Zofecard uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zofecard^(®) , 7.5 mg, film tableta |
| |
| blister, 2 x 14 film tableta |
| |
| Zofecard^(®), 30 mg, film tableta |
| |
| blister, 2 x 14 film tableta |
| |
| blister, 4 x 15 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | A. Menarini Manufacturing Logistics and Services |
| | S.r.L. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | L’Aquila, Campo di Pile, Italija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Berlin-Chemie/Menarini Montenegro” d.o.o.-Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Zofecard^(®), 7.5 mg, film tableta
Zofecard^(®), 30 mg, film tableta
INN: zofenopril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Zofecard, 7.5 mg
Jedna film tableta sadrži 7.5 mg zofenopril kalcijuma što odgovara 7.2
mg zofenoprila.
Zofecard, 30 mg
Jedna film tableta sadrži 30 mg zofenopril kalcijuma što odgovara 28.7
mg zofenoprila.
Pomoćne supstance sa potvrdjenim djelovanjem:
Jedna Zofecard, 7,5mg, film tableta sadrži 17,35mg laktoze, monohidrat.
Jedna Zofecard, 30mg, film tableta sadrži 69,4mg laktoze, monohidrat.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Zofecard, 7,5mg: Bijela, okrugla film tableta sa konveksnim površinama.
Zofecard, 30mg: Bijela, duguljasta, film tableta sa podionom crtom sa
obije strane. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
Zofecard je indikovan u terapiji blage do umjerene esencijalne
hipertenzije.
Akutni infarkt miokarda
Zofecard je indikovan u terapiji koja je započeta u prvih 24 sata kod
pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, sa ili bez znakova i simptoma
srčane insuficijencije, koji su hemodinamski stabilni i ne primaju
trombolitičku terapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Doza se mora titrirati prema pacijentovom odgovoru na terapiju.
Doziranje
Hipertenzija
Podešavanje doziranja treba da bude određeno izmjerenim krvnim pritiskom
neposredno prije sljedeće doze. Doza se može povećavati u intervalu od 4
nedjelje.
Pacijenti kod kojih ne postoji gubitak volumena ili soli:
Terapiju treba započeti dozom od 15 mg jednom dnevno i titrirati prema
višim dozama, kako bi se postigla optimalna kontrola krvnog pritiska.
Uobičajena efikasna dnevna doza iznosi 30 mg jednom dnevno.
Maksimalna doza je 60 mg dnevno i primjenjuje se kao pojedinačna doza
ili podijeljena u dvije doze.
U slučaju neadekvatnog odgovora pacijenta, mogu se dodati i drugi
antihipertenzivni ljekovi, kao što su diuretici (vidjeti odjeljke 4.3,
4.4, 4.5 i 5.1).
Pacijenti kod kojih se sumnja na postojanje gubitka volumena ili soli:
Nakon prve doze se može javiti hipotenzija kod visoko rizičnih
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri
upotrebi lijeka). Započinjanje terapije ACE inhibitorima zahtijeva
korekciju nedostatka soli i/ili volumena, prekid postojeće terapije
diureticima dva do tri dana prije upotrebe ACE inhibitora, i početnu
dozu od 15 mg dnevno. Ukoliko to nije moguće, onda početna doza treba da
iznosi 7,5 mg dnevno.
Pacijente sa visokim rizikom nastanka teške akutne hipotenzije treba
pažljivo nadzirati, poželjno je u bolnici, dokle god se očekuje
maksimalni efekat nakon administracije prve doze, kao i kod svakog
povećanja doze ACE inhibitora i/ili diuretika. Ovo se takođe odnosi i na
pacijente sa anginom pectoris ili cerebrovaskularnim oboljenjem, gdje
prekomjerna hipotenzija može rezultirati infarktom miokarda ili
cerebrovaskularnim akcidentom.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem bubrega i pacijenata na dijalizi:
Kod hipertenzivnih pacijenata sa blagim bubrežnim oštećenjem (klirens
kreatinina > 45 ml/ min), može se primijeniti ista doza i jednodnevni
režim doziranja sa lijekom Zofecard kao i kod pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom. Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
bubrega (klirens kreatinina < 45 ml/ min) treba primjenjivati polovinu
terapijske doze lijeka Zofecard; nije potrebna modifikacija jednodnevnog
režima doziranja.
Početna doza i režim doziranja za lijek Zofecard za hipertenzivne
pacijente na dijalizi mora iznositi ¼ doze koja se primenjuje kod
pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Nedavna klinička ispitivanja su pokazala da postoji visoka incidenca
anafilaktoidnih reakcija kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore
tokom hemodijalize visokoprotočnim dijaliznim membranama ili tokom LDL
afereze (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri
upotrebi lijeka).
Starije osobe (preko 65 godina)
Kod starijih pacijenata sa normalnim klirensom kreatinina nije potrebno
podešavanje doze.
Kod starijih pacijenata sa sniženim klirensom kreatinina (manje od 45
ml/min) preporučuje se polovina dnevne doze.
Klirens kreatinina se izračunava pomoću vrijednosti serumskog kreatinina
po sljedećoj formuli:
Klirens kreatinina (ml/min) = (140- starost) x tjelesna težina (kg)
serumski kreatinin (mg/dl) x 72
Ova formula pokazuje klirens kreatinina kod muškaraca. Za izračunavanje
kod žena, dobijena vrijednost se množi sa 0,85.
Doziranje kod oštećenja funkcije jetre:
Kod hipertenzivnih pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre,
početna doza lijeka Zofecard iznosi polovinu doze za pacijente sa
normalnom hepatičkom funkcijom.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, lijek Zofecard
je kontraindikovan.
Pedijatrijska populacija (mladji od 18 godina)
Još uvijek nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost primjene lijeka
Zofecard kod djece. Zato se njegova primjena ne preporučuje.
Akutni infarkt miokarda
Terapiju lijekom Zofecard treba započeti u toku 24 sata od prvih
simptoma akutnog infarkta miokarda i sprovoditi je 6 nedjelja.
Doziranje treba da bude po sljedećem režimu:
Prvi i drugi dan: 7,5 mg na svakih 12 sati.
Treći i četvrti dan : 15 mg na svakih 12 sati.
Od petog dana pa na dalje: 30 mg na svakih 12 sati
Dnevnu dozu ne treba povećavati u slučaju niskog sistolnog pritiska (≤
120 mm Hg) na početku terapije ili tokom prva tri dana od infarkta
miokarda. U slučaju hipotenzije (≤ 100 mm Hg) terapija se može nastaviti
dozom koju je pacijent prethodno tolerisao. U slučaju teške hipotenzije
(sistolni krvni pritisak niži od 90 mm Hg, u dva uzastopna mjerenja u
razmaku od najmanje 1 sat), Zofecard treba ukinuti.
Nakon 6 nedjelja terapije treba ponovo procijeniti stanje pacijenta i
terapiju prekinuti kod onih pacijenata koji nemaju znake disfunkcije
lijeve komore ili srčane insuficijencije. Ukoliko su ovi znaci prisutni,
terapiju treba nastaviti tokom dužeg perioda.
Ukoliko je to potrebno, pacijenti treba da primaju i standardnu
terapiju, kao što je terapija nitratima, aspirinom i ß-blokatorima.
Doziranje kod starijih osoba:
Zofecard treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa infarktom
miokarda, koji imaju više od 75 godina.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije i na dijalizi:
Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Zofecard kod
pacijenata sa infarktom miokarda kod kojih postoji oštećenje bubrega ili
koji su na dijalizi. Zato Zofecard ne treba primjenjivati u liječenju
ovih pacijenata.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre:
Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Zofecard kod
pacijenata sa infarktom miokarda kod kojih postoji oštećenje jetre. Zato
Zofecard ne treba primjenjivati u liječenju ovih pacijenata.
Način primjene
Zofecard se može uzimati prije, tokom ili nakon obroka.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na zofenopril kalcijum, na bilo koji drugi ACE
inhibitor, ili na neku od pomoćnih materija ovog lijeka navedenih u
dijelu 6.1.
- Angioneurotski edem u anamnezi uzrokovan prethodnom terapijom ACE
inhibitorima.
- Nasljedni/idiopatski angioneurotski edem.
- Teško oštećenje funkcije jetre.
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
- Žene u reproduktivnom periodu, osim u slučaju korišćenja efikasne
kontracepcije.
- Obostrana stenoza bubrežnih arterija ili jednostrana stenoza renalne
arterije kod postojanja jedinog bubrega.
- Istovremena primjena lijeka Zofecard sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kod pacijenata sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega
(GFR<60mL/min/1,73m²) (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipotenzija:
Kao i drugi ACE inhibitori, Zofecard može uzrokovati značajan pad krvnog
pritiska, naročito nakon prve doze, mada je simptomatska hipotenzija
rijetka kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom.
Ova pojava je najprije moguća kod pacijenata kod kojih postoji gubitak
volumena tečnosti i elektrolita usljed terapije diureticima, dijetetske
restrikcije soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod onih koji
imaju tešku rennin-zavisnu hipertenziju (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8).
Simptomatska hipotenzija je prijavljivana, uglavnom, kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom sa ili bez udružene renalne insuficijencije.
Vjerovatnija je kod pacijenata koji su u težim stadijumima srčane
insuficijencije, a koji primaju velike doze diuretika Henleoeve petlje,
kod onih sa hiponatrijemijom ili funkcionalnim bubrežnim oštećenjem. Kod
ovih pacijenata terapiju treba započeti pod strogim medicinskim
nadzorom, najbolje u bolnici, sa malim dozama i pažljivim podešavanjem
doza.
Ukoliko je moguće, terapiju diureticima treba privremeno prekinuti kod
započinjanja terapije lijekom Zofecard.
Ovo se takođe odnosi i na pacijente sa anginom pektoris ili
cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih prekomjerni pad krvnog pritiska
može izazvati infarkt miokarda ili cerebrovaskularni akcident.
Ukoliko se razvije hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći
položaj. Može biti neophodna nadoknada tečnosti intravenskim davanjem
fiziološkog rastvora. Pojava hipotenzije nakon početne doze ne
isključuje dalje pažljivo titriranje doze lijeka, nakon uspješne
sanacije stanja.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak
krvni pritisak, može se javiti dodatno sistemsko smanjenje krvnog
pritiska usljed primjene lijeka Zofecard. Ovaj efekat je očekivan, i
nije razlog za prekid terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska,
može biti potrebno smanjivanje doze ili prekid terapije lijekom
Zofecard.
Hipotenzija kod akutnog infarkta miokarda:
Terapija lijekom Zofecard se ne smije započeti uz liječenje
vazodilatatorom kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda ako postoji
rizik od dodatne ozbiljne hemodinamske kompromitacije. To su pacijenti
sa sistolnim krvnim pritiskom < 100 mm Hg ili u kardiogenom šoku.
Terapija lijekom Zofecard kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda
može dovesti do teške hipotenzije. U slučaju perzistentne hipotenzije
(sistolni krvni pritisak manje od 90 mm Hg tokom jednog sata), Zofecard
treba ukinuti. Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom nakon
akutnog infarkta miokarda, Zofecard treba primijeniti samo ako je
pacijent hemodinamski stabilan.
Pacijenti sa infarktom miokarda kod kojih postoji oštećena funkcija
jetre:
Nije ustanovljena efikasna i bezbjedna primjena lijeka Zofecard kod
pacijenata sa infarktom miokarda kod kojih postoji oštećenje jetre. Zato
Zofecard ne treba primjenjivati za liječenje ovih pacijenata.
Starije osobe:
Zofecard treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa infarktom
miokarda, koji su stariji od 75 godina.
Pacijenti sa renovaskularnom hipertenzijom:
Rizik od teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije se povećava ako se
ACE inhibitori daju pacijentima sa renovaskularnom hipertenzijom i već
postojećom bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom
bubrežne arterije jedinog bubrega.Tome može doprinijeti i liječenje
diureticima.
Gubitak funkcije bubrega može se dogoditi i u slučaju samo blagih
promjena serumskog kreatinina, čak i kod pacijenata s jednostranom
stenozom bubrežne arterije. Ocijeni li se da je to apsolutno neophodno,
liječenje lijekom Zofecard treba početi u bolnici pod pažljivim nadzorom
ljekara, malim dozama i pažljivim titriranjem doze. Prilikom uvođenja
lijeka Zofecard, primjenu diuretika treba privremeno prekinuti te pomno
pratiti bubrežnu funkciju tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom:
Zofecard treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom jer oni zahtijevaju redukovane doze i tokom terapije se
mora vršiti strogi nadzor bubrežne funkcije. Prijavljeni su slučajevi
bubrežne insuficijencije usljed primjene ACE inhibitora, uglavnom kod
pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećim
bubrežnim oboljenjem, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Kod nekih
pacijenata sa neispoljenim bubrežnim oboljenjem došlo je do porasta
koncentracije uree i kreatinina u krvi, naročito kod istovremene
primjene diuretika. Može biti neophodna redukcija doze ACE inhibitora
i/ili prekid primjene diuretika. Preporučuje se pažljiv nadzor bubrežne
funkcije tokom prvih nekoliko nedjelja terapije.
Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Zofecard kod
pacijenata sa infarktom miokarda i bubrežnim oštećenjem. Zato Zofecard
ne treba primjenjivati kod pacijenata sa bubrežnim oštećenjem [serumski
kreatinin ≥ 2,1 mg/ dl (≥185,64 µmol/l) i proteinurija ≥ 500 mg/dan] i
infarktom miokarda.
Pacijenti na dijalizi:
Pacijenti na dijalizi visokoprotočnim poliakrilonitrilnim membranama (na
primjer AN 69) i na terapiji ACE inhibitorima mogu, u prvih nekoliko
minuta od početka hemodijalize, ispoljiti anafilaktoidne reakcije kao
što su oticanje lica, crvenilo lica, hipotenzija i dispneja. Preporučuje
se upotreba alternativnih membrana ili alternativnih antihipertenzivnih
ljekova.
Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Zofecard kod
pacijenata sa infarktom miokarda koji su na hemodijalizi. Zato Zofecard
ne treba primjenjivati u liječenju ovih pacijenata.
Pacijenti na LDL aferezi:
Pacijenti na terapiji ACE inhibitorima koji su na LDL aferezi dekstran
sulfatom mogu ispoljiti anafilaktoidne reakcije slične onima koje se
viđaju kod pacijenata na dijalizi visokoprotočnim membranama (vidjeti
ranije). Preporučuje se primjena druge grupe antihipertenzivnih ljekova
kod ovih pacijenta.
Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije ili nakon ujeda insekta:
U rijetkim slučajevima, pacijenti koji su pod terapijom ACE inhibitorima
tokom terapije desensibilizacije na otrov ili nakon ujeda insekta imali
su po život opasne anafilaktoidne reakcije. Kod istih pacijenta se
ovakve reakcije mogu izbjeći privremenim prekidom terapije ACE
inhibitorima, ali se ponovo javljaju nakon uvođenja lijeka. Zato je
važno biti oprezan kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima,
a prolaze kroz terapiju desenzibilizacije.
Transplantacija bubrega:
Ne postoje iskustva koja se odnose na primjenu lijeka Zofecard kod
pacijenata sa nedavnom transplantacijom bubrega.
Primarni aldosteronizam:
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom generalno neće reagovati na
terapiju antihipertenzivnim ljekovima koji djeluju preko inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Zato se ne preporučuje primjena ovih ljekova.
Angioedem:
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, sluznica, jezika, glotisa i/ili
larinksa se može javiti kod pacijenata koji su na terapiji ACE
inhibitorima, najčešće tokom prvih nedjelja terapije. Međutim, u
rijetkim slučajevima, teški angioedem se može razviti nakon dugotrajne
terapije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima. Primjena ACE
inhibitora se mora odmah prekinuti i zamijeniti lijekom koji pripada
drugoj grupi antihipertenziva.
Angioedem koji zahvata jezik, glotis ili larinks može biti fatalan.
Odmah treba primijeniti urgentnu terapiju, koja uključuje (ali nije
ograničena samo na) subkutanu primjenu rastvora adrenalina 1: 1000 (0,3
do 0,5 ml) ili sporu intravensku primjenu adrenalina 1 mg/ml (razblažuje
se prema uputstvu) uz pažljiv nadzor EKG-a i krvnog pritiska. Pacijent
mora biti hospitalizovan i opserviran najmanje 12 do 24 sata i ne treba
ga otpuštati do potpunog povlačenja simptoma.
Čak i u slučajevima kad je edem bio ograničen samo na jezik, bez
kompromitovanog disanja, može biti neophodan nadzor, jer ponekad
liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima nije dovoljno.
Kod pacijenata crne rase koji primaju ACE inhibitore, veća je incidenca
angioedema nego kod ostalih pacijenata.
Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa terapijom
ACE inhibitorima, su pod većim rizikom od pojave angioedema dok primaju
ACE inhibitore (vidjeti odjeljak 4.3 Kontraindikacije)
Kašalj:
Tokom terapije lijekom Zofecard, može se javiti suvi neproduktivni
kašalj koji nestaje sa prekidom terapije. Kašalj izazvan ACE
inhibitorima treba razmotriti prilikom postavljanja diferencijalne
dijagnoze kašlja.
Insuficijencija jetre:
ACE inhibitori se rijetko dovode u vezu sa sindromom koji započinje
holestatskom žuticom i napreduje do nekroze jetre a ponekada i smrti.
Mehanizam ovog sindroma je još uvek nejasan. Pacijentima koji su na
terapiji ACE inhibitorima, a dobiju žuticu ili se javi značajan porast
vriujednosti enzima jetre, treba isključiti ACE inhibitore i uključiti
adevatnu terapiju.
Hiperkalijemija:
Hiperkalijemija se može javiti tokom terapije ACE inhibitorima.
Pacijenti koji su u riziku da razviju hiperkalijemiju su oni sa renalnom
insuficijencijom, dijabetesom ili pacijenti koji istovremeno koriste
diuretike koji štede kalijum, suplemente kalijuma ili supstituente soli
koji sadrže kalijum; ili kod pacijenata koji su na terapiji drugim
aktivnim supstancama koje podižu nivo kalijuma u plazmi (npr. heparin).
Ukoliko je neophodna istovremena upotreba ovih preparata, treba je
sprovesti uz česte kontrole serumskog kalijuma (vidjeti odjeljak 4.5).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave
hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom,
smije se sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo
praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE
inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Operativni zahvati/ anestezija:
ACE inhibitori mogu uzrokovati hipotenziju ili čak hipotenzivni šok kod
pacijenata u toku većeg operativnog zahvata ili tokom anestezije, s
obzirom da mogu da blokiraju formiranje angiotenzina II nakon
kompenzacionog oslobađanja renina.
Ukoliko nije moguće prekinuti terapiju ACE inhibitorima, intravaskularni
volumen i volumen plazme treba pažljivo pratiti.
Aortna stenoza, stenoza mitralnih zalistaka/ hipertrofična
kardiomiopatija :
ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa stenozom
mitralnih zalistaka i sa opstrukcijom protoka iz lijeve komore.
Neutropenija/agranulocitoza :
Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore, prijavljeni su slučajevi
neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemija. Rizik od
neutropenije zavisi od doze i tipa lijeka, kao i od kliničkog stanja
pacijenta. Rijetko se viđa kod nekomplikovanih pacijenata, ali se može
javiti kod pacijenata sa izvjesnim stepenom oštećenja bubrega, pogotovu
ako je udružen sa oboljenjima vaskularnog kolagena npr. sistemski lupus
eritematozus, sklerodermija i terapija imunosupresivima, terapija
alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacija ovih faktora. Neki od
ovih pacijenata mogu razviti teške infekcije koje ne odgovaraju na
intenzivnu antibiotsku terapiju.
Ako se zofenopril daje kod ovih pacijenata, preporuka je da se utvrdi
broj bijelih krvnih ćelija i da se radi diferencijalno brojanje u odnosu
na stanje prije početka terapije, svake dvije nedjelje tokom prva tri
mjeseca terapije zofenoprilom, a kasnije periodično. Pacijente treba
upozoriti da prijave bilo koji znak infekcije tokom terapije (npr. bol u
grlu, groznica), kada treba uraditi diferencijalno brojanje bijelih
krvnih ćelija. Zofenopril, kao i drugu terapiju koja se uzima
istovremeno (vidjeti odjeljak 4.5), treba isključiti ako je otkrivena
neutropenija (manje od 1000/ mm³ neutrofila) ili se sumnja na nju.
Neutropenija/ agranulocitoza je reverzibilna nakon prekida upotrebe ACE
inhibitora.
Psorijaza:
ACE inhibitori se moraju sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa
psorijazom.
Proteinurija:
Proteinurija se posebno javlja kod pacijenata sa postojećim oštećenjem
bubrežne funkcije, ili pri relativno velikim dozama ACE inhibitora.
Pacijenti sa bubrežnim oboljenjem u anamnezi, prije terapije treba da
utvrde nivo proteina u urinu (indikator traka se nakvasi prvim jutrnjim
urinom) i da to nastave da rade periodično.
Pacijenti sa dijabetesom:
Tokom prvih mjeseci terapije ACE inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.5)
treba pažljivo pratiti nivo glukoze kod dijabetičara koji su na terapiji
oralnim antidijabeticima ili insulinom (vidjeti odjeljak 4.5).
Litijum:
Ne preporučuje se kombinacija litijuma i leka Zofecard (vidjeti odjeljak
4.5).
Rasa:
Kao i ostali ACE inhibitori, zofenopril može imati manju efikasnost u
pogledu spuštanja krvnog pritiska kod pripadnika crne rase u odnosu na
pacijente drugih rasa. Inhibitori enzima konvertaze angiotenzina imaju
veću učestalost angioedema kod pacijenata crne rase, u odnosu na
pacijente drugih rasa.
Trudnoća:
Liječenje ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko
se terapija ACE inhibitorima ne smatra neophodnom, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prebaciti na drugu antihipertenzivnu terapiju
koja ima ustanovljen dobar bezbjednosni profil za upotrebu u trudnoći.
Kada se potvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah
prekinuti, i započeti drugu terapiju (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Ostalo:
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
tolerancije galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom
glukoze i galaktoze, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena koja se ne preporučuje:
Diuretici koji štede kalijum i suplementi kalijuma
ACE inhibitori smanjuju gubitak kalijuma indukovan diureticima.
Diuretici koji štede kalijum, npr. spironolakton, triamteren ili
amilorid, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum,
mogu dovesti do značajnog porasta serumskog kalijuma. Ukoliko je
neophodna njihova istovremena primjena zbog pojave hipokalijemije, treba
ih koristiti sa oprezom, uz čestu kontrolu kalijuma u serumu i EKG
(vidjeti odjeljak 4.4).
ACE inhibitori, blokatori angiotenzin II receptora ili aliskiren
Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka
blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su:
hipotenzija, hiperkalijemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji deluje na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Istovremena primjena pri kojoj je potreban oprez
Diuretici (tiazidni ili diuretici Henlejeve petlje):
Pacijenti koji su bili na terapiji visokim dozama diuretika, a pogotovo
ako postoji gubitak volumena i/ili soli, mogu iskusiti prekomjerno
sniženje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije zofenoprilom
(vidjeti odjeljak 4.4). Vjerovatnoća hipotenzivnog dejstva se može
smanjiti ukidanjem diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli, ili
započinjanjem terapije manjim dozama zofenoprila.
Litijum
Prijavljeno je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu,
kao i povećanje njegove toksičnosti, tokom istovremene primjene sa ACE
inhibitorima. Istovremena upotreba sa tiazidnim diureticima može još
više povećati rizik od toksičnosti litijuma, koji je u osnovi povećan
upotrebom ACE inhibitora.
Zato, lijek Zofecard nije preporučljivo koristiti istovremeno sa
litijumom. Ako je istovremena upotreba neophodna, treba pažljivo pratiti
nivoe litijuma u serumu.
Soli zlata
Nitroidna reakcija (simptomi vazodilatacije koji uključuju crvenilo
lica, mučninu, vrtoglavicu i hipotenziju, koji mogu biti veoma teški) se
češće prijavljuje kod pacijenata koji su na terapiji preparatima zlata
(npr. natrijum aurotiomalat) i ACE inhibitorima istovremeno.
Anestetici
ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno dejstvo određenih anestetika.
Narkotici/ triciklični antidepresivi/ antipsihotici/ barbiturati
Može se javiti posturalna hipotenzija.
Drugi antihipertenzivni ljekovi(npr. ß-blokatori, ά-blokatori,
kalcijumski antagonisti)
Primjenom ovih ljekova se može pojačati hipotenzivni efekat. Oprezno
treba primjenjivati terapiju nitroglicerinom, ostalim nitratima, ili
vazodilatatorima.
Cimetidin
Može povećati rizik od hipotenzivnog dejstva.
Ciklosporin
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može povećati rizik od bubrežne
disfunkcije.
Alopurinol, prokainamid, citostatici ili imunosupresivi
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima povećava rizik od
hipersenzitivnih reakcija. Podaci o drugim ACE inhibitorima ukazuju na
povećan rizik od leukopenije kada se primjenjuju istovremeno.
Antidijabetici
Rijetko, ACE inhibitori mogu potencirati hipoglikemijski efekat insulina
i oralnih antidijabetika, kao što je sulfonilurea, kod dijabetičara. Ako
se koriste istovremeno, može biti potrebno smanjenje doze
antidijabetika.
Hemodijaliza visokoprotočnim membranama
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima povećava rizik od
anafilaktoidnih reakcija.
Sistemski kortikosteroidi
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može dovesti do povećanog
rizika od leukopenije.
O čemu treba voditi računa pri istovremenoj upotrebi
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (uključujući acetilsalicilnu
kiselinu ≥ 3 g/ dan)
Primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova može redukovati
antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora. Takođe je opisano da NSAIL i
ACE inhibitori pokazuju aditivno dejstvo na povećanje serumskog
kalijuma, dok se bubrežna funkcija može smanjiti. Ovi efekti su, u
principu, reverzibilni, a pojavljuju se kod pacijenata sa ugroženom
bubrežnom funkcijom. Rijetko se može javiti akutna bubrežna
insuficijencija, posebno kad pacijenata sa ugroženom bubrežnom
funkcijom, kao što su stariji ili dehidrirani pacijenti.
Antacidi
Redukuju bioraspoloživost ACE inhibitora.
Simpatomimetici
Mogu redukovati antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora; kako bi
potvrdili da su postignuti željeni efekti, pacijente treba pažljivo
pratiti.
Hrana
Može redukovati brzinu ali ne i stepen resorpcije zofenopril kalcijuma.
Dodatne informacije:
Nisu raspoloživi direktni klinički podaci o interakcijama zofenoprila sa
drugim ljekovima koji se metabolišu CYP enzimima. Međutim, in vitro
metaboličke studije sa zofenoprilom su pokazale da nema potencijalnih
interakcija sa ljekovima koji se metabolišu CYP enzimima.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće
(vidjeti odjeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana
tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4)
Dokazi iz epidemioloških studija, koje su ispitivale rizik od
teratogenosti nakon terapije ACE inhibitorima tokom prvog trimestra
trudnoće, nisu konkluzivni; međutim malo povećanje rizika se ne može
isključiti. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na
alternativnu antihipertenzivnu terapiju sa dokazanim povoljnim
bezbjednosnim profilom za upotrebu u trudnoći, osim ako nastavak
terapije ACE inhibitorima nije neophodan. Kada se potvrdi trudnoća,
terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i ako je potrebno,
započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost fetusa ACE inhibitorima, tokom drugog i trećeg
trimestra, ima fetotoksične efekte (umanjenje bubrežne funkcije,
oligohidroamnion, deformiteti lobanje) i pokazuje neonatalnu toksičnost
(bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti
odjeljak 5.3). Kod pacijentkinja koje su izložene dejstvu ACE inhibitora
tokom drugog trimestra trudnoće, preporučljivo je uraditi ultrazvučne
kontrole bubrežne funkcije i lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale
ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje:
S obzirom da nema informacija o upotrebi lijeka Zofecard tokom dojenja,
ne preporučuje se njegova primjena, već se preporučuje alternativna
terapija sa boljim bezbjednosnim profilom tokom perioda dojenja; ovo
posebno važi za pacijentkinje koje doje novorođenčad ili prevremeno
rođene bebe.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nema studija o uticaju lijeka Zofecard na sposobnost vožnje. Tokom
upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba imati na umu da se
ponekad mogu pojaviti ošamućenost, vrtoglavica i zamor.
4.8. Neželjena dejstva
U nastavku su navedena sva neželjena dejstva koja su prijavljena tokom
kliničke primjene Zofecarda. Razvrstana su prema sistemima organa i
prema učestalosti na sljedeći način: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100,
<1/10); povremena (≥1/1000, ≤ 1/100); rijetka (≥1/10000, ≤ 1/1000);
veoma rijetka (≤ 1/10000).
Poremećaji nervnog sistema
Često:
vrtoglavica, glavobolja
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često:
kašalj
Gastrointestinalni poremećaji
Često:
mučnina/povraćanje
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremeno:
osip
Rijetko:
angioedem
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Povremeno:
grčevi u mišićima
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često:
zamor
Povremeno:
astenija
Primijećena su sljedeća neželjena dejstva tokom terapije ACE
inhibitorima.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Kod nekih pacijenata se može javiti agranulocitoza i pancitopenija.
Kod pacijenata sa deficitom glukozo-6-fosfat dehidrogenaze prijavljivana
je hemolitična anemija.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma rijetko se javlja hipoglikemija.
Psihijatrijski poremećaji
Rijetko se javlja depresija, promjene raspoloženja, poremećaj sna,
stanje konfuzije.
Poremećaji nervnog sistema
Povremeno se javlja parestezija, disgeuzija, poremećaj ravnoteže.
Poremećaji oka
Rijetko se javlja zamagljen vid.
Poremećaji uha i labirinta
Rijetko se javlja tinitus.
Kardiološki poremećaji
Prijavljeni su individualni slučajevi tahikardije, palpitacija,
aritmije, angine pektoris i infarkta miokarda koji su povezani sa
hipotenzijom pri uzimanju ACE inhibitora.
Vaskularni poremećaji
Primijećena je pojava teške hipotenzije nakon započinjanja terapije ili
usljed povećanja doze. Ovo je naročito primijećeno kod određenih
rizičnih grupa (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza
pri primjeni lijeka). Mogu se javiti simptomi kao što su vrtoglavica,
osjećaj slabosti, oslabljen vid, rijetko sa poremećajem svijesti
(sinkopa).
Rijetko se javlja crvenilo lica uz osjećaj vrućine.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Rijetko su prijavljeni dispneja, sinusitis, rinitis, glositis, bronhitis
i bronhospazam. Kod malog broja pacijenata, primjena ACE inhibitora je
izazvala pojavu angioneurotskog edema koji zahvata lice i orofaringealna
tkiva. U izolovanim slučajevima, angioneurotski edem koji je zahvatio
gornje disajne puteve uzrokovao je njihovu fatalnu opstrukciju.
Gastrointestinalni poremećaji
Povremeno se mogu javiti abdominalni bol, dijareja, konstipacija i
suvoća usta.
Opisani su individualni slučajevi pankreatitisa i ileusa tokom primjene
ACE inhibitora. Veoma rijetko se može javiti angioedem tankog creva.
Hepatobilijarni poremećaji
Opisani su individualni slučajevi holestazne žutice i hepatitisa tokom
primjene ACE inhibitora.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno se mogu javiti alergijske reakcije i reakcije
hipersenzitivnosti kao što su pruritis, urtikarija, multiformni eritem,
Stivens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza, ospa slična
psorijazi i alopecija. Ove promjene mogu biti praćene groznicom,
mijalgijom, artralgijom, eozinofilijom i/ili povećanjem titra ANA.
Rijetko se javlja hiperhidroza.
Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Povremeno se može javiti mijalgija.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Bubrežna insuficijencija se može pojaviti ili se pojačati. Prijavljena
je pojava akutne bubrežne insuficijencije (vidjeti Upozorenja i mjere
opreza).
Rijetko se može javiti abnormalna mikturija.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Rijetko se javlja erektilna disfunkcija.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene
Veoma rijetko se javljaju periferni otoci i bol u grudima.
Ispitivanja
Može se javiti porast uree i kreatinina u plazmi, koji je reverzibilan
po prekidu terapije, posebno kod postojanja bubrežne insuficijencije,
teške srčane insuficijencije i renovaskularne hipertenzije.
Kod nekoliko pacijenata prijavljeno je sniženje hemoglobina,
hematokrita, trombocita i bijelih krvnih zrnaca.
Takođe je prijavljen i porast vrijednosti enzima jetre i bilirubina u
serumu.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi predoziranja su teška hipotenzija, šok, stupor, bradikardija,
poremećaj elektrolita i bubrežna insuficijencija.
U slučaju predoziranja, pacijenta treba držati pod strogim nadzorom,
najbolje na odjeljenju intenzivne njege. Treba često kontrolisati
serumske elektrolite i kreatinin. Terapijske mjere zavise od prirode i
težine simptoma. U slučaju da od ingestije nije prošlo mnogo vremena,
mogu se primijeniti mjere za prevenciju resorpcije, kao što su gastrična
lavaža i primjena adsorbenata i natrijum sulfata. Ukoliko se javi
hipotenzija, pacijenta treba postaviti u položaj pri šoku i razmotriti
primjenu ekspandera volumena i/ili terapiju angiotenzinom II.
Bradikardiju i ekstenzivnu vagusnu reakciju treba tretirati atropinom.
Može se razmotriti primjena pejs mejkera. ACE inhibitori se mogu
ukloniti iz cirkulacije primjenom hemodijalize. Treba izbjegavati
primjenu visokoprotočnih poliakrilonitrilnih membrana.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitor
ATC kod: C09AA15
Mehanizam djelovanja
Smatra se da do povoljnog efekta lijeka Zofecard na hipertenziju i
akutni infarkt miokarda dolazi primarno kao rezultat supresije
rennin-angiotenzin-aldosteron sistema u plazmi. Inhibicija ACE (Ki 0,4
nM za argininske soli zofenoprilata u plućima kunića) rezultira
sniženjem angiotenzina II u plazmi, što dovodi do sniženja vazopresorne
aktivnosti i redukcije sekrecije aldosterona. Iako je to sniženje malo,
može se javiti blago povećanje koncentracije kalijuma u serumu zajedno
sa gubitkom natrijuma i tečnosti. Prekid negativne povratne sprege
angiotenzina II na sekreciju renina rezultira povećanjem aktivnosti
renina u plazmi. Aktivnost ACE u plazmi je, 24 sata nakon primjene
pojedinačne doze od 30 mg odnosno 60 mg zofenopril kalcijuma,
suprimirana za 53,4% odnosno 74,4%.
Inhibicija ACE rezultira povećanjem aktivnosti cirkulišućeg i lokalnog
kalikrein-kinin sistema koji aktivacijom prostaglandinskog sistema
doprinosi perifernoj vazodilataciji. Moguće je da je taj mehanizam
uključen u hipotenzivno dejstvo zofenopril kalcijuma i da je odgovoran
za određena neželjena dejstva.
Farmakodinamski efekti
Primjena lijeka Zofecard kod hipertenzivnih pacijenata dovodi do
snižavanja krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju u skoro istom
stepenu, bez kompenzacionog porasta srčane frekvence. Srednji sistemski
vaskularni otpor ima tendenciju opadanja nakon primjene lijeka Zofecard.
Postizanje optimalne redukcije krvnog pritiska kod pojedinih pacijenata
može zahtijevati nekoliko nedjelja terapije. Antihipertenzivno dejstvo
se održava tokom dugotrajne terapije.
Nagli prekid terapije nije povezan sa naglim porastom krvnog pritiska.
Za sada ne postoje podaci koji se odnose na efekte lijeka Zofecard na
morbiditet i mortalitet kod hipertenzivnih pacijenata.
Iako je antihipertenzivno dejstvo uočeno u studijama na svim rasama,
hipertenzivni pacijenti crne rase (obično nisko-reninska hipertenzivna
populacija) su imali niži prosjek odgovora na monoterapiju ACE
inhibitorima nego pacijenti drugih rasa. Ova razlika nestaje ukoliko se
terapiji dodaju diuretici.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički efekti nastali usljed rane primjene lijeka Zofecard nakon
infarkta miokarda mogu biti povezani sa mnogim faktorima, kao što su
redukcija nivoa angiotenzin II u plazmi (u ovom slučaju limitirajući
proces ventrikularnog remodeliranja koje može negativno uticati na
vitalnu prognozu postinfarktnih pacijenata) i porast koncentracije
vazodilatatornih supstanci (prostaglandin‑kinin sistem) u
plazmi/tkivima.
Sprovedeno je randomizirano, placebo-kontrolisano kliničko istraživanje
dejstva Zofecard film tableta na 1556 pacijenata sa infarktom prednjeg
zida miokarda koji nisu primali trombolitičku terapiju. Terapija je
započeta unutar 24 sata i nastavljena tokom 6 mjeseci. Incidenca
primarno kombinovanog ishoda (teška srčana insuficijencija i/ili smrt u
toku 6 mjeseci) je redukovana kod pacijenata tretiranih zofenoprilom
(zofenopril 7,1%, placebo 10,6%). Stopa preživljavanja tokom jedne
godine je povećana u Zofecard grupi.
Dvije velike randomizirane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes))
ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom
angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je studija
sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom
nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili
kardiovaskularne ishode i smrtnost, dok je uočen je povećani rizik od
pojave hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihove slične farmakodinamske
osobine, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
Zato se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za ispitivanje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa diabetes melitusom
tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje.
Studija je završena ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda.
Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su numerički učestaliji u
grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a
neželjeni dogadjaji i ozbiljni značajni neželjeni dogadjaji
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji
u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Zofenopril kalcijum je prolijek, a aktivni inhibitor je slobodno
sulfhidril jedinjenje, zofenoprilat, koje nastaje hidrolizom tioestra.
Resorpcija
Zofenopril kalcijum se brzo i kompletno resorbuje nakon oralne primjene
i podliježe skoro kompletnoj konverziji u zofenoprilat, koji dostiže
maksimalnu koncentraciju u krvi nakon 1,5 sati od oralne doze Zofecard
tableta. Prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu smanjuje brzinu,
ali ne i stepen resorpcije, i PIK vrijednosti zofenoprilata su skoro
identične pri uzdržavanju od jela i u stanju sitosti.
Distribucija
Aproksimativno 88% cirkulišuće radioaktivnosti mjerene ex vivo nakon
doze radioaktivno obilježenog zofenopril kalcijuma se veže za proteine
plazme, i volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosi 96 L.
Biotransformacija
U 76% urinarne radioaktivnosti nakon doze radioaktivno obilježenog
zofenopril kalcijuma u urinu čovjeka je identifikovano osam metabolita.
Glavni metabolit je zofenoprilat (22%), koji se zatim metaboliše na
nekoliko načina, uključujući glukuronsku konjugaciju (17%), ciklizaciju
i glukuronsku konjugaciju (13%), cisteinsku konjugaciju (9%) i
S‑metilaciju tiolske grupe (8%).
Eliminacija
Radioaktivno obilježeni zofenoprilat primijenjen intravenski se
eliminiše urinom (76%) i fecesom (16%), dok se nakon oralne doze
radioaktivno obeleženog zofenopril kalcijuma 69% odnosno 26%
radioaktivnosti nalazi u urinu odnosno fecesu, ukazujući na dvostruki
put eliminacije (bubrezi i jetra).
Poluvrijeme eliminacije zofenoprilata je 5,5 sati, a ukupan klirens je
1300 ml/min nakon oralne primjene zofenopril kalcijuma.
Linearnost/nelinearnost
Kinetika jednokratnih doza je linearna u doznom rasponu od 10 do 80 mg
zofenopril kalcijuma i nema nakupljanja nakon primjene 15-60 mg
zofenopril kalcijuma do 3 nedjelje.
Farmakokinetika kod starijih osoba
Kod starijih osoba nije potrebno podešavanje doze, ukoliko je bubrežna
funkcija normalna.
Farmakokinetika kod bubrežne disfunkcije
Na osnovu komparacije ključnih farmakokinetičkih parametara
zofenoprilata izmjerenih nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog
zofenopril kalcijuma, pacijenti sa blagim bubrežnim oštećenjem (klirens
kreatinina >45 i <90 mL/min) eliminišu zofenopril iz organizma istom
brzinom kao i osobe sa normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina
>90 mL/min).
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim bubrežnim oštećenjem
(7‑44 mL/min), brzina eliminacije je redukovana na oko 50% od normalne.
Ovo ukazuje na to da kod ovih pacijenata treba primjenjivati polovinu
uobičajene početne doze lijeka Zofecard.
Kod pacijenata u terminalnom stadijumu oboljenja bubrega na hemodijalizi
i peritonealnoj dijalizi, brzina eliminacije je redukovana na 25% od
normalne. Ovo ukazuje na to da kod ovih pacijenata treba primjenjivati
četvrtinu uobičajene početne doze lijeka Zofecard.
Farmakokinetika kod pacijenata sa disfunkcijom jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom disfunkcijom jetre poslije
pojedinačne doze radioaktivno obilježenog zofenopril kalcijuma,
vrijednosti C_(max) i T_(max) zofenoprilata su bile približne
vrijednostima kod zdravih osoba. Međutim, vrijednosti PIK kod cirotičnih
pacijenata su bile oko dva puta veće od vrijednosti kod normalnih osoba,
ukazujući na to da inicijalna doza lijeka Zofecard za pacijente sa
blagom do umjerenom hepatičkom disfunkcijom treba da bude polovina
inicijalne doze osoba sa normalnom funkcijom jetre.
Nema farmakokinetičkih podataka za zofenopril i zofenoprilat kod
pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre, i zato je zofenopril
kontraindikovan kod ovih pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama toksičnosti sa ponovljenim oralnim dozama koje su sprovedene
na tri vrste sisara, efekti tretmana su uglavnom bili oni koji se
uobičajeno javljaju kod ACE inhibitora. Ovo uključuje i sniženje broja
eritrocita, porast koncentracije uree u serumu, smanjenje težine srca i
hiperplaziju jukstaglomerularnih ćelija što se javlja pri dozama znatno
većim od maksimalnih preporučenih doza za čovjeka. U studijama
toksičnosti sa ponovljenim oralnim dozama na psima, pri velikim dozama
je došlo do pojave krvne diskrazije izazvene imunološkim mehanizmima
specifičnim za vrstu na kojoj su rađena ispitivanja.
Nisu primijećene značajne promjene u citohrom P450 enzimskim
aktivnostima tokom jednogodišnje studije toksičnosti sa ponovljenim
oralnim dozama kod majmuna.
U studijama reproduktivne toksičnosti, zofenopril je uzrokovao
dozno‑zavisnu redukciju brzine rasta potomaka, a takođe i
nefrotoksičnost i redukciju postnatalne sposobnosti za život pri dozama
od 90 do 270 mg/kg u F₁ generaciji. Tretman zofenoprilom tokom trudnoće
je uzrokovao fetalnu i razvojnu toksičnost potomaka pacova, kao i
embrio- i feto- toksičnost kod kunića, ali samo pri dozama toksičnim za
majku.
Studije genotoksičnosti su pokazale da zofenopril nije ni mutagen ni
klastogen.
Studije sprovedene na miševima i pacovima nisu otkrile nijedan dokaz
kancerogenosti. Samo se u studiji na miševima javio porast incidence
atrofije testisa, ali klinički značaj ovog podatka nije poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Tabletno jezgro:
celuloza, mikrokristalna
laktoza, monohidrat
kroskarameloza natrijum
magnezijum stearat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film omotač:
hipromeloza
titan dioksid
makrogol 400
makrogol 6000
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih zahteva za čuvanje.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/ PVDC/aluminijum blister ili Aclar/Aluminijum blister, pakovanje od
28 film tableta.
Zofecard, film tablete, 28 x (7.5 mg): Pakovanje: blister, 2 x 14 film
tableta
PVC/ PVDC/aluminijum blister ili Aclar/Aluminijum blister, pakovanja od
28 i 60 film tableta.
Zofecard, film tablete, 28 x (30 mg): Pakovanje: blister, 2 x 14 film
tableta
Zofecard, film tablete, 60 x (30 mg): Pakovanje: blister, 4 x 15 film
tableta
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva. Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni
materijal se uništava u skladu sa lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Berlin-Chemie/Menarini Montenegro” d.o.o. - Podgorica
Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Zofecard^(®) , 7.5 mg, film tableta, blister, 2 x 14 film tableta:
2030/16/313 – 7064
Zofecard^(®), 30 mg, film tableta, blister, 2 x 14 film tableta:
2030/16/314 - 7065
Zofecard^(®), 30 mg, film tableta, blister, 4 x 15 film tableta:
2030/16/315 - 7066
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Zofecard^(®) , 7.5 mg, film tableta, blister, 2 x 14 film tableta:
18.10.2016. godine
Zofecard^(®), 30 mg, film tableta, blister, 2 x 14 film tableta:
18.10.2016. godine
Zofecard^(®), 30 mg, film tableta, blister, 4 x 15 film tableta:
18.10.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2016.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zofecard^(®) , 7.5 mg, film tableta |
| |
| blister, 2 x 14 film tableta |
| |
| Zofecard^(®), 30 mg, film tableta |
| |
| blister, 2 x 14 film tableta |
| |
| blister, 4 x 15 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | A. Menarini Manufacturing Logistics and Services |
| | S.r.L. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | L’Aquila, Campo di Pile, Italija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Berlin-Chemie/Menarini Montenegro” d.o.o.-Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Zofecard^(®), 7.5 mg, film tableta
Zofecard^(®), 30 mg, film tableta
INN: zofenopril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Zofecard, 7.5 mg
Jedna film tableta sadrži 7.5 mg zofenopril kalcijuma što odgovara 7.2
mg zofenoprila.
Zofecard, 30 mg
Jedna film tableta sadrži 30 mg zofenopril kalcijuma što odgovara 28.7
mg zofenoprila.
Pomoćne supstance sa potvrdjenim djelovanjem:
Jedna Zofecard, 7,5mg, film tableta sadrži 17,35mg laktoze, monohidrat.
Jedna Zofecard, 30mg, film tableta sadrži 69,4mg laktoze, monohidrat.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Zofecard, 7,5mg: Bijela, okrugla film tableta sa konveksnim površinama.
Zofecard, 30mg: Bijela, duguljasta, film tableta sa podionom crtom sa
obije strane. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
Zofecard je indikovan u terapiji blage do umjerene esencijalne
hipertenzije.
Akutni infarkt miokarda
Zofecard je indikovan u terapiji koja je započeta u prvih 24 sata kod
pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, sa ili bez znakova i simptoma
srčane insuficijencije, koji su hemodinamski stabilni i ne primaju
trombolitičku terapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Doza se mora titrirati prema pacijentovom odgovoru na terapiju.
Doziranje
Hipertenzija
Podešavanje doziranja treba da bude određeno izmjerenim krvnim pritiskom
neposredno prije sljedeće doze. Doza se može povećavati u intervalu od 4
nedjelje.
Pacijenti kod kojih ne postoji gubitak volumena ili soli:
Terapiju treba započeti dozom od 15 mg jednom dnevno i titrirati prema
višim dozama, kako bi se postigla optimalna kontrola krvnog pritiska.
Uobičajena efikasna dnevna doza iznosi 30 mg jednom dnevno.
Maksimalna doza je 60 mg dnevno i primjenjuje se kao pojedinačna doza
ili podijeljena u dvije doze.
U slučaju neadekvatnog odgovora pacijenta, mogu se dodati i drugi
antihipertenzivni ljekovi, kao što su diuretici (vidjeti odjeljke 4.3,
4.4, 4.5 i 5.1).
Pacijenti kod kojih se sumnja na postojanje gubitka volumena ili soli:
Nakon prve doze se može javiti hipotenzija kod visoko rizičnih
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri
upotrebi lijeka). Započinjanje terapije ACE inhibitorima zahtijeva
korekciju nedostatka soli i/ili volumena, prekid postojeće terapije
diureticima dva do tri dana prije upotrebe ACE inhibitora, i početnu
dozu od 15 mg dnevno. Ukoliko to nije moguće, onda početna doza treba da
iznosi 7,5 mg dnevno.
Pacijente sa visokim rizikom nastanka teške akutne hipotenzije treba
pažljivo nadzirati, poželjno je u bolnici, dokle god se očekuje
maksimalni efekat nakon administracije prve doze, kao i kod svakog
povećanja doze ACE inhibitora i/ili diuretika. Ovo se takođe odnosi i na
pacijente sa anginom pectoris ili cerebrovaskularnim oboljenjem, gdje
prekomjerna hipotenzija može rezultirati infarktom miokarda ili
cerebrovaskularnim akcidentom.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem bubrega i pacijenata na dijalizi:
Kod hipertenzivnih pacijenata sa blagim bubrežnim oštećenjem (klirens
kreatinina > 45 ml/ min), može se primijeniti ista doza i jednodnevni
režim doziranja sa lijekom Zofecard kao i kod pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom. Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
bubrega (klirens kreatinina < 45 ml/ min) treba primjenjivati polovinu
terapijske doze lijeka Zofecard; nije potrebna modifikacija jednodnevnog
režima doziranja.
Početna doza i režim doziranja za lijek Zofecard za hipertenzivne
pacijente na dijalizi mora iznositi ¼ doze koja se primenjuje kod
pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Nedavna klinička ispitivanja su pokazala da postoji visoka incidenca
anafilaktoidnih reakcija kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore
tokom hemodijalize visokoprotočnim dijaliznim membranama ili tokom LDL
afereze (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri
upotrebi lijeka).
Starije osobe (preko 65 godina)
Kod starijih pacijenata sa normalnim klirensom kreatinina nije potrebno
podešavanje doze.
Kod starijih pacijenata sa sniženim klirensom kreatinina (manje od 45
ml/min) preporučuje se polovina dnevne doze.
Klirens kreatinina se izračunava pomoću vrijednosti serumskog kreatinina
po sljedećoj formuli:
Klirens kreatinina (ml/min) = (140- starost) x tjelesna težina (kg)
serumski kreatinin (mg/dl) x 72
Ova formula pokazuje klirens kreatinina kod muškaraca. Za izračunavanje
kod žena, dobijena vrijednost se množi sa 0,85.
Doziranje kod oštećenja funkcije jetre:
Kod hipertenzivnih pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre,
početna doza lijeka Zofecard iznosi polovinu doze za pacijente sa
normalnom hepatičkom funkcijom.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, lijek Zofecard
je kontraindikovan.
Pedijatrijska populacija (mladji od 18 godina)
Još uvijek nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost primjene lijeka
Zofecard kod djece. Zato se njegova primjena ne preporučuje.
Akutni infarkt miokarda
Terapiju lijekom Zofecard treba započeti u toku 24 sata od prvih
simptoma akutnog infarkta miokarda i sprovoditi je 6 nedjelja.
Doziranje treba da bude po sljedećem režimu:
Prvi i drugi dan: 7,5 mg na svakih 12 sati.
Treći i četvrti dan : 15 mg na svakih 12 sati.
Od petog dana pa na dalje: 30 mg na svakih 12 sati
Dnevnu dozu ne treba povećavati u slučaju niskog sistolnog pritiska (≤
120 mm Hg) na početku terapije ili tokom prva tri dana od infarkta
miokarda. U slučaju hipotenzije (≤ 100 mm Hg) terapija se može nastaviti
dozom koju je pacijent prethodno tolerisao. U slučaju teške hipotenzije
(sistolni krvni pritisak niži od 90 mm Hg, u dva uzastopna mjerenja u
razmaku od najmanje 1 sat), Zofecard treba ukinuti.
Nakon 6 nedjelja terapije treba ponovo procijeniti stanje pacijenta i
terapiju prekinuti kod onih pacijenata koji nemaju znake disfunkcije
lijeve komore ili srčane insuficijencije. Ukoliko su ovi znaci prisutni,
terapiju treba nastaviti tokom dužeg perioda.
Ukoliko je to potrebno, pacijenti treba da primaju i standardnu
terapiju, kao što je terapija nitratima, aspirinom i ß-blokatorima.
Doziranje kod starijih osoba:
Zofecard treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa infarktom
miokarda, koji imaju više od 75 godina.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije i na dijalizi:
Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Zofecard kod
pacijenata sa infarktom miokarda kod kojih postoji oštećenje bubrega ili
koji su na dijalizi. Zato Zofecard ne treba primjenjivati u liječenju
ovih pacijenata.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre:
Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Zofecard kod
pacijenata sa infarktom miokarda kod kojih postoji oštećenje jetre. Zato
Zofecard ne treba primjenjivati u liječenju ovih pacijenata.
Način primjene
Zofecard se može uzimati prije, tokom ili nakon obroka.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na zofenopril kalcijum, na bilo koji drugi ACE
inhibitor, ili na neku od pomoćnih materija ovog lijeka navedenih u
dijelu 6.1.
- Angioneurotski edem u anamnezi uzrokovan prethodnom terapijom ACE
inhibitorima.
- Nasljedni/idiopatski angioneurotski edem.
- Teško oštećenje funkcije jetre.
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
- Žene u reproduktivnom periodu, osim u slučaju korišćenja efikasne
kontracepcije.
- Obostrana stenoza bubrežnih arterija ili jednostrana stenoza renalne
arterije kod postojanja jedinog bubrega.
- Istovremena primjena lijeka Zofecard sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kod pacijenata sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega
(GFR<60mL/min/1,73m²) (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipotenzija:
Kao i drugi ACE inhibitori, Zofecard može uzrokovati značajan pad krvnog
pritiska, naročito nakon prve doze, mada je simptomatska hipotenzija
rijetka kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom.
Ova pojava je najprije moguća kod pacijenata kod kojih postoji gubitak
volumena tečnosti i elektrolita usljed terapije diureticima, dijetetske
restrikcije soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod onih koji
imaju tešku rennin-zavisnu hipertenziju (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8).
Simptomatska hipotenzija je prijavljivana, uglavnom, kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom sa ili bez udružene renalne insuficijencije.
Vjerovatnija je kod pacijenata koji su u težim stadijumima srčane
insuficijencije, a koji primaju velike doze diuretika Henleoeve petlje,
kod onih sa hiponatrijemijom ili funkcionalnim bubrežnim oštećenjem. Kod
ovih pacijenata terapiju treba započeti pod strogim medicinskim
nadzorom, najbolje u bolnici, sa malim dozama i pažljivim podešavanjem
doza.
Ukoliko je moguće, terapiju diureticima treba privremeno prekinuti kod
započinjanja terapije lijekom Zofecard.
Ovo se takođe odnosi i na pacijente sa anginom pektoris ili
cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih prekomjerni pad krvnog pritiska
može izazvati infarkt miokarda ili cerebrovaskularni akcident.
Ukoliko se razvije hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći
položaj. Može biti neophodna nadoknada tečnosti intravenskim davanjem
fiziološkog rastvora. Pojava hipotenzije nakon početne doze ne
isključuje dalje pažljivo titriranje doze lijeka, nakon uspješne
sanacije stanja.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak
krvni pritisak, može se javiti dodatno sistemsko smanjenje krvnog
pritiska usljed primjene lijeka Zofecard. Ovaj efekat je očekivan, i
nije razlog za prekid terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska,
može biti potrebno smanjivanje doze ili prekid terapije lijekom
Zofecard.
Hipotenzija kod akutnog infarkta miokarda:
Terapija lijekom Zofecard se ne smije započeti uz liječenje
vazodilatatorom kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda ako postoji
rizik od dodatne ozbiljne hemodinamske kompromitacije. To su pacijenti
sa sistolnim krvnim pritiskom < 100 mm Hg ili u kardiogenom šoku.
Terapija lijekom Zofecard kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda
može dovesti do teške hipotenzije. U slučaju perzistentne hipotenzije
(sistolni krvni pritisak manje od 90 mm Hg tokom jednog sata), Zofecard
treba ukinuti. Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom nakon
akutnog infarkta miokarda, Zofecard treba primijeniti samo ako je
pacijent hemodinamski stabilan.
Pacijenti sa infarktom miokarda kod kojih postoji oštećena funkcija
jetre:
Nije ustanovljena efikasna i bezbjedna primjena lijeka Zofecard kod
pacijenata sa infarktom miokarda kod kojih postoji oštećenje jetre. Zato
Zofecard ne treba primjenjivati za liječenje ovih pacijenata.
Starije osobe:
Zofecard treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa infarktom
miokarda, koji su stariji od 75 godina.
Pacijenti sa renovaskularnom hipertenzijom:
Rizik od teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije se povećava ako se
ACE inhibitori daju pacijentima sa renovaskularnom hipertenzijom i već
postojećom bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom
bubrežne arterije jedinog bubrega.Tome može doprinijeti i liječenje
diureticima.
Gubitak funkcije bubrega može se dogoditi i u slučaju samo blagih
promjena serumskog kreatinina, čak i kod pacijenata s jednostranom
stenozom bubrežne arterije. Ocijeni li se da je to apsolutno neophodno,
liječenje lijekom Zofecard treba početi u bolnici pod pažljivim nadzorom
ljekara, malim dozama i pažljivim titriranjem doze. Prilikom uvođenja
lijeka Zofecard, primjenu diuretika treba privremeno prekinuti te pomno
pratiti bubrežnu funkciju tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom:
Zofecard treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom jer oni zahtijevaju redukovane doze i tokom terapije se
mora vršiti strogi nadzor bubrežne funkcije. Prijavljeni su slučajevi
bubrežne insuficijencije usljed primjene ACE inhibitora, uglavnom kod
pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećim
bubrežnim oboljenjem, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Kod nekih
pacijenata sa neispoljenim bubrežnim oboljenjem došlo je do porasta
koncentracije uree i kreatinina u krvi, naročito kod istovremene
primjene diuretika. Može biti neophodna redukcija doze ACE inhibitora
i/ili prekid primjene diuretika. Preporučuje se pažljiv nadzor bubrežne
funkcije tokom prvih nekoliko nedjelja terapije.
Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Zofecard kod
pacijenata sa infarktom miokarda i bubrežnim oštećenjem. Zato Zofecard
ne treba primjenjivati kod pacijenata sa bubrežnim oštećenjem [serumski
kreatinin ≥ 2,1 mg/ dl (≥185,64 µmol/l) i proteinurija ≥ 500 mg/dan] i
infarktom miokarda.
Pacijenti na dijalizi:
Pacijenti na dijalizi visokoprotočnim poliakrilonitrilnim membranama (na
primjer AN 69) i na terapiji ACE inhibitorima mogu, u prvih nekoliko
minuta od početka hemodijalize, ispoljiti anafilaktoidne reakcije kao
što su oticanje lica, crvenilo lica, hipotenzija i dispneja. Preporučuje
se upotreba alternativnih membrana ili alternativnih antihipertenzivnih
ljekova.
Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Zofecard kod
pacijenata sa infarktom miokarda koji su na hemodijalizi. Zato Zofecard
ne treba primjenjivati u liječenju ovih pacijenata.
Pacijenti na LDL aferezi:
Pacijenti na terapiji ACE inhibitorima koji su na LDL aferezi dekstran
sulfatom mogu ispoljiti anafilaktoidne reakcije slične onima koje se
viđaju kod pacijenata na dijalizi visokoprotočnim membranama (vidjeti
ranije). Preporučuje se primjena druge grupe antihipertenzivnih ljekova
kod ovih pacijenta.
Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije ili nakon ujeda insekta:
U rijetkim slučajevima, pacijenti koji su pod terapijom ACE inhibitorima
tokom terapije desensibilizacije na otrov ili nakon ujeda insekta imali
su po život opasne anafilaktoidne reakcije. Kod istih pacijenta se
ovakve reakcije mogu izbjeći privremenim prekidom terapije ACE
inhibitorima, ali se ponovo javljaju nakon uvođenja lijeka. Zato je
važno biti oprezan kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima,
a prolaze kroz terapiju desenzibilizacije.
Transplantacija bubrega:
Ne postoje iskustva koja se odnose na primjenu lijeka Zofecard kod
pacijenata sa nedavnom transplantacijom bubrega.
Primarni aldosteronizam:
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom generalno neće reagovati na
terapiju antihipertenzivnim ljekovima koji djeluju preko inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Zato se ne preporučuje primjena ovih ljekova.
Angioedem:
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, sluznica, jezika, glotisa i/ili
larinksa se može javiti kod pacijenata koji su na terapiji ACE
inhibitorima, najčešće tokom prvih nedjelja terapije. Međutim, u
rijetkim slučajevima, teški angioedem se može razviti nakon dugotrajne
terapije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima. Primjena ACE
inhibitora se mora odmah prekinuti i zamijeniti lijekom koji pripada
drugoj grupi antihipertenziva.
Angioedem koji zahvata jezik, glotis ili larinks može biti fatalan.
Odmah treba primijeniti urgentnu terapiju, koja uključuje (ali nije
ograničena samo na) subkutanu primjenu rastvora adrenalina 1: 1000 (0,3
do 0,5 ml) ili sporu intravensku primjenu adrenalina 1 mg/ml (razblažuje
se prema uputstvu) uz pažljiv nadzor EKG-a i krvnog pritiska. Pacijent
mora biti hospitalizovan i opserviran najmanje 12 do 24 sata i ne treba
ga otpuštati do potpunog povlačenja simptoma.
Čak i u slučajevima kad je edem bio ograničen samo na jezik, bez
kompromitovanog disanja, može biti neophodan nadzor, jer ponekad
liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima nije dovoljno.
Kod pacijenata crne rase koji primaju ACE inhibitore, veća je incidenca
angioedema nego kod ostalih pacijenata.
Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa terapijom
ACE inhibitorima, su pod većim rizikom od pojave angioedema dok primaju
ACE inhibitore (vidjeti odjeljak 4.3 Kontraindikacije)
Kašalj:
Tokom terapije lijekom Zofecard, može se javiti suvi neproduktivni
kašalj koji nestaje sa prekidom terapije. Kašalj izazvan ACE
inhibitorima treba razmotriti prilikom postavljanja diferencijalne
dijagnoze kašlja.
Insuficijencija jetre:
ACE inhibitori se rijetko dovode u vezu sa sindromom koji započinje
holestatskom žuticom i napreduje do nekroze jetre a ponekada i smrti.
Mehanizam ovog sindroma je još uvek nejasan. Pacijentima koji su na
terapiji ACE inhibitorima, a dobiju žuticu ili se javi značajan porast
vriujednosti enzima jetre, treba isključiti ACE inhibitore i uključiti
adevatnu terapiju.
Hiperkalijemija:
Hiperkalijemija se može javiti tokom terapije ACE inhibitorima.
Pacijenti koji su u riziku da razviju hiperkalijemiju su oni sa renalnom
insuficijencijom, dijabetesom ili pacijenti koji istovremeno koriste
diuretike koji štede kalijum, suplemente kalijuma ili supstituente soli
koji sadrže kalijum; ili kod pacijenata koji su na terapiji drugim
aktivnim supstancama koje podižu nivo kalijuma u plazmi (npr. heparin).
Ukoliko je neophodna istovremena upotreba ovih preparata, treba je
sprovesti uz česte kontrole serumskog kalijuma (vidjeti odjeljak 4.5).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave
hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom,
smije se sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo
praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE
inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Operativni zahvati/ anestezija:
ACE inhibitori mogu uzrokovati hipotenziju ili čak hipotenzivni šok kod
pacijenata u toku većeg operativnog zahvata ili tokom anestezije, s
obzirom da mogu da blokiraju formiranje angiotenzina II nakon
kompenzacionog oslobađanja renina.
Ukoliko nije moguće prekinuti terapiju ACE inhibitorima, intravaskularni
volumen i volumen plazme treba pažljivo pratiti.
Aortna stenoza, stenoza mitralnih zalistaka/ hipertrofična
kardiomiopatija :
ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa stenozom
mitralnih zalistaka i sa opstrukcijom protoka iz lijeve komore.
Neutropenija/agranulocitoza :
Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore, prijavljeni su slučajevi
neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemija. Rizik od
neutropenije zavisi od doze i tipa lijeka, kao i od kliničkog stanja
pacijenta. Rijetko se viđa kod nekomplikovanih pacijenata, ali se može
javiti kod pacijenata sa izvjesnim stepenom oštećenja bubrega, pogotovu
ako je udružen sa oboljenjima vaskularnog kolagena npr. sistemski lupus
eritematozus, sklerodermija i terapija imunosupresivima, terapija
alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacija ovih faktora. Neki od
ovih pacijenata mogu razviti teške infekcije koje ne odgovaraju na
intenzivnu antibiotsku terapiju.
Ako se zofenopril daje kod ovih pacijenata, preporuka je da se utvrdi
broj bijelih krvnih ćelija i da se radi diferencijalno brojanje u odnosu
na stanje prije početka terapije, svake dvije nedjelje tokom prva tri
mjeseca terapije zofenoprilom, a kasnije periodično. Pacijente treba
upozoriti da prijave bilo koji znak infekcije tokom terapije (npr. bol u
grlu, groznica), kada treba uraditi diferencijalno brojanje bijelih
krvnih ćelija. Zofenopril, kao i drugu terapiju koja se uzima
istovremeno (vidjeti odjeljak 4.5), treba isključiti ako je otkrivena
neutropenija (manje od 1000/ mm³ neutrofila) ili se sumnja na nju.
Neutropenija/ agranulocitoza je reverzibilna nakon prekida upotrebe ACE
inhibitora.
Psorijaza:
ACE inhibitori se moraju sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa
psorijazom.
Proteinurija:
Proteinurija se posebno javlja kod pacijenata sa postojećim oštećenjem
bubrežne funkcije, ili pri relativno velikim dozama ACE inhibitora.
Pacijenti sa bubrežnim oboljenjem u anamnezi, prije terapije treba da
utvrde nivo proteina u urinu (indikator traka se nakvasi prvim jutrnjim
urinom) i da to nastave da rade periodično.
Pacijenti sa dijabetesom:
Tokom prvih mjeseci terapije ACE inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.5)
treba pažljivo pratiti nivo glukoze kod dijabetičara koji su na terapiji
oralnim antidijabeticima ili insulinom (vidjeti odjeljak 4.5).
Litijum:
Ne preporučuje se kombinacija litijuma i leka Zofecard (vidjeti odjeljak
4.5).
Rasa:
Kao i ostali ACE inhibitori, zofenopril može imati manju efikasnost u
pogledu spuštanja krvnog pritiska kod pripadnika crne rase u odnosu na
pacijente drugih rasa. Inhibitori enzima konvertaze angiotenzina imaju
veću učestalost angioedema kod pacijenata crne rase, u odnosu na
pacijente drugih rasa.
Trudnoća:
Liječenje ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko
se terapija ACE inhibitorima ne smatra neophodnom, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prebaciti na drugu antihipertenzivnu terapiju
koja ima ustanovljen dobar bezbjednosni profil za upotrebu u trudnoći.
Kada se potvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah
prekinuti, i započeti drugu terapiju (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Ostalo:
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
tolerancije galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom
glukoze i galaktoze, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena koja se ne preporučuje:
Diuretici koji štede kalijum i suplementi kalijuma
ACE inhibitori smanjuju gubitak kalijuma indukovan diureticima.
Diuretici koji štede kalijum, npr. spironolakton, triamteren ili
amilorid, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum,
mogu dovesti do značajnog porasta serumskog kalijuma. Ukoliko je
neophodna njihova istovremena primjena zbog pojave hipokalijemije, treba
ih koristiti sa oprezom, uz čestu kontrolu kalijuma u serumu i EKG
(vidjeti odjeljak 4.4).
ACE inhibitori, blokatori angiotenzin II receptora ili aliskiren
Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka
blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su:
hipotenzija, hiperkalijemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji deluje na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Istovremena primjena pri kojoj je potreban oprez
Diuretici (tiazidni ili diuretici Henlejeve petlje):
Pacijenti koji su bili na terapiji visokim dozama diuretika, a pogotovo
ako postoji gubitak volumena i/ili soli, mogu iskusiti prekomjerno
sniženje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije zofenoprilom
(vidjeti odjeljak 4.4). Vjerovatnoća hipotenzivnog dejstva se može
smanjiti ukidanjem diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli, ili
započinjanjem terapije manjim dozama zofenoprila.
Litijum
Prijavljeno je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu,
kao i povećanje njegove toksičnosti, tokom istovremene primjene sa ACE
inhibitorima. Istovremena upotreba sa tiazidnim diureticima može još
više povećati rizik od toksičnosti litijuma, koji je u osnovi povećan
upotrebom ACE inhibitora.
Zato, lijek Zofecard nije preporučljivo koristiti istovremeno sa
litijumom. Ako je istovremena upotreba neophodna, treba pažljivo pratiti
nivoe litijuma u serumu.
Soli zlata
Nitroidna reakcija (simptomi vazodilatacije koji uključuju crvenilo
lica, mučninu, vrtoglavicu i hipotenziju, koji mogu biti veoma teški) se
češće prijavljuje kod pacijenata koji su na terapiji preparatima zlata
(npr. natrijum aurotiomalat) i ACE inhibitorima istovremeno.
Anestetici
ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno dejstvo određenih anestetika.
Narkotici/ triciklični antidepresivi/ antipsihotici/ barbiturati
Može se javiti posturalna hipotenzija.
Drugi antihipertenzivni ljekovi(npr. ß-blokatori, ά-blokatori,
kalcijumski antagonisti)
Primjenom ovih ljekova se može pojačati hipotenzivni efekat. Oprezno
treba primjenjivati terapiju nitroglicerinom, ostalim nitratima, ili
vazodilatatorima.
Cimetidin
Može povećati rizik od hipotenzivnog dejstva.
Ciklosporin
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može povećati rizik od bubrežne
disfunkcije.
Alopurinol, prokainamid, citostatici ili imunosupresivi
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima povećava rizik od
hipersenzitivnih reakcija. Podaci o drugim ACE inhibitorima ukazuju na
povećan rizik od leukopenije kada se primjenjuju istovremeno.
Antidijabetici
Rijetko, ACE inhibitori mogu potencirati hipoglikemijski efekat insulina
i oralnih antidijabetika, kao što je sulfonilurea, kod dijabetičara. Ako
se koriste istovremeno, može biti potrebno smanjenje doze
antidijabetika.
Hemodijaliza visokoprotočnim membranama
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima povećava rizik od
anafilaktoidnih reakcija.
Sistemski kortikosteroidi
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može dovesti do povećanog
rizika od leukopenije.
O čemu treba voditi računa pri istovremenoj upotrebi
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (uključujući acetilsalicilnu
kiselinu ≥ 3 g/ dan)
Primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova može redukovati
antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora. Takođe je opisano da NSAIL i
ACE inhibitori pokazuju aditivno dejstvo na povećanje serumskog
kalijuma, dok se bubrežna funkcija može smanjiti. Ovi efekti su, u
principu, reverzibilni, a pojavljuju se kod pacijenata sa ugroženom
bubrežnom funkcijom. Rijetko se može javiti akutna bubrežna
insuficijencija, posebno kad pacijenata sa ugroženom bubrežnom
funkcijom, kao što su stariji ili dehidrirani pacijenti.
Antacidi
Redukuju bioraspoloživost ACE inhibitora.
Simpatomimetici
Mogu redukovati antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora; kako bi
potvrdili da su postignuti željeni efekti, pacijente treba pažljivo
pratiti.
Hrana
Može redukovati brzinu ali ne i stepen resorpcije zofenopril kalcijuma.
Dodatne informacije:
Nisu raspoloživi direktni klinički podaci o interakcijama zofenoprila sa
drugim ljekovima koji se metabolišu CYP enzimima. Međutim, in vitro
metaboličke studije sa zofenoprilom su pokazale da nema potencijalnih
interakcija sa ljekovima koji se metabolišu CYP enzimima.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće
(vidjeti odjeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana
tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4)
Dokazi iz epidemioloških studija, koje su ispitivale rizik od
teratogenosti nakon terapije ACE inhibitorima tokom prvog trimestra
trudnoće, nisu konkluzivni; međutim malo povećanje rizika se ne može
isključiti. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na
alternativnu antihipertenzivnu terapiju sa dokazanim povoljnim
bezbjednosnim profilom za upotrebu u trudnoći, osim ako nastavak
terapije ACE inhibitorima nije neophodan. Kada se potvrdi trudnoća,
terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i ako je potrebno,
započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost fetusa ACE inhibitorima, tokom drugog i trećeg
trimestra, ima fetotoksične efekte (umanjenje bubrežne funkcije,
oligohidroamnion, deformiteti lobanje) i pokazuje neonatalnu toksičnost
(bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti
odjeljak 5.3). Kod pacijentkinja koje su izložene dejstvu ACE inhibitora
tokom drugog trimestra trudnoće, preporučljivo je uraditi ultrazvučne
kontrole bubrežne funkcije i lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale
ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje:
S obzirom da nema informacija o upotrebi lijeka Zofecard tokom dojenja,
ne preporučuje se njegova primjena, već se preporučuje alternativna
terapija sa boljim bezbjednosnim profilom tokom perioda dojenja; ovo
posebno važi za pacijentkinje koje doje novorođenčad ili prevremeno
rođene bebe.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nema studija o uticaju lijeka Zofecard na sposobnost vožnje. Tokom
upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba imati na umu da se
ponekad mogu pojaviti ošamućenost, vrtoglavica i zamor.
4.8. Neželjena dejstva
U nastavku su navedena sva neželjena dejstva koja su prijavljena tokom
kliničke primjene Zofecarda. Razvrstana su prema sistemima organa i
prema učestalosti na sljedeći način: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100,
<1/10); povremena (≥1/1000, ≤ 1/100); rijetka (≥1/10000, ≤ 1/1000);
veoma rijetka (≤ 1/10000).
Poremećaji nervnog sistema
Često:
vrtoglavica, glavobolja
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često:
kašalj
Gastrointestinalni poremećaji
Često:
mučnina/povraćanje
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremeno:
osip
Rijetko:
angioedem
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Povremeno:
grčevi u mišićima
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često:
zamor
Povremeno:
astenija
Primijećena su sljedeća neželjena dejstva tokom terapije ACE
inhibitorima.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Kod nekih pacijenata se može javiti agranulocitoza i pancitopenija.
Kod pacijenata sa deficitom glukozo-6-fosfat dehidrogenaze prijavljivana
je hemolitična anemija.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma rijetko se javlja hipoglikemija.
Psihijatrijski poremećaji
Rijetko se javlja depresija, promjene raspoloženja, poremećaj sna,
stanje konfuzije.
Poremećaji nervnog sistema
Povremeno se javlja parestezija, disgeuzija, poremećaj ravnoteže.
Poremećaji oka
Rijetko se javlja zamagljen vid.
Poremećaji uha i labirinta
Rijetko se javlja tinitus.
Kardiološki poremećaji
Prijavljeni su individualni slučajevi tahikardije, palpitacija,
aritmije, angine pektoris i infarkta miokarda koji su povezani sa
hipotenzijom pri uzimanju ACE inhibitora.
Vaskularni poremećaji
Primijećena je pojava teške hipotenzije nakon započinjanja terapije ili
usljed povećanja doze. Ovo je naročito primijećeno kod određenih
rizičnih grupa (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza
pri primjeni lijeka). Mogu se javiti simptomi kao što su vrtoglavica,
osjećaj slabosti, oslabljen vid, rijetko sa poremećajem svijesti
(sinkopa).
Rijetko se javlja crvenilo lica uz osjećaj vrućine.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Rijetko su prijavljeni dispneja, sinusitis, rinitis, glositis, bronhitis
i bronhospazam. Kod malog broja pacijenata, primjena ACE inhibitora je
izazvala pojavu angioneurotskog edema koji zahvata lice i orofaringealna
tkiva. U izolovanim slučajevima, angioneurotski edem koji je zahvatio
gornje disajne puteve uzrokovao je njihovu fatalnu opstrukciju.
Gastrointestinalni poremećaji
Povremeno se mogu javiti abdominalni bol, dijareja, konstipacija i
suvoća usta.
Opisani su individualni slučajevi pankreatitisa i ileusa tokom primjene
ACE inhibitora. Veoma rijetko se može javiti angioedem tankog creva.
Hepatobilijarni poremećaji
Opisani su individualni slučajevi holestazne žutice i hepatitisa tokom
primjene ACE inhibitora.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno se mogu javiti alergijske reakcije i reakcije
hipersenzitivnosti kao što su pruritis, urtikarija, multiformni eritem,
Stivens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza, ospa slična
psorijazi i alopecija. Ove promjene mogu biti praćene groznicom,
mijalgijom, artralgijom, eozinofilijom i/ili povećanjem titra ANA.
Rijetko se javlja hiperhidroza.
Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Povremeno se može javiti mijalgija.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Bubrežna insuficijencija se može pojaviti ili se pojačati. Prijavljena
je pojava akutne bubrežne insuficijencije (vidjeti Upozorenja i mjere
opreza).
Rijetko se može javiti abnormalna mikturija.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Rijetko se javlja erektilna disfunkcija.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene
Veoma rijetko se javljaju periferni otoci i bol u grudima.
Ispitivanja
Može se javiti porast uree i kreatinina u plazmi, koji je reverzibilan
po prekidu terapije, posebno kod postojanja bubrežne insuficijencije,
teške srčane insuficijencije i renovaskularne hipertenzije.
Kod nekoliko pacijenata prijavljeno je sniženje hemoglobina,
hematokrita, trombocita i bijelih krvnih zrnaca.
Takođe je prijavljen i porast vrijednosti enzima jetre i bilirubina u
serumu.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi predoziranja su teška hipotenzija, šok, stupor, bradikardija,
poremećaj elektrolita i bubrežna insuficijencija.
U slučaju predoziranja, pacijenta treba držati pod strogim nadzorom,
najbolje na odjeljenju intenzivne njege. Treba često kontrolisati
serumske elektrolite i kreatinin. Terapijske mjere zavise od prirode i
težine simptoma. U slučaju da od ingestije nije prošlo mnogo vremena,
mogu se primijeniti mjere za prevenciju resorpcije, kao što su gastrična
lavaža i primjena adsorbenata i natrijum sulfata. Ukoliko se javi
hipotenzija, pacijenta treba postaviti u položaj pri šoku i razmotriti
primjenu ekspandera volumena i/ili terapiju angiotenzinom II.
Bradikardiju i ekstenzivnu vagusnu reakciju treba tretirati atropinom.
Može se razmotriti primjena pejs mejkera. ACE inhibitori se mogu
ukloniti iz cirkulacije primjenom hemodijalize. Treba izbjegavati
primjenu visokoprotočnih poliakrilonitrilnih membrana.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitor
ATC kod: C09AA15
Mehanizam djelovanja
Smatra se da do povoljnog efekta lijeka Zofecard na hipertenziju i
akutni infarkt miokarda dolazi primarno kao rezultat supresije
rennin-angiotenzin-aldosteron sistema u plazmi. Inhibicija ACE (Ki 0,4
nM za argininske soli zofenoprilata u plućima kunića) rezultira
sniženjem angiotenzina II u plazmi, što dovodi do sniženja vazopresorne
aktivnosti i redukcije sekrecije aldosterona. Iako je to sniženje malo,
može se javiti blago povećanje koncentracije kalijuma u serumu zajedno
sa gubitkom natrijuma i tečnosti. Prekid negativne povratne sprege
angiotenzina II na sekreciju renina rezultira povećanjem aktivnosti
renina u plazmi. Aktivnost ACE u plazmi je, 24 sata nakon primjene
pojedinačne doze od 30 mg odnosno 60 mg zofenopril kalcijuma,
suprimirana za 53,4% odnosno 74,4%.
Inhibicija ACE rezultira povećanjem aktivnosti cirkulišućeg i lokalnog
kalikrein-kinin sistema koji aktivacijom prostaglandinskog sistema
doprinosi perifernoj vazodilataciji. Moguće je da je taj mehanizam
uključen u hipotenzivno dejstvo zofenopril kalcijuma i da je odgovoran
za određena neželjena dejstva.
Farmakodinamski efekti
Primjena lijeka Zofecard kod hipertenzivnih pacijenata dovodi do
snižavanja krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju u skoro istom
stepenu, bez kompenzacionog porasta srčane frekvence. Srednji sistemski
vaskularni otpor ima tendenciju opadanja nakon primjene lijeka Zofecard.
Postizanje optimalne redukcije krvnog pritiska kod pojedinih pacijenata
može zahtijevati nekoliko nedjelja terapije. Antihipertenzivno dejstvo
se održava tokom dugotrajne terapije.
Nagli prekid terapije nije povezan sa naglim porastom krvnog pritiska.
Za sada ne postoje podaci koji se odnose na efekte lijeka Zofecard na
morbiditet i mortalitet kod hipertenzivnih pacijenata.
Iako je antihipertenzivno dejstvo uočeno u studijama na svim rasama,
hipertenzivni pacijenti crne rase (obično nisko-reninska hipertenzivna
populacija) su imali niži prosjek odgovora na monoterapiju ACE
inhibitorima nego pacijenti drugih rasa. Ova razlika nestaje ukoliko se
terapiji dodaju diuretici.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički efekti nastali usljed rane primjene lijeka Zofecard nakon
infarkta miokarda mogu biti povezani sa mnogim faktorima, kao što su
redukcija nivoa angiotenzin II u plazmi (u ovom slučaju limitirajući
proces ventrikularnog remodeliranja koje može negativno uticati na
vitalnu prognozu postinfarktnih pacijenata) i porast koncentracije
vazodilatatornih supstanci (prostaglandin‑kinin sistem) u
plazmi/tkivima.
Sprovedeno je randomizirano, placebo-kontrolisano kliničko istraživanje
dejstva Zofecard film tableta na 1556 pacijenata sa infarktom prednjeg
zida miokarda koji nisu primali trombolitičku terapiju. Terapija je
započeta unutar 24 sata i nastavljena tokom 6 mjeseci. Incidenca
primarno kombinovanog ishoda (teška srčana insuficijencija i/ili smrt u
toku 6 mjeseci) je redukovana kod pacijenata tretiranih zofenoprilom
(zofenopril 7,1%, placebo 10,6%). Stopa preživljavanja tokom jedne
godine je povećana u Zofecard grupi.
Dvije velike randomizirane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes))
ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom
angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je studija
sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom
nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili
kardiovaskularne ishode i smrtnost, dok je uočen je povećani rizik od
pojave hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihove slične farmakodinamske
osobine, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
Zato se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za ispitivanje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa diabetes melitusom
tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje.
Studija je završena ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda.
Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su numerički učestaliji u
grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a
neželjeni dogadjaji i ozbiljni značajni neželjeni dogadjaji
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji
u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Zofenopril kalcijum je prolijek, a aktivni inhibitor je slobodno
sulfhidril jedinjenje, zofenoprilat, koje nastaje hidrolizom tioestra.
Resorpcija
Zofenopril kalcijum se brzo i kompletno resorbuje nakon oralne primjene
i podliježe skoro kompletnoj konverziji u zofenoprilat, koji dostiže
maksimalnu koncentraciju u krvi nakon 1,5 sati od oralne doze Zofecard
tableta. Prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu smanjuje brzinu,
ali ne i stepen resorpcije, i PIK vrijednosti zofenoprilata su skoro
identične pri uzdržavanju od jela i u stanju sitosti.
Distribucija
Aproksimativno 88% cirkulišuće radioaktivnosti mjerene ex vivo nakon
doze radioaktivno obilježenog zofenopril kalcijuma se veže za proteine
plazme, i volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosi 96 L.
Biotransformacija
U 76% urinarne radioaktivnosti nakon doze radioaktivno obilježenog
zofenopril kalcijuma u urinu čovjeka je identifikovano osam metabolita.
Glavni metabolit je zofenoprilat (22%), koji se zatim metaboliše na
nekoliko načina, uključujući glukuronsku konjugaciju (17%), ciklizaciju
i glukuronsku konjugaciju (13%), cisteinsku konjugaciju (9%) i
S‑metilaciju tiolske grupe (8%).
Eliminacija
Radioaktivno obilježeni zofenoprilat primijenjen intravenski se
eliminiše urinom (76%) i fecesom (16%), dok se nakon oralne doze
radioaktivno obeleženog zofenopril kalcijuma 69% odnosno 26%
radioaktivnosti nalazi u urinu odnosno fecesu, ukazujući na dvostruki
put eliminacije (bubrezi i jetra).
Poluvrijeme eliminacije zofenoprilata je 5,5 sati, a ukupan klirens je
1300 ml/min nakon oralne primjene zofenopril kalcijuma.
Linearnost/nelinearnost
Kinetika jednokratnih doza je linearna u doznom rasponu od 10 do 80 mg
zofenopril kalcijuma i nema nakupljanja nakon primjene 15-60 mg
zofenopril kalcijuma do 3 nedjelje.
Farmakokinetika kod starijih osoba
Kod starijih osoba nije potrebno podešavanje doze, ukoliko je bubrežna
funkcija normalna.
Farmakokinetika kod bubrežne disfunkcije
Na osnovu komparacije ključnih farmakokinetičkih parametara
zofenoprilata izmjerenih nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog
zofenopril kalcijuma, pacijenti sa blagim bubrežnim oštećenjem (klirens
kreatinina >45 i <90 mL/min) eliminišu zofenopril iz organizma istom
brzinom kao i osobe sa normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina
>90 mL/min).
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim bubrežnim oštećenjem
(7‑44 mL/min), brzina eliminacije je redukovana na oko 50% od normalne.
Ovo ukazuje na to da kod ovih pacijenata treba primjenjivati polovinu
uobičajene početne doze lijeka Zofecard.
Kod pacijenata u terminalnom stadijumu oboljenja bubrega na hemodijalizi
i peritonealnoj dijalizi, brzina eliminacije je redukovana na 25% od
normalne. Ovo ukazuje na to da kod ovih pacijenata treba primjenjivati
četvrtinu uobičajene početne doze lijeka Zofecard.
Farmakokinetika kod pacijenata sa disfunkcijom jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom disfunkcijom jetre poslije
pojedinačne doze radioaktivno obilježenog zofenopril kalcijuma,
vrijednosti C_(max) i T_(max) zofenoprilata su bile približne
vrijednostima kod zdravih osoba. Međutim, vrijednosti PIK kod cirotičnih
pacijenata su bile oko dva puta veće od vrijednosti kod normalnih osoba,
ukazujući na to da inicijalna doza lijeka Zofecard za pacijente sa
blagom do umjerenom hepatičkom disfunkcijom treba da bude polovina
inicijalne doze osoba sa normalnom funkcijom jetre.
Nema farmakokinetičkih podataka za zofenopril i zofenoprilat kod
pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre, i zato je zofenopril
kontraindikovan kod ovih pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama toksičnosti sa ponovljenim oralnim dozama koje su sprovedene
na tri vrste sisara, efekti tretmana su uglavnom bili oni koji se
uobičajeno javljaju kod ACE inhibitora. Ovo uključuje i sniženje broja
eritrocita, porast koncentracije uree u serumu, smanjenje težine srca i
hiperplaziju jukstaglomerularnih ćelija što se javlja pri dozama znatno
većim od maksimalnih preporučenih doza za čovjeka. U studijama
toksičnosti sa ponovljenim oralnim dozama na psima, pri velikim dozama
je došlo do pojave krvne diskrazije izazvene imunološkim mehanizmima
specifičnim za vrstu na kojoj su rađena ispitivanja.
Nisu primijećene značajne promjene u citohrom P450 enzimskim
aktivnostima tokom jednogodišnje studije toksičnosti sa ponovljenim
oralnim dozama kod majmuna.
U studijama reproduktivne toksičnosti, zofenopril je uzrokovao
dozno‑zavisnu redukciju brzine rasta potomaka, a takođe i
nefrotoksičnost i redukciju postnatalne sposobnosti za život pri dozama
od 90 do 270 mg/kg u F₁ generaciji. Tretman zofenoprilom tokom trudnoće
je uzrokovao fetalnu i razvojnu toksičnost potomaka pacova, kao i
embrio- i feto- toksičnost kod kunića, ali samo pri dozama toksičnim za
majku.
Studije genotoksičnosti su pokazale da zofenopril nije ni mutagen ni
klastogen.
Studije sprovedene na miševima i pacovima nisu otkrile nijedan dokaz
kancerogenosti. Samo se u studiji na miševima javio porast incidence
atrofije testisa, ali klinički značaj ovog podatka nije poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Tabletno jezgro:
celuloza, mikrokristalna
laktoza, monohidrat
kroskarameloza natrijum
magnezijum stearat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film omotač:
hipromeloza
titan dioksid
makrogol 400
makrogol 6000
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih zahteva za čuvanje.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/ PVDC/aluminijum blister ili Aclar/Aluminijum blister, pakovanje od
28 film tableta.
Zofecard, film tablete, 28 x (7.5 mg): Pakovanje: blister, 2 x 14 film
tableta
PVC/ PVDC/aluminijum blister ili Aclar/Aluminijum blister, pakovanja od
28 i 60 film tableta.
Zofecard, film tablete, 28 x (30 mg): Pakovanje: blister, 2 x 14 film
tableta
Zofecard, film tablete, 60 x (30 mg): Pakovanje: blister, 4 x 15 film
tableta
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva. Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni
materijal se uništava u skladu sa lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Berlin-Chemie/Menarini Montenegro” d.o.o. - Podgorica
Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Zofecard^(®) , 7.5 mg, film tableta, blister, 2 x 14 film tableta:
2030/16/313 – 7064
Zofecard^(®), 30 mg, film tableta, blister, 2 x 14 film tableta:
2030/16/314 - 7065
Zofecard^(®), 30 mg, film tableta, blister, 4 x 15 film tableta:
2030/16/315 - 7066
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Zofecard^(®) , 7.5 mg, film tableta, blister, 2 x 14 film tableta:
18.10.2016. godine
Zofecard^(®), 30 mg, film tableta, blister, 2 x 14 film tableta:
18.10.2016. godine
Zofecard^(®), 30 mg, film tableta, blister, 4 x 15 film tableta:
18.10.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2016.