CURE populacije) koji su se podvrgli ugradnji stenta (Stent-CURE) podaci
su pokazali da je klopidogrel u poređenju sa placebom pokazao značajno
smanjenje relativnog rizika od 26,2% za ko-primarni parametar praćenja
(kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar), kao i značajno
smanjenje relativnog rizika od 23,9% za drugi ko-primarni parametar
praćenja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili
refraktorna ishemija). Osim toga, bezbjednosni profil klopidogrela nije
u toj podgrupi pacijenata izazvao bilo kakvu zabrinutost.
Prema tome, rezultati iz te podgrupe su u skladu sa cjelokupnim
rezultatima ispitivanja.
Korist od liječenja klopidogrelom bila je nezavisna od druge akutne ili
dugotrajne kardiovaskularne terapije (kao što su: heparin/heparini male
molekularne težine, antagonisti GPIIb/IIIa, ljekovi za snižavanje
holesterola, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela
je bila nezavisna od doze acetilsalicilne kiseline (75 do 325 mg
jedanput dnevno).
Kod pacijenata sa elevacijom ST-segmenta kod akutnog infarkta miokarda
bezbjednost primene i efikasnost klopidogrela evaluirana je u 2
randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo kontrolisane studije: CLARITY
i COMMIT.
Studija CLARITY uključila je 3491 pacijenta, koji su unutar posljednjih
12 sati imali infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta i bili su
planirani za trombolitičku terapiju. Pacijenti su primali klopidogrel
(prvo udarnu dozu od 300 mg, a nakon toga dozu od 75 mg na dan, N=1752)
ili placebo (N=1739), oba lijeka u kombinaciji sa acetilsalicilnom
kiselinom (150 do 325 mg kao udarna doza, a nakon toga 75 do 162 mg na
dan), fibrinolitik i, po potrebi, heparin. Pacijenti su praćeni 30 dana.
Primarni parametar praćenja bila je pojava koju su sačinjavali okluzija
arterija povezana sa infarktom na angiogramu prije otpusta, smrt, ili
ponovljeni infarkt miokarda prije koronarne angiografije. Za pacijente
kojima nije urađena angiografija primarni parametar praćenja bila je
smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do otpusta iz
bolnice. Populacija pacijenata uključivala je 19,7% žena i 29,2%
pacijenata ≥65 godina. Fibrinolitike je primalo 99,7% pacijenata
(fibrin-specifični: 68,7%, fibrin-nespecifični: 31,1%), 89,5% heparin,
78,7% beta blokatore, 54,7% ACE inhibitore i 63% statine.
Primarni parametar praćenja zabilježen je kod 15,0% pacijenata u grupi
sa klopidogrelom i 21,7% u grupi sa placebom, što predstavlja apsolutno
smanjenje od 6,7% i smanjenje izgleda (od eng. odds reduction) od 36% u
korist klopidogrela (95% interval pouzdanosti: 24, 47%; p<0,001),
većinom povezanim sa smanjenjem okluzije arterija povezane sa infarktom.
Ovaj efekat bio je prisutan u svim prethodno određenim podgrupama koje
su uključivale uzrast i pol pacijenta, lokaciju infarkta i tip
primijenjenog fibrinolitika ili heparina.
COMMIT studija (2 x 2, faktorijelni dizajn) je uključila 45852 pacijenta
koji su unutar posljednja 24 sata pretrpjeli simptome koji upućuju na
infarkt miokarda, sa pratećim abnormalnostima EKG-a (npr. ST elevacija,
ST depresija ili blok lijeve grane snopa). Pacijenti su primali
klopidogrel (75 mg dnevno, n=22961) ili placebo (n=22891), u kombinaciji
sa acetilsalicilnom kiselinom (162 mg dnevno), u trajanju do 28 dana ili
do otpusta iz bolnice. Uz ko-primarni parametar praćenja bili su
povezani smrt usljed bilo kojeg uzroka i prvi ponovljeni infarkt,
moždani udar ili smrt. Populacija pacijenata uključivala je 27,8% žena,
58,4% pacijenata ≥60 godina (26% ≥70 godina) i 54,5% pacijenata koji su
primali fibrinolitike.
Klopidogrel je značajno smanjio relativni rizik od smrti usljed bilo
kojeg uzroka za 7% (p=0,029) i relativni rizik od kombinacije
ponovljenog infarkta, moždanog udara ili smrti za 9% (p=0,002), što
predstavlja apsolutno smanjenje od 0,5%, odnosno 0,9%. Taj efekat je bio
konzistentan u svim starosnim grupama, kod oba pola, sa ili bez primjene
fibrinolitika i primijećen je unutar 24 sata.
De-eskalacija P2Y₁₂ inhibitora u akutnom koronarnom sindromu
Zamjena snažnijeg inhibitora receptora P2Y12 klopidogrelom u kombinaciji
sa aspirinom nakon akutne faze u akutnom koronarnom sindromu,
procijenjena je u dvije randomizovane studije koje je sponzorisao
istraživač (eng. investigator-sponsored studies, ISS) -TOPIC i
TROPICAL-ACS, sa kliničkim ishodom.
Klinička korist obezbijeđena snažnijim inhibitorima P2Y₁₂, tikagrelolom
i prasugrelom, u pivotalnim studijama je u vezi sa značajnom redukcijom
rekurentnih ishemijskih događaja (uključujući akutnu i subakutnu
trombozu stenta, infarkt miokarda i urgentnu revaskularizaciju). Mada je
korist za ishemiju bila konzistentna tokom prve godine, veće smanjenje u
rekurentnosti ishemije nakon akutnog koronarnog sindroma je primijećeno
za vrijeme prvih dana od početka terapije. Suprotno, post-hoc analize su
pokazale statistički značajno povećanje rizika od krvarenja sa snažnijim
inhibitorima P2Y₁₂, koje se pojavljuje pretežno za vrijeme faze
održavanja, nakon prvog mjeseca poslije akutnog koronarnog sindroma.
TOPIC i TROPICAL-ACS studije su dizajnirane da prouče kako da ublaže
događaje krvarenja za vrijeme održavanja efikasnosti.
TOPIC (eng. Timing of Platelet Inhibition after Acute Coronary Syndrome)
Randomizovana, otvorena studija uključivala je pacijente sa ACS koji su
zahtijevali perkutanu koronarnu intervenciju (PCI). Pacijenti koji su
primali aspirin i snažniji blokator P2Y12 i bez neželjenih događaja
tokom mjesec dana su prebačeni na liječenje fiksnom dozom aspirina uz
dodatak klopidogrela (de-eskalaciona dualna antitrombocitna terapija
(eng. dual antiplatet therapy – DAPT) ili je nastavljen postojeći režim
liječenja (nepromijenjen DAPT).
Ukupno je ispitano 645 od 646 pacijenata sa infarktom miokarda sa ST
elevacijom (STEMI), infarktom miokarda bez ST elevacije (NSTEMI) i
nestabilnom anginom (smanjeni DAPT (N=322); nepromijenjen DAPT (N=323)).
Praćenje u periodu od godinu dana sprovedeno je kod 316 pacijenata
(98,1%) u grupi sa de-eskaliranim DAPT-om i 318 pacijenata (98,5%) u
grupi sa nepromijenjenim DAPT-om. Medijana praćenja u obje grupe je bila
359 dana. Karakteristike ispitivane kohorte bile su slične u obje grupe.
Primarni parametar praćenja, sastavljen od kardiovaskularne smrti,
moždanog udara, urgentne revaskularizacije i BARC (eng. Bleeding
Academic Research Consortium) krvarenja ≥2 tokom jedne godine od ACS, se
desio kod 43 pacijenta (13,4%) u de-eskalacionoj DAPT grupi i kod 85
pacijenata (26,3%) u nepromijenjenoj DAPT grupi (p < 0,01). Statistički
značajna razlika je bila uglavnom u vidu rjeđih događaja krvarenja, bez
razlike u parametrima praćenja koji su posljedica ishemije (p = 0,36),
dok BARC kravarenja ≥2 su se javljala manje često u de-eskalacionoj DAPT
grupi (4,0%), u odnosu na 14,9% u nepromijenjenoj DAPT grupi (p < 0,01).
Događaji krvarenja su definisani kao svi BARC koji se javljaju kod 30
pacijenata (9,3%) u de-eskalacionoj DAPT grupi i kod 76 pacijenata
(23,5%) u nepromijenjenoj DAPT grupi. (p < 0,01).
TROPICAL-ACS (eng. Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on
Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Ova randomizovana, otvorena studija je uključivala 2610 pacijenata sa
biomarker pozitivnim ACS nakon uspješne PCI. Pacijenti su randomizovano
primali ili prasugrel 5 ili 10 mg/dan (0-14 dana) (n=1306) ili prasugrel
5 ili 10 mg/dan (0-7 dana), a zatim de-eskalacijom klopidigrel 75 mg/dan
(8-14 dana) (n=1304), u kombinaciji sa ASK (<100 mg/dan). Testiranje
funkcije trombocita urađeno je 14. dana. Pacijenti liječeni samo
prasugrelom su nastavili sa njegovom primjenom još 11,5 mjeseci.
De-eskalacioni pacijenti su podvrgnuti testiranju visoke reaktivnosti
trombocita (eng. High Platelet Reactivity – HPR). Ako je HPR≥46
jedinica, pacijenti su eskalirali nazad na prasugrel 5 ili 10 mg/dan
11,5 mjeseci; ako je HPR<46 jedinica, pacijenti nastavljaju sa
klopidogrelom 75 mg/dan 11,5 mjeseci. Stoga, vođeni de-eskalacijom
pacijenti su primali prasugrel (40%) ili klopidogrel (60%). Svi
pacijenti su nastavili sa uzimanjem acetilsalicilne kiseline i bili su
praćeni tokom jedne godine.
Primarni parametri praćenja (kombinovana incidenca CV smrti, infarkta
miokarda, moždanog udara i BARC stepena krvarenja ≥2 u 12 mjeseci) je
pokazao ne-inferiornost. Jedan događaj je imalo 95 pacijenata (7%) u
de-eskalacionoj grupi i 118 pacijenata (9%) u kontrolnoj grupi (p
ne-inferiornost = 0,0004). Vođena de-eskalacija nije dovela do povećanja
kombinovanog rizika od ishemičnih događaja (2,5% u de-eskalacionoj grupi
u odnosu na 3,2% u kontrolnoj grupi; p neinferiornost =0.0115), niti
glavnim sekundarnim parametrima praćenja BARC stepena krvarenja ≥2 (5%)
u de-eskalacionoj grupi u odnosu na 6% u kontrolnoj grupi (p = 0,23).
Kumulativna incidenca svih događaja krvarenja (BARC klasa od 1 do 5) je
bila 9% (114 događaja) u vođenoj de-eskalacionoj grupi, u odnosu na 11%
(137 događaja) u kontrolnoj grupi (p=0,14).
Dvojna antitrombocitna terapija u akutnom manjem ishemijskom moždanom
udaru ili umjerenom do visokorizičnom prolaznom ishemijskom napadu
Dvojna antitrombocitna terapija s kombinacijom klopidogrela i ASK kao
terapija za prevenciju moždanog udara nakon akutnog manjeg ishemijskog
moždanog udara ili umjerenog do visokorizičnog prolaznog ishemijskog
napada ispitana je u dvije randomizovane studije sponzorirane od strane
ispitivača CHANCE i POINT, s podacima o kliničkoj sigurnosti i
efikasnosti.
CHANCE (engl. Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling
Cerebrovascular Events)
Randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolisana
klinička studija obuhvatala je 5170 pacijenata kineskog porijekla sa
akutnim prolaznim ishemijskim napadom (vrijednost ABCD2 ≥4) ili akutnim
manjim ishemijskim moždanim udarom (NIHSS ≤3). Pacijenti su u obje grupe
primili ASK 1. dan (s dozom u rasponu od 75 do 300 mg, prema odluci
ljekara). Pacijenti koji su nasumično raspoređeni u grupu koja je
primala klopidogrel i ASK, primili su udarnu dozu klopidogrela od 300
mg 1. dan, nakon čega je slijedila doza klopidogrela od 75 mg dnevno od
2. do 90. dana, i ASK u dozi od 75 mg dnevno od 2. do 21. dana.
Pacijenti koji su nasumično raspoređeni u grupu koja je primala samo
ASK, primili su placebo oblik klopidogrela od 1. do 90. dana i ASK u
dozi od 75 mg dnevno od 2. do 90. dana
Primarni ishod efikasnosti bio je svaki novi slučaj moždanog udara
(ishemijskog ili hemoragijskog) u prvih 90 dana nakon akutnog manjeg
ishemijskog moždanog udara ili visokorizičnog prolaznog ishemijskog
napada. To se javilo u 212 pacijenata (8,2%) u grupi koja je primala
klopidogrel i ASK u poređenju sa 303 pacijenta (11,7%) u grupi koja je
primala samo ASK (odnos rizika (HR), 0,68; 95% CI; 0,57 do 0,81; P
<0,001). Ishemijski moždani udar javio se kod 204 pacijenta (7,9%) u
grupi koja je primala klopidogrel i ASK u poređenju sa 295 (11,4%) u
grupi koja je primala samo ASK (HR; 0,67; 95% CI; 0,56 do 0,81;
P<0,001). Hemoragijski moždani udar javio se kod 8 pacijenata u obije
ispitivane grupe (0,3% svake grupe). Umjereno ili teško krvarenje javilo
se kod sedam pacijenata (0,3%) u grupi koja je primala klopidogrel i ASK
i kod osam pacijenata (0,3%) u grupi koja je primala samo ASK (P=0,73).
Učestalost bilo kojeg slučaja krvarenja iznosila je 2,3% u grupi koja je
primala klopidogrel i ASK u poređenju sa 1,6% u grupi koja je primala
samo ASK (HR; 1,41%; 95% CI; 0,95 do 2,10; P=0,09).
POINT (engl. Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic
Stroke)
Randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolisana
klinička studija uključila je 4881 pacijenta iz različitih država s
akutnim prolaznim ishemijskim napadom (vrijednost ABCD2 ≥4) ili manjim
moždanim udarom (NIHSS ≤3). Svi pacijenti iz obje grupe primili su ASK
od 1. do 90. dana (50-325 mg zavisno od odluke ljekara). Pacijenti koji
su nasumično raspoređeni u grupu koja je primala klopidogrel, primili su
udarnu dozu klopidogrela od 600 mg 1. dan, nakon čega je slijedila doza
klopidogrela od 75 mg dnevno od 2. do 90. dana. Pacijenti koji su
nasumično raspoređeni u grupu koja je primala placebo, primili su
placebo oblik klopidogrela od 1. do 90. dana.
Primarni ishod efikasnosti bio je komponentni i sastojao se od velikih
ishemijskih događaja (ishemijski moždani udar, infarkt miokarda ili smrt
zbog ishemijskog vaskularnog događaja) na dan 90. Ovo se javilo kod 121
pacijenta (5,0%) koji su primali klopidogrel i ASK u poređenju sa 160
pacijenata (6,5%) koji su primali samo ASK (HR; 0,75; 95% CI; 0,59 do
0,95; P = 0,02). Sekundarni ishod ishemijskog moždanog udara javio se
kod 112 pacijenata (4,6%) koji su primali klopidogrel i ASK u poređenju
sa 155 pacijenata (6,3%) koji su primali samo ASK (HR; 0,72; 95% CI;
0,56 do 0,92; P = 0,01). Primarni sigurnosni ishod velikog krvarenja
javio se kod 23 od 2432 pacijenata (0,9%) koji su primali klopidogrel i
ASK i kod 10 od 2449 pacijenata (0,4%) koji su primali samo ASK (HR
2,32; 95% CI, 1,10 do 4,87; P = 0,02). Manje krvarenje pojavilo se kod
40 pacijenata (1,6%) koji su dobijali klopidogrel i ASK te kod 13
pacijenata (0,5%) koji su dobijali samo ASK (HR; 3,12; 95% CI; 1,67 do
5,83; P < 0,001).
Analiza vremenske raspodjele u studijama CHANCE i POINT
Nastavljanje dvojne antitrombocitne terapije duže od 21 dan nije
pokazalo korist u pogledu efikasnosti. Vremenska raspodjela velikih
ishemijskih događaja i velikog krvarenja prema uvedenom liječenju
napravljena je kako bi se analizirao učinak kratkoročne vremenske
raspodjele dvojne antitrombocitne terapije.
Tabela 1- Vremenska raspodjela velikih ishemijskih događaja i velikog
krvarenja prema uvedenom liječenju u studijama CHANCE i POINT
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj događaja |
+================+=================+================+================+================+================+
| Ishodi u | Uvedeno | Ukupno | 1.sedmica | 2.sedmica | 3. sedmica |
| CHANCE i POINT | liječenje | | | | |
| studijama | | | | | |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Veliki | ASK (n=5,035) | 458 | 330 | 36 | 21 |
| ishemijski | | | | | |
| događaji | | | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Klopidogrel+ASK | 328 | 217 | 30 | 14 |
| | (n=5,016) | | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Razlika | 130 | 113 | 6 | 7 |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Veliko | ASK (n=5,035) | 18 | 4 | 2 | 1 |
| krvarenje | | | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Klopidogrel+ASK | 30 | 10 | 4 | 2 |
| | (n=5,016) | | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Razlika | -12 | -6 | -2 | -1 |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Atrijalna fibrilacija
ACTIVE-W i ACTIVE-A studije, odvojene studije programa ACTIVE, uključile
su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji su imali bar jedan
faktor rizika za vaskularne događaje. Na osnovu kriterijuma za
uključivanje, ispitivači-ljekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W
ukoliko su bili kandidati za terapiju antagonistima vitamina K (kao što
je varfarin). ACTIVE-A studija je uključila pacijente koji nijesu
dobijali antagoniste vitamina K zbog toga što ili nijesu mogli ili
nijesu željeli da ih primaju.
ACTIVE-W studija je pokazala da je antikoagulantna terapija
antagonistima vitamina K bila efikasnija u odnosu na klopidogrel i ASK.
ACTIVE-A studija (N=7554) je bila multicentrična, randomizovana,
duplo-slijepa, placebo kontrolisana studija koja je uporedila
klopidogrel 75 mg/dan + ASK (N=3772) u odnosu na placebo + ASK (N=3782).
Preporučena doza za ASK je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na
terapiji do 5 godina.
Pacijenti randomizovani u ACTIVE program su bili oni sa dokumentovanom
atrijalnom fibrilacijom, bilo permanentnom ili sa najmanje 2 epizode
intermitentne AF u posljednjih 6 mjeseci, i koji su imali najmanje jedan
od sljedećih faktora rizika: životna dob ≥75 godina ili od 55 do 74
godine i: dijabetes melitus koji zahtijeva farmakološku terapiju ili
dokumentovani prethodni infarkt miokarda ili dokumentovanu koronarnu
bolest srca ili na prethodnoj terapiji sistemske hipertenzije ili
prethodni moždani udar, prolazni ishemični napad (TIA) ili ne-CNS
sistemski embolus ili sa disfunkcijom lijeve komore sa ejekcionom
frakcijom lijeve komore ˂45% ili dokumentovanu perifernu vaskularnu
bolest. Prosječni CHADS₂ skor je bio 2,0 (interval 0-6).
Glavni kriterijumi za isključivanje pacijenata bili su dokumentovana
peptička ulkusna bolest u prethodnih 6 mjeseci; stanje pred
intracerebralnu hemoragiju; značajna trombocitopenija (broj trombocita ˂
50 x 10⁹/l); potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima; ili
intolerancija na bilo koji od ova dva lijeka.
Sedamdeset i tri procenta (73%) pacijenata uključenih u ACTIVE-A studiju
su bili u nemogućnosti da uzimaju antagoniste vitamina K, prema procjeni
ljekara ili zbog nemogućnosti da budu pod INR nadzorom, zbog
predispozicije za pad/povredu glave ili zbog specifičnog rizika od
krvarenja; za 26% pacijenata odluka ljekara je bila zasnovana na
nemogućnosti pacijenta da uzima antagoniste vitamina K.
Populacija pacijenata je uključivala 41,8% žena. Prosječna starost je
bila 71 godina, 41,65 pacijenata je bilo starosti ≥75 godina. Ukupno
23,0% pacijenata je dobijalo anti-aritmike, 52,1% beta blokatore, 54,6%
ACE inhibitore i 25,4% statine.
Broj pacijenata koji su doživjeli primarni parametar praćenja (vrijeme
do prve pojave moždanog udara, infarkt miokarda, ne-CNS sistemski
embolizam ili smrt vaskularnog porijekla) je bio 832 (22,1%) u grupi na
klopidogrelu + ASK i 924 (24,4%) na placebu + ASA (relativno smanjenje
rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013), primarno zbog
velikog smanjenja incidence moždanih udara. Moždani udari su nastali kod
296 (7,8%) pacijenata koji su dobijali klopidogrel + ASA i 408 (10,8%)
pacijenata koji su dobijali placebo + ASK (relativno smanjenje rizika,
28,4%; 95% CI, 16,8% do 38,3%, p=0,00001).
Pedijatrijska populacija
U studiji povećanja doza kod 86 novorođenčadi ili odojčadi do 24 mjeseca
koji su bili pod rizikom od tromboze (PICOLO) dejstvo klopidogrela je
procjenjivano pri dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg kod novorođenčadi i
odojčadi i 0,15 mg/kg samo kod novorođenčadi. Doza od 0,2 mg/kg je
izazivala prosječnu inhibiciju od 49,3% (5 mikroM ADP indukovanu
agregaciju trombocita), što odgovara dozi od 75 mg/dan kod odraslih.
U randomizovanoj, duplo-slijepoj studiji sa paralelnim grupama
(CLARINET) uključeno je 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i
odojčad) sa cijanotičnim kongenitalnim srčanim oboljenjem i palijativno
zbrinutim sistemsko-pulmonalnim arterijskim šantom i randomizovano na
grupe koje su primale klopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) ili placebo (n=439),
uz konkomitantnu osnovnu terapiju do vremena drugostepene hirurške
intervencije. Prosječno vrijeme između palijativne operacije (šant) i
prve primjene ispitivanog lijeka je bila 20 dana. Oko 88% pacijenata je
dobijalo istovremeno ASA (interval od 1 do 23 mg/kg/dan). Nije bilo
značajne razlike između grupa po pitanju primarnog kombinovanog
parametra praćenja koji se sastojao od: smrtnog ishoda, tromboze šanta
ili intervencije na srcu prije isteka 120 dana od tromboembolijskog
događaja, 89 (19,1%) u grupi na klopidogrelu i 90 (20,5%) u grupi na
placebu (vidjeti dio 4.2). Krvarenje je bilo najčešće prijavljivana
neželjena reakcija u obje grupe (klopidogrel i placebo), međutim, nije
bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja između grupa. Tokom
dugotrajnog praćenja bezbjednosti ove studije 26 pacijenata sa
postojećim šantom i uzrastom od godinu dana je dobijalo klopidogrel do
uzrasta od 18 meseci. Tokom ovog dugotrajnog praćenja nije bilo novih
bezbjednosnih razmatranja.
CLARINET i PICOLO studije su sprovedene primjenom rekonstituisanog
rastvora klopidogrela. U studiji relativne bioraspoloživosti kod
odraslih rekonstituisani rastvor klopidogrela je pokazao sličan ukupan
obim a neznatno veću brzinu resorpcije glavnog (neaktivnog metabolita) u
cirkulaciji u odnosu na film tabletu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon pojedinačne i ponovljene primjene lijeka (peroralne doze od 75 mg
dnevno), klopidogrel se brzo resorbuje. Srednja vrijednost maksimalne
koncentracije osnovnog (nemetabolisanog) lijeka u plazmi (2,2-2,5
nanogram/ml) postiže se za približno 45 minuta od primjene lijeka.
Resorpcija iznosi najmanje 50%, procijenjeno je na osnovu izlučivanja
metabolita klopidogrela putem urina.
Distribucija
Klopidogrel i glavni cirkulišući (neaktivni) metabolit se vezuju
reverzibilno in vitro za proteine u humanoj plazmi (98%, odnosno 94%).
Saturacija vezivanja za proteine plazme se ne postiže in vitro u širokom
rasponu koncentracija.
Metabolizam
Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo,
klopidogrel se metaboliše preko dva metabolička puta: 1) posredovan
esterazom dovodi do hidrolize u neaktivan derivat karboksilne kiseline i
čini 85% cirkulišućih metabolita; 2) posredovan sa više enzima iz grupe
citohroma CYP 450 sistema.
Klopidogrel se najprije metaboliše do 2-okso-klopidogrela,
intermedijarnog metabolita. Dalji metabolizam 2-okso-klopidogrel
intermedijarnog metabolita dovodi do stvaranja aktivnog metabolita, tiol
derivata klopidogrela. Aktivni metabolit nastaje uglavnom, putem CYP2C19
uz djelovanje nekoliko drugih CYP enzima, uključujući CYP1A2, CYP2B6 i
CYP3A4. Aktivni tiolni derivat, koji je izolovan in vitro, brzo i
ireverzibilno se vezuje za receptore na trombocitima i na taj način
inhibira agregaciju trombocita.
Vrijednost C_(max) aktivnog metabolita je dva puta veća poslije
pojedinačne udarne doze od 300 mg klopidogrela, u odnosu na 4 dnevne
doze održavanja od po 75 mg. Vrijednost C_(max) se postiže približno 30
do 60 minuta nakon doziranja.
Eliminacija
Nakon oralne doze klopidogrela obilježenog sa ¹⁴C kod ljudi se približno
50% doze izluči putem urina i oko 46% putem fecesa, u periodu od 120
sati nakon doziranja. Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 75 mg
poluvrijeme eliminacije klopidogrela je iznosilo 6 sati. Poluvrijeme
eliminacije glavnog, cirkulišućeg, neaktivnog metabolita nakon
jednokratne i ponovljene primjene je bilo 8 sati.
Farmakogenetika
CYP2C19 je uključen u formiranje i aktivnog metabolita i intermedijarnog
metabolita (2-okso-klopidogrela). Farmakokinetika i antitrombocitno
dejstvo aktivnog metabolita klopidogrela, mjereni u ex vivo
ispitivanjima agregacije trombocita, razlikuju se u zavisnosti od
genotipa za enzim CYP2C19.
CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su
CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli
obuhvataju 85% alela sa smanjenom funkcijom kod bijelaca i 99% kod
Azijata. Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom uključuju
CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni u opštoj
populaciji. Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju 2
nefunkcionalna alela kako je definisano u prethodnom tekstu. Prema
objavljenim podacima učestalost iznosi oko 2% kod pripadnika bijele
rase, 4% kod pripadnika crne rase i čak 14% za pripadnike žute rase.
Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata.
Cross-over studija kod 40 zdravih ispitanika, od kojih je po 10 bilo u
svakoj grupi CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, ekstenzivni, srednji i
spori), je procijenila farmakokinetske i antitrombocitne odgovore
primjenom 300 mg, praćeno dozom od 75 mg/dan i 600 mg, praćeno sa 150
mg/dan, sve tokom ukupno 5 dana (ravnotežna koncentracija). Nije bilo
suštinske razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosječne
inhibicije agregacije trombocita između ultrabrzih, ekstenzivnih i
srednjih metabolizera. Kod sporih metabolizera izloženost aktivnom
metabolitu je bila smanjena za 63-71%, u odnosu na ekstenzivne
metabolizere. Poslije doznog režima 300 mg/75 mg, antitrombocitni
odgovori su bili smanjeni kod sporih metabolizera sa srednjom
inhibicijom agregacije trombocita (5 mikroM ADP) od 24% (24 sata) i 37%
(5. dan), u poređenju sa inhibicijom od 39% (24 sata) i 58% (5. dan) kod
ekstenzivnih, odnosno 37% (24 sata) i 60% (5. dan) kod srednjih
metabolizera. Kada su spori metabolizeri dobijali dozni režim 600 mg/150
mg izloženost aktivnom metabolitu je bila veća u odnosu na 300 mg/75 mg
dozni režim. Dodatno, inhibicija antitrombocitne aktivnosti je bila 32%
(24 sata) i 61% (5. dan) i time je bila veća u odnosu na slabe
metabolizere koji su dobijali 300 mg/75 mg režim i bili slični drugim
grupama CYP2C19 metabolizera koji su dobijali 300 mg/75 mg. Odgovarajući
dozni režim za ovu populaciju pacijenata nije utvrđen tokom studija
kliničkog ishoda.
U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta analizi 6 studija (335
ispitanika koji su liječeni klopidogrelom u stanju ravnotežne
koncentracije) pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu bila
smanjena za 28% za srednje i 72% za spore metabolizere, dok je
inhibicija agregacije trombocita (5 mikroM ADP) bila smanjena sa
razlikama u inhibiciji od 5,9% i 21,4%, redom, u odnosu na ekstenzivne
metabolizere.
Uticaj CYP2C19 genotipa na klinički ishod kod pacijenata na terapiji
klopidogrelom nije evaluiran u prospektivnim, randomizovanim,
kontrolisanim studijama. Međutim, postoje retrospektivne analize, u
kojima je ovaj efekat procijenjen kod pacijenata na terapiji
klopidogrelom i kod kojih je genotip određen: CURE (n=2721), CHARISMA
(n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) i ACTIVE-A
(n=601), kao i određen broj publikovanih kohortnih studija.
U TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti)
kombinovana grupa pacijenata koji su bili ili srednji ili spori
metabolizeri je imala veći procenat kardiovaskularnih događaja (smrt,
infarkt miokarda i moždani udar) ili trombozu stenta, u odnosu na
ekstenzivne metabolizere.
U CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon) povećan broj događaja je
primijećen samo kod sporih metabolizera u odnosu na ekstenzivne.
U CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije
primijećeno povećanje broja događaja zasnovano na metaboličkom statusu.
Nijedna od ovih analiza nije uključivala adekvatan broj ispitanika da bi
se mogle utvrditi razlike u ishodu kod sporih metabolizera.
Posebne populacije
Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela nije poznata u
sljedećim posebnim grupama pacijenata:
Oboljenja bubrega
Nakon primjene ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno inhibicija
ADP-om indukovane agregacije trombocita je bila niža (25%) kod
ispitanika sa teško narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 5
do 15 ml/min) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Međutim, produženje
vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih ispitanika koji su
primali 75 mg klopidogrela dnevno. Klinička podnošljivost je bila dobra
kod svih pacijenata.
Oboljenja jetre
Nakon primjene dnevne doze klopidogrela od 75 mg, u periodu od 10 dana,
kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre inhibicija ADP-om
indukovane agregacije trombocita bila je slična vrijednostima dobijenim
kod zdravih ispitanika koji su primali klopidogrel. Prosječno produženje
vremena krvarenja bilo je takođe slično onome kod zdravih ispitanika.
Rasa
Prevalencija CYP2C19 alela koji dovode do umjerenog i slabog CYP2C19
metabolizma razlikuje se u zavisnosti od rase/etničke grupe (vidjeti
Farmakogenetiku). U literaturi su dostupni ograničeni podaci za procjenu
kliničkog značaja genotipizacije ovog CYP enzima na ishode kliničkih
slučajeva u populaciji Azijata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim studijama na pacovima i majmunima (baboon), najčešće
uočavane promjene bile su promjene funkcije jetre. Doze koje su
primjenjivane u ovim studijama bile su 25 puta veće od doza
primjenjivanih kod ljudi (75 mg/dan), a promjene na jetri su nastale kao
posljedica dejstva na hepatičke metaboličke enzime. Kod ljudi nije
zabilježeno ovo dejstvo, pri primjeni klopidogrela u terapijskim dozama.
Pri veoma visokim dozama, u studijama koje su izvođene na pacovima i
majmunima, klopidogrel je doveo do gastritisa, gastritičnih erozija
i/ili povraćanja.
U studijama kancerogenosti klopidogrel je primjenjivan u dozama do 77
mg/kg u toku 78 nedjelja (studije na miševima), odnosno 104 nedjelje
(studije na pacovima) i nije potvrđen kancerogeni potencijal (doze su
bile 25 puta veće od terapijskih doza klopidogrela kod ljudi).
Klopidogrel je ispitivan u brojnim in vitro i in vivo studijama
genotoksičnosti i nije pokazao genotoksični potencijal.
U studijama na životinjama klopidogrel nije imao uticaj na fertilitet
kod pacova (ni kod mužjaka ni kod ženki), a nije imao ni teratogeni
potencijal kod pacova i kunića. Kada je klopidogrel davan ženkama pacova
u periodu dojenja došlo je do usporenog rasta potomstva. Specifične
farmakokinetičke studije sa klopidogrelom obilježenim radioaktivnim
ligandom su pokazale da se klopidogrel i metaboliti izlučuju putem
mlijeka. Zbog toga se ne može isključiti direktni uticaj (slaba
toksičnost) ili indirektni uticaj (smanjena palatabilnost).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro
Laktoza
Celuloza, mikrokristalna
Skrob, preželatinizovan
Makrogol 6000
Ricinusovo ulje, hidrogenizovano
Film omotač
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Talk
Propilen glikol
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC//Al): 28 film tableta (4 blistera sa po 7 film
tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. "KRKA, d. d., Novo mesto" - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET
2030/23/589 - 1433
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 03.10.2011. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.02.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2023. godine