Zodol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Zodol, 30 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: ketorolak
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju sadrži 30 mg ketorolak trometamola.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: etanol 96%.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan do slabo žućkasto obojen rastvor, bez vidljivih
onečišćenja.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Zodol je indikovan za kratkotrajnu primjenu u terapiji umjerenog
do teškog akutnog postoperativnog bola.
Liječenje treba započeti u bolnici. Maksimalno trajanje terapije je dva
dana.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Vrijeme početka analgetičkog dejstva nakon i.m. ili i.v. primjene je
slično, i iznosi približno 30 minuta, gdje maksimalna analgezija nastaje
u roku od jednog do dva sata. Srednje vrijeme trajanja analgezije je
obično četiri do šest sati.
Dozu treba prilagoditi težini bola i odgovoru pacijenta na terapiju.
Primjena kontinuiranih višestrukih dnevnih doza ketorolaka
intramuskularno ili intravenski ne treba da prekorači dva dana, jer
poslije duže upotrebe može doći do povećane pojave neželjenih događaja.
Iskustvo sa dužom primjenom je ograničeno, jer većina pacijenata prelazi
na oralne ljekove, ili im poslije tog vremena više nije potrebna
analgetska terapija.
Pojava neželjenih dejstava se može smanjiti upotrebom najmanje efektivne
doze potrebne da se u najkraćem mogućem roku kontrolišu simptomi
(vidjeti dio 4.4).
Odrasli
Preporučena inicijalna doza lijeka Zodol je 10 mg, posle čega slijedi 10
do 30 mg na svakih četiri do šest sati, po potrebi. U inicijalnom
postoperativnom periodu, lijek Zodol se može davati čak i na svaka dva
sata, ako je to potrebno. Treba dati najmanju efektivnu dozu. Ne smije
se prekoračiti ukupna dnevna doza od 90 mg za negerijatrijske pacijente
i 60 mg za gerijatrijske pacijente, pacijente sa oštećenom funkcijom
bubrega i pacijente sa manje od 50 kg tjelesne mase. Maksimalno trajanje
terapije ne treba da pređe dva dana.
Dozu treba smanjiti kod pacijenata koji imaju manje od 50 kg tjelesne
mase.
Opioidni analgetici (npr. morfin, petidin) se mogu koristiti
istovremeno, i mogu biti potrebni za postizanje optimalnog analgetičkog
dejstva u ranom postoperativnom periodu kada je bol najjači. Ketorolak
ne interferira sa vezivanjem opijata i ne pogoršava respiratornu
depresiju ili sedaciju koje su povezane sa opijatima. Kada se koriste u
kombinaciji sa lijekom Zodol i.m./i.v, dnevna doza opijata je obično
manja nego što je to uobičajeno potrebno. Međutim, i dalje treba imati u
vidu neželjena dejstva opijata, posebno kada se operacija radi u dnevnoj
bolnici.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti su pod povećanim rizikom od pojave ozbiljnih
posljedica neželjenih reakcija. Ukoliko je neophodna terapija
nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), treba ih primjenjivati
u najmanjoj efektivnoj dozi i što je kraće moguće. Pacijente treba
redovno pratiti tokom primanja NSAIL-a zbog mogućnosti razvijanja
gastrointestinalnog krvarenja. Ne treba prekoračiti ukupnu dnevnu dozu
od 60 mg (vidjeti dio 4.4).
Djeca
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Zodol kod djece nijesu
utvrđene. Prema tome, lijek Zodol se ne preporučuje kod djece mlađe od
16 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena lijeka Zodol je kontraindikovana u slučajevima umjerenog do
teškog oštećenja funkcije bubrega. U slučaju blažeg oštećenja funkcije
bubrega, preporučuje se smanjenje doze (ne preko 60 mg/dan i.v. ili
i.m.) (vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Lijek Zodol je namijenjen za intramuskularnu primjenu ili za primjenu
bolus intravenskom injekcijom. Bolus intravenske doze treba davati tokom
najmanje 15 sekundi. Lijek Zodol se ne smije koristiti za epiduralnu ili
spinalnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa prethodno ustanovljenom
preosjetljivošću na ketorolak trometamol, na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1 ili na druge NSAIL i kod pacijenata kod
kojih acetilsalicilna kiselina ili drugi inhibitori sinteze
prostaglandina indukuju alergijske reakcije (kod ovih pacijenata su
zabilježene i teške reakcije poput anafilaktičkih). Ove reakcije
uključuju astmu, rinitis, angioedem ili urtikariju.
Ketorolak je takođe kontraindikovan kod:
- pacijenata sa astmom u istoriji bolesti;
- djece mlađe od 16 godina.
Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim peptičkim
ulkusom ili prethodnim gastrointestinalnim krvarenjem, ulceracijom ili
perforacijom.
Kao i ostali NSAIL, ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa
teškom srčanom insuficijencijom, insuficijencijom jetre i bubrega
(vidjeti dio 4.4).
Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
bubrežnim oštećenjem (vrijednost kreatinina u serumu > 160 mikromol/l)
ili kod pacijenata sa rizikom od nastanka bubrežne insuficijencije zbog
gubitka volumena ili dehidratacije.
Ketorolak je kontraindikovan tokom trudnoće, porođaja ili dojenja
(vidjeti dio 4.6).
Ketorolak je kontraindikovan kao profilaktička analgezija prije
operacije zbog inhibicije agregacije trombocita i kontraindikovan je
intraoperativno zbog povećanog rizika od krvarenja.
Ketorolak inhibira funkciju trombocita, te je stoga kontraindikovan kod
pacijenata sa suspektnim ili potvrđenim cerebrovaskularnim krvarenjem,
kod pacijenata koji su podvrgnuti operacijama sa velikim rizikom od
krvarenja ili nekompletne hemostaze, kao i onih sa velikim rizikom od
krvarenja, kao što su pacijenti sa hemoragijskom dijatezom, uključujući
poremećaje koagulacije.
Ketorolak je takođe kontraindikovan kod pacijenata na terapiji
antikoagulansima, uključujući varfarin i male doze heparina (2500 - 5000
jedinica na 12 sati).
Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata koji trenutno primaju
acetilsalicilnu kiselinu ili druge NSAIL (uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze-2).
Ketorolak, rastvor za injekciju je kontraindikovan za neuroaksijalnu
(epiduralnu ili intratekalnu) primjenu, zbog sadržaja alkohola.
Kombinacija ketorolaka i pentoksifilina je kontraindikovana.
Kontraindikovana je istovremena primjena ketorolaka i probenecida ili
soli litijuma.
Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa kompletnim ili
parcijalnim sindromom nazalnih polipa, angioedemom ili bronhospazmom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Ketorolak: epidemiološki dokazi ukazuju da primjena ketorolaka može biti
povezana sa povećanim rizikom od ozbiljne gastrointestinalne
toksičnosti, u odnosu na neke druge NSAIL, naročito kada se koristi van
odobrenih indikacija i/ili tokom dužeg perioda (vidjeti djelove 4.1, 4.2
i 4.3).
Ljekari treba da imaju na umu da kod nekih pacijenata do ublažavanja
bola može doći tek pošto prođe 30 minuta od i.m. ili i.v. primjene.
Treba izbjegavati primjenu ketorolaka istovremeno sa drugim NSAIL,
uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2.
Rizik od pojave neželjenih dejstava se može smanjiti primjenom najmanje
efektivne doze potrebne da se u najkraćem mogućem roku kontrolišu
simptomi (vidjeti dio 4.2 i gastrointestinalne i kardiovaskularne rizike
navedene u nastavku).
Gastrointestinalne ulceracije, krvarenje i perforacije
NSAIL, uključujući ketorolak, mogu biti povezani sa povećanim rizikom od
gastrointestinalnog curenja iz anastomoze. Preporučuje se pažljiv
medicinski nadzor i oprez pri primjeni ketorolaka nakon
gastrointestinalnog hirurškog zahvata.
Gastrointestinalno krvarenje, ulceracije ili perforacije, koje mogu biti
fatalne, prijavljene su tokom liječenja svim NSAIL uključujući
ketorolak, u bilo kom trenutku tokom terapije, sa ili bez upozoravajućih
simptoma ili ozbiljnih gastrointestinalnih događaja u istoriji bolesti.
U nerandomizovanoj, bolničkoj postmarketinškoj studiji praćenja,
povećanje stope ozbiljnog kliničkog gastrointestinalnog krvarenja
zabilježeno je kod pacijenata uzrasta < 65 godina koji su primali
prosječnu dnevnu dozu > 90 mg ketorolaka intramuskularno, u poređenju sa
onima koji su primali opioide parenteralnim putem.
Kod starijih osoba je povećana učestalost nastanka neželjenih reakcija
na NSAIL, posebno gastrointestinalnog krvarenja i perforacija, koji mogu
biti fatalni (vidjeti dio 4.2).
Rizik od nastanka gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili
perforacija je veći sa povećanjem doze NSAIL, uključujući ketorolak i.v,
kod pacijenata sa postojećom istorijom ulkusа, posebno ukoliko je bio
komplikovan hemoragijom ili perforacijom (vidjeti dio 4.3), kao i kod
starijih osoba. Rizik od pojave klinički ozbiljnog gastrointestinalnog
krvarenja zavisi od doze. Ovi pacijenti treba da započnu terapiju sa
najmanjom mogućom dozom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti primjenu
kombinovane terapije sa protektivnim ljekovima (npr. misoprostol ili
inhibitori protonske pumpe), kao i kod pacijenata koji zahtijevaju
istovremenu primjenu malih doza acetilsalicilne kiseline ili drugih
ljekova koji mogu da povećaju rizik od nastanka gastrointestinalnih
događaja (vidjeti u nastavku i dio 4.5). Rizik od pojave
gastrointestinalnih krvarenja i perforacija koji zavisi od godina je
zajednički za sve NSAIL. U poređenju sa mlađim odraslim osobama, starije
osobe imaju produženo poluvrijeme eliminacije ketorolaka i smanjeni
klirens iz plazme. Preporučuje se duži interval doziranja (vidjeti dio
4.2).
NSAIL treba davati sa oprezom pacijentima koji imaju inflamatornu bolest
crijeva u istoriji bolesti (ulcerozni kolitis, Kronova bolest), jer se
ova stanja mogu pogoršati (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa istorijom
gastrointestinalne (GI) toksičnosti, posebno stariji, treba da prijave
sve neuobičajene abdominalne simptome (posebno GI krvarenje), naročito u
inicijalnim stadijumima liječenja. Kada se GI krvarenje ili ulceracija
javi kod pacijenata koji primaju ketorolak i.v, liječenje treba
obustaviti.
Oprez treba savjetovati pacijentima koji istovremeno dobijaju terapiju
koja može povećati rizik od nastanka ulceracija ili krvarenja, kao što
su oralni kortikosteroidi, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja
serotonina ili inhibitori agregacije trombocita kao što je
acetilsalicilna kiselina (vidjeti dio 4.5).
Primjena kod pacijenata koji uzimaju antikoagulanse kao što je varfarin
je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Kao i kod drugih NSAIL, incidenca i težina gastrointestinalnih
komplikacija se mogu povećati sa povećanjem doze i trajanja terapije
ketorolakom i.v. Rizik od nastanka klinički ozbiljnog
gastrointestinalnog krvarenja zavisi od doze. To je naročito značajno
kod starijih pacijenata koji primaju prosječnu dnevnu dozu veću od 60
mg/dan ketorolaka i.v. Prisustvo peptičkog ulkusа u istoriji bolesti
povećava mogućnost da se razviju ozbiljne gastrointestinalne
komplikacije tokom terapije ketorolakom.
Hematološka dejstva
Pacijenti sa poremećajima koagulacije ne smiju da primaju lijek Zodol.
Pacijenti na antikoagulacionoj terapiji mogu biti izloženi većem riziku
od krvarenja ako im se istovremeno daje lijek Zodol. Istovremena
upotreba ketorolaka i profilaktičkih malih doza heparina (2500 - 5000
jedinica na 12 sati) i dekstrana nije opsežnije ispitivana i takođe može
biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja. Pacijenti koji već
primaju antikoagulanse ili kojima su neophodne male doze heparina ne
treba da primaju ketorolak. Pacijente koji primaju drugu medikamentoznu
terapiju koja utiče na hemostazu treba pažljivo pratiti ako im se
primijeni lijek Zodol. U kontrolisanim kliničkim studijama, incidenca
klinički značajnog postoperativnog krvarenja bila je manja od 1%.
Ketorolak inhibira agregaciju trombocita i produžava vrijeme krvarenja.
Kod pacijenata sa normalnom hemostazom, dolazi do produženja vremena
krvarenja, ali u granicama normalnih vrijednosti od dva do jedanaest
minuta. Za razliku od produženog dejstva acetilsalicilne kiseline, po
prekidu primjene ketorolaka funkcija trombocita se normalizuje u roku od
24 do 48 sati.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljeno je postoperativno krvarenje
rane, udruženo sa perioperativnom primjenom ketorolaka i.m./i.v. Prema
tome, ketorolak ne treba koristiti kod pacijenata koji su podvrgavani
operacijama sa velikim rizikom od hemoragije ili nepotpune hemostaze.
Treba biti oprezan kada je potpuna hemostaza od ključnog značaja, npr.
kada se radi kozmetička hirurgija ili operacije u dnevnoj bolnici,
resekcija prostate ili tonzilektomija. Prijavljena je pojava hematoma i
drugih znakova hemoragije rane i epistaksa nakon primjene ketorolaka.
Ljekari treba da imaju u vidu farmakološku sličnost ketorolaka i drugih
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova koji inhibiraju ciklooksigenazu i
rizik od krvarenja, posebno kod pacijenata starijeg životnog doba.
Reakcije na koži
Ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke bile fatalne, uključujući
eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu
epidermalnu nekrolizu, prijavljeni su veoma rijetko pri primjeni NSAIL
(vidjeti dio 4.8). Izgleda da su pacijenti u najvećem riziku za nastanak
ovakvih reakcija na početku terapije: početak reakcija javio se u većini
slučajeva tokom prvog mjeseca terapije. Primjenu lijeka Zodol treba
prekinuti pri prvoj pojavi osipa na koži, lezija na sluzokoži ili bilo
kog drugog znaka preosjetljivosti.
SLE i mješovite bolesti vezivnog tkiva
Kod pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom (engl. systemic lupus
erythematosus, SLE) i mješovitim poremećajima vezivnog tkiva može
postojati povećani rizik od nastanka aseptičnog meningitisa (vidjeti dio
4.8).
Retencija natrijuma/tečnosti kod kardiovaskularnih oboljenja i
perifernog edema
Potreban je oprez kod pacijenata sa hipertenzijom i/ili srčanom
insuficijencijom u istoriji bolesti, jer su zadržavanje tečnosti i
pojava edema prijavljivani tokom terapije NSAIL.
Kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji NSAIL, uključujući i
ketorolak, primijećeno je zadržavanje tečnosti, pojava hipertenzije i
perifernog edema, pa ovaj lijek treba koristiti uz oprez kod pacijenata
sa srčanom dekompenzacijom, hipertenzijom ili sličnim stanjima.
Kardiovaskularni i cerebrovaskularni efekti
Odgovarajuće praćenje i savjetovanje neophodno je za pacijente sa
postojećom hipertenzijom i/ili blagom do umjerenom kongestivnom srčanom
insuficijencijom, jer su prijavljeni zadržavanje tečnosti i edemi
povezani sa terapijom NSAIL.
Kliničko ispitivanje i epidemiološki podaci ukazuju na to da primjena
koksiba i nekih NSAIL (posebno u velikim dozama) može biti povezana sa
malim povećanjem rizika od arterijskih trombotičnih događaja (na primjer
infarkta miokarda ili šloga). Iako nije pokazano da ketorolak povećava
rizik od trombotičnih događaja, kao što je infarkt miokarda, ne postoje
dovoljni podaci da se isključi ovakav rizik pri primjeni ketorolaka.
Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, kongestivnom srčanom
insuficijencijom, utvrđenom ishemijskom bolešću srca, bolešću perifernih
arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću treba da budu na terapiji
ketorolakom samo nakon pažljive procjene. Slično treba razmotriti i
prije početka terapije kod pacijenata sa faktorima rizika za
kardiovaskularna oboljenja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija,
dijabetes melitus i pušenje).
Kardiovaskularno oštećenje, oštećenje funkcije bubrega i jetre
Treba biti posebno oprezan kod pacijenata čije stanje dovodi do
smanjenja volumena krvi i/ili cirkulacije kroz bubrege, tamo gdje
bubrežni prostaglandini imaju suportivno ulogu u održavanju perfuzije
bubrega. Kod ovih pacijenata, primjena NSAIL može da dovede do dozno
zavisnog smanjenja u stvaranju bubrežnih prostaglandina i može da
precipitira nastanak bubrežne insuficijencije. Najvećem riziku su
izloženi oni pacijenti čiji je volumen smanjen zbog gubitka krvi ili
teške dehidratacije, pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom, srčanom
insuficijencijom, poremećajem funkcije jetre, starije osobe, kao i oni
koji uzimaju diuretike. Treba pratiti funkciju bubrega kod ovih
pacijenata. Po obustavljanju terapije NSAIL, po pravilu dolazi do
oporavka na stanje prije uvođenja ove terapije. Neodgovarajuća nadoknada
tečnosti/krvi tokom operacije dovodi do hipovolemije, i može da dovede
do poremećaja funkcije bubrega, koja se dodatno pogoršava kada se
primijeni lijek Zodol. Prema tome, treba korigovati depleciju tečnosti i
pažljivo pratiti vrijednosti ureje u serumu i kreatinina, kao i
izlučivanje urina, sve dok pacijent ne postane euvolemičan. Kod
pacijenata na bubrežnoj dijalizi, klirens ketorolaka je smanjen
približno na pola od normalne brzine, a terminalno poluvrijeme je
produženo približno tri puta (vidjeti dio 4.3).
Dejstva na bubrege
Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili istorijom bubrežnih
bolesti ketorolak, kao i druge NSAIL, treba koristiti sa oprezom, jer je
ovaj lijek snažan inhibitor sinteze prostaglandina. Potreban je oprez
jer je kod primjene ketorolaka i drugih NSAIL primijećeno toksično
dejstvo na bubrege kod pacijenata sa stanjima kod kojih postoji smanjen
volumen krvi i/ili protok krvi kroz bubrege, i kod kojih bubrežni
prostaglandini imaju suportivnu ulogu u održavanju perfuzije bubrega.
Kod ovih pacijenata primjena ketorolaka ili drugih NSAIL može dovesti do
dozno zavisnog smanjenja u stvaranju bubrežnih prostaglandina i može
dovesti do očigledne dekompenzacije ili insuficijencije bubrega.
Pacijenti u najvećem riziku od pojave ovih reakcija su oni sa oštećenom
funkcijom bubrega, hipovolemijom, srčanom insuficijencijom, poremećajem
funkcije jetre, pacijenti na terapiji diureticima i starije osobe.
Prekid terapije ketorolakom ili drugim nesteroidnim antiinflamatornim
lijekom obično dovodi do oporavka pacijenta na stanje prije uvođenja
terapije.
Kao i sa upotrebom drugih ljekova koji inhibiraju sintezu
prostaglandina, i poslije samo jedne doze ketorolak trometamola
prijavljeno je povećanje koncentracije ureje u serumu, kreatinina i
kalijuma.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega: budući da se ketorolak
trometamol i njegovi metaboliti izlučuju prvenstveno preko bubrega,
pacijenti sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (kreatinin
u serumu veći od 160 mikromol/l) ne smiju da primaju lijek Zodol.
Pacijenti sa manjim oštećenjem bubrega treba da primaju smanjenu dozu
ketorolaka (ne preko 60 mg/dan i.m. ili i.v.), a stanje bubrežne
funkcije treba pažljivo pratiti.
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre: pacijenti sa
oštećenom funkcijom jetre usljed ciroze nemaju nikakvih klinički
značajnih promjena u klirensu ketorolaka ili njegovom terminalnom
poluvremenu eliminacije.
Može doći do pojave graničnog porasta vrijednosti jednog ili više
funkcionalnih testova jetre. Ove promjene mogu biti prolazne, mogu
ostati neizmijenjene, ili mogu da se pojačavaju tokom terapije. Do
značajnih povećanja (veća od trostrukih normalnih vrijednosti) glutamat
piruvat transaminaze u serumu (SGPT/ALT) ili glutamat oksaloacetat
transaminaze u serumu (SGOT/AST) dolazilo je kod manje od 1% ispitanika
tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Ako se razviju klinički znaci
i simptomi koji ukazuju na oboljenje jetre ili ako dođe do sistemskih
manifestacija, terapiju lijekom Zodol treba obustaviti.
Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije
Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije (uključujući, ali nijesu
ograničene na anafilaksu, bronhospazam, nalete crvenila praćene
osjećajem vrućine, osip, hipotenziju, edem larinksa i angioedem) mogu se
javiti kod pacijenata koji su ranije imali ili nikada nijesu imali
reakcije preosjetljivosti na acetilsalicilnu kiselinu, druge NSAIL ili
ketorolak primijenjen i.v. Ovo se takođe može javiti kod osoba koje u
istoriji bolesti imaju pojavu angioedema, bronhospastičnu reaktivnost
(npr. astma) i nazalne polipe. Anafilaktoidne rakcije, kao što je
anafilaksa mogu da imaju smrtni ishod. Stoga, ketorolak ne treba
koristiti kod pacijenata sa astmom u istoriji bolesti i kod pacijenata
sa kompletnim ili parcijalnim sindromom nazalnih polipa, angioedemom i
bronhospazmom (vidjeti dio 4.3).
Mjere opreza vezane za plodnost
Primjena lijeka Zodol, kao i bilo kog drugog lijeka koji inhibira
ciklooksigenazu/sintezu prostaglandina, može da utiče na plodnost i ne
preporučuje se kod žena koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju
problema sa začećem ili su podvrgnute ispitivanjima plodnosti, treba
razmotriti obustavu lijeka Zodol.
Retencija tečnosti i edemi
Retencija tečnosti, hipertenzija i edemi su prijavljeni sa primjenom
ketorolaka, pa ga treba oprezno koristiti kod pacijenata sa srčanom
dekompenzacijom, hipertenzijom ili sličnim stanjima.
Savjetuje se oprez kada se metotreksat primjenjuje istovremeno, jer je
prijavljeno da neki ljekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina
smanjuju klirens metotreksata, i na taj način možda povećavaju njegovu
toksičnost.
Zloupotreba ljekova i zavisnost
Ketorolak ne izaziva zavisnost. Nijesu primećeni apstinencijalni
simptomi nakon naglog prestanka primjene ketorolaka i.v.
Lijek Zodol sadrži natrijum i etanol
Lijek Zodol sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
Lijek Zodol sadrži 12,4 vol % etanola (alkohola), odnosno 100 mg po
dozi, što odgovara 2,4 ml piva odnosno 1 ml vina.
Štetan je za osobe koje pate od alkoholizma.
Mora se obratiti pažnja u liječenju trudnica i dojilja, djece i
visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa oboljenjem jetre ili
epilepsijom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ketorolak se u velikoj mjeri vezuje za proteine humane plazme (srednja
vrijednost 99,2%) i ovo vezivanje ne zavisi od koncentracije.
Sljedeći ljekovi NE smiju se primjenjivati istovremeno sa lijekom Zodol:
Lijek Zodol ne smije da se primjenjuje sa acetilsalicilnom kiselinom ili
drugim NSAIL, uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, jer
može biti povećan rizik od pojave ozbiljnih neželjenih događaja
povezanih sa primjenom NSAIL (vidjeti dio 4.3).
Ketorolak inhibira agregaciju trombocita, smanjuje koncentraciju
tromboksana i produžava vrijeme krvarenja. Za razliku od produženog
dejstva acetilsalicilne kiseline, funkcija trombocita se normalizuje u
roku 24 – 48 sati nakon prestanka primjene ketorolaka.
Lijek Zodol je kontraindikovan u kombinaciji sa antikoagulansima, kao
što je varfarin, jer istovremena primjena NSAIL i antikoagulanasa može
da dovede do pojačanog antikoagulantnog dejstva (vidjeti dio 4.3).
Iako u studijama nije pokazana značajna interakcija ketorolaka i
varfarina ili heparina, istovremena primjena ketorolaka i terapije koja
utiče na hemostazu, uključujući i terapijske doze antikoagulantne
terapije (varfarina), profilaktičke male doze heparina (2500 - 5000
jedinica na 12 sati) i dekstrana može biti povezana sa povećanim rizikom
od krvarenja.
Kod primjene nekih ljekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina,
prijavljena je inhibicija bubrežnog klirensa litijuma, što dovodi do
povećane koncentracije litijuma u plazmi. Prijavljivani su slučajevi
povećane koncentracije litijuma u plazmi i tokom terapije ketorolakom.
Probenecid se ne smije primjenjivati istovremeno sa ketorolakom jer
povećava koncentracije ketorolaka u plazmi i produžava njegovo
poluvrijeme eliminacije.
NSAIL ne treba primjenjivati osam do dvanaest dana nakon primjene
mifepristona, jer NSAIL mogu da smanje efekte mifepristona.
Kada se ketorolak primjenjuje istovremeno sa pentoksifilinom postoji
povećani rizik od krvarenja.
Sljedeće ljekove u kombinaciji sa lijekom Zodol treba primjenjivati uz
oprez:
Kao i sa svim ostalim NSAIL, treba biti oprezan kada se istovremeno
primjenjuju kortikosteroidi zbog povećanog rizika od gastrointestinalnih
ulceracija ili krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Postoji povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio
4.4) kada se inhibitori agregacije trombocita i selektivni inhibitori
ponovnog preuzimanja serotonina daju u kombinaciji sa NSAIL.
Prijavljeno je da neki ljekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina
smanjuju klirens metotreksata, i na taj način možda povećavaju njegovu
toksičnost.
Ketorolak trometamol ne mijenja vezivanje digoksina za proteine. In
vitro studije su pokazale da se pri terapijskim koncentracijama
salicilata (300 mikrograma/ml), vezivanje ketorolaka smanjuje sa
otprilike 99,2% na 97,5%, što odgovara potencijalnom dvostrukom
povećanju koncentracije slobodnog ketorolaka u plazmi. Terapijske
koncentracije digoksina, varfarina, ibuprofena, naproksena, piroksikama,
acetaminofena, fenitoina i tolbutamida nijesu uticale na vezivanje
ketorolaka za proteine.
Kod euvolemičnih zdravih ispitanika, ketorolak, rastvor za injekciju
smanjuje diuretički odgovor na furosemid za približno 20%, tako da se
mora posebno voditi računa kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom.
Istovremena primjena sa diureticima može da dovede do smanjenog
diuretičnog dejstva i povećanog rizika od nefrotoksičnosti NSAIL.
Kao i kod ostalih NSAIL, savjetuje se oprez kod istovremene primjene sa
ciklosporinom zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti.
Postoji mogući rizik od nefrotoksičnosti kada se NSAIL daju sa
takrolimusom.
NSAIL mogu da smanje dejstvo diuretika i antihipertenziva. Kod nekih
pacijenata sa ugroženom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani ili stariji
pacijenti) rizik od nastanka akutne bubrežne insuficijencije, koja je
obično reverzibilna, se može povećati ako se kombinuju ACE inhibitori
i/ili antagonisti angiotenzin II receptora sa NSAIL. Stoga, ova
kombinacija treba da se primjenjuje sa oprezom, naročito kod starijih
osoba. Doza mora biti adekvatno titrirana, i treba pratiti bubrežnu
funkciju po uvođenju ove kombinovane terapije i periodično nakon toga.
NSAIL mogu da pogoršaju srčanu insuficijenciju, smanje brzinu
glomerularne filtracije i povećaju koncentracije kardiotoničnih
glikozida u plazmi kada se primjenjuju istovremeno sa kardiotoničnim
glikozidima.
Pokazalo se da ketorolak smanjuje potrebu za istovremenom primjenom
opioidnih analgetika, kada se primjenjuje da ublaži postoperativni bol.
Podaci dobijeni primjenom kod životinja ukazuju na to da primjena NSAIL
može da poveća rizik od nastanka konvulzija povezanih sa primjenom
hinolonskih antibiotika. Pacijenti koji uzimaju NSAIL i hinolone mogu
imati povećani rizik od razvoja konvulzija.
NSAIL primijenjeni sa zidovudinom povećavaju rizik od nastanka
hematološke toksičnosti. Postoji dokazano povećanje rizika za nastanak
hemartroze i hematoma kod HIV (+) hemofiličara koji su primali
istovremeno zidovudin i ibuprofen.
Nema dokaza iz studija sprovedenih na životinjama ili ljudima koje bi
ukazale na to da ketorolak trometamol indukuje ili inhibira enzime jetre
koji mogu da metabolizuju ovaj lijek ili druge ljekove. Zbog toga se ne
očekuje da lijek Zodol izmijeni farmakokinetiku drugih ljekova zbog
indukcije ili inhibicije enzimskih mehanizama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Imajući u vidu poznate efekte NSAIL na fetalni kardiovaskularni sistem
(rizik od zatvaranja ductus arteriosus-a), ketorolak je kontraindikovan
tokom trudnoće, porođaja ili dojenja.
Nije utvrđena bezbjednost primjene lijeka Zodol tokom trudnoće kod
ljudi. Nema dokaza o teratogenosti ketorolaka u ispitivanjima kod pacova
ili kunića, pri dozama koje ispoljavaju maternalnu toksičnost.
Produženje perioda gestacije i/ili odloženi porođaj zabilježeni su kod
pacova. Kod ljudi je prijavljena pojava kongenitalnih malformacija
povezana sa primjenom NSAIL, ali je učestalost mala i nijesu imale neki
određen obrazac javljanja.
Inhibicija sinteze prostaglandina može negativno da utiče na trudnoću
i/ili na razvoj embriona/fetusa. Podaci iz epidemioloških studija
ukazuju na povećanje rizika od pobačaja i srčanih malformacija i
gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj
trudnoći. Apsolutni rizik za kardiovaskularne malformacije je bio
povećan sa manje od 1% do približno 1,5%. Vjeruje se da se rizik
povećava sa dozom i dužinom trajanja terapije. Primjena inhibitora
sinteze prostaglandina kod životinja pokazala je da dolazi do povećanja
preimplantacionog i postimplantacionog gubitka i smrti embriona/fetusa.
Dodatno, povećana incidenca različitih malformacija, uključujući
kardiovaskularne bolesti, prijavljena je kod životinja kojima su davani
inhibitori sinteze prostaglandina tokom perioda organogeneze.
Od 20. nedjelje trudnoće pa nadalje, ketorolak može da uzrokuje
oligohidramniozu, usljed poremećaja rada bubrega fetusa. Do ovoga može
doći ubrzo nakon započinjanja terapije, i obično se povlači nakon
prekida terapije. Pored toga, zabilježene su konstrikcije ductus
arteriosus-a nakon primjene terapije u drugom trimestru trudnoće, od
kojih se većina riješila nakon prekida terapije. Stoga, tokom prvog i
drugog trimestra trudnoće, ketorolak ne treba primjenjivati, ukoliko to
nije neophodno. Ukoliko žena primjenjuje ketorolak tokom pokušaja
začeća, ili tokom prvog i drugog trimestra trudnoće, trebalo bi
primjenjivati najmanju efektivnu dozi i što je kraće moguće.
Treba razmotriti prenatalno praćenje oligohidroamnioze i konstrikcije
ductus arteriosus-a nakon izlaganja ketorolaku tokom nekoliko dana od
20. nedjelje gestacije pa nadalje. Treba prekinuti sa primjenom
ketorolaka ukoliko se utvrdi da je došlo do oligohidroamnioze i
konstrikcije ductus arteriosus-a.
Tokom trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina
kod fetusa mogu prouzrokovati:
- kardiopulmonalnu toksičnost (sa preranom konstrikcijom/zatvaranjem
ductus arteriosus-a i pulmonalnom hipertenzijom),
- poremećaj funkcije bubrega (vidjeti u prethodnom tekstu);
Kod majke i novorođenčeta, na kraju trudnoće mogu da izazovu:
- moguće produženje vremena krvarenja, antiagregaciono dejstvo koje se
može javiti čak i kod veoma malih doza,
- inhibiciju kontrakcija uterusa koja dovodi do odloženog ili produženog
porođaja.
Posljedično, ketorolak je kontraindikovan tokom trećeg trimestra
trudnoće (pogledati djelove 4.3 i 5.3).
Dojenje
Pokazano je da ketorolak i njegovi metaboliti prolaze u fetus i mlijeko
kod ispitivanih životinja. Ketorolak se u malim koncentracijama izlučuje
u mlijeko dojilja, i zato je njegova primjena kontraindikovana kod majki
koje doje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kod nekih pacijenata, lijek Zodol može da izazove vrtoglavicu,
pospanost, zamor, poremećaje vida, glavobolju, vertigo, nesanicu ili
depresiju. Ako pacijenti osjete ovo ili druga slična neželjena dejstva,
pacijent ne treba da upravlja vozilima i rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Postmarketinško praćenje
Sljedeća neželjena dejstva mogu da se jave kod pacijenata koji primaju
ketorolak i.v; učestalost prijavljenih događaja je nepoznata, zato što
su prijavljeni dobrovoljno (spontano) iz populacije čiji broj nije
pouzdan.
Gastrointestinalni poremećaji: najčešće uočeni neželjeni događaji su se
odnosili na gastrointestinalni sistem. Mogu se ispoljiti peptički
ulkusi, ulkus, perforacija ili gastrointestinalno krvarenje, ponekad sa
smrtnim ishodom, posebno kod starijih osoba (vidjeti dio 4.4). Nakon
primjene lijeka prijavljeni su: mučnina, povraćanje, dijareja,
konstipacija, dispepsija, abdominalni bol/nelagodnost, melena,
hematemeza, stomatitis, ulcerozni stomatitis, eruktacija, flatulencija,
ezofagitis, gastrointestinalne ulceracije, rektalno krvarenje,
pankreatitis, suva usta, nadutost, pogoršanje kolitisa i Kronove bolesti
(vidjeti dio 4.4). Nešto rjeđe, uočen je gastritis.
Infekcije i infestacije: aseptični meningitis (posebno kod pacijenata sa
postojećim autoimunim poremećajima, kao što su sistemski eritemski
lupus, mješovita bolest vezivnog tkiva), sa simptomima kao što su ukočen
vrat, glavobolja, mučnina, povraćanje, groznica ili dezorijentacija
(vidjeti dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema: trombocitopenija.
Dodatno primijećeni su purpura, neutropenija, agranulocitoza, aplastična
anemija i hemolitička anemija.
Poremećaji imunog sistema: anafilaksa, anafilaktoidne reakcije,
anafilaktoidne reakcije poput anafilakse mogu imati smrtni ishod,
reakcije preosjetljivosti kao što su bronhospazam, naleti crvenila,
osip, hipotenzija, laringealni edem.
Ovi događaji se takođe mogu pojaviti kod osoba koje u istoriji bolesti
imaju pojavu angioedema i bronhospastične reaktivnosti (npr. astma i
nazalni polipi).
Poremećaji metabolizma i ishrane: anoreksija, hiperkalemija,
hiponatremija.
Psihijatrijski poremećaji: neuobičajeno razmišljanje, depresija,
nesanica, anksioznost, nervoza, psihotične reakcije, noćne more,
halucinacije, euforija, poremećaj koncentracije, pospanost.
Primijećeni su konfuzija i razdražljivost.
Poremećaji nervnog sistema: glavobolja, vrtoglavica, konvulzije,
parestezija, hiperkinezija, poremećaj čula ukusa.
Poremećaji oka: poremećaj vida, smetnje, neuritis optičkog nerva.
Poremećaji uha i labirinta: tinitus, gubitak sluha, vertigo.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: akutna bubrežna insuficijencija,
povećana učestalost mokrenja, intersticijalni nefritis, nefrotski
sindrom, retencija urina, oligurija, hemolitički uremijski sindrom, bol
u predjelu bubrega (sa hematurijom ili bez nje, uz azotemiju ili bez
nje). Kao i sa drugim ljekovima koji inhibiraju sintezu prostaglandina
bubrega, znaci oštećenja funkcije bubrega kao što su povećanje
vrijednosti kreatinina i kalijuma (ali ne ograničavajući se samo na
njih), mogu se javiti nakon jedne doze ketorolaka i.v.
Kardiološki poremećaji: palpitacije, bradikardija, srčana
insuficijencija.
Vaskularni poremećaji: hipertenzija, hipotenzija, pojava hematoma,
naleti crvenila, bljedilo lica, krvarenje postoperativnih rana.
Kliničke studije i epidemiološki podaci ukazuju na to da primjena
koksiba i nekih NSAIL (posebno u velikim dozama) može biti povezana sa
malo povećanim rizikom od nastanka arterijske tromboze (na primjer
infarkt miokarda ili moždani udar). Iako nije pokazano da ketorolak može
da poveća rizik od trombotičnih događaja, kao što je infarkt miokarda,
nema dovoljno podataka da bi se isključila mogućnost pojave takvog
rizika pri primjeni ketorolaka.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: neplodnost kod žena.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: astma, dispneja,
pulmonalni edem. Dodatno, primijećena je epistaksa.
Hepatobilijarni poremećaji: hepatitis, holestatska žutica,
insuficijencija jetre.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: eksfolijativni dermatitis,
makulopapularni osip, pruritus, urtikarija, purpura, angioedem,
preznojavanje, bulozne reakcije uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i
toksičnu epidermalnu nekrolizu (veoma rijetko).
Dodatno, primijećeni su multiformni eritem i fotosenzitivnost kože.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: mijalgija,
funkcionalni poremećaj.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: pojačana žeđ, astenija,
edem, reakcije na mjestu primjene i bol, groznica, bol u grudima.
Dodatno primijećeni su osjećaj slabosti, zamor i porast tjelesne mase.
Ispitivanja: produženo vrijeme krvarenja, povećanje vrijednosti ureje i
kreatinina u serumu, poremećaj testova funkcije jetre.
Poremećaji laboratorijskih testova
Vidjeti dio Postmarketinško praćenje (Neželjena dejstva).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci
Predoziranje ketorolakom sa jednokratnom dozom u različitom stepenu se
ispoljavalo kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, hiperventilacija,
peptički ulkus i/ili erozivni gastritis i poremećaj funkcije bubrega, i
simptomi su se povlačili nakon prekida primjene.
Može se javiti gastrointestinalno krvarenje. Hipertenzija, akutna
bubrežna insuficijencija, depresija disanja i koma mogu se, rijetko,
javiti nakon oralne primjene NSAIL.
Takođe su primijećeni glavobolja, bol u epigastrijumu, dezorijentacija,
ekscitacija, pospanost, vrtoglavica, tinitus i gubitak svijesti.
Rijetko su prijavljivani slučajevi dijareje i povremenih konvulzija.
Anafilaktoidne reakcije su prijavljene nakon oralne primjene terapijskih
doza NSAIL i mogu se javiti i nakon predoziranja.
Terapija
Nakon predoziranja NSAIL, pacijente treba liječiti simptomatskim i
suportivnim mjerama. Ne postoje specifični antidoti. Dijaliza ne utiče
značajno na uklanjanje ketorolaka iz krvotoka.
U toku jednog sata od uzimanja potencijalno toksične količine, treba
razmotriti davanje aktivnog uglja. Kao alternativu, kod odraslih osoba,
treba razmotriti ispiranje želuca u toku jednog sata od uzimanja doze
potencijalno opasne po život.
Treba omogućiti dobru ekskreciju urina. Funkciju bubrega i jetre treba
pažljivo pratiti. Pacijente treba pratiti najmanje četiri sata nakon
uzimanja potencijalno toksične količine. Česte ili produžene konvulzije
treba liječiti intravenski primijenjenim diazepamom. Ostale mjere mogu
biti indikovane na osnovu kliničkog stanja pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiinflamatorni i antireumatski ljekovi;
derivati sirćetne kiseline i srodne supstance
ATC kod: M01AB15
Ketorolak je snažan analgetik iz grupe nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL). On nije opiod i nije poznato njegovo dejstvo na
opioidne receptore. Njegov mehanizam dejstva je da inhibira sistem
enzima ciklooksigenaze, i na taj način i sintezu prostaglandina, a
pokazuje i minimalno antiinflamatorno dejstvo kada se daje u analgetskoj
dozi.
5.2. Farmakokinetički podaci
i.m. primjena: nakon intramuskularne primjene, ketorolak trometamol se
brzo i potpuno resorbuje, gdje do srednjih koncentracija u plazmi od 2,2
mikrograma/ml dolazi u prosjeku 50 minuta po davanju pojedinačne doze od
30 mg. Uticaji starosne dobi, funkcije bubrega i jetre na terminalno
poluvrijeme eliminacije i srednji ukupni klirens prikazani su u tabeli u
nastavku (procijenjeno na osnovu pojedinačne intramuskularne doze
ketorolaka od 30 mg).
+-----------------------------+------------------+---------------------+
| Vrsta ispitanika | Ukupni klirens | Terminalno |
| | (l/h/kg) | poluvrijeme |
| | | eliminacije (h) |
| | Srednja | |
| | vrijednost | Srednja vrijednost |
| | (raspon) | (raspon) |
+=============================+:================:+:===================:+
| Zdravi ispitanici (n = 54) | 0,023 (0,010 – | 5,3 (3,5 – 9,2) |
| | 0,046) | |
+-----------------------------+------------------+---------------------+
| Pacijenti sa poremećajem | 0,029 (0,013 – | 5,4 (2,2 – 6,9) |
| funkcije jetre | 0,066) | |
| | | |
| (n = 7) | | |
+-----------------------------+------------------+---------------------+
| Pacijenti sa oštećenjem | 0,016 (0,005 – | 10,3 (5,9 – 19,2) |
| funkcije bubrega | 0,043) | |
| | | |
| (n = 25) (vrijednost | | |
| kreatinina u serumu 160 – | | |
| 430 mikromola/l) | | |
+-----------------------------+------------------+---------------------+
| Pacijenti na dijalizi | 0,016 (0,003 – | 13,6 (8,0 – 39,1) |
| bubrega (n = 9) | 0,036) | |
+-----------------------------+------------------+---------------------+
| Zdravi stariji ispitanici | 0,019 (0,013 – | 7,0 (4,7 – 8,6) |
| (n = 13) (prosječna starost | 0,034) | |
| 72 godine) | | |
+-----------------------------+------------------+---------------------+
i.v. primjena: nakon intravenske primjene pojedinačne doze od 10 mg
ketorolak trometamola dovodilo je do srednje koncentracije u plazmi od
2,4 mikrograma/ml u prosjeku 5,4 minuta po davanju doze, sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 5,1 sati, prosječnim volumenom distribucije
od 0,15 l/kg i ukupnim klirensom iz plazme od 0,35 ml/min/kg.
Farmakokinetika ketorolaka kod ljudi nakon jednokratne ili višekratne
primjene je linearna. Ravnotežne koncentracije u plazmi se postižu
poslije davanja na svakih šest sati tokom jednog dana. Sa dugotrajnom
primjenom ne dolazi do promjena klirensa. Primarni put ekskrecije
ketorolaka i njegovih metabolita je preko bubrega: 91,4% (srednja
vrijednost) date doze nalazi se u urinu, a 6,1% (srednja vrijednost) u
fecesu.
Više od 99% ketorolaka u plazmi je vezano za proteine u širokom opsegu
koncentracija.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U jednoj studiji koja je trajala 18 mjeseci i koja je rađena na
miševima, sa oralnim dozama ketorolak trometamola od 2 mg/kg/dan (0,9
puta veće od sistemske izloženosti kod ljudi pri preporučenoj i.m. ili
i.v. dozi od 30 mg četiri puta na dan, na osnovu površine ispod krive
koncentracije u plazmi (PIK)) i jednoj studiji u trajanju od 24 mjeseca
na pacovima sa dozom od 5 mg/kg/dan (0,5 puta veće od PIK-a kod ljudi)
nijesu dobijeni nikakvi dokazi o nastanku tumora.
Ames-ov test, neplanirana DNK sinteza i oporavak, kao i naknadni
mutageni testovi, nijesu dokazali mutageni potencijal ketorolak
trometamola. Ketorolak trometamol nije ni dovodio do hromozomskih
aberacija u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa. U koncentracijama
od 1590 mikrograma/ml i većim, ketorolak trometamol je povećavao
incidenciju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskog hrčka.
Nije došlo do oštećenja fertiliteta kod mužjaka, odnosno ženki pacova
pri oralnim dozama ketorolak trometamola od 9 mg/kg (0,9 puta veće od
PIK-a kod ljudi) i pri dozi od 16 mg/kg (1,6 puta veće od PIK-a kod
ljudi).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Etanol 96%;
- Natrijum hlorid;
- Natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
- Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH);
- Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Zodol se ne smije miješati u istom špricu sa morfin sulfatom,
petidin hidrohloridom, prometazin hidrohloridom ili hidroksizin
hidrohloridom, jer može doći do precipitacije ketorolak trometamola.
Zodol, rastvor za injekciju je kompatibilan sa 0,9% rastvorom natrijum
hlorida, 5% rastvorom glukoze i Ringerovim rastvorom.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja: 2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke
otpornosti tip I, koja sadrži 1 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 5 ampula upakovanih u PVC blister (intermedijerno pakovanje) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM A.D. VRŠAC P.J. PODGORICA,
8 marta 55A, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5451 – 8940
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 29.05.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 28.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Zodol, 30 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: ketorolak
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju sadrži 30 mg ketorolak trometamola.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: etanol 96%.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan do slabo žućkasto obojen rastvor, bez vidljivih
onečišćenja.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Zodol je indikovan za kratkotrajnu primjenu u terapiji umjerenog
do teškog akutnog postoperativnog bola.
Liječenje treba započeti u bolnici. Maksimalno trajanje terapije je dva
dana.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Vrijeme početka analgetičkog dejstva nakon i.m. ili i.v. primjene je
slično, i iznosi približno 30 minuta, gdje maksimalna analgezija nastaje
u roku od jednog do dva sata. Srednje vrijeme trajanja analgezije je
obično četiri do šest sati.
Dozu treba prilagoditi težini bola i odgovoru pacijenta na terapiju.
Primjena kontinuiranih višestrukih dnevnih doza ketorolaka
intramuskularno ili intravenski ne treba da prekorači dva dana, jer
poslije duže upotrebe može doći do povećane pojave neželjenih događaja.
Iskustvo sa dužom primjenom je ograničeno, jer većina pacijenata prelazi
na oralne ljekove, ili im poslije tog vremena više nije potrebna
analgetska terapija.
Pojava neželjenih dejstava se može smanjiti upotrebom najmanje efektivne
doze potrebne da se u najkraćem mogućem roku kontrolišu simptomi
(vidjeti dio 4.4).
Odrasli
Preporučena inicijalna doza lijeka Zodol je 10 mg, posle čega slijedi 10
do 30 mg na svakih četiri do šest sati, po potrebi. U inicijalnom
postoperativnom periodu, lijek Zodol se može davati čak i na svaka dva
sata, ako je to potrebno. Treba dati najmanju efektivnu dozu. Ne smije
se prekoračiti ukupna dnevna doza od 90 mg za negerijatrijske pacijente
i 60 mg za gerijatrijske pacijente, pacijente sa oštećenom funkcijom
bubrega i pacijente sa manje od 50 kg tjelesne mase. Maksimalno trajanje
terapije ne treba da pređe dva dana.
Dozu treba smanjiti kod pacijenata koji imaju manje od 50 kg tjelesne
mase.
Opioidni analgetici (npr. morfin, petidin) se mogu koristiti
istovremeno, i mogu biti potrebni za postizanje optimalnog analgetičkog
dejstva u ranom postoperativnom periodu kada je bol najjači. Ketorolak
ne interferira sa vezivanjem opijata i ne pogoršava respiratornu
depresiju ili sedaciju koje su povezane sa opijatima. Kada se koriste u
kombinaciji sa lijekom Zodol i.m./i.v, dnevna doza opijata je obično
manja nego što je to uobičajeno potrebno. Međutim, i dalje treba imati u
vidu neželjena dejstva opijata, posebno kada se operacija radi u dnevnoj
bolnici.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti su pod povećanim rizikom od pojave ozbiljnih
posljedica neželjenih reakcija. Ukoliko je neophodna terapija
nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), treba ih primjenjivati
u najmanjoj efektivnoj dozi i što je kraće moguće. Pacijente treba
redovno pratiti tokom primanja NSAIL-a zbog mogućnosti razvijanja
gastrointestinalnog krvarenja. Ne treba prekoračiti ukupnu dnevnu dozu
od 60 mg (vidjeti dio 4.4).
Djeca
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Zodol kod djece nijesu
utvrđene. Prema tome, lijek Zodol se ne preporučuje kod djece mlađe od
16 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena lijeka Zodol je kontraindikovana u slučajevima umjerenog do
teškog oštećenja funkcije bubrega. U slučaju blažeg oštećenja funkcije
bubrega, preporučuje se smanjenje doze (ne preko 60 mg/dan i.v. ili
i.m.) (vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Lijek Zodol je namijenjen za intramuskularnu primjenu ili za primjenu
bolus intravenskom injekcijom. Bolus intravenske doze treba davati tokom
najmanje 15 sekundi. Lijek Zodol se ne smije koristiti za epiduralnu ili
spinalnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa prethodno ustanovljenom
preosjetljivošću na ketorolak trometamol, na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1 ili na druge NSAIL i kod pacijenata kod
kojih acetilsalicilna kiselina ili drugi inhibitori sinteze
prostaglandina indukuju alergijske reakcije (kod ovih pacijenata su
zabilježene i teške reakcije poput anafilaktičkih). Ove reakcije
uključuju astmu, rinitis, angioedem ili urtikariju.
Ketorolak je takođe kontraindikovan kod:
- pacijenata sa astmom u istoriji bolesti;
- djece mlađe od 16 godina.
Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim peptičkim
ulkusom ili prethodnim gastrointestinalnim krvarenjem, ulceracijom ili
perforacijom.
Kao i ostali NSAIL, ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa
teškom srčanom insuficijencijom, insuficijencijom jetre i bubrega
(vidjeti dio 4.4).
Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
bubrežnim oštećenjem (vrijednost kreatinina u serumu > 160 mikromol/l)
ili kod pacijenata sa rizikom od nastanka bubrežne insuficijencije zbog
gubitka volumena ili dehidratacije.
Ketorolak je kontraindikovan tokom trudnoće, porođaja ili dojenja
(vidjeti dio 4.6).
Ketorolak je kontraindikovan kao profilaktička analgezija prije
operacije zbog inhibicije agregacije trombocita i kontraindikovan je
intraoperativno zbog povećanog rizika od krvarenja.
Ketorolak inhibira funkciju trombocita, te je stoga kontraindikovan kod
pacijenata sa suspektnim ili potvrđenim cerebrovaskularnim krvarenjem,
kod pacijenata koji su podvrgnuti operacijama sa velikim rizikom od
krvarenja ili nekompletne hemostaze, kao i onih sa velikim rizikom od
krvarenja, kao što su pacijenti sa hemoragijskom dijatezom, uključujući
poremećaje koagulacije.
Ketorolak je takođe kontraindikovan kod pacijenata na terapiji
antikoagulansima, uključujući varfarin i male doze heparina (2500 - 5000
jedinica na 12 sati).
Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata koji trenutno primaju
acetilsalicilnu kiselinu ili druge NSAIL (uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze-2).
Ketorolak, rastvor za injekciju je kontraindikovan za neuroaksijalnu
(epiduralnu ili intratekalnu) primjenu, zbog sadržaja alkohola.
Kombinacija ketorolaka i pentoksifilina je kontraindikovana.
Kontraindikovana je istovremena primjena ketorolaka i probenecida ili
soli litijuma.
Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa kompletnim ili
parcijalnim sindromom nazalnih polipa, angioedemom ili bronhospazmom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Ketorolak: epidemiološki dokazi ukazuju da primjena ketorolaka može biti
povezana sa povećanim rizikom od ozbiljne gastrointestinalne
toksičnosti, u odnosu na neke druge NSAIL, naročito kada se koristi van
odobrenih indikacija i/ili tokom dužeg perioda (vidjeti djelove 4.1, 4.2
i 4.3).
Ljekari treba da imaju na umu da kod nekih pacijenata do ublažavanja
bola može doći tek pošto prođe 30 minuta od i.m. ili i.v. primjene.
Treba izbjegavati primjenu ketorolaka istovremeno sa drugim NSAIL,
uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2.
Rizik od pojave neželjenih dejstava se može smanjiti primjenom najmanje
efektivne doze potrebne da se u najkraćem mogućem roku kontrolišu
simptomi (vidjeti dio 4.2 i gastrointestinalne i kardiovaskularne rizike
navedene u nastavku).
Gastrointestinalne ulceracije, krvarenje i perforacije
NSAIL, uključujući ketorolak, mogu biti povezani sa povećanim rizikom od
gastrointestinalnog curenja iz anastomoze. Preporučuje se pažljiv
medicinski nadzor i oprez pri primjeni ketorolaka nakon
gastrointestinalnog hirurškog zahvata.
Gastrointestinalno krvarenje, ulceracije ili perforacije, koje mogu biti
fatalne, prijavljene su tokom liječenja svim NSAIL uključujući
ketorolak, u bilo kom trenutku tokom terapije, sa ili bez upozoravajućih
simptoma ili ozbiljnih gastrointestinalnih događaja u istoriji bolesti.
U nerandomizovanoj, bolničkoj postmarketinškoj studiji praćenja,
povećanje stope ozbiljnog kliničkog gastrointestinalnog krvarenja
zabilježeno je kod pacijenata uzrasta < 65 godina koji su primali
prosječnu dnevnu dozu > 90 mg ketorolaka intramuskularno, u poređenju sa
onima koji su primali opioide parenteralnim putem.
Kod starijih osoba je povećana učestalost nastanka neželjenih reakcija
na NSAIL, posebno gastrointestinalnog krvarenja i perforacija, koji mogu
biti fatalni (vidjeti dio 4.2).
Rizik od nastanka gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili
perforacija je veći sa povećanjem doze NSAIL, uključujući ketorolak i.v,
kod pacijenata sa postojećom istorijom ulkusа, posebno ukoliko je bio
komplikovan hemoragijom ili perforacijom (vidjeti dio 4.3), kao i kod
starijih osoba. Rizik od pojave klinički ozbiljnog gastrointestinalnog
krvarenja zavisi od doze. Ovi pacijenti treba da započnu terapiju sa
najmanjom mogućom dozom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti primjenu
kombinovane terapije sa protektivnim ljekovima (npr. misoprostol ili
inhibitori protonske pumpe), kao i kod pacijenata koji zahtijevaju
istovremenu primjenu malih doza acetilsalicilne kiseline ili drugih
ljekova koji mogu da povećaju rizik od nastanka gastrointestinalnih
događaja (vidjeti u nastavku i dio 4.5). Rizik od pojave
gastrointestinalnih krvarenja i perforacija koji zavisi od godina je
zajednički za sve NSAIL. U poređenju sa mlađim odraslim osobama, starije
osobe imaju produženo poluvrijeme eliminacije ketorolaka i smanjeni
klirens iz plazme. Preporučuje se duži interval doziranja (vidjeti dio
4.2).
NSAIL treba davati sa oprezom pacijentima koji imaju inflamatornu bolest
crijeva u istoriji bolesti (ulcerozni kolitis, Kronova bolest), jer se
ova stanja mogu pogoršati (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa istorijom
gastrointestinalne (GI) toksičnosti, posebno stariji, treba da prijave
sve neuobičajene abdominalne simptome (posebno GI krvarenje), naročito u
inicijalnim stadijumima liječenja. Kada se GI krvarenje ili ulceracija
javi kod pacijenata koji primaju ketorolak i.v, liječenje treba
obustaviti.
Oprez treba savjetovati pacijentima koji istovremeno dobijaju terapiju
koja može povećati rizik od nastanka ulceracija ili krvarenja, kao što
su oralni kortikosteroidi, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja
serotonina ili inhibitori agregacije trombocita kao što je
acetilsalicilna kiselina (vidjeti dio 4.5).
Primjena kod pacijenata koji uzimaju antikoagulanse kao što je varfarin
je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Kao i kod drugih NSAIL, incidenca i težina gastrointestinalnih
komplikacija se mogu povećati sa povećanjem doze i trajanja terapije
ketorolakom i.v. Rizik od nastanka klinički ozbiljnog
gastrointestinalnog krvarenja zavisi od doze. To je naročito značajno
kod starijih pacijenata koji primaju prosječnu dnevnu dozu veću od 60
mg/dan ketorolaka i.v. Prisustvo peptičkog ulkusа u istoriji bolesti
povećava mogućnost da se razviju ozbiljne gastrointestinalne
komplikacije tokom terapije ketorolakom.
Hematološka dejstva
Pacijenti sa poremećajima koagulacije ne smiju da primaju lijek Zodol.
Pacijenti na antikoagulacionoj terapiji mogu biti izloženi većem riziku
od krvarenja ako im se istovremeno daje lijek Zodol. Istovremena
upotreba ketorolaka i profilaktičkih malih doza heparina (2500 - 5000
jedinica na 12 sati) i dekstrana nije opsežnije ispitivana i takođe može
biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja. Pacijenti koji već
primaju antikoagulanse ili kojima su neophodne male doze heparina ne
treba da primaju ketorolak. Pacijente koji primaju drugu medikamentoznu
terapiju koja utiče na hemostazu treba pažljivo pratiti ako im se
primijeni lijek Zodol. U kontrolisanim kliničkim studijama, incidenca
klinički značajnog postoperativnog krvarenja bila je manja od 1%.
Ketorolak inhibira agregaciju trombocita i produžava vrijeme krvarenja.
Kod pacijenata sa normalnom hemostazom, dolazi do produženja vremena
krvarenja, ali u granicama normalnih vrijednosti od dva do jedanaest
minuta. Za razliku od produženog dejstva acetilsalicilne kiseline, po
prekidu primjene ketorolaka funkcija trombocita se normalizuje u roku od
24 do 48 sati.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljeno je postoperativno krvarenje
rane, udruženo sa perioperativnom primjenom ketorolaka i.m./i.v. Prema
tome, ketorolak ne treba koristiti kod pacijenata koji su podvrgavani
operacijama sa velikim rizikom od hemoragije ili nepotpune hemostaze.
Treba biti oprezan kada je potpuna hemostaza od ključnog značaja, npr.
kada se radi kozmetička hirurgija ili operacije u dnevnoj bolnici,
resekcija prostate ili tonzilektomija. Prijavljena je pojava hematoma i
drugih znakova hemoragije rane i epistaksa nakon primjene ketorolaka.
Ljekari treba da imaju u vidu farmakološku sličnost ketorolaka i drugih
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova koji inhibiraju ciklooksigenazu i
rizik od krvarenja, posebno kod pacijenata starijeg životnog doba.
Reakcije na koži
Ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke bile fatalne, uključujući
eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu
epidermalnu nekrolizu, prijavljeni su veoma rijetko pri primjeni NSAIL
(vidjeti dio 4.8). Izgleda da su pacijenti u najvećem riziku za nastanak
ovakvih reakcija na početku terapije: početak reakcija javio se u većini
slučajeva tokom prvog mjeseca terapije. Primjenu lijeka Zodol treba
prekinuti pri prvoj pojavi osipa na koži, lezija na sluzokoži ili bilo
kog drugog znaka preosjetljivosti.
SLE i mješovite bolesti vezivnog tkiva
Kod pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom (engl. systemic lupus
erythematosus, SLE) i mješovitim poremećajima vezivnog tkiva može
postojati povećani rizik od nastanka aseptičnog meningitisa (vidjeti dio
4.8).
Retencija natrijuma/tečnosti kod kardiovaskularnih oboljenja i
perifernog edema
Potreban je oprez kod pacijenata sa hipertenzijom i/ili srčanom
insuficijencijom u istoriji bolesti, jer su zadržavanje tečnosti i
pojava edema prijavljivani tokom terapije NSAIL.
Kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji NSAIL, uključujući i
ketorolak, primijećeno je zadržavanje tečnosti, pojava hipertenzije i
perifernog edema, pa ovaj lijek treba koristiti uz oprez kod pacijenata
sa srčanom dekompenzacijom, hipertenzijom ili sličnim stanjima.
Kardiovaskularni i cerebrovaskularni efekti
Odgovarajuće praćenje i savjetovanje neophodno je za pacijente sa
postojećom hipertenzijom i/ili blagom do umjerenom kongestivnom srčanom
insuficijencijom, jer su prijavljeni zadržavanje tečnosti i edemi
povezani sa terapijom NSAIL.
Kliničko ispitivanje i epidemiološki podaci ukazuju na to da primjena
koksiba i nekih NSAIL (posebno u velikim dozama) može biti povezana sa
malim povećanjem rizika od arterijskih trombotičnih događaja (na primjer
infarkta miokarda ili šloga). Iako nije pokazano da ketorolak povećava
rizik od trombotičnih događaja, kao što je infarkt miokarda, ne postoje
dovoljni podaci da se isključi ovakav rizik pri primjeni ketorolaka.
Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, kongestivnom srčanom
insuficijencijom, utvrđenom ishemijskom bolešću srca, bolešću perifernih
arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću treba da budu na terapiji
ketorolakom samo nakon pažljive procjene. Slično treba razmotriti i
prije početka terapije kod pacijenata sa faktorima rizika za
kardiovaskularna oboljenja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija,
dijabetes melitus i pušenje).
Kardiovaskularno oštećenje, oštećenje funkcije bubrega i jetre
Treba biti posebno oprezan kod pacijenata čije stanje dovodi do
smanjenja volumena krvi i/ili cirkulacije kroz bubrege, tamo gdje
bubrežni prostaglandini imaju suportivno ulogu u održavanju perfuzije
bubrega. Kod ovih pacijenata, primjena NSAIL može da dovede do dozno
zavisnog smanjenja u stvaranju bubrežnih prostaglandina i može da
precipitira nastanak bubrežne insuficijencije. Najvećem riziku su
izloženi oni pacijenti čiji je volumen smanjen zbog gubitka krvi ili
teške dehidratacije, pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom, srčanom
insuficijencijom, poremećajem funkcije jetre, starije osobe, kao i oni
koji uzimaju diuretike. Treba pratiti funkciju bubrega kod ovih
pacijenata. Po obustavljanju terapije NSAIL, po pravilu dolazi do
oporavka na stanje prije uvođenja ove terapije. Neodgovarajuća nadoknada
tečnosti/krvi tokom operacije dovodi do hipovolemije, i može da dovede
do poremećaja funkcije bubrega, koja se dodatno pogoršava kada se
primijeni lijek Zodol. Prema tome, treba korigovati depleciju tečnosti i
pažljivo pratiti vrijednosti ureje u serumu i kreatinina, kao i
izlučivanje urina, sve dok pacijent ne postane euvolemičan. Kod
pacijenata na bubrežnoj dijalizi, klirens ketorolaka je smanjen
približno na pola od normalne brzine, a terminalno poluvrijeme je
produženo približno tri puta (vidjeti dio 4.3).
Dejstva na bubrege
Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili istorijom bubrežnih
bolesti ketorolak, kao i druge NSAIL, treba koristiti sa oprezom, jer je
ovaj lijek snažan inhibitor sinteze prostaglandina. Potreban je oprez
jer je kod primjene ketorolaka i drugih NSAIL primijećeno toksično
dejstvo na bubrege kod pacijenata sa stanjima kod kojih postoji smanjen
volumen krvi i/ili protok krvi kroz bubrege, i kod kojih bubrežni
prostaglandini imaju suportivnu ulogu u održavanju perfuzije bubrega.
Kod ovih pacijenata primjena ketorolaka ili drugih NSAIL može dovesti do
dozno zavisnog smanjenja u stvaranju bubrežnih prostaglandina i može
dovesti do očigledne dekompenzacije ili insuficijencije bubrega.
Pacijenti u najvećem riziku od pojave ovih reakcija su oni sa oštećenom
funkcijom bubrega, hipovolemijom, srčanom insuficijencijom, poremećajem
funkcije jetre, pacijenti na terapiji diureticima i starije osobe.
Prekid terapije ketorolakom ili drugim nesteroidnim antiinflamatornim
lijekom obično dovodi do oporavka pacijenta na stanje prije uvođenja
terapije.
Kao i sa upotrebom drugih ljekova koji inhibiraju sintezu
prostaglandina, i poslije samo jedne doze ketorolak trometamola
prijavljeno je povećanje koncentracije ureje u serumu, kreatinina i
kalijuma.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega: budući da se ketorolak
trometamol i njegovi metaboliti izlučuju prvenstveno preko bubrega,
pacijenti sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (kreatinin
u serumu veći od 160 mikromol/l) ne smiju da primaju lijek Zodol.
Pacijenti sa manjim oštećenjem bubrega treba da primaju smanjenu dozu
ketorolaka (ne preko 60 mg/dan i.m. ili i.v.), a stanje bubrežne
funkcije treba pažljivo pratiti.
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre: pacijenti sa
oštećenom funkcijom jetre usljed ciroze nemaju nikakvih klinički
značajnih promjena u klirensu ketorolaka ili njegovom terminalnom
poluvremenu eliminacije.
Može doći do pojave graničnog porasta vrijednosti jednog ili više
funkcionalnih testova jetre. Ove promjene mogu biti prolazne, mogu
ostati neizmijenjene, ili mogu da se pojačavaju tokom terapije. Do
značajnih povećanja (veća od trostrukih normalnih vrijednosti) glutamat
piruvat transaminaze u serumu (SGPT/ALT) ili glutamat oksaloacetat
transaminaze u serumu (SGOT/AST) dolazilo je kod manje od 1% ispitanika
tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Ako se razviju klinički znaci
i simptomi koji ukazuju na oboljenje jetre ili ako dođe do sistemskih
manifestacija, terapiju lijekom Zodol treba obustaviti.
Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije
Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije (uključujući, ali nijesu
ograničene na anafilaksu, bronhospazam, nalete crvenila praćene
osjećajem vrućine, osip, hipotenziju, edem larinksa i angioedem) mogu se
javiti kod pacijenata koji su ranije imali ili nikada nijesu imali
reakcije preosjetljivosti na acetilsalicilnu kiselinu, druge NSAIL ili
ketorolak primijenjen i.v. Ovo se takođe može javiti kod osoba koje u
istoriji bolesti imaju pojavu angioedema, bronhospastičnu reaktivnost
(npr. astma) i nazalne polipe. Anafilaktoidne rakcije, kao što je
anafilaksa mogu da imaju smrtni ishod. Stoga, ketorolak ne treba
koristiti kod pacijenata sa astmom u istoriji bolesti i kod pacijenata
sa kompletnim ili parcijalnim sindromom nazalnih polipa, angioedemom i
bronhospazmom (vidjeti dio 4.3).
Mjere opreza vezane za plodnost
Primjena lijeka Zodol, kao i bilo kog drugog lijeka koji inhibira
ciklooksigenazu/sintezu prostaglandina, može da utiče na plodnost i ne
preporučuje se kod žena koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju
problema sa začećem ili su podvrgnute ispitivanjima plodnosti, treba
razmotriti obustavu lijeka Zodol.
Retencija tečnosti i edemi
Retencija tečnosti, hipertenzija i edemi su prijavljeni sa primjenom
ketorolaka, pa ga treba oprezno koristiti kod pacijenata sa srčanom
dekompenzacijom, hipertenzijom ili sličnim stanjima.
Savjetuje se oprez kada se metotreksat primjenjuje istovremeno, jer je
prijavljeno da neki ljekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina
smanjuju klirens metotreksata, i na taj način možda povećavaju njegovu
toksičnost.
Zloupotreba ljekova i zavisnost
Ketorolak ne izaziva zavisnost. Nijesu primećeni apstinencijalni
simptomi nakon naglog prestanka primjene ketorolaka i.v.
Lijek Zodol sadrži natrijum i etanol
Lijek Zodol sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
Lijek Zodol sadrži 12,4 vol % etanola (alkohola), odnosno 100 mg po
dozi, što odgovara 2,4 ml piva odnosno 1 ml vina.
Štetan je za osobe koje pate od alkoholizma.
Mora se obratiti pažnja u liječenju trudnica i dojilja, djece i
visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa oboljenjem jetre ili
epilepsijom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ketorolak se u velikoj mjeri vezuje za proteine humane plazme (srednja
vrijednost 99,2%) i ovo vezivanje ne zavisi od koncentracije.
Sljedeći ljekovi NE smiju se primjenjivati istovremeno sa lijekom Zodol:
Lijek Zodol ne smije da se primjenjuje sa acetilsalicilnom kiselinom ili
drugim NSAIL, uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, jer
može biti povećan rizik od pojave ozbiljnih neželjenih događaja
povezanih sa primjenom NSAIL (vidjeti dio 4.3).
Ketorolak inhibira agregaciju trombocita, smanjuje koncentraciju
tromboksana i produžava vrijeme krvarenja. Za razliku od produženog
dejstva acetilsalicilne kiseline, funkcija trombocita se normalizuje u
roku 24 – 48 sati nakon prestanka primjene ketorolaka.
Lijek Zodol je kontraindikovan u kombinaciji sa antikoagulansima, kao
što je varfarin, jer istovremena primjena NSAIL i antikoagulanasa može
da dovede do pojačanog antikoagulantnog dejstva (vidjeti dio 4.3).
Iako u studijama nije pokazana značajna interakcija ketorolaka i
varfarina ili heparina, istovremena primjena ketorolaka i terapije koja
utiče na hemostazu, uključujući i terapijske doze antikoagulantne
terapije (varfarina), profilaktičke male doze heparina (2500 - 5000
jedinica na 12 sati) i dekstrana može biti povezana sa povećanim rizikom
od krvarenja.
Kod primjene nekih ljekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina,
prijavljena je inhibicija bubrežnog klirensa litijuma, što dovodi do
povećane koncentracije litijuma u plazmi. Prijavljivani su slučajevi
povećane koncentracije litijuma u plazmi i tokom terapije ketorolakom.
Probenecid se ne smije primjenjivati istovremeno sa ketorolakom jer
povećava koncentracije ketorolaka u plazmi i produžava njegovo
poluvrijeme eliminacije.
NSAIL ne treba primjenjivati osam do dvanaest dana nakon primjene
mifepristona, jer NSAIL mogu da smanje efekte mifepristona.
Kada se ketorolak primjenjuje istovremeno sa pentoksifilinom postoji
povećani rizik od krvarenja.
Sljedeće ljekove u kombinaciji sa lijekom Zodol treba primjenjivati uz
oprez:
Kao i sa svim ostalim NSAIL, treba biti oprezan kada se istovremeno
primjenjuju kortikosteroidi zbog povećanog rizika od gastrointestinalnih
ulceracija ili krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Postoji povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio
4.4) kada se inhibitori agregacije trombocita i selektivni inhibitori
ponovnog preuzimanja serotonina daju u kombinaciji sa NSAIL.
Prijavljeno je da neki ljekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina
smanjuju klirens metotreksata, i na taj način možda povećavaju njegovu
toksičnost.
Ketorolak trometamol ne mijenja vezivanje digoksina za proteine. In
vitro studije su pokazale da se pri terapijskim koncentracijama
salicilata (300 mikrograma/ml), vezivanje ketorolaka smanjuje sa
otprilike 99,2% na 97,5%, što odgovara potencijalnom dvostrukom
povećanju koncentracije slobodnog ketorolaka u plazmi. Terapijske
koncentracije digoksina, varfarina, ibuprofena, naproksena, piroksikama,
acetaminofena, fenitoina i tolbutamida nijesu uticale na vezivanje
ketorolaka za proteine.
Kod euvolemičnih zdravih ispitanika, ketorolak, rastvor za injekciju
smanjuje diuretički odgovor na furosemid za približno 20%, tako da se
mora posebno voditi računa kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom.
Istovremena primjena sa diureticima može da dovede do smanjenog
diuretičnog dejstva i povećanog rizika od nefrotoksičnosti NSAIL.
Kao i kod ostalih NSAIL, savjetuje se oprez kod istovremene primjene sa
ciklosporinom zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti.
Postoji mogući rizik od nefrotoksičnosti kada se NSAIL daju sa
takrolimusom.
NSAIL mogu da smanje dejstvo diuretika i antihipertenziva. Kod nekih
pacijenata sa ugroženom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani ili stariji
pacijenti) rizik od nastanka akutne bubrežne insuficijencije, koja je
obično reverzibilna, se može povećati ako se kombinuju ACE inhibitori
i/ili antagonisti angiotenzin II receptora sa NSAIL. Stoga, ova
kombinacija treba da se primjenjuje sa oprezom, naročito kod starijih
osoba. Doza mora biti adekvatno titrirana, i treba pratiti bubrežnu
funkciju po uvođenju ove kombinovane terapije i periodično nakon toga.
NSAIL mogu da pogoršaju srčanu insuficijenciju, smanje brzinu
glomerularne filtracije i povećaju koncentracije kardiotoničnih
glikozida u plazmi kada se primjenjuju istovremeno sa kardiotoničnim
glikozidima.
Pokazalo se da ketorolak smanjuje potrebu za istovremenom primjenom
opioidnih analgetika, kada se primjenjuje da ublaži postoperativni bol.
Podaci dobijeni primjenom kod životinja ukazuju na to da primjena NSAIL
može da poveća rizik od nastanka konvulzija povezanih sa primjenom
hinolonskih antibiotika. Pacijenti koji uzimaju NSAIL i hinolone mogu
imati povećani rizik od razvoja konvulzija.
NSAIL primijenjeni sa zidovudinom povećavaju rizik od nastanka
hematološke toksičnosti. Postoji dokazano povećanje rizika za nastanak
hemartroze i hematoma kod HIV (+) hemofiličara koji su primali
istovremeno zidovudin i ibuprofen.
Nema dokaza iz studija sprovedenih na životinjama ili ljudima koje bi
ukazale na to da ketorolak trometamol indukuje ili inhibira enzime jetre
koji mogu da metabolizuju ovaj lijek ili druge ljekove. Zbog toga se ne
očekuje da lijek Zodol izmijeni farmakokinetiku drugih ljekova zbog
indukcije ili inhibicije enzimskih mehanizama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Imajući u vidu poznate efekte NSAIL na fetalni kardiovaskularni sistem
(rizik od zatvaranja ductus arteriosus-a), ketorolak je kontraindikovan
tokom trudnoće, porođaja ili dojenja.
Nije utvrđena bezbjednost primjene lijeka Zodol tokom trudnoće kod
ljudi. Nema dokaza o teratogenosti ketorolaka u ispitivanjima kod pacova
ili kunića, pri dozama koje ispoljavaju maternalnu toksičnost.
Produženje perioda gestacije i/ili odloženi porođaj zabilježeni su kod
pacova. Kod ljudi je prijavljena pojava kongenitalnih malformacija
povezana sa primjenom NSAIL, ali je učestalost mala i nijesu imale neki
određen obrazac javljanja.
Inhibicija sinteze prostaglandina može negativno da utiče na trudnoću
i/ili na razvoj embriona/fetusa. Podaci iz epidemioloških studija
ukazuju na povećanje rizika od pobačaja i srčanih malformacija i
gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj
trudnoći. Apsolutni rizik za kardiovaskularne malformacije je bio
povećan sa manje od 1% do približno 1,5%. Vjeruje se da se rizik
povećava sa dozom i dužinom trajanja terapije. Primjena inhibitora
sinteze prostaglandina kod životinja pokazala je da dolazi do povećanja
preimplantacionog i postimplantacionog gubitka i smrti embriona/fetusa.
Dodatno, povećana incidenca različitih malformacija, uključujući
kardiovaskularne bolesti, prijavljena je kod životinja kojima su davani
inhibitori sinteze prostaglandina tokom perioda organogeneze.
Od 20. nedjelje trudnoće pa nadalje, ketorolak može da uzrokuje
oligohidramniozu, usljed poremećaja rada bubrega fetusa. Do ovoga može
doći ubrzo nakon započinjanja terapije, i obično se povlači nakon
prekida terapije. Pored toga, zabilježene su konstrikcije ductus
arteriosus-a nakon primjene terapije u drugom trimestru trudnoće, od
kojih se većina riješila nakon prekida terapije. Stoga, tokom prvog i
drugog trimestra trudnoće, ketorolak ne treba primjenjivati, ukoliko to
nije neophodno. Ukoliko žena primjenjuje ketorolak tokom pokušaja
začeća, ili tokom prvog i drugog trimestra trudnoće, trebalo bi
primjenjivati najmanju efektivnu dozi i što je kraće moguće.
Treba razmotriti prenatalno praćenje oligohidroamnioze i konstrikcije
ductus arteriosus-a nakon izlaganja ketorolaku tokom nekoliko dana od
20. nedjelje gestacije pa nadalje. Treba prekinuti sa primjenom
ketorolaka ukoliko se utvrdi da je došlo do oligohidroamnioze i
konstrikcije ductus arteriosus-a.
Tokom trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina
kod fetusa mogu prouzrokovati:
- kardiopulmonalnu toksičnost (sa preranom konstrikcijom/zatvaranjem
ductus arteriosus-a i pulmonalnom hipertenzijom),
- poremećaj funkcije bubrega (vidjeti u prethodnom tekstu);
Kod majke i novorođenčeta, na kraju trudnoće mogu da izazovu:
- moguće produženje vremena krvarenja, antiagregaciono dejstvo koje se
može javiti čak i kod veoma malih doza,
- inhibiciju kontrakcija uterusa koja dovodi do odloženog ili produženog
porođaja.
Posljedično, ketorolak je kontraindikovan tokom trećeg trimestra
trudnoće (pogledati djelove 4.3 i 5.3).
Dojenje
Pokazano je da ketorolak i njegovi metaboliti prolaze u fetus i mlijeko
kod ispitivanih životinja. Ketorolak se u malim koncentracijama izlučuje
u mlijeko dojilja, i zato je njegova primjena kontraindikovana kod majki
koje doje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kod nekih pacijenata, lijek Zodol može da izazove vrtoglavicu,
pospanost, zamor, poremećaje vida, glavobolju, vertigo, nesanicu ili
depresiju. Ako pacijenti osjete ovo ili druga slična neželjena dejstva,
pacijent ne treba da upravlja vozilima i rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Postmarketinško praćenje
Sljedeća neželjena dejstva mogu da se jave kod pacijenata koji primaju
ketorolak i.v; učestalost prijavljenih događaja je nepoznata, zato što
su prijavljeni dobrovoljno (spontano) iz populacije čiji broj nije
pouzdan.
Gastrointestinalni poremećaji: najčešće uočeni neželjeni događaji su se
odnosili na gastrointestinalni sistem. Mogu se ispoljiti peptički
ulkusi, ulkus, perforacija ili gastrointestinalno krvarenje, ponekad sa
smrtnim ishodom, posebno kod starijih osoba (vidjeti dio 4.4). Nakon
primjene lijeka prijavljeni su: mučnina, povraćanje, dijareja,
konstipacija, dispepsija, abdominalni bol/nelagodnost, melena,
hematemeza, stomatitis, ulcerozni stomatitis, eruktacija, flatulencija,
ezofagitis, gastrointestinalne ulceracije, rektalno krvarenje,
pankreatitis, suva usta, nadutost, pogoršanje kolitisa i Kronove bolesti
(vidjeti dio 4.4). Nešto rjeđe, uočen je gastritis.
Infekcije i infestacije: aseptični meningitis (posebno kod pacijenata sa
postojećim autoimunim poremećajima, kao što su sistemski eritemski
lupus, mješovita bolest vezivnog tkiva), sa simptomima kao što su ukočen
vrat, glavobolja, mučnina, povraćanje, groznica ili dezorijentacija
(vidjeti dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema: trombocitopenija.
Dodatno primijećeni su purpura, neutropenija, agranulocitoza, aplastična
anemija i hemolitička anemija.
Poremećaji imunog sistema: anafilaksa, anafilaktoidne reakcije,
anafilaktoidne reakcije poput anafilakse mogu imati smrtni ishod,
reakcije preosjetljivosti kao što su bronhospazam, naleti crvenila,
osip, hipotenzija, laringealni edem.
Ovi događaji se takođe mogu pojaviti kod osoba koje u istoriji bolesti
imaju pojavu angioedema i bronhospastične reaktivnosti (npr. astma i
nazalni polipi).
Poremećaji metabolizma i ishrane: anoreksija, hiperkalemija,
hiponatremija.
Psihijatrijski poremećaji: neuobičajeno razmišljanje, depresija,
nesanica, anksioznost, nervoza, psihotične reakcije, noćne more,
halucinacije, euforija, poremećaj koncentracije, pospanost.
Primijećeni su konfuzija i razdražljivost.
Poremećaji nervnog sistema: glavobolja, vrtoglavica, konvulzije,
parestezija, hiperkinezija, poremećaj čula ukusa.
Poremećaji oka: poremećaj vida, smetnje, neuritis optičkog nerva.
Poremećaji uha i labirinta: tinitus, gubitak sluha, vertigo.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: akutna bubrežna insuficijencija,
povećana učestalost mokrenja, intersticijalni nefritis, nefrotski
sindrom, retencija urina, oligurija, hemolitički uremijski sindrom, bol
u predjelu bubrega (sa hematurijom ili bez nje, uz azotemiju ili bez
nje). Kao i sa drugim ljekovima koji inhibiraju sintezu prostaglandina
bubrega, znaci oštećenja funkcije bubrega kao što su povećanje
vrijednosti kreatinina i kalijuma (ali ne ograničavajući se samo na
njih), mogu se javiti nakon jedne doze ketorolaka i.v.
Kardiološki poremećaji: palpitacije, bradikardija, srčana
insuficijencija.
Vaskularni poremećaji: hipertenzija, hipotenzija, pojava hematoma,
naleti crvenila, bljedilo lica, krvarenje postoperativnih rana.
Kliničke studije i epidemiološki podaci ukazuju na to da primjena
koksiba i nekih NSAIL (posebno u velikim dozama) može biti povezana sa
malo povećanim rizikom od nastanka arterijske tromboze (na primjer
infarkt miokarda ili moždani udar). Iako nije pokazano da ketorolak može
da poveća rizik od trombotičnih događaja, kao što je infarkt miokarda,
nema dovoljno podataka da bi se isključila mogućnost pojave takvog
rizika pri primjeni ketorolaka.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: neplodnost kod žena.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: astma, dispneja,
pulmonalni edem. Dodatno, primijećena je epistaksa.
Hepatobilijarni poremećaji: hepatitis, holestatska žutica,
insuficijencija jetre.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: eksfolijativni dermatitis,
makulopapularni osip, pruritus, urtikarija, purpura, angioedem,
preznojavanje, bulozne reakcije uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i
toksičnu epidermalnu nekrolizu (veoma rijetko).
Dodatno, primijećeni su multiformni eritem i fotosenzitivnost kože.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: mijalgija,
funkcionalni poremećaj.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: pojačana žeđ, astenija,
edem, reakcije na mjestu primjene i bol, groznica, bol u grudima.
Dodatno primijećeni su osjećaj slabosti, zamor i porast tjelesne mase.
Ispitivanja: produženo vrijeme krvarenja, povećanje vrijednosti ureje i
kreatinina u serumu, poremećaj testova funkcije jetre.
Poremećaji laboratorijskih testova
Vidjeti dio Postmarketinško praćenje (Neželjena dejstva).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci
Predoziranje ketorolakom sa jednokratnom dozom u različitom stepenu se
ispoljavalo kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, hiperventilacija,
peptički ulkus i/ili erozivni gastritis i poremećaj funkcije bubrega, i
simptomi su se povlačili nakon prekida primjene.
Može se javiti gastrointestinalno krvarenje. Hipertenzija, akutna
bubrežna insuficijencija, depresija disanja i koma mogu se, rijetko,
javiti nakon oralne primjene NSAIL.
Takođe su primijećeni glavobolja, bol u epigastrijumu, dezorijentacija,
ekscitacija, pospanost, vrtoglavica, tinitus i gubitak svijesti.
Rijetko su prijavljivani slučajevi dijareje i povremenih konvulzija.
Anafilaktoidne reakcije su prijavljene nakon oralne primjene terapijskih
doza NSAIL i mogu se javiti i nakon predoziranja.
Terapija
Nakon predoziranja NSAIL, pacijente treba liječiti simptomatskim i
suportivnim mjerama. Ne postoje specifični antidoti. Dijaliza ne utiče
značajno na uklanjanje ketorolaka iz krvotoka.
U toku jednog sata od uzimanja potencijalno toksične količine, treba
razmotriti davanje aktivnog uglja. Kao alternativu, kod odraslih osoba,
treba razmotriti ispiranje želuca u toku jednog sata od uzimanja doze
potencijalno opasne po život.
Treba omogućiti dobru ekskreciju urina. Funkciju bubrega i jetre treba
pažljivo pratiti. Pacijente treba pratiti najmanje četiri sata nakon
uzimanja potencijalno toksične količine. Česte ili produžene konvulzije
treba liječiti intravenski primijenjenim diazepamom. Ostale mjere mogu
biti indikovane na osnovu kliničkog stanja pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiinflamatorni i antireumatski ljekovi;
derivati sirćetne kiseline i srodne supstance
ATC kod: M01AB15
Ketorolak je snažan analgetik iz grupe nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL). On nije opiod i nije poznato njegovo dejstvo na
opioidne receptore. Njegov mehanizam dejstva je da inhibira sistem
enzima ciklooksigenaze, i na taj način i sintezu prostaglandina, a
pokazuje i minimalno antiinflamatorno dejstvo kada se daje u analgetskoj
dozi.
5.2. Farmakokinetički podaci
i.m. primjena: nakon intramuskularne primjene, ketorolak trometamol se
brzo i potpuno resorbuje, gdje do srednjih koncentracija u plazmi od 2,2
mikrograma/ml dolazi u prosjeku 50 minuta po davanju pojedinačne doze od
30 mg. Uticaji starosne dobi, funkcije bubrega i jetre na terminalno
poluvrijeme eliminacije i srednji ukupni klirens prikazani su u tabeli u
nastavku (procijenjeno na osnovu pojedinačne intramuskularne doze
ketorolaka od 30 mg).
+-----------------------------+------------------+---------------------+
| Vrsta ispitanika | Ukupni klirens | Terminalno |
| | (l/h/kg) | poluvrijeme |
| | | eliminacije (h) |
| | Srednja | |
| | vrijednost | Srednja vrijednost |
| | (raspon) | (raspon) |
+=============================+:================:+:===================:+
| Zdravi ispitanici (n = 54) | 0,023 (0,010 – | 5,3 (3,5 – 9,2) |
| | 0,046) | |
+-----------------------------+------------------+---------------------+
| Pacijenti sa poremećajem | 0,029 (0,013 – | 5,4 (2,2 – 6,9) |
| funkcije jetre | 0,066) | |
| | | |
| (n = 7) | | |
+-----------------------------+------------------+---------------------+
| Pacijenti sa oštećenjem | 0,016 (0,005 – | 10,3 (5,9 – 19,2) |
| funkcije bubrega | 0,043) | |
| | | |
| (n = 25) (vrijednost | | |
| kreatinina u serumu 160 – | | |
| 430 mikromola/l) | | |
+-----------------------------+------------------+---------------------+
| Pacijenti na dijalizi | 0,016 (0,003 – | 13,6 (8,0 – 39,1) |
| bubrega (n = 9) | 0,036) | |
+-----------------------------+------------------+---------------------+
| Zdravi stariji ispitanici | 0,019 (0,013 – | 7,0 (4,7 – 8,6) |
| (n = 13) (prosječna starost | 0,034) | |
| 72 godine) | | |
+-----------------------------+------------------+---------------------+
i.v. primjena: nakon intravenske primjene pojedinačne doze od 10 mg
ketorolak trometamola dovodilo je do srednje koncentracije u plazmi od
2,4 mikrograma/ml u prosjeku 5,4 minuta po davanju doze, sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 5,1 sati, prosječnim volumenom distribucije
od 0,15 l/kg i ukupnim klirensom iz plazme od 0,35 ml/min/kg.
Farmakokinetika ketorolaka kod ljudi nakon jednokratne ili višekratne
primjene je linearna. Ravnotežne koncentracije u plazmi se postižu
poslije davanja na svakih šest sati tokom jednog dana. Sa dugotrajnom
primjenom ne dolazi do promjena klirensa. Primarni put ekskrecije
ketorolaka i njegovih metabolita je preko bubrega: 91,4% (srednja
vrijednost) date doze nalazi se u urinu, a 6,1% (srednja vrijednost) u
fecesu.
Više od 99% ketorolaka u plazmi je vezano za proteine u širokom opsegu
koncentracija.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U jednoj studiji koja je trajala 18 mjeseci i koja je rađena na
miševima, sa oralnim dozama ketorolak trometamola od 2 mg/kg/dan (0,9
puta veće od sistemske izloženosti kod ljudi pri preporučenoj i.m. ili
i.v. dozi od 30 mg četiri puta na dan, na osnovu površine ispod krive
koncentracije u plazmi (PIK)) i jednoj studiji u trajanju od 24 mjeseca
na pacovima sa dozom od 5 mg/kg/dan (0,5 puta veće od PIK-a kod ljudi)
nijesu dobijeni nikakvi dokazi o nastanku tumora.
Ames-ov test, neplanirana DNK sinteza i oporavak, kao i naknadni
mutageni testovi, nijesu dokazali mutageni potencijal ketorolak
trometamola. Ketorolak trometamol nije ni dovodio do hromozomskih
aberacija u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa. U koncentracijama
od 1590 mikrograma/ml i većim, ketorolak trometamol je povećavao
incidenciju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskog hrčka.
Nije došlo do oštećenja fertiliteta kod mužjaka, odnosno ženki pacova
pri oralnim dozama ketorolak trometamola od 9 mg/kg (0,9 puta veće od
PIK-a kod ljudi) i pri dozi od 16 mg/kg (1,6 puta veće od PIK-a kod
ljudi).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Etanol 96%;
- Natrijum hlorid;
- Natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
- Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH);
- Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Zodol se ne smije miješati u istom špricu sa morfin sulfatom,
petidin hidrohloridom, prometazin hidrohloridom ili hidroksizin
hidrohloridom, jer može doći do precipitacije ketorolak trometamola.
Zodol, rastvor za injekciju je kompatibilan sa 0,9% rastvorom natrijum
hlorida, 5% rastvorom glukoze i Ringerovim rastvorom.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja: 2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke
otpornosti tip I, koja sadrži 1 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 5 ampula upakovanih u PVC blister (intermedijerno pakovanje) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM A.D. VRŠAC P.J. PODGORICA,
8 marta 55A, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5451 – 8940
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 29.05.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 28.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine