Zyglip uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
ZYGLIP 145 mg таблетa
ИНН: фенофибрат
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна таблета садржи 145 mg фенофибратa (наночестице).
Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза безводна.
Једна таблета садржи 444.1 mg лактозe безводнe.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Таблета.
Бијелa до скоро бијелa, биконвекснa, дугуљастa таблетa с урезаним словом
„F“ са једне стране и бројем „145“ са друге стране таблете.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
ZYGLIP 145 mg таблете су индиковане као пропратна терапија режима
исхране и других нефармаколошких третмана (нпр. физичка активност,
редукција тјелесне тежине) код сљедећих стања:
- Лијечење тешке хипертриглицеридемије са или без ниских вриједности HDL
холестерола.
- Мијешане хиперлипидемије када су статини контраиндиковани или их
пацијенти не подносе.
- Мијешане хиперлипидемије код пацијената са високим кардиоваскуларним
ризиком као додатак статинима, када триглицериди и HDL холестерол
нијесу адекватно контролисани.
4.2. Дозирање и начин примјене
Препоручује се да се настави са режимом исхране који је започет прије
увођења терапије.
Одговор на терапију треба пратити одређивањем вриједности серумских
липида.
Уколико одговарајући резултати не буду постигнути након неколико мјесеци
терапије (нпр. 3 мјесеца), треба узети у обзир додатне или другачије
терапијске мјере.
Дозирање
Одрасли:
Препоручена доза је једна таблета 145 mg фенофибрата један пут дневно.
Пацијенти који већ узимају по једну капсулу од 200 mg или једну таблету
од 160 mg фенофибрата могу бити пребачени на једну таблету фенофибрат од
145 mg без накнадног подешавања дозе.
Посебне популације:
Старији пацијенти (≥ 65 година): Није потребно прилагођавање дозе.
Препоручује се уобичајена доза, осим код смањење реналне функције са
процjењеном гломеруларном филтрацијом < 60 ml/min/1.73 (погледати дио
Пацијенти са оштећењем бубрега).
Пацијенти са оштећењем бубрега: Фенофибрат се не смије употребљавати код
тешкe бубрежне инсуфицијенцијe са процијењеном GFR <30 ml/min на 1.73
m².
Ако је процијењена GFR између 30 и 59 ml/min на 1.73 m², доза
фенофибрата не смије бити изнад 100 mg стандардног или 67 mg
микронизованог фенофибрата, једном дневно.
Уколико се током праћења процијењене GFR упорно смањује до <30 ml/min на
1.73 m², треба прекинути терапију фенофибратом.
Болести јетре: Не препоручује се примјена фенофибрата код пацијената са
хепатичном инсуфициенцијом усљед недостатка података.
Педијатријски пацијенти: Сигурност и ефикасност фенофибрата код дјеце и
адолесцената млађих од 18 година није утврђена. Не постоје доступни
подаци. Због тога се не препоручује употреба фенофибрата код
педијатријских пацијената млађих од 18 година.
Начин примјене
ZYGLIP 145 mg таблете се могу узети у било које вријеме дана, са или без
хране (погледати дио 5.2).
Таблете треба прогутати цијеле са чашом воде.
4.3. Контраиндикације
преосјетљивост на активну супстанцу или на неку од помоћних супстанци лијека наведених у дијелу 6.1;
инсуфицијенција јетре (укључујући билијарну цирозу и перзистентну необјашњену абнормалност функције јетре);
познате болести жучне кесе;
тешка бубрежна инсуфицијенција (процијењена брзина гломеруларне филтације < 30 ml/min/1.73 m²);
хроничан или акутан панкреатитис, осим у случају акутног панкреатитиса због постојања тешке хипертриглицеридемије;
позната фотоалергијска или фототоксична реакција за вријеме лијечења са фибратима или кетопрофеном.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Секундарни узроци хиперхолестеролемије
Секундарни узроци хиперхолестеролемије, као што су неконтролисани
дијабетес мелитус тип 2, хипотиреоидизам, нефротски синдром,
диспротеинемија, опструктивна болест јетре или алкохолизам, треба да
буду адекватно лијечени прије започињања терапије фенофибратом.
Секундарно узрокована хиперхолестеролемија у везу са фармаколошким
лијечењем може се појавити приликом терапије са диуретицима,
бета-блокаторима, естрогенима, прогестагенима, комбинованим оралним
контрацептивима, имуносупресивима и инхибиторима протеаза. У овим
случајевима требало би да се утврди да ли је хиперлипидемија примарне
или секундарне природе (могуће повећање вриједности липида узроковано
овим љековима).
Јетрена функција
Као и при узимању осталих љекова за снижење нивоа липида, код неких
пацијената забиљежено је повећање нивоа трансаминаза. У већини случајева
ово повећање је било пролазно, благо и асимптоматско. Препоручује се
контрола вриједности трансаминаза свака 3 мјесеца током првих 12 мјесеци
узимања лијека, а након тога повремено. Посебна пажња је потребна код
пацијената код којих се јавља повећање вриједности трансаминаза, а
лијечење треба прекинути уколико се вриједности AST (SGOT) и ALT (SGPT)
повећају за више од 3 пута од горње границе нормалних вриједности. Када
се јаве симптоми који указују на хепатитис (нпр. жутица, пруритус),
треба спровести лабораторијске тестове и ако се стање потврди, треба
размотрити прекид терапије фенофибратом.
Панкреас
Пријављени су случајеви панкреатитиса код пацијената који су узимали
фенофибрат (погледати дјелове 4.3 и 4.8). Разлог може бити изостанак
ефеката лијека код пацијената са тешком хипертриглицеридемијом, директан
ефекат самог лијека или може бити секундарни феномен посредован
постојањем жучног каменца или пијеска у билијарном тракту, што доводи до
зачепљења заједничког билијарног канала.
Мишићи
Пријављена је мишићна токсичност, укључујући ријетке случајеве
рабдомиојализе са или без бубрежне инсуфицијенције, приликом
администрације фибрата као и осталих љекова за снижење нивоа липида. Код
пацијента са хипоалбуминемијом и реналном инсуфицијенцијом у својој
медицинској историји, већа је инциденца за миотоксичност.
Код пацијената са предиспонирајућим факторима за развој миопатије и/или
рабдомиолизе, укључујући и пацијенте старије од 70 година, са личном или
породичном историјом насљедних мускуларних поремећаја, реналних
поремећаја, хипотиреоидизма и високим уносом алкохола, повећан је ризик
од рабдомиолизе. Код ових пацијената треба пажљиво процијенити могуће
користи и ризике од употребе фенофибрата. На мишићну токсичност треба
посумњати код пацијената који имају постојећу дифузну мијалгију,
миозитис, мишићне грчеве и слабост и/или значајно повећање вриједности
CPK (5 пута веће од горње границе нормалних вриједности). У таквим
случајевима лијечење фенофибратом треба прекинути.
Ризик за појаву мишићне токсичности може бити повећан уколико се лијек
примјењује заједно са другим фибратом или са инхибитором HMG-CoA
редуктазе (статин), посебно у случајевима постојеће мишићне болести. Као
резултат тога, истовремено прописивање фенофибрата и статина треба бити
намијењено пацијентима са тешким комбинованим дислипидемијом и високим
кардиоваскуларним ризиком без мускуларних болести у анамнези. Ова
комбинована терапија треба бити коришћена са опрезом, а пацијенте треба
пажљиво пратити на појаву знака мишићне токсичности.
Ренална функција:
Лијек ZYGLIP je контраиндикован код тешке реналне инсуфицијенције
(погледати дио 4.3).
Лијек ZYGLIP треба употребљавати са опрезом код пацијената са благом до
умјереном реналном инсуфицијенцијом. Дозу треба прилагодити код
пацијената чија гломеруларна филтрација износи 30 до 59 ml/min/1,73 m²
(погледати дио 4.2).
Пријављени су реверзибилни нивои серумског креатинина код пацијената
који су били на монотерапији фенофибратом или на истовременој терапији
са статинима. Нивои креатинина у серуму су временом били углавном
стабилни без доказа континуираног повећања креатинина у серуму приликом
дуготрајне терапије и са могућношћу повратка на основну вриједност након
прекида терапије.
Током клиничких испитивања 10% пацијената је имало повећане вриједности
креатинина веће од 30 μmol/l приликом истовремене примјене фенофибрата и
симвастатина у односу на 4.4% који су били на монотерапији статином.
0.3% пацијената који су били на истовременој терапији су имали клинички
значајно повећање вриједности креатинина > 200 μmol/l.
Терапију треба прекинути када је ниво креатинина 50% изнад горње границе
нормалних вриједности. Препоручује се праћење нивоа креатинина током
прва 3 мјесеца након увођења терапије а затим периодично.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Лијек ZYGLIP садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним поремећајем
неподношења галактозе, недостатком Lapp лактазе или глукоза- галактоза
малапсорпцијом, не би требало да узимају овај лијек.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Орални антикоагуланси: Фенофибрат појачава дјеловање оралних
антикоагуланаса и може повећати ризик од крварењa. Препоручује се да се
на почетку терапије доза антикоагуланаса смањи за око трећину и потом
прилагођава у складу са INR-ом (International Normalised Ratio,
међународни нормализовани опсег).
Циклоспорин: Приликом истовремене употребе фенофибрата и циклоспорина
пријављено је неколико тешких случајева реверзибилног оштећења бубрежне
функције. Због тога, бубрежна функција код ових пацијената мора бити
пажљиво праћена, а лијечење фенофибратом прекинуто у случају озбиљних
одступања лабораторијских параметара.
Инхибитори HMG-CoA редуктазе и остали фибрати: Истовремена примјена
фибрата са инхибиторима HMG-CoA редуктазе или осталим фибратима повећава
ризик од појаве озбиљне мишићне токсичности. Такву комбиновану терапију
треба користити са опрезом, а пацијенте треба пажљиво пратити на могућу
појаву знака мишићне токсичности (погледати дио 4.4).
Глитазони: Понеки случај реверзибилног парадоксалног смањења
HDL-холестерола описан је приликом истовремене примјене фенофибрата и
глитазона. Због тога се препоручује праћење нивоа HDL-холестерола
уколико се ови љекови користе истовремено, а ако је ниво HDL-холестерола
сувише низак треба прекинути терапију једним од ова два лијека.
Цитохром Р450 ензими: In vitro испитивања на људским микрозомима јетре
показују да фенофибрат и фенофибринска кисјелина нијесу инхибитори
цитохрома (CYP) P450 изоформе CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2. Они су
слаби инхибитори CYP2C19 и CYP2A6 и благи до умјерени инхибитори CYP2C9
у терапијским концентрацијама.
Пацијенти који примају истовремено фенофибрат и љекове са уским
терапијским индексом који се метаболишу путем CYP2C19, CYP2A6, а
нарочито путем CYP2C9, треба пажљиво пратити и, уколико је неопходно,
прилагодити дозу тих љекова.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Плодност
Код животиња су примијећени реверзибилни ефекти на плодност (погледати дио 5.3). Не постоје клинички подаци о плодности приликом употребе фенофибрата.
Трудноћа
Не постоје адекватни подаци о употреби фенофибрата код трудница. Студије на животињама нијесу показале било какве тератогене ефекте. Ембриотоксични ефекти су забиљежени приликом примјене дозе које изизивају токсичност код мајки (погледати дио 5.3). Потенцијални ризик код људи је непознат. Стога, лијек ZYGLIP у трудноћи треба користити тек након пажљиве процјене односа кориси и ризика.
Дојење
Није познато да ли се фенофибрат и/или његови метаболити излучују у мајчино млијеко. Не може се исључити ризик по одојче.
Због тога се фенофибрат не смије примјењивати за вријеме дојења.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковањe машинама
Фенофибрат нема или има занемарљив утицај на способност управљања моторним возилом и руковање машинама.
4.8. Нежељена дејства
Најчешће пријављивана нежељена дејства за вријеме терапије фенофибратом
су дигестивни, гастрични или интестинални поремећаји.
Сљедећа нежељена дејства су забиљежена током плацебо-контролисане
клиничке студије (n=2344) и из постмаркетиншких података^(а), са доље
наведеном учесталошћу испољавања:
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| МedDRA класа | Често | Повремено | Ријетко | Веома | Непознато (не |
| система органа | | | | ријетко | може се |
| | >1/100, <1/10 | >1/1000, | >1/10000, <1/1000 | <1/10000 | поцијенити на |
| | | <1/100 | | укључујући | основу доступних |
| | | | | изоловане | податка) |
| | | | | случајеве | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Поремећаји крвног | | | Смањење | | |
| и лимфног система | | | вриједности | | |
| | | | хемоглобина | | |
| | | | | | |
| | | | Смањење броја | | |
| | | | бијелих крвних | | |
| | | | ћелија | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Поремећаји имуног | | | Хиперсензитивност | | |
| система | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Поремећаји нервног | | Главобоља | | | |
| система | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Васкуларни | | Тромбоемболија | | | |
| поремећаји | | (плућна | | | |
| | | емболија, | | | |
| | | дубока венска | | | |
| | | тромбоза)* | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Респираторни, | | | | | Интерстицијска |
| торакални и | | | | | болест плућа^(а) |
| медијастинални | | | | | |
| поремећаји | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Гасторинтестинални | Гастроинтестинални | Панкреатитис* | | | |
| поремећаји | знаци и симптоми | | | | |
| | (абдоминални бол, | | | | |
| | наузеја, | | | | |
| | повраћање, | | | | |
| | дијареја, | | | | |
| | надимање) | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Хепатобилијарни | Повећане | Холелитијаза | Хепатитис | | Жутица, |
| поремећаји | вриједности | (погледати дио | | | компликације |
| | трансаминаза | 4.4.). | | | холелитијазе^(а) |
| | (погледати дио | | | | |
| | 4.4.). | | | | (нпр. |
| | | | | | |
| | | | | | холециститис, |
| | | | | | |
| | | | | | холангитис, |
| | | | | | |
| | | | | | билијарне |
| | | | | | колике) |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Поремећаји коже и | | Преосјетљивост | Алопеција | | Озбиљне реакције |
| меких ткива | | коже (нпр. | | | на кожи^(а) |
| | | осип, | Фотосензитивне | | (нпр. еритема |
| | | пруритус, | реакције | | мултиформе, |
| | | уртикарија) | | | |
| | | | | | Steven- |
| | | | | | Jonhson-ов |
| | | | | | синдром, |
| | | | | | токсична |
| | | | | | епидермална |
| | | | | | некролиза) |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Поремећаји | | Мишићни | | | Рабдомиолиза^(а) |
| мишићно-коштаног | | поремећаји | | | |
| система и везивних | | (нпр. | | | |
| ткива | | миалгија, | | | |
| | | миозитис, | | | |
| | | мишићни спазам | | | |
| | | и слабост) | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Поремећаји | | Сексуална | | | |
| репродуктивног | | дисфункција | | | |
| система и дојки | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Општи поремећаји и | | | | | Замор^(а) |
| реакције на мјесту | | | | | |
| примјене | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Лабораторијска | Повећање | Повећање | Повећање урее у | | |
| испитивања | вриједности | креатинина у | крви | | |
| | хомоцистеина у | крви | | | |
| | крви^(**) | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
* У FIELD студији, рандомизованом плацебо-контролисаном испитивању
спроведеном код 9795 пацијената са дијабетес мелитусом тип 2, забиљежен
је статистички значајан пораст броја случајева панкреатитиса код
пацијената који су примали фенофибрат у односу на пацијенте који су
примали плацебо (0.8% насупрот 0.5%; p=0.031). У истој студији,
забиљежен је статистички значајан пораст инциденце плућне емболије (0.7%
у плацебо групи у односу на 1.1% у групи која је примала фенофибрат;
p=0.022) и пораст учесталости дубоке венске тромбозе који није био
статистички значајан (плацебо: 1.0% [48/4900 пацијената] у односу на
фенофибрат: 1.4% [67/4, 895 пацијената]; p=0.074).
** У FIELD студији, просјечно повећање вриједности хомоцистеина у крви
код пацијената који су лијечени фенофибратом било је 6.5 μmol/l, и било
је реверзибилно по престанку примјене фенофибрата. Повећани ризик од
венске тромбозе може бити повезан са повећаним вриједностима
хомоцистеина. Клиички значај овог налаза није јасан.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Пријављени су само појединачни случајеви предозирања фенофибратом. У
већини случајева нијесу пријављени никакви симптоми предозирања.
Не постоји специфични антидот за фенофибрат. Ако се сумња на
предозирање, потребно је предузети одговарајуће симптоматске и
супортивне мјере. Фенофибрат се не може одстранити из организма
хемодијализом.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Љекови који снижавају серумске липиде/љекови
који снижавају холестерол и триглицериде/Фибрати
АТЦ код: C10AB05
Фенофибрат је дериват фибринске кисјелине чијa су липидно модификујућa
дејства, забиљежена код људи, посредована активацијом пероксизомалног
пролиферативног активирајућег рецептора типа алфа (PPARα).
Са активацијом PPARα, фенофибрат повећава липолизу и елиминацију
атерогених честица богатих триглицеридима из плазме преко активирања
липопротеин липазе и редукције стварања апопротеин CIII. Активација
PPARα такође индукује повећање синтезе апопротеина AI и AII.
Горе наведена дејства фенофибрата на липопротеине воде до смањења
липопротеинских фракција врло мале и мале густине (VLDL и LDL) које
садрже апопротеин B и до повећања липопротеинске фракције високе густине
(HDL) која садржи апопротеин AI и AII.
Поред тога, кроз модулације синтезе и катаболизма VLDL фракција,
фенофибрат повећава клиренс LDL-а и смањује ниво LDL мале густинe, чији
ниво је повећан код атерогеног липопротеинског фенотипа, честог
поремећаја код пацијената са ризиком од коронарне болести срца.
За вријеме клиничких испитивања фенофибрата, ниво укупног холестерола
смањио се за 20 до 25%, триглицерида за 40 до 55%, а ниво
HDL-холестерола порасто је за 10 до 30%.
Код пацијената са хиперхолестеролемијом код којих се ниво LDL
холестерола смањио за 20 до 35%, укупни ефекат на холестерол резултирао
је у виду смањења нивоа укупног холестерола у односу на HDL холестерол,
LDL холестерола у односу на HDL холестерол или Аpo B у односу на Аpo AI.
Сви су они показатељи атерогеног ризика.
Постоје докази да лијечење фибратима може смањити учесталост догађај
везаних за коронарне болести срца, међутим, није доказано да утичу на
смањење укупне смртности у примарној или секундарној превенцији
кардиоваскуларних болести.
Студија ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)
је рандомизована, плацебо-контролисана студија код 5518 пацијената са
дијабетес мелитусом тип 2, третираних фенофибратом као додатна терапија
симвастатину. Заједничка терапија фенофибрата и симвастатина није
показала значајне разлике, у односу на монотерапију симвастатином у
сложеном примарном исходу код инфаркта миокарда без фаталног исхода,
можданог удара без смртног исхода и кардиоваскулане смртности (степен
ризика [HR] 0.92, 95% CI 0,79-1.08, p=0.32; апсолутна редукција ризика:
0.74%). У предходно одређеној подгрупи дислипидемичних пацијената,
дефинисаној као трећина групе са најнижом вриједношћу HDL-C (34 mg/dl
или 0.88 mmol/l) и трећина групе са највишом вриједношћу TG (204 mg/dl
или 2.3 mmol/l) на почетку, терапија фенофибратом и симвастатином је
показала релативну редукцију за 31%, у односу на монотерапију
симвастатином у сложеном примарном исходу (степен ризика [HR] 0.69, 95%
CI 0.49-0,97, p=0.03; апсолутна редукција ризика: 4.95%). Анализа друге
предходно одређене подгрупе идентификовала је статистички значајну
интеракцију „терапија-пол“ (p=0.01) која указује на могуће бенефите од
комбиноване терапије код мушкараца (p=0.037), али и потенцијално већи
ризик за примаран исход код жена лијечених комбинованом терапијом у
односу на монотерапију синвастатином (p=0.69). Ово није забиљежено у
предходно поменутој подгрупи пацијената са дислипидемијом, међутим, не
постоје јасни докази о могућем бенефиту код дислипидемичних жена
третираних фенофибратом плус симвастатином, а могући штетни ефекти у
овој подгрупи не могу се искључити.
Екстраваскуларни депозити холестерола (тендинозни и туберозни ксантом)
може се смањити или потпуно нестати за вријеме терапије фенофибратом.
Пацијенти са повишеним нивоима фибриногена лијечени фенофибратом
показали су значајну редукцију овог параметра, као и они са повишеним
нивоима Lp(a). Други маркери инфламације су исто тако редуковани за
вријеме терапије фенофибратом, попут C реактивног протеина.
Урикозурични ефекат фенофибрата који води до смањења нивоа мокраћне
кисјелине за око 25% представља додатни бенефит код дислипидемичних
пацијената са хиперурикемијом.
Доказано је да фенофибрат спречава агрегацију тромбоцита код животиња, а
клиничка студија је показала смањење агрегације тромбоцита узроковану
ADP-ом, арахидонском кисјелином и епинефрином.
5.2. Фармакокинетички подаци
ZYGLIP 145 mg таблете садрже 145 mg наночестица фенофибрата.
Ресорпција:
Максимална плазма концентрација (C_(max)) се постиже у року од 2 до 4
сата након оралне администрације. Плазма концентрације су стабилне током
континуираног лијечења код сваке индивидуе.
За разлику од претходних формулација фенофибрата, максимална плазма
концентрација и укупна изложеност наночестицама је стабилна независно од
присуства хране. Стога се ZYGLIP 145 mg таблете могу узимати независно
од хране.
Испитивање утицаја хране, које је обухватило администрацију нове
формулације 145 mg таблете фенофибрата код здравих мушких и женских
добровољаца у условима гладовања и током узимања високо - масног оброка,
показало је храна не утиче на изложеност (ПИК и C_(max)) фенофибринској
кисјелини.
Дистрибуција:
Фенофибринска кисјелина се снажно везује за плазма албумине (више од
99%).
Метаболизам и елиминација:
Након оралне администрације, фенофибрат брзо подлијеже хидролизи од
стране естераза и образује активни метаболит - фенофибринска кисјелина.
Непромијењен фенофибрат није детектован у плазми. Фенофибрат не
представља супстрат за CYP3A4. У његовом метаболизму не учествује
хепатични микрозомални метаболизам.
Лијек се углавном излучује путем урина. Скоро цјелокупна количина лијека
се излучује из организма за 6 дана. Фенофибрат се углавном излучује у
форми фенофибринске кисјелине и њених глукуронидних коњугата. Код
старијих пацијената, укупни плазма клиренс фенофибринске кисјелине се не
мијења.
Кинетичке студије које прате администрацију појединачне дозе и након
контунуираног лијечења фенофибратом су показале да се лијек не
акумулира. Фенофибринска кисјелина се не елиминише путем хемодијализе.
Полувријеме елиминације фенофибринске кисјелине је приближно 20 сати.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
У тромјесечној претклиничкој студији оралне примјене финбринске
кисјелине (активног метаболита фенофибрата) код пацова, примјећени су
токсичност за скелетне мишиће (нарочито оне богате тип 1 споро
оксидативним миофибрилима), дегенерација срчаног ткива, анемија и
смањење тјелесне масе. Није примјећена токсичност по скелетне мишиће при
дозама до 30 mg/kg (приближно 17 пута већа у односу на максималну
препоручену дозу код људи (енгл. maximum recommended dose (MRHD)).
Нијесу примјећени знаци кардиомиотоксичности при изложености троструко
већој у односу на MRHD. Реверзибилни улкуси и ерозије у
гастроинтестиналном тракту примјећени су код паса код којих је терапија
трајала 3 мјесеца. Нијесу примјећене гастроинтестиналне лезије при
изложености приближно 5 пута већој у односу на MRHD.
Студије мутагености са фенофибратом су дале негативне резултате. При
високим дозама уочена је појава тумора јетре код пацова и мишева, што се
преписује пролиферацији пероксизома. Ове промјене су специфичне за мале
глодаре и нијесу забиљежене код осталих животињских врста. Ово није од
терапеутског значаја за људе.
Студије код мишева, пацова и кунића нијесу показале било какве
тератогене ефекте. Ембриотоксични ефекти су забиљежени приликом примјене
доза које су токсичне за мајку. Пролонгација гестационог периода и
потешкоће за вријеме порођаја су забиљежене приликом примјена високих
доза.
Реверзибилна хипоспермија и тестикуларна вакуолација, као и несазрели
оваријуми примјећени су у студији токсичности поновљених доза
фенофибринске кисјелине код младих паса. Није откривен никакав ефекат на
плодност у претклиничким студијама репродуктивне токсичности спроведене
са фенофибратом.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Лактоза безводна;
Хипромелоза;
Натријум лаурилсулфат;
Симетикон емулзија 30%;
Кроскармелоза натријум;
Магнезијум стеарат.
6.2. Инкомпатибилности
Није примјенљиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање је PVC/PVDC/AL блистер који садржи 10 таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налазe 3
блистера са по 10 таблета (укупно 30 таблета) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица,
Светлане Кане Радевић 3/V, 81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
2030/24/6852 – 5167
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 02.02.2016. године
Датум посљедње обнове дозволе: 24.12.2024. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Децембар, 2024. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
ZYGLIP 145 mg таблетa
ИНН: фенофибрат
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна таблета садржи 145 mg фенофибратa (наночестице).
Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза безводна.
Једна таблета садржи 444.1 mg лактозe безводнe.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Таблета.
Бијелa до скоро бијелa, биконвекснa, дугуљастa таблетa с урезаним словом
„F“ са једне стране и бројем „145“ са друге стране таблете.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
ZYGLIP 145 mg таблете су индиковане као пропратна терапија режима
исхране и других нефармаколошких третмана (нпр. физичка активност,
редукција тјелесне тежине) код сљедећих стања:
- Лијечење тешке хипертриглицеридемије са или без ниских вриједности HDL
холестерола.
- Мијешане хиперлипидемије када су статини контраиндиковани или их
пацијенти не подносе.
- Мијешане хиперлипидемије код пацијената са високим кардиоваскуларним
ризиком као додатак статинима, када триглицериди и HDL холестерол
нијесу адекватно контролисани.
4.2. Дозирање и начин примјене
Препоручује се да се настави са режимом исхране који је започет прије
увођења терапије.
Одговор на терапију треба пратити одређивањем вриједности серумских
липида.
Уколико одговарајући резултати не буду постигнути након неколико мјесеци
терапије (нпр. 3 мјесеца), треба узети у обзир додатне или другачије
терапијске мјере.
Дозирање
Одрасли:
Препоручена доза је једна таблета 145 mg фенофибрата један пут дневно.
Пацијенти који већ узимају по једну капсулу од 200 mg или једну таблету
од 160 mg фенофибрата могу бити пребачени на једну таблету фенофибрат од
145 mg без накнадног подешавања дозе.
Посебне популације:
Старији пацијенти (≥ 65 година): Није потребно прилагођавање дозе.
Препоручује се уобичајена доза, осим код смањење реналне функције са
процjењеном гломеруларном филтрацијом < 60 ml/min/1.73 (погледати дио
Пацијенти са оштећењем бубрега).
Пацијенти са оштећењем бубрега: Фенофибрат се не смије употребљавати код
тешкe бубрежне инсуфицијенцијe са процијењеном GFR <30 ml/min на 1.73
m².
Ако је процијењена GFR између 30 и 59 ml/min на 1.73 m², доза
фенофибрата не смије бити изнад 100 mg стандардног или 67 mg
микронизованог фенофибрата, једном дневно.
Уколико се током праћења процијењене GFR упорно смањује до <30 ml/min на
1.73 m², треба прекинути терапију фенофибратом.
Болести јетре: Не препоручује се примјена фенофибрата код пацијената са
хепатичном инсуфициенцијом усљед недостатка података.
Педијатријски пацијенти: Сигурност и ефикасност фенофибрата код дјеце и
адолесцената млађих од 18 година није утврђена. Не постоје доступни
подаци. Због тога се не препоручује употреба фенофибрата код
педијатријских пацијената млађих од 18 година.
Начин примјене
ZYGLIP 145 mg таблете се могу узети у било које вријеме дана, са или без
хране (погледати дио 5.2).
Таблете треба прогутати цијеле са чашом воде.
4.3. Контраиндикације
преосјетљивост на активну супстанцу или на неку од помоћних супстанци лијека наведених у дијелу 6.1;
инсуфицијенција јетре (укључујући билијарну цирозу и перзистентну необјашњену абнормалност функције јетре);
познате болести жучне кесе;
тешка бубрежна инсуфицијенција (процијењена брзина гломеруларне филтације < 30 ml/min/1.73 m²);
хроничан или акутан панкреатитис, осим у случају акутног панкреатитиса због постојања тешке хипертриглицеридемије;
позната фотоалергијска или фототоксична реакција за вријеме лијечења са фибратима или кетопрофеном.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Секундарни узроци хиперхолестеролемије
Секундарни узроци хиперхолестеролемије, као што су неконтролисани
дијабетес мелитус тип 2, хипотиреоидизам, нефротски синдром,
диспротеинемија, опструктивна болест јетре или алкохолизам, треба да
буду адекватно лијечени прије започињања терапије фенофибратом.
Секундарно узрокована хиперхолестеролемија у везу са фармаколошким
лијечењем може се појавити приликом терапије са диуретицима,
бета-блокаторима, естрогенима, прогестагенима, комбинованим оралним
контрацептивима, имуносупресивима и инхибиторима протеаза. У овим
случајевима требало би да се утврди да ли је хиперлипидемија примарне
или секундарне природе (могуће повећање вриједности липида узроковано
овим љековима).
Јетрена функција
Као и при узимању осталих љекова за снижење нивоа липида, код неких
пацијената забиљежено је повећање нивоа трансаминаза. У већини случајева
ово повећање је било пролазно, благо и асимптоматско. Препоручује се
контрола вриједности трансаминаза свака 3 мјесеца током првих 12 мјесеци
узимања лијека, а након тога повремено. Посебна пажња је потребна код
пацијената код којих се јавља повећање вриједности трансаминаза, а
лијечење треба прекинути уколико се вриједности AST (SGOT) и ALT (SGPT)
повећају за више од 3 пута од горње границе нормалних вриједности. Када
се јаве симптоми који указују на хепатитис (нпр. жутица, пруритус),
треба спровести лабораторијске тестове и ако се стање потврди, треба
размотрити прекид терапије фенофибратом.
Панкреас
Пријављени су случајеви панкреатитиса код пацијената који су узимали
фенофибрат (погледати дјелове 4.3 и 4.8). Разлог може бити изостанак
ефеката лијека код пацијената са тешком хипертриглицеридемијом, директан
ефекат самог лијека или може бити секундарни феномен посредован
постојањем жучног каменца или пијеска у билијарном тракту, што доводи до
зачепљења заједничког билијарног канала.
Мишићи
Пријављена је мишићна токсичност, укључујући ријетке случајеве
рабдомиојализе са или без бубрежне инсуфицијенције, приликом
администрације фибрата као и осталих љекова за снижење нивоа липида. Код
пацијента са хипоалбуминемијом и реналном инсуфицијенцијом у својој
медицинској историји, већа је инциденца за миотоксичност.
Код пацијената са предиспонирајућим факторима за развој миопатије и/или
рабдомиолизе, укључујући и пацијенте старије од 70 година, са личном или
породичном историјом насљедних мускуларних поремећаја, реналних
поремећаја, хипотиреоидизма и високим уносом алкохола, повећан је ризик
од рабдомиолизе. Код ових пацијената треба пажљиво процијенити могуће
користи и ризике од употребе фенофибрата. На мишићну токсичност треба
посумњати код пацијената који имају постојећу дифузну мијалгију,
миозитис, мишићне грчеве и слабост и/или значајно повећање вриједности
CPK (5 пута веће од горње границе нормалних вриједности). У таквим
случајевима лијечење фенофибратом треба прекинути.
Ризик за појаву мишићне токсичности може бити повећан уколико се лијек
примјењује заједно са другим фибратом или са инхибитором HMG-CoA
редуктазе (статин), посебно у случајевима постојеће мишићне болести. Као
резултат тога, истовремено прописивање фенофибрата и статина треба бити
намијењено пацијентима са тешким комбинованим дислипидемијом и високим
кардиоваскуларним ризиком без мускуларних болести у анамнези. Ова
комбинована терапија треба бити коришћена са опрезом, а пацијенте треба
пажљиво пратити на појаву знака мишићне токсичности.
Ренална функција:
Лијек ZYGLIP je контраиндикован код тешке реналне инсуфицијенције
(погледати дио 4.3).
Лијек ZYGLIP треба употребљавати са опрезом код пацијената са благом до
умјереном реналном инсуфицијенцијом. Дозу треба прилагодити код
пацијената чија гломеруларна филтрација износи 30 до 59 ml/min/1,73 m²
(погледати дио 4.2).
Пријављени су реверзибилни нивои серумског креатинина код пацијената
који су били на монотерапији фенофибратом или на истовременој терапији
са статинима. Нивои креатинина у серуму су временом били углавном
стабилни без доказа континуираног повећања креатинина у серуму приликом
дуготрајне терапије и са могућношћу повратка на основну вриједност након
прекида терапије.
Током клиничких испитивања 10% пацијената је имало повећане вриједности
креатинина веће од 30 μmol/l приликом истовремене примјене фенофибрата и
симвастатина у односу на 4.4% који су били на монотерапији статином.
0.3% пацијената који су били на истовременој терапији су имали клинички
значајно повећање вриједности креатинина > 200 μmol/l.
Терапију треба прекинути када је ниво креатинина 50% изнад горње границе
нормалних вриједности. Препоручује се праћење нивоа креатинина током
прва 3 мјесеца након увођења терапије а затим периодично.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Лијек ZYGLIP садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним поремећајем
неподношења галактозе, недостатком Lapp лактазе или глукоза- галактоза
малапсорпцијом, не би требало да узимају овај лијек.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Орални антикоагуланси: Фенофибрат појачава дјеловање оралних
антикоагуланаса и може повећати ризик од крварењa. Препоручује се да се
на почетку терапије доза антикоагуланаса смањи за око трећину и потом
прилагођава у складу са INR-ом (International Normalised Ratio,
међународни нормализовани опсег).
Циклоспорин: Приликом истовремене употребе фенофибрата и циклоспорина
пријављено је неколико тешких случајева реверзибилног оштећења бубрежне
функције. Због тога, бубрежна функција код ових пацијената мора бити
пажљиво праћена, а лијечење фенофибратом прекинуто у случају озбиљних
одступања лабораторијских параметара.
Инхибитори HMG-CoA редуктазе и остали фибрати: Истовремена примјена
фибрата са инхибиторима HMG-CoA редуктазе или осталим фибратима повећава
ризик од појаве озбиљне мишићне токсичности. Такву комбиновану терапију
треба користити са опрезом, а пацијенте треба пажљиво пратити на могућу
појаву знака мишићне токсичности (погледати дио 4.4).
Глитазони: Понеки случај реверзибилног парадоксалног смањења
HDL-холестерола описан је приликом истовремене примјене фенофибрата и
глитазона. Због тога се препоручује праћење нивоа HDL-холестерола
уколико се ови љекови користе истовремено, а ако је ниво HDL-холестерола
сувише низак треба прекинути терапију једним од ова два лијека.
Цитохром Р450 ензими: In vitro испитивања на људским микрозомима јетре
показују да фенофибрат и фенофибринска кисјелина нијесу инхибитори
цитохрома (CYP) P450 изоформе CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2. Они су
слаби инхибитори CYP2C19 и CYP2A6 и благи до умјерени инхибитори CYP2C9
у терапијским концентрацијама.
Пацијенти који примају истовремено фенофибрат и љекове са уским
терапијским индексом који се метаболишу путем CYP2C19, CYP2A6, а
нарочито путем CYP2C9, треба пажљиво пратити и, уколико је неопходно,
прилагодити дозу тих љекова.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Плодност
Код животиња су примијећени реверзибилни ефекти на плодност (погледати дио 5.3). Не постоје клинички подаци о плодности приликом употребе фенофибрата.
Трудноћа
Не постоје адекватни подаци о употреби фенофибрата код трудница. Студије на животињама нијесу показале било какве тератогене ефекте. Ембриотоксични ефекти су забиљежени приликом примјене дозе које изизивају токсичност код мајки (погледати дио 5.3). Потенцијални ризик код људи је непознат. Стога, лијек ZYGLIP у трудноћи треба користити тек након пажљиве процјене односа кориси и ризика.
Дојење
Није познато да ли се фенофибрат и/или његови метаболити излучују у мајчино млијеко. Не може се исључити ризик по одојче.
Због тога се фенофибрат не смије примјењивати за вријеме дојења.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковањe машинама
Фенофибрат нема или има занемарљив утицај на способност управљања моторним возилом и руковање машинама.
4.8. Нежељена дејства
Најчешће пријављивана нежељена дејства за вријеме терапије фенофибратом
су дигестивни, гастрични или интестинални поремећаји.
Сљедећа нежељена дејства су забиљежена током плацебо-контролисане
клиничке студије (n=2344) и из постмаркетиншких података^(а), са доље
наведеном учесталошћу испољавања:
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| МedDRA класа | Често | Повремено | Ријетко | Веома | Непознато (не |
| система органа | | | | ријетко | може се |
| | >1/100, <1/10 | >1/1000, | >1/10000, <1/1000 | <1/10000 | поцијенити на |
| | | <1/100 | | укључујући | основу доступних |
| | | | | изоловане | податка) |
| | | | | случајеве | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Поремећаји крвног | | | Смањење | | |
| и лимфног система | | | вриједности | | |
| | | | хемоглобина | | |
| | | | | | |
| | | | Смањење броја | | |
| | | | бијелих крвних | | |
| | | | ћелија | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Поремећаји имуног | | | Хиперсензитивност | | |
| система | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Поремећаји нервног | | Главобоља | | | |
| система | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Васкуларни | | Тромбоемболија | | | |
| поремећаји | | (плућна | | | |
| | | емболија, | | | |
| | | дубока венска | | | |
| | | тромбоза)* | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Респираторни, | | | | | Интерстицијска |
| торакални и | | | | | болест плућа^(а) |
| медијастинални | | | | | |
| поремећаји | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Гасторинтестинални | Гастроинтестинални | Панкреатитис* | | | |
| поремећаји | знаци и симптоми | | | | |
| | (абдоминални бол, | | | | |
| | наузеја, | | | | |
| | повраћање, | | | | |
| | дијареја, | | | | |
| | надимање) | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Хепатобилијарни | Повећане | Холелитијаза | Хепатитис | | Жутица, |
| поремећаји | вриједности | (погледати дио | | | компликације |
| | трансаминаза | 4.4.). | | | холелитијазе^(а) |
| | (погледати дио | | | | |
| | 4.4.). | | | | (нпр. |
| | | | | | |
| | | | | | холециститис, |
| | | | | | |
| | | | | | холангитис, |
| | | | | | |
| | | | | | билијарне |
| | | | | | колике) |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Поремећаји коже и | | Преосјетљивост | Алопеција | | Озбиљне реакције |
| меких ткива | | коже (нпр. | | | на кожи^(а) |
| | | осип, | Фотосензитивне | | (нпр. еритема |
| | | пруритус, | реакције | | мултиформе, |
| | | уртикарија) | | | |
| | | | | | Steven- |
| | | | | | Jonhson-ов |
| | | | | | синдром, |
| | | | | | токсична |
| | | | | | епидермална |
| | | | | | некролиза) |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Поремећаји | | Мишићни | | | Рабдомиолиза^(а) |
| мишићно-коштаног | | поремећаји | | | |
| система и везивних | | (нпр. | | | |
| ткива | | миалгија, | | | |
| | | миозитис, | | | |
| | | мишићни спазам | | | |
| | | и слабост) | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Поремећаји | | Сексуална | | | |
| репродуктивног | | дисфункција | | | |
| система и дојки | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Општи поремећаји и | | | | | Замор^(а) |
| реакције на мјесту | | | | | |
| примјене | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
| Лабораторијска | Повећање | Повећање | Повећање урее у | | |
| испитивања | вриједности | креатинина у | крви | | |
| | хомоцистеина у | крви | | | |
| | крви^(**) | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+------------------+
* У FIELD студији, рандомизованом плацебо-контролисаном испитивању
спроведеном код 9795 пацијената са дијабетес мелитусом тип 2, забиљежен
је статистички значајан пораст броја случајева панкреатитиса код
пацијената који су примали фенофибрат у односу на пацијенте који су
примали плацебо (0.8% насупрот 0.5%; p=0.031). У истој студији,
забиљежен је статистички значајан пораст инциденце плућне емболије (0.7%
у плацебо групи у односу на 1.1% у групи која је примала фенофибрат;
p=0.022) и пораст учесталости дубоке венске тромбозе који није био
статистички значајан (плацебо: 1.0% [48/4900 пацијената] у односу на
фенофибрат: 1.4% [67/4, 895 пацијената]; p=0.074).
** У FIELD студији, просјечно повећање вриједности хомоцистеина у крви
код пацијената који су лијечени фенофибратом било је 6.5 μmol/l, и било
је реверзибилно по престанку примјене фенофибрата. Повећани ризик од
венске тромбозе може бити повезан са повећаним вриједностима
хомоцистеина. Клиички значај овог налаза није јасан.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Пријављени су само појединачни случајеви предозирања фенофибратом. У
већини случајева нијесу пријављени никакви симптоми предозирања.
Не постоји специфични антидот за фенофибрат. Ако се сумња на
предозирање, потребно је предузети одговарајуће симптоматске и
супортивне мјере. Фенофибрат се не може одстранити из организма
хемодијализом.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Љекови који снижавају серумске липиде/љекови
који снижавају холестерол и триглицериде/Фибрати
АТЦ код: C10AB05
Фенофибрат је дериват фибринске кисјелине чијa су липидно модификујућa
дејства, забиљежена код људи, посредована активацијом пероксизомалног
пролиферативног активирајућег рецептора типа алфа (PPARα).
Са активацијом PPARα, фенофибрат повећава липолизу и елиминацију
атерогених честица богатих триглицеридима из плазме преко активирања
липопротеин липазе и редукције стварања апопротеин CIII. Активација
PPARα такође индукује повећање синтезе апопротеина AI и AII.
Горе наведена дејства фенофибрата на липопротеине воде до смањења
липопротеинских фракција врло мале и мале густине (VLDL и LDL) које
садрже апопротеин B и до повећања липопротеинске фракције високе густине
(HDL) која садржи апопротеин AI и AII.
Поред тога, кроз модулације синтезе и катаболизма VLDL фракција,
фенофибрат повећава клиренс LDL-а и смањује ниво LDL мале густинe, чији
ниво је повећан код атерогеног липопротеинског фенотипа, честог
поремећаја код пацијената са ризиком од коронарне болести срца.
За вријеме клиничких испитивања фенофибрата, ниво укупног холестерола
смањио се за 20 до 25%, триглицерида за 40 до 55%, а ниво
HDL-холестерола порасто је за 10 до 30%.
Код пацијената са хиперхолестеролемијом код којих се ниво LDL
холестерола смањио за 20 до 35%, укупни ефекат на холестерол резултирао
је у виду смањења нивоа укупног холестерола у односу на HDL холестерол,
LDL холестерола у односу на HDL холестерол или Аpo B у односу на Аpo AI.
Сви су они показатељи атерогеног ризика.
Постоје докази да лијечење фибратима може смањити учесталост догађај
везаних за коронарне болести срца, међутим, није доказано да утичу на
смањење укупне смртности у примарној или секундарној превенцији
кардиоваскуларних болести.
Студија ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)
је рандомизована, плацебо-контролисана студија код 5518 пацијената са
дијабетес мелитусом тип 2, третираних фенофибратом као додатна терапија
симвастатину. Заједничка терапија фенофибрата и симвастатина није
показала значајне разлике, у односу на монотерапију симвастатином у
сложеном примарном исходу код инфаркта миокарда без фаталног исхода,
можданог удара без смртног исхода и кардиоваскулане смртности (степен
ризика [HR] 0.92, 95% CI 0,79-1.08, p=0.32; апсолутна редукција ризика:
0.74%). У предходно одређеној подгрупи дислипидемичних пацијената,
дефинисаној као трећина групе са најнижом вриједношћу HDL-C (34 mg/dl
или 0.88 mmol/l) и трећина групе са највишом вриједношћу TG (204 mg/dl
или 2.3 mmol/l) на почетку, терапија фенофибратом и симвастатином је
показала релативну редукцију за 31%, у односу на монотерапију
симвастатином у сложеном примарном исходу (степен ризика [HR] 0.69, 95%
CI 0.49-0,97, p=0.03; апсолутна редукција ризика: 4.95%). Анализа друге
предходно одређене подгрупе идентификовала је статистички значајну
интеракцију „терапија-пол“ (p=0.01) која указује на могуће бенефите од
комбиноване терапије код мушкараца (p=0.037), али и потенцијално већи
ризик за примаран исход код жена лијечених комбинованом терапијом у
односу на монотерапију синвастатином (p=0.69). Ово није забиљежено у
предходно поменутој подгрупи пацијената са дислипидемијом, међутим, не
постоје јасни докази о могућем бенефиту код дислипидемичних жена
третираних фенофибратом плус симвастатином, а могући штетни ефекти у
овој подгрупи не могу се искључити.
Екстраваскуларни депозити холестерола (тендинозни и туберозни ксантом)
може се смањити или потпуно нестати за вријеме терапије фенофибратом.
Пацијенти са повишеним нивоима фибриногена лијечени фенофибратом
показали су значајну редукцију овог параметра, као и они са повишеним
нивоима Lp(a). Други маркери инфламације су исто тако редуковани за
вријеме терапије фенофибратом, попут C реактивног протеина.
Урикозурични ефекат фенофибрата који води до смањења нивоа мокраћне
кисјелине за око 25% представља додатни бенефит код дислипидемичних
пацијената са хиперурикемијом.
Доказано је да фенофибрат спречава агрегацију тромбоцита код животиња, а
клиничка студија је показала смањење агрегације тромбоцита узроковану
ADP-ом, арахидонском кисјелином и епинефрином.
5.2. Фармакокинетички подаци
ZYGLIP 145 mg таблете садрже 145 mg наночестица фенофибрата.
Ресорпција:
Максимална плазма концентрација (C_(max)) се постиже у року од 2 до 4
сата након оралне администрације. Плазма концентрације су стабилне током
континуираног лијечења код сваке индивидуе.
За разлику од претходних формулација фенофибрата, максимална плазма
концентрација и укупна изложеност наночестицама је стабилна независно од
присуства хране. Стога се ZYGLIP 145 mg таблете могу узимати независно
од хране.
Испитивање утицаја хране, које је обухватило администрацију нове
формулације 145 mg таблете фенофибрата код здравих мушких и женских
добровољаца у условима гладовања и током узимања високо - масног оброка,
показало је храна не утиче на изложеност (ПИК и C_(max)) фенофибринској
кисјелини.
Дистрибуција:
Фенофибринска кисјелина се снажно везује за плазма албумине (више од
99%).
Метаболизам и елиминација:
Након оралне администрације, фенофибрат брзо подлијеже хидролизи од
стране естераза и образује активни метаболит - фенофибринска кисјелина.
Непромијењен фенофибрат није детектован у плазми. Фенофибрат не
представља супстрат за CYP3A4. У његовом метаболизму не учествује
хепатични микрозомални метаболизам.
Лијек се углавном излучује путем урина. Скоро цјелокупна количина лијека
се излучује из организма за 6 дана. Фенофибрат се углавном излучује у
форми фенофибринске кисјелине и њених глукуронидних коњугата. Код
старијих пацијената, укупни плазма клиренс фенофибринске кисјелине се не
мијења.
Кинетичке студије које прате администрацију појединачне дозе и након
контунуираног лијечења фенофибратом су показале да се лијек не
акумулира. Фенофибринска кисјелина се не елиминише путем хемодијализе.
Полувријеме елиминације фенофибринске кисјелине је приближно 20 сати.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
У тромјесечној претклиничкој студији оралне примјене финбринске
кисјелине (активног метаболита фенофибрата) код пацова, примјећени су
токсичност за скелетне мишиће (нарочито оне богате тип 1 споро
оксидативним миофибрилима), дегенерација срчаног ткива, анемија и
смањење тјелесне масе. Није примјећена токсичност по скелетне мишиће при
дозама до 30 mg/kg (приближно 17 пута већа у односу на максималну
препоручену дозу код људи (енгл. maximum recommended dose (MRHD)).
Нијесу примјећени знаци кардиомиотоксичности при изложености троструко
већој у односу на MRHD. Реверзибилни улкуси и ерозије у
гастроинтестиналном тракту примјећени су код паса код којих је терапија
трајала 3 мјесеца. Нијесу примјећене гастроинтестиналне лезије при
изложености приближно 5 пута већој у односу на MRHD.
Студије мутагености са фенофибратом су дале негативне резултате. При
високим дозама уочена је појава тумора јетре код пацова и мишева, што се
преписује пролиферацији пероксизома. Ове промјене су специфичне за мале
глодаре и нијесу забиљежене код осталих животињских врста. Ово није од
терапеутског значаја за људе.
Студије код мишева, пацова и кунића нијесу показале било какве
тератогене ефекте. Ембриотоксични ефекти су забиљежени приликом примјене
доза које су токсичне за мајку. Пролонгација гестационог периода и
потешкоће за вријеме порођаја су забиљежене приликом примјена високих
доза.
Реверзибилна хипоспермија и тестикуларна вакуолација, као и несазрели
оваријуми примјећени су у студији токсичности поновљених доза
фенофибринске кисјелине код младих паса. Није откривен никакав ефекат на
плодност у претклиничким студијама репродуктивне токсичности спроведене
са фенофибратом.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Лактоза безводна;
Хипромелоза;
Натријум лаурилсулфат;
Симетикон емулзија 30%;
Кроскармелоза натријум;
Магнезијум стеарат.
6.2. Инкомпатибилности
Није примјенљиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање је PVC/PVDC/AL блистер који садржи 10 таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налазe 3
блистера са по 10 таблета (укупно 30 таблета) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица,
Светлане Кане Радевић 3/V, 81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
2030/24/6852 – 5167
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 02.02.2016. године
Датум посљедње обнове дозволе: 24.12.2024. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Децембар, 2024. године