Zometa uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Zometa, 4 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: zoledronska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sa 5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži:
4 mg zoledronske kiseline što odgovara 4,264 mg, zoledronske kiseline,
monohidrat.
Jedan ml koncentrata sadrži 0,8 mg zoledronske kiseline.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Prevencija komplikacija na kostima (patološke frakture, kompresija
kičme, zračenje ili operacija kostiju, ili hiperkalcemija izazvana
tumorom) kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji
zahvata i kosti.
- Terapija odraslih pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom
(engl. Tumor-induced hypercalaemia (TIH)).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Zometa može propisivati i primjenjivati samo ljekar sa iskustvom u
primjeni intravenskih bisfosfonata.
Pacijentima koji su na terapiji lijekom Zometa potrebno je dati Uputstvo
za lijek i Karticu – podsjetnik za pacijenta.
Doziranje
Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim
malignitetom koji zahvata i kosti
Odrasli i stariji pacijenti
Za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim
malignitetom koji zahvata i kosti preporučuje se doza od 4 mg
zoledronske kiseline svake 3 do 4 nedjelje.
Pacijenti treba svakodnevno da dobijaju i 500 mg suplemenata kalcijuma
oralno i 400 i.j. vitamina D.
Prilikom odlučivanja o tome da li terapiju radi prevencije komplikacija
na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno
je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3
mjeseca.
Terapija hiperkalcemije izazvane tumorom
Odrasli i stariji pacijenti
Preporučena doza kod hiperkalcemije (serumski kalcijum korigovan
albuminom ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je pojedinačna doza od 4 mg
zoledronske kiseline.
Oštećenje funkcije bubrega
Hiperkalcemija izazvana tumorom:
Kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom koji takođe imaju
teško oštećenje funkcije bubrega, lijek Zometa se može uvesti u terapiju
tek poslije procjene odnosa koristi i rizika terapije. U kliničkim
ispitivanjima lijek nijesu dobijali pacijenti sa koncentracijom
kreatinina u serumu > 400 mikromol/l ili > 4,5 mg/dl. Kod pacijenata sa
hiperkalcemijom izazvanom tumorom i sa koncentracijom kreatinina u
serumu < 400 mikromol/l ili < 4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4) nije neophodno
podešavanje doze.
Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim
malignitetom koji zahvata i kosti:
Kada se Zometa uvodi u terapiju kod pacijenata sa multiplim mijelomom
ili metastatskim lezijama na kostima, porijeklom od solidnih tumora,
neophodno je odrediti koncentracije kreatinina u serumu i klirens
kreatinina (CLCr). CLCr se izračunava na osnovu koncentracije kreatinina
u serumu pomoću Cockcroft-Gault formule. Zometa se ne preporučuje
pacijentima koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega prije
započinjanja terapije, a koje se u ovoj populaciji definiše kao CLCr <
30 ml/min. U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Zometa bili su
isključeni pacijenti čija je koncentracije kreatinina u serumu bila >
265 mikromol/l ili > 3,0 mg/dl.
Kod pacijenata sa metastazama na kostima i blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega prije započinjanja terapije, koje se za ovu
populaciju definiše kao CLCr 30-60 ml/min, preporučuje se primjena
lijeka Zometa u sljedećim dozama (vidjeti takođe dio 4.4):
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Početne vrijednosti klirensa | Preporučene doze lijeka |
| kreatinina (ml/min) | Zometa* |
+======================================+===============================+
| > 60 | 4,0 mg zoledronske kiseline |
| | |
| 50-60 | 3,5 mg^(∗) zoledronske |
| | kiseline |
| 40-49 | |
| | 3,3 mg^(∗) zoledronske |
| 30-39 | kiseline |
| | |
| | 3,0 mg^(∗) zoledronske |
| | kiseline |
+--------------------------------------+-------------------------------+
* Doze se računaju u odnosu na ciljne vrijednosti PIK-a od 0,66 (mg•h/l)
(CLCr = 75 ml/min). Redukovane doze za pacijente sa oštećenjem funkcije
bubrega izražene su tako da se očekuje da postignu isti PIK kao što je
kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 75 ml/min.
Nakon započinjanja terapije trebalo bi odrediti kreatinin u serumu prije
primjene svake doze lijeka Zometa, a terapiju treba obustaviti ako se
bubrežna funkcija pogorša. U kliničkim ispitivanjima pogoršanje bubrežne
funkcije definiše se na sljedeći način:
- za pacijente sa normalnim početnim koncentracijama kreatinina u serumu
(< 1,4 mg/dl ili < 124 mikromol/l), porast od 0,5 mg/dl ili 44
mikromol/l;
- za pacijente sa abnormalnom početnom koncentracijom kreatinina u
serumu (> 1,4 mg/dl ili > 124 mikromol/l), porast od 1,0 mg/dl ili 88
mikromol/l.
U kliničkim studijama lijek Zometa je ponovo uključivan u terapiju samo
kada su se koncentracije kreatinina vratile na vrijednost unutar 10% od
početnih koncentracija (vidjeti dio 4.4). Terapiju lijekom Zometa
trebalo bi ponovo započeti istim dozama kao i prije prekidanja terapije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene zoledronske kiseline kod djece uzrasta
od 1 do 17 godina nijesu utvrđene.
Podaci koji su trenutno dostupni opisani su u dijelu 5.1, ali ne može se
dati preporuka o doziranju.
Način primjene
Intravenska upotreba.
Lijek Zometa, 4 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, dalje se
razblažuje u 100 ml (vidjeti dio 6.6) i primjenjuje se kao jednokratna
intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
preporučuju se redukovane doze lijeka Zometa (vidjeti dio „Doziranje“ i
dio 4.4).
Uputstva za pripremanje redukovanih doza
Izvucite potrebnu količinu koncentrata na sljedeći način:
- 4,4 ml za dozu od 3,5 mg
- 4,1 ml za dozu od 3,3 mg
- 3,8 ml za dozu od 3,0 mg
Za informacije o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene,
vidjeti dio 6.6. Izvučena količina koncentrata mora se zatim razblažiti
u 100 ml sterilnog 0,9% rastvora NaCl ili 5% rastvora glukoze. Doza se
mora primijeniti kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od
najmanje 15 minuta.
Lijek Zometa, koncentrat za rastvor za infuziju, ne smije se miješati sa
infuzionim rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone
kao što je laktatni Ringerov rastvor, i treba da se primjenjuje kao
jednokratna intravenska infuzija u posebnoj infuzionoj liniji.
Pacijenti moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene lijeka
Zometa.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na druge bisfosfonate ili na
bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u dijelu 6.1.
- Dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Pacijenti moraju biti pregledani prije nego što prime lijek Zometa da bi
se utvrdilo da li su dovoljno hidrirani.
Treba izbjegavati preveliki unos tečnosti kod pacijenata kod kojih
postoji rizik od srčane insuficijencije.
Nakon započinjanja terapije lijekom Zometa treba pažljivo kontrolisati
standardne metaboličke parametre povezane sa hiperkalcemijom, kao što
su: koncentracije kalcijuma, fosfata i magnezijuma u serumu. Ako se
pojave hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, može biti
neophodna kratkotrajna terapija nadoknade (suplementna terapija).
Pacijenti sa neliječenom hiperkalcemijom generalno imaju izvestan stepen
poremećaja bubrežne funkcije, zbog čega je neophodno pažljivo
kontrolisati funkciju bubrega.
Lijek Zometa sadrži istu aktivnu supstancu kao i lijek Aclasta
(zoledronska kiselina). Pacijenti koji koriste lijek Zometa ne treba
istovremeno da primaju i lijek Aclasta ili bilo koje druge bisfosfonate,
s obzirom na to da su kombinovani efekti ovih ljekova nepoznati.
Bubrežna insuficijencija
Kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim
pogoršanjem funkcije bubrega neophodno je na odgovarajući način
procijeniti da li potencijalna korist od terapije lijekom Zometa
prevazilazi mogući rizik.
Prilikom odlučivanja o tome da li terapiju radi prevencije komplikacija
na kostima treba sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima,
potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati
tek za 2-3 mjeseca.
Primjena lijeka Zometa je povezana sa prijavljivanjem poremećaja
bubrežne funkcije. Faktori koji mogu da povećaju mogućnost za pogoršanje
funkcije bubrega su dehidratacija, postojeće oboljenje bubrega,
višestruko ponavljanje ciklusa terapije lijekom Zometa i drugim
bisfosfonatima, kao i upotreba drugih nefrotoksičnih ljekova. Iako je
tada rizik manji, do pogoršanja funkcije bubrega može doći i kada se
lijek Zometa u dozi od 4 mg prima u vremenskom periodu dužem od 15
minuta. Poslije početne ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske
kiseline prijavljivani su slučajevi pogoršanja funkcije bubrega koje je
progrediralo do bubrežne insuficijencije i dijalize. Ne tako često se
može javiti porast kreatinina u serumu kod nekih pacijenata kod kojih se
lijek Zometa hronično primjenjuje u preporučenim dozama za prevenciju
komplikacija na kostima.
Koncentracije kreatinina u serumu potrebno je određivati prije svake
sljedeće doze lijeka Zometa. Poslije započinjanja terapije kod
pacijenata sa metastazama kostiju i blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronske kiseline. Kod
pacijenata koji pokazuju znakove pogoršanja bubrežne funkcije tokom
liječenja, terapiju lijekom Zometa treba prekinuti. Terapiju lijekom
Zometa treba ponovo započeti samo kada se koncentracija kreatinina u
serumu vrati do unutar 10% od početnih vrijednosti. Terapiju lijekom
Zometa treba ponovo započeti istom dozom koja je primjenjivana prije
prekida terapije.
S obzirom na potencijalni uticaj zoledronske kiseline na bubrežnu
funkciju, nedostatak kliničkih podataka o bezbjednosti primjene lijeka
kod pacijenata sa teškim poremećajem bubrežne funkcije (u kliničkim
ispitivanjima definisano kao koncentracija kreatinina u serumu ≥ 400
mikromol/l ili ≥ 4,5 mg/dl za pacijente sa hiperkalcemijom izazvanom
tumorom odnosno kao koncentracija kreatinina u serumu ≥ 265 mikromol/l
ili ≥ 3,0 mg/dl kod pacijenata sa karcinomom i metastazama kostiju) na
početku liječenja i na ograničene farmakokinetičke podatke kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <
30 ml/min) na početku liječenja, primjena lijeka Zometa se ne
preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Insuficijencija jetre
Pošto postoje samo ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim
oštećenjem funkcije jetre, ne mogu se dati specifične preporuke za ovu
populaciju pacijenata.
Osteonekroza
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice je bila povremeno prijavljivana u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata koji su primali lijek Zometa. Iskustva
nakon stavljanja lijeka u promet i literatura pokazuju veću učestalost
prijavljivanja osteonekroze vilice na osnovu tipa tumora (uznapredovao
karcinom dojke, multipli mijelom). Ispitivanje pokazuje da je
osteonekroza vilice češća kod pacijenata sa mijelomom u poređenju sa
drugim tipovima karcinoma (vidjeti dio 5.1).
Kod pacijenata koji imaju nezarasle otvorene rane mekog tkiva u ustima
treba odložiti početak terapije ili novi ciklus terapije, osim u hitnim
medicinskim situacijama. Prije početka terapije bisfosfonatima, kod
pacijenata sa pratećim faktorima rizika preporučuje se stomatološki
pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i
individualna procjena koristi i rizika.
Prilikom procjene individualnog rizika od razvoja osteonekroze vilice,
treba uzeti u obzir sljedeće faktore rizika:
- Potentnost bisfosfonata (veći rizik kod visoko potentnih jedinjenja),
način primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu
dozu bisfosfonata.
- Karcinom, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije,
infekcija), pušenje.
- Istovremene terapije: hemoterapija, inhibitori angiogeneze (vidjeti
dio 4.5), radioterapija vrata i glave, kortikosteroidi.
- Bolest zuba u anamnezi, lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest,
invazivne dentalne zahvate (npr. vađenje zuba) i zubnu protezu koja
loše prijanja.
Tokom terapije lijekom Zometa, sve pacijente treba ohrabrivati da
održavaju dobru oralnu higijenu, idu na redovne preglede i kontrole kod
stomatologa, i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što su
klaćenje zuba, bol ili otok, ili ranice koje ne zarastaju ili ranice sa
sekrecijom i iscjedkom. U toku terapije trebalo bi oprezno razmotriti da
li da se izvode invazivni zahvati na zubima i trebalo bi ih izbjegavati
u bliskom vremenskom periodu od primjene zoledronske kiseline. Kod
pacijenata kod kojih se razvila osteonekroza vilice dok su na terapiji
bisfosfonatima, oralno-hirurška intervencija može da pogorša stanje.
Nema raspoloživih podataka o pacijentima kojima je neophodna
stomatološka procedura koji bi ukazali na potrebu za obustavljanjem
terapije bisfosfonatima u cilju redukcije rizika od osteonekroze vilice.
Plan terapije pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice treba
da bude određen u bliskoj saradnji ljekara koji vodi terapiju i
stomatologa ili oralnog hirurga sa iskustvom u liječenju osteonekroze
vilice. Ukoliko je moguće, treba razmotriti privremeni prekid terapije
zoledronskom kiselinom dok se stanje ne poboljša i prateći faktori
rizika ublaže.
Osteonekroza drugih anatomskih mjesta
Osteonekroza spoljašnjeg ušnog kanala prijavljena sa bisfosfonatima
uglavnom je povezana sa dugotrajnom terapijom. Mogući faktori rizika
osteonekroze spoljašnjeg ušnog kanala uključuju primjenu steroida i
hemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume.
Mogućnost osteonekroze spoljašnjeg ušnog kanala potrebno je razmotriti
kod pacijenata koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji
zahvataju uho, uključujući hronične infekcije uha.
Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih
mjesta, uključujući kuk i femur, koje su prijavljivane uglavnom kod
odraslih pacijenata oboljelih od raka koji su liječeni lijekom Zometa.
Mišićno-koštani bol
U postmarketinškom periodu prijavljivani su slučajevi teškog i povremeno
onesposobljavajućeg bola u kostima, zglobovima i/ili mišićima kod
pacijenata koji primaju lijek Zometa. Međutim, takvi izvještaji nijesu
česti. Vrijeme do pojave simptoma variralo je od jednog dana do nekoliko
mjeseci poslije početka terapije. Kod većine pacijenata simptomi su se
povukli poslije prestanka terapije. Kod manje grupe pacijenata simptomi
su se ponovo pojavili kada je lijek Zometa ili drugi bisfosfonat ponovo
uveden.
Atipične frakture femura
Kod terapije bisfosfonatima prijavljivane su atipične suptrohanterične i
dijafizalne frakture femura, prvenstveno kod pacijenta koji primaju
dugotrajnu terapiju zbog osteoporoze. Ove transverzalne (poprečne) ili
kratke dijagonalne (kose) frakture mogu se pojaviti bilo gdje na femuru,
od mjesta odmah ispod malog trohantera do odmah iznad suprakondilarnog
dijela. Ove frakture se javljaju ili u slučaju kada nema traume ili kod
minimalne traume, a neki pacijenti osjećaju bol u butini ili preponi
koji je često praćen radiološkim nalazom stres fraktura, nedjeljama ili
mjesecima prije nego što se ispolji kompletna fraktura femura. Frakture
su često obostrane, tako da se mora pregledati i femur druge noge kod
pacijenata koji su na terapiji bisfosfonatima i koji su imali frakturu
osovine femura. Prijavljivano je takođe sporo zarastanje ovih fraktura.
Prekid terapije bisfosfonatima kod pacijenata za koje se sumnja da imaju
atipičnu frakturu femura trebalo bi razmotriti na osnovu procjene
pacijenta, zasnovane na procjeni individualnog odnosa korist/rizik.
Tokom terapije bisfosfonatima pacijente bi trebalo savjetovati da
prijave bilo kakav bol u butini, kuku ili preponi, i svaki pacijent kod
koga se jave ovi simptomi mora se pregledati zbog moguće nepotpune
frakture femura.
Hipokalcemija
Prijavljeni su slučajevi hipokalcemije kod pacijenata koji su liječeni
lijekom Zometa. Srčana aritmija i neurološki neželjeni događaji
(uključujući konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) prijavljeni su
sekundarno uz slučajeve teške hipokalcemije. Prijavljeni su i slučajevi
teške hipokalcemije koji su zahtijevali hospitalizaciju. U nekim
slučajevima, hipokalcemija može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8).
Savjetuje se oprez kada se lijek Zometa primjenjuje sa ljekovima za koje
se zna da dovode do hipokalcemije, jer mogu imati sinergističko
djelovanje koje rezultuje teškom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.5). Prije
uvođenja terapije lijekom Zometa, potrebno je odrediti koncentraciju
kalcijuma u serumu i korigovati hipokalcemiju. Pacijentima treba davati
adekvatne količine suplemenata kalcijuma i vitamina D.
Lijek Zometa sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma. Međutim, ukoliko se fiziološki rastvor
(0,9% rastvor natrijum hlorida) koristi za rastvaranje lijeka Zometa
prije primjene, doza primljenog natrijuma bi u tom slučaju bila veća.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U kliničkim ispitivanjima, lijek Zometa je primjenjivan istovremeno sa
uobičajenim antikancerskim ljekovima, diureticima, antibioticima i
analgeticima bez pojave klinički uočljivih interakcija. Zoledronska
kiselina se ne vezuje u značajnoj mjeri za proteine plazme i ne inhibira
humane enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali zvanična ispitivanja
kliničkih interakcija nijesu obavljena.
Savjetuje se oprez kada se bisfosfonati primjenjuju sa aminoglikozidima,
kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje, pošto ovi ljekovi mogu
imati aditivni efekat, koji rezultuje nižim koncentracijama kalcijuma u
serumu (serumskog kalcijuma) duže nego što je potrebno (vidjeti dio
4.4).
Treba biti oprezan kada se lijek Zometa koristi sa drugim potencijalno
nefrotoksičnim ljekovima. Takođe treba obratiti pažnju na mogućnost da
se tokom liječenja razvije hipomagnezijemija.
Kod pacijenata sa multiplim mijelomom može se povećati rizik od bubrežne
disfunkcije kada se lijek Zometa koristi u kombinaciji sa talidomidom.
Savjetuje se oprez prilikom primjene lijeka Zometa sa ljekovima koji
imaju antiangiogeno dejstvo jer je uočena povećana učestalost
osteonekroze vilice kod pacijenata koji su istovremeno liječeni ovim
ljekovima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Potencijalni neželjeni efekti zoledronske kiseline na plodnost su
procjenjivani na pacovima na roditeljskoj i F1 generaciji. Došlo je do
pretjeranog farmakološkog efekta za koji se smatra da je povezan sa
inhibicijom metabolizma kalcijuma u kostima od strane jedinjenja, što je
dovelo do hipokalcemije u periodu okota, kao klasnog efekta
bisfosofonata, distocije i ranog završavanja studije. Zbog toga se na
osnovu ovih rezultata ne može utvrditi definitivno djelovanje
zoledronske kiseline na plodnost kod ljudi.
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o primjeni zoledronske kiseline u trudnoći.
Reproduktivne studije na životinjama sa zoledronskom kiselinom pokazale
su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni
rizik primjene kod ljudi. Lijek Zometa ne treba da se koristi u toku
trudnoće. Žene u reproduktivnom periodu treba posavjetovati da
izbjegavaju da zatrudne.
Dojenje
Nije poznato da li se zoledronska kiselina izlučuje u humano mlijeko.
Lijek Zometa je kontraindikovan kod žena koje doje (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Neželjene reakcije kao što su vrtoglavica i pospanost mogu imati uticaj
na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama, pa je zbog
toga neophodan oprez kada se tokom primjene lijeka Zometa upravlja
vozilom i rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U toku tri dana od primjene lijeka Zometa, često se prijavljuje reakcija
akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u kostima, groznicu, zamor,
artralgiju, mialgiju, ukočenost i artritis sa posljedičnim otokom
zglobova; ovi simptomi obično nestaju tokom nekoliko dana (vidjeti opis
izabranih neželjenih dejstava).
Utvrđeni su sljedeći važni rizici primjene lijeka Zometa u odobrenim
indikacijama: oštećenje bubrežne funkcije, osteonekroza vilice, reakcija
akutne faze, hipokalcemija, atrijalna fibrilacija, anafilaksa,
intersticijalna bolest pluća. Učestalost za svaki određeni rizik je
prikazana u Tabeli 1.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije lijeka, navedene u Tabeli 1, prikupljene su
iz kliničkih studija i postmarketinških izvještaja, uglavnom kod
hronične terapije sa 4 mg zoledronske kiseline:
Tabela 1
Neželjena dejstva su rangirana prema učestalosti, i to prvo od
najčešćih, koristeći sljedeću konvenciju: veoma često (≥ l/10), često (≥
l/100, < 1/10), povremeno (≥ l/l000, < 1/100), rijetko (≥ l/10000, <
1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+=====================================+=====================================+
| Često: | anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | trombocitopenija, leukopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | pancitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | reakcija preosjetljivosti |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | angioneurotski edem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | anksioznost, poremećaj spavanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | konfuzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | vrtoglavica, parestezija, |
| | disgeuzija, hipoestezija, |
| | hiperestezija, tremor, somnolencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko: | konvulzije, hipoestezija i tetanija |
| | (kao posljedica hipokalcemije) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | konjunktivitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | zamućen vid, skleritis i orbitalna |
| | inflamacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | uveitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko: | episkleritis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | hipertenzija, hipotenzija, |
| | atrijalna fibrilacija, hipotenzija |
| | koja vodi u sinkopu ili |
| | cirkulatorni kolaps |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | bradikardija, srčana aritmija (kao |
| | posljedica hipokalcemije) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | dispnea, kašalj, bronhokonstrikcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | intersticijalna bolest pluća |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | mučnina, povraćanje, smanjen apetit |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | dijareja, konstipacija, abdominalni |
| | bol, |
| | |
| | dispepsija, stomatitis, suva usta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | svrab, osip (uključujući |
| | eritematozni i |
| | |
| | makularni osip), pojačano znojenje |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | bol u kostima, mialgija, |
| | artralgija, opšti bol |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | grčevi u mišićima, osteonekroza |
| | vilice |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko: | osteonekroza spoljašnjeg ušnog |
| | kanala (neželjeno dejstvo klase |
| | bisfosfonata) i drugih anatomskih |
| | mjesta, uključujući femur i kuk |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | oštećenje funkcije bubrega |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | akutna bubrežna insuficijencija, |
| | hematurija, proteinurija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | stečeni Fankonijev sindrom |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | tubulointersticijski nefritis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | groznica, sindrom sličan gripu |
| | (uključujući zamor, ukočenost, |
| | slabost i crvenilo) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | astenija, periferni edem, reakcije |
| | na mjestu ubrizgavanja (uključujući |
| | bol, iritaciju, otok, |
| | |
| | induraciju), bol u grudima, porast |
| | tjelesne mase, |
| | |
| | anafilaktička reakcija/šok, |
| | urtikarija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Artritis i otok zglobova kao |
| | simptomi reakcije akutne faze |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često: | hipofosfatemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | porast koncentracije kreatinina i |
| | ureje u krvi, hipokalcemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | hipomagnezijemija, hipokalijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | hiperkalijemija, hipernatrijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Opis izabranih neželjenih reakcija
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Zometa je povezan sa izvještajima o bubrežnoj disfunkciji. U
objedinjenim analizama bezbjednosnih podataka iz registracionih studija
lijeka Zometa za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata sa
uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti, učestalost neželjenih
dejstava koja se odnose na poremećaj bubrežne funkcije, za koje se
sumnja da su povezani sa lijekom Zometa (neželjena dejstva), bila je
sljedeća: mutipli mijelom (3,2%), kancer prostate (3,1%), kancer dojke
(4,3%), kancer pluća i drugi solidni tumori (3,2%).
Faktori koji mogu da povećaju mogućnost za pogoršanje bubrežne funkcije
uključuju dehidrataciju, prethodno postojeće oštećenje funkcije bubrega,
višestruku terapiju lijekom Zometa ili drugim bisfosfonatima, kao i
istovremenu primjenu nefrotoksičnih ljekova ili davanje lijeka kroz
infuziju u kraćem vremenskom periodu nego što je propisano. Pogoršanje
bubrežne funkcije, progresija do bubrežne insuficijencije i dijalize
prijavljeni su kod pacijenata poslije inicijalne doze ili jednokratne
doze od 4 mg zoledronske kiseline (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza vilice
Slučajevi osteonekroze vilice prijavljivani su pretežno kod onkoloških
pacijenata koji su liječeni ljekovima koji inhibiraju resorpciju kosti,
kao što je lijek Zometa (vidjeti dio 4.4). Mnogi od ovih pacijenata
takođe su primali hemoterapiju i kortikosteroide, i imali su znakove
lokalne infekcije, uključujući osteomijelitis. Većina izvještaja se
odnosi na onkološke pacijente nakon vađenja zuba ili nekih drugih
stomatoloških intervencija.
Atrijalna fibrilacija
U jednoj 3-godišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, kontrolisanoj
studiji kojom je procijenjena efikasnost i bezbjednost primjene 5 mg
zoledronske kiseline jednom godišnje u odnosu na placebo u terapiji
postmenopauzne osteoporoze (PMO), ukupna incidenca atrijalne fibrilacije
bila je 2,5% (96 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg
zoledronske kiseline i 1,9% (75 od 3852) kod pacijenata koji su primali
placebo. Stopa teških atrijalnih fibrilacija bila je 1,3% (51 od 3862)
kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 0,6% (22 od
3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Neravnoteža uočena u ovom
ispitivanju nije bila uočena u drugim ispitivanjima sa zoledronskom
kiselinom, uključujući one sa lijekom Zometa (zoledronska kiselina) u
dozi od 4 mg svake 3-4 nedjelje kod onkoloških pacijenata. Mehanizam
koji stoji iza povećane incidence atrijalnih fibrilacija u ovom
pojedinačnom kliničkom ispitivanju nije poznat.
Reakcija akutne faze
Ova neželjena reakcija na lijek sastoji se od skupa simptoma koji
uključuju groznicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu,
povraćanje, dijareju, artralgiju i artritis sa posljedičnim oticanjem
zglobova. Vrijeme početka je ≤ 3 dana poslije infuzije lijeka Zometa, a
za ovu reakciju se takođe koriste termini kao što su „simptomi slični
gripu“ ili „simptomi nakon doziranja“.
Atipične frakture femura
Tokom postmarketinškog iskustva sljedeće neželjene reakcije su
prijavljene (učestalost rijetka): atipične suptrohanterične i
dijafizalne frakture femura (klasna neželjena reakcija bisfosfonata).
Neželjena dejstva u vezi sa hipokalcemijom
Hipokalcemija je važan identifikovani rizik povezan sa primjenom lijeka
Zometa u odobrenim indikacijama. Na osnovu pregleda podataka iz
kliničkog ispitivanja i iz postmarketinških slučajeva, postoji dovoljno
dokaza koji podržavaju povezanost terapije lijekom Zometa, prijavljenih
slučajeva hipokalcemije i sekundarnog razvoja srčane aritmije. Takođe,
postoji povezanost hipokalcemije i sekundarnih neuroloških poremećaja
prijavljenih u tim slučajevima, koji uključuju: konvulzije, hipoesteziju
i tetaniju (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Kliničko iskustvo sa akutnim predoziranjem lijekom Zometa je ograničeno.
Prijavljena je greškom data doza od 48 mg zoledronske kiseline.
Pacijente koji su primili doze veće od preporučenih treba pažljivo
nadzirati (vidjeti dio 4.2), pošto su uočeni poremećaji bubrežne
funkcije (uključujući bubrežnu insuficijenciju) i poremećaji
koncentracije elektrolita u serumu (uključujući kalcijum, fosfor i
magnezijum). U slučaju hipokalcemije treba dati infuzije
kalcijum-glukonata ako je klinički indikovano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju,
bisfosfonati
ATC kod: M05BA08
Zoledronska kiselina pripada klasi bisfosfonata i djeluje prvenstveno na
kosti. Ona je inhibitor osteoklastne resorpcije kosti.
Selektivno dejstvo bisfosfonata na kost zasnovano je na njihovom visokom
afinitetu za mineralizovanu kost, ali tačan molekularni mehanizam koji
dovodi do inhibicije osteoklastne aktivnosti još uvijek je nejasan. U
dugotrajnim ispitivanjima sprovedenim na životinjama, zoledronska
kiselina inhibira resorpciju kosti bez nepovoljnih dejstava na
stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.
Osim što je moćan inhibitor resorpcije kosti, zoledronska kiselina
takođe posjeduje nekoliko antitumorskih svojstava koja mogu da doprinesu
ukupnoj efikasnosti terapije metastatske bolesti kostiju. U
pretkliničkim studijama pokazana su sljedeća svojstva:
- In vivo: Inhibicija osteoklastne resorpcije kosti, koja mijenja
mikrookruženje koštane srži, čineći je manje pogodnom za rast
tumorskih ćelija, antiangiogena aktivnost i analgetska aktivnost.
- In vitro: Inhibicija osteoblastne proliferacije, direktna citostatska
i proapoptotska aktivnost na tumorske ćelije, sinergistički
citostatski efekat sa drugim antikancerskim ljekovima,
antiadhezivna/invazivna aktivnost.
Rezultati kliničkih ispitivanja u prevenciji komplikacija na kostima kod
pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti
Prva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija
poredila je 4 mg zoledronske kiseline sa placebom u prevenciji
komplikacija povezanih sa kostima kod pacijenata sa kancerom prostate.
Zoledronska kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio pacijenata
koji su imali najmanje jednu komplikaciju povezanu sa kostima,
produžavala je medijanu vremena do prve komplikacije povezane sa kostima
za > 5 mjeseci, a smanjivala godišnju incidencu događaja po pacijentu –
stopu morbiditeta kostiju. Višestruka analiza događaja pokazala je
smanjenje rizika od razvoja komplikacija povezanih sa kostima za 36% u
grupi sa 4 mg zoledronske kiseline u poređenju sa placebom. Pacijenti
koji su primali 4 mg zoledronske kiseline prijavili su manji porast
intenziteta bola od onih na placebu, a razlika je dostigla značajnost u
3, 9, 21. i 24. mjesecu. Manji broj pacijenata koji su dobijali 4 mg
zoledronske kiseline imao je patološke frakture. Efekti terapije bili su
manje izraženi kod pacijenata sa blastnim lezijama. Rezultati
efikasnosti dati su u Tabeli 2.
U drugoj studiji koja je uključivala solidne tumore osim dojke i
prostate, 4 mg zoledronske kiseline značajno je smanjilo udio pacijenata
sa komplikacijama na kostima, odložilo medijanu vremena do prve
komplikacije na kostima za > 2 mjeseca i smanjilo stopu morbiditeta
kostiju. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od
razvoja komplikacija na kostima za 30,7% u grupi sa 4 mg zoledronske
kiseline u poređenju sa placebom. Rezultati efikasnosti dati su u Tabeli
3.
Tabela 2: Rezultati efikasnosti (pacijenti sa kancerom prostate koji
primaju hormonsku terapiju)
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| | Bilo koja komplikacija | Frakture* | Radijaciona terapija |
| | na kostima (+TIH) | | |
| | | | kosti |
+================+=============+==========+=============+==========+=============+==========+
| | 4 mg | Placebo | 4 mg | Placebo | 4 mg | Placebo |
| | zoledronske | | zoledronske | | zoledronske | |
| | kiseline | | kiseline | | kiseline | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| Udio | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| pacijenata sa | | | | | | |
| komplikacijama | | | | | | |
| na kostima (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,028 | 0,052 | 0,119 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| Medijana | 488 | 321 | ND | ND | ND | 640 |
| vremena do | | | | | | |
| pojave | | | | | | |
| komplikacija | | | | | | |
| na kostima | | | | | | |
| (dani) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,009 | 0,020 | 0,055 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| Stopa | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| morbiditeta | | | | | | |
| kostiju | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,005 | 0,023 | 0,060 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| Smanjenje | 36 | – | NP | NP | NP | NP |
| rizika od | | | | | | |
| višestrukih | | | | | | |
| događaja** (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,002 | NP | NP |
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
* Uključuje vertebralne i nevertebralne frakture
** Odnosi se na sve kompikacije na kostima, ukupan broj, kao i vrijeme
do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja
ND – Nije dostignuto
NP – Nije primjenljivo
Tabela 3: Rezultati efikasnosti (solidni tumori osim kancera dojke ili
prostate)
+----------------+------------------------+------------------------+-----------------------+
| | Bilo koja komplikacija | Frakture* | Radijaciona terapija |
| | na kostima (+TIH) | | |
| | | | kosti |
+================+=============+==========+=============+==========+=============+=========+
| | 4 mg | Placebo | 4 mg | Placebo | 4 mg | Placebo |
| | zoledronske | | zoledronske | | zoledronske | |
| | kiseline | | kiseline | | kiseline | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| Udio | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| pacijenata sa | | | | | | |
| komplikacijama | | | | | | |
| na kostima (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| p-vrijednost | 0,039 | 0,064 | 0,173 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| Medijana | 236 | 155 | ND | ND | 424 | 307 |
| vremena do | | | | | | |
| pojave | | | | | | |
| komplikacija | | | | | | |
| na kostima | | | | | | |
| (dani) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| p-vrijednost | 0,009 | 0,020 | 0,079 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| Stopa | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| morbiditeta | | | | | | |
| kostiju | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| p-vrijednost | 0,012 | 0,066 | 0,099 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| Smanjenje | 30,7 | – | NP | NP | NP | NP |
| rizika od | | | | | | |
| višestrukih | | | | | | |
| događaja** (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| p-vrijednost | 0,003 | NP | NP |
+----------------+------------------------+------------------------+-----------------------+
* Uključuje vertebralne i nevertebralne frakture
** Odnosi se na sve kompikacije na kostima, ukupan broj, kao i vrijeme
do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja
ND – Nije dostignuto
NP – Nije primjenljivo
U trećoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze III, 4 mg
zoledronske kiseline ili 90 mg pamidronata datih svake 3 do 4 nedjelje
poređeni su kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili kancerom dojke sa
makar jednom koštanom lezijom. Rezultati su pokazali da je 4 mg
zoledronske kiseline ispoljilo uporedivu efikasnost sa 90 mg pamidronata
u prevenciji komplikacija na kostima. Analiza višestrukih događaja
otkrila je značajno smanjenje rizika za 16% kod pacijenata na terapiji
sa 4 mg zoledronske kiseline u poređenju sa pacijentima koji su primali
pamidronat. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 4.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti (pacijenti sa kancerom dojke ili
multiplim mijelomom)
+----------------+------------------------+-----------------------+------------------------+
| | Bilo koja komplikacija | Frakture* | Radijaciona terapija |
| | na kostima (+TIH) | | |
| | | | kosti |
+================+=============+==========+=============+=========+=============+==========+
| | 4 mg | Pam 90 | 4 mg | Pam 90 | 4 mg | Pam 90 |
| | zoledronske | mg | zoledronske | mg | zoledronske | mg |
| | kiseline | | kiseline | | kiseline | |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| Udio | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| pacijenata sa | | | | | | |
| komplikacijama | | | | | | |
| na kostima (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,198 | 0,653 | 0,037 |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| Medijana | 376 | 356 | ND | 714 | ND | ND |
| vremena do | | | | | | |
| pojave | | | | | | |
| komplikacija | | | | | | |
| na kostima | | | | | | |
| (dani) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,151 | 0,672 | 0,026 |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| Stopa | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| morbiditeta | | | | | | |
| kostiju | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,084 | 0,614 | 0,015 |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| Smanjenje | 16 | – | NP | NP | NP | NP |
| rizika od | | | | | | |
| višestrukih | | | | | | |
| događaja** (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,030 | NP | NP |
+----------------+------------------------+-----------------------+------------------------+
* Uključuje vertebralne i ne-vertebralne frakture
** Odnosi se na sve komplikacije na kostima, ukupan broj, kao i vrijeme
do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja
ND – Nije dostignuto
NP – Nije primjenjljivo
Zoledronska kiselina od 4 mg takođe je ispitivana u dvostruko slijepoj,
randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji na 228 pacijenata sa
dokazanim metastazama na kostima porijeklom od kancera dojke da bi se
procijenilo dejstvo 4 mg zoledronske kiseline na odnos stope
komplikacija na kostima izračunat kao ukupan broj komplikacija na
kostima (isključujući hiperkalcemiju i prilagođen za prethodne
frakture), podijeljen sa ukupnim periodom rizika. Pacijenti su primali
ili 4 mg zoledronske kiseline ili placebo na svake četiri nedjelje tokom
jedne godine. Pacijenti su bili ravnomjerno raspoređeni u grupu koja
dobija zoledronsku kiselinu i grupu koja dobija placebo.
Stopa komplikacija na kostima (događaja po osobi-godini) iznosila je
0,628 kod terapije zoledronskom kiselinom, u odnosu na 1,096 kod
pacijenata koji su primali placebo. Udio pacijenata sa najmanje jednim
događajem koji se odnosio na komplikacije na kostima (izuzev
hiperkalcemije) iznosila je 29,8% kod pacijenata liječenih zoledronskom
kiselinom nasuprot 49,6% kod placebo grupe (p = 0,003). Medijana vremena
do pojave prve komplikacije na kostima nije postignuta u grupi koja je
bila na terapiji zoledronskom kiselinom do kraja studije i bila je
značajno produžena u poređenju sa placebom (p = 0,007).
Prema analizi višestrukih događaja, zoledronska kiselina u dozi od 4 mg
smanjila je rizik od komplikacija na kostima za 41% (stopa rizika =
0,59; p = 0,019) u poređenju sa placebom.
U grupi liječenoj zoledronskom kiselinom došlo je do statistički
značajnog poboljšanja skora koji se odnosi na bol (korišćen je Brief
Pain Inventory, BPI) nakon 4 nedjelje i kod svakog sljedećeg vremenskog
perioda tokom studije, u poređenju sa placebom (Slika 1). Skor bola kod
zoledronske kiseline bio je stalno ispod početnih vrijednosti, a
smanjenje bola bilo je praćeno trendom smanjivanja analgetskog skora.
Slika 1. Srednje promjene BPI skorova u odnosu na početne vrijednosti.
Statistički značajne razlike obilježene su (*p < 0,05) za poređenje među
terapijama (4 mg zoledronske kiseline u odnosu na placebo)
[]
Placebo Δ
Zometa □
BPI srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti
Vrijeme provedeno u studiji (nedjelje)
Ispitivanje CZOL446EUS122/SWOG
Primarni cilj ovog opservacionog ispitivanja je bio da se procijeni
kumulativna incidenca osteonekroze vilice nakon 3 godine kod pacijenata
oboljelih od karcinoma sa metastazama kostiju koji su primali
zoledronsku kiselinu. Terapija inhibicije osteoklasta, druge terapije
karcinoma i dentalna njega su sprovedeni kako je klinički indikovano da
bi se najbolje sprovela njega po uzoru na akademsku i lokalnu
zdravstvenu praksu (engl. community-based care). Bilo je preporučeno
sprovođenje stomatološkog pregleda na početku, ali nije bilo obavezno.
Među 3491 pacijentom koji se mogao ocijeniti, potvrđeno je bilo 87
slučajeva dijagnoze osteonekroze vilice. Ukupna procijenjena kumulativna
incidenca potvrđene osteonekroze vilice nakon 3 godine bila je 2,8% (95%
CI: 2,3 – 3,5%). Stope su bile 0,8% u prvoj godini i 2,0% u drugoj
godini. Stope potvrđene osteonekroze vilice nakon 3 godine bile su
najviše kod pacijenata sa mijelomom (4,3%), a najniže kod pacijenata sa
karcinomom dojke (2,4%). Broj slučajeva potvrđene osteonekroze vilice
bio je statistički značajno viši kod pacijenata sa multiplim mijelomom
(p = 0,03) u poređenju sa ostalim vrstama karcinoma zajedno.
Rezultati kliničkih ispitivanja u terapiji hiperkalcemije izazvane
tumorom
Klinička ispitivanja hiperkalcemije izazvane tumorom pokazala su da je
za djelovanje zoledronske kiseline karakteristično da smanjuje nivo
kalcijuma u serumu i izlučivanje kalcijuma urinom. U studijama faze I
koje su se odnosile na određivanje doze lijeka kod pacijenata sa blagom
do umjerenom hiperkalcemijom izazvanom tumorom, ispitane efikasne doze
bile su u rasponu od približno 1,2 do 2,5 mg.
Da bi se procijenilo dejstvo zoledronske kiseline u dozi od 4 mg naspram
pamidronata od 90 mg, rezultati dvije pivotalne multicentrične studije u
koje su bili uključeni pacijenti sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom
iskombinovani su u unaprijed planiranoj analizi. Došlo je do brže
normalizacije korigovanog serumskog kalcijuma četvrtog dana za 8 mg
zoledronske kiseline i sedmog dana za 4 mg i 8 mg zoledronske kiseline.
Uočene su sljedeće stope odgovora:
Tabela 5: Udio učesnika sa potpunim odgovorom po danima u kombinovanim
ispitivanjima na pacijentima sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Dan 4 | Dan 7 | Dan 10 |
+====================+====================+====================+====================+
| 4 mg zoledronske | 45,3% (p = 0,104) | 82,6% (p = 0,005)* | 88,4% (p = 0,002)* |
| kiseline | | | |
| | | | |
| (N = 86) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 8 mg zoledronske | 55,6% (p = 0,021)* | 83,3% (p = 0,010)* | 86,7% (p = 0,015)* |
| kiseline | | | |
| | | | |
| (N = 90) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pamidronat 90 mg | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
| | | | |
| (N = 99) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *p-vrijednosti u poređenju sa pamidronatom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Medijana vremena do postizanja normokalcemije bila je 4 dana. Medijana
vremena do relapsa (ponovnog povećanja albuminom korigovanog serumskog
kalcijuma ≥ 2,9 mmol/l) bila je 30 do 40 dana za pacijente na terapiji
zoledronskom kiselinom naspram 17 dana za one na terapiji pamidronatom
90 mg (p-vrijednosti: 0,001 za 4 mg i 0,007 za 8 mg zoledronske
kiseline). Nije bilo statistički značajnih razlika između dvije doze
zoledronske kiseline.
U okviru kliničkog ispitivanja 69 pacijenata koji su ponovo oboljeli ili
koji nijesu reagovali na inicijalnu terapiju (4 mg, 8 mg zoledronske
kiseline ili pamidronat 90 mg) ponovo su liječeni dozom od 8 mg
zoledronske kiseline. Stopa odgovora kod ovih pacijenata je bila
približno oko 52%. S obzirom na to da su ovi pacijenti primali samo dozu
od 8mg, ne postoje dostupni podaci koji bi omogućili poređenje sa dozom
od 4 mg zoledronske kiseline.
U kliničkim ispitivanjima obavljenim kod pacijenata sa hiperkalcemijom
izazvanom tumorom, ukupni bezbjednosni profil među sve tri terapijske
grupe (zoledronska kiselina 4 i 8 mg i pamidronat 90 mg) bio je sličan
po tipu i težini.
Pedijatrijska populacija
Rezultati kliničkih studija u terapiji teške osteogenesis imperfecta kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina
Efekti intravenske primjene zoledronske kiseline u terapiji
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 do 17 godina) sa teškim oblikom
osteogenesis imperfecta (tip I, III i IV) upoređivani su sa efektima
intravenski primijenjenog pamidronata u jednoj internacionalnoj,
multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji sa 74 pacijenta u
jednoj i 76 pacijenata u drugoj terapijskoj grupi zasebno. Trajanje
ispitivanja terapije bilo je 12 mjeseci, čemu je prethodio skrining
period u trajanju od 4 do 9 nedjelja, tokom kojeg su pacijenti uzimali
vitamin D i suplemente elementarnog kalcijuma u toku najmanje 2
nedjelje. U kliničkom programu, pacijenti uzrasta od 1 do < 3 godine
primali su 0,025 mg/kg zoledronske kiseline (do maksimalne pojedinačne
doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a pacijenti uzrasta od 3 do 17 godina
primali su 0,05 mg/kg zoledronske kiseline (do maksimalne pojedinačne
doze od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Produžena studija je sprovedena da bi
se ispitala dugotrajna opšta i bubrežna bezbjednost primjene zoledronske
kiseline jedanput ili dvaput godišnje tokom 12-mjesečnog produženja
terapijskog perioda kod djece koja su završila jednogodišnju terapiju
ili zoledronskom kiselinom ili pamidronatom u osnovnoj studiji.
Primarni ishod studije je bila promjena procenta mineralne gustine
kostiju lumbalne kičme (engl. bone mineral density, BMD) u odnosu na
početne vrijednosti poslije 12 mjeseci od početka terapije. Procijenjeni
efekti terapije na BMD su bili slični, ali dizajn studije nije bio
dovoljno robustan da bi se utvrdila neinferiornost u pogledu efikasnosti
za zoledronsku kiselinu. Konkretno, nije postojao jasan dokaz o
efikasnosti u pogledu uticaja na incidencu fraktura ili pojavu bola.
Neželjene reakcije tipa fraktura dugih kostiju donjih ekstremiteta
prijavljene su kod približno 24% (femur) i 14% (tibia) pacijenata
liječenih zoledronskom kiselinom nasuprot 12% odnosno 5% pacijenata
liječenih pamidronatom, kod pacijenata sa teškim oblikom osteogenesis
imperfecta, bez obzira na tip ili uzrok bolesti, ali ukupna incidenca
fraktura je bila uporediva kod pacijenata liječenih zoledronskom
kiselinom i pamidronatom: 43% (32/74) naspram 41% (31/76).
Interpretacija rizika od frakture kod pacijenata sa teškom osteogenesis
imperfecta je otežana zbog činjenice da su frakture česte i da su
sastavni dio procesa bolesti.
Vrsta neželjenih reakcija zabilježena u ovoj populaciji slična je
neželjenim reakcijama prethodno prikazanim u grupi odraslih pacijenata
sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti (vidjeti dio 4.8).
Neželjene reakcije rangirane prema rastućoj učestalosti prikazane su u
Tabeli 6. Korišćena je sljedeća uobičajena klasifikacija:
veoma često (≥ l/10), često (≥ l/100 do < 1/10), povremeno (≥ l/l 000 do
< 1/100), rijetko (≥ l/10 000 do < 1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 6: Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom
osteogenesis imperfecta¹
-----------------------------------------------------------------------
Poremećaji nervnog sistema
------------------------------------- ---------------------------------
Često: glavobolja
Kardiološki poremećaji
Često: tahikardija
Respiratorni, torakalni i
medijastinalni poremećaji
Često: nazofaringitis
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često: povraćanje, mučnina
Često: abdominalni bol
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i
vezivnog tkiva
Često: bol u ekstremitetima, artralgija,
muskuloskeletni bol
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu
primjene
Veoma često: pireksija, zamor
Često: reakcija akutne faze, bol
Ispitivanja
Veoma često: hipokalcemija
Često: hipofosfatemija
-----------------------------------------------------------------------
¹ Neželjene reakcije koje se javljaju sa učestalošću od < 5% medicinski
su procijenjene i pokazano je da se radi o slučajevima koji su skladu sa
dobro utvrđenim bezbjednosnim profilom lijeka Zometa (vidjeti dio 4.8).
Čini se da je zoledronska kiselina, kod pedijatrijskih pacijenata sa
teškim oblikom osteogenesis imperfecta, povezana sa izraženijim rizikom
od reakcije akutne faze, hipokalcemije i neobjašnjene tahikardije, u
poređenju sa pamidronatom, ali ove razlike se smanjuju poslije narednih
infuzija.
Evropska agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja
rezultata studija sa zolendronskom kiselinom u svim podgrupama
pedijatrijskih pacijenata u terapiji hiperkalcemije izazvane tumorom i
prevenciji komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim
malignitetom koji zahvata kosti (vidjeti dio 4.2. za informacije o
primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Pojedinačne i višestruke infuzije u trajanju od 5 i 15 minuta sa 2, 4, 8
i 16 mg zoledronske kiseline kod 64 pacijenta sa metastazama na kostima
dale su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje je utvrđeno da nijesu
dozno zavisni.
Nakon započinjanja infuzije zoledronske kiseline, koncentracija
zoledronske kiseline u plazmi se naglo povećala, dostižući svoj maksimum
na kraju perioda infuzije, nakon je čega slijedio nagli pad do < 10% od
maksimalnih koncentracija poslije 4 sata i < 1% od maksmalnih
koncentracija poslije 24 sata, sa narednim produženim periodom veoma
niskih koncentracija koje nijesu prelazile 0,1% maksimalnih vrijednosti
prije druge infuzije lijeka 28. dana.
Intravenski primijenjena zoledronska kiselina eliminiše se procesom koji
ima tri faze: brzim dvofaznim nestankom iz sistemske cirkulacije, sa
poluvremenom eliminacije od t_(1/2α) 0,24 i t_(1/2β) 1,87 sati, nakon
čega slijedi duga faza eliminacije sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od t_(1/2γ) 146 sati. Nije bilo akumulacije zoledronske
kiseline u plazmi poslije višestrukih doza lijeka datih svakih 28 dana.
Zoledronska kiselina se ne metaboliše i izlučuje se nepromijenjena putem
bubrega. Tokom prvih 24 sata, 39 ± 16% date doze javlja se u urinu, dok
se ostatak uglavnom vezuje za koštano tkivo. Lijek se iz koštanog tkiva
oslobađa veoma sporo nazad u sistemsku cirkulaciju i eliminiše putem
bubrega. Ukupan klirens u organizmu iznosi 5,04 ± 2,5 l/h, nezavisno od
doze, i na njega ne utiče pol, starost, rasa i tjelesna masa. Povećanje
vremena trajanja infuzije sa 5 na 15 minuta izazvalo je 30% smanjenja
koncentracije zoledronske kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo
efekta na površinu ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na
vrijeme.
Kod primjene zoledronske kiseline varijabilnost farmakokinetičkih
parametara između pacijenata je visoka, kao i kod drugih bisfosfonata.
Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za zoledronsku kiselinu
koji se odnose na primjenu kod pacijenata sa hiperkalcemijom ili sa
insuficijencijom jetre. Zoledronska kiselina ne inhibira humane P450
enzime in vitro, ne podliježe biotransformaciji, a u studijama na
životinjama < 3% primijenjene doze otkrilo se u fecesu, ukazujući da
jetra nema značajnu ulogu u farmakokinetici zoledronske kiseline.
Bubrežni klirens zoledronske kiseline povezan je sa klirensom
kreatinina, gdje bubrežni klirens predstavlja 75 ± 33% klirensa
kreatinina, čija je srednja vrijednost 84 ± 29 ml/min (opseg od 22 do
143 ml/min) kod 64 ispitivanih pacijenata sa kancerom. Populaciona
analiza pokazala je da bi kod pacijenta sa klirensom kreatinina od 20
ml/min (teško oštećenje funkcije bubrega) ili 50 ml/min (umjereno
oštećenje funkcije) odgovarajući predviđeni klirens zoledronske kiseline
iznosio 37% odnosno 72%, u odnosu na pacijenta koji ima klirens
kreatinina od 84 ml/min. Raspoloživi su samo ograničeni farmakokinetički
podaci za pacijente sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina < 30 ml/min).
U in vitro studiji zoledronska kiselina je pokazala nizak afinitet za
ćelijske komponente humane krvi, sa odnosom prosječne koncentracije u
krvi i plazmi od 0,59 u rasponu koncentracije od 30 nanogram/ml do 5000
nanogram/ml. Vezivanje za proteine plazme je malo, sa nevezanom
frakcijom u rasponu od 60% sa 2 nanogram/ml do 77% sa 2000 nanogram/ml
zoledronske kiseline.
Specijalne populacije
Pedijatrijska populacija
Ograničeni farmakokinetički podaci kod djece sa teškom osteogenesis
imperfecta ukazuju na to da je kod djece uzrasta od 3 do 17 godina
farmakokinetika zoledronske kiseline slična kao kod odraslih sa sličnim
doziranjem u mg/kg. Čini se da starost, tjelesna masa, pol i klirens
kreatinina nemaju dejstvo na sistemsku izloženost zoledronskoj kiselini.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost
Najviša neletalna pojedinačna intravenska doza bila je 10 mg/kg tjelesne
mase kod miševa i 0,6 mg/kg kod pacova.
Subhronična i hronična toksičnost
Zoledronska kiselina se dobro podnosila kada se davala supkutano
pacovima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg dnevno tokom 4
nedjelje. Primjena doza od 0,001 mg/kg/dan supkutano kod pacova i 0,005
mg/kg/dan kod pasa intravenski na svake 2-3 nedjelje u trajanju do 52
nedjelje takođe je bila dobro podnošena.
Najčešći nalaz u ispitivanjima sa ponovljenim doziranjem sastojao se od
povećane primarne spongioze na metafizama dugih kostiju kod životinja
koje rastu prilikom primjene skoro svih doza, što je odraz farmakološke
antiresorpcijske aktivnosti jedinjenja.
Bezbjednosne granice koje se odnose na dejstvo na bubrege bile su uske
prilikom ispitivanja dugotrajne parenteralne primjene lijeka na
životinjama sa ponovljenim dozama, ali kumulativni nivoi bez neželjenih
događaja (engl. no adverse event levels, NOAELs) u ispitivanjima
primjene pojedinačnih doza (1,6 mg/kg) i višestrukih doza u periodu od
jednog mjeseca (0,06-0,6 mg/kg/dan) nijesu ukazali na promjene na
bubrezima pri dozama ekvivalentnim najvišim terapijskim dozama
namijenjenim za primjenu kod ljudi ili većim od njih. Dugotrajna
ponovljena primjena doza koje obuhvataju dozu zoledronske kiseline
namijenjenu za primjenu kod ljudi izazvala je toksikološke efekte na
drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezinu i
pluća, kao i na mjestima primjene intravenskih injekcija.
Reproduktivna toksičnost
Zoledronska kiselina bila je teratogena kod pacova pri supkutanim dozama
≥ 0,2 mg/kg. Iako nije zapažena teratogenost ili fetotoksičnost kod
kunića, potvrđena je maternalna toksičnost. Distocija je zapažena kod
pacova pri primjeni najniže doze (0,01 mg/kg tjelesne mase).
Mutagenost i karcinogeni potencijal
Zoledronska kiselina nije ispoljila mutagenost na obavljenim testovima
mutagenosti, a testiranje karcinogenosti nije dalo nikakve dokaze o
karcinogenom potencijalu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Manitol;
- natrijum citrat;
- voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, koncentrat lijeka
Zometa se mora razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5%
rastvorom glukoze.
Lijek Zometa koncentrat se ne smije miješati sa rastvorima koji sadrže
kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov
rastvor i treba ga primjenjivati samostalno, putem odvojenog infuzionog
sistema.
Ispitivanja sa nekoliko tipova infuzionih sistema napravljenih od
polivinil hlorida, polietilena i polipropilena nisu pokazala
inkompatibilnost sa lijekom Zometa.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije otvaranja: 3 godine.
Rok upotrebe nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta,
razblaženi rastvor za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ako se ne
upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe odgovoran
je korisnik i normalno ne smije biti duže od 24 h na temperaturi od
2°C-8°C. Rashlađeni rastvor treba da dostigne sobnu temperaturu prije
primjene.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja razblaženog rastvora za infuziju, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (6 ml), zatvorena
gumenim čepom od brombutil gume koji je obložen fluoropolimerom i
aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bezbojna staklena bočica od 6 ml i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene, 5 ml koncentrata iz jedne bočice ili potrebna količina
koncentrata koja se izvuče, se dalje razblažuje sa 100 ml rastvora za
infuziju koji ne sadrži kalcijum (0,9% rastvora natrijum hlorida ili 5%
rastvora glukoze).
Dodatne informacije o primjeni lijeka Zometa, uključujući način pripreme
redukovanih doza, je naveden u dijelu 4.2.
Infuzija se mora pripremati pod aseptičnim uslovima. Samo za jednokratnu
upotrebu.
Treba koristiti samo bistar rastvor bez prisutnih čestica i promjene
boje.
Odlaganje materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka se
obavlja u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/12/197-2164
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
20.12.2012. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Zometa, 4 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: zoledronska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sa 5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži:
4 mg zoledronske kiseline što odgovara 4,264 mg, zoledronske kiseline,
monohidrat.
Jedan ml koncentrata sadrži 0,8 mg zoledronske kiseline.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Prevencija komplikacija na kostima (patološke frakture, kompresija
kičme, zračenje ili operacija kostiju, ili hiperkalcemija izazvana
tumorom) kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji
zahvata i kosti.
- Terapija odraslih pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom
(engl. Tumor-induced hypercalaemia (TIH)).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Zometa može propisivati i primjenjivati samo ljekar sa iskustvom u
primjeni intravenskih bisfosfonata.
Pacijentima koji su na terapiji lijekom Zometa potrebno je dati Uputstvo
za lijek i Karticu – podsjetnik za pacijenta.
Doziranje
Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim
malignitetom koji zahvata i kosti
Odrasli i stariji pacijenti
Za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim
malignitetom koji zahvata i kosti preporučuje se doza od 4 mg
zoledronske kiseline svake 3 do 4 nedjelje.
Pacijenti treba svakodnevno da dobijaju i 500 mg suplemenata kalcijuma
oralno i 400 i.j. vitamina D.
Prilikom odlučivanja o tome da li terapiju radi prevencije komplikacija
na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno
je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3
mjeseca.
Terapija hiperkalcemije izazvane tumorom
Odrasli i stariji pacijenti
Preporučena doza kod hiperkalcemije (serumski kalcijum korigovan
albuminom ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je pojedinačna doza od 4 mg
zoledronske kiseline.
Oštećenje funkcije bubrega
Hiperkalcemija izazvana tumorom:
Kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom koji takođe imaju
teško oštećenje funkcije bubrega, lijek Zometa se može uvesti u terapiju
tek poslije procjene odnosa koristi i rizika terapije. U kliničkim
ispitivanjima lijek nijesu dobijali pacijenti sa koncentracijom
kreatinina u serumu > 400 mikromol/l ili > 4,5 mg/dl. Kod pacijenata sa
hiperkalcemijom izazvanom tumorom i sa koncentracijom kreatinina u
serumu < 400 mikromol/l ili < 4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4) nije neophodno
podešavanje doze.
Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim
malignitetom koji zahvata i kosti:
Kada se Zometa uvodi u terapiju kod pacijenata sa multiplim mijelomom
ili metastatskim lezijama na kostima, porijeklom od solidnih tumora,
neophodno je odrediti koncentracije kreatinina u serumu i klirens
kreatinina (CLCr). CLCr se izračunava na osnovu koncentracije kreatinina
u serumu pomoću Cockcroft-Gault formule. Zometa se ne preporučuje
pacijentima koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega prije
započinjanja terapije, a koje se u ovoj populaciji definiše kao CLCr <
30 ml/min. U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Zometa bili su
isključeni pacijenti čija je koncentracije kreatinina u serumu bila >
265 mikromol/l ili > 3,0 mg/dl.
Kod pacijenata sa metastazama na kostima i blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega prije započinjanja terapije, koje se za ovu
populaciju definiše kao CLCr 30-60 ml/min, preporučuje se primjena
lijeka Zometa u sljedećim dozama (vidjeti takođe dio 4.4):
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Početne vrijednosti klirensa | Preporučene doze lijeka |
| kreatinina (ml/min) | Zometa* |
+======================================+===============================+
| > 60 | 4,0 mg zoledronske kiseline |
| | |
| 50-60 | 3,5 mg^(∗) zoledronske |
| | kiseline |
| 40-49 | |
| | 3,3 mg^(∗) zoledronske |
| 30-39 | kiseline |
| | |
| | 3,0 mg^(∗) zoledronske |
| | kiseline |
+--------------------------------------+-------------------------------+
* Doze se računaju u odnosu na ciljne vrijednosti PIK-a od 0,66 (mg•h/l)
(CLCr = 75 ml/min). Redukovane doze za pacijente sa oštećenjem funkcije
bubrega izražene su tako da se očekuje da postignu isti PIK kao što je
kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 75 ml/min.
Nakon započinjanja terapije trebalo bi odrediti kreatinin u serumu prije
primjene svake doze lijeka Zometa, a terapiju treba obustaviti ako se
bubrežna funkcija pogorša. U kliničkim ispitivanjima pogoršanje bubrežne
funkcije definiše se na sljedeći način:
- za pacijente sa normalnim početnim koncentracijama kreatinina u serumu
(< 1,4 mg/dl ili < 124 mikromol/l), porast od 0,5 mg/dl ili 44
mikromol/l;
- za pacijente sa abnormalnom početnom koncentracijom kreatinina u
serumu (> 1,4 mg/dl ili > 124 mikromol/l), porast od 1,0 mg/dl ili 88
mikromol/l.
U kliničkim studijama lijek Zometa je ponovo uključivan u terapiju samo
kada su se koncentracije kreatinina vratile na vrijednost unutar 10% od
početnih koncentracija (vidjeti dio 4.4). Terapiju lijekom Zometa
trebalo bi ponovo započeti istim dozama kao i prije prekidanja terapije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene zoledronske kiseline kod djece uzrasta
od 1 do 17 godina nijesu utvrđene.
Podaci koji su trenutno dostupni opisani su u dijelu 5.1, ali ne može se
dati preporuka o doziranju.
Način primjene
Intravenska upotreba.
Lijek Zometa, 4 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, dalje se
razblažuje u 100 ml (vidjeti dio 6.6) i primjenjuje se kao jednokratna
intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
preporučuju se redukovane doze lijeka Zometa (vidjeti dio „Doziranje“ i
dio 4.4).
Uputstva za pripremanje redukovanih doza
Izvucite potrebnu količinu koncentrata na sljedeći način:
- 4,4 ml za dozu od 3,5 mg
- 4,1 ml za dozu od 3,3 mg
- 3,8 ml za dozu od 3,0 mg
Za informacije o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene,
vidjeti dio 6.6. Izvučena količina koncentrata mora se zatim razblažiti
u 100 ml sterilnog 0,9% rastvora NaCl ili 5% rastvora glukoze. Doza se
mora primijeniti kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od
najmanje 15 minuta.
Lijek Zometa, koncentrat za rastvor za infuziju, ne smije se miješati sa
infuzionim rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone
kao što je laktatni Ringerov rastvor, i treba da se primjenjuje kao
jednokratna intravenska infuzija u posebnoj infuzionoj liniji.
Pacijenti moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene lijeka
Zometa.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na druge bisfosfonate ili na
bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u dijelu 6.1.
- Dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Pacijenti moraju biti pregledani prije nego što prime lijek Zometa da bi
se utvrdilo da li su dovoljno hidrirani.
Treba izbjegavati preveliki unos tečnosti kod pacijenata kod kojih
postoji rizik od srčane insuficijencije.
Nakon započinjanja terapije lijekom Zometa treba pažljivo kontrolisati
standardne metaboličke parametre povezane sa hiperkalcemijom, kao što
su: koncentracije kalcijuma, fosfata i magnezijuma u serumu. Ako se
pojave hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, može biti
neophodna kratkotrajna terapija nadoknade (suplementna terapija).
Pacijenti sa neliječenom hiperkalcemijom generalno imaju izvestan stepen
poremećaja bubrežne funkcije, zbog čega je neophodno pažljivo
kontrolisati funkciju bubrega.
Lijek Zometa sadrži istu aktivnu supstancu kao i lijek Aclasta
(zoledronska kiselina). Pacijenti koji koriste lijek Zometa ne treba
istovremeno da primaju i lijek Aclasta ili bilo koje druge bisfosfonate,
s obzirom na to da su kombinovani efekti ovih ljekova nepoznati.
Bubrežna insuficijencija
Kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim
pogoršanjem funkcije bubrega neophodno je na odgovarajući način
procijeniti da li potencijalna korist od terapije lijekom Zometa
prevazilazi mogući rizik.
Prilikom odlučivanja o tome da li terapiju radi prevencije komplikacija
na kostima treba sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima,
potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati
tek za 2-3 mjeseca.
Primjena lijeka Zometa je povezana sa prijavljivanjem poremećaja
bubrežne funkcije. Faktori koji mogu da povećaju mogućnost za pogoršanje
funkcije bubrega su dehidratacija, postojeće oboljenje bubrega,
višestruko ponavljanje ciklusa terapije lijekom Zometa i drugim
bisfosfonatima, kao i upotreba drugih nefrotoksičnih ljekova. Iako je
tada rizik manji, do pogoršanja funkcije bubrega može doći i kada se
lijek Zometa u dozi od 4 mg prima u vremenskom periodu dužem od 15
minuta. Poslije početne ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske
kiseline prijavljivani su slučajevi pogoršanja funkcije bubrega koje je
progrediralo do bubrežne insuficijencije i dijalize. Ne tako često se
može javiti porast kreatinina u serumu kod nekih pacijenata kod kojih se
lijek Zometa hronično primjenjuje u preporučenim dozama za prevenciju
komplikacija na kostima.
Koncentracije kreatinina u serumu potrebno je određivati prije svake
sljedeće doze lijeka Zometa. Poslije započinjanja terapije kod
pacijenata sa metastazama kostiju i blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronske kiseline. Kod
pacijenata koji pokazuju znakove pogoršanja bubrežne funkcije tokom
liječenja, terapiju lijekom Zometa treba prekinuti. Terapiju lijekom
Zometa treba ponovo započeti samo kada se koncentracija kreatinina u
serumu vrati do unutar 10% od početnih vrijednosti. Terapiju lijekom
Zometa treba ponovo započeti istom dozom koja je primjenjivana prije
prekida terapije.
S obzirom na potencijalni uticaj zoledronske kiseline na bubrežnu
funkciju, nedostatak kliničkih podataka o bezbjednosti primjene lijeka
kod pacijenata sa teškim poremećajem bubrežne funkcije (u kliničkim
ispitivanjima definisano kao koncentracija kreatinina u serumu ≥ 400
mikromol/l ili ≥ 4,5 mg/dl za pacijente sa hiperkalcemijom izazvanom
tumorom odnosno kao koncentracija kreatinina u serumu ≥ 265 mikromol/l
ili ≥ 3,0 mg/dl kod pacijenata sa karcinomom i metastazama kostiju) na
početku liječenja i na ograničene farmakokinetičke podatke kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <
30 ml/min) na početku liječenja, primjena lijeka Zometa se ne
preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Insuficijencija jetre
Pošto postoje samo ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim
oštećenjem funkcije jetre, ne mogu se dati specifične preporuke za ovu
populaciju pacijenata.
Osteonekroza
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice je bila povremeno prijavljivana u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata koji su primali lijek Zometa. Iskustva
nakon stavljanja lijeka u promet i literatura pokazuju veću učestalost
prijavljivanja osteonekroze vilice na osnovu tipa tumora (uznapredovao
karcinom dojke, multipli mijelom). Ispitivanje pokazuje da je
osteonekroza vilice češća kod pacijenata sa mijelomom u poređenju sa
drugim tipovima karcinoma (vidjeti dio 5.1).
Kod pacijenata koji imaju nezarasle otvorene rane mekog tkiva u ustima
treba odložiti početak terapije ili novi ciklus terapije, osim u hitnim
medicinskim situacijama. Prije početka terapije bisfosfonatima, kod
pacijenata sa pratećim faktorima rizika preporučuje se stomatološki
pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i
individualna procjena koristi i rizika.
Prilikom procjene individualnog rizika od razvoja osteonekroze vilice,
treba uzeti u obzir sljedeće faktore rizika:
- Potentnost bisfosfonata (veći rizik kod visoko potentnih jedinjenja),
način primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu
dozu bisfosfonata.
- Karcinom, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije,
infekcija), pušenje.
- Istovremene terapije: hemoterapija, inhibitori angiogeneze (vidjeti
dio 4.5), radioterapija vrata i glave, kortikosteroidi.
- Bolest zuba u anamnezi, lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest,
invazivne dentalne zahvate (npr. vađenje zuba) i zubnu protezu koja
loše prijanja.
Tokom terapije lijekom Zometa, sve pacijente treba ohrabrivati da
održavaju dobru oralnu higijenu, idu na redovne preglede i kontrole kod
stomatologa, i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što su
klaćenje zuba, bol ili otok, ili ranice koje ne zarastaju ili ranice sa
sekrecijom i iscjedkom. U toku terapije trebalo bi oprezno razmotriti da
li da se izvode invazivni zahvati na zubima i trebalo bi ih izbjegavati
u bliskom vremenskom periodu od primjene zoledronske kiseline. Kod
pacijenata kod kojih se razvila osteonekroza vilice dok su na terapiji
bisfosfonatima, oralno-hirurška intervencija može da pogorša stanje.
Nema raspoloživih podataka o pacijentima kojima je neophodna
stomatološka procedura koji bi ukazali na potrebu za obustavljanjem
terapije bisfosfonatima u cilju redukcije rizika od osteonekroze vilice.
Plan terapije pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice treba
da bude određen u bliskoj saradnji ljekara koji vodi terapiju i
stomatologa ili oralnog hirurga sa iskustvom u liječenju osteonekroze
vilice. Ukoliko je moguće, treba razmotriti privremeni prekid terapije
zoledronskom kiselinom dok se stanje ne poboljša i prateći faktori
rizika ublaže.
Osteonekroza drugih anatomskih mjesta
Osteonekroza spoljašnjeg ušnog kanala prijavljena sa bisfosfonatima
uglavnom je povezana sa dugotrajnom terapijom. Mogući faktori rizika
osteonekroze spoljašnjeg ušnog kanala uključuju primjenu steroida i
hemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume.
Mogućnost osteonekroze spoljašnjeg ušnog kanala potrebno je razmotriti
kod pacijenata koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji
zahvataju uho, uključujući hronične infekcije uha.
Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih
mjesta, uključujući kuk i femur, koje su prijavljivane uglavnom kod
odraslih pacijenata oboljelih od raka koji su liječeni lijekom Zometa.
Mišićno-koštani bol
U postmarketinškom periodu prijavljivani su slučajevi teškog i povremeno
onesposobljavajućeg bola u kostima, zglobovima i/ili mišićima kod
pacijenata koji primaju lijek Zometa. Međutim, takvi izvještaji nijesu
česti. Vrijeme do pojave simptoma variralo je od jednog dana do nekoliko
mjeseci poslije početka terapije. Kod većine pacijenata simptomi su se
povukli poslije prestanka terapije. Kod manje grupe pacijenata simptomi
su se ponovo pojavili kada je lijek Zometa ili drugi bisfosfonat ponovo
uveden.
Atipične frakture femura
Kod terapije bisfosfonatima prijavljivane su atipične suptrohanterične i
dijafizalne frakture femura, prvenstveno kod pacijenta koji primaju
dugotrajnu terapiju zbog osteoporoze. Ove transverzalne (poprečne) ili
kratke dijagonalne (kose) frakture mogu se pojaviti bilo gdje na femuru,
od mjesta odmah ispod malog trohantera do odmah iznad suprakondilarnog
dijela. Ove frakture se javljaju ili u slučaju kada nema traume ili kod
minimalne traume, a neki pacijenti osjećaju bol u butini ili preponi
koji je često praćen radiološkim nalazom stres fraktura, nedjeljama ili
mjesecima prije nego što se ispolji kompletna fraktura femura. Frakture
su često obostrane, tako da se mora pregledati i femur druge noge kod
pacijenata koji su na terapiji bisfosfonatima i koji su imali frakturu
osovine femura. Prijavljivano je takođe sporo zarastanje ovih fraktura.
Prekid terapije bisfosfonatima kod pacijenata za koje se sumnja da imaju
atipičnu frakturu femura trebalo bi razmotriti na osnovu procjene
pacijenta, zasnovane na procjeni individualnog odnosa korist/rizik.
Tokom terapije bisfosfonatima pacijente bi trebalo savjetovati da
prijave bilo kakav bol u butini, kuku ili preponi, i svaki pacijent kod
koga se jave ovi simptomi mora se pregledati zbog moguće nepotpune
frakture femura.
Hipokalcemija
Prijavljeni su slučajevi hipokalcemije kod pacijenata koji su liječeni
lijekom Zometa. Srčana aritmija i neurološki neželjeni događaji
(uključujući konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) prijavljeni su
sekundarno uz slučajeve teške hipokalcemije. Prijavljeni su i slučajevi
teške hipokalcemije koji su zahtijevali hospitalizaciju. U nekim
slučajevima, hipokalcemija može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8).
Savjetuje se oprez kada se lijek Zometa primjenjuje sa ljekovima za koje
se zna da dovode do hipokalcemije, jer mogu imati sinergističko
djelovanje koje rezultuje teškom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.5). Prije
uvođenja terapije lijekom Zometa, potrebno je odrediti koncentraciju
kalcijuma u serumu i korigovati hipokalcemiju. Pacijentima treba davati
adekvatne količine suplemenata kalcijuma i vitamina D.
Lijek Zometa sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma. Međutim, ukoliko se fiziološki rastvor
(0,9% rastvor natrijum hlorida) koristi za rastvaranje lijeka Zometa
prije primjene, doza primljenog natrijuma bi u tom slučaju bila veća.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U kliničkim ispitivanjima, lijek Zometa je primjenjivan istovremeno sa
uobičajenim antikancerskim ljekovima, diureticima, antibioticima i
analgeticima bez pojave klinički uočljivih interakcija. Zoledronska
kiselina se ne vezuje u značajnoj mjeri za proteine plazme i ne inhibira
humane enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali zvanična ispitivanja
kliničkih interakcija nijesu obavljena.
Savjetuje se oprez kada se bisfosfonati primjenjuju sa aminoglikozidima,
kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje, pošto ovi ljekovi mogu
imati aditivni efekat, koji rezultuje nižim koncentracijama kalcijuma u
serumu (serumskog kalcijuma) duže nego što je potrebno (vidjeti dio
4.4).
Treba biti oprezan kada se lijek Zometa koristi sa drugim potencijalno
nefrotoksičnim ljekovima. Takođe treba obratiti pažnju na mogućnost da
se tokom liječenja razvije hipomagnezijemija.
Kod pacijenata sa multiplim mijelomom može se povećati rizik od bubrežne
disfunkcije kada se lijek Zometa koristi u kombinaciji sa talidomidom.
Savjetuje se oprez prilikom primjene lijeka Zometa sa ljekovima koji
imaju antiangiogeno dejstvo jer je uočena povećana učestalost
osteonekroze vilice kod pacijenata koji su istovremeno liječeni ovim
ljekovima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Potencijalni neželjeni efekti zoledronske kiseline na plodnost su
procjenjivani na pacovima na roditeljskoj i F1 generaciji. Došlo je do
pretjeranog farmakološkog efekta za koji se smatra da je povezan sa
inhibicijom metabolizma kalcijuma u kostima od strane jedinjenja, što je
dovelo do hipokalcemije u periodu okota, kao klasnog efekta
bisfosofonata, distocije i ranog završavanja studije. Zbog toga se na
osnovu ovih rezultata ne može utvrditi definitivno djelovanje
zoledronske kiseline na plodnost kod ljudi.
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o primjeni zoledronske kiseline u trudnoći.
Reproduktivne studije na životinjama sa zoledronskom kiselinom pokazale
su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni
rizik primjene kod ljudi. Lijek Zometa ne treba da se koristi u toku
trudnoće. Žene u reproduktivnom periodu treba posavjetovati da
izbjegavaju da zatrudne.
Dojenje
Nije poznato da li se zoledronska kiselina izlučuje u humano mlijeko.
Lijek Zometa je kontraindikovan kod žena koje doje (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Neželjene reakcije kao što su vrtoglavica i pospanost mogu imati uticaj
na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama, pa je zbog
toga neophodan oprez kada se tokom primjene lijeka Zometa upravlja
vozilom i rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U toku tri dana od primjene lijeka Zometa, često se prijavljuje reakcija
akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u kostima, groznicu, zamor,
artralgiju, mialgiju, ukočenost i artritis sa posljedičnim otokom
zglobova; ovi simptomi obično nestaju tokom nekoliko dana (vidjeti opis
izabranih neželjenih dejstava).
Utvrđeni su sljedeći važni rizici primjene lijeka Zometa u odobrenim
indikacijama: oštećenje bubrežne funkcije, osteonekroza vilice, reakcija
akutne faze, hipokalcemija, atrijalna fibrilacija, anafilaksa,
intersticijalna bolest pluća. Učestalost za svaki određeni rizik je
prikazana u Tabeli 1.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije lijeka, navedene u Tabeli 1, prikupljene su
iz kliničkih studija i postmarketinških izvještaja, uglavnom kod
hronične terapije sa 4 mg zoledronske kiseline:
Tabela 1
Neželjena dejstva su rangirana prema učestalosti, i to prvo od
najčešćih, koristeći sljedeću konvenciju: veoma često (≥ l/10), često (≥
l/100, < 1/10), povremeno (≥ l/l000, < 1/100), rijetko (≥ l/10000, <
1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+=====================================+=====================================+
| Često: | anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | trombocitopenija, leukopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | pancitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | reakcija preosjetljivosti |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | angioneurotski edem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | anksioznost, poremećaj spavanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | konfuzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | vrtoglavica, parestezija, |
| | disgeuzija, hipoestezija, |
| | hiperestezija, tremor, somnolencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko: | konvulzije, hipoestezija i tetanija |
| | (kao posljedica hipokalcemije) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | konjunktivitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | zamućen vid, skleritis i orbitalna |
| | inflamacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | uveitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko: | episkleritis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | hipertenzija, hipotenzija, |
| | atrijalna fibrilacija, hipotenzija |
| | koja vodi u sinkopu ili |
| | cirkulatorni kolaps |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | bradikardija, srčana aritmija (kao |
| | posljedica hipokalcemije) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | dispnea, kašalj, bronhokonstrikcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | intersticijalna bolest pluća |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | mučnina, povraćanje, smanjen apetit |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | dijareja, konstipacija, abdominalni |
| | bol, |
| | |
| | dispepsija, stomatitis, suva usta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | svrab, osip (uključujući |
| | eritematozni i |
| | |
| | makularni osip), pojačano znojenje |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | bol u kostima, mialgija, |
| | artralgija, opšti bol |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | grčevi u mišićima, osteonekroza |
| | vilice |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko: | osteonekroza spoljašnjeg ušnog |
| | kanala (neželjeno dejstvo klase |
| | bisfosfonata) i drugih anatomskih |
| | mjesta, uključujući femur i kuk |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | oštećenje funkcije bubrega |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | akutna bubrežna insuficijencija, |
| | hematurija, proteinurija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | stečeni Fankonijev sindrom |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | tubulointersticijski nefritis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | groznica, sindrom sličan gripu |
| | (uključujući zamor, ukočenost, |
| | slabost i crvenilo) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | astenija, periferni edem, reakcije |
| | na mjestu ubrizgavanja (uključujući |
| | bol, iritaciju, otok, |
| | |
| | induraciju), bol u grudima, porast |
| | tjelesne mase, |
| | |
| | anafilaktička reakcija/šok, |
| | urtikarija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Artritis i otok zglobova kao |
| | simptomi reakcije akutne faze |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često: | hipofosfatemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | porast koncentracije kreatinina i |
| | ureje u krvi, hipokalcemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | hipomagnezijemija, hipokalijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | hiperkalijemija, hipernatrijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Opis izabranih neželjenih reakcija
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Zometa je povezan sa izvještajima o bubrežnoj disfunkciji. U
objedinjenim analizama bezbjednosnih podataka iz registracionih studija
lijeka Zometa za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata sa
uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti, učestalost neželjenih
dejstava koja se odnose na poremećaj bubrežne funkcije, za koje se
sumnja da su povezani sa lijekom Zometa (neželjena dejstva), bila je
sljedeća: mutipli mijelom (3,2%), kancer prostate (3,1%), kancer dojke
(4,3%), kancer pluća i drugi solidni tumori (3,2%).
Faktori koji mogu da povećaju mogućnost za pogoršanje bubrežne funkcije
uključuju dehidrataciju, prethodno postojeće oštećenje funkcije bubrega,
višestruku terapiju lijekom Zometa ili drugim bisfosfonatima, kao i
istovremenu primjenu nefrotoksičnih ljekova ili davanje lijeka kroz
infuziju u kraćem vremenskom periodu nego što je propisano. Pogoršanje
bubrežne funkcije, progresija do bubrežne insuficijencije i dijalize
prijavljeni su kod pacijenata poslije inicijalne doze ili jednokratne
doze od 4 mg zoledronske kiseline (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza vilice
Slučajevi osteonekroze vilice prijavljivani su pretežno kod onkoloških
pacijenata koji su liječeni ljekovima koji inhibiraju resorpciju kosti,
kao što je lijek Zometa (vidjeti dio 4.4). Mnogi od ovih pacijenata
takođe su primali hemoterapiju i kortikosteroide, i imali su znakove
lokalne infekcije, uključujući osteomijelitis. Većina izvještaja se
odnosi na onkološke pacijente nakon vađenja zuba ili nekih drugih
stomatoloških intervencija.
Atrijalna fibrilacija
U jednoj 3-godišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, kontrolisanoj
studiji kojom je procijenjena efikasnost i bezbjednost primjene 5 mg
zoledronske kiseline jednom godišnje u odnosu na placebo u terapiji
postmenopauzne osteoporoze (PMO), ukupna incidenca atrijalne fibrilacije
bila je 2,5% (96 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg
zoledronske kiseline i 1,9% (75 od 3852) kod pacijenata koji su primali
placebo. Stopa teških atrijalnih fibrilacija bila je 1,3% (51 od 3862)
kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 0,6% (22 od
3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Neravnoteža uočena u ovom
ispitivanju nije bila uočena u drugim ispitivanjima sa zoledronskom
kiselinom, uključujući one sa lijekom Zometa (zoledronska kiselina) u
dozi od 4 mg svake 3-4 nedjelje kod onkoloških pacijenata. Mehanizam
koji stoji iza povećane incidence atrijalnih fibrilacija u ovom
pojedinačnom kliničkom ispitivanju nije poznat.
Reakcija akutne faze
Ova neželjena reakcija na lijek sastoji se od skupa simptoma koji
uključuju groznicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu,
povraćanje, dijareju, artralgiju i artritis sa posljedičnim oticanjem
zglobova. Vrijeme početka je ≤ 3 dana poslije infuzije lijeka Zometa, a
za ovu reakciju se takođe koriste termini kao što su „simptomi slični
gripu“ ili „simptomi nakon doziranja“.
Atipične frakture femura
Tokom postmarketinškog iskustva sljedeće neželjene reakcije su
prijavljene (učestalost rijetka): atipične suptrohanterične i
dijafizalne frakture femura (klasna neželjena reakcija bisfosfonata).
Neželjena dejstva u vezi sa hipokalcemijom
Hipokalcemija je važan identifikovani rizik povezan sa primjenom lijeka
Zometa u odobrenim indikacijama. Na osnovu pregleda podataka iz
kliničkog ispitivanja i iz postmarketinških slučajeva, postoji dovoljno
dokaza koji podržavaju povezanost terapije lijekom Zometa, prijavljenih
slučajeva hipokalcemije i sekundarnog razvoja srčane aritmije. Takođe,
postoji povezanost hipokalcemije i sekundarnih neuroloških poremećaja
prijavljenih u tim slučajevima, koji uključuju: konvulzije, hipoesteziju
i tetaniju (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Kliničko iskustvo sa akutnim predoziranjem lijekom Zometa je ograničeno.
Prijavljena je greškom data doza od 48 mg zoledronske kiseline.
Pacijente koji su primili doze veće od preporučenih treba pažljivo
nadzirati (vidjeti dio 4.2), pošto su uočeni poremećaji bubrežne
funkcije (uključujući bubrežnu insuficijenciju) i poremećaji
koncentracije elektrolita u serumu (uključujući kalcijum, fosfor i
magnezijum). U slučaju hipokalcemije treba dati infuzije
kalcijum-glukonata ako je klinički indikovano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju,
bisfosfonati
ATC kod: M05BA08
Zoledronska kiselina pripada klasi bisfosfonata i djeluje prvenstveno na
kosti. Ona je inhibitor osteoklastne resorpcije kosti.
Selektivno dejstvo bisfosfonata na kost zasnovano je na njihovom visokom
afinitetu za mineralizovanu kost, ali tačan molekularni mehanizam koji
dovodi do inhibicije osteoklastne aktivnosti još uvijek je nejasan. U
dugotrajnim ispitivanjima sprovedenim na životinjama, zoledronska
kiselina inhibira resorpciju kosti bez nepovoljnih dejstava na
stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.
Osim što je moćan inhibitor resorpcije kosti, zoledronska kiselina
takođe posjeduje nekoliko antitumorskih svojstava koja mogu da doprinesu
ukupnoj efikasnosti terapije metastatske bolesti kostiju. U
pretkliničkim studijama pokazana su sljedeća svojstva:
- In vivo: Inhibicija osteoklastne resorpcije kosti, koja mijenja
mikrookruženje koštane srži, čineći je manje pogodnom za rast
tumorskih ćelija, antiangiogena aktivnost i analgetska aktivnost.
- In vitro: Inhibicija osteoblastne proliferacije, direktna citostatska
i proapoptotska aktivnost na tumorske ćelije, sinergistički
citostatski efekat sa drugim antikancerskim ljekovima,
antiadhezivna/invazivna aktivnost.
Rezultati kliničkih ispitivanja u prevenciji komplikacija na kostima kod
pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti
Prva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija
poredila je 4 mg zoledronske kiseline sa placebom u prevenciji
komplikacija povezanih sa kostima kod pacijenata sa kancerom prostate.
Zoledronska kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio pacijenata
koji su imali najmanje jednu komplikaciju povezanu sa kostima,
produžavala je medijanu vremena do prve komplikacije povezane sa kostima
za > 5 mjeseci, a smanjivala godišnju incidencu događaja po pacijentu –
stopu morbiditeta kostiju. Višestruka analiza događaja pokazala je
smanjenje rizika od razvoja komplikacija povezanih sa kostima za 36% u
grupi sa 4 mg zoledronske kiseline u poređenju sa placebom. Pacijenti
koji su primali 4 mg zoledronske kiseline prijavili su manji porast
intenziteta bola od onih na placebu, a razlika je dostigla značajnost u
3, 9, 21. i 24. mjesecu. Manji broj pacijenata koji su dobijali 4 mg
zoledronske kiseline imao je patološke frakture. Efekti terapije bili su
manje izraženi kod pacijenata sa blastnim lezijama. Rezultati
efikasnosti dati su u Tabeli 2.
U drugoj studiji koja je uključivala solidne tumore osim dojke i
prostate, 4 mg zoledronske kiseline značajno je smanjilo udio pacijenata
sa komplikacijama na kostima, odložilo medijanu vremena do prve
komplikacije na kostima za > 2 mjeseca i smanjilo stopu morbiditeta
kostiju. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od
razvoja komplikacija na kostima za 30,7% u grupi sa 4 mg zoledronske
kiseline u poređenju sa placebom. Rezultati efikasnosti dati su u Tabeli
3.
Tabela 2: Rezultati efikasnosti (pacijenti sa kancerom prostate koji
primaju hormonsku terapiju)
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| | Bilo koja komplikacija | Frakture* | Radijaciona terapija |
| | na kostima (+TIH) | | |
| | | | kosti |
+================+=============+==========+=============+==========+=============+==========+
| | 4 mg | Placebo | 4 mg | Placebo | 4 mg | Placebo |
| | zoledronske | | zoledronske | | zoledronske | |
| | kiseline | | kiseline | | kiseline | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| Udio | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| pacijenata sa | | | | | | |
| komplikacijama | | | | | | |
| na kostima (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,028 | 0,052 | 0,119 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| Medijana | 488 | 321 | ND | ND | ND | 640 |
| vremena do | | | | | | |
| pojave | | | | | | |
| komplikacija | | | | | | |
| na kostima | | | | | | |
| (dani) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,009 | 0,020 | 0,055 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| Stopa | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| morbiditeta | | | | | | |
| kostiju | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,005 | 0,023 | 0,060 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| Smanjenje | 36 | – | NP | NP | NP | NP |
| rizika od | | | | | | |
| višestrukih | | | | | | |
| događaja** (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,002 | NP | NP |
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
* Uključuje vertebralne i nevertebralne frakture
** Odnosi se na sve kompikacije na kostima, ukupan broj, kao i vrijeme
do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja
ND – Nije dostignuto
NP – Nije primjenljivo
Tabela 3: Rezultati efikasnosti (solidni tumori osim kancera dojke ili
prostate)
+----------------+------------------------+------------------------+-----------------------+
| | Bilo koja komplikacija | Frakture* | Radijaciona terapija |
| | na kostima (+TIH) | | |
| | | | kosti |
+================+=============+==========+=============+==========+=============+=========+
| | 4 mg | Placebo | 4 mg | Placebo | 4 mg | Placebo |
| | zoledronske | | zoledronske | | zoledronske | |
| | kiseline | | kiseline | | kiseline | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| Udio | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| pacijenata sa | | | | | | |
| komplikacijama | | | | | | |
| na kostima (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| p-vrijednost | 0,039 | 0,064 | 0,173 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| Medijana | 236 | 155 | ND | ND | 424 | 307 |
| vremena do | | | | | | |
| pojave | | | | | | |
| komplikacija | | | | | | |
| na kostima | | | | | | |
| (dani) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| p-vrijednost | 0,009 | 0,020 | 0,079 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| Stopa | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| morbiditeta | | | | | | |
| kostiju | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| p-vrijednost | 0,012 | 0,066 | 0,099 |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| Smanjenje | 30,7 | – | NP | NP | NP | NP |
| rizika od | | | | | | |
| višestrukih | | | | | | |
| događaja** (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+----------+-------------+---------+
| p-vrijednost | 0,003 | NP | NP |
+----------------+------------------------+------------------------+-----------------------+
* Uključuje vertebralne i nevertebralne frakture
** Odnosi se na sve kompikacije na kostima, ukupan broj, kao i vrijeme
do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja
ND – Nije dostignuto
NP – Nije primjenljivo
U trećoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze III, 4 mg
zoledronske kiseline ili 90 mg pamidronata datih svake 3 do 4 nedjelje
poređeni su kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili kancerom dojke sa
makar jednom koštanom lezijom. Rezultati su pokazali da je 4 mg
zoledronske kiseline ispoljilo uporedivu efikasnost sa 90 mg pamidronata
u prevenciji komplikacija na kostima. Analiza višestrukih događaja
otkrila je značajno smanjenje rizika za 16% kod pacijenata na terapiji
sa 4 mg zoledronske kiseline u poređenju sa pacijentima koji su primali
pamidronat. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 4.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti (pacijenti sa kancerom dojke ili
multiplim mijelomom)
+----------------+------------------------+-----------------------+------------------------+
| | Bilo koja komplikacija | Frakture* | Radijaciona terapija |
| | na kostima (+TIH) | | |
| | | | kosti |
+================+=============+==========+=============+=========+=============+==========+
| | 4 mg | Pam 90 | 4 mg | Pam 90 | 4 mg | Pam 90 |
| | zoledronske | mg | zoledronske | mg | zoledronske | mg |
| | kiseline | | kiseline | | kiseline | |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| Udio | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| pacijenata sa | | | | | | |
| komplikacijama | | | | | | |
| na kostima (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,198 | 0,653 | 0,037 |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| Medijana | 376 | 356 | ND | 714 | ND | ND |
| vremena do | | | | | | |
| pojave | | | | | | |
| komplikacija | | | | | | |
| na kostima | | | | | | |
| (dani) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,151 | 0,672 | 0,026 |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| Stopa | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| morbiditeta | | | | | | |
| kostiju | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,084 | 0,614 | 0,015 |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| Smanjenje | 16 | – | NP | NP | NP | NP |
| rizika od | | | | | | |
| višestrukih | | | | | | |
| događaja** (%) | | | | | | |
+----------------+-------------+----------+-------------+---------+-------------+----------+
| p-vrijednost | 0,030 | NP | NP |
+----------------+------------------------+-----------------------+------------------------+
* Uključuje vertebralne i ne-vertebralne frakture
** Odnosi se na sve komplikacije na kostima, ukupan broj, kao i vrijeme
do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja
ND – Nije dostignuto
NP – Nije primjenjljivo
Zoledronska kiselina od 4 mg takođe je ispitivana u dvostruko slijepoj,
randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji na 228 pacijenata sa
dokazanim metastazama na kostima porijeklom od kancera dojke da bi se
procijenilo dejstvo 4 mg zoledronske kiseline na odnos stope
komplikacija na kostima izračunat kao ukupan broj komplikacija na
kostima (isključujući hiperkalcemiju i prilagođen za prethodne
frakture), podijeljen sa ukupnim periodom rizika. Pacijenti su primali
ili 4 mg zoledronske kiseline ili placebo na svake četiri nedjelje tokom
jedne godine. Pacijenti su bili ravnomjerno raspoređeni u grupu koja
dobija zoledronsku kiselinu i grupu koja dobija placebo.
Stopa komplikacija na kostima (događaja po osobi-godini) iznosila je
0,628 kod terapije zoledronskom kiselinom, u odnosu na 1,096 kod
pacijenata koji su primali placebo. Udio pacijenata sa najmanje jednim
događajem koji se odnosio na komplikacije na kostima (izuzev
hiperkalcemije) iznosila je 29,8% kod pacijenata liječenih zoledronskom
kiselinom nasuprot 49,6% kod placebo grupe (p = 0,003). Medijana vremena
do pojave prve komplikacije na kostima nije postignuta u grupi koja je
bila na terapiji zoledronskom kiselinom do kraja studije i bila je
značajno produžena u poređenju sa placebom (p = 0,007).
Prema analizi višestrukih događaja, zoledronska kiselina u dozi od 4 mg
smanjila je rizik od komplikacija na kostima za 41% (stopa rizika =
0,59; p = 0,019) u poređenju sa placebom.
U grupi liječenoj zoledronskom kiselinom došlo je do statistički
značajnog poboljšanja skora koji se odnosi na bol (korišćen je Brief
Pain Inventory, BPI) nakon 4 nedjelje i kod svakog sljedećeg vremenskog
perioda tokom studije, u poređenju sa placebom (Slika 1). Skor bola kod
zoledronske kiseline bio je stalno ispod početnih vrijednosti, a
smanjenje bola bilo je praćeno trendom smanjivanja analgetskog skora.
Slika 1. Srednje promjene BPI skorova u odnosu na početne vrijednosti.
Statistički značajne razlike obilježene su (*p < 0,05) za poređenje među
terapijama (4 mg zoledronske kiseline u odnosu na placebo)
[]
Placebo Δ
Zometa □
BPI srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti
Vrijeme provedeno u studiji (nedjelje)
Ispitivanje CZOL446EUS122/SWOG
Primarni cilj ovog opservacionog ispitivanja je bio da se procijeni
kumulativna incidenca osteonekroze vilice nakon 3 godine kod pacijenata
oboljelih od karcinoma sa metastazama kostiju koji su primali
zoledronsku kiselinu. Terapija inhibicije osteoklasta, druge terapije
karcinoma i dentalna njega su sprovedeni kako je klinički indikovano da
bi se najbolje sprovela njega po uzoru na akademsku i lokalnu
zdravstvenu praksu (engl. community-based care). Bilo je preporučeno
sprovođenje stomatološkog pregleda na početku, ali nije bilo obavezno.
Među 3491 pacijentom koji se mogao ocijeniti, potvrđeno je bilo 87
slučajeva dijagnoze osteonekroze vilice. Ukupna procijenjena kumulativna
incidenca potvrđene osteonekroze vilice nakon 3 godine bila je 2,8% (95%
CI: 2,3 – 3,5%). Stope su bile 0,8% u prvoj godini i 2,0% u drugoj
godini. Stope potvrđene osteonekroze vilice nakon 3 godine bile su
najviše kod pacijenata sa mijelomom (4,3%), a najniže kod pacijenata sa
karcinomom dojke (2,4%). Broj slučajeva potvrđene osteonekroze vilice
bio je statistički značajno viši kod pacijenata sa multiplim mijelomom
(p = 0,03) u poređenju sa ostalim vrstama karcinoma zajedno.
Rezultati kliničkih ispitivanja u terapiji hiperkalcemije izazvane
tumorom
Klinička ispitivanja hiperkalcemije izazvane tumorom pokazala su da je
za djelovanje zoledronske kiseline karakteristično da smanjuje nivo
kalcijuma u serumu i izlučivanje kalcijuma urinom. U studijama faze I
koje su se odnosile na određivanje doze lijeka kod pacijenata sa blagom
do umjerenom hiperkalcemijom izazvanom tumorom, ispitane efikasne doze
bile su u rasponu od približno 1,2 do 2,5 mg.
Da bi se procijenilo dejstvo zoledronske kiseline u dozi od 4 mg naspram
pamidronata od 90 mg, rezultati dvije pivotalne multicentrične studije u
koje su bili uključeni pacijenti sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom
iskombinovani su u unaprijed planiranoj analizi. Došlo je do brže
normalizacije korigovanog serumskog kalcijuma četvrtog dana za 8 mg
zoledronske kiseline i sedmog dana za 4 mg i 8 mg zoledronske kiseline.
Uočene su sljedeće stope odgovora:
Tabela 5: Udio učesnika sa potpunim odgovorom po danima u kombinovanim
ispitivanjima na pacijentima sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Dan 4 | Dan 7 | Dan 10 |
+====================+====================+====================+====================+
| 4 mg zoledronske | 45,3% (p = 0,104) | 82,6% (p = 0,005)* | 88,4% (p = 0,002)* |
| kiseline | | | |
| | | | |
| (N = 86) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 8 mg zoledronske | 55,6% (p = 0,021)* | 83,3% (p = 0,010)* | 86,7% (p = 0,015)* |
| kiseline | | | |
| | | | |
| (N = 90) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pamidronat 90 mg | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
| | | | |
| (N = 99) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *p-vrijednosti u poređenju sa pamidronatom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Medijana vremena do postizanja normokalcemije bila je 4 dana. Medijana
vremena do relapsa (ponovnog povećanja albuminom korigovanog serumskog
kalcijuma ≥ 2,9 mmol/l) bila je 30 do 40 dana za pacijente na terapiji
zoledronskom kiselinom naspram 17 dana za one na terapiji pamidronatom
90 mg (p-vrijednosti: 0,001 za 4 mg i 0,007 za 8 mg zoledronske
kiseline). Nije bilo statistički značajnih razlika između dvije doze
zoledronske kiseline.
U okviru kliničkog ispitivanja 69 pacijenata koji su ponovo oboljeli ili
koji nijesu reagovali na inicijalnu terapiju (4 mg, 8 mg zoledronske
kiseline ili pamidronat 90 mg) ponovo su liječeni dozom od 8 mg
zoledronske kiseline. Stopa odgovora kod ovih pacijenata je bila
približno oko 52%. S obzirom na to da su ovi pacijenti primali samo dozu
od 8mg, ne postoje dostupni podaci koji bi omogućili poređenje sa dozom
od 4 mg zoledronske kiseline.
U kliničkim ispitivanjima obavljenim kod pacijenata sa hiperkalcemijom
izazvanom tumorom, ukupni bezbjednosni profil među sve tri terapijske
grupe (zoledronska kiselina 4 i 8 mg i pamidronat 90 mg) bio je sličan
po tipu i težini.
Pedijatrijska populacija
Rezultati kliničkih studija u terapiji teške osteogenesis imperfecta kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina
Efekti intravenske primjene zoledronske kiseline u terapiji
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 do 17 godina) sa teškim oblikom
osteogenesis imperfecta (tip I, III i IV) upoređivani su sa efektima
intravenski primijenjenog pamidronata u jednoj internacionalnoj,
multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji sa 74 pacijenta u
jednoj i 76 pacijenata u drugoj terapijskoj grupi zasebno. Trajanje
ispitivanja terapije bilo je 12 mjeseci, čemu je prethodio skrining
period u trajanju od 4 do 9 nedjelja, tokom kojeg su pacijenti uzimali
vitamin D i suplemente elementarnog kalcijuma u toku najmanje 2
nedjelje. U kliničkom programu, pacijenti uzrasta od 1 do < 3 godine
primali su 0,025 mg/kg zoledronske kiseline (do maksimalne pojedinačne
doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a pacijenti uzrasta od 3 do 17 godina
primali su 0,05 mg/kg zoledronske kiseline (do maksimalne pojedinačne
doze od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Produžena studija je sprovedena da bi
se ispitala dugotrajna opšta i bubrežna bezbjednost primjene zoledronske
kiseline jedanput ili dvaput godišnje tokom 12-mjesečnog produženja
terapijskog perioda kod djece koja su završila jednogodišnju terapiju
ili zoledronskom kiselinom ili pamidronatom u osnovnoj studiji.
Primarni ishod studije je bila promjena procenta mineralne gustine
kostiju lumbalne kičme (engl. bone mineral density, BMD) u odnosu na
početne vrijednosti poslije 12 mjeseci od početka terapije. Procijenjeni
efekti terapije na BMD su bili slični, ali dizajn studije nije bio
dovoljno robustan da bi se utvrdila neinferiornost u pogledu efikasnosti
za zoledronsku kiselinu. Konkretno, nije postojao jasan dokaz o
efikasnosti u pogledu uticaja na incidencu fraktura ili pojavu bola.
Neželjene reakcije tipa fraktura dugih kostiju donjih ekstremiteta
prijavljene su kod približno 24% (femur) i 14% (tibia) pacijenata
liječenih zoledronskom kiselinom nasuprot 12% odnosno 5% pacijenata
liječenih pamidronatom, kod pacijenata sa teškim oblikom osteogenesis
imperfecta, bez obzira na tip ili uzrok bolesti, ali ukupna incidenca
fraktura je bila uporediva kod pacijenata liječenih zoledronskom
kiselinom i pamidronatom: 43% (32/74) naspram 41% (31/76).
Interpretacija rizika od frakture kod pacijenata sa teškom osteogenesis
imperfecta je otežana zbog činjenice da su frakture česte i da su
sastavni dio procesa bolesti.
Vrsta neželjenih reakcija zabilježena u ovoj populaciji slična je
neželjenim reakcijama prethodno prikazanim u grupi odraslih pacijenata
sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti (vidjeti dio 4.8).
Neželjene reakcije rangirane prema rastućoj učestalosti prikazane su u
Tabeli 6. Korišćena je sljedeća uobičajena klasifikacija:
veoma često (≥ l/10), često (≥ l/100 do < 1/10), povremeno (≥ l/l 000 do
< 1/100), rijetko (≥ l/10 000 do < 1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 6: Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom
osteogenesis imperfecta¹
-----------------------------------------------------------------------
Poremećaji nervnog sistema
------------------------------------- ---------------------------------
Često: glavobolja
Kardiološki poremećaji
Često: tahikardija
Respiratorni, torakalni i
medijastinalni poremećaji
Često: nazofaringitis
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često: povraćanje, mučnina
Često: abdominalni bol
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i
vezivnog tkiva
Često: bol u ekstremitetima, artralgija,
muskuloskeletni bol
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu
primjene
Veoma često: pireksija, zamor
Često: reakcija akutne faze, bol
Ispitivanja
Veoma često: hipokalcemija
Često: hipofosfatemija
-----------------------------------------------------------------------
¹ Neželjene reakcije koje se javljaju sa učestalošću od < 5% medicinski
su procijenjene i pokazano je da se radi o slučajevima koji su skladu sa
dobro utvrđenim bezbjednosnim profilom lijeka Zometa (vidjeti dio 4.8).
Čini se da je zoledronska kiselina, kod pedijatrijskih pacijenata sa
teškim oblikom osteogenesis imperfecta, povezana sa izraženijim rizikom
od reakcije akutne faze, hipokalcemije i neobjašnjene tahikardije, u
poređenju sa pamidronatom, ali ove razlike se smanjuju poslije narednih
infuzija.
Evropska agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja
rezultata studija sa zolendronskom kiselinom u svim podgrupama
pedijatrijskih pacijenata u terapiji hiperkalcemije izazvane tumorom i
prevenciji komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim
malignitetom koji zahvata kosti (vidjeti dio 4.2. za informacije o
primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Pojedinačne i višestruke infuzije u trajanju od 5 i 15 minuta sa 2, 4, 8
i 16 mg zoledronske kiseline kod 64 pacijenta sa metastazama na kostima
dale su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje je utvrđeno da nijesu
dozno zavisni.
Nakon započinjanja infuzije zoledronske kiseline, koncentracija
zoledronske kiseline u plazmi se naglo povećala, dostižući svoj maksimum
na kraju perioda infuzije, nakon je čega slijedio nagli pad do < 10% od
maksimalnih koncentracija poslije 4 sata i < 1% od maksmalnih
koncentracija poslije 24 sata, sa narednim produženim periodom veoma
niskih koncentracija koje nijesu prelazile 0,1% maksimalnih vrijednosti
prije druge infuzije lijeka 28. dana.
Intravenski primijenjena zoledronska kiselina eliminiše se procesom koji
ima tri faze: brzim dvofaznim nestankom iz sistemske cirkulacije, sa
poluvremenom eliminacije od t_(1/2α) 0,24 i t_(1/2β) 1,87 sati, nakon
čega slijedi duga faza eliminacije sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od t_(1/2γ) 146 sati. Nije bilo akumulacije zoledronske
kiseline u plazmi poslije višestrukih doza lijeka datih svakih 28 dana.
Zoledronska kiselina se ne metaboliše i izlučuje se nepromijenjena putem
bubrega. Tokom prvih 24 sata, 39 ± 16% date doze javlja se u urinu, dok
se ostatak uglavnom vezuje za koštano tkivo. Lijek se iz koštanog tkiva
oslobađa veoma sporo nazad u sistemsku cirkulaciju i eliminiše putem
bubrega. Ukupan klirens u organizmu iznosi 5,04 ± 2,5 l/h, nezavisno od
doze, i na njega ne utiče pol, starost, rasa i tjelesna masa. Povećanje
vremena trajanja infuzije sa 5 na 15 minuta izazvalo je 30% smanjenja
koncentracije zoledronske kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo
efekta na površinu ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na
vrijeme.
Kod primjene zoledronske kiseline varijabilnost farmakokinetičkih
parametara između pacijenata je visoka, kao i kod drugih bisfosfonata.
Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za zoledronsku kiselinu
koji se odnose na primjenu kod pacijenata sa hiperkalcemijom ili sa
insuficijencijom jetre. Zoledronska kiselina ne inhibira humane P450
enzime in vitro, ne podliježe biotransformaciji, a u studijama na
životinjama < 3% primijenjene doze otkrilo se u fecesu, ukazujući da
jetra nema značajnu ulogu u farmakokinetici zoledronske kiseline.
Bubrežni klirens zoledronske kiseline povezan je sa klirensom
kreatinina, gdje bubrežni klirens predstavlja 75 ± 33% klirensa
kreatinina, čija je srednja vrijednost 84 ± 29 ml/min (opseg od 22 do
143 ml/min) kod 64 ispitivanih pacijenata sa kancerom. Populaciona
analiza pokazala je da bi kod pacijenta sa klirensom kreatinina od 20
ml/min (teško oštećenje funkcije bubrega) ili 50 ml/min (umjereno
oštećenje funkcije) odgovarajući predviđeni klirens zoledronske kiseline
iznosio 37% odnosno 72%, u odnosu na pacijenta koji ima klirens
kreatinina od 84 ml/min. Raspoloživi su samo ograničeni farmakokinetički
podaci za pacijente sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina < 30 ml/min).
U in vitro studiji zoledronska kiselina je pokazala nizak afinitet za
ćelijske komponente humane krvi, sa odnosom prosječne koncentracije u
krvi i plazmi od 0,59 u rasponu koncentracije od 30 nanogram/ml do 5000
nanogram/ml. Vezivanje za proteine plazme je malo, sa nevezanom
frakcijom u rasponu od 60% sa 2 nanogram/ml do 77% sa 2000 nanogram/ml
zoledronske kiseline.
Specijalne populacije
Pedijatrijska populacija
Ograničeni farmakokinetički podaci kod djece sa teškom osteogenesis
imperfecta ukazuju na to da je kod djece uzrasta od 3 do 17 godina
farmakokinetika zoledronske kiseline slična kao kod odraslih sa sličnim
doziranjem u mg/kg. Čini se da starost, tjelesna masa, pol i klirens
kreatinina nemaju dejstvo na sistemsku izloženost zoledronskoj kiselini.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost
Najviša neletalna pojedinačna intravenska doza bila je 10 mg/kg tjelesne
mase kod miševa i 0,6 mg/kg kod pacova.
Subhronična i hronična toksičnost
Zoledronska kiselina se dobro podnosila kada se davala supkutano
pacovima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg dnevno tokom 4
nedjelje. Primjena doza od 0,001 mg/kg/dan supkutano kod pacova i 0,005
mg/kg/dan kod pasa intravenski na svake 2-3 nedjelje u trajanju do 52
nedjelje takođe je bila dobro podnošena.
Najčešći nalaz u ispitivanjima sa ponovljenim doziranjem sastojao se od
povećane primarne spongioze na metafizama dugih kostiju kod životinja
koje rastu prilikom primjene skoro svih doza, što je odraz farmakološke
antiresorpcijske aktivnosti jedinjenja.
Bezbjednosne granice koje se odnose na dejstvo na bubrege bile su uske
prilikom ispitivanja dugotrajne parenteralne primjene lijeka na
životinjama sa ponovljenim dozama, ali kumulativni nivoi bez neželjenih
događaja (engl. no adverse event levels, NOAELs) u ispitivanjima
primjene pojedinačnih doza (1,6 mg/kg) i višestrukih doza u periodu od
jednog mjeseca (0,06-0,6 mg/kg/dan) nijesu ukazali na promjene na
bubrezima pri dozama ekvivalentnim najvišim terapijskim dozama
namijenjenim za primjenu kod ljudi ili većim od njih. Dugotrajna
ponovljena primjena doza koje obuhvataju dozu zoledronske kiseline
namijenjenu za primjenu kod ljudi izazvala je toksikološke efekte na
drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezinu i
pluća, kao i na mjestima primjene intravenskih injekcija.
Reproduktivna toksičnost
Zoledronska kiselina bila je teratogena kod pacova pri supkutanim dozama
≥ 0,2 mg/kg. Iako nije zapažena teratogenost ili fetotoksičnost kod
kunića, potvrđena je maternalna toksičnost. Distocija je zapažena kod
pacova pri primjeni najniže doze (0,01 mg/kg tjelesne mase).
Mutagenost i karcinogeni potencijal
Zoledronska kiselina nije ispoljila mutagenost na obavljenim testovima
mutagenosti, a testiranje karcinogenosti nije dalo nikakve dokaze o
karcinogenom potencijalu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Manitol;
- natrijum citrat;
- voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, koncentrat lijeka
Zometa se mora razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5%
rastvorom glukoze.
Lijek Zometa koncentrat se ne smije miješati sa rastvorima koji sadrže
kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov
rastvor i treba ga primjenjivati samostalno, putem odvojenog infuzionog
sistema.
Ispitivanja sa nekoliko tipova infuzionih sistema napravljenih od
polivinil hlorida, polietilena i polipropilena nisu pokazala
inkompatibilnost sa lijekom Zometa.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije otvaranja: 3 godine.
Rok upotrebe nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta,
razblaženi rastvor za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ako se ne
upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe odgovoran
je korisnik i normalno ne smije biti duže od 24 h na temperaturi od
2°C-8°C. Rashlađeni rastvor treba da dostigne sobnu temperaturu prije
primjene.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja razblaženog rastvora za infuziju, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (6 ml), zatvorena
gumenim čepom od brombutil gume koji je obložen fluoropolimerom i
aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bezbojna staklena bočica od 6 ml i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene, 5 ml koncentrata iz jedne bočice ili potrebna količina
koncentrata koja se izvuče, se dalje razblažuje sa 100 ml rastvora za
infuziju koji ne sadrži kalcijum (0,9% rastvora natrijum hlorida ili 5%
rastvora glukoze).
Dodatne informacije o primjeni lijeka Zometa, uključujući način pripreme
redukovanih doza, je naveden u dijelu 4.2.
Infuzija se mora pripremati pod aseptičnim uslovima. Samo za jednokratnu
upotrebu.
Treba koristiti samo bistar rastvor bez prisutnih čestica i promjene
boje.
Odlaganje materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka se
obavlja u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/12/197-2164
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
20.12.2012. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine