SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Zoledronic acid Accord, 4 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: zoledronska kiselina
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica s 5 ml koncentrata sadrži 4 mg zoledronske kiseline (u
obliku hidrata).
Jedan ml koncentrata sadrži 0,8 mg zoledronske kiseline (u obliku
hidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistar i bezbojan rastvor.
KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije
- Prevencija komplikacija na kostima (patološki prelomi, kompresija
pršljenova, zračenje ili operacija kostiju ili hiperkalcijemija
izazvana tumorom) kod odraslih pacijenata s uznapredovalim
malignitetom koji zahvata i kosti.
- Liječenje odraslih pacijenata s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom.
Doziranje i način primjene
Lijek Zoledronic acid Accord pacijentima smiju propisivati i
primjenjivati samo zdravstveni radnici s iskustvom u intravenskoj
primjeni bisfosfonata. Pacijentima koji se liječe lijekom Zoledronic
acid Accord potrebno je dati Uputstvo za lijek i karticu-podsjetnik za
pacijenta.
Doziranje
Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim
malignitetom koji zahvata i kosti
Odrasli i starije osobe
Preporučena doza za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata
s uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti iznosi 4 mg
zoledronske kiseline svake 3 do 4 nedjelje.
Pacijenti treba, takođe, svakodnevno da dobijaju oralno 500 mg
suplemenata kalcijuma i 400 i.j. vitamina D.
Pri donošenju odluke da li prevenciju komplikacija na kostima
sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, treba uzeti u
obzir da efekat liječenja nastupa tek nakon 2-3 mjeseca.
Liječenje hiperkalcijemije izazvane tumorom
Odrasli i starije osobe
Preporučena doza kod hiperkalcijemije (serumski kalcijum korigovan
albuminom ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je pojedinačna doza od 4 mg
zoledronske kiseline.
Oštećenje funkcije bubrega
Hiperkalcijemija izazvana tumorom:
Liječenje pacijenata s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom koji imaju
i teško oštećenje funkcije bubrega lijekom Zoledronic acid Accord
dolazi u obzir tek nakon procjene odnosa koristi i rizika od
liječenja. Pacijenti s vrijednostima kreatinina u serumu > 400 μmol/l
ili > 4,5 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s hiperkalcijemijom
izazvanom tumorom i vrijednostima kreatinina u serumu < 400 μmol/l ili
< 4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4).
Sprečavanje koštanih događaja kod pacijenata s uznapredovalom
zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti:
Kad se počinje liječenje zoledronskom kiselinom kod pacijenata s
multiplim mijelomom ili metastatskim lezijama na kostima porijeklom od
solidnih tumora, potrebno je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu
i klirens kreatinina. Klirens kreatinina izračunava se pomoću
Cockcroft-Gaultove formule. Zoledronska kiselina ne preporučuje se kod
pacijenata koji prije početka liječenja imaju teško oštećenje funkcije
bubrega, koje se kod ove populacije definiše kao klirens kreatinina <
30 ml/min. Pacijenti s vrijednošću kreatinina u serumu > 265 μmol/l
ili > 3,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja sa
zoledronskom kiselinom.
Kod pacijenata s metastazama na kostima koji prije početka liječenja
imaju blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega, koje se kod ove
populacije definiše kao klirens kreatinina od 30 do 60 ml/min,
preporučuje se sljedeća doza zoledronske kiseline (vidjeti takođe dio
4.4):
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Početni klirens kreatinina | Preporučena doza zoledronske |
| (ml/min) | kiseline* |
+:==================================+:=================================+
| > 60 | 4,0 mg zoledronske kiseline |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 50-60 | 3,5 mg* zoledronske kiseline |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 40-49 | 3,3 mg* zoledronske kiseline |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 30-39 | 3,0 mg* zoledronske kiseline |
+-----------------------------------+----------------------------------+
*Doze su izračunate uz pretpostavku da je ciljni PIK 0,66 (mg-hr/l)
(klirens kreatinina = 75 ml/min). Očekuje se da će snižene doze kod
pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega postići isti PIK kakav se
zapaža kod pacijenata s klirensom kreatinina od 75 ml/min.
Nakon početka liječenja kreatinin u serumu treba mjeriti prije
primjene svake doze zoledronske kiseline, a liječenje treba obustaviti
ako se funkcija bubrega pogorša. U kliničkim ispitivanjima pogoršanje
funkcije bubrega je bilo definisano na sljedeći način:
- povišenje vrijednosti kreatinina za 0,5 mg/dl ili 44 μmol/l, kod
pacijenata s normalnom početnom vrijednošću kreatinina u serumu (< 1,4
mg/dl ili < 124 μmol/l),
- povišenje vrijednosti kreatinina za 1,0 mg/dl ili 88 μmol/l, kod
pacijenata s poremećenom početnom vrijednošću kreatinina (> 1,4 mg/dl
ili > 124 μmol/l).
U kliničkim ispitivanjima liječenje zoledronskom kiselinom je bilo
nastavljeno tek kad su se vrijednosti kreatinina vratile unutar 10%
početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje zoledronskom
kiselinom treba nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost zoledronske kiseline kod djece uzrasta od 1
do 17 godina nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u
dijelu 5.1, međutim, na osnovu njih nije moguće dati preporuke o
doziranju.
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Lijek Zoledronic acid Accord 4 mg koncentrat za rastvor za infuziju,
dodatno razblažen u 100 ml (vidjeti dio 6.6), treba dati kao
jednokratnu intravensku infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta.
Kod pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
preporučuju se snižene doze zoledronske kiseline (vidjeti dio
“Doziranje” i dio 4.4).
Uputstva za pripremu sniženih doza lijeka Zoledronic acid Accord
Izvucite odgovarajuću zapreminu potrebnog koncentrata na sljedeći
način:
- 4,4 ml za dozu od 3,5 mg
- 4,1 ml za dozu od 3,3 mg
- 3,8 ml za dozu od 3,0 mg
Za uputstvo o razblaživanju zoledronske kiseline prije primjene
vidjeti dio 6.6. Izvučena zapremina koncentrata mora se dodatno
razblažiti sa 100 ml sterilnog 0,9% m/V rastvora za injekciju natrijum
hlorida ili 5% m/V rastvora glukoze. Doza se mora primijeniti kao
jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.
Koncentrat Zoledronic acid Accord ne smije se miješati s kalcijumom
ili drugim rastvorima za infuziju koje sadrže dvovalentne katjone, kao
što je laktatni Ringerov rastvor, i treba da se daje kao jednokratna
intravenska infuzija u posebnoj infuzionoj liniji.
Pacijenti moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene
zoledronske kiseline.
Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge bisfosfonate ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
- Dojenje (vidjeti dio 4.6)
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Generalno
Pacijenti moraju biti pregledani prije primjene zoledronske kiseline
kako bi se potvrdilo da su ogovarajuće hidrirani.
Treba izbjeći pretjeranu hidrataciju pacijenata kod kojih postoji
rizik od srčane insuficijencije.
Nakon početka terapije zoledronskom kiselinom potrebno je pažljivo
pratiti standardne metaboličke parametre hiperkalcijemije, kao što su
koncentracije kalcijuma, fosfata i magnezijuma u serumu. Ako se
razviju hipokalcijemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, možda
bude potrebna kratkotrajna terapija nadoknade (suplementarna
terapija). Pacijenti s neliječenom hiperkalcijemijom najčešće imaju
neki stepen oštećenja funkcije bubrega pa je zato potrebno razmotriti
pažljivo praćenje funkcije bubrega.
Pacijenti koji koriste lijek Zoledronic acid Accord ne treba
istovremeno da dobijaju ljekove čija je aktivna supstanca zoledronska
kiselina ili drugi bisfosfonati, s obzirom da kombinovani efekti ovih
ljekova nijesu poznati.
Insuficijencija bubrega
Pacijente s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom i dokazanim
pogoršanjem funkcije bubrega treba procijeniti na odgovarajući način i
pritom razmotriti da li potencijalna korist od liječenja zoledronskom
kiselinom prevazilazi mogući rizik.
Pri donošenju odluke da li prevenciju komplikacija na kostima
sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, treba uzeti u
obzir da efekat liječenja nastupa tek nakon 2-3 mjeseca.
Zabilježena je povezanost zoledronske kiseline s poremećajem funkcije
bubrega. Faktori koji mogu povećati mogućnost pogoršanja funkcije
bubrega uključuju dehidrataciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega,
višestruke cikluse liječenja zoledronskom kiselinom i drugim
bisfosfonatima, kao i uzimanje drugih nefrotoksičnih ljekova. Iako je
rizik smanjen kod primjene zoledronske kiseline u dozi od 4 mg
primijenjene tokom 15 minuta, i dalje može nastupiti pogoršanje
funkcije bubrega. Pogoršanje funkcije bubrega, koje napreduje do
insuficijencije bubrega i dijalize, zabilježeno je kod pacijenata
nakon početne doze ili jednokratne doze zoledronske kiseline u dozi od
4 mg. Povremeno, kod nekih pacijenata može doći do povišenja
kreatinina u serumu, kod hronične primjene zoledronske kiseline u
dozama koje se preporučuju za prevenciju komplikacija na kostima.
Potrebno je provjeriti koncentraciju kreatinina u serumu pacijentima
prije svake primjene doze zoledronske kiseline. Nakon početka
liječenja pacijenata s metastazama na kostima i blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronske
kiseline. Kod pacijenata kod kojih se pojave znaci pogoršanja funkcije
bubrega tokom liječenja treba prekinuti primjenu zoledronske kiseline.
S primjenom zoledronske kiseline smije se nastaviti tek kad se
kreatinin u serumu vrati na vrijednosti unutar 10% od početne
vrijednosti. Liječenje zoledronskom kiselinom smije se nastaviti istom
dozom koja se davala prije prekida liječenja.
S obzirom na mogući uticaj zoledronske kiseline na funkciju bubrega,
nedostatak kliničkih podataka o bezbjednosti primjene kod pacijenata s
teškim oštećenjem funkcije bubrega (u kliničkim ispitivanjima
definisanim kao kreatinin u serumu ≥ 400 μmol/l ili ≥ 4,5 mg/dl kod
pacijenata s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom, odnosno ≥ 265 μmol/l
ili ≥ 3,0 mg/dl kod pacijenata s rakom i metastazama u kostima) na
početku liječenja i ograničene farmakokinetičke podatke kod pacijenata
s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min)
na početku liječenja, ne preporučuje se primjena zoledronske kiseline
kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Insuficijencija jetre
Budući da su za pacijente s teškom insuficijencijom jetre dostupni
samo ograničeni klinički podaci, ne mogu se dati posebne preporuke za
ovu populaciju pacijenata.
Osteonekroza
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice zabilježena je povremeno u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata koji su se liječili lijekom Zoledronic acid Accord.
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet i literatura ukazuju na veću
učestalost prijavljivanja osteonekroze vilice na osnovu tipa tumora
(uznapredovali karcinom dojke, multipli mijelom). Ispitivanje je
pokazalo da je učestalost osteonekroze vilice bila viša kod pacijenata
s mijelomom u poređenju s ostalim vrstama karcinoma (vidjeti dio 5.1).
Kod pacijenata sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u
ustima treba odložiti početak liječenja ili novi ciklus liječenja,
osim u hitnim medicinskim stanjima. Prije početka liječenja
bisfosfonatima, kod pacijenata s istovremenim faktorima rizika,
preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih
preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i
rizika.
Sljedeće faktore rizika treba razmotriti prilikom procjene rizika za
pojedinca od nastanka osteonekroze vilice:
- potentnost bisfosfonata (povećan rizik za vrlo potentne bisfosfonate),
način primjene (povećan rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu
dozu bisfosfonata.
- karcinom, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije,
infekcija), pušenje.
- istovremenu terapiju: hemoterapiju, inhibitore angiogeneze (vidjeti
dio 4.5), radioterapiju vrata i glave, kortikosteroide.
- Stomatološke bolesti u anamnezi, loša oralna higijena,
parodontopatija, invazivne stomatološke procedure (npr. vađenje zuba)
i loše podešene proteze
Tokom liječenja lijekom Zoledronic acid Accord svi pacijenti se moraju
podsticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovno odlaze na
stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što
je pomjeranje zuba, bol ili otok, ili ranice koje ne zarastaju ili
iscjedak.
Tokom liječenja, invazivne stomatološke procedure treba izvoditi tek
nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno prije primjene
zoledronske kiseline. Kod pacijenata koji razviju osteonekrozu vilice
za vrijeme terapije bisfosfonatima, stomatološka operacija može da
pogorša stanje. Nema dostupnih podataka koji bi ukazivali na to da
prestanak terapije bisfosfonatima smanjuje rizik od osteonekroze
vilice kod pacijenata kojima je neophodan stomatološki zahvat.
Plan liječenja pacijenata koji razviju osteonekrozu vilice potrebno je
postaviti u uskoj saradnji između ljekara i stomatologa ili oralnog
hirurga sa iskustvom u liječenju osteonekroze vilice. Kad je moguće,
treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronskom kiselinom
dok se stanje ne popravi i pripadajući faktori rizika ne ublaže.
Osteonekroza drugih anatomskih mjesta
Osteonekroza spoljnjeg slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima,
uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika
osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala uključuju upotrebu steroida i
hemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume.
Mogućnost osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala potrebno je razmotriti
kod pacijenata koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji
zahvataju uho, uključujući hronične infekcije uha.
Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih
mjesta, uključujući kuk i butnu kost, koje su bile prijavljene
pretežno kod odraslih pacijenata oboljelih od karcinoma, liječenih
lijekom Zoledronic acid Accord.
Mišićno-skeletni bolovi
U postmarketinškom periodu, kod pacijenata koji su uzimali zoledronsku
kiselinu zabilježeni su jaki i ponekad onesposobljavajući bolovi u
kostima, zglobovima i/ili mišićima. Međutim, takvi slučajevi nijesu
bili česti. Vrijeme do početka simptoma kretalo se u rasponu od jednog
dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. Kod većine
pacijenata simptomi su se povukli nakon prestanka liječenja. Kod
dijela tih pacijenata simptomi su se vratili nakon ponovnog uvođenja
zoledronske kiseline ili drugog bisfosfonata u terapiju.
Atipične frakture butne kosti
Tokom terapije bisfosfonatima zabilježeni su atipične subtrohanterične
i dijafizalne frakture butne kosti, prvenstveno kod pacijenata koji su
dugotrajno uzimali terapiju zbog osteoporoze. Ove transverzalne ili
kratke dijagonalne frakture mogu nastati bilo gdje duž butne kosti, od
mjesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad
suprakondilarne zone. Frakture nastaju nakon minimalne traume ili bez
ikakve traume, pri čemu neki pacijenti osjete bol u butini ili
preponama, a na radiološkim nalazima često su prisutni znaci stres
fraktura, nedjeljama ili mjesecima prije nego što nastane potpuna
fraktura butne kosti. Budući da su frakture često obostrane, kod
pacijenata liječenih bisfosfonatima s frakturom dijafize butne kosti
potrebno je pregledati butnu kost na suprotnoj strani. Zabilježeno je
i slabo zarastanje ovih fraktura. Zavisno od nalaza pregleda
pacijenata kod kojih postoji sumnja na atipičnu frakturu butne kosti,
potrebno je razmotriti i prekid terapije bisfosfonatima na osnovu
procjene odnosa koristi i rizika liječenja kod pojedinog pacijenta.
Pacijentima treba savjetovati da tokom liječenja bisfosfonatima
prijave svaki bol u butini, kuku ili preponama, i svakog pacijenta s
takvim simptomima treba pregledati zbog nepotpune frakture butne
kosti.
Hipokalcijemija
Kod pacijenata koji su liječeni zoledronskom kiselinom zabilježena je
hipokalcijemija. Kao posljedica slučajeva teške hipokalcijemije
zabilježene su srčane aritimije i neurološki neželjeni događaji
(uključujući konvulzije, ukočenost i tetaniju). Zabilježeni su
slučajevi teške hipokalcijemije koji su zahtijevali hospitalizaciju. U
nekim slučajevima hipokalcijemija može biti opasna po život (vidjeti
dio 4.8).
Savjetuje se oprez kod primjene lijeka Zoledronic acid Accord s
ljekovima za koje je poznato da uzrokuju hipokalcijemiju s obzirom na
to da mogu imati sinergistički efekat s posljedičnom teškom
hipokalcijemijom (vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja terapije lijekom
Zoledronic acid Accord potrebno je odrediti koncentraciju kalcijuma u
serumu i korigovati hipokalcijemiju. Pacijentima je potrebno davati
odgovarajuće suplemente kalcijuma i vitamina D.
Lijek Zoledronic acid Accord sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj.
zanemarljive količine natrijuma. Međutim, ako se rastvor obične soli
(0,9%-tni rastvor natrijum hlorida) koristi za razblaživanje lijeka
Zoledronic acid Accord prije primjene, tad bi doza primljenog
natrijuma bila viša.
Interakcije s drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U kliničkim ispitivanjima zoledronska kiselina je primjenjivana
istovremeno s često korišćenim antikancerskim ljekovima, diureticima,
antibioticima i analgeticima bez pojave klinički značajnih
interakcija. Zoledronska kiselina se ne vezuje u većoj mjeri za
proteine plazme i ne inhibira humane enzime P450 in vitro (vidjeti dio
5.2), ali nijesu sprovedena formalna klinička ispitivanja interakcija.
Savjetuje se oprez kod primjene bisfosfonata s aminoglikozidima,
kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje s obzirom na to da tokom
dužeg vremenskog peroioda ovi ljekovi mogu imati aditivan efekat i
sniziti koncentraciju kalcijuma u serumu više nego što je potrebno
(vidjeti dio 4.4).
Potreban je oprez kad se zoledronska kiselina primjenjuje s drugim
potencijalno nefrotoksičnim ljekovima. Treba obratiti pažnju i na
mogućnost razvoja hipomagnezijemije tokom liječenja.
Kod pacijenata s multiplim mijelomom, rizik od poremećaja funkcije
bubrega može biti povećan kad se primjenjuje zoledronska kiselina u
kombinaciji s talidomidom.
Savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene zoledronske kiseline
i antiangiogenih ljekova, s obzirom na to da je zabilježen porast
incidencije osteonekroze vilice kod pacijenata istovremeno liječenih
ovim ljekovima.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Mogući neželjeni efekti zoledronske kiseline na plodnost ispitani su
na roditeljskoj i F1 generaciji pacova. Rezultati su pokazali pojačane
farmakološke efekte za koje se smatra da su povezani s inhibicijom
metabolizma kalcijuma u kostima koju ovo jedinjenje izaziva, s
posljedičnom hipokalcijemijom u period okota, što je efekat
karakterističan za cijelu grupu bisfosfonata, s distocijom i ranim
prekidom ispitivanja. Zato se na osnovu ovih rezultata ne može
utvrditi konačan efekat zoledronske kiseline na plodnost kod ljudi.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronske kiseline kod
trudnica. Ispitivanja zoledronske kiseline na životinjama pokazala su
da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat
mogući rizik primjene kod ljudi. Zoledronsku kiselinu ne treba
primjenjivati tokom trudnoće. Žene u reproduktivnom periodu treba
savjetovati da izbjegavaju trudnoću.
Dojenje
Nije poznato da li se zoledronska kiselina izlučuje u majčino mlijeko.
Primjena zoledronske kiseline je kontraindikovana tokom perioda
dojenja (vidjeti dio 4.3).
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Neželjena dejstva poput vrtoglavice i pospanosti mogu uticati na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama pa je zato
potreban oprez kad se tokom primanja lijeka Zoledronic acid Accord
upravlja vozilima i mašinama.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Tokom tri dana nakon primjene zoledronske kiseline često je
zabilježena reakcija akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u
kostima, povišenu tjelesnu temperaturu, umor, artralgiju, mialgiju,
ukočenosti i artritis s posljedičnim otokom zglobova; ovi simptomi
obično nestaju u roku od nekoliko dana (vidjeti opis odabranih
neželjenih dejstava).
Utvrđeni su sljedeći važni rizici pri primjeni zoledronske kiseline u
odobrenim indikacijama: oštećenje funkcije bubrega, osteonekroza
vilice, reakcija akutne faze, hipokalcijemija, atrijalna fibrilacija,
anafilaksa, intersticijalna bolest pluća. Učestalost za svaki utvrđeni
rizik navedena je u tabeli 1.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva navedena u tabeli 1 prikupljena su iz
kliničkih ispitivanja i postmarketinških izvještaja, uglavnom kod
hroničnog liječenja zoledronskom kiselinom u dozi od 4 mg:
Tabela 1
Neželjena dejstva su navedena prema učestalosti, počevši od najčešćih,
prema sljedećoj konvenciji:
veoma često (≥ 1/10)
često (≥ 1/100 i < 1/10)
povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100)
rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)
veoma rijetko (< 1/10 000)
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+:===============+:=====================+:================+:===============+:===============+:===============+
| | Često: | anemija |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno: | trombocitopenija, leukopenija |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Rijetko: | pancitopenija |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno: | reakcija preosjetljivosti |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Rijetko: | angioneurotski edem |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno: | anksioznost, poremećaj spavanja |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Rijetko: | konfuzija |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Često: | glavobolja |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno: | vrtoglavica, parestezija, disgeuzija, hipoestezija, hiperestezija, |
| | | tremor, somnolencija |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Veoma rijetko: | konvulzije, hipoestezija, tetanija (uzrokovana hipokalcijemijom) |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Često: | konjunktivitis |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno: | zamagljen vid, skleritis i upala orbite |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Rijetko: | uveitis |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Veoma rijetko: | episkleritis |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno: | hipertenzija, hipotenzija, atrijalna fibrilacija, |
| | | |
| | | hipotenzija s.posljedičnom.sinkopom.ili cirkulatornim kolapsom |
| +----------------------+----------------------------------+---------------------------------+
| | Rijetko: | bradikardija, srčana aritmija | |
| | | (usljed hipokalcijemije) | |
+----------------+----------------------+----------------------------------+---------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno: | dispneja, kašalj, bronhokonstrikcija |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Rijetko: | intersticijalna bolest pluća |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji probavnog sistema |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Često: | mučnina, povraćanje, smanjeni apetit |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno: | dijareja, konstipacija, bol u abdomenu, dispepsija, stomatitis, |
| | | suvoća usta |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno: | svrab, osip.(uključujući.eritematozni.i makulozni osip), pojačano |
| | | znojenje |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Često: | Bolovi u kostima, generalizovani bolovi |
| | | |
| | | mialgija, artralgija, |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno: | mišićni spazmi, osteonekroza vilice |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Vrlo rijetko: | Osteonekroza spoljnjeg slušnog kanala (neželjena dejstva klase |
| | | bisfosfonata) i drugih anatomskih mjesta uključujući butnu kost i |
| | | kuk |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Često: | oštećenje funkcije bubrega |
| +----------------------+-----------------+---------------------------------+----------------+
| | Povremeno: | akutna | | |
| | | insuficijencija | | |
| | | bubrega, | | |
| | | hematurija, | | |
| | | proteinurija | | |
+----------------+----------------------+-----------------+---------------------------------+----------------+
| | Rijetko: | stečeni Fanconijev sindrom |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcija na mjestu primjene |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Često: | povišena tjelesna temperatura, sindrom sličan gripi (uključujući |
| | | umor, ukočenost, malaksalost i crvenilo uz nalete vrućine) |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno: | astenija, periferni edemi, reakcije na mjestu primjene injekcije |
| | | (uključujući bol, iritaciju, otok i induraciju), bol u grudima, |
| | | povećanje tjelesne mase, anafilaktička reakcija/šok, urtikarija |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Rijetko: | artritis i otok zglobova kao simptomi reakcije akutne faze |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Veoma često: | hipofosfatemija |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Često: | povišeni kreatinin i urea u krvi, hipokalcijemija |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno: | hipomagnezijemija, hipokalijemija |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Rijetko: | hiperkalijemija, hipernatrijemija |
+----------------+----------------------+--------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Oštećenje funkcije bubrega
Zoledronska kiselina je povezana sa prijavama poremećaja funkcije
bubrega. Pri analizi bezbjednosnih podataka porijeklom iz ispitivanja
primjene zoledronske kiseline u prevenciji komplikacija na kostima kod
pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti, može
se zaključiti da je učestalost oštećenja renalne funkcije, neželjene
reakcije za koju se sumnja da je povezana sa primjenom zoledronske
kiseline, bila kao što slijedi: kod multiplog mijeloma (3,2%), kod
karcinoma prostate (3,1%), kod karcinoma dojke (4,3%), kod tumora
pluća i drugih solidnih tumora (3,2%). Faktori koji mogu povećati
mogućnost pogoršanja funkcije bubrega uključuju dehidrataciju,
postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse primanja
zoledronske kiseline ili drugih bisfosfonata, kao i istovremenu
primjenu nefrotoksičnih ljekova ili davanje lijeka kroz infuziju u
kraćem vremenskom periodu nego što je preporučeno. Pogoršanje funkcije
bubrega, koje napreduje do insuficijencije bubrega i dijalize,
zabilježeno je kod pacijenata i nakon početne jednokratne doze
zoledronske kiseline od 4 mg (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza vilice
Slučajevi osteonekroze vilice pretežno su zabilježeni kod onkoloških
pacijenata liječenih ljekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao
što je zoledronska kiselina (vidjeti dio 4.4). Mnogi od tih pacijenata
primali su i hemoterapiju i kortikosteroide i imali su znake lokalne
infekcije uključujući osteomijelitis. Većina zabilježenih slučajeva
odnosila se na onkološke pacijente nakon vađenja zuba ili drugih
stomatoloških operacija.
Atrijalna fibrilacija
U randomizovanom, dvostruko slijepom, kontrolisanom ispitivanju u
trajanju od 3 godine u kojem se ocjenjivala efikasnost i bezbjednost
zoledronske kiseline u dozi od 5 mg jednom godišnje u poređenju s
placebom u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna
incidencija atrijalne fibrilacije iznosila je 2,5% (96 od 3862) kod
pacijentkinja koje su primale zoledronsku kiselinu u dozi od 5 mg i
1,9% (75 od 3852) kod onih koje su primale placebo. Atrijalna
fibrilacija pojavila se kao ozbiljno neželjeno dejstvo kod 1,3% (51 od
3862) pacijentkinja koje su primale zoledronsku kiselinu u dozi od 5
mg i 0,6% (22 od 3852) pacijentkinja koje su primale placebo. Zapažena
neravnoteža u ovom ispitivanju nije bila primijećena u drugim
ispitivanjima zoledronske kiseline, uključujući ispitivanja
zoledronske kiseline u dozi od 4 mg primijenjene svake 3-4 nedjelje
kod onkoloških pacijenata. Mehanizam koji je dovodio do povećane
incidencije atrijalne fibrilacije u tom jednom kliničkom ispitivanju
nije poznat.
Reakcija akutne faze
Ovo neželjeno dejstvo sastoji se od grupe simptoma koji uključuju
povišenu tjelesnu temperaturu, mialgiju, glavobolju, bol u
ekstremitetima, mučninu, povraćanje, dijareju, artralgiju i artritis s
posljedičnim otokom zglobova. Vrijeme početka je ≤ 3 dana nakon
infuzije zoledronske kiseline, a reakcija se još zove “sindrom sličan
gripu” ili simptomi “poslije doze”.
Atipični prelomi butne kosti
Tokom postmarketinškog perioda zabilježene su sljedeće reakcije
(rijetka učestalost): atipični subtrohanterični i dijafizalni prelomi
butne kosti (neželjena dejstva grupe bisfosfonata).
Neželjena dejstva povezana s hipokalcijemijom
Hipokalcijemija predstavlja važan potvrđeni rizik vezan za zoledronsku
kiselinu u odobrenim indikacijama. Na osnovu pregleda kliničkih
ispitivanja i prijavljenih post-marketinških slučajeva, postoji
dovoljno dokaza koji ukazuju na povezanost između terapije
zoledronskom kiselinom, prijavljenih slučajeva hipokalcijemije i
posljedičnog razvoja srčane aritmije. Nadalje, postoje dokazi o
povezanosti između hipokalcijemije i sekundarnih neuroloških događaja
prijavljenih u ovim slučajevima, uključujući konvulzije, hipoesteziju
i tetaniju (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem zoledronskom kiselinom je
ograničeno. Zabilježena je greškom data doza od 48 g zoledronske
kiseline. Pacijente koji su primili više doze od preporučenih (vidjeti
dio 4.2) treba pažljivo pratiti, s obzirom na to da su primijećena
oštećenja funkcije bubrega (uključujući insuficijenciju bubrega) i
poremećaji koncentracije serumskih elektrolita (uključujući kalcijum,
fosfor i magnezijum). U slučaju hipokalcijemije, potrebno je
primijeniti infuzije kalcijum glukonata saglasno kliničkoj indikaciji.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za liječenje bolesti kostiju,
bisfosfonati.
ATC kod: M05BA08
Zoledronska kiselina pripada grupi bisfosfonata i djeluje prvenstveno
na kost. Ona je inhibitor osteoklastne resorpcije kostiju.
Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost zasniva se na njihovom
velikom afinitetu za mineralizovanu kost, no tačan molekularni
mehanizam koji dovodi do inhibicije osteoklastične aktivnosti još nije
jasan. U dugotrajnim ispitivanjima na životinjama, zoledronska
kiselina inhibirala je resorpciju kosti bez štetnog djelovanja na
stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.
Osim što je jak inhibitor resorpcije kostiju, zoledronska kiselina
takođe ima nekoliko antitumorskih svojstava koja bi mogla doprinijeti
njenoj cjelokupnoj efikasnosti u liječenju metastatskih bolesti
kostiju. U pretkliničkim ispitivanjima pokazala je sljedeća svojstva:
- in vivo: inhibicija osteoklastne resorpcije kostiju, koja mijenja
mikrookruženje koštane srži i čini je manje pogodnom za rast tumorskih
ćelija, antiangiogeno djelovanje i analgetsko djelovanje
- in vitro: inhibicija proliferacije osteoblasta, direktno citostatsko i
proapoptotsko djelovanje na tumorske ćelije, sinergistički citostatski
efekat s drugim antikancerskim ljekovima, antiadhezivno/antiinvazivno
djelovanje.
Rezultati kliničkih ispitivanja u prevenciji komplikacija na kostima kod
pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti
Prvo randomizovano, dvostruko slijepo, placebo-kontrolisano ispitivanje
upoređivalo je zoledronsku kiselinu u dozi od 4 mg s placebom u
prevenciji komplikacija vezanih za kosti kod pacijenata sa karcinomom
prostate. Zoledronska kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio
pacijenata s najmanje jednim koštanim događajem, produžila medijanu
vremena do prvog koštanog događaja za više od 5 mjeseci i smanjila
godišnju incidenciju događaja po pacijentu – stopu bola u grudima.
Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od nastanka
koštanih događaja za 36% u grupi koja je primala zoledronsku kiselinu u
dozi od 4 mg u odnosu na placebo. Pacijenti koji su primali zoledronsku
kiselinu u dozi od 4 mg prijavili su manje povećanje bola od onih koji
su primali placebo, a ta je razlika bila značajna u 3., 9., 21. i 24.
mjesecu. Manji broj pacijenata koji su primali zoledronsku kiselinu u
dozi od 4 mg je imao patološke frakture. Efekti liječenja bili su manje
izraženi kod pacijenata s blastnim lezijama. Rezultati efikasnosti
prikazani su u tabeli 2.
U drugom ispitivanju kod pacijenata sa solidnim tumorima, izuzev tumora
dojke i prostate, zoledronska kiselina u dozi od 4 mg značajno je
smanjila udio pacijenata s komplikacijama na kostima, produžila medijana
vremena do prve komplikacije na kostima za više od 2 mjeseca i smanjila
stopu bola u grudima. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje
rizika od razvoja komplikacija na kostima za 30,7% kod pacijenata koji
su primali zoledronsku kiselinu od 4 mg u poređenju s onima koji su
primali placebo. Rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 3.
Tabela 2: Rezultati efikasnosti (pacijenti s karcinomom prostate koji
primaju hormonsku terapiju)
+----------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| | Bilo koja komplikacija na | Frakture* | Radioterapija kosti |
| | kostima | | |
| | | | |
| | (+ hiperkalcijemija | | |
| | izazvana tumorom) | | |
+:===============+===============+===========+===============+===========+===============+===========+
| | zoledronska | placebo | zoledronska | placebo | zoledronska | placebo |
| | | | | | | |
| | kiselina | | kiselina | | kiselina | |
| | | | | | | |
| | 4 mg | | 4 mg | | 4 mg | |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| Udio | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| pacijenata s | | | | | | |
| | | | | | | |
| komplikacijama | | | | | | |
| na kostima (%) | | | | | | |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| p-vrijednost | 0,028 | 0,052 | 0,119 |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| Medijana | 488 | 321 | ND | ND | ND | 640 |
| vremena | | | | | | |
| | | | | | | |
| do pojave | | | | | | |
| komplikacija | | | | | | |
| na kostima | | | | | | |
| (dani) | | | | | | |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| p-vrijednost | 0,009 | 0,020 | 0,055 |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| Stopa | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| skeletnog | | | | | | |
| morbiditeta | | | | | | |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| p-vrijednost | 0,005 | 0,023 | 0,060 |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| Smanjenje | 36 | - | NP | NP | NP | NP |
| rizika od | | | | | | |
| višestrukih | | | | | | |
| | | | | | | |
| događaja** (%) | | | | | | |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| p-vrijednost | 0,002 | NP | NP |
+----------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
* Uključuje frakture pršljenova i drugih kostiju.
** Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do
pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja.
ND Nije dostignuto.
NP Nije primjenjivo.
Tabela 3: Rezultati efikasnosti (solidni tumori osim karcinoma dojke i
prostate)
+----------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| | Bilo koja komplikacija | Frakture* | Radioterapija kosti |
| | na kostima (+ | | |
| | hiperkalcemija | | |
| | | | |
| | izazvana tumorom) | | |
+:===============+===============+===========+===============+===========+===============+===========+
| | zoledronska | placebo | zoledronska | placebo | zoledronska | placebo |
| | kiselina | | kiselina | | kiselina | |
| | | | | | | |
| | 4 mg | | 4 mg | | 4 mg | |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| Udio | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| pacijenata s | | | | | | |
| | | | | | | |
| Komplikacijama | | | | | | |
| na kostima (%) | | | | | | |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| p-vrijednost | 0,039 | 0,064 | 0,173 |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| Medijana | 236 | 155 | ND | ND | 424 | 307 |
| vremena | | | | | | |
| | | | | | | |
| do pojave | | | | | | |
| komplikacija | | | | | | |
| na kostima | | | | | | |
| (dani) | | | | | | |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| p-vrijednost | 0,009 | 0,020 | 0,079 |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| Stopa bola u | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| grudima | | | | | | |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| p-vrijednost | 0,012 | 0,066 | 0,099 |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| Smanjenje | 30,7 | - | NP | NP | NP | NP |
| rizika | | | | | | |
| | | | | | | |
| od višestrukih | | | | | | |
| događaja** (%) | | | | | | |
+----------------+---------------+-----------+---------------+-----------+---------------+-----------+
| p-vrijednost | 0,003 | NP | NP |
+----------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
* Uključuje frakture pršljenova i drugih kostiju.
** Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do
pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja.
ND Nije dostignuto
NP Nije primjenljivo
U randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III upoređivala se
zoledronska kiselina u dozi od 4 mg s pamidronatom u dozi od 90 mg svake
3 do 4 nedjelje kod pacijenata s multiplim mijelomom ili karcinomom
dojke i najmanje jednom lezijom na kostima. Rezultati su pokazali
podjednaku efikasnost zoledronske kiseline u dozi od 4 mg i pamidronata
u dozi od 90 mg u prevenciji komplikacija na kostima. Analiza
višestrukih događaja pokazala je značajno smanjenje rizika za 16% kod
pacijenata liječenih zoledronskom kiselinom u dozi od 4 mg u poređenju s
pacijentima koji su primali pamidronat. Rezultati efikasnosti prikazani
su u tabeli 4.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti (kod pacijenata s karcinomom dojke i
multiplim mijelomom)
+----------------+--------------------------+---------------------------+--------------------------+
| | Bilo koja komplikacija | Frakture* | Radioterapija kosti |
| | na kostima (+ | | |
| | hiperkalcemija | | |
| | izazvana tumorom) | | |
+:===============+===============+==========+===============+:=========:+===============+==========+
| | zoledronska | Pam 90 | zoledronska | Pam 90 | zoledronska | Pam 90 |
| | kiselina | mg | kiselina 4 | mg | kiselina | mg |
| | | | mg | | | |
| | 4 mg | | | | 4 mg | |
+----------------+---------------+----------+---------------+-----------+---------------+----------+
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
+----------------+---------------+----------+---------------+-----------+---------------+----------+
| Udio | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| pacijenata | | | | | | |
| | | | | | | |
| s | | | | | | |
| komplikacijama | | | | | | |
| na kostima (%) | | | | | | |
| +---------------+----------+---------------+-----------+---------------+----------+
| | | | | | | |
+----------------+---------------+----------+---------------+-----------+---------------+----------+
| p-vrijednost | 0,198 | 0,653 | 0,037 |
+----------------+---------------+----------+---------------+-----------+---------------+----------+
| Medijana | 376 | 356 | ND | 714 | ND | ND |
| vremena do | | | | | | |
| pojave | | | | | | |
| komplikacija | | | | | | |
| na kostima | | | | | | |
| (dani) | | | | | | |
+----------------+---------------+----------+---------------+-----------+---------------+----------+
| p-vrijednost | ………..0,151 | 0,672 | 0,026 |
+----------------+---------------+----------+---------------+-----------+---------------+----------+
| Stopa bola u | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| grudima | | | | | | |
+----------------+---------------+----------+---------------+-----------+---------------+----------+
| p-vrijednost | 0,084 | 0,614 | 0,015 |
+----------------+---------------+----------+---------------+-----------+---------------+----------+
| Smanjenje | 16 | - | NP | NP | NP | NP |
| rizika od | | | | | | |
| višestrukih | | | | | | |
| | | | | | | |
| događaja** (%) | | | | | | |
+----------------+---------------+----------+---------------+-----------+---------------+----------+
| p-vrijednost | 0,030 | NP | NP |
+----------------+--------------------------+---------------------------+--------------------------+
* Uključuje frakture pršljenova i drugih kostiju.
** Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do
pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja.
ND Nije dostignuto
NP Nije primjenljivo
Zoledronska kiselina od 4 mg takođe se ispitivala u dvostruko
slijepom, randomizovanom, placebom kontrolisanom ispitivanju kod 228
pacijenata s potvrđenim metastazama na kostima porijeklom od karcinoma
dojke da bi se procijenio efekat zoledronske kiseline u dozi od 4 mg
na odnos stope komplikacija na kostima izračunatu za ukupan broj
komplikacija na kostima (bez hiperkalcijemije i prilagođen s obzirom
na prethodne frakture) podijeljen s ukupnim periodom rizika. Pacijenti
su primali zoledronsku kiselinu u dozi od 4 mg ili placebo svake
četiri nedjelje tokom jedne godine. Pacijenti su bili ravnomjerno
raspoređeni u grupu koja prima zoledronsku kiselinu i grupu koja prima
placebo.
Stopa komplikacija na kostima (komplikacija/osoba po godini) iznosila
je 0,628 u grupi koja je primala zoledronsku kiselinu i 1,096 u grupi
koja je primala placebo. Udio pacijenata s barem jednim koštanim
događajem (isključujući hiperkalcijemiju) iznosio je 29,8% u grupi
liječenoj zoledronskom kiselinom i 49,6% u grupi koja je primala
placebo (p=0,003). Medijana vremena do pojave prve komplikacije na
kostima nije dosegnut u grupi liječenoj zoledronskom kiselinom do
kraja ispitivanja i bio je značajno duži u poređenju s placebom
(p=0,007). Prema analizi višestrukih događaja, zoledronska kiselina u
dozi od 4 mg smanjila je rizik od koštanog događaja za 41% (odnos
rizika=0,59, p=0,019) u poređenju s placebom.
U grupi liječenoj zoledronskom kiselinom primijećeno je statistički
značajno poboljšanje rezultata na ljestvici za mjerenje bola (engl.
Brief Pain Inventory - BPI) nakon 4 nedjelje i pri svakom sljedećem
mjerenju tokom ispitivanja u poređenju s placebom (slika 1). Rezultat
na ljestvici bola za zoledronsku kiselinu bio je stalno ispod početne
koncentracije, a smanjenje bola bilo je praćeno trendom smanjenja
potrebe za analgeticima.
Slika 1: Prosječna promjena rezultata na ljestvici bola (BPI) u odnosu
na početnu vrijednost. Označene su statistički značajne razlike
(*p<0,05) između dvije terapije (zoledronska kiselina u dozi od 4 mg
nasuprot placebu)
Vrijeme u ispitivanju (nedjelje)
Placebo
Zoledronska kiselina
Prosječna promjena u BPI u odnosu na početnu
Ispitivanje CZOL446EUS122/SWOG
Primarni cilj ovog opservacijskog ispitivanja bio je procjenjivanje
kumulativne incidencije osteonekroze vilice nakon 3 godine kod
oboljelih od karcinoma s metastazama na kostima koji su primali
zoledronsku kiselinu. Terapija inhibicije osteoklasta, druga terapija
karcinoma i njega zuba bili su sprovedeni po kliničkoj indikaciji kako
bi se najbolje sprovela njega po uzoru na kliničke i opšte bolnice.
Bilo je preporučeno sprovođenje stomatološkog pregleda na početku, ali
nije bilo obavezno.
Među 3491 pacijentom, potvrđeno je 87 slučajeva dijagnoze osteonekroze
vilice. Ukupna procijenjena kumulativna incidencija potvrđene
osteonekroze vilice nakon 3 godine iznosila je 2,8% (95% CI:
2,3-3,5%). Stope su bile 0,8% u prvoj godini i 2,0% u drugoj godini.
Stope potvrđene osteonekroze vilice nakon 3 godine bile su najviše kod
pacijenata s mijelomom (4,3%), a najniže kod pacijenata s rakom dojke
(2,4%). Broj slučajeva potvrđene osteonekroze vilice statistički je
bio značajno veći kod pacijenata s multiplim mijelomom (p=0,03) u
poređenju s ostalim vrstama karcinoma zajedno.
Rezultati kliničkih ispitivanja liječenja hiperkalcijemije izazvane
tumorom
Klinička ispitivanja liječenja hiperkalcijemije izazvane tumorom
pokazala su da je efekat zoledronske kiseline obilježen smanjenjem
kalcijuma u serumu i smanjenim izlučivanjem kalcijuma mokraćom. U
ispitivanjima faze I, određivanja doze kod pacijenata s blagom do
umjerenom hiperkalcijemijom izazvanom tumorom, efikasne ispitivane
doze kretale su se u rasponu od približno 1,2 do 2,5 mg.
Da bi se procijenili efekti zoledronske kiseline u dozi od 4 mg u
poređenju s 90 mg pamidronata, u unaprijed planiranoj analizi
kombinovali su se rezultati dva glavna multicentrična ispitivanja kod
pacijenata s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom. Pronašla se brža
normalizacija korigovanog kalcijuma u serumu 4. dana kod doze
zoledronske kiseline u dozi od 8 mg i 7. dana kod doze zoledronske
kiseline u dozi od 4 mg i 8 mg. Bile su primijećene sljedeće stope
odgovora:
Tabela 5: Udio ispitanika s potpunim odgovorom prema danima u
kombinovanim ispitivanjima liječenja hiperkalcijemije izazvane tumorom
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | 4. dan | 7. dan | 10. dan |
+=========================+:===================+:===================+:===================+
| Zoledronska kiselina 4 | 45,3% (p=0,104) | 82,6% (p=0,005)* | 88,4% (p=0,002)* |
| mg (N=86) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zoledronska kiselina 8 | 55,6% (p=0,021)* | 83,3% (p=0,010)* | 86,7% (p=0,015)* |
| mg (N=90) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pamidronat 90 mg (N=99) | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *p-vrijednosti u poređenju s pamidronatom. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Medijana vremena do normokalcijemije iznosila je 4 dana. Medijana
vremena do relapsa (ponovnog povišenja kalcijuma u serumu korigovanog
za albumin ≥ 2,9 mmol/l) iznosila je 30 do 40 dana kod pacijenata
liječenih zoledronskom kiselinom za razliku od 17 dana od onih
liječenih pamidronatom u dozi od 90 mg (p-vrijednosti: 0,001 za 4 mg i
0,007 za 8 mg zoledronske kiseline). Nije bilo statistički značajnih
razlika između dvije doze zoledronske kiseline.
U kliničkim ispitivanjima, 69 pacijenata s relapsom ili bolešću
otpornom na početno liječenje (zoledronska kiselina u dozi od 4 mg, 8
mg ili pamidronat u dozi od 90 mg) bilo je liječeno zoledronskom
kiselinom u dozi od 8 mg. Stopa odgovora kod ovih pacijenata bila je
približno 52%. S obzirom na to da su ovi pacijenti bili ponovo
liječeni samo dozom od 8 mg, nema dostupnih podataka koji bi omogućili
poređenje s dozom od 4 mg zoledronske kiseline.
U kliničkim ispitivanjima vršenim kod pacijenata s hiperkalcijemijom
izazvanom tumorom, ukupni bezbjednosni profil bio je sličan po vrsti i
težini u sve tri terapijske grupe (zoledronska kiselina u dozi od 4 mg
i 8 mg i pamidronat u dozi od 90 mg).
Pedijatrijska populacija
Rezultati kliničkih ispitivanja u liječenju teškog oblika osteogenesis
imperfecta kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina
Efekti intravenski primijenjene zoledronske kiseline u liječenju
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 do 17 godina) s teškim oblikom
osteogenesis imperfecta (tipovi I, III i IV) upoređeni su s efektima
intravenski primijenjenog pamidronata u jednom međunarodnom,
multicentričnom, randomizovanom ispitivanju otvorenog tipa u dvije
terapijske grupe, jedne sa 74 i druge sa 76 pacijenata. Ispitivano
liječenje trajalo je 12 mjeseci, a prethodio mu je selektivan period
od 4 do 9 nedjelja tokom kojeg su pacijenti uzimali vitamin D i
suplemente elementarnog kalcijuma tokom najmanje 2 nedjelje.
Pacijenti uključeni u klinički program uzrasta od 1 do < 3 godine
primali su 0,025 mg/kg zoledronske kiseline (do maksimalne pojedinačne
doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a pacijenti uzrasta od 3 do 17
godina primali su 0,05 mg/kg zoledronske kiseline (do maksimalne
pojedinačne doze od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Produžetak ispitivanja
sproveo se da bi se ispitala dugotrajna opšta i renalna bezbjednost
primjene zoledronske kiseline jednom ili dva puta godišnje tokom
12-mjesečnog produžetka terapijskog perioda, kod djece koja su
dovršila godinu dana liječenja zoledronskom kiselinom ili pamidronatom
u osnovnom ispitivanju.
Primarni ishod ispitivanja bio je procenat promjene mineralne gustine
kostiju (engl. bone mineral density - BMD) lumbalnog pršljena u odnosu
na početne vrijednosti, nakon 12 mjeseci liječenja. Liječenje je imalo
približno slične efekte na BMD, ali struktura ispitivanja nije bila
dovoljno robusna da bi se mogla utvrditi neinferiorna efikasnost
zoledronske kiseline. Konkretno, nije bilo jasnog dokaza efikasnosti s
obzirom na incidenciju preloma ili bol. Neželjena dejstva preloma
dugih kostiju nogu bila su zabilježena u približno 24% (butna kost) i
14% (tibia) pacijenta liječenih zoledronskom kiselinom nasuprot 12%
odnosno 5% kod pacijenta s teškim oblikom osteogenesis imperfecta
liječenih pamidronatom, bez obzira na tip bolesti i uzrok, ali je
ukupna incidencija preloma bila je slična kod pacijenata liječenih
zoledronskom kiselinom i onih liječenih pamidronatom: 43% (32/74)
odnosno 41% (31/76). Na tumačenje rizika od preloma uticala je i
činjenica da su prelomi česti događaji kod pacijenata s teškim oblikom
osteogenesis imperfecta i dio su procesa bolesti.
Tipovi neželjenih dejstava primijećeni kod ove populacije bili su
slični onima koji su prethodno bili primijećeni kod odraslih
pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti
(vidjeti dio 4.8).
Neželjena dejstva navedena prema učestalosti prikazana su u tabeli 6.
veoma često (≥ 1/10)
često (≥ 1/100 i < 1/10)
povremeno (≥ 1/1000 i <1/100)
rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)
veoma rijetko (< 1/10 000)
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tabela 6: Neželjena dejstva primijećena kod pedijatrijskih pacijenata
s teškim oblikom osteogenesis imperfecta¹
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+:========================+:========================+:=============================================+
| | Često: | glavobolja |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
| | Često: | tahikardija |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
| | Često: | nazofaringitis |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji probavnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
| | Veoma često: | povraćanje, mučnina |
| +-------------------------+----------------------------------------------+
| | Često: | bolovi u trbuhu |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
| | Često: | bol u ekstremitetima, artralgija, |
| | | mišićno-skeletni bol |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
| | Veoma često: | pireksija, umor |
| +-------------------------+----------------------------------------------+
| | Često: | reakcija akutne faze, bol |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
| Pretrage |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
| | Veoma često: | hipokalcijemija |
| +-------------------------+----------------------------------------------+
| | Često: | hipofosfatemija |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------------+
1 Neželjena dejstva koja nastaju učestalošću < 5% bila su medicinski
procijenjena i pokazalo se da su u skladu s dobro utvrđenim
bezbjednosnim profilom zoledronske kiseline (vidjeti dio 4.8).
Čini se da je kod pedijatrijskih pacijenata s teškim oblikom
osteogenesis imperfecta zoledronska kiselina povezana s izraženijim
rizikom od reakcije akutne faze, hipokalcijemije i neobjašnjene
tahikardije u poređenju sa na pamidronatom, ali se ta razlika smanjila
nakon ponovljenih infuzija.
Evropska agencija za ljekove je izostavila obavezu podnošenja
rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži zoledronsku
kiselinu u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju
hiperkalcemije izazvane tumorom i prevencije komplikacija na kostima
kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti
(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetički podaci
Pojedinačne i ponovljene infuzije zoledronske kiseline u dozi od 2, 4,
8 i 16 mg u trajanju od 5 i 15 minuta u 64 pacijenta s metastazama na
kostima dale su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje je
ustanovljeno da nijesu dozno zavisni.
Nakon početka infuzije zoledronske kiseline, koncentracija zoledronske
kiseline u plazmi brzo se povećala i postigla maksimalnu vrijednost na
kraju perioda infuzije, nakon čega je uslijedilo brzo sniženje na <
10% maksimalne vrijednosti nakon 4 sata i < 1% maksimalne vrijednosti
nakon 24 sata, a zatim produženi period vrlo niskih koncentracija koje
nijesu prelazile 0,1% maksimalne vrijednosti prije druge infuzije
zoledronske kiseline 28. dana.
Intravenski primijenjena zoledronska kiselina eliminiše se procesom
koji ima tri faze: brzim bifaznim nestankom iz sistemske cirkulacije,
uz poluvrijeme eliminacije t1/2α od 0,24 sata i t1/2β od 1,87 sati, za
kojim slijedi dugotrajna faza eliminacije uz terminalno poluvrijeme
eliminacije t1/2γ od 146 sati. Nije došlo do nakupljanja zoledronske
kiseline u plazmi nakon ponovljenih doza koje se daju svakih 28 dana.
Zoledronska kiselina se ne metaboliše i izlučuje se neizmijenjena
putem bubrega. Tokom prva 24 sata, 39 ± 16% primijenjene doze otkrije
se u mokraći, dok se preostali dio uglavnom vezuje za koštano tkivo.
Iz koštanog tkiva se otpušta vrlo sporo nazad u sistemsku cirkulaciju
i eliminiše putem bubrega. Ukupni klirens iz tijela iznosi 5,04 ± 2,5
l/h, ne zavisi od doze i na njega ne utiču pol, starost, rasa ni
tjelesna težina. Produženje trajanja infuzije s 5 na 15 minuta
prouzrokovalo je 30%-tno sniženje koncentracije zoledronske kiseline
na kraju infuzije, ali nije imalo nikakvog efekta na površinu ispod
krive koncentracije u plazmi u vremenu mjerenja.
Farmakokinetički parametri zoledronske kiseline, kao i drugih
bisfosfonata, uveliko se razlikuju između pojedinih pacijenata.
Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za zoledronsku kiselinu kod
pacijenata s hiperkalcijemijom ili pacijenata sa insuficijencijom
jetre. Zoledronska kiselina ne inhibiše ljudske P450 enzime in vitro,
ne metaboliše se, a u ispitivanjima na životinjama < 3% primijenjene
doze nađeno je u fecesu, što pokazuje da funkcija jetre nema važnu
ulogu u farmakokinetici zoledronske kiseline.
Bubrežni klirens zoledronske kiseline povezan je sa klirensom
kreatinina, tako što bubrežni klirens predstavlja 75±33% klirensa
kreatinina, koji je prosječno iznosio 84 ± 29 ml/min (raspon od 22 do
143 ml/min) kod 64 ispitivana onkološka pacijenta. Populaciona analiza
pokazala je da bi odgovarajući predviđeni klirens zoledronske kiseline
kod pacijenata s klirensom kreatinina od 20 ml/min (teško oštećenje
funkcije bubrega) bio 37%, a kod pacijenata s klirensom kreatinina od
50 ml/min (umjereno oštećenje) 72% onoga kakav postoji kod pacijenata
s klirensom kreatinina od 84 ml/min. Za pacijente s teškom
insuficijencijom bubrega dostupni su samo ograničeni farmakokinetički
podaci (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).
U in vitro ispitivanju, zoledronska kiselina je pokazala niski
afinitet za humane krvne ćelije, uz srednju vrijednost odnosa
koncentracije u krvi i plazmi od 0,59 za raspon koncentracije od 30
ng/ml do 5000 ng/ml. Vezivanje za proteine plazme je nisko, s
nevezanom frakcijom u rasponu od 60% kod 2 ng/ml do 77% kod 2000 ng/ml
zoledronske kiseline.
Posebne populacije
Pedijatrijski pacijenti
Ograničeni farmakokinetički podaci kod djece s teškim oblikom
osteogenesis imperfecta ukazuju na to da je farmakokinetika
zoledronske kiseline kod djece uzrasta od 3 do 17 godina slična onoj
kod odraslih pri sličnoj koncentraciji doze u mg/kg. Čini se da
uzrast, tjelesna težina, pol i klirens kreatinina ne utiču na
sistemsku izloženost zoledronskoj kiselini.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost
Najviša neletalna pojedinačna doza iznosila je 10 mg/kg tjelesne
težine kod miševa i 0,6 mg/kg kod pacova.
Subhronična i hronična toksičnost
Zoledronska kiselina dobro se podnosila kad se primjenjivala supkutano
pacovima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg na dan tokom 4
nedjelje. Doza od 0,001 mg/kg na dan primijenjena supkutano kod pacova
i doza od 0,005 mg/kg primijenjena intravenski kod pasa jednom svaka
2–3 dana do najviše 52 nedjelje takođe su se dobro podnosile.
Najčešći nalaz u ispitivanjima sa ponovljenim doziranjem bio je
povećana primarna spongioza u metafizama dugih kostiju životinja u
razvoju kod gotovo svih doza, što je odraz farmakološkog
antiresorptivnog djelovanja jedinjenja.
Dugotrajna ispitivanja ponovljene parenteralne doze kod životinja
pokazala su uzak raspon bezbjednosti s obzirom na efekte na bubrege,
ali najviša kumulativna doza koja ne uzrokuje oštećenje (NOAEL) u
ispitivanjima primjene pojedinačne doze (1,6 mg/kg) i ponovljenih doza
u trajanju do jednog mjeseca (0,06 - 0,6 mg/kg na dan) nije imala
efekte na bubrege pri dozama jednakima ili višima od najviše
terapijske doze namijenjene za primjenu kod ljudi. Dugotrajna primjena
ponovljenih doza ekvivalentnih sa najvišim dozama zoledronske kiseline
namijenjenim za primjenu kod ljudi izazvala je toksične efekte na
drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezinu
i pluća, kao i promjene na mjestu primjene intravenske injekcije.
Reproduktivna toksičnost
Zoledronska kiselina primijenjena supkutano u dozama ≥ 0,2 mg/kg kod
pacova pokazala je teratogeno djelovanje. Iako kod kunića nije bila
primijećena ni teratogenost ni fitotoksičnost, utvrđena je toksičnost
za majku. Distocija je bila zapažena kod pacova pri primjeni najniže
ispitivane doze (0,01 mg/kg tjelesne mase).
Mutagenost i kancerogenost
Zoledronska kiselina nije pokazala mutageno djelovanje na sprovedenim
testovima mutagenosti, a ispitivanje kancerogenosti nije dalo nikakav
dokaz o kancerogenom potencijalu.
FARMACEUTSKI PODACI
Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
manitol (E421)
natrijum citrat
voda za injekcije
Inkompatibilnosti
Da bi se izbjegle moguće inkompatibilnosti, koncentrat Zoledronic acid
Accord treba razblažiti sa 0,9% m/V rastvorom natrijum hlorida za
injekciju ili sa 5% m/V rastvorom glukoze.
Ovaj lijek se ne smije miješati s kalcijumom ili drugim rastvorima za
infuziju koji sadrže dvovalentne katjone, kao što je laktatni Ringerov
rastvor, i treba ga primijeniti samostalno, kao jednokratni
intravenski rastvor kroz posebnu infuzionu liniju.
Rok upotrebe
30 mjeseci.
Dokazana hemijska i fizička stabilnost iznosi 36 sati na temperaturi
od 2 - 8°C.
Nakon razrjeđenja: s mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba odmah
primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije
primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 sata
na temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako se razblaživanje sprovelo u
kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Uslove čuvanja razblaženog rastvora za infuziju vidjeti u dijelu 6.3.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Plastična bočica od 5 ml izrađena od prozirnog cikloolefinskog
kopolimera s čepom od hlorobutilne gume i aluminijskim poklopcem s
„flip-off“ dijelom.
Pakovanje sadrži 1 bočicu.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene, 5 ml koncentrata iz jedne bočice ili izvučena potrebna
zapremina koncentrata mora se dodatno razblažiti sa 100 ml rastvora za
infuziju koji ne sadrži kalcijum (0,9% m/V rastvor natrijum hlorida za
injekciju ili 5% m/V rastvor glukoze).
Dodatne informacije o rukovanju lijekom Zoledronic acid Accord,
uključujući uputstvo za pripremu sniženih doza, nalaze se u dijelu
4.2.
Tokom pripreme infuzije moraju se koristiti aseptičke tehnike. Samo za
jednokratnu primjenu. Smije se primijeniti samo bistar rastvor koji ne
sadrži čestice i nije promijenio boju.
Zdravstvenim radnicima se savjetuje da ne uklanjaju neiskorišćen lijek
Zoledronic acid Accord putem kanalizacionog sistema.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu
sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/77 - 7029
DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.01.2023. godine
DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2023. godine