Zoladex uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Zoladex LA, 10,8 mg, implant u napunjenom injekcionom špricu
INN: goserelin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan implant u napunjenom injekcionom špricu sadrži 10,8 mg goserelina
u obliku goserelin acetata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Implant u napunjenom injekcionom špricu.
Bijeli do skoro bijeli cilindrični komadići krutog polimernog
materijala.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
(i) Terapija karcinoma prostate u sljedećim slučajevima (vidjeti takođe
dio 5.1):
- Terapiju metastatskog karcinoma prostate, gdje je lijek Zoladex LA
pokazao uporedivu korist u preživljavanju u odnosu na hiruršku
kastraciju (vidjeti dio 5.1);
- Terapiju lokalno uznapredovalog karcinoma prostate, kao alternativa
hirurškoj kastraciji, gdje je lijek Zoladex LA pokazao uporedivu
korist u preživljavanju u odnosu na terapiju antiandrogenima (vidjeti
dio 5.1);
- Adjuvantnu terapiju uz radioterapiju kod pacijenata sa visokorizičnim
lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom prostate, gdje je
lijek Zoladex LA pokazao produžen period preživljavanja bez bolesti
(engl. Disease-free survival -DFS) i ukupnog preživljavanja (engl.
Overall survival-OS) (vidjeti dio 5.1);
- Neoadjuvantnu terapiju prije započinjanja radioterapije kod pacijenata
sa visokorizičnim lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom
prostate, gdje je lijek Zoladex LA pokazao produžen period
preživljavanja bez bolesti (engl. Disease-free survival-DFS, vidjeti
dio 5.1);
- Adjuvantnu terapiju radikalnoj prostatektomiji kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim karcinomom prostate sa visokim rizikom od
progresije bolesti, gdje je lijek Zoladex LA pokazao produžen period
preživljavanja bez bolesti (engl. Disease-free survival-DFS, vidjeti
dio 5.1);
(ii) Lijek Zoladex LA, 10,8 mg je indikovan u terapiji početnog i
uznapredovalog estrogen pozitivnog tumora dojke kod žena u pre i peri
menopauzi.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Na svakih 12 nedjelja jedan implant lijeka Zoladex LA, 10,8 mg
primjenjuje se subkutano, u prednji trbušni zid.
Oštećenje funkcije bubrega: Nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega.
Oštećenje funkcije jetre: Nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Pedijatrijska populacija: Lijek Zoladex LA nije namijenjen za primjenu
kod djece.
Stariji pacijenti: Nije potrebno prilagođavanje doza za starije
pacijente
Karcinom dojke:
Posebnu pažnju treba obratiti i na informacije o ljekovima koji su
propisani i primjenjuju se istovremeno, kao što su inhibitori aromataze,
tamoksifen, CDK4/6 inhibitori, za relevantne informacije kada se
primjenjuju u kombinaciji sa goserelinom.
Terapija agonistima LHRH mora da se započne najmanje 6-8 nedjelja prije
početka terapije inhibitorima aromataze. Terapiju sa LHRH agonistima
treba davati po rasporedu i bez prekida tokom primjene inhibitora
aromataze. Prije početka terapije inhibitorima aromataze i u skladu sa
aktuelnim smjernicama kliničke prakse supresija funkcije jajnika se
treba potvrditi niskim koncentracijama FSH i estradiola u krvi.
Kod žena koje primaju hemoterapiju, lijek Zoladex LA treba započeti
poslije završetka hemoterapije, kada se potvrdi status premenopauze.
Žene koje su u premenopauzi u trenutku dijagnoze raka dojke i koje su
nakon hemoterapije amenoreične, mogu ili ne moraju imati nastavak
produkcije estrogena iz jajnika. Bez obzira na menstrualni status,
status premenopauze treba provjeriti nakon hemoterapije i prije početka
primjene lijeka Zoladex LA, koncentracijama estradiola i FSH u krvi u
okviru referentnih raspona za žene u premenopauzi, kako bi se izbjegla
nepotrebna terapija sa LHRH agonistima u slučaju menopauze izazvane
hemoterapijom.
Način primjene
Za pravilnu primjenu lijeka Zoladex LA, implant u napunjenom injekcionom
špricu, 10,8 mg, vidjeti uputstvo za primjenu koje je priloženo u
pakovanju.
Prije primjene lijeka obavezno pročitajte uputstvo za primjenu koje je
priloženo u pakovanju.
Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Zoladex LA u prednji
trbušni zid zbog blizine donje epigastrične arterije i njenih grana.
Posebnu pažnju treba posvetiti pacijentima sa niskim BMI ili koji
uzimaju antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.4).
Treba voditi računa da se injekcija primijeni subkutano, koristeći
tehniku opisanu u uputstvu za primjenu. Ne treba prodirati u krvni sud,
mišić ili trbušnu maramicu.
U slučaju potrebe za hirurškim uklanjanjem Zoladex LA implanta, on se
može lokalizovati ultrazvukom.
Za posebne mjere opreza pri odlaganju i rukovanju vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na goserelin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nema podataka o uklanjanju ili rastvaranju implanta.
Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti ozbiljna) kod
pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je goserelin.
Shodno tome, pacijenti treba da budu obaviješteni i liječeni na
odgovarajući način ukoliko dođe do pojave simptoma. Potrebno je pažljivo
praćenje pacijenata sa utvrđenom depresijom ili poznatom istorijom ove
bolesti.
Terapija kojom se smanjuje koncentracija androgena može dovesti do
produženja QT intervala.
Kod pacijenata koji su već imali faktore rizika za produženje QT
intervala kao i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji
mogu produžiti QT interval (vidjeti dio 4.5) prije primjene lijeka
Zoladex LA ljekar treba da procijeni odnos koristi i rizika, uključujući
i mogućnost nastanka Torsade de pointes.
Prijavljene su povrede na mjestu primjene lijeka Zoladex LA, uključujući
bol, hematome, krvarenja i povrede krvnih sudova. Kod ovih pacijenata
treba pratiti znake ili simptome abdominalnog krvarenja. U veoma
rijetkim slučajevima, greške prilikom primjene dovele su do povrede
krvnih sudova i hemoragičnog šoka koji su zahtijevali transfuziju krvi i
hirurške intervencije. Posebno treba voditi računa prilikom davanja
lijeka Zoladex LA pacijentima sa niskim BMI i/ili onima koji primaju
antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.2).
Terapija lijekom Zoladex LA može dovesi do pozitivnog rezultata anti
doping testa.
Pažljivo pratiti pacijente sa hipertenzijom, kao i pacijente sa
faktorima rizika za dijabetes, koji su započeli terapiju, ukoliko je to
u skladu sa nacionalnim smjernicama.
Muškarci
Pažljivo razmotriti upotrebu lijeka Zoladex LA kod muškaraca sa
određenim rizikom od razvoja opstrukcije uretera ili pritiska na kičmenu
moždinu, i pratiti pacijente tokom prvog mjeseca terapije. Ako je
prisutan pritisak na kičmenu moždinu ili bubrežna oštećenja usljed
opstrukcije uretera, ili su u razvoju, treba započeti terapiju ovih
komplikacija prema pojedinačnom uputsvu za terapiju.
Takođe, treba u obzir uzeti mogućnost da se prije uvođenja LHRH analoga
inicijalno primijeni neki antiandrogen (npr. ciproteron-acetat 300 mg
dnevno, 3 dana prije i 3 nedjelje poslije lijeka Zoladex LA), što može
preduprijediti posljedice inicijalnog porasta testosterona u krvi.
Upotreba LHRH agonista može prouzrokovati smanjenje gustine koštane
mase. Kod muškaraca, preliminarni podaci ukazuju da upotreba bifosfonata
u kombinaciji sa LHRH agonistima može smanjiti gubitak mineralne gustine
kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata sa dodatnim faktorima
rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholičari, pušači, dugotrajna
terapija antikonvulzivima ili kortikosteroidima, porodična istorija
osteoporoze).
Infarkt miokarda i srčana insuficijencija primijećeni su u
farmakoepidemiološkim studijama primjene LHRH agonista u terapiji
karcinoma prostate. Ima naznaka da dolazi do povećanja rizika kada se
koriste u kombinaciji sa antiandrogenima.
Zapažen je redukcioni efekat analoga LHRH na toleranciju glukoze, što se
može manifestovati simptomima dijabetesa ili gubitkom glikemijske
kontrole kod pacijenata kojima je ranije dijagnostikovan dijabetes.
Stoga, preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi pacijenta.
Žene
Karcinom dojke
Nakon početka primjene goserelina kod žena u pre- i perimenopauzi
supresiju funkcije jajnika treba potvrditi prije početka terapije
inhibitorima aromataze (vidjeti dio 4.2).
Smanjena mineralna gustina kostiju:
Upotreba LHRH agonista može dovesti do smanjenja mineralne gustine
kostiju. Nakon dvije godine terapije početne faze raka dojke, prosječan
gubitak mineralne gustine kostiju bio je 6,2% i 11,5% na vratu femura i
lumbalnom dijelu kičme. Ovaj gubitak pokazalo se da je djelimično
reverzibilan nakon praćenja tokom godinu dana od prestanka terapije,
zabilježeno je poboljšanje na 3,4% i 6,4% u odnosu na početnu vrijednost
mineralne gustije kostiju vratnog dijela femura i lumbalnom dijelu
kičme, iako su ovi rezultati poboljšanja zasnovani na veoma ograničenim
podacima. Kod većine žena, trenutno dostupni podaci sugerišu da se
oporavak od gubitka koštane mase javlja nakon prestanka terapije.
Preliminarni podaci sugerišu da upotreba lijeka Zoladex LA u kombinaciji
sa tamoksifenom kod pacijenta sa rakom dojke može dovesti do smanjenja
mineralne gustine u kostima.
Metastaze:
U početku, kod pacijenata sa karcinomom dojke može doći do privremenog
pogoršanja znakova i simptoma, koji se mogu simptomatski liječiti.
Hiperkalcemija:
Kod pacijenata sa metastaziranim karcinomom dojke rijetko se javlja
hiperkalcemija tokom početne terapije. U prisustvu simptoma koji ukazuju
na hiperkalcemiju (na primjer žeđ), hiperkalcemiju treba isključiti.
Krvarenje kao posljedica smanjene koncentracije estrogena (withdrawal
bleeding):
Tokom početka terapije lijekom Zoladex LA, neke žene mogu imati
vaginalno krvarenje promjenljivog trajanja i intenziteta. Ako dođe do
vaginalnog krvarenja, obično je to u prvom mjesecu nakon početka
terapije. Takvo krvarenje vjerovatno predstavlja tačkasto krvarenje
uzrokovano estrogenom i očekuje se da će spontano prestati. Ako se
krvarenje nastavi, treba otkriti uzrok.
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste nehormonske metode
kontracepcije tokom terapije lijekom Zoladex LA i do uspostavljanja
normalnog menstrualnog ciklusa nakon završetka terapije lijekom Zoladex
LA.
Rijetko se dešava da neke žene mogu ući u menopauzu tokom terapije sa
LHRH analozima i da ne uspostave menstrualni ciklus nakon terapije. Nije
poznato da li je ovo efekat terapije lijekom Zoladex LA ili odraz
njihovog fiziološkog reproduktivnog stanja.
Pedijatrijska populacija
Terapija lijekom Zoladex LA nije indikovana kod djece pošto bezbjednost
i efikasnost lijeka nijesu utvrđeni u ovoj terapijskoj grupi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kako terapija kojom se smanjuje koncentracija androgena može dovesti do
produženja QT intervala treba pažljivo procijeniti istovremenu terapiju
lijekom Zoladex LA sa ljekovima koji produžavaju QT interval ili mogu da
izazovu Torsade de pointes kao što su antiaritmici klase IA (npr.
hinidin, diizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol,
dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd.
(vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Lijek Zoladex LA se ne smije koristiti tokom trudnoće jer se primjena
LHRH agonista povezuje sa teorijskim rizikom od pobačaja ili
abnormalnosti fetusa. Prije terapije, potencijalno žene u reproduktivnom
periodu treba pažljivo pregledati da bi se isključila trudnoća. Tokom
perioda terapije treba koristiti nehormonske metode kontracepcije do
uspostavljanja menstruacije (vidjeti takođe upozorenje o vremenu za
uspostavljanje menstruacije u dijelu 4.4).
Dojenje
Upotreba lijeka Zoladex LA tokom dojenja je kontraindikovana.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Zoladex LA nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeće kategorije učestalosti neželjenih reakcija su određene na
osnovu izveštaja iz kliničkih ispitivanja sa lijekom Zoladex LA i
postmarketinških izvora. Najčešće primijećene neželjene reakcije
uključuju nalete vrućine, preznojavanje i reakcije na mjestu primjene
lijeka.
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 do <1/10), povremeno
(≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko
(<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Tabela: Zoladex LA 10,8 – neželjene reakcije klasifikovane prema MedDRA
klasama sistema organa.
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Muškarci | Žene |
| organa | | | |
+===================+==========+==========+=============+=============+===========+===================+
| Neoplazme - | Veoma rijetko | Tumor hipofize | Tumor hipofize |
| benigne, | | | |
| maligne i | | | |
| neodređene | | | |
| | | | |
| (uključujući | | | |
| ciste i polipe) | | | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | N/A | Miomi materice |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji krvi | Nepoznato ^(j) | Anemija, leukopenija i | Anemija, leukopenija i |
| i | | | |
| | | trombocitopenija | trombocitopenija |
| limfnog sistema | | | |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Reakcije | Reakcije preosjetljivosti |
| imunskog | | preosjetljivosti | |
| sistema | | | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Anafilaktička reakcija | Anafilaktička reakcija |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Endokrini | Veoma rijetko | Hipofizna hemoragija | Hipofizna hemoragija |
| poremećaji | | | |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Često | Smanjena tolerancija na | (vidjeti Nepoznato) |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | glukozu^(a) | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Nepoznato ^(j) | (vidjeti Često) | Intolerancija na glukozu |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Psihijatrijski | Veoma često | Smanjen libido^(b) | Smanjen libido^(b) |
| poremećaji | | | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Često | Promjene raspoloženja, | Promjene raspoloženja, |
| | | | |
| | | depresija | depresija |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Veoma rijetko | Psihotični poremećaji | Psihotični poremećaji |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Često | Parestezija | Parestezija |
| nervnog sistema | | | |
| | +---------------------------+-------------------------------+
| | | Kompresija kičmene | N/A |
| | | moždine | |
| | +---------------------------+-------------------------------+
| | | N/A | Glavobolja |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Oštećenje pamćenja | Oštećenje pamćenja |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Kardiološki | Često | Srčana | N/A |
| poremećaji | | insuficijencija^(f), | |
| | | infarkt miokarda^(f) | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Produženje QT intervala | Produženje QT intervala |
| | | | |
| | | (vidjeti djelove 4.4 i | (vidjeti djelove 4.4 i 4.5) |
| | | 4.5) | |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Vaskularni | Veoma često | Naleti vrućine^(b) | Naleti vrućine^(b) |
| poremećaji | | | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Često | Abnormalnosti krvnog | Abnormalnosti krvnog |
| | | | |
| | | pritiska^(c) | pritiska^(c) |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Nepoznato^(j) | Plućna embolija | Plućna embolija |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznato ^(j) | Disfunkcija jetre i | Disfunkcija jetre i žutica |
| | | žutica | |
| poremećaji | | | |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože | Veoma često | Hiperhidroza^(b) | Hiperhidroza^(b) akne^(i) |
| i | | | |
| | | | |
| potkožnog tkiva | | | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Često | Osip^(d) | Osip^(d), alopecija^(g) |
+-------------------+----------+----------+-------------+-------------+-----------+-------------------+
| | Nepoznato | Alopecija^(h) | (vidjeti Često) |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno- | Često | Bol u kostima^(e) | (vidjeti |
| koštanog sistema i | | (vidjeti Povremeno) | Nepoznato) |
| vezivnog tkiva | | | Atralgija |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Povremeno | Atralgija | (vidjeti Često) |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Nepoznato^(j) | (vidjeti Često) | Bol u kostima |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
| Respiratorni, torkalni i | Nepoznato ^(j) | Intersticijalna | Intersticijalna |
| medijostinalni | | bolest pluća | bolest pluća |
| | | | |
| poremećaji | | | |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Opstrukcija urinarnih | N/A |
| | | puteva | |
| urinarnog sistema | | | |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | Veoma često | Erektilna disfunkcija | N/A |
| sistema i dojki | | | |
| | +-------------------------+-------------------+
| | | N/A | Vulvovaginalna |
| | | | suvoća |
| | +-------------------------+-------------------+
| | | N/A | Uvećanje dojki |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Često | Ginekomastija | N/A |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Povremeno | Osjetljivost dojki | N/A |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Rijetko | N/A | Ciste na |
| | | | jajnicima |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | N/A | Krvarenje kao |
| | | | posljedica |
| | | | smanjene |
| | | | koncentracije |
| | | | estrogena – |
| | | | withdrawal |
| | | | bleeding |
| | | | (vidjeti dio |
| | | | |
| | | | 4.4) |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | (vidjeti Često) | Reakcija na |
| reakcije na mjestu | | | mjestu |
| primjene | | | injiciranja |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Često | Reakcija na mjestu | (vidjeti Veoma |
| | | injiciranja | često) |
| | +-------------------------+-------------------+
| | | N/A | Metastaze |
| | | | karcinoma, |
| | | | kancerski bol |
| | | | (na početku |
| | | | terapije) |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Nepoznato ^(j) | Metastaze karcinoma | (vidjeti Često) |
| | | (na | |
| | | | |
| | | početku terapije) | |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
| Ispitivanja | Često | Smanjenje gustine | Smanjenje |
| | | koštane mase (vidjeti | gustine koštane |
| | | dio 4.4), povećanje | mase (vidjeti |
| | | tjelesne mase | dio 4.4), |
| | | | povećanje |
| | | | tjelesne mase |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
a Smanjenje tolerancije na glukozu je primijećeno kod muškaraca koji
uzimaju LHRH agoniste. Ovo se može ispoljiti kao dijabetes ili gubitak
kontrole glikemije kod pacijenata sa postojećim dijabetes melitusom.
b Ovo su farmakološki efekti koji rijetko zahtevaju prekid terapije.
Hiperhidroza i naleti vrućine se mogu nastaviti i nakon prekida terapije
lijekom Zoladex LA.
c Ovo se može ispoljiti kao hipotenzija ili hipertenzija, koja je
povremeno primijećena kod pacijenata koji primaju lijek Zoladex LA.
d Ovo je obično blago, često se povlači bez prekida terapije.
e U početku, pacijenti sa karcinomom prostate mogu osjetiti privremeno
povećanje bolova u kostima, koji se liječe simptomatski.
f Primijećeno u farmakoepidemiološkoj studiji sa LHRH agonistima koji su
korišćeni u terapiji karcinoma prostate. Rizik se povećava kada se
koristi u kombinaciji sa anti-androgenima.
g Gubitak kose je zabilježen kod žena. Ovo neželjeno dejstvo se obično
ispoljava umjereno, ali može biti i ozbiljno.
h Posebno gubitak maljavosti na tijelu, što je očekivani efekat
smanjenja koncentracije androgena.
I U većini slučajeva pojava akni je zabilježena mjesec dana nakon
početka terapije lijekom Zoladex LA.
j Učestalost neželjenih reakcija na lijek je zasnovan rezultatima
spontano sakupljenih podataka.
Opis izabranog neželjenog događaja
Visok krvni pritisak: Promjene su obično prolazne, nestaju ili u toku
terapije ili nakon prestanka terapije lijekom Zoladex LA. Rijetko, takve
promjene zahtijevaju medicinsku intervenciju, uključujući obustavu
terapije lijekom Zoladex LA.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema mnogo iskustva sa predoziranjem kod ljudi. Kod pojedinih pacijenata
koji su dobili veće doze, ili im je lijek primijenjen prije redovnog
termina ponavljanja doze, nijesu opisani klinički relevantni poremećaji.
Eksperimentalni podaci na životinjama ne ukazuju na mogućnost nastanka
drugih efekata osim onih terapijskih vezanih za koncentraciju polnih
hormona i funkciju reproduktivnog sistema pri primjeni većih doza lijeka
Zoladex LA. Iz navedenih razloga, eventualno predoziranje treba liječiti
simptomatski.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija; Analozi hormona koji
oslobadaju gonadotropin
ATC kod: L02AE03
Lijek Zoladex LA (D-Ser (But) 6Azgly10 LHRH) je sintetski analog LHRH).
Dugotrajna primjena lijeka Zoladex LA dovodi do inhibicije sekrecije LH
iz hipofize, što dovodi do smanjenja serumske koncentracije testosterona
kod muškaraca i serumske koncentracije estradiola kod žena. Efekat je
reverzibilan nakon završetka terapije. Inicijalno lijek Zoladex LA, kao
i drugi agonisti LHRH, može kratkotrajno da povisi serumske
koncentracije testosterona kod muškaraca i serumske koncentracije
estradiola kod žena.
Karcinom prostate
Kod muškaraca, približno 21 dan nakon prve depo doze, koncentracija
testosterona pada do kastracijskog nivoa i ostaje suprimirana kod
kontinuirane primjene svakih 12 nedjelja.
U terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate, lijek Zoladex
LA je u komparativnim kliničkim ispitivanjima pokazao približne
rezultate u preživljavanju u odnosu na hirurški kastrirane pacijente. U
kombinovanoj analizi 2 randomizovana kontrolisana klinička ispitivanja,
gdje je poređen bikalutamid 150 mg, kao monoterapija u odnosu na
kastraciju (uglavnom u obliku lijeka Zoladex LA), nije bilo značajne
razlike u ukupnom preživljavanju (OS) između ispitanika koji su primali
bikalutamid i kastriranih ispitanika (HR (Hazard ratio) =1,05 [CI 0,81 -
1,36]) sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate. Ipak, o
ekvivalentnosti dva režima terapije, ne može se donijeti zaključak
statističkim putem.
U komparativnim ispitivanjima, lijek Zoladex LA produžava period
preživljavanja bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS) kada se
primjenjuje kao adjuvantna terapija uz radioterapiju kod ispitanika sa
visokim rizikom od progrediranja bolesti i to sa lokalizovanim
karcinomom prostate (Tl-T2 i PSA najmanje 10 ng/ml ili sa Gleason-ovim
skorom od najmanje 7) ili sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate
(T3-T4). Optimalna dužina adjuvantne terapije nije određena. Na osnovu
komparativnog ispitivanja, trogodišnja primjena lijeka Zoladex LA dovodi
do značajnog produženja preživljavanja u poređenju samo sa primjenom
radioterapije. U neoadjuvantnom pristupu, prije primjene radioterapije,
lijek Zoladex LA produžava preživljavanja bez bolesti (DFS) kod
pacijenata sa visokim rizikom od progrediranja bolesti kod lokalizovanog
ili lokalno uznapredovalog karcinoma prostate.
Poslije prostatektomije, kod ispitanika sa propagacijom tumora izvan
prostate, lijek Zoladex LA kao adjuvantna terapija, dovodi do produženja
perioda preživljavanja bez bolesti (DFS), ali nema značajnog produženja
preživljavanja izuzev ukoliko je kod ispitanika potvrđena zahvaćenost
nodusa u vrijeme hirurške intervencije. Kod ispitanika sa patološki
verifikovanim lokalno uznapredovalim karcinomom, trebalo bi da budu
registrovani dodatni faktori rizika, kao što je PSA od najmanje 10 ng/ml
ili Gleason-ov skor od najmanje 7, prije razmatranja o uvođenju lijeka
Zoladex LA kao adjuvantne terapije. Nema dokaza o poboljšanju kliničkih
ishoda kod primjene lijeka Zoladex LA u neoadjuvantnom pristupu prije
radikalne prostatektomije.
Karcinom dojke
Zabilježeno je smanjenje koncentracija estradiola u serumu kod žena
nakon 4 nedjelje poslije primjene prve depo injekcije i ostaju smanjene
do kraja terapije na nivoima koji su uporedivi sa onima uočenim kod žena
u postmenopauzi. Smanjenje koncetracije estradiola je povezana sa
odgovorom na terapiju karcinoma dojke kod pre- i perimenopauzalnih žena
i rezultiraće amenorejom kod većine pacijenata.
Tokom terapije LHRH analozima pacijentkinjama mogu ući u menopauzu.
Rijetko će se nekim ženama nastaviti menstruacija nakon prestanka
terapije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Primjena lijeka Zoladex LA svake 12-te nedjelje omogućava da se lijek u
cirkulaciji održava na terapijskom nivou, bez akumulacije u tkivima.
Zoladex LA se slabo vezuje za proteine plazme, dok mu je poluvrijeme
eliminacije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega 2-4 sata.
Poluvrijeme eliminacije produžava se kod osoba sa renalnom
insuficijencijom. Ovo, međutim, nema značaja kada se lijek u dozi od
10,8 mg aplikuje na svakih 12 nedjelja. Stoga, kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega nije neophodno vršiti korigovanje doze.
Insuficijencija jetre, takođe, nema efekta na farmakokinetiku lijeka.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Veća učestalost benignih tumora hipofize zapažena je kod mužjaka pacova
koji su dobijali ponovljene doze lijeka Zoladex LA tokom dužeg
vremenskog perioda. Značaj ovakve pojave za ljude, koja je uočena kod
istog specijesa i nakon hirurške kastracije, nije moguće sa sigurnošću
odrediti.
Hronična primjena goserelina u dozama koje su višestruko veće od humanih
doza, kod miševa je izazivala histološke promjene u pojedinim regijama
digestivnog trakta. U prvom redu riječ je o hiperplaziji sekretornih
ćelija pankreasa i benignoj hiperplaziji pilorične regije želuca, takođe
prijavljene kao promjene kod miševa koje se javljaju i spontano.
Klinički značaj ovakvog nalaza je nepoznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktid/glikolid 95/5 kopolimer (smješa molekula visoke i niske
molekulske mase u odnosu 3:1).
6.2. Inkompatibilnosti
Nema poznatih inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju, na temperaturi do 25° C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Implant u napunjenom injekcionom špricu (jedno-dozni SafeSystem™ špric)
se nalazi u zaštitnoj kesici. Špric za aplikaciju je izliven od dva
plastična materijala, polistirena i polietilena visoke gustine. Igla i
klip šprica su od nerđajućeg čelika, a na klipu šprica se nalazi štitnik
koji blokira istiskivanje dok se ne ukloni.
Injekcioni špric se nalazi u kesici od PET/Al/PE folije koja je zavarena
sa svih strana i sadrži desikant (kapsula silika gela).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
kesica sa injekcionim špricem i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek treba upotrijebiti samo ukoliko nije oštećena kesica.
Lijek treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja kesice.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/27-998
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
13.01.2014. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Zoladex LA, 10,8 mg, implant u napunjenom injekcionom špricu
INN: goserelin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan implant u napunjenom injekcionom špricu sadrži 10,8 mg goserelina
u obliku goserelin acetata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Implant u napunjenom injekcionom špricu.
Bijeli do skoro bijeli cilindrični komadići krutog polimernog
materijala.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
(i) Terapija karcinoma prostate u sljedećim slučajevima (vidjeti takođe
dio 5.1):
- Terapiju metastatskog karcinoma prostate, gdje je lijek Zoladex LA
pokazao uporedivu korist u preživljavanju u odnosu na hiruršku
kastraciju (vidjeti dio 5.1);
- Terapiju lokalno uznapredovalog karcinoma prostate, kao alternativa
hirurškoj kastraciji, gdje je lijek Zoladex LA pokazao uporedivu
korist u preživljavanju u odnosu na terapiju antiandrogenima (vidjeti
dio 5.1);
- Adjuvantnu terapiju uz radioterapiju kod pacijenata sa visokorizičnim
lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom prostate, gdje je
lijek Zoladex LA pokazao produžen period preživljavanja bez bolesti
(engl. Disease-free survival -DFS) i ukupnog preživljavanja (engl.
Overall survival-OS) (vidjeti dio 5.1);
- Neoadjuvantnu terapiju prije započinjanja radioterapije kod pacijenata
sa visokorizičnim lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom
prostate, gdje je lijek Zoladex LA pokazao produžen period
preživljavanja bez bolesti (engl. Disease-free survival-DFS, vidjeti
dio 5.1);
- Adjuvantnu terapiju radikalnoj prostatektomiji kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim karcinomom prostate sa visokim rizikom od
progresije bolesti, gdje je lijek Zoladex LA pokazao produžen period
preživljavanja bez bolesti (engl. Disease-free survival-DFS, vidjeti
dio 5.1);
(ii) Lijek Zoladex LA, 10,8 mg je indikovan u terapiji početnog i
uznapredovalog estrogen pozitivnog tumora dojke kod žena u pre i peri
menopauzi.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Na svakih 12 nedjelja jedan implant lijeka Zoladex LA, 10,8 mg
primjenjuje se subkutano, u prednji trbušni zid.
Oštećenje funkcije bubrega: Nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega.
Oštećenje funkcije jetre: Nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Pedijatrijska populacija: Lijek Zoladex LA nije namijenjen za primjenu
kod djece.
Stariji pacijenti: Nije potrebno prilagođavanje doza za starije
pacijente
Karcinom dojke:
Posebnu pažnju treba obratiti i na informacije o ljekovima koji su
propisani i primjenjuju se istovremeno, kao što su inhibitori aromataze,
tamoksifen, CDK4/6 inhibitori, za relevantne informacije kada se
primjenjuju u kombinaciji sa goserelinom.
Terapija agonistima LHRH mora da se započne najmanje 6-8 nedjelja prije
početka terapije inhibitorima aromataze. Terapiju sa LHRH agonistima
treba davati po rasporedu i bez prekida tokom primjene inhibitora
aromataze. Prije početka terapije inhibitorima aromataze i u skladu sa
aktuelnim smjernicama kliničke prakse supresija funkcije jajnika se
treba potvrditi niskim koncentracijama FSH i estradiola u krvi.
Kod žena koje primaju hemoterapiju, lijek Zoladex LA treba započeti
poslije završetka hemoterapije, kada se potvrdi status premenopauze.
Žene koje su u premenopauzi u trenutku dijagnoze raka dojke i koje su
nakon hemoterapije amenoreične, mogu ili ne moraju imati nastavak
produkcije estrogena iz jajnika. Bez obzira na menstrualni status,
status premenopauze treba provjeriti nakon hemoterapije i prije početka
primjene lijeka Zoladex LA, koncentracijama estradiola i FSH u krvi u
okviru referentnih raspona za žene u premenopauzi, kako bi se izbjegla
nepotrebna terapija sa LHRH agonistima u slučaju menopauze izazvane
hemoterapijom.
Način primjene
Za pravilnu primjenu lijeka Zoladex LA, implant u napunjenom injekcionom
špricu, 10,8 mg, vidjeti uputstvo za primjenu koje je priloženo u
pakovanju.
Prije primjene lijeka obavezno pročitajte uputstvo za primjenu koje je
priloženo u pakovanju.
Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Zoladex LA u prednji
trbušni zid zbog blizine donje epigastrične arterije i njenih grana.
Posebnu pažnju treba posvetiti pacijentima sa niskim BMI ili koji
uzimaju antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.4).
Treba voditi računa da se injekcija primijeni subkutano, koristeći
tehniku opisanu u uputstvu za primjenu. Ne treba prodirati u krvni sud,
mišić ili trbušnu maramicu.
U slučaju potrebe za hirurškim uklanjanjem Zoladex LA implanta, on se
može lokalizovati ultrazvukom.
Za posebne mjere opreza pri odlaganju i rukovanju vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na goserelin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nema podataka o uklanjanju ili rastvaranju implanta.
Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti ozbiljna) kod
pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je goserelin.
Shodno tome, pacijenti treba da budu obaviješteni i liječeni na
odgovarajući način ukoliko dođe do pojave simptoma. Potrebno je pažljivo
praćenje pacijenata sa utvrđenom depresijom ili poznatom istorijom ove
bolesti.
Terapija kojom se smanjuje koncentracija androgena može dovesti do
produženja QT intervala.
Kod pacijenata koji su već imali faktore rizika za produženje QT
intervala kao i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji
mogu produžiti QT interval (vidjeti dio 4.5) prije primjene lijeka
Zoladex LA ljekar treba da procijeni odnos koristi i rizika, uključujući
i mogućnost nastanka Torsade de pointes.
Prijavljene su povrede na mjestu primjene lijeka Zoladex LA, uključujući
bol, hematome, krvarenja i povrede krvnih sudova. Kod ovih pacijenata
treba pratiti znake ili simptome abdominalnog krvarenja. U veoma
rijetkim slučajevima, greške prilikom primjene dovele su do povrede
krvnih sudova i hemoragičnog šoka koji su zahtijevali transfuziju krvi i
hirurške intervencije. Posebno treba voditi računa prilikom davanja
lijeka Zoladex LA pacijentima sa niskim BMI i/ili onima koji primaju
antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.2).
Terapija lijekom Zoladex LA može dovesi do pozitivnog rezultata anti
doping testa.
Pažljivo pratiti pacijente sa hipertenzijom, kao i pacijente sa
faktorima rizika za dijabetes, koji su započeli terapiju, ukoliko je to
u skladu sa nacionalnim smjernicama.
Muškarci
Pažljivo razmotriti upotrebu lijeka Zoladex LA kod muškaraca sa
određenim rizikom od razvoja opstrukcije uretera ili pritiska na kičmenu
moždinu, i pratiti pacijente tokom prvog mjeseca terapije. Ako je
prisutan pritisak na kičmenu moždinu ili bubrežna oštećenja usljed
opstrukcije uretera, ili su u razvoju, treba započeti terapiju ovih
komplikacija prema pojedinačnom uputsvu za terapiju.
Takođe, treba u obzir uzeti mogućnost da se prije uvođenja LHRH analoga
inicijalno primijeni neki antiandrogen (npr. ciproteron-acetat 300 mg
dnevno, 3 dana prije i 3 nedjelje poslije lijeka Zoladex LA), što može
preduprijediti posljedice inicijalnog porasta testosterona u krvi.
Upotreba LHRH agonista može prouzrokovati smanjenje gustine koštane
mase. Kod muškaraca, preliminarni podaci ukazuju da upotreba bifosfonata
u kombinaciji sa LHRH agonistima može smanjiti gubitak mineralne gustine
kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata sa dodatnim faktorima
rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholičari, pušači, dugotrajna
terapija antikonvulzivima ili kortikosteroidima, porodična istorija
osteoporoze).
Infarkt miokarda i srčana insuficijencija primijećeni su u
farmakoepidemiološkim studijama primjene LHRH agonista u terapiji
karcinoma prostate. Ima naznaka da dolazi do povećanja rizika kada se
koriste u kombinaciji sa antiandrogenima.
Zapažen je redukcioni efekat analoga LHRH na toleranciju glukoze, što se
može manifestovati simptomima dijabetesa ili gubitkom glikemijske
kontrole kod pacijenata kojima je ranije dijagnostikovan dijabetes.
Stoga, preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi pacijenta.
Žene
Karcinom dojke
Nakon početka primjene goserelina kod žena u pre- i perimenopauzi
supresiju funkcije jajnika treba potvrditi prije početka terapije
inhibitorima aromataze (vidjeti dio 4.2).
Smanjena mineralna gustina kostiju:
Upotreba LHRH agonista može dovesti do smanjenja mineralne gustine
kostiju. Nakon dvije godine terapije početne faze raka dojke, prosječan
gubitak mineralne gustine kostiju bio je 6,2% i 11,5% na vratu femura i
lumbalnom dijelu kičme. Ovaj gubitak pokazalo se da je djelimično
reverzibilan nakon praćenja tokom godinu dana od prestanka terapije,
zabilježeno je poboljšanje na 3,4% i 6,4% u odnosu na početnu vrijednost
mineralne gustije kostiju vratnog dijela femura i lumbalnom dijelu
kičme, iako su ovi rezultati poboljšanja zasnovani na veoma ograničenim
podacima. Kod većine žena, trenutno dostupni podaci sugerišu da se
oporavak od gubitka koštane mase javlja nakon prestanka terapije.
Preliminarni podaci sugerišu da upotreba lijeka Zoladex LA u kombinaciji
sa tamoksifenom kod pacijenta sa rakom dojke može dovesti do smanjenja
mineralne gustine u kostima.
Metastaze:
U početku, kod pacijenata sa karcinomom dojke može doći do privremenog
pogoršanja znakova i simptoma, koji se mogu simptomatski liječiti.
Hiperkalcemija:
Kod pacijenata sa metastaziranim karcinomom dojke rijetko se javlja
hiperkalcemija tokom početne terapije. U prisustvu simptoma koji ukazuju
na hiperkalcemiju (na primjer žeđ), hiperkalcemiju treba isključiti.
Krvarenje kao posljedica smanjene koncentracije estrogena (withdrawal
bleeding):
Tokom početka terapije lijekom Zoladex LA, neke žene mogu imati
vaginalno krvarenje promjenljivog trajanja i intenziteta. Ako dođe do
vaginalnog krvarenja, obično je to u prvom mjesecu nakon početka
terapije. Takvo krvarenje vjerovatno predstavlja tačkasto krvarenje
uzrokovano estrogenom i očekuje se da će spontano prestati. Ako se
krvarenje nastavi, treba otkriti uzrok.
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste nehormonske metode
kontracepcije tokom terapije lijekom Zoladex LA i do uspostavljanja
normalnog menstrualnog ciklusa nakon završetka terapije lijekom Zoladex
LA.
Rijetko se dešava da neke žene mogu ući u menopauzu tokom terapije sa
LHRH analozima i da ne uspostave menstrualni ciklus nakon terapije. Nije
poznato da li je ovo efekat terapije lijekom Zoladex LA ili odraz
njihovog fiziološkog reproduktivnog stanja.
Pedijatrijska populacija
Terapija lijekom Zoladex LA nije indikovana kod djece pošto bezbjednost
i efikasnost lijeka nijesu utvrđeni u ovoj terapijskoj grupi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kako terapija kojom se smanjuje koncentracija androgena može dovesti do
produženja QT intervala treba pažljivo procijeniti istovremenu terapiju
lijekom Zoladex LA sa ljekovima koji produžavaju QT interval ili mogu da
izazovu Torsade de pointes kao što su antiaritmici klase IA (npr.
hinidin, diizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol,
dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd.
(vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Lijek Zoladex LA se ne smije koristiti tokom trudnoće jer se primjena
LHRH agonista povezuje sa teorijskim rizikom od pobačaja ili
abnormalnosti fetusa. Prije terapije, potencijalno žene u reproduktivnom
periodu treba pažljivo pregledati da bi se isključila trudnoća. Tokom
perioda terapije treba koristiti nehormonske metode kontracepcije do
uspostavljanja menstruacije (vidjeti takođe upozorenje o vremenu za
uspostavljanje menstruacije u dijelu 4.4).
Dojenje
Upotreba lijeka Zoladex LA tokom dojenja je kontraindikovana.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Zoladex LA nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeće kategorije učestalosti neželjenih reakcija su određene na
osnovu izveštaja iz kliničkih ispitivanja sa lijekom Zoladex LA i
postmarketinških izvora. Najčešće primijećene neželjene reakcije
uključuju nalete vrućine, preznojavanje i reakcije na mjestu primjene
lijeka.
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 do <1/10), povremeno
(≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko
(<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Tabela: Zoladex LA 10,8 – neželjene reakcije klasifikovane prema MedDRA
klasama sistema organa.
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Muškarci | Žene |
| organa | | | |
+===================+==========+==========+=============+=============+===========+===================+
| Neoplazme - | Veoma rijetko | Tumor hipofize | Tumor hipofize |
| benigne, | | | |
| maligne i | | | |
| neodređene | | | |
| | | | |
| (uključujući | | | |
| ciste i polipe) | | | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | N/A | Miomi materice |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji krvi | Nepoznato ^(j) | Anemija, leukopenija i | Anemija, leukopenija i |
| i | | | |
| | | trombocitopenija | trombocitopenija |
| limfnog sistema | | | |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Reakcije | Reakcije preosjetljivosti |
| imunskog | | preosjetljivosti | |
| sistema | | | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Anafilaktička reakcija | Anafilaktička reakcija |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Endokrini | Veoma rijetko | Hipofizna hemoragija | Hipofizna hemoragija |
| poremećaji | | | |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Često | Smanjena tolerancija na | (vidjeti Nepoznato) |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | glukozu^(a) | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Nepoznato ^(j) | (vidjeti Često) | Intolerancija na glukozu |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Psihijatrijski | Veoma često | Smanjen libido^(b) | Smanjen libido^(b) |
| poremećaji | | | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Često | Promjene raspoloženja, | Promjene raspoloženja, |
| | | | |
| | | depresija | depresija |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Veoma rijetko | Psihotični poremećaji | Psihotični poremećaji |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Često | Parestezija | Parestezija |
| nervnog sistema | | | |
| | +---------------------------+-------------------------------+
| | | Kompresija kičmene | N/A |
| | | moždine | |
| | +---------------------------+-------------------------------+
| | | N/A | Glavobolja |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Oštećenje pamćenja | Oštećenje pamćenja |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Kardiološki | Često | Srčana | N/A |
| poremećaji | | insuficijencija^(f), | |
| | | infarkt miokarda^(f) | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Produženje QT intervala | Produženje QT intervala |
| | | | |
| | | (vidjeti djelove 4.4 i | (vidjeti djelove 4.4 i 4.5) |
| | | 4.5) | |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Vaskularni | Veoma često | Naleti vrućine^(b) | Naleti vrućine^(b) |
| poremećaji | | | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Često | Abnormalnosti krvnog | Abnormalnosti krvnog |
| | | | |
| | | pritiska^(c) | pritiska^(c) |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Nepoznato^(j) | Plućna embolija | Plućna embolija |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznato ^(j) | Disfunkcija jetre i | Disfunkcija jetre i žutica |
| | | žutica | |
| poremećaji | | | |
+-------------------+---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože | Veoma često | Hiperhidroza^(b) | Hiperhidroza^(b) akne^(i) |
| i | | | |
| | | | |
| potkožnog tkiva | | | |
| +---------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | Često | Osip^(d) | Osip^(d), alopecija^(g) |
+-------------------+----------+----------+-------------+-------------+-----------+-------------------+
| | Nepoznato | Alopecija^(h) | (vidjeti Često) |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno- | Često | Bol u kostima^(e) | (vidjeti |
| koštanog sistema i | | (vidjeti Povremeno) | Nepoznato) |
| vezivnog tkiva | | | Atralgija |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Povremeno | Atralgija | (vidjeti Često) |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Nepoznato^(j) | (vidjeti Često) | Bol u kostima |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
| Respiratorni, torkalni i | Nepoznato ^(j) | Intersticijalna | Intersticijalna |
| medijostinalni | | bolest pluća | bolest pluća |
| | | | |
| poremećaji | | | |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Opstrukcija urinarnih | N/A |
| | | puteva | |
| urinarnog sistema | | | |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | Veoma često | Erektilna disfunkcija | N/A |
| sistema i dojki | | | |
| | +-------------------------+-------------------+
| | | N/A | Vulvovaginalna |
| | | | suvoća |
| | +-------------------------+-------------------+
| | | N/A | Uvećanje dojki |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Često | Ginekomastija | N/A |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Povremeno | Osjetljivost dojki | N/A |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Rijetko | N/A | Ciste na |
| | | | jajnicima |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | N/A | Krvarenje kao |
| | | | posljedica |
| | | | smanjene |
| | | | koncentracije |
| | | | estrogena – |
| | | | withdrawal |
| | | | bleeding |
| | | | (vidjeti dio |
| | | | |
| | | | 4.4) |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | (vidjeti Često) | Reakcija na |
| reakcije na mjestu | | | mjestu |
| primjene | | | injiciranja |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Često | Reakcija na mjestu | (vidjeti Veoma |
| | | injiciranja | često) |
| | +-------------------------+-------------------+
| | | N/A | Metastaze |
| | | | karcinoma, |
| | | | kancerski bol |
| | | | (na početku |
| | | | terapije) |
| +------------------------+-------------------------+-------------------+
| | Nepoznato ^(j) | Metastaze karcinoma | (vidjeti Često) |
| | | (na | |
| | | | |
| | | početku terapije) | |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
| Ispitivanja | Često | Smanjenje gustine | Smanjenje |
| | | koštane mase (vidjeti | gustine koštane |
| | | dio 4.4), povećanje | mase (vidjeti |
| | | tjelesne mase | dio 4.4), |
| | | | povećanje |
| | | | tjelesne mase |
+------------------------------+------------------------+-------------------------+-------------------+
a Smanjenje tolerancije na glukozu je primijećeno kod muškaraca koji
uzimaju LHRH agoniste. Ovo se može ispoljiti kao dijabetes ili gubitak
kontrole glikemije kod pacijenata sa postojećim dijabetes melitusom.
b Ovo su farmakološki efekti koji rijetko zahtevaju prekid terapije.
Hiperhidroza i naleti vrućine se mogu nastaviti i nakon prekida terapije
lijekom Zoladex LA.
c Ovo se može ispoljiti kao hipotenzija ili hipertenzija, koja je
povremeno primijećena kod pacijenata koji primaju lijek Zoladex LA.
d Ovo je obično blago, često se povlači bez prekida terapije.
e U početku, pacijenti sa karcinomom prostate mogu osjetiti privremeno
povećanje bolova u kostima, koji se liječe simptomatski.
f Primijećeno u farmakoepidemiološkoj studiji sa LHRH agonistima koji su
korišćeni u terapiji karcinoma prostate. Rizik se povećava kada se
koristi u kombinaciji sa anti-androgenima.
g Gubitak kose je zabilježen kod žena. Ovo neželjeno dejstvo se obično
ispoljava umjereno, ali može biti i ozbiljno.
h Posebno gubitak maljavosti na tijelu, što je očekivani efekat
smanjenja koncentracije androgena.
I U većini slučajeva pojava akni je zabilježena mjesec dana nakon
početka terapije lijekom Zoladex LA.
j Učestalost neželjenih reakcija na lijek je zasnovan rezultatima
spontano sakupljenih podataka.
Opis izabranog neželjenog događaja
Visok krvni pritisak: Promjene su obično prolazne, nestaju ili u toku
terapije ili nakon prestanka terapije lijekom Zoladex LA. Rijetko, takve
promjene zahtijevaju medicinsku intervenciju, uključujući obustavu
terapije lijekom Zoladex LA.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema mnogo iskustva sa predoziranjem kod ljudi. Kod pojedinih pacijenata
koji su dobili veće doze, ili im je lijek primijenjen prije redovnog
termina ponavljanja doze, nijesu opisani klinički relevantni poremećaji.
Eksperimentalni podaci na životinjama ne ukazuju na mogućnost nastanka
drugih efekata osim onih terapijskih vezanih za koncentraciju polnih
hormona i funkciju reproduktivnog sistema pri primjeni većih doza lijeka
Zoladex LA. Iz navedenih razloga, eventualno predoziranje treba liječiti
simptomatski.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija; Analozi hormona koji
oslobadaju gonadotropin
ATC kod: L02AE03
Lijek Zoladex LA (D-Ser (But) 6Azgly10 LHRH) je sintetski analog LHRH).
Dugotrajna primjena lijeka Zoladex LA dovodi do inhibicije sekrecije LH
iz hipofize, što dovodi do smanjenja serumske koncentracije testosterona
kod muškaraca i serumske koncentracije estradiola kod žena. Efekat je
reverzibilan nakon završetka terapije. Inicijalno lijek Zoladex LA, kao
i drugi agonisti LHRH, može kratkotrajno da povisi serumske
koncentracije testosterona kod muškaraca i serumske koncentracije
estradiola kod žena.
Karcinom prostate
Kod muškaraca, približno 21 dan nakon prve depo doze, koncentracija
testosterona pada do kastracijskog nivoa i ostaje suprimirana kod
kontinuirane primjene svakih 12 nedjelja.
U terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate, lijek Zoladex
LA je u komparativnim kliničkim ispitivanjima pokazao približne
rezultate u preživljavanju u odnosu na hirurški kastrirane pacijente. U
kombinovanoj analizi 2 randomizovana kontrolisana klinička ispitivanja,
gdje je poređen bikalutamid 150 mg, kao monoterapija u odnosu na
kastraciju (uglavnom u obliku lijeka Zoladex LA), nije bilo značajne
razlike u ukupnom preživljavanju (OS) između ispitanika koji su primali
bikalutamid i kastriranih ispitanika (HR (Hazard ratio) =1,05 [CI 0,81 -
1,36]) sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate. Ipak, o
ekvivalentnosti dva režima terapije, ne može se donijeti zaključak
statističkim putem.
U komparativnim ispitivanjima, lijek Zoladex LA produžava period
preživljavanja bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS) kada se
primjenjuje kao adjuvantna terapija uz radioterapiju kod ispitanika sa
visokim rizikom od progrediranja bolesti i to sa lokalizovanim
karcinomom prostate (Tl-T2 i PSA najmanje 10 ng/ml ili sa Gleason-ovim
skorom od najmanje 7) ili sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate
(T3-T4). Optimalna dužina adjuvantne terapije nije određena. Na osnovu
komparativnog ispitivanja, trogodišnja primjena lijeka Zoladex LA dovodi
do značajnog produženja preživljavanja u poređenju samo sa primjenom
radioterapije. U neoadjuvantnom pristupu, prije primjene radioterapije,
lijek Zoladex LA produžava preživljavanja bez bolesti (DFS) kod
pacijenata sa visokim rizikom od progrediranja bolesti kod lokalizovanog
ili lokalno uznapredovalog karcinoma prostate.
Poslije prostatektomije, kod ispitanika sa propagacijom tumora izvan
prostate, lijek Zoladex LA kao adjuvantna terapija, dovodi do produženja
perioda preživljavanja bez bolesti (DFS), ali nema značajnog produženja
preživljavanja izuzev ukoliko je kod ispitanika potvrđena zahvaćenost
nodusa u vrijeme hirurške intervencije. Kod ispitanika sa patološki
verifikovanim lokalno uznapredovalim karcinomom, trebalo bi da budu
registrovani dodatni faktori rizika, kao što je PSA od najmanje 10 ng/ml
ili Gleason-ov skor od najmanje 7, prije razmatranja o uvođenju lijeka
Zoladex LA kao adjuvantne terapije. Nema dokaza o poboljšanju kliničkih
ishoda kod primjene lijeka Zoladex LA u neoadjuvantnom pristupu prije
radikalne prostatektomije.
Karcinom dojke
Zabilježeno je smanjenje koncentracija estradiola u serumu kod žena
nakon 4 nedjelje poslije primjene prve depo injekcije i ostaju smanjene
do kraja terapije na nivoima koji su uporedivi sa onima uočenim kod žena
u postmenopauzi. Smanjenje koncetracije estradiola je povezana sa
odgovorom na terapiju karcinoma dojke kod pre- i perimenopauzalnih žena
i rezultiraće amenorejom kod većine pacijenata.
Tokom terapije LHRH analozima pacijentkinjama mogu ući u menopauzu.
Rijetko će se nekim ženama nastaviti menstruacija nakon prestanka
terapije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Primjena lijeka Zoladex LA svake 12-te nedjelje omogućava da se lijek u
cirkulaciji održava na terapijskom nivou, bez akumulacije u tkivima.
Zoladex LA se slabo vezuje za proteine plazme, dok mu je poluvrijeme
eliminacije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega 2-4 sata.
Poluvrijeme eliminacije produžava se kod osoba sa renalnom
insuficijencijom. Ovo, međutim, nema značaja kada se lijek u dozi od
10,8 mg aplikuje na svakih 12 nedjelja. Stoga, kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega nije neophodno vršiti korigovanje doze.
Insuficijencija jetre, takođe, nema efekta na farmakokinetiku lijeka.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Veća učestalost benignih tumora hipofize zapažena je kod mužjaka pacova
koji su dobijali ponovljene doze lijeka Zoladex LA tokom dužeg
vremenskog perioda. Značaj ovakve pojave za ljude, koja je uočena kod
istog specijesa i nakon hirurške kastracije, nije moguće sa sigurnošću
odrediti.
Hronična primjena goserelina u dozama koje su višestruko veće od humanih
doza, kod miševa je izazivala histološke promjene u pojedinim regijama
digestivnog trakta. U prvom redu riječ je o hiperplaziji sekretornih
ćelija pankreasa i benignoj hiperplaziji pilorične regije želuca, takođe
prijavljene kao promjene kod miševa koje se javljaju i spontano.
Klinički značaj ovakvog nalaza je nepoznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktid/glikolid 95/5 kopolimer (smješa molekula visoke i niske
molekulske mase u odnosu 3:1).
6.2. Inkompatibilnosti
Nema poznatih inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju, na temperaturi do 25° C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Implant u napunjenom injekcionom špricu (jedno-dozni SafeSystem™ špric)
se nalazi u zaštitnoj kesici. Špric za aplikaciju je izliven od dva
plastična materijala, polistirena i polietilena visoke gustine. Igla i
klip šprica su od nerđajućeg čelika, a na klipu šprica se nalazi štitnik
koji blokira istiskivanje dok se ne ukloni.
Injekcioni špric se nalazi u kesici od PET/Al/PE folije koja je zavarena
sa svih strana i sadrži desikant (kapsula silika gela).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
kesica sa injekcionim špricem i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek treba upotrijebiti samo ukoliko nije oštećena kesica.
Lijek treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja kesice.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/27-998
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
13.01.2014. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine