Zirabev uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Zirabev, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: bevacizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki ml koncentrata sadrži 25 mg bevacizumaba*.
Svaka bočica od 4 ml sadrži 100 mg bevacizumaba.
Svaka bočica od 16 ml sadrži 400 mg bevacizumaba.
Informacije o razrijeđivanju i drugim preporukama za rukovanje lijekom
potražite u dijelu 6.6.
*Bevacizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitijelo
proizvedeno putem DNK tehnologije na ćelijama jajnika kineskog hrčka.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom
Svaka bočica od 4 ml sadrži 3,0 mg natrijuma.
Svaka bočica od 16 ml sadrži 12,1 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistra do blago opalescentna bezbojna do blijedosmeđa tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Zirabev u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanom na
fluoropirimidinu indikovan je za liječenje odraslih pacijenata sa
metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.
Lijek Zirabev u kombinaciji sa paklitakselom indikovan je kao prva
linija liječenja odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke.
Da biste dobili dodatne informacije o statusu receptora 2 humanog
epidermalnog faktora rasta (engl. human epidermal growth factor receptor
2, HER2) (pogledajte dio 5.1).
Lijek Zirabev u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan je kao prva
linija liječenja odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke
kod kojih se liječenje pomoću drugih opcija hemoterapije, uključujući
taksane ili antracikline, ne smatra prikladnim. Pacijente koji su
primili režime koji obuhvataju taksan i antracikline u vidu adjuvantne
terapije u prethodnih 12 mjeseci trebalo bi isključiti iz liječenja
lijekom Zirabev u kombinaciji sa kapecitabinom. Da biste dobili dodatne
informacije o HER2, pogledajte dio 5.1.
Lijek Zirabev kao dodatak hemoterapiji zasnovanoj na jedinjenjima
platine indikovan je kao prva linija terapije kod odraslih pacijenata sa
neresektabilnim uznapredovalim metastatskim ili rekurentnim karcinomom
pluća koji nije mikrokarcinom i čija histologija ne obuhvata pretežno
skvamozne ćelije.
Lijek Zirabev, u kombinaciji sa erlotinibom, indikovan je kao prva
linija liječenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim
metastatskim ili rekurentnim karcinomom pluća koji nije mikrokarcinom i
ne obuhvata skvamozne ćelije sa mutacijama koje aktiviraju receptor
epidermalnog faktora rasta (EGFR) (pogledajte dio 5.1).
Lijek Zirabev u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan je kao
prva linija terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim i/ili
metastatskim karcinomom renalnih ćelija.
Lijek Zirabev, u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, indikovan
je kao prva linija terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim
(stadijumi III B, III C i IV prema Međunarodnoj federaciji za
ginekologiju i akušerstvo (FIGO)) epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda
ili primarnim peritonealnim karcinomom (pogledajte dio 5.1).
Lijek Zirabev u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom ili u
kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan je za liječenje
odraslih pacijenata koji imaju prvo pojavljivanje epitelnog karcinoma
jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma koji je
osjetljiv na platinu, a koji nijesu prethodno primali terapiju
bevacizumabom ili drugim VEGF inhibitorima, odnosno agensima koji
ciljaju VEGF receptore.
Lijek Zirabev u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili
pegilisanim lipozomalnim doksorubicinom indikovan je za liječenje
odraslih pacijentkinja koji imaju rekurentni epitelni karcinom jajnika,
jajovoda ili primarni peritonealni karcinom koji je rezistentan na
platinu, a koji nijesu prethodno primali terapiju bevacizumabom ili
drugim VEGF inhibitorima, odnosno agensima koji ciljaju VEGF receptore
(pogledajte dio 5.1).
Lijek Zirabev u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili,
alternativno, sa paklitakselom i topotekanom kod pacijenata koji ne mogu
da primaju terapiju platinom, indikovan je za liječenje odraslih
pacijentkinja sa upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom
cerviksa (pogledajte dio 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Lijek Zirabev mora da se primjenjuje pod nadzorom ljekara koji ima
iskustva sa korišćenjem antineoplastičnih ljekova.
Doziranje
Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)
Preporučena doza lijeka Zirabev, primjenjenog u obliku intravenske
infuzije, iznosi ili 5 mg/kg ili 10 mg/kg tjelesne mase jednom na svake
2 nedjelje ili 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 3
nedjelje.
Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti
ili do neprihvatljive toksičnosti.
Metastatski karcinom dojke (mBC)
Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 10 mg/kg tjelesne mase jednom na
svake 2 nedjelje ili 15 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 3 nedjelje,
u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti
ili do neprihvatljive toksičnosti.
Karcinom pluća nemalih ćelija (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji sa hemoterapijom
zasnovanoj na platini.
Lijek Zirabev se primjenjuje kao dodatak hemoterapiji zasnovanoj na
platini tokom najviše 6 ciklusa terapije, poslije čega slijedi primjena
lijeka Zirabev kao jedinog agensa sve do progresije bolesti.
Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg tjelesne
mase, jednom na svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.
Kliničke prednosti kod pacijenata koji imaju NSCLC dokazana je i sa
dozama od 7,5 mg/kg i 15 mg/kg (pogledajte dio 5.1).
Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti
ili do neprihvatljive toksičnosti.
Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a sa aktivirajućim mutacijama
EGFR-a u kombinaciji s erlotinibom
Testiranje mutiranja EGFR mora da se obavi prije početka liječenja
kombinacijom lijeka Zirabev i erlotiniba. Važno je da se odabere dobro
validirana i pouzdana metodologija kako bi se izbjegle lažno negativna
ili lažno pozitivna određivanja.
Preporučena doza lijeka Zirabev kada se koristi kao dodatak erlotinibu
iznosi 15 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 3 nedjelje, u obliku
intravenske infuzije.
Preporučuje se da se liječenje lijekom Zirabev pored erlotiniba nastavi
sve do progresije bolesti.
Informacije o doziranju i načinu primjene erlotiniba potražite u
Uputstvu za lijek erlotinib.
Uznapredovali i/ili metastatski karcinom renalnih ćelija (mRCC)
Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 10 mg/kg tjelesne mase jednom na
svake 2 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti
ili do neprihvatljive toksičnosti.
Epitelni karcinom jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni karcinom
Prva linija terapije: Lijek Zirabev se primjenjuje kao dodatak
karboplatinu i paklitakselu tokom najviše 6 ciklusa liječenja, poslije
čega slijedi primjena lijeka Zirabev kao jedinog agensa sve do
progresije bolesti ili najviše 15 mjeseci ili do neprihvatljive
toksičnosti, šta god da prvo nastupi.
Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne mase, jednom na
svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.
Liječenje rekurentnog oboljenja osjetljivog na platinu: Lijek Zirabev se
primjenjuje ili u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom tokom 6
ciklusa, a najviše tokom 10 ciklusa ili u kombinaciji sa karboplatinom i
paklitakselom tokom 6 ciklusa, a najviše tokom 8 ciklusa, poslije čega
slijedi primjena lijeka Zirabev kao jedinog agensa sve do progresije
bolesti. Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne mase
jednom na svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.
Liječenje rekurentnog oboljenja otpornog na platinu: Lijek Zirabev se
primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih agenasa –
paklitakselom, topotekanom (primijenjenim jednom nedjeljno) ili
pegilisanim lipozomalnim doksorubicinom. Preporučena doza lijeka Zirabev
iznosi 10 mg/kg tjelesne mase, jednom na svake 2 nedjelje, u obliku
intravenske infuzije. Kada se lijek Zirabev primjenjuje u kombinaciji sa
topotekanom (daje se od 1. do 5. dana, svake 3 nedjelje), preporučena
doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne mase, jednom na svake 3
nedjelje, u obliku intravenske infuzije. Preporučuje se da se liječenje
nastavi sve do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti
(pogledajte dio 5.1, studija MO22224).
Karcinom cerviksa
Lijek Zirabev se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih režima
hemoterapije: paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan.
Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne mase, jednom na
svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti
ili do neprihvatljive toksičnosti (pogledajte dio 5.1).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu za pacijente sa ≥ 65 godina starosti.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Efikasnost i bezbjednost nijesu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega (pogledajte dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Efikasnost i bezbjednost nijesu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (pogledajte dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba nijesu utvrđene kod djece mlađe od
18 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelovima 4.8, 5.1 i
5.2, ali nije moguće dati preporuke o doziranju.
Ne postoji relevantna upotreba bevacizumaba kod pedijatrijske populacije
kada su indikacije vezane za liječenje karcinoma kolona, rektuma, dojke,
pluća, jajnika, jajovoda, peritoneuma, cerviksa i bubrega.
Način primjene
Lijek Zirabev je namijenjen za intravensku primjenu. Prva doza treba da
se isporučuje tokom 90 minuta u obliku intravenske infuzije. Ako
pacijent dobro podnese prvu infuziju, sljedeća infuzija može da se
primjenjuje u periodu od 60 minuta. Ako pacijent dobro podnese infuziju
od 60 minuta, sve naredne infuzije mogu da se primjenjuju u periodu od
30 minuta.
Ne smije da se primjenjuje kao intravenska injekcija ili bolus.
Ne preporučuje se smanjivanje doze zbog neželjenih reakcija. Ako je tako
indikovano, terapija treba ili da se trajno prekine ili da se privremeno
obustavi, kao što je opisano u dijelu 4.4.
Mjere opreza koje je potrebno preduzeti prije rukovanja lijekom ili
njegove primjene
Uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene pogledajte u dijelu 6.6.
Infuzije lijeka Zirabev ne smiju da se primjenjuju ili miješaju sa
rastvorima glukoze. Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima,
osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Preosjetljivost na proizvode od ćelija jajnika kineskog hrčka ili na
druga rekombinantna humana ili humanizovana antitijela.
- Trudnoća (pogledajte dio 4.6).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je da se
jasno evidentiraju naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (pogledajte dio 4.8)
Pacijenti mogu da imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne
perforacije i perforacije žučne kese kada se liječe bevacizumabom.
Upalni proces unutar abdomena može biti faktor rizika za
gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
kolona ili rektuma, prema tome, potrebno je primijeniti mjere opreza
kada se liječe ovi pacijenti. Prethodno zračenje predstavlja rizik za GI
peforaciju kod pacijenata koji se bevacizumabom liječe od upornog,
rekurentnog ili metastatskog karcinoma cerviksa, a svi pacijenti sa GI
perforacijom imali su istoriju prethodnog zračenja. Terapija mora trajno
da se obustavi kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna
perforacija.
GI-vaginalne fistule u studiji GOG-0240
Pacijentkinje koje se bevacizumabom liječe od upornog, rekurentnog ili
metastatskog karcinoma cerviksa imaju povišen rizik od fistula između
vagine i bilo kojeg dijela GI trakta (gastrintestinalno-vaginalne
fistule). Pethodno zračenje je značajan faktor rizika za razvoj
GI-vaginalnih fistula, a svi pacijenti sa GI-vaginalnim fistulama imali
su istoriju prethodnog zračenja. Rekurentnost karcinoma u polju
prethodnog zračenja predstavlja dodatni važan faktor rizika za razvoj
GI-vaginalnih fistula.
Fistule van GI trakta (pogledajte dio 4.8).
Pacijenti mogu da imaju povećan rizik od razvoja fistula kada se liječe
bevacizumabom. Trajno obustavite primjenu lijeka Zirabev kod pacijenata
sa traheoezofagealnom (TE) fistulom ili bilo kojom fistulom gradusa 4
prema US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for
Adverse Events (NCI‑CTCAE v.3). O nastavljanju upotrebe bevacizumaba kod
pacijenata sa drugim fistulama dostupna je ograničena količina
informacija.
U slučaju da se interne fistule pojave van gastrointestinalnog trakta,
potrebno je razmotriti prekid korišćenja lijeka Zirabev.
Komplikacije pri zarastanju rana (pogledajte dio 4.8).
Bevacizumab može da ima negativan uticaj na proces zarastanja rana.
Prijavljene su ozbiljne komplikacije sa zarastanjem rana, sa fatalnim
ishodom, uključujući anastomotske komplikacije. Sa terapijom ne smije da
se počne najmanje 28 dana nakon većeg hirurškog zahvata ili dok hirurška
rana ne zaraste u potpunosti. Kod pacijenata kod kojih su se pojavile
komplikacije sa zarastanjem rane tokom terapije liječenje treba da se
obustavi sve dok rana potpuno ne zaraste. Terapija treba da se obustavi
u slučaju elektivnog hirurškog zahvata.
Nekrotizirajući fasciitis, uključujući smrtne slučajeve, rijetko je
prijavljivan kod pacijenata koji su liječeni bevacizumabom. Ovo stanje
je najčešće sekundarno u odnosu na komplikacije sa zarastanjem rana,
gastrointestinalnu perforaciju ili formiranje fistula. Kod pacijenata
kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis mora da se prekine
terapija lijekom Zirabev i da se što prije počne sa primjenom
odgovarajućeg liječenja.
Hipertenzija (pogledajte dio 4.8)
Veća incidencija hipertenzije primijećena je kod pacijenata liječenih
bevacizumabom. Podaci o kliničkoj bezbjednosti ukazuju na to da
incidencija hipertenzije najvjerovatnije zavisi od doze. Već postojeća
hipertenzija mora adekvatno da se kontroliše prije početka terapije
lijekom Zirabev. Ne postoje informacije o dejstvu bevacizumaba kod
pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom u trenutku početka terapije.
Praćenje krvnog pritiska se uopšteno preporučuje tokom terapije.
Hipertenzija je u većini slučajeva adekvatno kontrolisana pomoću
standardne terapije antihipertenzivima, koja je prilagođena stanju
pojedinačnog pacijenta. Upotreba diuretika za regulisanje hipertenzije
ne preporučuje se kod pacijenata koji primaju režim hemoterapije
zasnovan na cisplatinu. Primjena lijeka Zirabev mora trajno da se
obustavi ako medicinski značajna hipertenzija ne može adekvatno da se
kontroliše terapijom za hipertenziju ili ako se kod pacijenta razviju
hipertenzivna kriza ili hipertenzivna encefalopatija.
Aneurizme i disekcije arterije
Upotreba inhibitora VEGF putanje kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez
nje može izazvati formiranje aneurizmi i/ili disekcija arterije. Prije
početka primjene lijeka Zirabev potrebno je da se rizik pažljivo
razmotri kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
aneurizama u anamnezi.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (pogledajte dio
4.8)
Prijavljeni su rijetki slučajevi pojave znaka i simptoma koji su
povezani sa PRES sindromom (engl. Posterior Reversible Encephalopathy
Syndrome, PRES), rijetkim neurološkim poremećajem koji može da se,
između ostalih, manifestuje sljedećim znakovima i simptomima: napadima,
glavoboljom, izmijenjenim mentalnim statusom, poremećajem vida ili
kortikalnim sljepilom, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnoza
PRES sindroma zahtijeva potvrdu snimanjem mozga, najbolje magnetnom
rezonancom (MR). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se
liječenje konkretnih simptoma, uključujući i kontrolu hipertenzije,
zajedno sa prekidom terapije lijekom Zirabev. Bezbjednost ponovnog
pokretanja terapije bevacizumabom kod pacijenata koji su prethodno imali
PRES nije poznata.
Proteinurija (pogledajte dio 4.8)
Pacijenti sa istorijom hipertenzije mogu da imaju povećan rizik od
razvoja proteinurije kada se liječe bevacizumabom. Postoje dokazi koji
ukazuju na to da proteinurija svakog gradusa (US National Cancer
Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE
v.3]) može da zavisi od doze. Preporučuje se kontrola proteinurije
analizom urina pomoću test trakica prije započinjanja terapije i tokom
nje. Proteinurija gradusa 4 (nefrotski sindrom) primijećena je kod
najviše 1,4% pacijenata liječenih bevacizumabom. Terapija se mora trajno
prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom
(NCI-CTCAE v.3).
Arterijska tromboembolija (pogledajte dio 4.8)
U kliničkim ispitivanjima, incidencija arterijskih tromboembolijskih
reakcija uključujući cerebrovaskularne akcidente (CVA događaje),
tranzitorne ishemijske atake (TIA događaje) i infarkte miokarda (MI
događaje) viša je kod pacijenata koji primaju bevacizumab u kombinaciji
sa hemoterapijom u odnosu na one koji primaju samo hemoterapiju.
Pacijenti koji primaju bevacizumab uz hemoterapiju i koji imaju istoriju
arterijskih tromboembolija, dijabetes ili su stariji od 65 godina imaju
povišen rizik od razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija tokom
terapije. Potrebno je preduzeti mjere opreza kada se ovi pacijenti
liječe lijekom Zirabev.
Terapija se mora trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih se razviju
arterijske tromboembolijske reakcije.
Venska tromboembolija (pogledajte dio 4.8)
Pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja venskih tromboembolijskih
reakcija, uključujući plućnu emboliju, kada se liječe bevacizumabom.
Pacijentkinje koje se bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i
cisplatinom liječe od upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma
cerviksa mogu da imaju povišen rizik od događaja venske tromboembolije.
Primjena lijeka Zirabev mora da se prekine kod pacijenata sa
tromboembolijskim reakcijama koje ugrožavaju život (gradus 4),
uključujući plućnu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacijenate sa
tromboembolijskim reakcijama gradusa ≤ 3 treba pažljivo pratiti
(NCI-CTCAE v.3).
Krvarenje
Pacijenti liječeni bevacizumabom imaju veći rizik od krvarenja, a
posebno krvarenja povezanog sa tumorom. Primjena lijeka Zirabev mora
trajno da se prekine kod pacijenata koji imaju krvarenje gradusa 3 ili 4
tokom terapije lijekom Zirabev (NCI-CTCAE v.3) (pogledajte dio 4.8).
Pacijenti sa neliječenim CNS metastazama redovno su izuzimani iz
kliničkih ispitivanja sa bevacizumabom, na osnovu procedura snimanja ili
znakova i simptoma. Prema tome, rizik od CNS krvarenja kod takvih
pacijenata nije prospektivno procijenjen u randomizovanim kliničkim
ispitivanjima (pogledajte dio 4.8). Stanje pacijenata mora da se prati
kako bi se uočili znaci i simptomi CNS krvarenja, a liječenje lijekom
Zirabev prekinulo u slučajevima intrakranijalnog krvarenja.
Ne postoje informacije o bezbjednosnom profilu bevacizumaba kod
pacijenata sa kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečenom
koagulopatijom ili kod pacijenata koji primaju kompletnu dozu
antikoagulantnih ljekova za liječenje tromboembolije prije započinjanja
liječenja bevacizumabom pošto su takvi pacijenti izuzeti iz kliničkih
ispitivanja. Prema tome, potrebno je preduzeti mjere opreza prije
započinjanja terapije kod tih pacijenata. Međutim, pacijenti kod kojih
se javila venska tromboza tokom terapije naizgled nijesu imali povišenu
stopu krvarenja ili krvarenje gradusa 3 ili ozbiljnije kada su liječeni
cijelom dozom varfarina i bevacizumaba istovremeno (NCI-CTCAE v.3).
Plućno krvarenje/hemoptizija
Pacijenti koji imaju karcinom pluća koji nije mikrokarcinom i liječe se
bevacizumabom mogu biti izloženi riziku od ozbiljnog, a u nekim
slučajevima i fatalnog plućnog krvarenja/hemoptizije. Pacijenti koji su
nedavno imali plućno krvarenje/hemoptiziju (> 2,5 ml svježe krvi) ne
smiju se liječiti lijekom Zirabev.
Kongestivna srčana insuficijencija (CHF) (pogledajte dio 4.8)
Reakcije koje su u skladu sa CHF događajem prijavljene su u kliničkim
ispitivanjima. Nalazi se kreću od asimptomatskog opadanja u ejekcionoj
frakciji lijeve komore do simptomatskog CHF događaja, koji zahtijeva
liječenje ili hospitalizaciju. Potrebno je preduzeti mjere opreza kada
se lijekom Zirabev liječe pacijenti sa klinički značajnim
kardiovaskularnim oboljenjem, kao što su postojeće oboljenje koronarne
arterije ili srčane insuficijencije.
Većina pacijenata koja je doživjela CHF događaj imala je metastatski
karcinom dojke i prethodno je bila liječena antraciklinima,
radioterapijom lijevog zida grudnog koša ili su bili prisutni drugi
faktori za CHF.
U studiji AVF3694g, kod pacijenata liječenih antraciklinima koji ranije
nijesu primali antracikline, nije primijećena veća incidencija CHF
događaja svih gradusa kod grupe koja je dobijala
antraciklin + bevacizumab u poređenju sa liječenjem samo antraciklinima.
CHF reakcije gradusa 3 ili višeg gradusa donekle su bile češće kod
pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom
nego kod pacijenata koji su primali samo hemoterapiju. To se podudara sa
nalazima pacijenata iz drugih studija metastatskog karcinoma dojke koji
nijesu istovremeno liječeni antraciklinima (NCI-CTCAE v.3) (pogledajte
dio 4.8).
Neutropenija i infekcije (pogledajte dio 4.8)
Povećane stope ozbiljne neutropenije, febrilne neutropenije ili
infekcije sa ozbiljnom neutropenijom ili bez nje (uključujući i neke
smrtne slučajeve) primijećeni su kod pacijenata liječenih nekim
mijelotoksičnim režimima hemoterapije sa dodatkom bevacizumaba u
poređenju sa samom hemoterapijom. Ovo se uglavnom viđa u kombinaciji sa
terapijama zasnovanim na platini ili taksanu pri liječenju NSCLC
karcinoma, mBC i u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom kod
upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma cerviksa.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije na
infuziju (pogledajte dio 4.8)
Pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja reakcija za infuziju ili
reakcija preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok). Preporučuje
se pomno praćenje pacijenata tokom primjene bevacizumaba i nakon toga,
kao što se očekuje kod svake infuzijske primjene terapijskog
humanizovanog monoklonskog antitijela. Ako dođe do reakcije, infuzija
mora da se obustavi i moraju se primijeniti odgovarajuće medicinske
terapije. Sistematska premedikacija nije potrebna.
Osteonekroza vilice (ONJ) (pogledajte dio 4.8)
Slučajevi ONJ događaja prijavljeni su kod pacijenata sa karcinomom koji
su liječeni bevacizumabom, a većina njih je prethodno ili istovremeno
primala intravenske bifosfonate, za koje ONJ predstavlje poznati rizik.
Potrebno je preduzeti mjere opreza kada se lijek Zirabev i intravenski
bifosfonati primjenjuju istovremeno ili uzastopno.
I invazivni stomatološki zahvati su poznati faktor rizika. Stomatološki
pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mjere moraju da se uzmu
u razmatranje prije započinjanja liječenja lijekom Zirabev. Kod
pacijenata koji su ranije primali ili trenutno primaju intravenske
bifosfonate trebalo bi izbjegavati stomatološke zahvate ako je to
moguće.
Intravitrealna upotreba
Lijek Zirabev nije formulisan za intravitrealnu upotrebu.
Poremećaji oka
Pojedinačni slučajevi i grupe ozbiljnih neželjenih reakcija oka
prijavljeni su nakon neodobrene intravitrealne upotrebe bevacizumaba
koji je dobijen iz bočica odobrenih za intravensku primjenu kod
pacijenata sa karcinomom. Ove reakcije obuhvataju zarazni endoftalmitis,
intraokularnu upalu poput sterilnog endoftalmitisa, uveitisa i
vitritisa, odvajanje mrežnjače, cijepanje pigmentiranog epitela
mrežnjače, povišen očni pritisk, intraokularno krvarenje poput
vitrealnog krvarenja ili krvarenja mrežnjače ili krvarenje konjuktive.
Neke od ovih reakcija su dovele do različitih stepena gubitka vida,
uključujući i trajno sljepilo.
Sistemska dejstva nakon intravitrealne upotrebe
Smanjenje koncentracije VEGF u cirkulaciji zabilježeno je nakon
intravitrealne terapije inhibitorima vaskularnog endotelnog faktora
rasta VEGF. Sistemske neželjene reakcije, uključujući neokularna
krvarenja i arterijske tromboembolijske reakcije, prijavljene su nakon
intravitrealne injekcije inhibitora VEGF.
Poremećaj rada jajnika/neplodnost
Bevacizumab može da ima negativan uticaj na plodnost kod žena
(pogledajte djelove 4.6 i 4.8). Zbog toga sa ženama koje bi mogle da
rađaju mora da se razgovara o strategijama za očuvanje plodnosti prije
započinjanja terapije lijekom Zirabev.
Informacije o pomoćnim supstancama
Ovaj medicinski proizvod sadrži 3,0 mg natrijuma po bočici od 4 ml, što
je isto kao 0,15% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa (RDI) prema SZO
od 2 g natrijuma za odraslu osobu.
Ovaj medicinski proizvod sadrži 12,1 mg natrijuma po bočici od 16 ml,
što je isto kao 0,61% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa (RDI) prema
SZO od 2 g natrijuma za odraslu osobu.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo antineoplastika na farmakokinetiku bevacizumaba
Nijesu primijećene klinički relevantne interakcije istovremeno
primjenjivane hemoterapije na farmakokinetiku bevacizumaba na osnovu
rezultata farmakokinetičke analize na populaciji. Ne postoje ni
statistički značajne ni klinički relevantne razlike u klirensu
bevacizumaba kod pacijenata koji primaju monoterapiju bevacizumabom u
odnosu na pacijente koji primaju bevacizumab u kombinaciji sa
interferonom alfa-2a, erlotinibom ili hemoterapijama (IFL, 5-FU/LV,
karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili
cisplatin/gemcitabin).
Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika
Nije primijećena klinički relevantna interakcija bevacizumaba na
farmakokinetiku istovremeno primjenjivanog interferona alfa 2a,
erlotiniba (i njegovog aktivnog metabolita, OSI-420), niti na
hemoterapije irinotekanom (i njegovim aktivnim metabolitom, SN38),
kapecitabinom, oksaliplatinom (što se utvrđuje mjerenjem slobodne i
ukupne platine) i cisplatinom. Nije moguće izvesti zaključke o uticaju
bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.
Kombinacija bevacizumaba i sunitinib malata
U dva klinička ispitivanja metastatskog karcinoma ćelija bubrega,
mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA) prijavljena je kod 7 od 19
pacijenata liječenih kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg na svake dvije
nedjelje) i sunitinib malata (50 mg dnevno).
MAHA je hemolitički poremećaj koji može da se ispolji uz fragmentaciju
crvenih zrnaca, anemiju i trombocitopeniju. Pored toga, kod nekih od
ovih pacijenata su primijećeni hipertenzija (uključujući krize
hipertenzije), povišen kreatinin i neurološki simptomi. Svi ovi nalazi
su bivali poništeni nakon prekida uzimanja bevacizumaba i sunitinib
malata (pogledajte djelove Hipertenzija, Proteinurija, PRES u dijelu
4.4).
Kombinacija sa terapijama zasnovanim na platini ili taksanu (pogledajte
djelove 4.4 i 4.8)
Povećane stope ozbiljne neutropenije, febrilne neutropenije ili
infekcije sa ozbiljnom neutropenijom ili bez nje (uključujući i neke
smrtne slučajeve) primijećeni su uglavnom kod pacijenata liječenih
terapijama zasnovanim na platini ili taksanu pri liječenju NSCLC i mBC
karcinoma.
Radioterapija
Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene radioterapije i
bevacizumaba nije ustanovljena.
EGFR monoklonska antitijela u kombinaciji sa režimima hemoterapije sa
bevacizumabom
Ispitivanja interakcija nijesu sprovedena. EGFR monoklonska antitijela
ne smiju da se primjenjuju za liječenje mCRC karcinoma u kombinaciji sa
hemoterapijom koja uključuje bevacizumab. Rezultati iz randomizovanih
studija faze III, PACCE i CAIRO-2, kod pacijenata sa mCRC ukazuju na to
da je upotreba anti-EGFR monoklonskih antitijela panitumumaba i
cetuksimaba, tim redom, u kombinaciji sa bevacizumabom i hemoterapijom
povezana sa smanjenjem PFS i/ili OS, kao i sa povećanom toksičnošću u
poređenju sa primjenom samo bevacizumabom i hemoterapije.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom (i do 6 mjeseci nakon) liječenja.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni bevacizumaba kod trudnica. Ispitivanja sa
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući
malformacije (pogledajte dio 5.3). Poznato je da molekule IgG mogu da
prođe kroz placentu, a pretpostavlje se se da bevacizumab može
spriječiti angiogenezu u fetusu, pa se zato sumnja da bi mogao izazivati
teške urođene mane kada se primjenjuje tokom trudnoće. Nakon stavljanja
lijeka u promet primijećeni su slučajevi abnormalnosti fetusa kod žena
koje su liječene samo bevacizumabom ili bevacizumabom u kombinaciji sa
poznatim hemoterapijskim embriotoksinima (pogledajte dio 4.8).
Bevacizumab je kontraindikovan u trudnoći (pogledajte dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se bevacizumab izlučuje u majčino mlijeko. Pošto se
majčin IgG izlučuje u mlijeko, a bevacizumab bi mogao da naškodi rastu i
razvoju djeteta (pogledajte dio 5.3), žene moraju da prekinu sa dojenjem
tokom terapije i ne smiju da doje najmanje šest mjeseci nakon posljednje
doze bevacizumaba.
Plodnost
Ponovljene studije o toksičnosti doze na životinjama pokazale su da je
moguće da bevacizumab ima nepovoljno dejstvo na plodnost kod žena
(pogledajte dio 5.3). U ispitivanju faze III, pri adjuvantnom liječenju
pacijenata sa karcinomom kolona, podstudija na ženama koje još nijesu
ušle u menopauzu pokazala je veću incidenciju novih slučajeva poremećaja
rada jajnika u grupi koja je primala bevacizumab u poređenju sa
kontrolnom grupom. Nakon prestanka liječenja bevacizumabom funkcija
jajnika se povratila kod većine pacijentkinja. Dugotrajni efekti
liječenja bevacizumabom na plodnost nijesu poznata.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Bevacizumab nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na upravljanje
vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, pospanost i sinkopa su
prijavljeni uz upotrebu bevacizumaba (pogledajte tabelu 1 u dijelu 4.8).
Ako pacijenti imaju simptome koji utiču na vid ili koncentraciju,
odnosno na sposobnost da reaguju, treba ih posavjetovati da ne voze i da
ne koriste mašine sve dok se ti simptomi ne povuku.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Opšti bezbjednosni profil bevacizumaba zasniva se na podacima dobijenim
od preko 5.700 pacijenata sa raznim malignitetima, koji su najčešće
liječeni bevacizumabom u kombinaciji sa hemoterapijom u kliničkim
ispitivanjima.
Najozbiljnije neželjene reakcije su:
- Gastrointestinalne perforacije (pogledajte dio 4.4).
- Krvarenje, uključujući plućno krvarenje/hemoptiziju, što je češće kod
pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (pogledajte dio 4.4).
- Arterijska tromboembolija (pogledajte dio 4.4).
Najčešće primijećene neželjene reakcije u svim kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata koji primaju bevacizumab bile su hipertenzija, umor ili
malaksalost, dijareja i bolovi u abdomenu.
Analiza podataka o kliničkoj bezbjednosti ukazuje na to da pojava
hipertenzije i proteinurije u okviru terapije bevacizumabom
najvjerovatnije zavisi od doze.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u ovom dijelu spadaju u sljedeće kategorije
učestalosti: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene
(≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetke
(< 1/10.000), nepoznate (ne mogu se procijeniti na osnovu postojećih
podataka).
U tabelama 1 i 2 su navedene neželjene reakcije povezane sa upotrebom
bevacizumaba u kombinaciji sa različitim režimima hemoterapije za više
indikacija, prema klasifikaciji organskih sistema MedDRA.
U tabeli 1 su prema učestalosti navedene sve neželjene reakcije za koje
je utvrđeno da imaju uzročnu vezu sa bevacizumabom putem:
- komparativnih incidencija zabilježenih u različitim terapijskim
grupama kliničkog ispitivanja (uz najmanje 10% razlike u odnosu na
kontrolnu grupu za reakcije gradusa 1–5 prema NCI-CTCAE ili najmanje
2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu za reakcije gradusa 3–5 prema
NCI-CTCAE,
- bezbjednosnih studija nakon odobrenja,
- spontanog izvještavanja,
- epidemioloških studija/studija koje nijesu intervencijske ili su
opservacione,
- ili putem procjene pojedinačnih izvještaja o slučajevima.
U tabeli 2 su navedene učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija.
Ozbiljne reakcije se definišu kao neželjene reakcije sa najmanje 2%
razlike u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim studijama za reakcije
gradusa 3–5 prema NCI‑CTCAE. U tabeli 2 su navedene i neželjene reakcije
za koje se smatra da su klinički bitne ili ozbiljne.
Neželjene reakcije nakon stavljanja lijeka u promet navedene su i u
tabeli 1 i u tabeli 2, tamo gdje je to primjenjivo. Detaljne informacije
o ovim reakcijama nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u tabeli
3.
Neželjene reakcije su dodate u odgovarajuću kategoriju učestalosti u
tabelama u nastavku u skladu sa najvećom incidencijom primijećenom u
bilo kojoj indikaciji.
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane
prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Neke od ovih neželjenih reakcija su reakcije koje se obično viđaju u
hemoterapiji. Međutim, bevacizumab može da pogorša te reakcije kada se
kombinuje sa agensima za hemoterapiju. Primjeri obuhvataju sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije kod primjene sa pegilisanim
lipozomalnim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu
neuropatiju kod primjene sa paklitakselom ili oksaliplatinom, poremećaje
noktiju ili alopeciju kod primjene sa paklitakselom i paronihiju u
kombinaciji sa erlotinibom.
Tabela 1 Neželjene reakcije prema učestalosti
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata učestalost |
| organskih | | | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+====================+:====================+==============================+:==========+========================+:===================+:=======================+
| Infekcije i | | Sepsa, apsces^(b,d), | | Nekrotizirajući | | |
| infestacije | | celulitis, infekcija, | | fasciitis^(a) | | |
| | | infekcija urinarnog trakta | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji krvi i | Febrilna | Anemija, limfopenija | | | | |
| limfnog sistema | neutropenija, | | | | | |
| | leukopenija, | | | | | |
| | neutropenija^(b), | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji imunog | | Preosjetljivost, reakcije na | | Anafilaktički | | |
| sistema | | infuziju^(a,b,d) | | šok^(a,d) | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji | Anoreksija, | Dehidratacija | | | | |
| metabolizma i | hipomagnezijemija, | | | | | |
| ishrane | hiponatrijemija | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna senzorna | Cerebrovaskularni akcident, | | Sindrom posteriorne | Hipertenzivna | |
| sistema | neuropatija^(b), | sinkopa, pospanost | | reverzibilne | encefalopatija^(a) | |
| | dizartrija, | | | encefalopatije^(a,b,d) | | |
| | glavobolja, | | | | | |
| | disgeuzija | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji oka | Poremećaj na nivou | | | | | |
| | oka, pojačano | | | | | |
| | suzenje | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Srčani poremećaji | | Kongestivna srčana | | | | |
| | | insuficijencija^(b,d), | | | | |
| | | supraventrikularna | | | | |
| | | tahikardija | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Vaskularni | Hipertenzija^(b,d), | Tromboembolija | | | | Aneurizme i disekcije |
| poremećaji | tromboembolija | (arterijska)^(b,d), | | | | arterije, bubrežna |
| | (venska)^(b,d) | krvarenje^(b,d), duboka | | | | trombotička |
| | | venska tromboza | | | | mikroangiopatija^(a,b) |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji | Dispneja, rinitis, | Plućno | | | | Plućna |
| respiratornog | epistaksa, kašalj | krvarenje/hemoptizija^(b,d), | | | | hipertenzija^(a), |
| sistema, toraksa i | | plućna embolija, hipoksija, | | | | perforacija nazalnog |
| medijastinuma | | disfonija^(a) | | | | septuma^(a) |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Rektalno krvarenje, | Gastrointestinalna | | | | Gastrointestinalna |
| poremećaji | stomatitis, | perforacija^(b,d), | | | | ulceracija^(a) |
| | opstipacija, | intestinalna perforacija, | | | | |
| | dijareja, mučnina, | ileus, intestinalna | | | | |
| | povraćanje, bolovi | opstrukcija, rektovaginalne | | | | |
| | u abdomenu | fistule^(d,e), | | | | |
| | | gastrointestinalni | | | | |
| | | poremećaj, proktalgija | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji jetre i | | | | | | Perforacija žučne |
| žuči | | | | | | kese^(a,b) |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Komplikacije pri | Sindrom palmarno-plantarne | | | | |
| potkožnog tkiva | zarastanju | eritrodizestezije | | | | |
| | rana^(b,d), | | | | | |
| | eksfolijativni | | | | | |
| | dermatitis, suva | | | | | |
| | koža, promjena boje | | | | | |
| | kože | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji | Artralgija, | Fistula^(b,d), mišićna | | | | Osteonekroza |
| mišićno-skeletnog, | mijalgija | slabost, bol u leđima | | | | vilice^(a,b), |
| vezivnog i | | | | | | |
| koštanog tkiva | | | | | | nemandibularna |
| | | | | | | osteonekroza^(a,f) |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji bubrega | Proteinurija^(b,d) | | | | | |
| i urinarnog | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji | Poremećaj u | Bol u karlici | | | | |
| reproduktivnog | | | | | | |
| sistema i dojki | radu | | | | | |
| | jajnika^(b,c,d) | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Urođeni, porodični | | | | | | Abnormalnosti |
| i genetski | | | | | | fetusa^(a,b) |
| poremećaj | | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija, umor, | Letargija | | | | |
| reakcije na mjestu | pireksija, bol, | | | | | |
| primjene | upala sluzokože | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Ispitivanja | Smanjena težina | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
Za događaje koji su zabilježeni kao neželjene reakcije na lijek u
kliničkim ispitivanjima svih gradusa težine i gradusa težine 3- 5,
prijavljena je najveća učestalost primijećena kod pacijenata. Podaci
nijesu usklađeni s obzirom na različito trajanje terapije.
^(a) Dodatne informacije potražite u tabeli 3 „Neželjene reakcije
prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet“.
^(b) Termini predstavljaju grupu događaja koji opisuju neki medicinski
koncept, a ne samo jedno stanje ili termin koji propisuje MedDRA
(Medical Dictionary for Regulatory Activities – Medicinski rječnik za
regulatorne aktivnosti). Ova grupa medicinskih termina može da obuhvata
istu osnovnu patofiziologiju (npr. arterijske tromboembolijske reakcije
obuhvataju cerebrovaskularne akcidente, cerebrovaskularne akcidente,
tranzitorne ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske
reakcije).
^(c) Na osnovu podstudije u okviru NSABP C-08 sa 295 pacijenata
^(d) Dodatne informacije potražite u nastavku, u dijelu „Dodatne
informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama“.
^(e) Rektovaginalne fistule su najčešće fistule u kategoriji
GI-vaginalnih fistula.
^(f) Primijećeno je samo u pedijatrijskoj populaciji.
Tabela 2 Ozbiljne neželjene reakcije prema učestalosti
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznata učestalost |
| organskih sistema | | | | | rijetko | |
+=======================+:===================+:=============================+:==========+:==============+:========+========================+
| Infekcije i | | Sepsa, celulitis, | | | | Nekrotizirajući |
| infestacije | | apsces^(a,b), infekcija, | | | | fasciitis^(c) |
| | | infekcija urinarnog trakta | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji krvi i | Febrilna | Anemija, limfopenija | | | | |
| limfnog sistema | neutropenija, | | | | | |
| | leukopenija, | | | | | |
| | neutropenija^(a), | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji imunog | | Preosjetljivost, reakcije na | | Anafilaktički | | |
| sistema | | infuziju^(a,b,c) | | šok^(b,c) | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji | | Dehidratacija, | | | | |
| metabolizma i ishrane | | hiponatrijemija | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna senzorna | Cerebrovaskularni akcident, | | | | Sindrom posteriorne |
| sistema | neuropatija^(a) | sinkopa, pospanost, | | | | reverzibilne |
| | | glavobolja | | | | encefalopatije |
| | | | | | | ^(a,b,c), |
| | | | | | | hipertenzivna |
| | | | | | | encefalopatija^(c) |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Srčani poremećaji | | Kongestivna srčana | | | | |
| | | insuficijencija^(a,b), | | | | |
| | | supraventrikularna | | | | |
| | | tahikardija | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Hipertenzija^(a,b) | Arterijska | | | | Aneurizme i disekcije |
| | | tromboembolija^(a,b), | | | | arterije, bubrežna |
| | | krvarenje^(a,b), | | | | trombotička |
| | | tromboembolija | | | | mikroangiopatija^(b,c) |
| | | (venska)^(a,b), duboka | | | | |
| | | venska tromboza | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji | | Plućno | | | | Plućna |
| respiratornogsistema, | | krvarenje/hemoptizija^(a,b), | | | | hipertenzija^(c), |
| toraksa i | | plućna embolija, epistaksa, | | | | perforacija nazalnog |
| medijastinuma | | dispneja, hipoksija | | | | septuma^(c) |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja, mučnina, | Intestinalna perforacija, | | | | Gastrointestinalna |
| poremećaji | povraćanje, bol u | ileus, intestinalna | | | | perforacija^(a,b), |
| | abdomenu | opstrukcija, rektovaginalne | | | | gastrointestinalne |
| | | fistule^(c,d), | | | | ulceracije^(c), |
| | | | | | | rektalno krvarenje |
| | | Gastrointestinalni | | | | |
| | | poremećaj, stomatitis, | | | | |
| | | proktalgija | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji jetre i | | | | | | Perforacija žučne |
| žuči | | | | | | kese^(b,c) |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji kože i | | Komplikacije pri zarastanju | | | | |
| potkožnog tkiva | | rana^(a,b), sindrom | | | | |
| | | palmarno-plantarne | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji | | Fistula^(a,b), | | | | Osteonekroza |
| mišićno-skeletnog, | | | | | | vilice^(b,c) |
| vezivnog i koštanog | | mijalgija, artralgija, | | | | |
| tkiva | | mišićna slabost, bol u | | | | |
| | | leđima | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji bubrega i | | Proteinurija^(a,b) | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji | | Bol u karlici | | | | Poremećaj rada |
| reproduktivnog | | | | | | jajnika^(a,b) |
| sistema i dojki | | | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Urođeni, porodični i | | | | | | Abnormalnosti |
| genetski poremećaj | | | | | | fetusa^(a,c) |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija, umor | Bol, letargija, upala | | | | |
| reakcije na mjestu | | sluzokože | | | | |
| primjene | | | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
U tabeli 2 su navedene učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija.
Ozbiljne reakcije se definišu kao neželjene reakcije sa najmanje 2%
razlike u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim studijama za reakcije
gradusa 3–5 prema NCI-CTCAE. U tabeli 2 su navedene i neželjene reakcije
za koje MAH smatra da su klinički bitne ili ozbiljne. Ove klinički bitne
neželjene reakcije prijavljene su u kliničkim ispitivanjima, ali
reakcije gradusa 3–5 nijesu ostvarile graničnu vrijednost od najmanje 2%
razlike u poređenju sa kontrolnom grupom. Tabela 2 obuhvata i klinički
značajne neželjene reakcije koje su primijećene samo nakon stavljanja
lijeka u promet, pa stoga njihova učestalost i gradus prema NCI-CTCAE
nijesu poznati. Ove klinički značajne reakcije su zato uključene u
tabelu 2 u okviru kolone pod naslovom „Učestalost nije poznata“.
^(a) Termini predstavljaju grupu događaja koji opisuju neki medicinski
koncept, a ne samo jedno stanje ili termin koji propisuje MedDRA
(Medical Dictionary for Regulatory Activities – Medicinski rječnik za
regulatorne aktivnosti). Ova grupa medicinskih termina može da obuhvata
istu osnovnu patofiziologiju (npr. arterijske tromboembolijske reakcije
obuhvataju cerebrovaskularne akcidente, cerebrovaskularne akcidente,
tranzitorne ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske
reakcije).
^(b) Dodatne informacije potražite u nastavku, u dijelu „Dodatne
informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama“
^(c) Dodatne informacije potražite u tabeli 3 „Neželjene reakcije
prijavljene u okruženju nakon stavljanja lijeka u promet“.
^(d) Rektovaginalne fistule su najčešće fistule u kategoriji
GI-vaginalnih fistula.
Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (pogledajte dio 4.4)
Bevacizumab je povezan sa ozbiljnim slučajevima gastrointestinalnih
perforacija.
Gastrointestinalne perforacije su prijavljene u kliničkim ispitivanjima
sa incidencijom manjom od 1% kod pacijenata sa nemikrokarcinom
karcinomom pluća, do 1,3% kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
dojke, do 2,0% kod pacijenata sa metastatskim karcinomom renalnih ćelija
ili kod pacijenata sa karcinomom jajnika, a do 2,7% (uključujući
gastrointestinalne fistule i apsces) kod pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom. Iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa
upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom cerviksa (studija
GOG‑0240), GI perforacije (svi gradusi) prijavljene su kod 3,2%
pacijenata, od kojih su svi u anamnezi imali zračenja karlice.
Pojavljivanje ovih događaja razlikovalo se po tipu i ozbiljnosti, a
kretalo se u opsegu od slobodnog vazduha koji je uočen na običnom
rendgenskom snimku abdomena i koji je riješen bez liječenja, do
intestinalne perforacije sa abdominalnim apscesom i smrtnim ishodom. U
nekim slučajevima je bila prisutna postojeća intraabdominalna
inflamacija, bilo usljed čira na želucu, nekroze tumora, divertikulitisa
ili kolitisa vezanog za hemoterapiju.
Smrtni ishod je prijavljen kod približno trećine ozbiljnih slučajeva
gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2–1% svih
pacijenata liječenih bevacizumabom.
U okviru kliničkih ispitivanja bevacizumaba, gastrointestinalne fistule
(svi gradusi) prijavljene su sa incidencijom od najviše 2% kod
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom i karcinomom
jajnika, ali su ređe prijavljivani i kod pacijenata sa drugim vrstama
karcinoma.
GI-vaginalne fistule u studiji GOG-0240
U ispitivanju upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma cerviksa,
incidencija GI‑vaginalnih fistula iznosila je 8,3% kod pacijentkinja
liječenih bevacizumabom, a 0,9% u kontrolnoj grupi pacijentkinja, od
kojih su sve imale istoriju ranijeg zračenja karlice. Učestalost
GI-vaginalnih fistula u grupi liječenoj bevacizumabom uz hemoterapiju
bila je viša kod pacijentkinja sa rekurentnim pojavama u okviru polja
prethodnog zračenja (16,7%) u poređenju sa pacijentkinjama koje se
ranije nijesu podvrgavale zračenju i/ili nemaju rekurentne pojave u
okviru polja prethodnog zračenja (3,6%). Odgovarajuće učestalosti u
kontrolnoj grupi koja je primala samo hemoterapiju iznosile su 1,1%,
odnosno 0,8%. Pacijentkinje kod kojih su se razvile GI-vaginalne fistule
možda imaju i opstrukcije crijeva, pa je neophodna hirurška
intervencija, kao i ostomije radi preusmjeravanja.
Fistule van GI trakta (pogledajte dio 4.4).
Upotreba bevacizumaba je povezana sa ozbiljnim slučajevima fistula,
uključujući reakcije sa smrtnim ishodom.
U kliničkom ispitivanju na pacijentkinjama sa upornim, rekurentnim ili
metastatskim karcinomom cerviksa (GOG-0240), kod 1,8% pacijentkinja
liječenih bevacizumabom i 1,4% pacijentkinja iz kontrolne grupe
prijavljeno je postojanje vaginalnih, vezikalnih i fistula ženskog
genitalnog trakta, koje su van gastrointestinalnog trakta.
Rijetki (≥ 0,1% do < 1%) izvještaji o fistulama koje obuhvataju dio
tijela koji nije gastrointestinalni trakt (npr. bronhopleuralne i
bilijarne fistule) primijećeni su u više različitih indikacija. Fistule
su prijavljene i nakon stavljanja lijeka u promet.
Reakcije su prijavljene u različitim vremenskim trenucima tokom
liječenja, u periodu od jedne nedjelje do više od 1 godine od početka
primjene bevacizumaba, a najviše reakcija se dogodilo u prvih 6 mjeseci
terapije.
Zarastanje rana (pogledajte dio 4.4).
Pošto bevacizumab može da ima nepovoljan uticaj na zarastanje rana,
pacijenti koji su se podvrgli većem hirurškom zahvatu u prethodnih 28
dana isključeni su iz učešća u kliničkim ispitivanjima faze III.
U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije
bilo povećanog rizika od postoperativnog krvarenja ili komplikacija sa
zarastanjem rane kod pacijenata koji su se podvrgli većem hirurškom
zahvatu 28–60 dana prije započinjanja liječenja bevacizumabom. Povećana
incidencija postoperativnog krvarenja ili komplikacija sa zarastanjem
rane u roku od 60 dana od većeg hirurškog zahvata primijećena je ako je
pacijent liječen bevacizumabom u trenutku operacije. Incidencija je
varirala od 10% (4/40) do 20% (3/15).
Prijavljene su ozbiljne komplikacije sa zarastanjem rane, uključujući
anastomotske komplikacije, a neke od njih su imale smrtni ishod.
U ispitivanjima lokalnog rekurentnog i metastatskog karcinoma dojke
primijećene su komplikacije sa zarastanjem rane gradusa 3–5 kod najviše
1,1% pacijenata koji su primali bevacizumab u poređenju sa 0,9%
pacijenata u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).
U kliničkim ispitivanjima karcinoma jajnika primijećene su komplikacije
sa zarastanjem rane gradusa 3–5 kod najviše 1,8% pacijenata u grupi sa
bevacizumabom u poređenju sa 0,1% pacijenata u kontrolnoj grupi
(NCI-CTCAE v.3).
Hipertenzija (pogledajte dio 4.4)
U kliničkim ispitivanjima, sa izuzetkom studije JO25567, ukupna
incidencija hipertenzije (svih gradusa) kretala se do 42,1% u grupama
koje obuhvataju bevacizumab, u poređenju sa najviše 14% u kontrolnim
grupama. Ukupna incidencija hipertenzije gradusa 3 i 4 prema NCI-CTC kod
pacijenata koji su primali bevacizumab kretala se od 0,4% do 17,9%.
Hipertenzija gradusa 4 (hipertenzivna kriza) desila se kod najviše 1,0%
pacijenata liječenih bevacizumabom i hemoterapijom u poređenju sa
najviše 0,2% pacijenata koji su liječeni samo istom hemoterapijom.
U studiji JO25567 su svi gradusi hipertenzije primijećeni kod 77,3%
pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa erlotinibom kao
prvu liniju liječenja za NSCLC koji ne obuhvata skvamozne ćelije sa
mutacijama koje aktiviraju EGFR, u poređenju sa 14,3% pacijenata
liječenih samo erlotinibom. Hipertenzija gradusa 3 javila se kod 60,0%
pacijenata liječenih bevacizumabom sa erlotinibom u poređenju sa 11,7%
pacijenata liječenih samo erlotinibom. Nije bilo događaja hipertenzije
gradusa 4 ili 5.
Hipertenzija je generalno adekvatno kontrolisana oralnim ljekovima
protiv hipertenzije, kao što su inhibitori enzima koji konvertuje
angiotenzin, diuretici i blokatori kanala kalcijuma. Rijetko je izazvala
prekid liječenja bevacizumabom ili hospitalizaciju.
Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi hipertenzivne encefalopatije, a
neki od njih su imali smrtni ishod.
Rizik od hiptertenzije povezane sa bevacizumabom nije bio u korelaciji
sa karakteristikama pacijenata na početku terapije osnovnim bolestima
ili istovremenom terapijom.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (pogledajte dio 4.4)
Prijavljeni su rijetki slučajevi kada su se kod pacijenata liječenih
bevacizumabom pojavili znakovi i simptomi koji odgovaraju sindromu PRES,
rijetkom neurološkom poremećaju. Manifestacija može da obuhvata napade,
glavobolje, izmijenjen mentalni status, smetnje u vidu ili kortikalno
sljepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Kliničko prezentovanje
sindroma PRES je obično nespecifično, pa je za dijagnozu sindroma PRES
neophodna potvrda snimanjem mozga, najbolje magnetnom rezonancom.
Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se rano
prepoznavanje simptoma uz blagovremeno liječenje konkretnih simptoma,
uključujući kontrolu hipertenzije (ako je povezan sa ozbiljnom
nekontrolisanom hipertenzijom), kao i prekid terapije bevacizumabom.
Simptomi obično nestaju ili se popravljaju u roku od nekoliko dana od
prekida liječenja, mada su se kod nekih pacijenata javile neke
neurološke sekvele. Bezbjednost ponovnog pokretanja terapije
bevacizumabom kod pacijenata koji su prethodno imali PRES nije poznata.
U svim kliničkim ispitivanjima prijavljeno je 8 slučajeva sindroma
PRES-a. Dva od tih osam slučajeva nijesu imala radiološku potvrdu putem
MR.
Proteinurija (pogledajte dio 4.4)
U kliničkim ispitivanjima, proteinurija je prijavljena u opsegu od 0,7%
do 54,7% pacijenata koji su primali bevacizumab.
Proteinurija se po ozbiljnosti kretala od klinički asimptomatske,
tranzijentne protineurije u tragovima do nefrotskog sindroma, a velika
većina je bila proteinurija gradusa 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinurija
gradusa 3 prijavljena je kod do 10,9% liječenih pacijenata. Proteinurija
gradusa 4 (nefrotski sindrom) primijećena je kod do 1,4% liječenih
pacijenata. Prije početka terapije lijekom Zirabev preporučuje se
testiranje za proteinuriju. U većini kliničkih ispitivanja nivoi
proteina u urinu od ≥ 2 g/24 h doveli su do obustavljanja terapije
bevacizumabom do oporavka na < 2 g/24 h.
Krvarenje (pogledajte dio 4.4)
U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije, ukupna incidencija reakcija
krvarenja gradusa 3–5 prema NCI-CTCAE v.3 kretala se od 0,4% do 6,9% kod
pacijenata liječenih bevacizumabom, u poređenju sa 4,5% pacijenata u
kontrolnoj grupi sa hemoterapijom.
U kliničkom ispitivanju na pacijentkinjama sa upornim, rekurentnim ili
metastatskim karcinomom cerviksa (studija GOG‑0240), reakcije krvarenja
gradusa 3–5 prijavljene su kod najviše 8,3% pacijentkinja liječenih
bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju
sa 4,6% pacijentkinja liječenih paklitakselom i topotekanom.
Reakcije krvarenja koje su primijećene u kliničkim ispitivanjima
pretežno su bila krvarenja vezana za tumor (pogledajte u nastavku) i
manja mukokutana krvarenja (npr. epistaksa).
Krvarenje vezano za tumor (pogledajte dio 4.4)
Veliko ili obimno plućno krvarenje/hemoptizija primijećeno je
prvenstveno u ispitivanjima kod pacijenata sa nemikrocelularnim
karcinomom pluća (NSCLC). Mogući faktori rizika obuhvataju histologiju
skvamoznih ćelija, liječenje antireumatskim/antiinflamatornim
supstancama, liječenje antikoagulansima, prethodnu radioterapiju,
terapiju bevacizumabom, prethodnu medicinsku istoriju ateroskleroze,
centralnu lokaciju tumora i kavitaciju tumora prije terapije ili tokom
nje. Jedine promjenljive koje su pokazale statistički značajne
korelacije sa krvarenjem bile su terapija bevacizumabom i histologija
skvamoznih ćelija. Pacijenti koji imaju NSCLC sa poznatom histologijom
skvamoznih ćelija ili mješovitog tipa ćelija sa preovladajućom
histologijom skvamoznih ćelija isključeni su iz narednih ispitivanja
faze III, dok su pacijenti sa tumorom nepoznate histologije bili
uključeni.
Kod pacijenata koji imaju NSCLC, ali ne i pretežno skvamoznu
histologiju, reakcije svih gradusa su primijećene sa učestalošću od
najviše 9,3% pri liječenju bevacizumabom sa hemoterapijom u poređenju sa
najviše 5% kod pacijenata liječenih samo hemoterapijom. Reakcije gradusa
3–5 su primijećene kod najviše 2,3% pacijenata liječenih bevacizumabom
sa hemoterapijom u poređenju sa < 1% liječenih samo hemoterapijom
(NCI-CTCAE v.3). Veliko ili obimno plućno krvarenje/hemoptizija može da
se desi iznenada i do dvije trećine ozbiljnih plućnih krvarenja imalo je
smrtan ishod.
Krvarenja u gastrointestinalnom traktu, uključujući rektalno krvarenje i
melenu, prijavljena su kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom, a
procijenjena su kao krvarenja vezana za tumor.
Krvarenje vezano za tumor takođe je rijetko primijećeno kod drugih vrsta
i lokacija tumora, uključujući slučajeve krvarenja u centralnom nervnom
sistemu (CNS) kod pacijenata sa metastazama na CNS sistemu (pogledajte
dio 4.4).
Incidencija krvarenja u CNS sistemu kod pacijenata sa neliječenim
metastazama u CNS-ukoji primaju bevacizumab nije prospektivno
procijenjena u randomizovanim kliničkim ispitivanjima. U eksplorativnoj
retrospektivnoj analizi podataka iz 13 dovršenih randomizovanih
ispitivanja kod pacijenata sa različitim vrstama tumora, 3 pacijenta od
91 (3,3%) sa metastazama na mozgu doživjela su krvarenje u CNS-u (svi
gradusa 4) kada su liječeni bevacizumabom, u poređenju sa 1 slučajem
(gradus 5) od 96 pacijenata (1%) koji nijesu bili izloženi bevacizumabu.
U dvije naknadne studije kod pacijenata sa liječenim metastazama na
mozgu (koje su obuhvatale oko 800 pacijenata) prijavljen je jedan slučaj
krvarenja u CNS-u gradusa 2 među 83 ispitanika liječena bevacizumabom
(1,2%) u trenutku periodične analize bezbjednosti (NCI-CTCAE v.3).
U svim kliničkim ispitivanjima je primijećeno mukokutano krvarenje kod
najviše 50% pacijenata koji su liječeni bevacizumabom. Najčešće je u
pitanju bila epistaksa gradusa 1 prema NCI-CTCAE v.3 koja je trajala
manje od 5 minuta, rješavala se bez medicinskih intervencija i nije
zahtijevala promjene u režimu liječenja bevacizumabom. Podaci o
kliničkoj bezbjednosti ukazuju na to da incidencija manjeg mukokutanog
krvarenja (npr. epistakse) vjerovatno zavisi od doze.
Pojavile su se i manje učestale reakcije manjeg mukokutanog krvarenja na
drugim lokacijama, kao što su gingivalno ili vaginalno krvarenje.
Tromboembolija (pogledajte dio 4.4)
Arterijska tromboembolija
Povećana incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija primijećena
je kod pacijenata liječenih bevacizumabom u svim indikacijama,
uključujući cerebrovaskularne akcidente, infarkt miokarda, tranzitorne
ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske reakcije.
U kliničkim ispitivanjima se ukupna incidencija arterijskih
tromboembolijskih reakcija kretala do 3,8% u grupama koje obuhvataju
bevacizumab, u poređenju sa najviše 2,1% u kontrolnim grupama sa
hemoterapijom. Smrtni ishod je prijavljen kod 0,8% pacijenata koji su
primali bevacizumab u poređenju sa 0,5% pacijenata koji su primali samo
hemoterapiju. Cerebrovaskularni akcidenti (uključujući tranzitorne
ishemijske atake) prijavljeni su kod najviše 2,7% pacijenata liječenih
bevacizumabom u kombinaciji sa hemoterapijom u poređenju sa najviše 0,5%
pacijenata liječenih samo hemoterapijom. Infarkt miokarda je prijavljen
kod najviše 1,4% pacijenata liječenih bevacizumabom u kombinaciji sa
hemoterapijom u poređenju sa najviše 0,7% pacijenata koji su liječeni
samo hemoterapijom.
U jednom kliničkom ispitivanju koje je procjenjivalo bevacizumab u
kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom, AVF2192g, uključeni
su pacijenti sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nijesu bili
kandidati za liječenje irinotekanom. U ovom ispitivanju su arterijske
tromboembolijske reakcije primijećene kod 11% (11/100) pacijenata u
poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi sa hemoterapijom.
Venska tromboembolija
Incidencija venskih tromboembolijskih reakcija u kliničkim ispitivanjima
bila je slična kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji
sa hemoterapijom u poređenju sa onima koji su primali samo kontrolnu
hemoterapiju. Venske tromboembolijske reakcije obuhvataju duboku vensku
trombozu, plućnu emboliju i tromboflebitis.
U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije, ukupna incidencija venskih
tromboembolijskih reakcija kretala se od 2,8% do 17,3% kod pacijenata
liječenih bevacizumabom, u poređenju sa 3,2% do 15,6% u kontrolnim
grupama.
Venske tromboembolijske reakcije gradusa 3–5 (NCI-CTCAE v.3) prijavljene
su kod najviše 7,8% pacijenata liječenih hemoterapijom uz bevacizumab u
poređenju sa najviše 4,9% kod pacijenata liječenih samo hemoterapijom
(sve indikacije izuzev upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma
cerviksa).
Iz kliničkog ispitivanja na pacijentima sa upornim, rekurentnim ili
metastatskim karcinomom cerviksa (studija GOG‑0240), venski
tromboembolijski događaji gradusa 3–5 prijavljeni su kod najviše 15,6%
pacijenata liječenih bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i
cisplatinom u poređenju sa 7,0% pacijenata liječenih paklitakselom i
cisplatinom.
Pacijenti koji su doživjeli vensku tromboembolijsku reakciju mogu imati
veći rizik od ponovne pojave ako primaju bevacizumab u kombinaciji sa
hemoterapijom u odnosu na samo hemoterapiju.
Kongestivna insuficijencija srca (CHF)
U kliničkim ispitivanjima sa bevacizumabom, primijećena je kongestivna
insuficijencija srca (CHF) kod svih indikacija karcinoma koje su
proučavane do sada, ali događalo se najviše kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke. U četiri ispitivanja faze III (AVF2119g,
E2100, BO17708 i AVF3694g) kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
dojke CHF gradusa 3 (NCI-CTCAE v.3) ili više prijavljen je kod najviše
3,5% kod pacijenata liječenih bevacizumabom u kombinaciji sa
hemoterapijom, u poređenju sa najviše 0,9% pacijenata u kontrolnim
grupama. Kod pacijenata u studiji AVF3694g koji su primali antracikline
istovremeno sa bevacizumabom incidencija CHF gradusa 3 ili više za
odgovarajuće grupe za bevacizumab i kontrolu bila je slična onoj u
drugim studijama metastatskog karcinoma dojke: 2,9% u grupi
antraciklin + bevacizumab i 0% u grupi antraciklin + placebo. Pored
toga, u studiji AVF3694g je incidencija CHF svih gradusa bila slična u
grupama antraciklin + bevacizumab (6,2%) i antraciklin + placebo (6,0%).
Većina pacijenata kod kojih se tokom ispitivanja mBC razvio CHF
ispoljila je poboljšanje simptoma i/ili funkcije lijeve komore nakon
odgovarajuće medicinske terapije.
U većini kliničkih ispitivanja bevacizumaba su izuzeti pacijenti koji su
već imali CHF kategorije NYHA (New York Heart Association) II-IV, prema
tome, nijesu dostupne informacije o riziku za CHF kod ove populacije.
Prethodno izlaganje antraciklinima i/ili prethodno zračenje grudnog koša
mogu biti mogući faktori rizika za razvoj CHF.
Povećana incidencija CHF je primijećena u kliničkom ispitivanju na
pacijentima sa difuznim limfomom velikih B ćelija kada su primali
bevacizumab sa kumulativnom dozom doksorubicina većom od 300 mg/m². Ovo
kliničko ispitivanje faze III poredilo je terapiju
rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) sa
bevacizumabom i terapiju R‑CHOP bez bevacizumaba. Mada je incidencija
CHF u obje grupe bila veća od one prethodno primijećene za terapiju
doksorubicinom, stopa je bila viša u grupi R-CHOP sa bevacizumabom. Ovi
rezultati sugerišu na potrebu pažljivog kliničkog praćenja uz
odgovarajuću procjenu srčane funkcije kod pacijenata koji su izloženi
kumulativnim dozama doksorubicina višim od 300 mg/m² u kombinaciji sa
bevacizumabom.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije na
infuziju (pogledajte dio 4.4 i iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet
u nastavku)
U nekim kliničkim ispitivanjima su anafilaktičke i anafilaktoidne
reakcije prijavljene češće kod pacijenata koji su primali bevacizumab u
kombinaciji sa hemoterapijom nego kod onih koji su primali samo
hemoterapiju. Incidencija ovih reakcija u nekim kliničkim ispitivanjima
bevacizumaba je česta (do 5% kod pacijenata liječenih bevacizumabom).
Infekcije
Iz kliničkog ispitivanja na pacijentima sa upornim, rekurentnim ili
metastatskim karcinomom cerviksa (studija GOG‑0240), infekcije gradusa
3–5 prijavljene su kod najviše 24% pacijenata liječenih bevacizumabom u
kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju sa 13% pacijenata
liječenih paklitakselom i topotekanom.
Poremećaj rada jajnika/neplodnost (pogledajte djelove 4.6 i 4.8)
U studiji NSABP C-08, ispitivanju faze III bevacizumaba kao adjuvantnog
liječenja pacijenata sa karcinomom kolona, incidencija novih slučajeva
poremećaja rada jajnika, koji se definišu kao amenoreja koja traje 3 ili
više mjeseci, nivo FSH ≥ 30 mIU/ml i negativni test na trudnoću putem
seruma β-HCG, procijenjena je kod 295 žena koje još nijesu ušle u
menopauzu. Novi slučajevi poremećaja rada jajnika prijavljeni su kod
2,6% pacijenata u grupi mFOLFOX-6 u poređenju sa 39% u grupi mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Nakon prestanka liječenja bevacizumabom funkcija jajnika se
povratila kod 86,2% ovih žena koje je bili moguće procijeniti.
Dugotrajna dejstva liječenja bevacizumabom na plodnost nijesu poznata.
Odstupanja laboratorijskih analiza
Smanjeni broj neutrofila, smanjeni broj leukocita i prisustvo proteina u
urinu mogu da se povežu sa liječenjem bevacizumabom.
U svim kliničkim ispitivanjima su se sljedeće abnormalnosti
laboratorijskih analiza gradusa 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) javile kod
pacijenata liječenih bevacizumabom uz najmanje 2% razlike u poređenju sa
kontrolnom grupom: hiperglikemija, niža vrijednost hemoglobina,
hipokalijemija, hiponatrijemija, smanjen broj leukocita, povišen
internacionalni normalizovani odnos (INR).
Klinička ispitivanja su pokazala da su prolazna povećanja kreatinina u
serumu (u opsegu od 1,5–1,9 puta početni nivo), kako sa proteinurijom
tako i bez nje, povezana sa upotrebom bevacizumaba. Primijećeno
povećanje kreatinina u serumu nije povezano sa većom incidencijom
kliničkih manifestacija oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata
liječenih bevacizumabom.
Druge posebne populacije
Stariji pacijenti
U randomizovanim kliničkim ispitivanjima je starost > 65 godina bila
povezana sa povećanim rizikom od razvoja arterijskih tromboembolijskih
reakcija, uključujući cerebrovaskularne akcidente (CVA), tranzitorne
ishemijske atake (TIA) i infarkte miokarda (MI). Druge reakcije veće
učestalosti koje su primijećene kod pacijenata starijih od 65 godina
bile su leukopenija i trombocitopenija gradusa 3–4 (NCI-CTCAE v.3); kao
i neutropenija, dijareja, mučnina, glavobolja i umor svih gradusa u
poređenju sa pacijentima starosti ≤ 65 godina prilikom liječenja
bevacizumabom (pogledajte djelove 4.4 i 4.8 u okviru podnaslova
„Tromboembolija“). U jednom kliničkom ispitivanju je incidencija
hiptertenzije gradusa ≥ 3 bila dvostruko viša kod pacijenata starosti >
65 godina nego kod mlađe grupe (< 65 godina). U studiji sa pacijentima
koji imaju rekurentni karcinom jajnika otporan na platinu prijavljene su
i alopecija, upala sluzokože, periferna senzorna neuropatija,
proteinurija i hipertenzija i dešavale su se najmanje 5% višom stopom u
CT + BV grupi za pacijente liječene bevacizumabom koji imaju ≥ 65 godina
starosti u odnosu na pacijente liječene bevacizumabom starosti < 65
godina.
Nije primijećeno povećanje incidencije drugih reakcija, uključujući
gastrointestinalne perforacije, komplikacije sa zarastanjem rane,
kongestivna insuficijencija srca i krvarenje, kod starijih pacijenata
(> 65 godina) koji primaju bevacizumab u poređenju sa onima starosti ≤
65 godina i liječenih bevacizumabom.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba nijesu utvrđene kod djece mlađe od
18 godina.
U studiji BO25041, u kojoj se ispitivao bevacizumab kao dodatak
postoperativnoj terapiji zračenjem (RT) sa istovremenom i adjuvantnom
primjenom temozolomida kod pedijatrijskih pacijenata sa tek
dijagnostikovanim supratentorijalnim, infratentorijalnim, cerebelarnim
ili pedunkularnim gliomom visokog gradusa, bezbjednosni profil bio je
uporediv sa onim primijećenim kod drugih vrsta tumora kod odraslih osoba
liječenih bevacizumabom.
U studiji BO20924, u kojoj se ispitivao bevacizumab sa trenutnom
standardnom terapijom u liječenju metastatskog rabdomiosarkoma i sarkoma
mekog tkiva koji nije rabdomiosarkom, bezbjednosni profil za djecu
liječenu bevacizumabom bio je uporediv sa onim primijećenim kod odraslih
osoba liječenih bevacizumabom.
Bevacizumab nije odobren za upotrebu na pacijentima mlađim od 18 godina.
U izvještajima objavljenim u literaturi zabilježeni su slučajevi
nemandibularne osteonekroze kod pacijenata mlađih od 18 godina liječenih
bevacizumabom.
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet
Tabela 3 Neželjene reakcije prijavljene u okruženju nakon stavljanja lijeka u promet
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Klasifikacija | Neželjene reakcije (učestalost*) |
| organskih sistema | |
| (SOC) | |
+====================+:===================================================+
| Infekcije i | Nekrotizirajući fasciitis, obično sekundarna |
| infestacije | pojava kod komplikacija pri zarastanju rana, |
| | gastrointestinalna perforacija ili formiranje |
| | fistula (rijetko) (pogledajte i dio 4.4) |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Reakcije preosjetljivosti i reakcije na infuziju |
| sistema | (često); sa sljedećim mogućim propratnim |
| | manifestacijama: dispneja/poteškoće sa disanjem, |
| | crvenilo/osip, hipotenzija ili hipertenzija, |
| | desaturacija kiseonikom, bol u grudnom košu, |
| | grčevi ili mučnina/povraćanje (pogledajte i dio |
| | 4.4 i prethodno navedene „Reakcije |
| | preosjetljivosti/reakcije na infuziju“) |
| | |
| | Anafilaktički šok (rijetko) (pogledajte i dio 4.4) |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Hipertenzivna encefalopatija (veoma rijetko) |
| sistema | (pogledajte i dio 4.4 i dio „Hipertenzija“ u |
| | dijelu 4.8) |
| | |
| | Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije |
| | (PRES), (rijetko) (pogledajte i dio 4.4) |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Vaskularni | Renalna trombotska mikroangiopatija, koja klinički |
| poremećaji | može da se manifestuje kao proteinurija (nije |
| | poznato) sa istovremenom upotrebom sunitiniba ili |
| | bez nje. Dodatne informacije o proteinuriji |
| | potražite u dijelu 4.4 i u dijelu „Proteinurija“ u |
| | dijelu 4.8. |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji | Perforacija nazalnog septuma (nije poznato) |
| disajnog sistema, | |
| toraksa i | Pulmonalna hipertenzija (nije poznato) |
| medijastinuma | |
| | Disfonija (često) |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalni ulkus (nije poznato) |
| poremećaji | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji jetre i | Perforacija žučne kese (nije poznato) |
| žuči | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji | Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod |
| mišićno-skeletnog, | pacijenata liječenih bevacizumabom, a većina njih |
| vezivnog i | se desila kod pacijenata koji su imali prepoznate |
| koštanog tkiva | faktore rizika za osteonekrozu vilice, naročito |
| | izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili |
| | istoriju dentalnih oboljenja koja su zahtijevala |
| | invazivne stomatološke procedure (pogledajte i dio |
| | 4.4) |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| | Slučajevi nemandibularne osteonekroze su |
| | primijećeni kod pedijatrijskih pacijenata |
| | liječenih bevacizumabom (pogledajte dio 4.8 |
| | „Pedijatrijska populacija“). |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Urođeni, porodični | Primijećeni su slučajevi abnormalnosti na fetusima |
| i genetski | kod žena koje su liječene samo bevacizumabom ili |
| poremećaj | bevacizumabom u kombinaciji sa poznatim |
| | hemoterapijskim embriotoksinima (pogledajte dio |
| | 4.6) |
+--------------------+----------------------------------------------------+
* Ako je navedena, učestalost je izvedena iz podataka kliničkog
ispitivanja
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kôd za online prijavu sumnje na neželjene reakcije:
4.9 Predoziranje
Najviša doza testirana na ljudima (20 mg/kg tjelesne mase, intravenski
na svake 2 nedjelje) povezana je sa ozbiljnim migrenama kod nekoliko
pacijenata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapeutska grupa: ljekovi za liječenje karcinoma
imunomodulatori, antineoplastici, ostali antineoplastici, monoklonska
antitijela
ATC kôd: L01FG01
Lijek Zirabev je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na
veb-sajtu Evropske agencije za ljekove http://www.ema.europa.eu.
Mehanizam djelovanja
Bevacizumab se vezuje za vaskularni endotelni faktor rasta (engl.
vascular endothelial growth factor, VEGF), ključni medijator
vaskulogeneze i angiogeneze, pa na taj način sprečava vezivanje VEGF za
receptore Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini endotelnih ćelija.
Neutralizacijom biološke aktivnosti VEGF-a smanjuje se vaskularizacija
tumora, normalizuje se preostala tumorska vaskularna mreža i inhibira se
formiranje nove vaskulature tumora, čime se inhibira rast tumora.
Farmakodinamski efekti
Primjena bevacizumaba ili njegovog parentalnog mišjeg antitijela na
ksenotransplantnim modelima karcinoma kod miša bez timusa dovodi do
ekstenzivne anti-tumorske aktivnosti u slučajevima karcinoma kod ljudi,
uključujući karcinom kolon, dojke, pankreasa i prostate. Progresija
metastatske bolesti je inhibirana i smanjena je mikrovaskularna
permeabilnost.
Klinička efikasnost
Metastatski karcinom kolona ili rektuma
Bezbjednost i efikasnost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne mase na
svake dvije nedjelje) kod metastatskog karcinoma kolona ili rektuma
ispitivani su u tri randomizovana, aktivno kontrolisana klinička
ispitivanja u kombinaciji sa hemoterapijom prve linije na bazi
fluoropirimidina. Bevacizumab je kombinovan sa dva režima hemoterapije:
- AVF2107g: Nedjeljni raspored irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinska
kiselina (IFL) u trajanju od ukupno 4 nedjelje za svaki ciklus od 6
nedjelja (Saltzov režim).
- AVF0780g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina
(5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki ciklus od 8
nedjelja (Roswell-Park režim).
- AVF2192g: U kombinaciji sa bolusom 5-FU/FA u trajanju od ukupno 6
nedjelja za svaki ciklus od 8 nedjelja (Roswell-Park režim) kod
pacijenata koji nijesu bili optimalni kandidati za primjenu
irinotekana u prvoj liniji liječenja.
Tri dodatne studije sa bevacizumabom sprovedene su na pacijentima koji
imaju metastatski karcinom kolona ili rektuma: ispitivanje u prvoj
liniji liječenja (NO16966), ispitivanje u drugoj liniji liječenja bez
prethodnog liječenja bevacizumabom (E3200) i ispitivanje u drugoj liniji
liječenja sa prethodnim liječenjem bevacizumabom nakon progresije
bolesti u prvoj liniji liječenja (ML18147). U ovim studijama bevacizumab
je primjenjivan u sljedećim režimima doziranja, u kombinaciji sa
ljekovima FOLFOX-4 (5FU/LV/oksaliplatin), XELOX
(kapecitabin/oksaliplatin) i fluoropirimidin/irinotekan i
fluoropirimidin/oksaliplatin:
- NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg tjelesne mase na svake 3 nedjelje u
kombinaciji sa oralnim kapecitabinom i intravenskim oksaliplatinom
(XELOX) ili bevacizumab 5 mg/kg na svake 2 nedjelje u kombinaciji sa
bolusom leukovorina uz 5-fluorouracil, nakon čega slijedi infuzija
5‑fluorouracila, uz intravenski oksaliplatin (FOLFOX-4).
- E3200: Bevacizumab 10 mg/kg tjelesne mase na svake 2 nedjelje u
kombinaciji sa bolusom leukovorina i 5-fluorouracila, nakon čega
slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski oksaliplatin
(FOLFOX-4) kod pacijenata koji nijesu ranije primali bevacizumab.
- ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg tjelesne mase na svake 2 nedjelje ili
bevacizumab 7,5mg/kg tjelesne mase na svake 3 nedjelje u kombinaciji
sa fluoropirimidinom/irinotekanom ili fluoropirimidinom/oksaliplatinom
kod pacijenata sa progresijom bolesti nakon prve linije liječenja
bevacizumabom. Upotreba režima koji sadrže irinotekan ili oksaliplatin
zavisila je od toga da li je u prvoj liniji liječenja korišćen
oksaliplatin ili irinotekan.
AVF2107g
Riječ je o randomizovanom, dvostruko slijepom aktivno kontrolisanom
kliničkom ispitivanju faze III koje je procjenjivalo bevacizumab u
kombinaciji sa IFL-om kao prva linija liječenja metastatskog karcinoma
kolona ili rektuma. Osamsto trinaest pacijenata je randomizovano po
grupama tako da dobijaju IFL + placebo (grupa 1) ili IFL + bevacizumab
(5 mg/kg na svake 2 nedjelje, grupa 2). Treća grupa od 110 pacijenata
primala je bolus 5‑FU/FA + bevacizumab (grupa 3). Uključivanje u grupu 3
bilo je prekinuto, kako je prethodno planirano, čim je bezbjednost
primjene bevacizumaba sa režimom IFL utvrđena i smatrana prihvatljivom.
Sve terapije su nastavljane do progresije bolesti. Ukupna srednja
starost iznosila je 59,4 godine; 56,6% pacijenata imalo je performans
status 0 po ECOG, a 43% vrijednost 1, dok ih je 0,4% imalo vrijednost 2.
15,5% je prethodno bilo podvrgnuto radioterapiji, a 28,4% je prethodno
primalo hemoterapiju.
Primarna varijabila korišćena za procjenu efikasnosti za ovo ispitivanje
bila je ukupno preživljavanje. Dodavanje bevacizumaba režimu IFL
dovodilo je do statistički značajnog produženja ukupnog preživljavanja,
preživljavanja bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora
(pogledajte tabelu 4). Klinička korist, koja se mjeri ukupnim
preživljavanjem, zabilježena je u svim prethodno određenim podgrupama
pacijenata, uključujući i one koje su definisane po godinama starosti,
polu, performans statusu, lokaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih
organa i trajanju metastatske bolesti.
Rezultati efikasnosti bevacizumaba u kombinaciji sa IFL hemoterapijom
prikazani su u tabeli 4.
Tabela 4 Rezultati efikasnosti za ispitivanje AVF2107g
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| | AVF2107g |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Grupa 1 | Grupa 2 |
| | | |
| | IFL + placebo | IFL + bevacizumab^(a) |
+:==============================+:=======================:+:=======================:+
| Broj pacijenata | 411 | 402 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijeme (mjeseci) | 15,6 | 20,3 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | 14,29 - 16,99 | 18,46 - 24,18 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,660 |
| | |
| | (vrijednost p = 0,00004) |
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijeme (mjeseci) | 6,2 | 10,6 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,54 |
| | |
| | (vrijednost p < 0,0001) |
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (%) | 34,8 | 44,8 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | (vrijednost p = 0,0036) |
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
^(a) 5 mg/kg na svake 2 nedjelje.
^(b) U odnosu na kontrolnu grupu.
Kod 110 pacijenata metodom randomizacije dodijeljenih grupi 3 (5-FU/FA +
bevacizumab) prije prekida ove grupe, srednje ukupno preživljavanje
iznosilo je 18,3 mjeseci, a srednje preživljavanje bez progresije
iznosilo je 8,8 mjeseci.
AVF2192g
Riječ je o randomizovanom dvostruko slijepom aktivno kontrolisanom
kliničkom ispitivanju faze II kojim su procjenjivane efikasnost i
bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa 5-FU/FA kao prve linije
liječenja za metastatski kolorektalni karcinom kod pacijenata koji
nijesu bili optimalni kandidati za terapiju irinotekanom u prvoj liniji
liječenja. Sto pet pacijenata je randomizovano u grupu 5-FU/FA +
placebo, a 104 pacijenta u grupu 5‑FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg na svake
2 nedjelje). Sve terapije su nastavljane do progresije bolesti.
Dodavanje bevacizumaba 5 mg/kg svake dvije nedjelje uz 5-FU/FA doveo je
do veće stope objektivnog odgovora, značajno dužeg preživljavanja bez
progresije bolesti i tendencije za duže preživljavanje, u poređenju sa
samom hemoterapijom 5-FU/FA.
AVF0780g
Riječ je o randomizovanom otvorenom aktivno kontrolisanom kliničkom
ispitivanju faze II u kojem je ispitivan bevacizumab u kombinaciji sa
5-FU/FA kao prva linija liječenja za metastatski kolorektalni karcinom.
Srednja starost ispitanika iznosila je 64 godine. 19% pacijenata je
prethodno primalo hemoterapiju, a 14% je prethodno bilo podvrgnuto
radioterapiji. Sedamdeset jedan pacijent je randomizovan tako da prima
bolus 5-FU/FA ili 5‑FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg svake 2 nedjelje).
Treća grupa od 33 pacijenta primala je bolus 5‑FU/FA + bevacizumab (10
mg/kg svake 2 nedjelje). Pacijenti su liječeni do progresije bolesti.
Primarni parametri efikasnosti ispitivanja bili su stopa objektivnog
odgovora i trajanje preživljavanja bez progresije bolesti. Dodatak
bevacizumaba 5 mg/kg svake dvije nedjelje uz 5-FU/FA doveo je do veće
stope objektivnog odgovora, dužeg preživljavanja bez progresije bolesti
i tendencije za duže preživljavanje, u poređenju sa samom hemoterapijom
5-FU/FA (pogledajte tabelu 5). Ovi podaci o efikasnosti su u skladu sa
rezultatima ispitivanja AVF2107g.
Podaci o efikasnosti iz ispitivanja AVF0780g i AVF2192g u kojima je
ispitivan bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom 5-FU/FA rezimirani
su u tabeli 5.
Tabela 5 Rezultati efikasnosti za ispitivanja AVF0780g i AVF2192g
+--------------------+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| | AVF0780g | AVF2192g |
| +---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| | 5-FU/FA | 5-FU/FA + | 5-FU/FA + | 5-FU/FA + | 5-FU/FA + |
| | | bevacizumab^(a) | bevacizumab^(b) | placebo | bevacizumab |
+:===================+:=============:+:===============:+:===============:+:=============:+:=============:+
| Broj pacijenata | 36 | 35 | 33 | 105 | 104 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Srednje vrijeme | 13,6 | 17,7 | 15,2 | 12,9 | 16,6 |
| (mjeseci) | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| 95% CI | | | | 10,35 -16,95 | 13,63 - 19,32 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Odnos rizika^(c) | - | 0,52 | 1,01 | | 0,79 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Vrijednost p | | 0,073 | 0,978 | | 0,16 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Srednje vrijeme | 5,2 | 9,0 | 7,2 | 5,5 | 9,2 |
| (mjeseci) | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Odnos rizika | | 0,44 | 0,69 | | 0,5 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Vrijednost p | - | 0,0049 | 0,217 | | 0,0002 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Stopa ukupnog odgovora |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Stopa (procenat) | 16,7 | 40,0 | 24,2 | 15,2 | 26 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| 95% CI | 7,0–33,5 | 24,4–57,8 | 11,7–42,6 | 9,223,9 | 18,1–35,6 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Vrijednost p | | 0,029 | 0,43 | | 0,055 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Trajanje odgovora |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Srednje vrijeme | NR | 9,3 | 5,0 | 6,8 | 9,2 |
| (mjeseci) | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| 25–75 percentil | 5,5 – NR | 6,1 – NR | 3,8–7,8 | 5,59–9,17 | 5,88–13,01 |
| (mjeseci) | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
^(a) 5 mg/kg na svake 2 nedjelje.
^(b) 10 mg/kg na svake 2 nedjelje.
^(c) U odnosu na kontrolnu grupu.
NR = nije dostignuto.
NO16966
Riječ je o randomizovanom, dvostruko slijepom (za bevacizumab) kliničkom
ispitivanju faze III, kojim je ispitivan bevacizumab u dozi 7,5 mg/kg u
kombinaciji sa oralnim kapecitabilnom i intravenskim oksaliplatinom
(XELOX), koji su primjenjivani po 3-nedjeljnom rasporedu; ili
bevacizumab 5 mg/kg u kombinaciji sa bolusom leukovorina i
5‑fluorouracila, nakon čega slijedi infuzija 5-fluorouracila uz
intravenski oksaliplatin (FOLFOX-4), koji se primjenjuje prema
2-nedjeljnom rasporedu. Ova studija je imala dva dijela: početni
nezaslijepljeni dio sa 2 grupe (dio I) u kom su pacijenti bili
randomizovani u dvije različite terapijske grupe (XELOX i FOLFOX‑4), a
zatim dio sa 4 grupe, 2 x 2 faktorijel, (dio II) u kom su pacijenti bili
randomizovani u četiri grupe liječenja (XELOX + placebo, FOLFOX-4 +
placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX‑4 + bevacizumab). U dijelu II je
randomizacija pacijenata je bila dvostruko slijepa u pogledu
bevacizumaba.
Približno je 350 pacijenata randomizovano u ove 4 grupe ispitivanja u
dijelu II ispitivanja.
Tabela 6 Režimi liječenja u ispitivanju NO16966 (mCRC)
+-------------------+-------------------+--------------------+-----------------------+
| | Liječenje | Početna doza | Raspored |
+:==================+===================+====================+=======================+
| FOLFOX-4 ili | Oksaliplatin | 85 mg/m² | Oksaliplatin 1. dana |
| FOLFOX-4 + | Leukovorin | intravenski 2 h. | |
| bevacizumab | | | Leukovorin 1. i 2. |
| | 5-Fluorouracil | 200 mg/m² | dana |
| | | intravenski 2 h. | |
| | | | 5-fluorouracil |
| | | 400 mg/m² | intravenski |
| | | intravenski bolus, | bolus/infuzija, |
| | | | oboje 1. i 2. dana |
| | | 600 mg/m² | |
| | | intravenski 22 h. | |
| +-------------------+--------------------+-----------------------+
| | Placebo ili | 5. mg/kg | 1.dana prije primjene |
| | bevacizumab | intravenski | FOLFOX-4, svake 2 |
| | | 30 - 90 min | nedjelje |
+-------------------+-------------------+--------------------+-----------------------+
| XELOX | Oksaliplatin | 130 mg/m² | Oksaliplatin 1. dana |
| | | intravenski 2 h. | |
| ili XELOX + | Kapecitabin | | Kapecitabin |
| | | 1000 mg/m² oralno, | peroralno, 2 puta |
| bevacizumab | | 2 puta dnevno | dnevno tokom 2 |
| | | | nedjelje (zatim 1 |
| | | | nedjelja bez |
| | | | liječenja) |
| +-------------------+--------------------+-----------------------+
| | Placebo ili | 7,5 mg/kg | 1.dana, prije |
| | bevacizumab | intravenski 30–90 | primjene XELOX |
| | | min | terapije, jednom u 3 |
| | | | nedjelje |
+-------------------+-------------------+--------------------+-----------------------+
| 5-fluorouracil: intravenska bolus injekcija odmah nakon leukovorina |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Primarni parametar efikasnosti u ovom ispitivanju bilo je trajanje
preživljavanja bez progresije bolesti. U ovom ispitivanju su postojala
dva primarna cilja: da se pokaže da XELOX terapija nije inferiorna u
odnosu na FOLFOX-4 i da se pokaže da je bevacizumab u kombinaciji sa
hemoterapijama FOLFOX-4 ili XELOX superiorniji od same hemoterapije. Oba
primarna cilja su ispunjena:
- Neinferiornost u grupama koje su dobijale XELOX u poređenju sa grupama
koje su dobijale FOLFOX‑4 dokazana je u ukupnom poređenju u smislu
preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja u
populaciji koja je dovršila ispitivanje u skladu sa protokolom
populacije.
- Superiornost grupa koje su dobijale bevacizumab u poređenju sa grupama
koje su dobijale samo hemoterapiju u ukupnom poređenju dokazana je u
smislu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji predviđenoj
za liječenje (ITT populaciji) (tabela 7).
Sekundarne analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS analize),
zasnovane na procjenama odgovora na osnovu liječenja, potvrdile su
značajno superiorniju kliničku korist za pacijente liječene
bevacizumabom (analize su prikazane u tabeli 7), što je u skladu sa
statistički značajnom koristi koja je primijećena u objedinjenoj
analizi.
Tabela 7 Ključni rezultati analize superiornosti (ITT populacija, ispitivanje NO16966)
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar efikasnosti | FOLFOX-4 ili XELOX | FOLFOX-4 ili XELOX | Vrijednost p |
| (mjeseci) | | | |
| | + placebo (n=701) | + bevacizumab | |
| | | (n=699) | |
+:========================+:===================+:===================+:===================+
| Primarni parametar efikasnosti |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost za | 8,0 | 9,4 | 0,0023 |
| PFS** | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97,5% CI) | 0,83 (0,72–0,95) | |
| ^(a) | | |
+-------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Sekundarni parametri efikasnosti |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost za | 7,9 | 10,4 | < 0,0001 |
| PFS (na terapiji)** | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97,5% CI) | 0,63 (0,52–0,75) | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 49,2% | 46,5% | |
| (procjena | | | |
| istraživača)** | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednje ukupno | 19,9 | 21,2 | 0,0769 |
| preživljavanje* | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97,5% CI) | 0,89 (0,76–1,03) | |
+-------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
* Analiza ukupnog preživljavanja, sa kliničkim presjekom 31. januara
2007.
** Primarna analiza, sa kliničkim presjekom 31. januara 2006.
^(a) U odnosu na kontrolnu grupu
U podgrupi za liječenje koja je primala FOLFOX, srednja vrijednost
preživljavanja bez progresije (srednja vrijednost za PFS) iznosila je
8,6 mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo i 9,4 mjeseci kod
pacijenata koji su primali bevacizumab, HR = 0,89; 97,5% CI = [0,73;
1,08]; vrijednost p = 0,1871, dok su odgovarajući rezultati u podgrupi
koja je primala XELOX iznosili 7,4 prema 9,3 mjeseci, HR = 0,77; 97,5%
CI = [0,63; 0,94]; vrijednost p = 0,0026.
Srednja vrijednost ukupnog preživljavanja iznosila je 20,3 mjeseci kod
pacijenata koji su primali placebo i 21,2 mjeseci kod pacijenata koji su
primali bevacizumab u podgrupi FOLFOX, HR=0,94; 97,5% CI = [0,75; 1,16];
vrijednost p =0,4937, dok su odgovarajući rezultati u podgrupi koja je
primala XELOX iznosili 19,2 prema 21,4 mjeseci, HR = 0,84; 97,5% CI =
[0,68; 1,04]; vrijednost p = 0.0698.
ECOG E3200
Riječ je o randomizovanom, aktivno kontrolisanom, otvorenom kliničkom
ispitivanju faze III u kom je ispitivan bevacizumab 10 mg/kg u
kombinaciji sa bolusom leukovorina i 5-fluorouracila, nakon čega slijedi
infuzija 5-fluorouracila sa intravenskim oksaliplatinom (FOLFOX-4), što
se primjenjivalo prema 2-nedjeljnom rasporedu kod već liječenih
pacijenata (druga linija) sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom. U
grupama sa hemoterapijom, u režimu FOLFOX-4 su korišćeni isti raspored i
doze kao što je prikazano u tabeli 6 za ispitivanje NO16966.
Primarni parametar efikasnosti za ovo ispitivanje bilo je ukupno
preživljavanje, koje se definiše kao vrijeme od randomizacije do smrti,
nezavisno od uzroka. Randomizovano je 829 pacijenata (292 FOLFOX-4, 293
bevacizumab + FOLFOX-4 i 244 monoterapija bevacizumabom). Dodavanje
bevacizumaba terapiji FOLFOX-4 dovelo je do statistički značajnog
produženja preživljavanja. Zabilježeno je i statistički značajno
produženje preživljavanja bez progresije bolesti i povećanje stope
objektivnog odgovora (pogledajte tabelu 8).
Tabela 8 Rezultati efikasnosti za ispitivanje E3200
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| | E3200 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | FOLFOX-4 | FOLFOXnatrij |
| | | |
| | | 4 + bevacizumab^(a) |
+:===============================+:=======================:+:=======================:+
| Broj pacijenata | 292 | 293 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost (mjeseci) | 10,8 | 13,0 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | 10,12–11,86 | 12,09–14,03 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,751 |
| | |
| | (vrijednost p = 0,0012) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost (mjeseci) | 4,5 | 7,5 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,518 |
| | |
| | (vrijednost p < 0,0001) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa | 8,6% | 22,2% |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | (vrijednost p < 0,0001) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
^(a) 10 mg/kg na svake 2 nedjelje
^(b) U odnosu na kontrolu grupu
Nije primijećena značajna razlika u trajanju ukupnog preživljavanja
između pacijenata koji su primali monoterapiju bevacizumabom i onih koji
su primali terapiju FOLFOX-4. Preživljavanje bez progresije bolesti i
stopa objektivnog odgovora bili su inferiorni u grupi sa monoterapijom
bevacizumabom u poređenju sa grupom koja je primala FOLFOX-4.
ML18147
Riječ je o randomizovanom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze
III, koje je ispitivalo bevacizumab 5,0 mg/kg na svake 2 nedjelje ili
7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa hemoterapijom na bazi
fluoropirimidina u poređenju samo sa hemoterapijom na bazi
fluoropirimidina, kod pacijenata sa mCRC koji su imali progresiju na
prvoj liniji režima koji je sadržao bevacizumab.
Pacijenti sa histološki potvrđenim mCRC i progresijom bolesti, bili su,
u roku od 3 mjeseca nakon prekida terapije prve linije sa bevacizumabom,
randomizovani 1:1 da prime hemoterapiju u vidu
fluoropirimidina/oksaliplatina ili fluoropirimidina/irinotekana
(hemoterapija je promijenjena u zavisnosti od hemoterapije u prvoj
liniji) sa ili bez bevacizumaba. Liječenje je primjenjivano do
progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera
ishoda bila je ukupno preživljavanje definisano kao vrijeme od
randomizacije do smrti, nezavisno od uzroka.
Randomizovano je ukupno 820 pacijenata. Dodavanje bevacizumaba
hemoterapiji na bazi fluoropirimidina pokazao je statistički značajno
produženje preživljavanja kod pacijenata sa mCRC kod kojih je došlo do
progresije bolesti na režimu prve linije koja je sadržavala bevacizumab
(ITT = 819) (pogledajte tabelu 9).
Tabela 9 Rezultati efikasnosti za studiju ML18147 (ITT populacija)
+---------------------------+-----------------------------------------------------------------+-----------+
| | ML18147 | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| | Hemoterapija bazirana na | Hemoterapija bazirana na | |
| | fluoropirimidinu/irinotekau | fluoropirimidinu/irinotekau | |
| | ili | ili | |
| | fluoropirimidinu/oksaliplatinu | fluoropirimidinu/oksaliplatinu | |
| | | | |
| | | + bevacizumaba | |
+===========================+:==============================:+:==============================:+:=========:+
| Broj pacijenata | 410 | 409 |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Ukupno preživljavanje | | | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Srednja vrijednost | 9,8 | 11,2 |
| (mjeseci) | | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Odnos rizika (95% | 0,81 (0,69; 0,94) | |
| interval pouzdanosti | | |
| (CI)) | (vrijednost p = 0,0062) | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Preživljavanje bez | | | |
| progresije | | | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Srednja vrijednost | 4,1 | 5,7 | |
| (mjeseci) | | | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Odnos rizika (95% | 0,68 (0,59; 0,78) | |
| interval pouzdanosti | | |
| (CI)) | (vrijednost p < 0,0001) | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Stopa objektivnog | | | |
| odgovora (ORR) | | | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Pacijenti uključeni u | 406 | 404 | |
| analizu | | | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Stopa | 3,9% | 5,4% | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| | (vrijednost p = 0,3113) | |
+---------------------------+-----------------------------------------------------------------+-----------+
^(a) 5,0 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje
Primijećeno je i statistički značajno produženje preživljavanja bez
progresije bolesti. Stopa objektivnog odgovora je bila niska u obje
grupe liječenja i razlika nije bila značajna.
U studiji E3200 je korišćena ekvivalentna doza od 5mg/kg/nedjeljno
bevacizumaba kod pacijenata koji nijesu ranije primali bevacizumab, dok
je u studiji ML18147 korišćena ekvivalentna doza od 2,5mg/kg/nedjeljno
bevacizumaba kod pacijenata koji su ranije liječeni bevacizumabom.
Poređenje podataka o efikasnosti i bezbjednosti u različitim
ispitivanjima ograničeno je razlikama između ovih studija, od kojih su
najznačajnije razlike u populaciji pacijenata, prethodnom izlaganju
bevacizumabu i režimima hemoterapije. Obje ekvivalentne doze
bevacizumaba, od 5 mg/kg/nedjeljno i 2,5 mg/kg/nedjeljno, pokazale su
statistički značajnu korist u pogledu ukupnog preživljavanja (HR 0,751 u
studiji E3200; HR 0.81 u studiji ML18147) i preživljavanju bez
progresije bolesti (HR 0,518 u studiji E3200; HR 0,68 u studiji
ML18147). U pogledu bezbjednosti, postojala je veća ukupna incidencija
neželjenih događaja gradusa 3–5 u studiji E3200 u odnosu na studiju
ML18147.
Metastatski karcinom dojke (mBC)
Dva velika ispitivanja faze III osmišljena su kako bi se ispitala
efikasnost liječenja bevacizumabom u kombinaciji sa dva individualna
hemoterapijska agensa, primarni parametar efikasnosti bio je
preživljavanje bez progresije bolesti. U oba ispitivanja primijećeno je
klinički i statistički značajno poboljšanje u preživljavanju bez
progresije bolesti.
U nastavku su rezimirani rezultati za pojedinačne hemoterapijske agense
uključene u indikaciju:
- Studija E2100 (paklitaksel)
- Povećanje srednje vrijednosti za PFS za 5,6 mjeseci, HR 0,421 (p <
0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)
- Studija AVF3694g (kapecitabin)
- Povećanje srednje vrijednosti za PFS za 2,9 mjeseci, HR 0,69 (p=
0,0002, 95% CI 0,56; 0,84)
U nastavku su navedene dodatne pojedinosti o svakoj studiji i rezultati.
ECOG E2100
Studija E2100 je bila otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano,
multicentrično kliničko ispitivanje u kom je procjenjivan bevacizumab u
kombinaciji sa paklitakselom za lokalno rekurentni ili metastatski
karcinom dojke kod pacijenata koji prethodno nijesu primali hemoterapiju
za lokalno rekurentnu ili metastatsku bolest. Pacijenti su raspoređeni
tako da primaju samo paklitaksel (90 mg/m² intravenski tokom 1 sata
jednom nedjeljno tokom tri od četiri nedjelje) ili kombinaciju sa
bevacizumabom (10 mg/kg intravenska infuzija na svake dvije nedjelje).
Prethodna hormonska terapija za liječenje metastatske bolesti bila je
dozvoljena. Adjuvantna terapija taksanom bila je dozvoljena samo ako je
bila završena najmanje 12 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje. Od
722 pacijenata u ovom ispitivanju, većina je imala HER-2 negativnu
bolest (90%), a za mali broj pacijenata nije bilo poznato (8%) ili su
imali potvrđeni HER-2 pozitivni status (2%) i oni su prethodno bili
liječeni trastuzumabom ili su smatrani neodgovarajućim za terapiju
trastuzumabom. Nadalje, 65% ovih pacijenata su primali adjuvantnu
hemoterapiju, uključujući 19% prethodno liječenih taksanima i 49%
antraciklinima. Isključeni su svi pacijenti sa metastazama na centralnom
nervnom sistemu, uključujući i one kojima su prethodno liječene ili
resecirane lezije na mozgu.
U ispitivanju E2100 pacijenti su liječeni do progresije bolesti. U
situacijama u kojima je bio potreban rani prekid hemoterapije,
nastavljena je terapija bevacizumabom kao jedinim agensom sve do
progresije bolesti. Karakteristike pacijenata bile su slične u svim
grupama ispitivanja. Primarni parametar efikasnosti ovog ispitivanja
bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), na osnovu procjene
progresije bolesti od strane istraživača u ispitivanju. Pored toga je
sprovedena i nezavisna procjena primarnog parametra efikasnosti.
Rezultati ovog ispitivanja su prikazani u tabeli 10.
Tabela 10 Rezultati efikasnosti studije E2100
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+:==================+:=================:+:=======================:+:=================:+:=======================:+
| | Procjena istraživača* | Procjena IRF |
+-------------------+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------------+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/bevacizumab | Paklitaksel | Paklitaksel/bevacizumab |
| | | (n=368) | | (n=368) |
| | (n=354) | | (n=354) | |
+-------------------+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------------+
| Srednja | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 |
| vrijednost PFS | | | | |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,421 | 0,483 |
| | | |
| (95% CI) | (0,343; 0,516) | (0,385; 0,607) |
+-------------------+---------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 | < 0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolesti) |
+-------------------+---------------------------------------------+---------------------------------------------+
| | Procjena istraživača | Procjena IRF |
+-------------------+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------------+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/bevacizumab | Paklitaksel | Paklitaksel/bevacizumab |
| | | (n=252) | | (n=229) |
| | (n=273) | | (n=243) | |
+-------------------+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------------+
| % pacijenata sa | 23,4 | 48,0 | 22,2 | 49,8 |
| objektivnim | | | | |
| odgovorom | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 | < 0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------------+---------------------------------------------+
* primarna analiza
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+:========================+:==========================:+:==========================:+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/bevacizumab |
| | | |
| | (n=354) | (n=368) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Srednja vrijednost OS | 24,8 | 26,5 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Odnos rizika | 0,869 |
| | |
| (95% CI) | (0,722; 1,046) |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,1374 |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
Klinička korist od bevacizumaba određena prema PFS (preživljavanje bez
progresije bolesti) zabilježena je kod svih prethodno definisanih
testiranih podgrupa (uključujući i interval bez bolesti, broj lokacija
metastaza, prethodno liječenje adjuvantnom hemoterapijom i status
estrogenskih receptora (ER)).
AVF3694g
Studija AVF3694g je bila multicentrično, randomizovano,
placebo-kontrolisano ispitivanje faze III, osmišljeno za procjenu
efikasnosti i bezbjednosti bevacizumabau kombinaciji sa hemoterapijom u
poređenju sa hemoterapijom uz placebo, kao prva linija liječenja za
pacijente sa HER2 negativnim metastatskim ili lokalno rekurentnim
karcinomom dojke.
Hemoterapija je izabrana od strane istraživača prije nego što su
pacijenti randomizovani u odnosu 2:1 tako da primaju hemoterapiju plus
bevacizumab ili hemoterapiju plus placebo. Izbor hemoterapije je
obuhvatao kapecitabin, taksan (paklitaksel vezani za protein,
docetaksel) i antraciklinske agense (doksorubicin/ciklofosfamid,
epirubicin/ciklofosfamid, 5‑fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid,
5‑fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid) koji su davani na svake tri
nedjelje (q3w). Bevacizumab ili placebo su primjenjivani u dozi od
15mg/kg na svake 3 nedjelje.
Ova studija se sastojala iz slijepe faze, opcione otvorene faze nakon
progresije i faze praćenja preživljavanja. U toku slijepe faze pacijenti
su primali hemoterapiju i medicinski proizvod (bevacizumab ili placebo)
na svake 3 nedjelje do progresije bolesti, toksičnosti koja ograničava
liječenje ili smrtnog ishoda. Pri dokumentovanoj progresiji bolesti,
pacijenti koji su ušli u opcionu fazu otvorenog ispitivanja mogli su da
primaju otkriveni bevacizumab sa širokom paletom terapija druge linije.
Statističke analize su rađene nezavisno za 1) pacijente koji su primali
kapecitabin u kombinaciji sa bevacizumabom ili placebom; 2) pacijente
koji su primali hemoterapiju na bazi taksana ili antraciklina u
kombinaciji sa bevacizumabom ili placebom. Primarni parametar
efikasnosti studije je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)
prema procjeni istraživača. Dodatno, primarni parametar efikasnosti je
bio procjenjivan i od strane nezavisne komisije (IRC).
Rezultati ove studije iz analize preživljavanja bez progresije bolesti i
stepena odgovora, definisane finalnim protokolom, za nezavisni dio
studije AVF3694g sa primjenom kapecitabina prikazani su u Tabeli 11.
Takođe su prikazani i rezultati iz eksploratorne analize ukupnog
preživljavanja koja je uključivala još dodatnih 7 mjeseci praćenja
(približno 46% pacijenata je umrlo). Procenat pacijenata koji su primali
bevacizumab u fazi otvorenog ispitivanja je iznosio 62,1% u grupi koja
je prethodno primala kapecitabin + placebo i 49,9% u grupi koja je
prethodno primala kapecitabin + bevacizumab.
Tabela 11 Rezultati efikasnosti za studiju AVF3694g: – Kapecitabin^(a) i bevacizumab/placebo (kap + bevacizumab/pl)
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije^(b) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Procjena istraživača | Procjena IRC |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Kap + pl (n=206) | Kap + bevacizumab | Kap + pl (n=206) | Kap + bevacizumab |
| | | | | (n=409) |
| | | (n=409) | | |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Srednja | 5,7 | 8,6 | 6,2 | 9,8 |
| vrijednost PFS | | | | |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika u | 0,69 (0,56; 0,84) | 0,68 (0,54; 0,86) |
| odnosu na grupu | | |
| sa placebom (95% | | |
| CI) | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,0002 | 0,0011 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolesti)^(b) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Kap + pl (n=161) | Kap + bevacizumab (n=325) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| % pacijenata sa | 23,6 | 35,4 |
| objektivnim | | |
| odgovorom | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,0097 |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(b) |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,88 (0,69; 1,13) |
| CI) | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,33 |
| (eksploratorno) | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
a 1000 mg/m² oralno dva puta dnevno tokom 14 dana, primjenjuje se na
svake 3 nedjelje.
b Stratifikovana analiza je uključivala sve progresije i smrtne ishode,
osim kod onih pacijenata kod kojih je započeta terapija koja nije po
protokolu prije dokumentovane progresije; podaci za ove pacijente su
izostavljeni na posljednjoj procjeni tumora prije započinjanja terapije
po protokolu.
Sprovedena je i nestratifikovana analiza preživljavanja bez progresije
bolesti (procijenjena od strane istraživača), koja nije cenzurisala
podatke iz terapije koja nije po protokolu, a koja je primijenjena prije
progresije bolesti. Rezultati ove analize su bili vrlo slični primarnim
rezultatima preživljavanja bez progresije bolesti.
Karcinom pluća koji nije mikrokarcinom (NSCLC)
Prva linija liječenja NSCLC karcinoma koji ne obuhvata skvamozne ćelije
u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanom na platini.
Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba, kao dodatka hemoterapiji
zasnovanu na platini, u prvoj liniji liječenja pacijenata sa
neskvamoznim karcinomom pluća koji nije mikrokarcinom (NSCLC) ispitane
su u ispitivanjima E4599 i BO17704. Ukupna korist u pogledu
preživljavanja dokazana je u ispitivanju E4599 sa dozom bevacizumaba od
15 mg/kg jednom u 3 nedjelje. Ispitivanje BO17704 je dokazalo da doze od
7,5 mg/kg jednom u 3 nedjelje i 15 mg/kg jednom u 3 nedjelje povećavaju
preživljavanje bez progresije bolesti i stopu odgovora na liječenje.
E4599
E4599 je bilo otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano
multicentrično kliničko ispitivanje za procjenu bevacizumaba kao prve
linije liječenja za pacijente sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb
sa malignom pleuralnom efuzijom), metastatskim ili rekurentnim NSCLC
kada nema pretežno skvamoznu histologiju.
Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala hemoterapiju na bazi
platine (paklitaksel 200 mg/m² i karboplatin AUC =6,0, oba kao
intravenska infuzija) (PC) 1. dana svakog 3-nedjeljnog ciklusa tokom
najviše 6 ciklusa ili terapiji PC u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi
od 15 mg/kg u intravenskoj infuziji 1. dana svakog 3‑nedjeljnog ciklusa.
Po okončanju šest ciklusa hemoterapije karboplatinom-paklitakselom ili
po preranom prekidu hemoterapije, pacijenti u grupi koja je primala
bevacizumab + karboplatin-paklitaksel nastavili su da primaju
bevacizumab kao monoterapiju svake 3 nedjelje do progresije bolesti. U
ove dvije grupe randomizovano je 878 pacijenata.
Tokom ovog ispitivanja, od pacijenata koji su primali ispitivani lijek,
njih 32,2% (136/422) pacijenata je primilo bevacizumab 7–12 puta, a
21,1% (89/422) je primilo bevacizumab 13 ili više puta.
Primarni parametar efikasnosti bilo je trajanje preživljavanja.
Rezultati su prikazani u tabeli 12.
Tabela 12 Rezultati efikasnosti za ispitivanje E4599
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| | Grupa 1 | Grupa 2 |
| | | |
| | Karboplatin/paklitaksel | Karboplatin/paklitaksel + |
| | | bevacizumab |
| | | |
| | | 15 mg/kg na svake 3 |
| | | nedjelje |
+:===========================+:=======================:+:=========================:+
| Broj pacijenata | 444 | 434 |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Srednja vrijednost | 10,3 | 12,3 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika | 0,80 (p= 0,003) |
| | |
| | 95% CI (0,69; 0,93) |
+----------------------------+-----------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Srednja vrijednost | 4,8 | 6,4 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika | 0,65 (p< 0,0001) |
| | |
| | 95% CI (0,56; 0,76) |
+----------------------------+-----------------------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Stopa (procenat) | 12,9 | 29,0 (p< 0,0001) |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
U jednoj eksploratornoj analizi, obim koristi od bevacizumaba za ukupno
preživljavanje bio je manje izražen u podgrupi pacijenata koji nijesu
imali histološki adenokarcinom.
BO17704
Ispitivanje BO17704 bilo je randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje
faze III bevacizumaba kao dodatka cisplatinu i gemcitabinu u poređenju
sa terapijom koja se sastojala od placeba, cisplatina i gemcitabina kod
pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa metastazama u
supraklavikularnom limfnom čvoru ili malignom pleuralnom ili
perikardijalnom efuzijom), metastatskim ili rekurentnim neskvamoznim
NSCLC koji ranije nijesu primali hemoterapiju. Primarni parametar
efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije (PFS), a sekundarni
parametri efikasnosti ispitivanja obuhvatali su trajanje ukupnog
preživljavanja.
Pacijenti su randomizovani ili u grupu koja je primala hemoterapiju na
bazi platine, cisplatin u dozi od 80 mg/m² putem intravenske infuzije 1.
dana i gemcitabin u dozi od 1250 mg/m² putem intravenske infuzije 1. i
8. dana svakog 3-nedjeljnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa (CG) sa
placebom ili u grupu koja je primala CG u kombinaciji sa bevacizumabom u
dozi od 7,5 ili 15 mg/kg u intravenskoj infuziji 1. dana svakog
3-nedjeljnog ciklusa. U grupama koje su primale bevacizumab pacijenti su
mogli da primaju bevacizumab kao monoterapiju svake 3 nedjelje do
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Rezultati ovog
ispitivanja pokazuju da je 94% (277/296) pacijenata koji su ispunjavali
uslove nastavilo da prima monoterapiju bevacizumabom u 7. ciklusu.
Veliki procenat pacijenata (približno 62%) nastavio je da prima
različite terapije protiv karcinoma, koje nijesu bile predviđene
protokolom, što je moglo da utiče na analizu ukupnog preživljavanja.
Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 13.
Tabela 13 Rezultati efikasnosti za ispitivanje BO17704
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| | Cisplatin/gemcitabin + | Cisplatin/gemcitabin + | Cisplatin/gemcitabin + |
| | placebo | bevacizumab 7,5 mg/kg | bevacizumab 15 mg/kg |
| | | na svake 3 nedjelje | na svake 3 nedjelje |
+:===============+:======================:+:======================:+:======================:+
| Broj | 347 | 345 | 351 |
| pacijenata | | | |
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Preživljavanje | | | |
| bez progresije | | | |
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Srednja | 6,1 | 6,7 | 6,5 |
| vrijednost | | | |
| (mjeseci) | | (p= 0,0026) | (p= 0,0301) |
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika | | 0,75 | 0,82 |
| | | | |
| | | [0,62; 0,91] | [0,68; 0,98] |
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Najbolja stopa | 20,1% | 34,1% | 30,4% |
| ukupnog | | | |
| odgovora^(a) | | (p< 0,0001) | (p= 0,0023) |
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
^(a) pacijenti sa mjerljivom bolešću na početnom nivou
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Srednja vrijednost | 13,1 | 13,6 | 13,4 |
| (mjeseci) | | | |
| | | (p= 0,4203) | (p= 0,7613) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika | | 0,93 | 1,03 |
| | | | |
| | | [0,78; 1,11] | [0,86, 1,23] |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Prva linija liječenja NSCLC karcinoma koji ne obuhvata skvamozne ćelije
sa mutacijama koje aktiviraju EGFR u kombinaciji sa erlotinibom
JO25567
Studija JO25567 je randomizovana, otvorena, multicentrična studija faze
II sprovedena u Japanu sa ciljem da se procijene efikasnost i
bezbjednost bevacizumaba kada se koristi kao dodatak uz erlotinib kod
pacijenata sa NSCLC karcinomom koji ne obuhvata skvamozne ćelije sa
mutacijama koje aktiviraju EGFR (brisanje eksona 19 ili mutacija L858R
eksona 21), koji ranije nijesu dobijali sistemsku terapiju za bolest
stadijuma IIIB/IV ili recidiv.
Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) na osnovu nezavisne procjene. Sekundarni parametri
efikasnosti su obuhvatali ukupno preživljavanje, stopu odgovora, stopu
kontrole bolesti, trajanje odgovora i bezbjednost.
Status mutacije EGFR utvrđen je za svakog pacijenta prije skrininga i
154 pacijenta je randomizovano tako da primaju ili erlotinib +
bevacizumab (erlotinib 150 mg oralno svakog dana + bevacizumab [15 mg/kg
intravenski na svake 3 nedjelje]) ili monoterapiju erlotinibom (150 mg
oralno svakog dana) do progresije bolesti (PD) ili neprihvatljive
toksičnosti. U odsustvu progresije bolesti, prekid primjene jedne
komponente ispitivane terapije u grupi koja je primala erlotinib +
bevacizumab nije doveo do prekida druge komponente ispitivane terapije,
kao što je navedeno u protokolu studije.
Rezultati efikasnosti ove studije prikazani su u tabeli 14.
Tabela 14 Rezultati efikasnosti za studiju JO25567
+------------------------------+-------------------+----------------------------------+
| | Erlotinib | Erlotinib + bevacizumab |
| | | |
| | N = 77^(#) | N = 75^(#) |
+:=============================+:=================:+:=============:+:================:+
| PFS^ (mjeseci) | 9,7 | 16,0 |
| | | |
| Srednja vrijednost | | |
+------------------------------+-------------------+----------------------------------+
| HR (95% CI) | 0,54 (0,36; 0,79) |
| | |
| Vrijednost p | 0,0015 |
+------------------------------+-------------------+----------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 63,6% (49) | 69,3% (52) |
| | | |
| Stopa (n) | | |
+------------------------------+-------------------+----------------------------------+
| Vrijednost p | 0,4951 |
+------------------------------+-----------------------------------+------------------+
| Ukupno preživljavanje* | 47,4 | 47,0 |
| (mjeseci) | | |
| | | |
| Srednja vrijednost | | |
+------------------------------+-----------------------------------+------------------+
| HR (95% CI) | 0,81 (0,53; 1,23) |
| | |
| Vrijednost p | 0,3267 |
+------------------------------+------------------------------------------------------+
^(#) Randomizovana su ukupno 154 pacijenta (ECOG performans status 0 ili
1). Međutim, dva randomizovana pacijenta su prekinula učešće u studiji
prije nego što su dobili liječenje u okviru studije.
^ Slijepa nezavisna procjena (primarna analiza definisana protokolom).
* Eksploratorna analiza: konačna analiza ukupnog preživljavanja, sa
kliničkim presjekom 31. oktobra 2017, pribl. 59% pacijenata je umrlo.
CI, interval pouzdanosti; HR, odnos rizika iz nestratifikovane Koksove
regresione analize; NR, nije dostignuto.
Uznapredovali i/ili metastatski karcinom renalnih ćelija (mRCC)
Bevacizumab u kombinaciji sa interferonom alfa-2a u prvoj liniji
liječenja uznapredovalog i/ili metastatskog karcinoma renalnih ćelija
(BO17705)
Ovo je bilo randomizovano dvostruko slijepo ispitivanje faze III
sprovedeno da bi se procijenile efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u
kombinaciji sa interferonom (IFN) alfa-2a u poređenju sa IFN alfa-2a
monoterapijom kao prvom linijom liječenja za mRCC. Randomizovano je 649
bolesnika (liječeno 641) koji su imali Karnofski performans status (KPS)
≥ 70%, bez metastaza na CNS-u i sa adekvatnom funkcijom organa.
Pacijenti su nefrektomisani zbog primarnog karcinoma bubrega.
Bevacizumab u dozi od 10 mg/kg se primjenjivao na svake 2 nedjelje do
progresije bolesti. IFN alfa-2a se primjenjivao najduže do 52 nedjelje
ili do progresije bolesti u preporučenoj početnoj dozi od 9 miliona IU
tri puta nedjeljno, a dozvoljavalo se postupno (u dva koraka) smanjenje
doze do 3 miliona IU tri puta nedjeljno. Pacijenti su bili
stratifikovani po zemljama i po Motzerovom skoru, i pokazalo se da su
grupe liječenja dobro uravnotežene u pogledu prognostičkih faktora.
Primarni parametar efikasnosti je bio ukupno preživljavanje, sa
sekundarnim parametrima efikasnosti za ispitivanje koji su obuhvatali
vrijeme do progresije bolesti. Dodavanje bevacizumaba terapiji IFN
alfa-2a dovelo je do značajnog povećanja PFS i stope objektivnog
tumorskog odgovora. Ovi rezultati su potvrđeni putem nezavisne
radiološke analize. Međutim, produženje primarnog parametra efikasnosti
ukupnog preživljavanja za 2 mjeseca nije bilo značajno (HR=0,91). Visok
procenat pacijenata (prosječno 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN)
dobio je različite nespecifične terapije protiv karcinoma nakon studije,
uključujući i antineoplastične agense, što može da ima uticaja na
analizu ukupnog preživljavanja.
Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 15.
Tabela 15 Rezultati efikasnosti za ispitivanje BO17705
+---------------------------------+------------------------------------+
| | BO17705 |
| +------------------------------------+
| | Placebo + IFN^(a) Bv^(b) + IFN^(a) |
+:================================+:==================================:+
| Broj pacijenata | 322 327 |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | 5,4 10,2 |
| | |
| Srednja vrijednost (mjeseci) | 0,63 |
| | |
| Odnos rizika | 0,52, 0,75 |
| | |
| 95% CI | (vrijednost p < 0,0001) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora (%) | 289 306 |
| za pacijente sa mjerljivom | |
| bolesti | 12,8% 31,4% |
| | |
| N | (vrijednost p < 0,0001) |
| | |
| Stopa odgovora | |
+---------------------------------+------------------------------------+
^(a) Interferon alfa-2a 9 MIU 3x nedjeljno
^(b) Bevacizumab 10 mg/kg jednom u 2 nedjelje
+---------------------------------+------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | 21,3 23,3 |
| | |
| Srednja vrijednost (mjeseci) | 0,91 |
| | |
| Odnos rizika | 0,76, 1,10 |
| | |
| 95% CI | (vrijednost p 0,3360) |
+=================================+====================================+
Eksplorativni multivarijantni Koksov regresioni model sa selekcijom
unazad (engl. backward
selection) pokazao je da su sljedeći prognostički faktori na početnom
nivou bili u bliskoj vezi sa preživljavanjem nezavisno od liječenja:
pol, broj leukocita, trombociti, gubitak tjelesne mase tokom 6 mjeseci
prije učešća u ispitivanju, broj lokacija sa metastazama, zbir najvećih
prečnika ciljanih lezija, Motzerov skor. Korektivnim usklađivanjem sa
ovim faktorima na početnom nivou dobijen je odnos rizika od 0,78 (95% CI
[0,63;0,96], p= 0,0219), što ukazuje na smanjenje rizika od smrti za 22%
kod pacijenata u grupi bevacizumab + IFN alfa-2a u poređenju sa grupom
pacijenata koji su primali IFN alfa-2a.
Kod 97 pacijenata u grupi IFN alfa-2a i 131 pacijenta u grupi sa
bevacizumabom smanjena je doza IFN alfa-2a sa 9 MIU na miliona 6 ili 3
miliona IU tri puta nedjeljno, kako je prethodno određeno protokolom.
Smanjivanje doze IFN alfa-2a izgleda da nije uticalo na efikasnost
kombinacije bevacizumaba i IFN alfa-2a na osnovu stope preživljavanja
bez progresije bolesti i događaja tokom vremena, kao što je i pokazano
analizom podgrupe. 131 pacijent u grupi bevacizumab + IFN alfa-2a kojem
je doza IFN alfa-2a smanjena i održavana na 6 ili 3 miliona IU tokom
ispitivanja pokazao je stope preživljavanja bez progresije bolesti i
događaja poslije 6, 12 i 18 mjeseci koje su iznosile 73%, 52% i 21%, tim
redom, u poređenju sa stopama od 61%, 43% i 17% u ukupnoj populaciji
pacijenata koji su primali bevacizumab + IFN alfa-2a.
AVF2938
Riječ je o randomizovanom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju faze
II u kojem je ispitana primjena bevacizumaba 10 mg/kg jednom u 2
nedjelje i ista doza bevacizumaba u kombinaciji sa 150 mg erlotiniba
dnevno kod pacijenata sa metastatskim RCC bistrih ćelija. Ukupno je 104
pacijenata randomizovano za liječenje u okviru ovog ispitivanja, 53 tako
da primaju bevacizumab od 10 mg/kg jednom u 2 nedjelje, plus placebo, a
51 tako prima bevacizumab od 10 mg/kg jednom u 2 nedjelje plus erlotinib
od 150 mg dnevno. Analiza primarnih parametara efikasnosti pokazala je
da ne postoji razlika između grupe koja je primala bevacizumab + placebo
i grupe koja je primala bevacizumab + erlotinib (srednja vrijednost PFS
od 8,5 u poređenju sa 9,9 mjeseci). Sedam pacijenata u svakoj od grupa
imalo je objektivni odgovor. Dodavanje erlotiniba bevacizumabu nije
dovodilo do poboljšanja ukupnog preživljavanja (HR = 1,764; p=0,1789),
trajanja objektivnog odgovora (6,7 prema 9,1 mjeseci) ili vremena do
progresije simptoma (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Riječ je o randomizovanom ispitivanju faze II sprovedenom sa ciljem da
se uporede efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u poređenju sa
placebom. Ukupno je 116 pacijenata bilo randomizovano u 3 grupe, tako da
je jedna grupa primala bevacizumab 3 mg/kg na svake 2 nedjelje (n=39),
druga grupa je primala10 mg/kg na svake 2 nedjelje; (n=37), a treća
grupa je primala placebo (n=40). Međuanaliza je pokazala značajno
produženje vremena do progresije bolesti u grupi koja je primala 10
mg/kg u poređenju sa placebom (odnos rizika 2,55; p<0,001). Postojala je
mala razlika, granične značajnosti, između vremena do progresije bolesti
između grupe koja je primala 3 mg/kg i grupe koja je primala placebo
(odnos rizika, 1,26; p=0,053). Četiri pacijenta su imala objektivni
(djelimičan) odgovor, a svi oni su primali dozu od 10 mg/kg
bevacizumaba, a stopa ukupnog odgovora na liječenje za dozu od 10 mg/kg
iznosila je 10%.
Epitelni karcinom jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni karcinom
Prva linija liječenja karcinoma jajnika
Bezbjednost i efikasnost primjene bevacizumaba u prvoj liniji liječenja
kod pacijenata sa epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim
peritonealnim karcinomom ispitivani su u dva ispitivanja faze III
(GOG-0218 i BO17707), koja su procjenjivala efekat dodavanja
bevacizumaba karboplatinu i paklitakselu u poređenju sa primjenom samo
hemoterapije.
GOG-0218
GOG-0218 je multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa,
placebo-kontrolisana studija faze III sa tri grupe koja je procjenjivala
efekat dodavanja bevacizumaba odobrenom režimu hemoterapije (karboplatin
i paklitaksel) kod pacijenata sa uznapredovalim (stadijumi IIIB, IIIC i
IV prema verziji FIGO stadijuma iz 1988. godine) epitelnim karcinomom
jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom.
Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku
anti-karcinomsku terapiju za karcinom jajnika (npr. hemoterapiju,
terapiju monoklonskim antitijelima, terapiju inhibitorima tirozin kinaze
ili hormonsku terapiju), odnosno koji su prethodno bili podvrgnuti
radioterapiji abdomena ili karlice bili su isključeni iz studije.
Randomizovana su ukupno 1873 pacijenta, u jednakim razmjerama, u
sljedeće tri grupe:
- CPP grupa: Pet ciklusa placeba (počinje od 2. ciklusa) u kombinaciji
sa 6 ciklusa karboplatina (AUC 6) i paklitaksela (175 mg/m²), nakon
čega slijedi samo placebo, tokom ukupno najviše 15 mjeseci terapije
- CPB15 grupa: Pet ciklusa bevacizumaba (15 mg/kg jednom u 3 nedjelje,
počinje od 2. ciklusa) u kombinaciji sa karboplatinom (AUC 6) i
paklitakselom (175 mg/m²) tokom 6 ciklusa, nakon čega slijedi samo
placebo tokom ukupno najviše 15 mjeseci terapije
- CPB15+ grupa: Pet ciklusa bevacizumaba (15 mg/kg jednom u 3 nedjelje,
počinje od 2. ciklusa) u kombinaciji sa karboplatinom (AUC 6) i
paklitakselom (175 mg/m²) tokom 6 ciklusa, nakon čega slijedi
monoterapija bevacizumabom (15 mg/kg jednom u 3 nedjelje) tokom ukupno
najviše 15 mjeseci terapije.
Većina pacijenata uključenih u studiju bili su bijele rase (87% u sve
tri grupe); srednja vrijednost godina starosti iznosila je 60 godina u
grupama CPP i CPB15 i 59 godina u grupi CPB15+; a 29% pacijenata u
grupama CPP ili CPB15 i 26% u grupi CPB15+ bilo je starije od 65 godina.
Sveukupno, približno 50% pacijenata je imalo GOG PS 0 na početnom nivou,
43% ocjenu GOG PS 1, a 7% ocjenu GOG PS 2. Većina pacijenata je imala
epitelni karcinom jajnika (EOC) (82% u CPP i CPB15, 85% u CPB15+), zatim
primarni peritonealni karcinom (PPC) (16% u CPP, 15% u CPB15, 13% u
CPB15+) i karcinom jajovoda (FTC) (1% u CPP, 3% u CPB15, 2% u CPB15+).
Većina pacijenata je imala ozbiljan tip histologije adenokarcinoma (85%
u grupama CPP i CPB15, 86% u CPB15+). Približno 34% pacijenata je prema
FIGO klasifikaciji imalo oboljenje u stadijumu III sa optimalno
odstranjenom tumorskom masom sa rezidualnom bolešću, 40% u stadijumu III
sa suboptimalno odstranjenom tumorskom masom, a 26% u stadijumu IV.
Primarni parametar efikasnosti je bio preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) na osnovu procjene istraživača o progresiji bolesti, koja
se zasniva na nalazima radioloških snimanja ili vrijednostima CA 125,
odnosno na pogoršanju simptoma prema protokolu. Dodatno, sprovedena je i
analiza podataka koja cenzuriše događaje sa progresijom CA-125, kao i
nezavisna procjena preživljavanja bez progresije bolesti, koje je
utvrđeno na osnovu radioloških nalaza.
Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj poboljšanja preživljavanja
bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentima koji su primali samo
hemoterapiju (karboplatin i paklitaksel) u prvoj liniji, pacijenti koju
su primali bevacizumab u dozi od 15 mg/kg jednom u 3 nedjelje u
kombinaciji sa hemoterapijom i zatim nastavili da primaju samo
bevacizumab (CPB15+) imali su klinički i statistički značajno
poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti.
Kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa
hemoterapijom, ali nijesu nastavili da primaju monoterapiju
bevacizumabom (CPB15) nije primijećena klinički značajna promjena
preživljavanja bez progresije bolesti.
Rezultati ove studije su rezimirani u tabeli 16.
Tabela 16 Rezultati efikasnosti iz studije GOG-0218
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije ¹ |
+:=====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | CPP | CPB15 | CPB15+ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (n=625) | (n=625) | (n=623) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | 10,6 | 11,6 | 14,7 |
| PFS (mjeseci) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% | | 0,89 | 0,70 |
| CI)² | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | (0,78; 1,02) | (0,61, 0,81) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrijednost p ^(3,4) | | 0,0437 | < 0,0001 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa objektivnog odgovora ⁵ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP | CPB15 | CPB15+ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (n=396) | (n=393) | (n=403) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % pacijenata sa | 63,4 | 66,2 | 66,0 |
| objektivnim | | | |
| odgovorom | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrijednost p | | 0,2341 | 0,2041 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupno preživljavanje ⁶ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP | CPB15 | CPB15+ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (n=625) | (n=625) | (n=623) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | 40,6 | 38,8 | 43,8 |
| OS (mjeseci) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% | | 1,07 (0,91; 1,25) | 0,88 (0,75; 1,04) |
| CI)² | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrijednost p ³ | | 0,2197 | 0,0641 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Istraživači su procjenjivali PFS specificiran u GOG protokolu (nije
bilo cenzure za CA-125 progresiju ni za NPT prije progresije bolesti) sa
datumom presjeka za podatke 25. februara 2010.
² U odnosu na kontrolnu grupu, stratifikovani odnos rizika.
³ Jednostrana log-rank vrijednost p
⁴ Podliježe granici vrijednosti p od 0,0116.
⁵ Pacijenti sa mjerljivom bolešću na početnom nivou.
⁶ Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod 46,9%
pacijenata zabilježen smrtni ishod.
Prethodno definisane PFS analize su izvršene sa datumom presjeka 29.
septembra 2009. Rezultati ovih analiza su sljedeći:
- Protokolom definisana analiza PFS koji su procjenjivali istraživači
(bez cenzurisanja progresije na osnovu CA‑125 ili terapije koja nije
bila po protokolu [NPT]), pokazala je stratifikovan odnos rizika od
0,71 (95% CI: 0,61–0,83, jednostrana log-rank vrijednost p <0,0001)
kada je grupa CPB15+ poređena sa CPP, sa srednjom vrijednošću za PFS
10,4 mjeseci u CPP grupi i 14,1 mjeseci u CPB15+ grupi.
- Primarna analiza PFS koji su procjenjivali istraživači (bez
cenzurisanja progresije na osnovu CA-125 ili NPT terapije), pokazala
je stratifikovan odnos rizika od 0,62 (95% CI: 0,52–0,75, jednostrana
log-rank vrijednost p <0,0001) kada je grupa CPB15+ poređena sa CPP,
sa srednjom vrijednošću za PFS 12,0 mjeseci u CPP grupi i 18,2 mjeseci
u CPB15+ grupi.
- Analiza PFS koju je sprovela nezavisna reviziona komisija (sa cenzurom
za NPT) pokazala je stratifikovan odnos rizika od 0,62 (95% CI:
0,50–0,77, jednostrana log-rank vrijednost p <0,0001) kada je grupa
CPB15+ poređena sa CPP, sa srednjom vrijednošću za PFS 13,1 u CPP
grupi i 19,1 mjeseci u CPB15+ grupi.
Analiza preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema
stadijumu bolesti i statusu smanjenja tumorske mase rezimirana je u
tabeli 17. Ovi rezultati pokazuju robusnost analize PFS, kao što je
prikazano u tabeli 16.
Tabela 17 Rezultati PFS¹ prema stadijumu bolesti i statusu odstranjivanja tumorske mase iz studije GOG-0218
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma III i optimalno smanjenu tumorsku |
| masu^(2,3) |
+:=====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | CPP | CPB15 | CPB15+ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (n=219) | (n=204) | (n=216) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | 12,4 | 14,3 | 17,5 |
| PFS (mjeseci) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% | | 0,81 | 0,66 |
| CI)⁴ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | (0,62; 1,05) | (0,50, 0,86) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma III i suboptimalno odstranjenom |
| tumorskom masom³ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP | CPB15 | CPB15+ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (n=253) | (n=256) | (n=242) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | 10,1 | 10,9 | 13,9 |
| PFS (mjeseci) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% | | 0,93 | 0,78 |
| CI)⁴ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | (0,77; 1,14) | (0,63, 0,96) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma IV |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP | CPB15 | CPB15+ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (n=153) | (n=165) | (n=165) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | 9,5 | 10,4 | 12,8 |
| PFS (mjeseci) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% | | 0,90 | 0,64 |
| CI)⁴ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | (0,70; 1,16) | (0,49, 0,82) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Istraživači su procjenjivali PFS specificiran u GOG protokolu (nije
bilo cenzure za CA-125 progresiju ni za NPT prije progresije bolesti) sa
datumom presjeka za podatke 25. februara 2010.
² Sa velikim rezidualnim tumorom.
³ 3,7% ukupne populacije randomizovanih pacijenata imalo je bolest
stadijuma IIIB.
⁴ U odnosu na kontrolnu grupu.
BO17707 (ICON7)
BO17707 je bila multicentrična randomizovana kontrolisana otvorena
studija faze III sa dvije grupe, koja je poredila dejstvo dodavanja
bevacizumaba terapiji karboplatinom i paklitakselom kod pacijenata
oboljelih od epitelnog karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog
peritonealnog karcinoma u FIGO stadijumu I ili IIA (gradus 3 ili samo
svijetloćelijski karcinom; n=142) ili FIGO stadijumu IIB-IV (svi gradusi
i svi histološki tipovi, n=1386), nakon hirurške intervencije (NCI‑CTCAE
v.3). U ovom ispitivanju je korišćena verzija FIGO klasifikacije iz
1988. godine.
Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku
anti-karcinomsku terapiju za karcinom jajnika (npr. hemoterapiju,
terapiju monoklonskim antitijelima, terapiju inhibitorima tirozin kinaze
ili hormonsku terapiju), odnosno koji su prethodno bili podvrgnuti
radioterapiji abdomena ili karlice bili su isključeni iz studije.
Randomizovano je ukupno 1528 pacijenata u jednakim razmjerama, u
sljedeće dvije grupe:
- CP grupa: Karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m²) tokom 6
ciklusa na 3 nedjelje
- CPB7.5+ grupa: Karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m²) tokom 6
ciklusa na 3 nedjelje plus bevacizumab (7,5 mg/kg svake 3 nedjelje) do
najviše 12 mjeseci (primjena bevacizumaba je započela u 2. ciklusu
hemoterapije ako je liječenje započeto unutar 4 nedjelje od hirurške
intervencije ili u 1. ciklusu ako je liječenje započeto nakon više od
4 nedjelje od hirurške intervencije).
Većina pacijenata uključenih u studiju bili su bijele rase (96%),
srednja starost je bila 57 godina u obje grupe liječenja, 25% pacijenata
u svakoj grupi liječenja je bilo starije od 65 godina, a približno 50%
pacijenata je imalo ECOG PS 1; 7% pacijenata u svakoj grupi liječenja je
imalo ECOG PS 2. Većina pacijenata je imala epitelni karcinom jajnika
(EOC) (87,7%), zatim primarni peritonealni karcinom (PPC) (6,9%) i
karcinom jajovoda (FTC) (3,7%) ili mješoviti karcinom sva tri tipa
(1,7%). Većina pacijenata je imala FIGO stadijum III (68% u obje grupe),
zatim FIGO stadijum IV (13% i 14%), FIGO stadijum II (10% i 11%) i FIGO
stadijum I (9% i 7%). Većina pacijenata u obje grupe liječenja (74% i
71%) imala je slabo diferencirane primarne tumore na početnom nivou
(gradus 3). Incidencija svake histološke podgrupe epitelnog karcinoma
jajnika bila je slična u obje grupe liječenja: 69% pacijenata u svakoj
grupi liječenja imalo je tip histologije ozbiljnog adenokarcinoma.
Primarni parametar efikasnosti bio je PFS, prema procjeni istraživača,
koji su koristili RECIST.
Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj poboljšanja preživljavanja
bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentima koji su primali samo
hemoterapiju (karboplatin i paklitaksel) u prvoj liniji, pacijenti koju
su primali bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg jednom u 3 nedjelje u
kombinaciji sa hemoterapijom i zatim nastavili da primaju bevacizumab
tokom najviše 18 ciklusa imali su statistički značajno poboljšanje
preživljavanja bez progresije bolesti.
Rezultati ove studije su rezimirani u tabeli 18.
Tabela 18 Rezultati efikasnosti iz studije BO17707 (ICON7)
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+:=========================+:========================:+:========================:+
| | CP | CPB7.5+ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (n=764) | (n=764) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 16,9 | 19,3 |
| (mjeseci) ² | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] ² | 0,86 [0,75; 0,98] |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| | (vrijednost p = 0,0185) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora ¹ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | CP | CPB7.5+ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (n=277) | (n=272) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa odgovora | 54,9% | 64,7% |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (vrijednost p = 0,0188) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje ³ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | CP | CPB7.5+ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (n=764) | (n=764) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednja vrijednost | 58,0 | 57,4 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,99 [0,85; 1,15] |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| | (vrijednost p = 0,8910) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
¹ Kod pacijenata sa mjerljivom bolešću na početnom nivou.
² Analiza PFS prema procjeni istraživača sa datumom presjeka podataka
30. novembra 2010.
³ Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod 46,7%
pacijenata zabilježen smrtni ishod sa datumom presjeka podataka 31. mart
2013.
Primarna analiza PFS koji su procjenjivali istraživači sa datumom
presjeka podataka 28. februara 2010. pokazala je nestratifikovan odnos
rizika od 0,79 (95% CI: 0,68–0,91, dvostrana log-rank vrijednost 0,0010)
sa srednjom vrijednošću za PFS 16,0 mjeseci u CP grupi i 18,3 mjeseci u
CPB7.5+ grupi.
Analiza preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema
stadijumu bolesti i statusu smanjenja tumorske mase rezimirana je u
tabeli 19. Ovi rezultati pokazuju otpornost primarne analize PFS, kao
što je prikazano u tabeli 18.
Tabela 19 Rezultati PFS¹ prema stadijumu bolesti i statusu
odstranjivanja tumorske mase iz studije BO17707 (ICON7)
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma III i optimalno odstranjenom |
| tumorskom masom^(2,3) |
+:=========================+:========================:+:========================:+
| | CP | CPB7.5+ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (n=368) | (n=383) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 17,7 | 19,3 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)⁴ | | 0,89 |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | | (0,74; 1,07) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma III i suboptimalno odstranjenom |
| tumorskom masom³ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | CP | CPB7.5+ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (n=154) | (n=140) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 10,1 | 16,9 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)⁴ | | 0,67 |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | | (0,52; 0,87) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma IV |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | CP | CPB7.5+ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (n=97) | (n=104) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 10,1 | 13,5 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)⁴ | | 0,74 |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | | (0,55; 1,01) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
¹ Analiza PFS prema procjeni istraživača sa datumom presjeka podataka
30. novembra 2010.
² Sa velikim rezidualnim tumorom ili bez njega.
³ 5,8% ukupne populacije randomizovanih pacijenata imalo je bolest
stadijuma IIIB.
⁴ U odnosu na kontrolnu grupu.
Rekurentni karcinom jajnika
Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba u liječenju rekurentnog epitelnog
karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma
ispitivane su u tri studije faze III (AVF4095g, MO22224 i GOG‑0213) sa
različitim populacijama pacijenata i različitim hemoterapijskim
režimima.
- U studiji AVF4095g procjenjivane su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, nakon
kojih slijedi monoterapija bevacizumabom, kod pacijenata sa
rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim
peritonealnim karcinomom osjetljivim otpornim na platinu.
- U studiji GOG-0213 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, nakon
kojih slijedi monoterapija bevacizumabom, kod pacijenata sa
rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim
peritonealnim karcinomom osjetljvim na platinu.
- U studiji MO22224 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili
pegilisanim lipozomalnim doksorubicinom kod pacijenata sa rekurentnim
epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim
karcinomom otpornim na platinu.
AVF4095g
Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba u liječenju pacijenata sa
rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim
peritonealnim karcinomom koji je osjetljiv na platinu, koji nijesu
ranije primali hemoterapiju za rekurentnu bolest niti su prethodno
primali bevacizumab, ispitivana je u randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebo-kontrolisanom ispitivanju faze III (AVF4095g). U studiji je
poređen efekat dodavanja bevacizumaba hemoterapiji koja se sastoji od
karboplatina i gemcitabina i nastavka primjene bevacizumaba kao
monoterapije do progresije, u odnosu na primjenu samo karboplatina i
gemcitabina.
U studiju su uključeni samo pacijenti sa histološki potvrđenim
karcinomom jajnika, jajovoda i primarnim peritonealnim karcinomom kod
kojih se javila rekurentna bolest nakon više od 6 mjeseci nakon primjene
hemoterapije na bazi platine i koji nijesu primili hemoterapiju za
rekurentnu bolest niti su ranije primali bevacizumab ili druge VEGF
inhibitore ili agense koji ciljaju VEGF receptore.
Ukupno 484 pacijenta sa mjerljivom bolešću bilo je randomizovano u
odnosu 1:1 u sljedeće grupe:
- Karboplatin (AUC4, 1. dan) i gemcitabin (1000 mg/m² 1. i 8. dana) sa
istovremenom primjenom placeba na svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše
do 10 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo placebo (na svake 3
nedjelje) do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
- Karboplatin (AUC4, 1. dan) i gemcitabin (1000 mg/m² 1. i 8. dana) sa
istovremenom primjenom bevacizumaba (15 mg/kg 1. dan) na svake 3
nedjelje tokom 6, a najviše do 10 ciklusa, nakon čega se primjenjuje
samo bevacizumab (15 mg/kg na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti
ili neprihvatljive toksičnosti.
Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije na
osnovu procjene istraživača korišćenjem RECIST 1.0. Ostali parametri
efikasnosti su bili objektivan odgovor, trajanje odgovora, ukupno
preživljavanje i bezbjednost. Sprovedena je i nezavisna procjena
primarnog parametra efikasnosti.
Rezultati ove studije su rezimirani u tabeli 20.
Tabela 20 Rezultati efikasnosti iz studije AVF4095g
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Procjena istraživača | Procjena IRC |
+-------------------+----------------+-----------------+---------------------------------+----------------------------------+
| | Placebo + | Bevacizumab + | Placebo + C/G (n=242) | Bevacizumab + C/G (n=242) |
| | C/G (n=242) | C/G (n=242) | | |
+===================+:===============+:================+:===============+:===============+:===============+:================+
| Nije | |
| cenzurisano za | |
| NPT | |
+-------------------+----------------+-----------------+---------------------------------+----------------------------------+
| Srednja | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| vrijednost PFS | | | | |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+---------------------------------+----------------------------------+
| Odnos rizika | 0,524 [0,425, 0,645] | 0,480 [0,377, 0,613] |
| (95% CI) | | |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 | < 0,0001 |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Cenzurisano za | |
| NPT | |
+-------------------+----------------+-----------------+---------------------------------+----------------------------------+
| Srednja | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| vrijednost PFS | | | | |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+---------------------------------+----------------------------------+
| Odnos rizika | 0,484 [0,388, 0,605] | 0,451 [0,351, 0,580] |
| (95% CI) | | |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 | < 0,0001 |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Procjena istraživača | Procjena IRC |
+-------------------+----------------+-----------------+--------------------------------------------------+-----------------+
| | Placebo + | Bevacizumab + | Placebo + C/G (n=242) | Bevacizumab + |
| | C/G (n=242) | C/G | | C/G |
| | | | | |
| | | (n = 242) | | (n=242) |
+-------------------+----------------+-----------------+--------------------------------------------------+-----------------+
| % pacijenata sa | 57,4% | 78,5% | 53,7% | 74,8% |
| objektivnim | | | | |
| odgovorom | | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+--------------------------------------------------+-----------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 | < 0,0001 |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------+---------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Placebo + C/G (n=242) | Bevacizumab + C/G |
| | | |
| | | (n=242) |
+-------------------+---------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Srednja | 32,9 | 33,6 |
| vrijednost OS | | |
| (mjeseci) | | |
+-------------------+---------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Odnos rizika | 0,952 [0,771, 1,176] |
| (95% CI) | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,6479 |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Analize preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema pojavi
recidiva od posljednje terapije platinom rezimirane su u tabeli 21.
Tabela 21 Vrijeme preživljavanja bez progresije od posljednje terapije platinom do recidiva
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| | Procjena istraživača |
+:======================+:======================:+:======================:+
| Vrijeme od | Placebo + C/G | Bevacizumab + C/G |
| posljednje terapije | (n=242) | |
| platinom do | | (n=242) |
| recidiva | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| 6–12 mjeseci | | |
| (n=202) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Srednja vrijednost | 8,0 | 11,9 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,41 (0,29–0,58) |
| CI) | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| > 12 mjeseci | | |
| (n=282) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Srednja vrijednost | 9,7 | 12,4 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,55 (0,41–0,73) |
| CI) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
GOG-0213
GOG-0213, randomizovano kontrolisano otvoreno ispitivanje faze II,
ispitivalo je bezbjednost i efikasnost bevacizumaba u liječenju
pacijenata sa rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili
primarnim peritonealnim karcinomom koji je osjetljiv na platinu, koji
nijesu ranije primali hemoterapiju za rekurentnu bolest. Nije postojao
kriterijum za isključivanje vezan za prethodnu terapiju inhibitorima
angiogeneze. Ova studija je procijenila dejstvo dodavanja bevacizumaba
terapiji karboplatin + paklitaksel i nastavak monoterapije bevacizumabom
do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti u poređenju sa
terapijom samo karboplatin + paklitaksel.
Randomizovana su ukupno 673 pacijentkinja, u jednakim razmerama, u
sljedeće dvije grupe liječenja:
- CP grupa: Karboplatin (AUC5) i paklitaksel (175 mg/m² intravenski) na
svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše do 8 ciklusa.
- CPB grupa: Karboplatin (AUC5) i paklitaksel (175 mg/m² intravenski) sa
istovremenom primjenom bevacizumaba (15 mg/kg) na svake 3 nedjelje
tokom 6, a najviše do 8 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo
bevacizumab (15 mg/kg na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.
Većina pacijentkinja u obje grupe, i CP (80,4%) i CPB (78,9%) bila je
bijele rase. Srednja starost iznosila je 60,0 godina u grupi koja je
primala CP hemoterapiju i 59,0 godina u grupi koja je primala CPB
hemoterapiju. Većina pacijenata (CP: 64,6% CPB: 68,8%) bili su u
starosnoj kategoriji < 65 godina. Na početnom nivou, većina pacijenta u
obje grupe liječenja imala je GOG PS 0 (CP: 82,4%: CPB; 80,7%) ili 1
(CP: 16,7%: CPB; 18,1%). Ocjena GOG PS 2 na početnom nivou prijavljena
je kod 0,9% pacijenata u CP grupi i kod 1,2% pacijenata u CPB grupi.
Primarni parametar efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje (OS).
Glavni sekundarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS). Rezultati su prikazani u tabeli 22.
Tabela 22 Rezultati efikasnosti^(1,2) iz studije GOG-0213
+---------------------------------------------------------------------------------+
| Primarni parametar efikasnosti |
+=============================+:=======================:+:=======================:+
| Ukupno preživljavanje (OS) | CP | CPB |
| | | |
| | (n=336) | (n=337) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost OS | 37,3 | 42,6 |
| (mjeseci) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,823[ CI: 0,680, 0,996] |
| (eCRF)^(a) | |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,0447 |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,838[ CI: 0,693, 1,014] |
| (registracioni obrazac)^(b) | |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,0683 |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametar efikasnosti |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez | CP | CPB |
| progresije bolesti (PFS) | | |
| | (n=336) | (n=337) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 10,2 | 13,8 |
| (mjeseci) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,613[ CI: 0,521, 0,721] |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
¹ Finalna analiza
² Procjene tumora i odgovora utvrdili su istraživači korišćenjem
kriterijuma GOG RECIST (revidirane RECIST smjernice (verzija 1.1). Eur J
Cancer. 2009;45:228Y247).
^(a) Odnos rizika je procijenjen na osnovu Koksovih modela
proporcionalnih rizika, stratifikovanih prema trajanju intervala bez
platine prije uključivanja u ovu studiju na osnovu eCRF (elektronski
obrazac izvještaja o slučaju) i sekundarnog statusa hirurškog
smanjivanja tumorske mase Da/Ne (Da = randomizovani za podvrgavanje
citoredukciji ili randomizovani za nepodvrgavanje citoredukciji; Ne =
pacijent nije kandidat ili nije dao saglasnost za citoredukciju).
^(b) Stratifikovani prema trajanju intervala bez liječenja prije
uključivanju u ovu studiju na osnovu registracionog obrasca i
sekundarnog statusa hirurškog smanjivanja tumorske mase Da/Ne.
Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj poboljšanja ukupnog
preživljavanja. Liječenje bevacizumabom u dozi 15 mg/kg na svake 3
nedjelje u kombinaciji sa hemoterapijom (karboplatin i paklitaksel)
tokom 6, a najviše do 8 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo
bevacizumab do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti
pokazali su, kada su podaci izvedeni iz eCRF obrazaca, klinički i
statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u odnosu na
liječenje samo karboplatinom i paklitakselom.
MO22224
U studiji MO22224 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba
u kombinaciji sa hemoterapijom za rekurentni epitelni karcinom jajnika,
jajovoda ili primarni peritonealni karcinom koji je otporan na platinu.
Ova studija je osmišljena kao otvoreno, randomizovano ispitivanje faze
III sa dvije grupe, u kojem se procjenjivala primjena bevacizumaba i
hemoterapije (CT + BV) u odnosu na primjenu samo hemoterapije (CT).
U studiju je uključeno ukupno 361 pacijentkinja. Pacijentkinje su
primali ili samo hemoterapiju (paklitaksel, topotekan ili pegilisani
lipozomalni doksorubicin (PLD) ili hemoterapiju u kombinaciji sa
bevacizumabom:
- CT grupa (samo hemoterapija):
- Paklitaksel 80 mg/m² kao 1-časovna intravenska infuzija prvog,
osmog, 15. i 22. dana svake 4 nedjelje.
- Topotekan 4 mg/m² kao 30-minutna intravenska infuzija prvog, osmog
i 15. dana svake 4 nedjelje. Alternativno, doza od 1,25 mg/m² može
da se primjeni tokom 30 minuta od 1.‑5. dana svake 3 nedjelje.
- PLD 40 mg/m² kao 1 mg/min intravenska infuzija samo 1. dana svake 4
nedjelje. Nakon 1. ciklusa lijek može da se primjenjuje kao
1-časovna infuzija.
- CT + BV grupa (hemoterapija plus bevacizumab):
- Odabrana hemoterapija kombinovana je sa bevacizumabom primjenjenim u
dozi od 10 mg/kg intravenski svake 2 nedjelje (ili sa bevacizumabom
u dozi od 15 mg/kg svake 3 nedjelje ako se koristio u kombinaciji sa
topotekanom u dozi od 1,25 mg/m² od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje).
Pacijentkinje koje su se mogle uključiti u ispitivanje su imale epitelni
karcinom jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni karcinom koji je
pokazao progresiju u roku od <6 mjeseci od prethodne terapije platinom
koja se sastojala od najmanje 4 ciklusa terapije platinom. Pacijenti su
morali da imaju očekivan životni vijek od ≥ 12 nedjelja i prethodno
nijesu smjeli da budu podvrgnuti radioterapiji karlice ili abdomena.
Većina pacijenata je imala bolest stadijuma IIIC ili stadijuma IV prema
FIGO klasifikaciji. Većina pacijentkinja u obje grupe imala je ECOG
performans status 0 (CT: 56,4% naspram CT + BV: 61,2%). Procenat
pacijenata sa ECOG performans statusom 1 ili ≥ 2 bio je 38,7% i 5,0% u
CT grupi, a 29,8% i 9,0% u CT + BV grupi. Podaci o rasi su dostupni za
29,3% pacijenata i gotovo svi su bili bijele rase. Srednja starost
ispitanika iznosila je 61,0 godina (opseg: 25–84). Ukupno 16 pacijenata
(4,4%) bilo je starije od 75 godina. Ukupne stope prekida terapije zbog
neželjenih dejstava iznosile su 8,8% u CT grupi i 43,6% u CT+BV grupi
(uglavnom zbog neželjenih dejstava gradusa 2–3), a srednje vrijeme do
prekida terapije u CT+BV grupi iznosilo je 5,2 mjeseci u poređenju sa
2,4 mjeseci u CT grupi. Stope prekida terapije zbog neželjenih dejstava
u podgrupi pacijenata starijih od 65 godina iznosile su 8,8% u CT grupi
i 50,0% u CT+BV grupi. Odnos rizika za preživljavanje bez progresije
bolesti iznosio je 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) za podgrupu starosti < 65 i
0,45 (95% CI: 0,31, 0,67) za podgrupu starosti ≥ 65.
Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije
bolesti, dok su sekundarni parametri efikasnosti bili stopa objektivnog
odgovora i ukupno preživljavanje. Rezultati su prikazani u tabeli 23.
Tabela 23 Rezultati efikasnosti iz studije MO22224
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Primarni parametar efikasnosti |
+==================================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije* |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CT | CT + BV |
| | | |
| | (n=182) | (n=179) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost (mjeseci) | 3,4 | 6,7 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,379 [0,296, 0,485] |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri efikasnosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora** |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CT | CT + BV |
| | | |
| | (n=144) | (n=142) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenata sa objektivnim | 18 (12,5%) | 40 (28,2%) |
| odgovorom | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrijednost p | 0,0007 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (finalna | |
| analiza)*** | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CT | CT + BV |
| | | |
| | (n=182) | (n=179) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost OS (mjeseci) | 13,3 | 16,6 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,870 [0,678, 1,116] |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,2711 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
Sve analize prikazane u ovoj tabeli su stratifikovane analize.
- Primarna analiza je obavljena sa datumom presjeka podataka 14.
novembra 2011.
** Randomizovani pacijenti sa mjerljivom bolešću na početnom nivou.
***Finalna analiza ukupnog preživljavanja sprovedena je nakon što je
umrlo 266 pacijenata, što predstavlja 73,7% uključenih pacijenata.
Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj poboljšanja preživljavanja
bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentima koji su zbog
rekurentne bolesti otporne na platinu liječeni samo hemoterapijom
(paklitaksel, topotekan ili PLD), pacijenti koji su primali bevacizumab
u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje (ili 15 mg/kg svake 3 nedjelje ako
se radilo o kombinaciji sa topotekanom u dozi od 1,25 mg/m² od 1. do 5.
dana svake 3 nedjelje) u kombinaciji sa hemoterapijom i nastavili da
primaju bevacizumab do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive
toksičnosti imali su statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez
progresije bolesti (PFS). Eksploratorne analize PFS-a i OS-a (ukupno
preživljavanje) prema hemoterapijskoj kohorti (paklitaksel, topotekan i
PLD) rezimirane su u tabeli 24.
Tabela 24 Eksploratorne analize PFS-a i OS-a prema hemoterapijskoj kohorti
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| | CT | CT + BV |
+:=======================+:====================:+:===============:+:===================:+
| Paklitaksel | n=115 |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost | 3,9 | 9,2 |
| PFS (mjeseci) | | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,47 [0,31, 0,72] |
| CI) | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost | 13,2 | 22,4 |
| OS (mjeseci) | | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,64 [0,41, 0,99] |
| CI) | |
+------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Topotekan | n=120 |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost | 2,1 | 6,2 |
| PFS (mjeseci) | | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,28 [0,18, 0,44] |
| CI) | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost | 13,3 | 13,8 |
| OS (mjeseci) | | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Odnos rizika (95% | 1,07 [0,70, 1,63] |
| CI) | |
+------------------------+--------------------------------------------------------------+
| PLD | n=126 |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost | 3,5 | 5,1 |
| PFS (mjeseci) | | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,53 [0,36, 0,77] |
| CI) | |
+------------------------+----------------------+---------------------------------------+
| Srednja vrijednost | 14,1 | 13,7 |
| OS (mjeseci) | | |
+------------------------+----------------------+---------------------------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,91 [0,61, 1,35] |
| CI) | |
+------------------------+--------------------------------------------------------------+
Karcinom cerviksa
GOG-0240
Efikasnost i bezbjednost bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom
(paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan) pri liječenju
pacijenata sa upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom cerviksa
bile su procjenjivane u studiji GOG-0240, randomizovanom, otvorenom,
multicentričnom ispitivanju faze III sa četiri grupe.
Randomizovana su ukupno 452 pacijenta tako da primaju:
- Paklitaksel 135 mg/m² intravenski tokom 24 sata 1. dana i cisplatin 50
mg/m² intravenski 2. dana, svake 3 nedjelje (q3w); ili
Paklitaksel 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin 50
mg/m² intravenski 2. dana (q3w); ili
Paklitaksel 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin 50
mg/m² intravenski 1. dana (q3w)
- Paklitaksel 135 mg/m² intravenski tokom 24 sata 1. dana i cisplatin 50
mg/m² intravenski 2. dana plus bevacizumab 15 mg/kg intravenski 2.
dana (q3w); ili
Paklitaksel 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin 50
mg/m² intravenski 2. dana plus bevacizumab 15 mg/kg intravenski 2.
dana (q3w); ili
Paklitaksel 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin 50
mg/m² intravenski 1. dana plus bevacizumab 15 mg/kg intravenski 1.
dana (q3w)
- Paklitaksel 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i topotekan
0,75 mg/m² intravenski tokom 30 minuta od 1.–3. dana (q3w)
- Paklitaksel 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i topotekan
0,75 mg/m² intravenski tokom 30 minuta od 1.–3. dana plus bevacizumab
15 mg/kg intravenski 1. dana (q3w)
Kvalifikovani pacijenti su imali uporni, rekurentni ili metastatski
karcinom skvamoznih ćelija, adenoskvamozni karcinom ili adenokarcinom
grlića materice koji nijesu odgovorili na liječenje hirurškim i/ili
radioterapijskim metodama i koji nijesu ranije liječeni bevacizumabom
ili drugim VEGF inhibitorima ili agensima koji djeluju na VEGF
receptore.
Srednja starost ispitanika iznosila je 46,0 godina (opseg: 20–83) u
grupi koja je primala samo hemoterapiju i 48,0 godina (opseg: 22–85) u
grupi koja je primala hemoterapiju + bevacizumab; a 9,3% pacijenata u
grupi samo sa hemoterapijom i 7,5% pacijenata u grupi koja je primala
hemoterapiju + bevacizumab imalo je više od 65 godina.
Od 452 pacijenta koji su randomizovani na početnom nivou, većina
pacijenata je bila bijele rase (80,0% u grupi koja je primala
hemoterapiju i 75,3% u grupi koja je primala hemoterapiju +
bevacizumab), sa karcinomom skvamoznih ćelija (67,1% u grupi koja je
primala samo hemoterapiju i 69,6% u grupi koja je primala hemoterapiju +
bevacizumab), sa upornom/rekurentnom bolešću (83,6% u grupi koja je
primala samo hemoterapiju i 82,8% u grupi koja je primala hemoterapiju +
bevacizumab), sa 1–2 metastatske lokacije (72,0% u grupi koja je primala
samo hemoterapiju i 76,2% u grupi koja je primala hemoterapiju +
bevacizumab), sa zahvaćenim limfnim čvorovima (50,2% u grupi koja je
primala samo hemoterapiju i 56,4% u grupi koja je primala hemoterapiju +
bevacizumab) i sa intervalom bez primjene platine ≥ 6 mjeseci (72,5% u
grupi koja je primala samo hemoterapiju i 64,4% u grupi koja je primala
hemoterapiju + bevacizumab).
Primarni parametar efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje. Sekundarni
parametri efikasnosti su obuhvatali preživljavanje bez progresije
bolesti i stopu objektivnog odgovora. Rezultati primarne analize i
analize praćenja predstavljeni su za liječenje bevacizumabom u tabeli 25
i za liječenje ispitivanom terapijom u tabeli 26.
Tabela 25 Rezultati efikasnosti iz studije GOG-0240 prema liječenju bevacizumabom
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Hemoterapija | Hemoterapija + |
| | | bevacizumab |
| | (n=225) | |
| | | (n=227) |
+:=========================:+:=======================:+:=======================:+
| Primarni parametar efikasnosti |
+-------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje – primarna analiza⁶ |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 12,9 | 16,8 |
| (mjeseci)¹ | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,74 [0,58, 0,94] |
| | |
| | (vrijednost p⁵ = 0,0132) |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje – primarna analiza⁷ |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 13,3 | 16,8 |
| (mjeseci)¹ | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,76 [0,62, 0,94] |
| | |
| | (vrijednost p^(5,8) = 0,0126) |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri efikasnosti |
+-------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije – primarna analiza⁶ |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 6,0 | 8,3 |
| (mjeseci) ¹ | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,66 [0,54, 0,81] |
| | |
| | (vrijednost p⁵< 0,0001) |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Najbolji ukupni odgovor – primarna analiza⁶ |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji su | 76 (33,8%) | 103 (45,4%) |
| odgovorili na terapiju | | |
| (stopa odgovora²) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI za stope odgovora³ | [27,6%, 40,4%] | [38,8%, 52,1%] |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u stopama | 11,60% |
| odgovora | |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI za razliku u | [2,4%, 20,8%] |
| stopama odgovora⁴ | |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,0117 |
| (hi-kvadratni test) | |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
¹ Kaplan-Meier procjene
² Pacijenti i procenat pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom koji
uključuje potvrđeni kompletan ili parcijalni odgovor; procenat
pacijenata je izračunat na broju pacijenata sa mjerljivom bolešću na
početnom nivou
³ 95% CI za jedan binominalni uzorak korišćenjem metode Pearson-Clopper
⁴ Približno 95% CI za razliku dvije stope korišćenjem metode
Hauck-Anderson
⁵ Log-rank test (stratifikovan)
⁶ Primarna analiza je obavljena sa datumom presjeka podataka 12.
decembra 2012. i smatra se finalnom analizom
⁷ Analiza praćenja je obavljena sa datumom presjeka podataka 7. marta
2014.
⁸ Vrijednost p je prikazana samo u opisne svrhe
Tabela 26 Rezultati ukupnog preživljavanja iz studije GOG-0240 prema ispitivanom liječenju
+---------------+--------------+----------------------+------------------------+
| Poređenje | Drugi faktor | Ukupno | Ukupno preživljavanje |
| liječenja | | preživljavanje – | – analiza praćenja² |
| | | primarna analiza¹ | |
| | | Odnos rizika (95% | Odnos rizika (95% CI) |
| | | CI) | |
+===============+:============:+:====================:+:======================:+
| Sa | Cisplatin + | 0,72 (0,51; 1,02) | 0,75 (0,55; 1,01) |
| bevacizumabom | paklitaksel | | |
| naspram bez | | (17,5 naspram 14,3 | (17,5 naspram 15,0 |
| bevacizumaba | | mjeseci; p = 0,0609) | mjeseci; p = 0,0584) |
+---------------+--------------+----------------------+------------------------+
| | Topotekan + | 0,76 (0,55; 1,06) | 0,79 (0,59; 1,07) |
+---------------+--------------+----------------------+------------------------+
| | Paklitaksel | (14,9 naspram 11,9 | (16,2 naspram 12,0 |
| | | mjeseci; p = 0,1061) | mjeseci; p = 0,1342) |
+---------------+--------------+----------------------+------------------------+
| Topotekan + | Bevacizumab | 1,15 (0,82; 1,61) | 1,15 (0,85; 1,56) |
| paklitaksel | | | |
| naspram | | (14,9 naspram 17,5 | (16,2 naspram 17,5 |
| | | mjeseci; p = 0,4146) | mjeseci; p = 0,3769) |
+---------------+--------------+----------------------+------------------------+
| Cisplatin + | Bez | 1,13 (0,81; 1,57) | 1,08 (0,80; 1,45) |
| paklitaksel | bevacizumaba | | |
| | | (11,9 naspram 14,3 | (12,0 naspram 15,0 |
| | | mjeseci; p = 0,4825) | mjeseci; p = 0,6267) |
+---------------+--------------+----------------------+------------------------+
¹ Primarna analiza je obavljena sa datumom presjeka podataka 12.
decembra 2012. i smatra se finalnom analizom
² Analiza praćenja je obavljena sa datumom presjeka podataka 7. marta
2014; sve vrijednosti p su prikazane samo u opisne svrhe
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu dostavljanja rezultata
studija u svim podgrupama pedijatrijske populacije, za karcinom dojke,
adenokarcinom kolona i rektuma, karcinom pluća (sitnoćelijski i
nesitnoćelijski karcinom), karcinom bubrega i bubrežne karlice (izuzev
nefroblastoma, nefroblastomatoze, svijetloćelijskog sarkoma,
mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog
tumora bubrega), karcinomu ovarijuma (osim rabdomiosarkoma i tumora
germinativnih ćelija), karcinom jajovoda (osim rabdomiosarkoma i tumora
germinativnih ćelija), peritonealnom karcinomu (osim blastoma i sarkoma)
i karcinom grlića i tijela materice.
Gliom visokog gradusa
Nije primijećena antitumorska aktivnost u dvije ranije studije kod
ukupno 30-oro djece starije od 3 godine, sa rekurentnim ili progresivnim
gliomom visokog gradusa, kada su liječeni bevacizumabom i irinotekanom
(CPT-11). Nema dovoljno informacija na osnovu kojih bi se procijenile
bezbjednost i efikasnost bevacizumaba kod djece sa novodijagnostikovanim
gliomom visokog gradusa.
- U studiji sa jednom grupom (PBTC-022), 18-oro djece sa rekurentnim ili
progresivnim gliomom visokog gradusa koji nije lociran na moždanom
stablu (uključujući i 8 sa glioblastomom [SZO gradus IV], 9 sa
anaplastičnim astrocitomom [gradus III] i 1 sa anaplastičnim
oligodendrogliomom [gradus III]) liječeno je bevacizumabom (10 mg/kg)
u razmaku od dvije nedjelje, a zatim bevacizumabom u kombinaciji sa
CP-11 (125 - 350 mg/m²) na svake dvije nedjelje do progresije. Nije
bilo objektivnih (parcijalnih ili kompletnih) radioloških odgovora
(prema MacDonald kriterijumima). Toksičnost i neželjene reakcije su
obuhvatale arterijsku hipertenziju i umor, kao i ishemiju CNS-a sa
akutnim neurološkim deficitom.
- U retrospektivnom praćenju uzorka ispitanika u okviru jedne ustanove,
12-oro djece (od 2005. do 2008. godine) sa rekurentnim ili
progresivnim gliomom visokog gradusa (3 sa gradusom IV, 9 sa gradusom
III prema SZO), liječeno je bevacizumabom (10mg/kg) i irinotekanom
(125 mg/m² ), na svake 2 nedjelje. Nije bilo kompletnih odgovora, a
primijećena su 2 parcijalna odgovora (prema MacDonald kriterijumima).
U randomizovanoj studiji faze II (BO25041) ukupno je 121 pacijent
uzrasta ≥ 3 godine do < 18 godina sa tek dijagnostikovanim
supratentorijalnim ili infratentorijalnim cerebelarnim ili pedunkularnim
gliomom visokog gradusa (HGG) liječeno postoperativnom radioterapijom
(RT) i adjuvantno temozolomidom (T) sa bevacizumabom i bez njega: 10
mg/kg na svake 2 nedjelje intravenski.
Studija nije ispunila primarni parametar efikasnosti, koji je bio da se
pokaže znatno poboljšanje preživljavanja bez događaja (EFS) (prema
procjeni Centralnog komiteta za radiološku reviziju (CRRC)) kada se
bevacizumab doda RT/T grupi u poređenju sa primjenom samo RT/T terapije
(HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Ovi rezultati su bili u skladu sa onima
iz raznih analiza senzitivnosti kod klinički relevantnih podgrupa.
Rezultati svih sekundarnih parametara efikasnosti (EFS, ORR i OS prema
procjeni istraživača) dosljedno su pokazali da ne postoje poboljšanja
vezana za dodavanje bevacizumaba RT/T grupi u poređenju sa grupom u
kojoj se primjenjivala samo RT/T terapija.
Dodavanjem bevacizumaba RT/T grupi nijesu se pokazale kliničke prednosti
u studiji BO25041 kod 60 pedijatrijskih pacijenata podložnih procjeni sa
tek dijagnostikovanim supratentorijalnim ili infratentorijalnim
cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog gradusa (HGG) (pogledajte
dio 4.2 da biste vidjeli informacije o pedijatrijskoj upotrebi).
Sarkom mekog tkiva
U randomizovanoj studiji faze II (BO20924) ukupno su 154 pacijenta
uzrasta ≥ 6 mjeseci do < 18 godina sa tek dijagnostikovanim metastatskim
rabdomiosarkomom i nerabdomiosarkomom sarkoma mekog tkiva liječeni
standardnom terapijom (indukciona IVADO/IVA +/- lokalna terapija, nakon
čega slijede vinorelbin i ciklofosfamid za održavanje) sa bevacizumabom
ili bez njega (2,5 mg/kg/nedjeljno) tokom ukupnog trajanja liječenja od
približno 18 mjeseci. U trenutku finalne primarne analize, primarni
parametar efikasnosti EFS, prema procjeni nezavisne centralne revizije,
nije pokazao statistički značajnu razliku između dvije grupe liječenja –
HR je bio 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; vrijednost p = 0,72).
Razlika u ORR prema nezavisnoj centralnoj reviziji iznosila je 18% (CI:
0,6%, 35,3%) između dvije grupe liječenja kod nekolicine pacijenata koji
su na početnom nivou imali tumor koji se može procijeniti i koji su
imali potvrđen odgovor prije dobijanja bilo kojeg vida lokalne terapije:
27/75 pacijenata (36,0%, 95% CI: 25,2%, 47,9%) u grupi sa hemoterapijom
i 34/63 pacijenata (54,0%, 95% CI: 40,9%, 66,6%) u grupi koja je primala
bevacizumab i hemoterapiju. Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS)
pokazala je da ne postoje značajne kliničke koristi dodavanja
bevacizumaba hemoterapiji kod ove populacije pacijenata.
Dodavanjem bevacizumaba standardnoj terapiji nijesu se pokazale kliničke
koristi u kliničkom ispitivanju BO20924 kod 71 pedijatrijskog pacijenta
(uzrasta od 6 mjeseci do manje od 18 godina) podložnog procjeni sa
metastatskim rabdomiosarkomom i nerabdomiosarkomom sarkoma mekog tkiva.
(Pogledajte dio 4.2 da biste vidjeli informacije o pedijatrijskoj
upotrebi).
Incidencija neželjenih dejstava, uključujući neželjena dejstva i
ozbiljna neželjena dejstva gradusa ≥ 3, bila je slična u obje grupe
liječenja. Ni u jednoj grupi liječenja nije došlo do neželjenih dejstava
sa smrtnim ishodom; svi smrtni slučajevi su pripisani progresiji
bolesti. Ova pedijatrijska populacija je naizgled tolerisala dodavanje
bevacizumaba multimodalnom standardnom liječenju.
Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički podaci za bevacizumab dostupni su iz deset kliničkih
ispitivanja kod pacijenata sa solidnim tumorima. U svim ovim kliničkim
ispitivanjima bevacizumab je davan u vidu intravenske infuzije. Brzina
infuzije je bazirana na podnošenju, a preporučuje se inicijalno trajanje
infuzije od 90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba je bila linearna pri
dozama u rasponu od 1 do 10 mg/kg.
Distribucija
Tipična vrijednost centralnog volumena (Vc) je bila 2,73 l za pacijente
ženskog i 3,28 l za pacijente muškog pola, što se nalazi u opsegu koji
je opisan za IgG i druga monoklonska antitela. Tipična vrijednost za
periferni volumen (Vp) je bila 1,69 l za pacijente ženskog i 2,35 l za
pacijente muškog pola, kada je bevacizumab primjenjivan zajedno sa
drugim antineoplastičnim agensima. Nakon korekcije po tjelesnoj masi,
pacijenti muškog pola su imali veći Vc (+ 20%) u odnosu na pacijente
ženskog pola.
Biotransformacija
Procjene metabolizma bevacizumaba kod kunića po pojedinačnoj
intravenskoj dozi od ¹²⁵I‑bevacizumaba pokazuje da je njegov profil
metabolizma sličan očekivanom za nativni molekul IgG koji se ne vezuje
za VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba su slični endogenom IgG,
tj. primarno se odvijaju preko proteolitičkog katabolizma u tijelu,
uključujući endotelne ćelije, i ne oslanjaju se primarno na eliminaciju
preko bubrega i jetre. Vezivanje IgG za FcRn receptor dovodi do zaštite
od ćelijskog metabolizma i dugog terminalnog poluvremena eliminacije.
Eliminacija
Vrijednost klirensa je, u prosjeku, jednaka 0,188 l/dan za žene i 0,22
l/dan za muškarce. Nakon korekcije po tjelesnoj masi, pacijenti muškog
pola su imali veći klirens bevacizumab (+ 17%) u odnosu na pacijente
ženskog pola. Na osnovu modela sa dva dijela, poluvrijeme eliminacije je
18 dana za tipičnog ženskog pacijenta i 20 dana za tipičnog muškog
pacijenta.
Nizak albumin i velika tumorska masa su generalno indikativni za
ozbiljnost bolesti. Klirens bevacizumaba je bio u prosjeku 30% brži kod
pacijenata sa niskim nivoom albumina u serumu i 7% brži kod ispitanika
sa većom tumorskom masom u poređenju sa tipičnim pacijentom sa srednjim
vrijednostima albumina i tumorske mase.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Populaciona farmakokinetika je analizirana kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata da bi se procijenilo dejstvo demografskih karakteristika. Kod
odraslih pacijenata, rezultati su pokazali odsustvo značajnih razlika u
farmakokinetici bevacizumaba u odnosu na starost.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije sprovedeno nijedno ispitivanje da bi se istražila farmakokinetika
bevacizumaba u populaciji pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, jer
bubrezi nijesu glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nije sprovedeno nijedno ispitivanje da bi se istražila farmakokinetika
bevacizumaba u populaciji pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom, jer
jetra nije glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika bevacizumaba ispitivana je kod 152 djeteta, adolescenta
i mlađe odrasle osobe (od 7 mjeseci do 21 godine, od 5,9 do 125 kg) u
okviru 4 kliničke studije uz korišćenje farmakokinetičkog modela
populacije. Dobijeni farmakokinetički podaci pokazuju da su klirens i
volumen distribucije bevacizumaba slični kod pedijatrijskih i pacijenata
koji su mlađe odrasle osobe kada se normalizuju prema tjelesnoj masi, s
tim da izloženost ima silazni trend sa opadanjem tjelesne mase. Godine
starosti nijesu povezane sa farmakokinetikom bevacizumaba kada se
tjelesna masa uzme u obzir.
Farmakokinetika bevacizumaba je dobro okarakterisana PK modelom
pedijatrijske populacije za 70 pacijenata u studiji BO20924 (od 1,4 do
17,6 godina; od 11,6 do 77,5 kg) i 59 pacijenata u studiji BO25041 (od 1
do 17 godina; od 11,2 do 82,3 kg). U studiji BO20924, izloženost
bevacizumabu je generalno bila niža u poređenju sa tipičnim odraslim
pacijentom sa istom dozom. U studiji BO25041, izloženost bevacizumabu je
bila slična u poređenju sa tipičnim odraslim pacijentom sa istom dozom.
U obje studije je izloženost bevacizumaba imala silazni trend sa
opadanjem tjelesne mase.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama koje su trajale do 26 nedjelja kod cinomolgus majmuna,
fizealna displazija je primijećena kod mladih životinja kod kojih
postoji otvorena zona rasta kosti, pri prosječnim koncentracijama
bevacizumaba u serumu ispod očekivanih terapijskih koncentracija u
serumu čovjeka. Kod kunića, bevacizumab je pokazao inhibiranje
zarastanja rana u dozama manjim od preporučene kliničke doze. Dejstvo na
zarastanje rana pokazalo se potpuno reverzibilnim.
Studije u cilju procjene mutagenog i karcinogenog potencijala
bevacizumaba nijesu sprovođene.
Nijesu sprovedene ni specifične studije na životinjama u cilju procjene
dejstva na fertilnost. Međutim, neželjeno dejstvo na fertilnost žena se
može očekivati jer su ponovljene studije ispitivanja toksičnosti doza
kod životinja pokazale inhibiciju maturacije ovarijalnih folikula i
smanjenje/odsustvo žutog tjelašca i prateće smanjenje težine jajnika i
materice, kao i smanjenje broja menstrualnih ciklusa.
Pokazalo se da bevacizumab ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada
se daje kunićima. Zabilježena dejstva uključuju smanjenje težine majke i
fetusa, povećani broj fetusnih resorpcija i povećanu incidenciju
specifičnih makro i skeletnih malformacija fetusa. Neželjeni ishodi za
fetuse su primijećeni pri svim ispitivanim dozama, od kojih je najniža
doza dovodila do prosječnih koncentracija u serumu koje su oko 3 puta
veće nego kod ljudi koji su dobijali 5 mg/kg svake 2 nedjelje.
Informacije o malformacijama fetusa koje su primijećene nakon stavljanja
lijeka u promet navedene su u djelovima 4.6. Plodnost, trudnoća i
dojenje i 4.8. Neželjena dejstva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Saharoza
Sukcinska kiselina
Dinatrijum edetat
Polisorbat 80
Natrijum hidroksid (za regulaciju pH)
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
Profil razgradnje bevacizumaba koji zavisi od koncentracije zabilježen
je kada se bevacizumab razblažuje rastvorima glukoze (5%).
6.3 Rok upotrebe
Bočica (neotvorena)
3 godine.
Razrijeđeni medicinski proizvod
Hemijska i fizička stabilnost kod upotrebe dokazane su za period od
najviše 35 dana na temperaturi 2 °C do 8 °C nakon rastvaranja i za
period do 48 sati na temperaturama koje ne premašuju 30 °C u rastvoru
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije. Iz mikrobiološke
perspektive, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi
odmah, vrijeme čuvanja i uslovi tokom upotrebe su odgovornost korisnika
i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C,
osim ukoliko razblaživanje nije izvršeno u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvajte u frižideru (2 °C - 8 °C).
Ne zamrzavajte.
Držite bočicu u spoljnom pakovanju kako biste je zaštitili od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka pogledajte dio 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Rastvor od 4 ml u bočici (staklo tipa I) sa čepom (butil guma) koji
sadrži 100 mg bevacizumaba.
Rastvor od 16 ml u bočici (staklo tipa I) sa čepom (butil guma) koji
sadrži 400 mg bevacizumaba.
Pakovanje od 1 bočice.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ne tresite bočicu.
Lijek Zirabev mora da pripremi zdravstveni radnik koji koristi aseptičnu
tehniku kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora. Za
pripremu lijeka Zirabev treba da se koriste sterilna igla i špric.
Neophodna količina bevacizumaba treba da se izvuče i razrijedi do
potrebnog volumena za primjenu pomoću rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml
(0,9%) za injekcije. Koncentracija konačnog rastvora bevacizumaba treba
da bude u opsegu od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. U većini slučajeva
neophodna količina lijeka Zirabev može da se razrijedi pomoću rastvora
natrijum hlorida 0,9% za injekcije do ukupnog volumena od 100 ml.
Parenteralne ljekove trebalo bi vizuelno pregledati da ne sadrže čestice
ili promjene boje prije primjene.
Nijesu primijećene nekompatibilnosti između lijeka Zirabev i polivinil
hlorida ili poliolefinskih kesa ili kompleta za infuziju.
Lijek Zirabev je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži
konzervanse. Sva neiskorišćena količina lijeka ili otpadni materijal
nakon njegove upotrebe treba da se odlože u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Zirabev, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 4 ml: 2030/22/2781 - 479
Zirabev, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 16 ml: 2030/22/2784 - 481
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Zirabev, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 4 ml: 01.11.2022. godine
Zirabev, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 16 ml: 01.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Zirabev, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: bevacizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki ml koncentrata sadrži 25 mg bevacizumaba*.
Svaka bočica od 4 ml sadrži 100 mg bevacizumaba.
Svaka bočica od 16 ml sadrži 400 mg bevacizumaba.
Informacije o razrijeđivanju i drugim preporukama za rukovanje lijekom
potražite u dijelu 6.6.
*Bevacizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitijelo
proizvedeno putem DNK tehnologije na ćelijama jajnika kineskog hrčka.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom
Svaka bočica od 4 ml sadrži 3,0 mg natrijuma.
Svaka bočica od 16 ml sadrži 12,1 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistra do blago opalescentna bezbojna do blijedosmeđa tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Zirabev u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanom na
fluoropirimidinu indikovan je za liječenje odraslih pacijenata sa
metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.
Lijek Zirabev u kombinaciji sa paklitakselom indikovan je kao prva
linija liječenja odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke.
Da biste dobili dodatne informacije o statusu receptora 2 humanog
epidermalnog faktora rasta (engl. human epidermal growth factor receptor
2, HER2) (pogledajte dio 5.1).
Lijek Zirabev u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan je kao prva
linija liječenja odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke
kod kojih se liječenje pomoću drugih opcija hemoterapije, uključujući
taksane ili antracikline, ne smatra prikladnim. Pacijente koji su
primili režime koji obuhvataju taksan i antracikline u vidu adjuvantne
terapije u prethodnih 12 mjeseci trebalo bi isključiti iz liječenja
lijekom Zirabev u kombinaciji sa kapecitabinom. Da biste dobili dodatne
informacije o HER2, pogledajte dio 5.1.
Lijek Zirabev kao dodatak hemoterapiji zasnovanoj na jedinjenjima
platine indikovan je kao prva linija terapije kod odraslih pacijenata sa
neresektabilnim uznapredovalim metastatskim ili rekurentnim karcinomom
pluća koji nije mikrokarcinom i čija histologija ne obuhvata pretežno
skvamozne ćelije.
Lijek Zirabev, u kombinaciji sa erlotinibom, indikovan je kao prva
linija liječenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim
metastatskim ili rekurentnim karcinomom pluća koji nije mikrokarcinom i
ne obuhvata skvamozne ćelije sa mutacijama koje aktiviraju receptor
epidermalnog faktora rasta (EGFR) (pogledajte dio 5.1).
Lijek Zirabev u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan je kao
prva linija terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim i/ili
metastatskim karcinomom renalnih ćelija.
Lijek Zirabev, u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, indikovan
je kao prva linija terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim
(stadijumi III B, III C i IV prema Međunarodnoj federaciji za
ginekologiju i akušerstvo (FIGO)) epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda
ili primarnim peritonealnim karcinomom (pogledajte dio 5.1).
Lijek Zirabev u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom ili u
kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan je za liječenje
odraslih pacijenata koji imaju prvo pojavljivanje epitelnog karcinoma
jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma koji je
osjetljiv na platinu, a koji nijesu prethodno primali terapiju
bevacizumabom ili drugim VEGF inhibitorima, odnosno agensima koji
ciljaju VEGF receptore.
Lijek Zirabev u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili
pegilisanim lipozomalnim doksorubicinom indikovan je za liječenje
odraslih pacijentkinja koji imaju rekurentni epitelni karcinom jajnika,
jajovoda ili primarni peritonealni karcinom koji je rezistentan na
platinu, a koji nijesu prethodno primali terapiju bevacizumabom ili
drugim VEGF inhibitorima, odnosno agensima koji ciljaju VEGF receptore
(pogledajte dio 5.1).
Lijek Zirabev u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili,
alternativno, sa paklitakselom i topotekanom kod pacijenata koji ne mogu
da primaju terapiju platinom, indikovan je za liječenje odraslih
pacijentkinja sa upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom
cerviksa (pogledajte dio 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Lijek Zirabev mora da se primjenjuje pod nadzorom ljekara koji ima
iskustva sa korišćenjem antineoplastičnih ljekova.
Doziranje
Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)
Preporučena doza lijeka Zirabev, primjenjenog u obliku intravenske
infuzije, iznosi ili 5 mg/kg ili 10 mg/kg tjelesne mase jednom na svake
2 nedjelje ili 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 3
nedjelje.
Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti
ili do neprihvatljive toksičnosti.
Metastatski karcinom dojke (mBC)
Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 10 mg/kg tjelesne mase jednom na
svake 2 nedjelje ili 15 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 3 nedjelje,
u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti
ili do neprihvatljive toksičnosti.
Karcinom pluća nemalih ćelija (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji sa hemoterapijom
zasnovanoj na platini.
Lijek Zirabev se primjenjuje kao dodatak hemoterapiji zasnovanoj na
platini tokom najviše 6 ciklusa terapije, poslije čega slijedi primjena
lijeka Zirabev kao jedinog agensa sve do progresije bolesti.
Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg tjelesne
mase, jednom na svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.
Kliničke prednosti kod pacijenata koji imaju NSCLC dokazana je i sa
dozama od 7,5 mg/kg i 15 mg/kg (pogledajte dio 5.1).
Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti
ili do neprihvatljive toksičnosti.
Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a sa aktivirajućim mutacijama
EGFR-a u kombinaciji s erlotinibom
Testiranje mutiranja EGFR mora da se obavi prije početka liječenja
kombinacijom lijeka Zirabev i erlotiniba. Važno je da se odabere dobro
validirana i pouzdana metodologija kako bi se izbjegle lažno negativna
ili lažno pozitivna određivanja.
Preporučena doza lijeka Zirabev kada se koristi kao dodatak erlotinibu
iznosi 15 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 3 nedjelje, u obliku
intravenske infuzije.
Preporučuje se da se liječenje lijekom Zirabev pored erlotiniba nastavi
sve do progresije bolesti.
Informacije o doziranju i načinu primjene erlotiniba potražite u
Uputstvu za lijek erlotinib.
Uznapredovali i/ili metastatski karcinom renalnih ćelija (mRCC)
Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 10 mg/kg tjelesne mase jednom na
svake 2 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti
ili do neprihvatljive toksičnosti.
Epitelni karcinom jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni karcinom
Prva linija terapije: Lijek Zirabev se primjenjuje kao dodatak
karboplatinu i paklitakselu tokom najviše 6 ciklusa liječenja, poslije
čega slijedi primjena lijeka Zirabev kao jedinog agensa sve do
progresije bolesti ili najviše 15 mjeseci ili do neprihvatljive
toksičnosti, šta god da prvo nastupi.
Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne mase, jednom na
svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.
Liječenje rekurentnog oboljenja osjetljivog na platinu: Lijek Zirabev se
primjenjuje ili u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom tokom 6
ciklusa, a najviše tokom 10 ciklusa ili u kombinaciji sa karboplatinom i
paklitakselom tokom 6 ciklusa, a najviše tokom 8 ciklusa, poslije čega
slijedi primjena lijeka Zirabev kao jedinog agensa sve do progresije
bolesti. Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne mase
jednom na svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.
Liječenje rekurentnog oboljenja otpornog na platinu: Lijek Zirabev se
primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih agenasa –
paklitakselom, topotekanom (primijenjenim jednom nedjeljno) ili
pegilisanim lipozomalnim doksorubicinom. Preporučena doza lijeka Zirabev
iznosi 10 mg/kg tjelesne mase, jednom na svake 2 nedjelje, u obliku
intravenske infuzije. Kada se lijek Zirabev primjenjuje u kombinaciji sa
topotekanom (daje se od 1. do 5. dana, svake 3 nedjelje), preporučena
doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne mase, jednom na svake 3
nedjelje, u obliku intravenske infuzije. Preporučuje se da se liječenje
nastavi sve do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti
(pogledajte dio 5.1, studija MO22224).
Karcinom cerviksa
Lijek Zirabev se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih režima
hemoterapije: paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan.
Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne mase, jednom na
svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti
ili do neprihvatljive toksičnosti (pogledajte dio 5.1).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu za pacijente sa ≥ 65 godina starosti.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Efikasnost i bezbjednost nijesu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega (pogledajte dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Efikasnost i bezbjednost nijesu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (pogledajte dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba nijesu utvrđene kod djece mlađe od
18 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelovima 4.8, 5.1 i
5.2, ali nije moguće dati preporuke o doziranju.
Ne postoji relevantna upotreba bevacizumaba kod pedijatrijske populacije
kada su indikacije vezane za liječenje karcinoma kolona, rektuma, dojke,
pluća, jajnika, jajovoda, peritoneuma, cerviksa i bubrega.
Način primjene
Lijek Zirabev je namijenjen za intravensku primjenu. Prva doza treba da
se isporučuje tokom 90 minuta u obliku intravenske infuzije. Ako
pacijent dobro podnese prvu infuziju, sljedeća infuzija može da se
primjenjuje u periodu od 60 minuta. Ako pacijent dobro podnese infuziju
od 60 minuta, sve naredne infuzije mogu da se primjenjuju u periodu od
30 minuta.
Ne smije da se primjenjuje kao intravenska injekcija ili bolus.
Ne preporučuje se smanjivanje doze zbog neželjenih reakcija. Ako je tako
indikovano, terapija treba ili da se trajno prekine ili da se privremeno
obustavi, kao što je opisano u dijelu 4.4.
Mjere opreza koje je potrebno preduzeti prije rukovanja lijekom ili
njegove primjene
Uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene pogledajte u dijelu 6.6.
Infuzije lijeka Zirabev ne smiju da se primjenjuju ili miješaju sa
rastvorima glukoze. Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima,
osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Preosjetljivost na proizvode od ćelija jajnika kineskog hrčka ili na
druga rekombinantna humana ili humanizovana antitijela.
- Trudnoća (pogledajte dio 4.6).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je da se
jasno evidentiraju naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (pogledajte dio 4.8)
Pacijenti mogu da imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne
perforacije i perforacije žučne kese kada se liječe bevacizumabom.
Upalni proces unutar abdomena može biti faktor rizika za
gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
kolona ili rektuma, prema tome, potrebno je primijeniti mjere opreza
kada se liječe ovi pacijenti. Prethodno zračenje predstavlja rizik za GI
peforaciju kod pacijenata koji se bevacizumabom liječe od upornog,
rekurentnog ili metastatskog karcinoma cerviksa, a svi pacijenti sa GI
perforacijom imali su istoriju prethodnog zračenja. Terapija mora trajno
da se obustavi kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna
perforacija.
GI-vaginalne fistule u studiji GOG-0240
Pacijentkinje koje se bevacizumabom liječe od upornog, rekurentnog ili
metastatskog karcinoma cerviksa imaju povišen rizik od fistula između
vagine i bilo kojeg dijela GI trakta (gastrintestinalno-vaginalne
fistule). Pethodno zračenje je značajan faktor rizika za razvoj
GI-vaginalnih fistula, a svi pacijenti sa GI-vaginalnim fistulama imali
su istoriju prethodnog zračenja. Rekurentnost karcinoma u polju
prethodnog zračenja predstavlja dodatni važan faktor rizika za razvoj
GI-vaginalnih fistula.
Fistule van GI trakta (pogledajte dio 4.8).
Pacijenti mogu da imaju povećan rizik od razvoja fistula kada se liječe
bevacizumabom. Trajno obustavite primjenu lijeka Zirabev kod pacijenata
sa traheoezofagealnom (TE) fistulom ili bilo kojom fistulom gradusa 4
prema US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for
Adverse Events (NCI‑CTCAE v.3). O nastavljanju upotrebe bevacizumaba kod
pacijenata sa drugim fistulama dostupna je ograničena količina
informacija.
U slučaju da se interne fistule pojave van gastrointestinalnog trakta,
potrebno je razmotriti prekid korišćenja lijeka Zirabev.
Komplikacije pri zarastanju rana (pogledajte dio 4.8).
Bevacizumab može da ima negativan uticaj na proces zarastanja rana.
Prijavljene su ozbiljne komplikacije sa zarastanjem rana, sa fatalnim
ishodom, uključujući anastomotske komplikacije. Sa terapijom ne smije da
se počne najmanje 28 dana nakon većeg hirurškog zahvata ili dok hirurška
rana ne zaraste u potpunosti. Kod pacijenata kod kojih su se pojavile
komplikacije sa zarastanjem rane tokom terapije liječenje treba da se
obustavi sve dok rana potpuno ne zaraste. Terapija treba da se obustavi
u slučaju elektivnog hirurškog zahvata.
Nekrotizirajući fasciitis, uključujući smrtne slučajeve, rijetko je
prijavljivan kod pacijenata koji su liječeni bevacizumabom. Ovo stanje
je najčešće sekundarno u odnosu na komplikacije sa zarastanjem rana,
gastrointestinalnu perforaciju ili formiranje fistula. Kod pacijenata
kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis mora da se prekine
terapija lijekom Zirabev i da se što prije počne sa primjenom
odgovarajućeg liječenja.
Hipertenzija (pogledajte dio 4.8)
Veća incidencija hipertenzije primijećena je kod pacijenata liječenih
bevacizumabom. Podaci o kliničkoj bezbjednosti ukazuju na to da
incidencija hipertenzije najvjerovatnije zavisi od doze. Već postojeća
hipertenzija mora adekvatno da se kontroliše prije početka terapije
lijekom Zirabev. Ne postoje informacije o dejstvu bevacizumaba kod
pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom u trenutku početka terapije.
Praćenje krvnog pritiska se uopšteno preporučuje tokom terapije.
Hipertenzija je u većini slučajeva adekvatno kontrolisana pomoću
standardne terapije antihipertenzivima, koja je prilagođena stanju
pojedinačnog pacijenta. Upotreba diuretika za regulisanje hipertenzije
ne preporučuje se kod pacijenata koji primaju režim hemoterapije
zasnovan na cisplatinu. Primjena lijeka Zirabev mora trajno da se
obustavi ako medicinski značajna hipertenzija ne može adekvatno da se
kontroliše terapijom za hipertenziju ili ako se kod pacijenta razviju
hipertenzivna kriza ili hipertenzivna encefalopatija.
Aneurizme i disekcije arterije
Upotreba inhibitora VEGF putanje kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez
nje može izazvati formiranje aneurizmi i/ili disekcija arterije. Prije
početka primjene lijeka Zirabev potrebno je da se rizik pažljivo
razmotri kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
aneurizama u anamnezi.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (pogledajte dio
4.8)
Prijavljeni su rijetki slučajevi pojave znaka i simptoma koji su
povezani sa PRES sindromom (engl. Posterior Reversible Encephalopathy
Syndrome, PRES), rijetkim neurološkim poremećajem koji može da se,
između ostalih, manifestuje sljedećim znakovima i simptomima: napadima,
glavoboljom, izmijenjenim mentalnim statusom, poremećajem vida ili
kortikalnim sljepilom, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnoza
PRES sindroma zahtijeva potvrdu snimanjem mozga, najbolje magnetnom
rezonancom (MR). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se
liječenje konkretnih simptoma, uključujući i kontrolu hipertenzije,
zajedno sa prekidom terapije lijekom Zirabev. Bezbjednost ponovnog
pokretanja terapije bevacizumabom kod pacijenata koji su prethodno imali
PRES nije poznata.
Proteinurija (pogledajte dio 4.8)
Pacijenti sa istorijom hipertenzije mogu da imaju povećan rizik od
razvoja proteinurije kada se liječe bevacizumabom. Postoje dokazi koji
ukazuju na to da proteinurija svakog gradusa (US National Cancer
Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE
v.3]) može da zavisi od doze. Preporučuje se kontrola proteinurije
analizom urina pomoću test trakica prije započinjanja terapije i tokom
nje. Proteinurija gradusa 4 (nefrotski sindrom) primijećena je kod
najviše 1,4% pacijenata liječenih bevacizumabom. Terapija se mora trajno
prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom
(NCI-CTCAE v.3).
Arterijska tromboembolija (pogledajte dio 4.8)
U kliničkim ispitivanjima, incidencija arterijskih tromboembolijskih
reakcija uključujući cerebrovaskularne akcidente (CVA događaje),
tranzitorne ishemijske atake (TIA događaje) i infarkte miokarda (MI
događaje) viša je kod pacijenata koji primaju bevacizumab u kombinaciji
sa hemoterapijom u odnosu na one koji primaju samo hemoterapiju.
Pacijenti koji primaju bevacizumab uz hemoterapiju i koji imaju istoriju
arterijskih tromboembolija, dijabetes ili su stariji od 65 godina imaju
povišen rizik od razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija tokom
terapije. Potrebno je preduzeti mjere opreza kada se ovi pacijenti
liječe lijekom Zirabev.
Terapija se mora trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih se razviju
arterijske tromboembolijske reakcije.
Venska tromboembolija (pogledajte dio 4.8)
Pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja venskih tromboembolijskih
reakcija, uključujući plućnu emboliju, kada se liječe bevacizumabom.
Pacijentkinje koje se bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i
cisplatinom liječe od upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma
cerviksa mogu da imaju povišen rizik od događaja venske tromboembolije.
Primjena lijeka Zirabev mora da se prekine kod pacijenata sa
tromboembolijskim reakcijama koje ugrožavaju život (gradus 4),
uključujući plućnu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacijenate sa
tromboembolijskim reakcijama gradusa ≤ 3 treba pažljivo pratiti
(NCI-CTCAE v.3).
Krvarenje
Pacijenti liječeni bevacizumabom imaju veći rizik od krvarenja, a
posebno krvarenja povezanog sa tumorom. Primjena lijeka Zirabev mora
trajno da se prekine kod pacijenata koji imaju krvarenje gradusa 3 ili 4
tokom terapije lijekom Zirabev (NCI-CTCAE v.3) (pogledajte dio 4.8).
Pacijenti sa neliječenim CNS metastazama redovno su izuzimani iz
kliničkih ispitivanja sa bevacizumabom, na osnovu procedura snimanja ili
znakova i simptoma. Prema tome, rizik od CNS krvarenja kod takvih
pacijenata nije prospektivno procijenjen u randomizovanim kliničkim
ispitivanjima (pogledajte dio 4.8). Stanje pacijenata mora da se prati
kako bi se uočili znaci i simptomi CNS krvarenja, a liječenje lijekom
Zirabev prekinulo u slučajevima intrakranijalnog krvarenja.
Ne postoje informacije o bezbjednosnom profilu bevacizumaba kod
pacijenata sa kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečenom
koagulopatijom ili kod pacijenata koji primaju kompletnu dozu
antikoagulantnih ljekova za liječenje tromboembolije prije započinjanja
liječenja bevacizumabom pošto su takvi pacijenti izuzeti iz kliničkih
ispitivanja. Prema tome, potrebno je preduzeti mjere opreza prije
započinjanja terapije kod tih pacijenata. Međutim, pacijenti kod kojih
se javila venska tromboza tokom terapije naizgled nijesu imali povišenu
stopu krvarenja ili krvarenje gradusa 3 ili ozbiljnije kada su liječeni
cijelom dozom varfarina i bevacizumaba istovremeno (NCI-CTCAE v.3).
Plućno krvarenje/hemoptizija
Pacijenti koji imaju karcinom pluća koji nije mikrokarcinom i liječe se
bevacizumabom mogu biti izloženi riziku od ozbiljnog, a u nekim
slučajevima i fatalnog plućnog krvarenja/hemoptizije. Pacijenti koji su
nedavno imali plućno krvarenje/hemoptiziju (> 2,5 ml svježe krvi) ne
smiju se liječiti lijekom Zirabev.
Kongestivna srčana insuficijencija (CHF) (pogledajte dio 4.8)
Reakcije koje su u skladu sa CHF događajem prijavljene su u kliničkim
ispitivanjima. Nalazi se kreću od asimptomatskog opadanja u ejekcionoj
frakciji lijeve komore do simptomatskog CHF događaja, koji zahtijeva
liječenje ili hospitalizaciju. Potrebno je preduzeti mjere opreza kada
se lijekom Zirabev liječe pacijenti sa klinički značajnim
kardiovaskularnim oboljenjem, kao što su postojeće oboljenje koronarne
arterije ili srčane insuficijencije.
Većina pacijenata koja je doživjela CHF događaj imala je metastatski
karcinom dojke i prethodno je bila liječena antraciklinima,
radioterapijom lijevog zida grudnog koša ili su bili prisutni drugi
faktori za CHF.
U studiji AVF3694g, kod pacijenata liječenih antraciklinima koji ranije
nijesu primali antracikline, nije primijećena veća incidencija CHF
događaja svih gradusa kod grupe koja je dobijala
antraciklin + bevacizumab u poređenju sa liječenjem samo antraciklinima.
CHF reakcije gradusa 3 ili višeg gradusa donekle su bile češće kod
pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom
nego kod pacijenata koji su primali samo hemoterapiju. To se podudara sa
nalazima pacijenata iz drugih studija metastatskog karcinoma dojke koji
nijesu istovremeno liječeni antraciklinima (NCI-CTCAE v.3) (pogledajte
dio 4.8).
Neutropenija i infekcije (pogledajte dio 4.8)
Povećane stope ozbiljne neutropenije, febrilne neutropenije ili
infekcije sa ozbiljnom neutropenijom ili bez nje (uključujući i neke
smrtne slučajeve) primijećeni su kod pacijenata liječenih nekim
mijelotoksičnim režimima hemoterapije sa dodatkom bevacizumaba u
poređenju sa samom hemoterapijom. Ovo se uglavnom viđa u kombinaciji sa
terapijama zasnovanim na platini ili taksanu pri liječenju NSCLC
karcinoma, mBC i u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom kod
upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma cerviksa.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije na
infuziju (pogledajte dio 4.8)
Pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja reakcija za infuziju ili
reakcija preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok). Preporučuje
se pomno praćenje pacijenata tokom primjene bevacizumaba i nakon toga,
kao što se očekuje kod svake infuzijske primjene terapijskog
humanizovanog monoklonskog antitijela. Ako dođe do reakcije, infuzija
mora da se obustavi i moraju se primijeniti odgovarajuće medicinske
terapije. Sistematska premedikacija nije potrebna.
Osteonekroza vilice (ONJ) (pogledajte dio 4.8)
Slučajevi ONJ događaja prijavljeni su kod pacijenata sa karcinomom koji
su liječeni bevacizumabom, a većina njih je prethodno ili istovremeno
primala intravenske bifosfonate, za koje ONJ predstavlje poznati rizik.
Potrebno je preduzeti mjere opreza kada se lijek Zirabev i intravenski
bifosfonati primjenjuju istovremeno ili uzastopno.
I invazivni stomatološki zahvati su poznati faktor rizika. Stomatološki
pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mjere moraju da se uzmu
u razmatranje prije započinjanja liječenja lijekom Zirabev. Kod
pacijenata koji su ranije primali ili trenutno primaju intravenske
bifosfonate trebalo bi izbjegavati stomatološke zahvate ako je to
moguće.
Intravitrealna upotreba
Lijek Zirabev nije formulisan za intravitrealnu upotrebu.
Poremećaji oka
Pojedinačni slučajevi i grupe ozbiljnih neželjenih reakcija oka
prijavljeni su nakon neodobrene intravitrealne upotrebe bevacizumaba
koji je dobijen iz bočica odobrenih za intravensku primjenu kod
pacijenata sa karcinomom. Ove reakcije obuhvataju zarazni endoftalmitis,
intraokularnu upalu poput sterilnog endoftalmitisa, uveitisa i
vitritisa, odvajanje mrežnjače, cijepanje pigmentiranog epitela
mrežnjače, povišen očni pritisk, intraokularno krvarenje poput
vitrealnog krvarenja ili krvarenja mrežnjače ili krvarenje konjuktive.
Neke od ovih reakcija su dovele do različitih stepena gubitka vida,
uključujući i trajno sljepilo.
Sistemska dejstva nakon intravitrealne upotrebe
Smanjenje koncentracije VEGF u cirkulaciji zabilježeno je nakon
intravitrealne terapije inhibitorima vaskularnog endotelnog faktora
rasta VEGF. Sistemske neželjene reakcije, uključujući neokularna
krvarenja i arterijske tromboembolijske reakcije, prijavljene su nakon
intravitrealne injekcije inhibitora VEGF.
Poremećaj rada jajnika/neplodnost
Bevacizumab može da ima negativan uticaj na plodnost kod žena
(pogledajte djelove 4.6 i 4.8). Zbog toga sa ženama koje bi mogle da
rađaju mora da se razgovara o strategijama za očuvanje plodnosti prije
započinjanja terapije lijekom Zirabev.
Informacije o pomoćnim supstancama
Ovaj medicinski proizvod sadrži 3,0 mg natrijuma po bočici od 4 ml, što
je isto kao 0,15% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa (RDI) prema SZO
od 2 g natrijuma za odraslu osobu.
Ovaj medicinski proizvod sadrži 12,1 mg natrijuma po bočici od 16 ml,
što je isto kao 0,61% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa (RDI) prema
SZO od 2 g natrijuma za odraslu osobu.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo antineoplastika na farmakokinetiku bevacizumaba
Nijesu primijećene klinički relevantne interakcije istovremeno
primjenjivane hemoterapije na farmakokinetiku bevacizumaba na osnovu
rezultata farmakokinetičke analize na populaciji. Ne postoje ni
statistički značajne ni klinički relevantne razlike u klirensu
bevacizumaba kod pacijenata koji primaju monoterapiju bevacizumabom u
odnosu na pacijente koji primaju bevacizumab u kombinaciji sa
interferonom alfa-2a, erlotinibom ili hemoterapijama (IFL, 5-FU/LV,
karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili
cisplatin/gemcitabin).
Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika
Nije primijećena klinički relevantna interakcija bevacizumaba na
farmakokinetiku istovremeno primjenjivanog interferona alfa 2a,
erlotiniba (i njegovog aktivnog metabolita, OSI-420), niti na
hemoterapije irinotekanom (i njegovim aktivnim metabolitom, SN38),
kapecitabinom, oksaliplatinom (što se utvrđuje mjerenjem slobodne i
ukupne platine) i cisplatinom. Nije moguće izvesti zaključke o uticaju
bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.
Kombinacija bevacizumaba i sunitinib malata
U dva klinička ispitivanja metastatskog karcinoma ćelija bubrega,
mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA) prijavljena je kod 7 od 19
pacijenata liječenih kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg na svake dvije
nedjelje) i sunitinib malata (50 mg dnevno).
MAHA je hemolitički poremećaj koji može da se ispolji uz fragmentaciju
crvenih zrnaca, anemiju i trombocitopeniju. Pored toga, kod nekih od
ovih pacijenata su primijećeni hipertenzija (uključujući krize
hipertenzije), povišen kreatinin i neurološki simptomi. Svi ovi nalazi
su bivali poništeni nakon prekida uzimanja bevacizumaba i sunitinib
malata (pogledajte djelove Hipertenzija, Proteinurija, PRES u dijelu
4.4).
Kombinacija sa terapijama zasnovanim na platini ili taksanu (pogledajte
djelove 4.4 i 4.8)
Povećane stope ozbiljne neutropenije, febrilne neutropenije ili
infekcije sa ozbiljnom neutropenijom ili bez nje (uključujući i neke
smrtne slučajeve) primijećeni su uglavnom kod pacijenata liječenih
terapijama zasnovanim na platini ili taksanu pri liječenju NSCLC i mBC
karcinoma.
Radioterapija
Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene radioterapije i
bevacizumaba nije ustanovljena.
EGFR monoklonska antitijela u kombinaciji sa režimima hemoterapije sa
bevacizumabom
Ispitivanja interakcija nijesu sprovedena. EGFR monoklonska antitijela
ne smiju da se primjenjuju za liječenje mCRC karcinoma u kombinaciji sa
hemoterapijom koja uključuje bevacizumab. Rezultati iz randomizovanih
studija faze III, PACCE i CAIRO-2, kod pacijenata sa mCRC ukazuju na to
da je upotreba anti-EGFR monoklonskih antitijela panitumumaba i
cetuksimaba, tim redom, u kombinaciji sa bevacizumabom i hemoterapijom
povezana sa smanjenjem PFS i/ili OS, kao i sa povećanom toksičnošću u
poređenju sa primjenom samo bevacizumabom i hemoterapije.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom (i do 6 mjeseci nakon) liječenja.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni bevacizumaba kod trudnica. Ispitivanja sa
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući
malformacije (pogledajte dio 5.3). Poznato je da molekule IgG mogu da
prođe kroz placentu, a pretpostavlje se se da bevacizumab može
spriječiti angiogenezu u fetusu, pa se zato sumnja da bi mogao izazivati
teške urođene mane kada se primjenjuje tokom trudnoće. Nakon stavljanja
lijeka u promet primijećeni su slučajevi abnormalnosti fetusa kod žena
koje su liječene samo bevacizumabom ili bevacizumabom u kombinaciji sa
poznatim hemoterapijskim embriotoksinima (pogledajte dio 4.8).
Bevacizumab je kontraindikovan u trudnoći (pogledajte dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se bevacizumab izlučuje u majčino mlijeko. Pošto se
majčin IgG izlučuje u mlijeko, a bevacizumab bi mogao da naškodi rastu i
razvoju djeteta (pogledajte dio 5.3), žene moraju da prekinu sa dojenjem
tokom terapije i ne smiju da doje najmanje šest mjeseci nakon posljednje
doze bevacizumaba.
Plodnost
Ponovljene studije o toksičnosti doze na životinjama pokazale su da je
moguće da bevacizumab ima nepovoljno dejstvo na plodnost kod žena
(pogledajte dio 5.3). U ispitivanju faze III, pri adjuvantnom liječenju
pacijenata sa karcinomom kolona, podstudija na ženama koje još nijesu
ušle u menopauzu pokazala je veću incidenciju novih slučajeva poremećaja
rada jajnika u grupi koja je primala bevacizumab u poređenju sa
kontrolnom grupom. Nakon prestanka liječenja bevacizumabom funkcija
jajnika se povratila kod većine pacijentkinja. Dugotrajni efekti
liječenja bevacizumabom na plodnost nijesu poznata.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Bevacizumab nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na upravljanje
vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, pospanost i sinkopa su
prijavljeni uz upotrebu bevacizumaba (pogledajte tabelu 1 u dijelu 4.8).
Ako pacijenti imaju simptome koji utiču na vid ili koncentraciju,
odnosno na sposobnost da reaguju, treba ih posavjetovati da ne voze i da
ne koriste mašine sve dok se ti simptomi ne povuku.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Opšti bezbjednosni profil bevacizumaba zasniva se na podacima dobijenim
od preko 5.700 pacijenata sa raznim malignitetima, koji su najčešće
liječeni bevacizumabom u kombinaciji sa hemoterapijom u kliničkim
ispitivanjima.
Najozbiljnije neželjene reakcije su:
- Gastrointestinalne perforacije (pogledajte dio 4.4).
- Krvarenje, uključujući plućno krvarenje/hemoptiziju, što je češće kod
pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (pogledajte dio 4.4).
- Arterijska tromboembolija (pogledajte dio 4.4).
Najčešće primijećene neželjene reakcije u svim kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata koji primaju bevacizumab bile su hipertenzija, umor ili
malaksalost, dijareja i bolovi u abdomenu.
Analiza podataka o kliničkoj bezbjednosti ukazuje na to da pojava
hipertenzije i proteinurije u okviru terapije bevacizumabom
najvjerovatnije zavisi od doze.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u ovom dijelu spadaju u sljedeće kategorije
učestalosti: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene
(≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetke
(< 1/10.000), nepoznate (ne mogu se procijeniti na osnovu postojećih
podataka).
U tabelama 1 i 2 su navedene neželjene reakcije povezane sa upotrebom
bevacizumaba u kombinaciji sa različitim režimima hemoterapije za više
indikacija, prema klasifikaciji organskih sistema MedDRA.
U tabeli 1 su prema učestalosti navedene sve neželjene reakcije za koje
je utvrđeno da imaju uzročnu vezu sa bevacizumabom putem:
- komparativnih incidencija zabilježenih u različitim terapijskim
grupama kliničkog ispitivanja (uz najmanje 10% razlike u odnosu na
kontrolnu grupu za reakcije gradusa 1–5 prema NCI-CTCAE ili najmanje
2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu za reakcije gradusa 3–5 prema
NCI-CTCAE,
- bezbjednosnih studija nakon odobrenja,
- spontanog izvještavanja,
- epidemioloških studija/studija koje nijesu intervencijske ili su
opservacione,
- ili putem procjene pojedinačnih izvještaja o slučajevima.
U tabeli 2 su navedene učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija.
Ozbiljne reakcije se definišu kao neželjene reakcije sa najmanje 2%
razlike u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim studijama za reakcije
gradusa 3–5 prema NCI‑CTCAE. U tabeli 2 su navedene i neželjene reakcije
za koje se smatra da su klinički bitne ili ozbiljne.
Neželjene reakcije nakon stavljanja lijeka u promet navedene su i u
tabeli 1 i u tabeli 2, tamo gdje je to primjenjivo. Detaljne informacije
o ovim reakcijama nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u tabeli
3.
Neželjene reakcije su dodate u odgovarajuću kategoriju učestalosti u
tabelama u nastavku u skladu sa najvećom incidencijom primijećenom u
bilo kojoj indikaciji.
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane
prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Neke od ovih neželjenih reakcija su reakcije koje se obično viđaju u
hemoterapiji. Međutim, bevacizumab može da pogorša te reakcije kada se
kombinuje sa agensima za hemoterapiju. Primjeri obuhvataju sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije kod primjene sa pegilisanim
lipozomalnim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu
neuropatiju kod primjene sa paklitakselom ili oksaliplatinom, poremećaje
noktiju ili alopeciju kod primjene sa paklitakselom i paronihiju u
kombinaciji sa erlotinibom.
Tabela 1 Neželjene reakcije prema učestalosti
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata učestalost |
| organskih | | | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+====================+:====================+==============================+:==========+========================+:===================+:=======================+
| Infekcije i | | Sepsa, apsces^(b,d), | | Nekrotizirajući | | |
| infestacije | | celulitis, infekcija, | | fasciitis^(a) | | |
| | | infekcija urinarnog trakta | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji krvi i | Febrilna | Anemija, limfopenija | | | | |
| limfnog sistema | neutropenija, | | | | | |
| | leukopenija, | | | | | |
| | neutropenija^(b), | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji imunog | | Preosjetljivost, reakcije na | | Anafilaktički | | |
| sistema | | infuziju^(a,b,d) | | šok^(a,d) | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji | Anoreksija, | Dehidratacija | | | | |
| metabolizma i | hipomagnezijemija, | | | | | |
| ishrane | hiponatrijemija | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna senzorna | Cerebrovaskularni akcident, | | Sindrom posteriorne | Hipertenzivna | |
| sistema | neuropatija^(b), | sinkopa, pospanost | | reverzibilne | encefalopatija^(a) | |
| | dizartrija, | | | encefalopatije^(a,b,d) | | |
| | glavobolja, | | | | | |
| | disgeuzija | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji oka | Poremećaj na nivou | | | | | |
| | oka, pojačano | | | | | |
| | suzenje | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Srčani poremećaji | | Kongestivna srčana | | | | |
| | | insuficijencija^(b,d), | | | | |
| | | supraventrikularna | | | | |
| | | tahikardija | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Vaskularni | Hipertenzija^(b,d), | Tromboembolija | | | | Aneurizme i disekcije |
| poremećaji | tromboembolija | (arterijska)^(b,d), | | | | arterije, bubrežna |
| | (venska)^(b,d) | krvarenje^(b,d), duboka | | | | trombotička |
| | | venska tromboza | | | | mikroangiopatija^(a,b) |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji | Dispneja, rinitis, | Plućno | | | | Plućna |
| respiratornog | epistaksa, kašalj | krvarenje/hemoptizija^(b,d), | | | | hipertenzija^(a), |
| sistema, toraksa i | | plućna embolija, hipoksija, | | | | perforacija nazalnog |
| medijastinuma | | disfonija^(a) | | | | septuma^(a) |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Rektalno krvarenje, | Gastrointestinalna | | | | Gastrointestinalna |
| poremećaji | stomatitis, | perforacija^(b,d), | | | | ulceracija^(a) |
| | opstipacija, | intestinalna perforacija, | | | | |
| | dijareja, mučnina, | ileus, intestinalna | | | | |
| | povraćanje, bolovi | opstrukcija, rektovaginalne | | | | |
| | u abdomenu | fistule^(d,e), | | | | |
| | | gastrointestinalni | | | | |
| | | poremećaj, proktalgija | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji jetre i | | | | | | Perforacija žučne |
| žuči | | | | | | kese^(a,b) |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Komplikacije pri | Sindrom palmarno-plantarne | | | | |
| potkožnog tkiva | zarastanju | eritrodizestezije | | | | |
| | rana^(b,d), | | | | | |
| | eksfolijativni | | | | | |
| | dermatitis, suva | | | | | |
| | koža, promjena boje | | | | | |
| | kože | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji | Artralgija, | Fistula^(b,d), mišićna | | | | Osteonekroza |
| mišićno-skeletnog, | mijalgija | slabost, bol u leđima | | | | vilice^(a,b), |
| vezivnog i | | | | | | |
| koštanog tkiva | | | | | | nemandibularna |
| | | | | | | osteonekroza^(a,f) |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji bubrega | Proteinurija^(b,d) | | | | | |
| i urinarnog | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Poremećaji | Poremećaj u | Bol u karlici | | | | |
| reproduktivnog | | | | | | |
| sistema i dojki | radu | | | | | |
| | jajnika^(b,c,d) | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Urođeni, porodični | | | | | | Abnormalnosti |
| i genetski | | | | | | fetusa^(a,b) |
| poremećaj | | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija, umor, | Letargija | | | | |
| reakcije na mjestu | pireksija, bol, | | | | | |
| primjene | upala sluzokože | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
| Ispitivanja | Smanjena težina | | | | | |
+--------------------+---------------------+------------------------------+-----------+------------------------+--------------------+------------------------+
Za događaje koji su zabilježeni kao neželjene reakcije na lijek u
kliničkim ispitivanjima svih gradusa težine i gradusa težine 3- 5,
prijavljena je najveća učestalost primijećena kod pacijenata. Podaci
nijesu usklađeni s obzirom na različito trajanje terapije.
^(a) Dodatne informacije potražite u tabeli 3 „Neželjene reakcije
prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet“.
^(b) Termini predstavljaju grupu događaja koji opisuju neki medicinski
koncept, a ne samo jedno stanje ili termin koji propisuje MedDRA
(Medical Dictionary for Regulatory Activities – Medicinski rječnik za
regulatorne aktivnosti). Ova grupa medicinskih termina može da obuhvata
istu osnovnu patofiziologiju (npr. arterijske tromboembolijske reakcije
obuhvataju cerebrovaskularne akcidente, cerebrovaskularne akcidente,
tranzitorne ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske
reakcije).
^(c) Na osnovu podstudije u okviru NSABP C-08 sa 295 pacijenata
^(d) Dodatne informacije potražite u nastavku, u dijelu „Dodatne
informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama“.
^(e) Rektovaginalne fistule su najčešće fistule u kategoriji
GI-vaginalnih fistula.
^(f) Primijećeno je samo u pedijatrijskoj populaciji.
Tabela 2 Ozbiljne neželjene reakcije prema učestalosti
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznata učestalost |
| organskih sistema | | | | | rijetko | |
+=======================+:===================+:=============================+:==========+:==============+:========+========================+
| Infekcije i | | Sepsa, celulitis, | | | | Nekrotizirajući |
| infestacije | | apsces^(a,b), infekcija, | | | | fasciitis^(c) |
| | | infekcija urinarnog trakta | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji krvi i | Febrilna | Anemija, limfopenija | | | | |
| limfnog sistema | neutropenija, | | | | | |
| | leukopenija, | | | | | |
| | neutropenija^(a), | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji imunog | | Preosjetljivost, reakcije na | | Anafilaktički | | |
| sistema | | infuziju^(a,b,c) | | šok^(b,c) | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji | | Dehidratacija, | | | | |
| metabolizma i ishrane | | hiponatrijemija | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna senzorna | Cerebrovaskularni akcident, | | | | Sindrom posteriorne |
| sistema | neuropatija^(a) | sinkopa, pospanost, | | | | reverzibilne |
| | | glavobolja | | | | encefalopatije |
| | | | | | | ^(a,b,c), |
| | | | | | | hipertenzivna |
| | | | | | | encefalopatija^(c) |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Srčani poremećaji | | Kongestivna srčana | | | | |
| | | insuficijencija^(a,b), | | | | |
| | | supraventrikularna | | | | |
| | | tahikardija | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Hipertenzija^(a,b) | Arterijska | | | | Aneurizme i disekcije |
| | | tromboembolija^(a,b), | | | | arterije, bubrežna |
| | | krvarenje^(a,b), | | | | trombotička |
| | | tromboembolija | | | | mikroangiopatija^(b,c) |
| | | (venska)^(a,b), duboka | | | | |
| | | venska tromboza | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji | | Plućno | | | | Plućna |
| respiratornogsistema, | | krvarenje/hemoptizija^(a,b), | | | | hipertenzija^(c), |
| toraksa i | | plućna embolija, epistaksa, | | | | perforacija nazalnog |
| medijastinuma | | dispneja, hipoksija | | | | septuma^(c) |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja, mučnina, | Intestinalna perforacija, | | | | Gastrointestinalna |
| poremećaji | povraćanje, bol u | ileus, intestinalna | | | | perforacija^(a,b), |
| | abdomenu | opstrukcija, rektovaginalne | | | | gastrointestinalne |
| | | fistule^(c,d), | | | | ulceracije^(c), |
| | | | | | | rektalno krvarenje |
| | | Gastrointestinalni | | | | |
| | | poremećaj, stomatitis, | | | | |
| | | proktalgija | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji jetre i | | | | | | Perforacija žučne |
| žuči | | | | | | kese^(b,c) |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji kože i | | Komplikacije pri zarastanju | | | | |
| potkožnog tkiva | | rana^(a,b), sindrom | | | | |
| | | palmarno-plantarne | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji | | Fistula^(a,b), | | | | Osteonekroza |
| mišićno-skeletnog, | | | | | | vilice^(b,c) |
| vezivnog i koštanog | | mijalgija, artralgija, | | | | |
| tkiva | | mišićna slabost, bol u | | | | |
| | | leđima | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji bubrega i | | Proteinurija^(a,b) | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Poremećaji | | Bol u karlici | | | | Poremećaj rada |
| reproduktivnog | | | | | | jajnika^(a,b) |
| sistema i dojki | | | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Urođeni, porodični i | | | | | | Abnormalnosti |
| genetski poremećaj | | | | | | fetusa^(a,c) |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija, umor | Bol, letargija, upala | | | | |
| reakcije na mjestu | | sluzokože | | | | |
| primjene | | | | | | |
+-----------------------+--------------------+------------------------------+-----------+---------------+---------+------------------------+
U tabeli 2 su navedene učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija.
Ozbiljne reakcije se definišu kao neželjene reakcije sa najmanje 2%
razlike u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim studijama za reakcije
gradusa 3–5 prema NCI-CTCAE. U tabeli 2 su navedene i neželjene reakcije
za koje MAH smatra da su klinički bitne ili ozbiljne. Ove klinički bitne
neželjene reakcije prijavljene su u kliničkim ispitivanjima, ali
reakcije gradusa 3–5 nijesu ostvarile graničnu vrijednost od najmanje 2%
razlike u poređenju sa kontrolnom grupom. Tabela 2 obuhvata i klinički
značajne neželjene reakcije koje su primijećene samo nakon stavljanja
lijeka u promet, pa stoga njihova učestalost i gradus prema NCI-CTCAE
nijesu poznati. Ove klinički značajne reakcije su zato uključene u
tabelu 2 u okviru kolone pod naslovom „Učestalost nije poznata“.
^(a) Termini predstavljaju grupu događaja koji opisuju neki medicinski
koncept, a ne samo jedno stanje ili termin koji propisuje MedDRA
(Medical Dictionary for Regulatory Activities – Medicinski rječnik za
regulatorne aktivnosti). Ova grupa medicinskih termina može da obuhvata
istu osnovnu patofiziologiju (npr. arterijske tromboembolijske reakcije
obuhvataju cerebrovaskularne akcidente, cerebrovaskularne akcidente,
tranzitorne ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske
reakcije).
^(b) Dodatne informacije potražite u nastavku, u dijelu „Dodatne
informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama“
^(c) Dodatne informacije potražite u tabeli 3 „Neželjene reakcije
prijavljene u okruženju nakon stavljanja lijeka u promet“.
^(d) Rektovaginalne fistule su najčešće fistule u kategoriji
GI-vaginalnih fistula.
Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (pogledajte dio 4.4)
Bevacizumab je povezan sa ozbiljnim slučajevima gastrointestinalnih
perforacija.
Gastrointestinalne perforacije su prijavljene u kliničkim ispitivanjima
sa incidencijom manjom od 1% kod pacijenata sa nemikrokarcinom
karcinomom pluća, do 1,3% kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
dojke, do 2,0% kod pacijenata sa metastatskim karcinomom renalnih ćelija
ili kod pacijenata sa karcinomom jajnika, a do 2,7% (uključujući
gastrointestinalne fistule i apsces) kod pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom. Iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa
upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom cerviksa (studija
GOG‑0240), GI perforacije (svi gradusi) prijavljene su kod 3,2%
pacijenata, od kojih su svi u anamnezi imali zračenja karlice.
Pojavljivanje ovih događaja razlikovalo se po tipu i ozbiljnosti, a
kretalo se u opsegu od slobodnog vazduha koji je uočen na običnom
rendgenskom snimku abdomena i koji je riješen bez liječenja, do
intestinalne perforacije sa abdominalnim apscesom i smrtnim ishodom. U
nekim slučajevima je bila prisutna postojeća intraabdominalna
inflamacija, bilo usljed čira na želucu, nekroze tumora, divertikulitisa
ili kolitisa vezanog za hemoterapiju.
Smrtni ishod je prijavljen kod približno trećine ozbiljnih slučajeva
gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2–1% svih
pacijenata liječenih bevacizumabom.
U okviru kliničkih ispitivanja bevacizumaba, gastrointestinalne fistule
(svi gradusi) prijavljene su sa incidencijom od najviše 2% kod
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom i karcinomom
jajnika, ali su ređe prijavljivani i kod pacijenata sa drugim vrstama
karcinoma.
GI-vaginalne fistule u studiji GOG-0240
U ispitivanju upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma cerviksa,
incidencija GI‑vaginalnih fistula iznosila je 8,3% kod pacijentkinja
liječenih bevacizumabom, a 0,9% u kontrolnoj grupi pacijentkinja, od
kojih su sve imale istoriju ranijeg zračenja karlice. Učestalost
GI-vaginalnih fistula u grupi liječenoj bevacizumabom uz hemoterapiju
bila je viša kod pacijentkinja sa rekurentnim pojavama u okviru polja
prethodnog zračenja (16,7%) u poređenju sa pacijentkinjama koje se
ranije nijesu podvrgavale zračenju i/ili nemaju rekurentne pojave u
okviru polja prethodnog zračenja (3,6%). Odgovarajuće učestalosti u
kontrolnoj grupi koja je primala samo hemoterapiju iznosile su 1,1%,
odnosno 0,8%. Pacijentkinje kod kojih su se razvile GI-vaginalne fistule
možda imaju i opstrukcije crijeva, pa je neophodna hirurška
intervencija, kao i ostomije radi preusmjeravanja.
Fistule van GI trakta (pogledajte dio 4.4).
Upotreba bevacizumaba je povezana sa ozbiljnim slučajevima fistula,
uključujući reakcije sa smrtnim ishodom.
U kliničkom ispitivanju na pacijentkinjama sa upornim, rekurentnim ili
metastatskim karcinomom cerviksa (GOG-0240), kod 1,8% pacijentkinja
liječenih bevacizumabom i 1,4% pacijentkinja iz kontrolne grupe
prijavljeno je postojanje vaginalnih, vezikalnih i fistula ženskog
genitalnog trakta, koje su van gastrointestinalnog trakta.
Rijetki (≥ 0,1% do < 1%) izvještaji o fistulama koje obuhvataju dio
tijela koji nije gastrointestinalni trakt (npr. bronhopleuralne i
bilijarne fistule) primijećeni su u više različitih indikacija. Fistule
su prijavljene i nakon stavljanja lijeka u promet.
Reakcije su prijavljene u različitim vremenskim trenucima tokom
liječenja, u periodu od jedne nedjelje do više od 1 godine od početka
primjene bevacizumaba, a najviše reakcija se dogodilo u prvih 6 mjeseci
terapije.
Zarastanje rana (pogledajte dio 4.4).
Pošto bevacizumab može da ima nepovoljan uticaj na zarastanje rana,
pacijenti koji su se podvrgli većem hirurškom zahvatu u prethodnih 28
dana isključeni su iz učešća u kliničkim ispitivanjima faze III.
U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije
bilo povećanog rizika od postoperativnog krvarenja ili komplikacija sa
zarastanjem rane kod pacijenata koji su se podvrgli većem hirurškom
zahvatu 28–60 dana prije započinjanja liječenja bevacizumabom. Povećana
incidencija postoperativnog krvarenja ili komplikacija sa zarastanjem
rane u roku od 60 dana od većeg hirurškog zahvata primijećena je ako je
pacijent liječen bevacizumabom u trenutku operacije. Incidencija je
varirala od 10% (4/40) do 20% (3/15).
Prijavljene su ozbiljne komplikacije sa zarastanjem rane, uključujući
anastomotske komplikacije, a neke od njih su imale smrtni ishod.
U ispitivanjima lokalnog rekurentnog i metastatskog karcinoma dojke
primijećene su komplikacije sa zarastanjem rane gradusa 3–5 kod najviše
1,1% pacijenata koji su primali bevacizumab u poređenju sa 0,9%
pacijenata u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).
U kliničkim ispitivanjima karcinoma jajnika primijećene su komplikacije
sa zarastanjem rane gradusa 3–5 kod najviše 1,8% pacijenata u grupi sa
bevacizumabom u poređenju sa 0,1% pacijenata u kontrolnoj grupi
(NCI-CTCAE v.3).
Hipertenzija (pogledajte dio 4.4)
U kliničkim ispitivanjima, sa izuzetkom studije JO25567, ukupna
incidencija hipertenzije (svih gradusa) kretala se do 42,1% u grupama
koje obuhvataju bevacizumab, u poređenju sa najviše 14% u kontrolnim
grupama. Ukupna incidencija hipertenzije gradusa 3 i 4 prema NCI-CTC kod
pacijenata koji su primali bevacizumab kretala se od 0,4% do 17,9%.
Hipertenzija gradusa 4 (hipertenzivna kriza) desila se kod najviše 1,0%
pacijenata liječenih bevacizumabom i hemoterapijom u poređenju sa
najviše 0,2% pacijenata koji su liječeni samo istom hemoterapijom.
U studiji JO25567 su svi gradusi hipertenzije primijećeni kod 77,3%
pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa erlotinibom kao
prvu liniju liječenja za NSCLC koji ne obuhvata skvamozne ćelije sa
mutacijama koje aktiviraju EGFR, u poređenju sa 14,3% pacijenata
liječenih samo erlotinibom. Hipertenzija gradusa 3 javila se kod 60,0%
pacijenata liječenih bevacizumabom sa erlotinibom u poređenju sa 11,7%
pacijenata liječenih samo erlotinibom. Nije bilo događaja hipertenzije
gradusa 4 ili 5.
Hipertenzija je generalno adekvatno kontrolisana oralnim ljekovima
protiv hipertenzije, kao što su inhibitori enzima koji konvertuje
angiotenzin, diuretici i blokatori kanala kalcijuma. Rijetko je izazvala
prekid liječenja bevacizumabom ili hospitalizaciju.
Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi hipertenzivne encefalopatije, a
neki od njih su imali smrtni ishod.
Rizik od hiptertenzije povezane sa bevacizumabom nije bio u korelaciji
sa karakteristikama pacijenata na početku terapije osnovnim bolestima
ili istovremenom terapijom.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (pogledajte dio 4.4)
Prijavljeni su rijetki slučajevi kada su se kod pacijenata liječenih
bevacizumabom pojavili znakovi i simptomi koji odgovaraju sindromu PRES,
rijetkom neurološkom poremećaju. Manifestacija može da obuhvata napade,
glavobolje, izmijenjen mentalni status, smetnje u vidu ili kortikalno
sljepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Kliničko prezentovanje
sindroma PRES je obično nespecifično, pa je za dijagnozu sindroma PRES
neophodna potvrda snimanjem mozga, najbolje magnetnom rezonancom.
Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se rano
prepoznavanje simptoma uz blagovremeno liječenje konkretnih simptoma,
uključujući kontrolu hipertenzije (ako je povezan sa ozbiljnom
nekontrolisanom hipertenzijom), kao i prekid terapije bevacizumabom.
Simptomi obično nestaju ili se popravljaju u roku od nekoliko dana od
prekida liječenja, mada su se kod nekih pacijenata javile neke
neurološke sekvele. Bezbjednost ponovnog pokretanja terapije
bevacizumabom kod pacijenata koji su prethodno imali PRES nije poznata.
U svim kliničkim ispitivanjima prijavljeno je 8 slučajeva sindroma
PRES-a. Dva od tih osam slučajeva nijesu imala radiološku potvrdu putem
MR.
Proteinurija (pogledajte dio 4.4)
U kliničkim ispitivanjima, proteinurija je prijavljena u opsegu od 0,7%
do 54,7% pacijenata koji su primali bevacizumab.
Proteinurija se po ozbiljnosti kretala od klinički asimptomatske,
tranzijentne protineurije u tragovima do nefrotskog sindroma, a velika
većina je bila proteinurija gradusa 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinurija
gradusa 3 prijavljena je kod do 10,9% liječenih pacijenata. Proteinurija
gradusa 4 (nefrotski sindrom) primijećena je kod do 1,4% liječenih
pacijenata. Prije početka terapije lijekom Zirabev preporučuje se
testiranje za proteinuriju. U većini kliničkih ispitivanja nivoi
proteina u urinu od ≥ 2 g/24 h doveli su do obustavljanja terapije
bevacizumabom do oporavka na < 2 g/24 h.
Krvarenje (pogledajte dio 4.4)
U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije, ukupna incidencija reakcija
krvarenja gradusa 3–5 prema NCI-CTCAE v.3 kretala se od 0,4% do 6,9% kod
pacijenata liječenih bevacizumabom, u poređenju sa 4,5% pacijenata u
kontrolnoj grupi sa hemoterapijom.
U kliničkom ispitivanju na pacijentkinjama sa upornim, rekurentnim ili
metastatskim karcinomom cerviksa (studija GOG‑0240), reakcije krvarenja
gradusa 3–5 prijavljene su kod najviše 8,3% pacijentkinja liječenih
bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju
sa 4,6% pacijentkinja liječenih paklitakselom i topotekanom.
Reakcije krvarenja koje su primijećene u kliničkim ispitivanjima
pretežno su bila krvarenja vezana za tumor (pogledajte u nastavku) i
manja mukokutana krvarenja (npr. epistaksa).
Krvarenje vezano za tumor (pogledajte dio 4.4)
Veliko ili obimno plućno krvarenje/hemoptizija primijećeno je
prvenstveno u ispitivanjima kod pacijenata sa nemikrocelularnim
karcinomom pluća (NSCLC). Mogući faktori rizika obuhvataju histologiju
skvamoznih ćelija, liječenje antireumatskim/antiinflamatornim
supstancama, liječenje antikoagulansima, prethodnu radioterapiju,
terapiju bevacizumabom, prethodnu medicinsku istoriju ateroskleroze,
centralnu lokaciju tumora i kavitaciju tumora prije terapije ili tokom
nje. Jedine promjenljive koje su pokazale statistički značajne
korelacije sa krvarenjem bile su terapija bevacizumabom i histologija
skvamoznih ćelija. Pacijenti koji imaju NSCLC sa poznatom histologijom
skvamoznih ćelija ili mješovitog tipa ćelija sa preovladajućom
histologijom skvamoznih ćelija isključeni su iz narednih ispitivanja
faze III, dok su pacijenti sa tumorom nepoznate histologije bili
uključeni.
Kod pacijenata koji imaju NSCLC, ali ne i pretežno skvamoznu
histologiju, reakcije svih gradusa su primijećene sa učestalošću od
najviše 9,3% pri liječenju bevacizumabom sa hemoterapijom u poređenju sa
najviše 5% kod pacijenata liječenih samo hemoterapijom. Reakcije gradusa
3–5 su primijećene kod najviše 2,3% pacijenata liječenih bevacizumabom
sa hemoterapijom u poređenju sa < 1% liječenih samo hemoterapijom
(NCI-CTCAE v.3). Veliko ili obimno plućno krvarenje/hemoptizija može da
se desi iznenada i do dvije trećine ozbiljnih plućnih krvarenja imalo je
smrtan ishod.
Krvarenja u gastrointestinalnom traktu, uključujući rektalno krvarenje i
melenu, prijavljena su kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom, a
procijenjena su kao krvarenja vezana za tumor.
Krvarenje vezano za tumor takođe je rijetko primijećeno kod drugih vrsta
i lokacija tumora, uključujući slučajeve krvarenja u centralnom nervnom
sistemu (CNS) kod pacijenata sa metastazama na CNS sistemu (pogledajte
dio 4.4).
Incidencija krvarenja u CNS sistemu kod pacijenata sa neliječenim
metastazama u CNS-ukoji primaju bevacizumab nije prospektivno
procijenjena u randomizovanim kliničkim ispitivanjima. U eksplorativnoj
retrospektivnoj analizi podataka iz 13 dovršenih randomizovanih
ispitivanja kod pacijenata sa različitim vrstama tumora, 3 pacijenta od
91 (3,3%) sa metastazama na mozgu doživjela su krvarenje u CNS-u (svi
gradusa 4) kada su liječeni bevacizumabom, u poređenju sa 1 slučajem
(gradus 5) od 96 pacijenata (1%) koji nijesu bili izloženi bevacizumabu.
U dvije naknadne studije kod pacijenata sa liječenim metastazama na
mozgu (koje su obuhvatale oko 800 pacijenata) prijavljen je jedan slučaj
krvarenja u CNS-u gradusa 2 među 83 ispitanika liječena bevacizumabom
(1,2%) u trenutku periodične analize bezbjednosti (NCI-CTCAE v.3).
U svim kliničkim ispitivanjima je primijećeno mukokutano krvarenje kod
najviše 50% pacijenata koji su liječeni bevacizumabom. Najčešće je u
pitanju bila epistaksa gradusa 1 prema NCI-CTCAE v.3 koja je trajala
manje od 5 minuta, rješavala se bez medicinskih intervencija i nije
zahtijevala promjene u režimu liječenja bevacizumabom. Podaci o
kliničkoj bezbjednosti ukazuju na to da incidencija manjeg mukokutanog
krvarenja (npr. epistakse) vjerovatno zavisi od doze.
Pojavile su se i manje učestale reakcije manjeg mukokutanog krvarenja na
drugim lokacijama, kao što su gingivalno ili vaginalno krvarenje.
Tromboembolija (pogledajte dio 4.4)
Arterijska tromboembolija
Povećana incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija primijećena
je kod pacijenata liječenih bevacizumabom u svim indikacijama,
uključujući cerebrovaskularne akcidente, infarkt miokarda, tranzitorne
ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske reakcije.
U kliničkim ispitivanjima se ukupna incidencija arterijskih
tromboembolijskih reakcija kretala do 3,8% u grupama koje obuhvataju
bevacizumab, u poređenju sa najviše 2,1% u kontrolnim grupama sa
hemoterapijom. Smrtni ishod je prijavljen kod 0,8% pacijenata koji su
primali bevacizumab u poređenju sa 0,5% pacijenata koji su primali samo
hemoterapiju. Cerebrovaskularni akcidenti (uključujući tranzitorne
ishemijske atake) prijavljeni su kod najviše 2,7% pacijenata liječenih
bevacizumabom u kombinaciji sa hemoterapijom u poređenju sa najviše 0,5%
pacijenata liječenih samo hemoterapijom. Infarkt miokarda je prijavljen
kod najviše 1,4% pacijenata liječenih bevacizumabom u kombinaciji sa
hemoterapijom u poređenju sa najviše 0,7% pacijenata koji su liječeni
samo hemoterapijom.
U jednom kliničkom ispitivanju koje je procjenjivalo bevacizumab u
kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom, AVF2192g, uključeni
su pacijenti sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nijesu bili
kandidati za liječenje irinotekanom. U ovom ispitivanju su arterijske
tromboembolijske reakcije primijećene kod 11% (11/100) pacijenata u
poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi sa hemoterapijom.
Venska tromboembolija
Incidencija venskih tromboembolijskih reakcija u kliničkim ispitivanjima
bila je slična kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji
sa hemoterapijom u poređenju sa onima koji su primali samo kontrolnu
hemoterapiju. Venske tromboembolijske reakcije obuhvataju duboku vensku
trombozu, plućnu emboliju i tromboflebitis.
U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije, ukupna incidencija venskih
tromboembolijskih reakcija kretala se od 2,8% do 17,3% kod pacijenata
liječenih bevacizumabom, u poređenju sa 3,2% do 15,6% u kontrolnim
grupama.
Venske tromboembolijske reakcije gradusa 3–5 (NCI-CTCAE v.3) prijavljene
su kod najviše 7,8% pacijenata liječenih hemoterapijom uz bevacizumab u
poređenju sa najviše 4,9% kod pacijenata liječenih samo hemoterapijom
(sve indikacije izuzev upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma
cerviksa).
Iz kliničkog ispitivanja na pacijentima sa upornim, rekurentnim ili
metastatskim karcinomom cerviksa (studija GOG‑0240), venski
tromboembolijski događaji gradusa 3–5 prijavljeni su kod najviše 15,6%
pacijenata liječenih bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i
cisplatinom u poređenju sa 7,0% pacijenata liječenih paklitakselom i
cisplatinom.
Pacijenti koji su doživjeli vensku tromboembolijsku reakciju mogu imati
veći rizik od ponovne pojave ako primaju bevacizumab u kombinaciji sa
hemoterapijom u odnosu na samo hemoterapiju.
Kongestivna insuficijencija srca (CHF)
U kliničkim ispitivanjima sa bevacizumabom, primijećena je kongestivna
insuficijencija srca (CHF) kod svih indikacija karcinoma koje su
proučavane do sada, ali događalo se najviše kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke. U četiri ispitivanja faze III (AVF2119g,
E2100, BO17708 i AVF3694g) kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
dojke CHF gradusa 3 (NCI-CTCAE v.3) ili više prijavljen je kod najviše
3,5% kod pacijenata liječenih bevacizumabom u kombinaciji sa
hemoterapijom, u poređenju sa najviše 0,9% pacijenata u kontrolnim
grupama. Kod pacijenata u studiji AVF3694g koji su primali antracikline
istovremeno sa bevacizumabom incidencija CHF gradusa 3 ili više za
odgovarajuće grupe za bevacizumab i kontrolu bila je slična onoj u
drugim studijama metastatskog karcinoma dojke: 2,9% u grupi
antraciklin + bevacizumab i 0% u grupi antraciklin + placebo. Pored
toga, u studiji AVF3694g je incidencija CHF svih gradusa bila slična u
grupama antraciklin + bevacizumab (6,2%) i antraciklin + placebo (6,0%).
Većina pacijenata kod kojih se tokom ispitivanja mBC razvio CHF
ispoljila je poboljšanje simptoma i/ili funkcije lijeve komore nakon
odgovarajuće medicinske terapije.
U većini kliničkih ispitivanja bevacizumaba su izuzeti pacijenti koji su
već imali CHF kategorije NYHA (New York Heart Association) II-IV, prema
tome, nijesu dostupne informacije o riziku za CHF kod ove populacije.
Prethodno izlaganje antraciklinima i/ili prethodno zračenje grudnog koša
mogu biti mogući faktori rizika za razvoj CHF.
Povećana incidencija CHF je primijećena u kliničkom ispitivanju na
pacijentima sa difuznim limfomom velikih B ćelija kada su primali
bevacizumab sa kumulativnom dozom doksorubicina većom od 300 mg/m². Ovo
kliničko ispitivanje faze III poredilo je terapiju
rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) sa
bevacizumabom i terapiju R‑CHOP bez bevacizumaba. Mada je incidencija
CHF u obje grupe bila veća od one prethodno primijećene za terapiju
doksorubicinom, stopa je bila viša u grupi R-CHOP sa bevacizumabom. Ovi
rezultati sugerišu na potrebu pažljivog kliničkog praćenja uz
odgovarajuću procjenu srčane funkcije kod pacijenata koji su izloženi
kumulativnim dozama doksorubicina višim od 300 mg/m² u kombinaciji sa
bevacizumabom.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije na
infuziju (pogledajte dio 4.4 i iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet
u nastavku)
U nekim kliničkim ispitivanjima su anafilaktičke i anafilaktoidne
reakcije prijavljene češće kod pacijenata koji su primali bevacizumab u
kombinaciji sa hemoterapijom nego kod onih koji su primali samo
hemoterapiju. Incidencija ovih reakcija u nekim kliničkim ispitivanjima
bevacizumaba je česta (do 5% kod pacijenata liječenih bevacizumabom).
Infekcije
Iz kliničkog ispitivanja na pacijentima sa upornim, rekurentnim ili
metastatskim karcinomom cerviksa (studija GOG‑0240), infekcije gradusa
3–5 prijavljene su kod najviše 24% pacijenata liječenih bevacizumabom u
kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju sa 13% pacijenata
liječenih paklitakselom i topotekanom.
Poremećaj rada jajnika/neplodnost (pogledajte djelove 4.6 i 4.8)
U studiji NSABP C-08, ispitivanju faze III bevacizumaba kao adjuvantnog
liječenja pacijenata sa karcinomom kolona, incidencija novih slučajeva
poremećaja rada jajnika, koji se definišu kao amenoreja koja traje 3 ili
više mjeseci, nivo FSH ≥ 30 mIU/ml i negativni test na trudnoću putem
seruma β-HCG, procijenjena je kod 295 žena koje još nijesu ušle u
menopauzu. Novi slučajevi poremećaja rada jajnika prijavljeni su kod
2,6% pacijenata u grupi mFOLFOX-6 u poređenju sa 39% u grupi mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Nakon prestanka liječenja bevacizumabom funkcija jajnika se
povratila kod 86,2% ovih žena koje je bili moguće procijeniti.
Dugotrajna dejstva liječenja bevacizumabom na plodnost nijesu poznata.
Odstupanja laboratorijskih analiza
Smanjeni broj neutrofila, smanjeni broj leukocita i prisustvo proteina u
urinu mogu da se povežu sa liječenjem bevacizumabom.
U svim kliničkim ispitivanjima su se sljedeće abnormalnosti
laboratorijskih analiza gradusa 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) javile kod
pacijenata liječenih bevacizumabom uz najmanje 2% razlike u poređenju sa
kontrolnom grupom: hiperglikemija, niža vrijednost hemoglobina,
hipokalijemija, hiponatrijemija, smanjen broj leukocita, povišen
internacionalni normalizovani odnos (INR).
Klinička ispitivanja su pokazala da su prolazna povećanja kreatinina u
serumu (u opsegu od 1,5–1,9 puta početni nivo), kako sa proteinurijom
tako i bez nje, povezana sa upotrebom bevacizumaba. Primijećeno
povećanje kreatinina u serumu nije povezano sa većom incidencijom
kliničkih manifestacija oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata
liječenih bevacizumabom.
Druge posebne populacije
Stariji pacijenti
U randomizovanim kliničkim ispitivanjima je starost > 65 godina bila
povezana sa povećanim rizikom od razvoja arterijskih tromboembolijskih
reakcija, uključujući cerebrovaskularne akcidente (CVA), tranzitorne
ishemijske atake (TIA) i infarkte miokarda (MI). Druge reakcije veće
učestalosti koje su primijećene kod pacijenata starijih od 65 godina
bile su leukopenija i trombocitopenija gradusa 3–4 (NCI-CTCAE v.3); kao
i neutropenija, dijareja, mučnina, glavobolja i umor svih gradusa u
poređenju sa pacijentima starosti ≤ 65 godina prilikom liječenja
bevacizumabom (pogledajte djelove 4.4 i 4.8 u okviru podnaslova
„Tromboembolija“). U jednom kliničkom ispitivanju je incidencija
hiptertenzije gradusa ≥ 3 bila dvostruko viša kod pacijenata starosti >
65 godina nego kod mlađe grupe (< 65 godina). U studiji sa pacijentima
koji imaju rekurentni karcinom jajnika otporan na platinu prijavljene su
i alopecija, upala sluzokože, periferna senzorna neuropatija,
proteinurija i hipertenzija i dešavale su se najmanje 5% višom stopom u
CT + BV grupi za pacijente liječene bevacizumabom koji imaju ≥ 65 godina
starosti u odnosu na pacijente liječene bevacizumabom starosti < 65
godina.
Nije primijećeno povećanje incidencije drugih reakcija, uključujući
gastrointestinalne perforacije, komplikacije sa zarastanjem rane,
kongestivna insuficijencija srca i krvarenje, kod starijih pacijenata
(> 65 godina) koji primaju bevacizumab u poređenju sa onima starosti ≤
65 godina i liječenih bevacizumabom.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba nijesu utvrđene kod djece mlađe od
18 godina.
U studiji BO25041, u kojoj se ispitivao bevacizumab kao dodatak
postoperativnoj terapiji zračenjem (RT) sa istovremenom i adjuvantnom
primjenom temozolomida kod pedijatrijskih pacijenata sa tek
dijagnostikovanim supratentorijalnim, infratentorijalnim, cerebelarnim
ili pedunkularnim gliomom visokog gradusa, bezbjednosni profil bio je
uporediv sa onim primijećenim kod drugih vrsta tumora kod odraslih osoba
liječenih bevacizumabom.
U studiji BO20924, u kojoj se ispitivao bevacizumab sa trenutnom
standardnom terapijom u liječenju metastatskog rabdomiosarkoma i sarkoma
mekog tkiva koji nije rabdomiosarkom, bezbjednosni profil za djecu
liječenu bevacizumabom bio je uporediv sa onim primijećenim kod odraslih
osoba liječenih bevacizumabom.
Bevacizumab nije odobren za upotrebu na pacijentima mlađim od 18 godina.
U izvještajima objavljenim u literaturi zabilježeni su slučajevi
nemandibularne osteonekroze kod pacijenata mlađih od 18 godina liječenih
bevacizumabom.
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet
Tabela 3 Neželjene reakcije prijavljene u okruženju nakon stavljanja lijeka u promet
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Klasifikacija | Neželjene reakcije (učestalost*) |
| organskih sistema | |
| (SOC) | |
+====================+:===================================================+
| Infekcije i | Nekrotizirajući fasciitis, obično sekundarna |
| infestacije | pojava kod komplikacija pri zarastanju rana, |
| | gastrointestinalna perforacija ili formiranje |
| | fistula (rijetko) (pogledajte i dio 4.4) |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Reakcije preosjetljivosti i reakcije na infuziju |
| sistema | (često); sa sljedećim mogućim propratnim |
| | manifestacijama: dispneja/poteškoće sa disanjem, |
| | crvenilo/osip, hipotenzija ili hipertenzija, |
| | desaturacija kiseonikom, bol u grudnom košu, |
| | grčevi ili mučnina/povraćanje (pogledajte i dio |
| | 4.4 i prethodno navedene „Reakcije |
| | preosjetljivosti/reakcije na infuziju“) |
| | |
| | Anafilaktički šok (rijetko) (pogledajte i dio 4.4) |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Hipertenzivna encefalopatija (veoma rijetko) |
| sistema | (pogledajte i dio 4.4 i dio „Hipertenzija“ u |
| | dijelu 4.8) |
| | |
| | Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije |
| | (PRES), (rijetko) (pogledajte i dio 4.4) |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Vaskularni | Renalna trombotska mikroangiopatija, koja klinički |
| poremećaji | može da se manifestuje kao proteinurija (nije |
| | poznato) sa istovremenom upotrebom sunitiniba ili |
| | bez nje. Dodatne informacije o proteinuriji |
| | potražite u dijelu 4.4 i u dijelu „Proteinurija“ u |
| | dijelu 4.8. |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji | Perforacija nazalnog septuma (nije poznato) |
| disajnog sistema, | |
| toraksa i | Pulmonalna hipertenzija (nije poznato) |
| medijastinuma | |
| | Disfonija (često) |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalni ulkus (nije poznato) |
| poremećaji | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji jetre i | Perforacija žučne kese (nije poznato) |
| žuči | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji | Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod |
| mišićno-skeletnog, | pacijenata liječenih bevacizumabom, a većina njih |
| vezivnog i | se desila kod pacijenata koji su imali prepoznate |
| koštanog tkiva | faktore rizika za osteonekrozu vilice, naročito |
| | izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili |
| | istoriju dentalnih oboljenja koja su zahtijevala |
| | invazivne stomatološke procedure (pogledajte i dio |
| | 4.4) |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| | Slučajevi nemandibularne osteonekroze su |
| | primijećeni kod pedijatrijskih pacijenata |
| | liječenih bevacizumabom (pogledajte dio 4.8 |
| | „Pedijatrijska populacija“). |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Urođeni, porodični | Primijećeni su slučajevi abnormalnosti na fetusima |
| i genetski | kod žena koje su liječene samo bevacizumabom ili |
| poremećaj | bevacizumabom u kombinaciji sa poznatim |
| | hemoterapijskim embriotoksinima (pogledajte dio |
| | 4.6) |
+--------------------+----------------------------------------------------+
* Ako je navedena, učestalost je izvedena iz podataka kliničkog
ispitivanja
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kôd za online prijavu sumnje na neželjene reakcije:
4.9 Predoziranje
Najviša doza testirana na ljudima (20 mg/kg tjelesne mase, intravenski
na svake 2 nedjelje) povezana je sa ozbiljnim migrenama kod nekoliko
pacijenata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapeutska grupa: ljekovi za liječenje karcinoma
imunomodulatori, antineoplastici, ostali antineoplastici, monoklonska
antitijela
ATC kôd: L01FG01
Lijek Zirabev je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na
veb-sajtu Evropske agencije za ljekove http://www.ema.europa.eu.
Mehanizam djelovanja
Bevacizumab se vezuje za vaskularni endotelni faktor rasta (engl.
vascular endothelial growth factor, VEGF), ključni medijator
vaskulogeneze i angiogeneze, pa na taj način sprečava vezivanje VEGF za
receptore Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini endotelnih ćelija.
Neutralizacijom biološke aktivnosti VEGF-a smanjuje se vaskularizacija
tumora, normalizuje se preostala tumorska vaskularna mreža i inhibira se
formiranje nove vaskulature tumora, čime se inhibira rast tumora.
Farmakodinamski efekti
Primjena bevacizumaba ili njegovog parentalnog mišjeg antitijela na
ksenotransplantnim modelima karcinoma kod miša bez timusa dovodi do
ekstenzivne anti-tumorske aktivnosti u slučajevima karcinoma kod ljudi,
uključujući karcinom kolon, dojke, pankreasa i prostate. Progresija
metastatske bolesti je inhibirana i smanjena je mikrovaskularna
permeabilnost.
Klinička efikasnost
Metastatski karcinom kolona ili rektuma
Bezbjednost i efikasnost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne mase na
svake dvije nedjelje) kod metastatskog karcinoma kolona ili rektuma
ispitivani su u tri randomizovana, aktivno kontrolisana klinička
ispitivanja u kombinaciji sa hemoterapijom prve linije na bazi
fluoropirimidina. Bevacizumab je kombinovan sa dva režima hemoterapije:
- AVF2107g: Nedjeljni raspored irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinska
kiselina (IFL) u trajanju od ukupno 4 nedjelje za svaki ciklus od 6
nedjelja (Saltzov režim).
- AVF0780g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina
(5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki ciklus od 8
nedjelja (Roswell-Park režim).
- AVF2192g: U kombinaciji sa bolusom 5-FU/FA u trajanju od ukupno 6
nedjelja za svaki ciklus od 8 nedjelja (Roswell-Park režim) kod
pacijenata koji nijesu bili optimalni kandidati za primjenu
irinotekana u prvoj liniji liječenja.
Tri dodatne studije sa bevacizumabom sprovedene su na pacijentima koji
imaju metastatski karcinom kolona ili rektuma: ispitivanje u prvoj
liniji liječenja (NO16966), ispitivanje u drugoj liniji liječenja bez
prethodnog liječenja bevacizumabom (E3200) i ispitivanje u drugoj liniji
liječenja sa prethodnim liječenjem bevacizumabom nakon progresije
bolesti u prvoj liniji liječenja (ML18147). U ovim studijama bevacizumab
je primjenjivan u sljedećim režimima doziranja, u kombinaciji sa
ljekovima FOLFOX-4 (5FU/LV/oksaliplatin), XELOX
(kapecitabin/oksaliplatin) i fluoropirimidin/irinotekan i
fluoropirimidin/oksaliplatin:
- NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg tjelesne mase na svake 3 nedjelje u
kombinaciji sa oralnim kapecitabinom i intravenskim oksaliplatinom
(XELOX) ili bevacizumab 5 mg/kg na svake 2 nedjelje u kombinaciji sa
bolusom leukovorina uz 5-fluorouracil, nakon čega slijedi infuzija
5‑fluorouracila, uz intravenski oksaliplatin (FOLFOX-4).
- E3200: Bevacizumab 10 mg/kg tjelesne mase na svake 2 nedjelje u
kombinaciji sa bolusom leukovorina i 5-fluorouracila, nakon čega
slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski oksaliplatin
(FOLFOX-4) kod pacijenata koji nijesu ranije primali bevacizumab.
- ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg tjelesne mase na svake 2 nedjelje ili
bevacizumab 7,5mg/kg tjelesne mase na svake 3 nedjelje u kombinaciji
sa fluoropirimidinom/irinotekanom ili fluoropirimidinom/oksaliplatinom
kod pacijenata sa progresijom bolesti nakon prve linije liječenja
bevacizumabom. Upotreba režima koji sadrže irinotekan ili oksaliplatin
zavisila je od toga da li je u prvoj liniji liječenja korišćen
oksaliplatin ili irinotekan.
AVF2107g
Riječ je o randomizovanom, dvostruko slijepom aktivno kontrolisanom
kliničkom ispitivanju faze III koje je procjenjivalo bevacizumab u
kombinaciji sa IFL-om kao prva linija liječenja metastatskog karcinoma
kolona ili rektuma. Osamsto trinaest pacijenata je randomizovano po
grupama tako da dobijaju IFL + placebo (grupa 1) ili IFL + bevacizumab
(5 mg/kg na svake 2 nedjelje, grupa 2). Treća grupa od 110 pacijenata
primala je bolus 5‑FU/FA + bevacizumab (grupa 3). Uključivanje u grupu 3
bilo je prekinuto, kako je prethodno planirano, čim je bezbjednost
primjene bevacizumaba sa režimom IFL utvrđena i smatrana prihvatljivom.
Sve terapije su nastavljane do progresije bolesti. Ukupna srednja
starost iznosila je 59,4 godine; 56,6% pacijenata imalo je performans
status 0 po ECOG, a 43% vrijednost 1, dok ih je 0,4% imalo vrijednost 2.
15,5% je prethodno bilo podvrgnuto radioterapiji, a 28,4% je prethodno
primalo hemoterapiju.
Primarna varijabila korišćena za procjenu efikasnosti za ovo ispitivanje
bila je ukupno preživljavanje. Dodavanje bevacizumaba režimu IFL
dovodilo je do statistički značajnog produženja ukupnog preživljavanja,
preživljavanja bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora
(pogledajte tabelu 4). Klinička korist, koja se mjeri ukupnim
preživljavanjem, zabilježena je u svim prethodno određenim podgrupama
pacijenata, uključujući i one koje su definisane po godinama starosti,
polu, performans statusu, lokaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih
organa i trajanju metastatske bolesti.
Rezultati efikasnosti bevacizumaba u kombinaciji sa IFL hemoterapijom
prikazani su u tabeli 4.
Tabela 4 Rezultati efikasnosti za ispitivanje AVF2107g
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| | AVF2107g |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Grupa 1 | Grupa 2 |
| | | |
| | IFL + placebo | IFL + bevacizumab^(a) |
+:==============================+:=======================:+:=======================:+
| Broj pacijenata | 411 | 402 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijeme (mjeseci) | 15,6 | 20,3 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | 14,29 - 16,99 | 18,46 - 24,18 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,660 |
| | |
| | (vrijednost p = 0,00004) |
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijeme (mjeseci) | 6,2 | 10,6 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,54 |
| | |
| | (vrijednost p < 0,0001) |
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (%) | 34,8 | 44,8 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | (vrijednost p = 0,0036) |
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
^(a) 5 mg/kg na svake 2 nedjelje.
^(b) U odnosu na kontrolnu grupu.
Kod 110 pacijenata metodom randomizacije dodijeljenih grupi 3 (5-FU/FA +
bevacizumab) prije prekida ove grupe, srednje ukupno preživljavanje
iznosilo je 18,3 mjeseci, a srednje preživljavanje bez progresije
iznosilo je 8,8 mjeseci.
AVF2192g
Riječ je o randomizovanom dvostruko slijepom aktivno kontrolisanom
kliničkom ispitivanju faze II kojim su procjenjivane efikasnost i
bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa 5-FU/FA kao prve linije
liječenja za metastatski kolorektalni karcinom kod pacijenata koji
nijesu bili optimalni kandidati za terapiju irinotekanom u prvoj liniji
liječenja. Sto pet pacijenata je randomizovano u grupu 5-FU/FA +
placebo, a 104 pacijenta u grupu 5‑FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg na svake
2 nedjelje). Sve terapije su nastavljane do progresije bolesti.
Dodavanje bevacizumaba 5 mg/kg svake dvije nedjelje uz 5-FU/FA doveo je
do veće stope objektivnog odgovora, značajno dužeg preživljavanja bez
progresije bolesti i tendencije za duže preživljavanje, u poređenju sa
samom hemoterapijom 5-FU/FA.
AVF0780g
Riječ je o randomizovanom otvorenom aktivno kontrolisanom kliničkom
ispitivanju faze II u kojem je ispitivan bevacizumab u kombinaciji sa
5-FU/FA kao prva linija liječenja za metastatski kolorektalni karcinom.
Srednja starost ispitanika iznosila je 64 godine. 19% pacijenata je
prethodno primalo hemoterapiju, a 14% je prethodno bilo podvrgnuto
radioterapiji. Sedamdeset jedan pacijent je randomizovan tako da prima
bolus 5-FU/FA ili 5‑FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg svake 2 nedjelje).
Treća grupa od 33 pacijenta primala je bolus 5‑FU/FA + bevacizumab (10
mg/kg svake 2 nedjelje). Pacijenti su liječeni do progresije bolesti.
Primarni parametri efikasnosti ispitivanja bili su stopa objektivnog
odgovora i trajanje preživljavanja bez progresije bolesti. Dodatak
bevacizumaba 5 mg/kg svake dvije nedjelje uz 5-FU/FA doveo je do veće
stope objektivnog odgovora, dužeg preživljavanja bez progresije bolesti
i tendencije za duže preživljavanje, u poređenju sa samom hemoterapijom
5-FU/FA (pogledajte tabelu 5). Ovi podaci o efikasnosti su u skladu sa
rezultatima ispitivanja AVF2107g.
Podaci o efikasnosti iz ispitivanja AVF0780g i AVF2192g u kojima je
ispitivan bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom 5-FU/FA rezimirani
su u tabeli 5.
Tabela 5 Rezultati efikasnosti za ispitivanja AVF0780g i AVF2192g
+--------------------+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| | AVF0780g | AVF2192g |
| +---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| | 5-FU/FA | 5-FU/FA + | 5-FU/FA + | 5-FU/FA + | 5-FU/FA + |
| | | bevacizumab^(a) | bevacizumab^(b) | placebo | bevacizumab |
+:===================+:=============:+:===============:+:===============:+:=============:+:=============:+
| Broj pacijenata | 36 | 35 | 33 | 105 | 104 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Srednje vrijeme | 13,6 | 17,7 | 15,2 | 12,9 | 16,6 |
| (mjeseci) | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| 95% CI | | | | 10,35 -16,95 | 13,63 - 19,32 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Odnos rizika^(c) | - | 0,52 | 1,01 | | 0,79 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Vrijednost p | | 0,073 | 0,978 | | 0,16 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Srednje vrijeme | 5,2 | 9,0 | 7,2 | 5,5 | 9,2 |
| (mjeseci) | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Odnos rizika | | 0,44 | 0,69 | | 0,5 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Vrijednost p | - | 0,0049 | 0,217 | | 0,0002 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Stopa ukupnog odgovora |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Stopa (procenat) | 16,7 | 40,0 | 24,2 | 15,2 | 26 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| 95% CI | 7,0–33,5 | 24,4–57,8 | 11,7–42,6 | 9,223,9 | 18,1–35,6 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Vrijednost p | | 0,029 | 0,43 | | 0,055 |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Trajanje odgovora |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| Srednje vrijeme | NR | 9,3 | 5,0 | 6,8 | 9,2 |
| (mjeseci) | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
| 25–75 percentil | 5,5 – NR | 6,1 – NR | 3,8–7,8 | 5,59–9,17 | 5,88–13,01 |
| (mjeseci) | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-----------------+---------------+---------------+
^(a) 5 mg/kg na svake 2 nedjelje.
^(b) 10 mg/kg na svake 2 nedjelje.
^(c) U odnosu na kontrolnu grupu.
NR = nije dostignuto.
NO16966
Riječ je o randomizovanom, dvostruko slijepom (za bevacizumab) kliničkom
ispitivanju faze III, kojim je ispitivan bevacizumab u dozi 7,5 mg/kg u
kombinaciji sa oralnim kapecitabilnom i intravenskim oksaliplatinom
(XELOX), koji su primjenjivani po 3-nedjeljnom rasporedu; ili
bevacizumab 5 mg/kg u kombinaciji sa bolusom leukovorina i
5‑fluorouracila, nakon čega slijedi infuzija 5-fluorouracila uz
intravenski oksaliplatin (FOLFOX-4), koji se primjenjuje prema
2-nedjeljnom rasporedu. Ova studija je imala dva dijela: početni
nezaslijepljeni dio sa 2 grupe (dio I) u kom su pacijenti bili
randomizovani u dvije različite terapijske grupe (XELOX i FOLFOX‑4), a
zatim dio sa 4 grupe, 2 x 2 faktorijel, (dio II) u kom su pacijenti bili
randomizovani u četiri grupe liječenja (XELOX + placebo, FOLFOX-4 +
placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX‑4 + bevacizumab). U dijelu II je
randomizacija pacijenata je bila dvostruko slijepa u pogledu
bevacizumaba.
Približno je 350 pacijenata randomizovano u ove 4 grupe ispitivanja u
dijelu II ispitivanja.
Tabela 6 Režimi liječenja u ispitivanju NO16966 (mCRC)
+-------------------+-------------------+--------------------+-----------------------+
| | Liječenje | Početna doza | Raspored |
+:==================+===================+====================+=======================+
| FOLFOX-4 ili | Oksaliplatin | 85 mg/m² | Oksaliplatin 1. dana |
| FOLFOX-4 + | Leukovorin | intravenski 2 h. | |
| bevacizumab | | | Leukovorin 1. i 2. |
| | 5-Fluorouracil | 200 mg/m² | dana |
| | | intravenski 2 h. | |
| | | | 5-fluorouracil |
| | | 400 mg/m² | intravenski |
| | | intravenski bolus, | bolus/infuzija, |
| | | | oboje 1. i 2. dana |
| | | 600 mg/m² | |
| | | intravenski 22 h. | |
| +-------------------+--------------------+-----------------------+
| | Placebo ili | 5. mg/kg | 1.dana prije primjene |
| | bevacizumab | intravenski | FOLFOX-4, svake 2 |
| | | 30 - 90 min | nedjelje |
+-------------------+-------------------+--------------------+-----------------------+
| XELOX | Oksaliplatin | 130 mg/m² | Oksaliplatin 1. dana |
| | | intravenski 2 h. | |
| ili XELOX + | Kapecitabin | | Kapecitabin |
| | | 1000 mg/m² oralno, | peroralno, 2 puta |
| bevacizumab | | 2 puta dnevno | dnevno tokom 2 |
| | | | nedjelje (zatim 1 |
| | | | nedjelja bez |
| | | | liječenja) |
| +-------------------+--------------------+-----------------------+
| | Placebo ili | 7,5 mg/kg | 1.dana, prije |
| | bevacizumab | intravenski 30–90 | primjene XELOX |
| | | min | terapije, jednom u 3 |
| | | | nedjelje |
+-------------------+-------------------+--------------------+-----------------------+
| 5-fluorouracil: intravenska bolus injekcija odmah nakon leukovorina |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Primarni parametar efikasnosti u ovom ispitivanju bilo je trajanje
preživljavanja bez progresije bolesti. U ovom ispitivanju su postojala
dva primarna cilja: da se pokaže da XELOX terapija nije inferiorna u
odnosu na FOLFOX-4 i da se pokaže da je bevacizumab u kombinaciji sa
hemoterapijama FOLFOX-4 ili XELOX superiorniji od same hemoterapije. Oba
primarna cilja su ispunjena:
- Neinferiornost u grupama koje su dobijale XELOX u poređenju sa grupama
koje su dobijale FOLFOX‑4 dokazana je u ukupnom poređenju u smislu
preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja u
populaciji koja je dovršila ispitivanje u skladu sa protokolom
populacije.
- Superiornost grupa koje su dobijale bevacizumab u poređenju sa grupama
koje su dobijale samo hemoterapiju u ukupnom poređenju dokazana je u
smislu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji predviđenoj
za liječenje (ITT populaciji) (tabela 7).
Sekundarne analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS analize),
zasnovane na procjenama odgovora na osnovu liječenja, potvrdile su
značajno superiorniju kliničku korist za pacijente liječene
bevacizumabom (analize su prikazane u tabeli 7), što je u skladu sa
statistički značajnom koristi koja je primijećena u objedinjenoj
analizi.
Tabela 7 Ključni rezultati analize superiornosti (ITT populacija, ispitivanje NO16966)
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar efikasnosti | FOLFOX-4 ili XELOX | FOLFOX-4 ili XELOX | Vrijednost p |
| (mjeseci) | | | |
| | + placebo (n=701) | + bevacizumab | |
| | | (n=699) | |
+:========================+:===================+:===================+:===================+
| Primarni parametar efikasnosti |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost za | 8,0 | 9,4 | 0,0023 |
| PFS** | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97,5% CI) | 0,83 (0,72–0,95) | |
| ^(a) | | |
+-------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Sekundarni parametri efikasnosti |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost za | 7,9 | 10,4 | < 0,0001 |
| PFS (na terapiji)** | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97,5% CI) | 0,63 (0,52–0,75) | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 49,2% | 46,5% | |
| (procjena | | | |
| istraživača)** | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednje ukupno | 19,9 | 21,2 | 0,0769 |
| preživljavanje* | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97,5% CI) | 0,89 (0,76–1,03) | |
+-------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
* Analiza ukupnog preživljavanja, sa kliničkim presjekom 31. januara
2007.
** Primarna analiza, sa kliničkim presjekom 31. januara 2006.
^(a) U odnosu na kontrolnu grupu
U podgrupi za liječenje koja je primala FOLFOX, srednja vrijednost
preživljavanja bez progresije (srednja vrijednost za PFS) iznosila je
8,6 mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo i 9,4 mjeseci kod
pacijenata koji su primali bevacizumab, HR = 0,89; 97,5% CI = [0,73;
1,08]; vrijednost p = 0,1871, dok su odgovarajući rezultati u podgrupi
koja je primala XELOX iznosili 7,4 prema 9,3 mjeseci, HR = 0,77; 97,5%
CI = [0,63; 0,94]; vrijednost p = 0,0026.
Srednja vrijednost ukupnog preživljavanja iznosila je 20,3 mjeseci kod
pacijenata koji su primali placebo i 21,2 mjeseci kod pacijenata koji su
primali bevacizumab u podgrupi FOLFOX, HR=0,94; 97,5% CI = [0,75; 1,16];
vrijednost p =0,4937, dok su odgovarajući rezultati u podgrupi koja je
primala XELOX iznosili 19,2 prema 21,4 mjeseci, HR = 0,84; 97,5% CI =
[0,68; 1,04]; vrijednost p = 0.0698.
ECOG E3200
Riječ je o randomizovanom, aktivno kontrolisanom, otvorenom kliničkom
ispitivanju faze III u kom je ispitivan bevacizumab 10 mg/kg u
kombinaciji sa bolusom leukovorina i 5-fluorouracila, nakon čega slijedi
infuzija 5-fluorouracila sa intravenskim oksaliplatinom (FOLFOX-4), što
se primjenjivalo prema 2-nedjeljnom rasporedu kod već liječenih
pacijenata (druga linija) sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom. U
grupama sa hemoterapijom, u režimu FOLFOX-4 su korišćeni isti raspored i
doze kao što je prikazano u tabeli 6 za ispitivanje NO16966.
Primarni parametar efikasnosti za ovo ispitivanje bilo je ukupno
preživljavanje, koje se definiše kao vrijeme od randomizacije do smrti,
nezavisno od uzroka. Randomizovano je 829 pacijenata (292 FOLFOX-4, 293
bevacizumab + FOLFOX-4 i 244 monoterapija bevacizumabom). Dodavanje
bevacizumaba terapiji FOLFOX-4 dovelo je do statistički značajnog
produženja preživljavanja. Zabilježeno je i statistički značajno
produženje preživljavanja bez progresije bolesti i povećanje stope
objektivnog odgovora (pogledajte tabelu 8).
Tabela 8 Rezultati efikasnosti za ispitivanje E3200
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| | E3200 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | FOLFOX-4 | FOLFOXnatrij |
| | | |
| | | 4 + bevacizumab^(a) |
+:===============================+:=======================:+:=======================:+
| Broj pacijenata | 292 | 293 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost (mjeseci) | 10,8 | 13,0 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | 10,12–11,86 | 12,09–14,03 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,751 |
| | |
| | (vrijednost p = 0,0012) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost (mjeseci) | 4,5 | 7,5 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,518 |
| | |
| | (vrijednost p < 0,0001) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa | 8,6% | 22,2% |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | (vrijednost p < 0,0001) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
^(a) 10 mg/kg na svake 2 nedjelje
^(b) U odnosu na kontrolu grupu
Nije primijećena značajna razlika u trajanju ukupnog preživljavanja
između pacijenata koji su primali monoterapiju bevacizumabom i onih koji
su primali terapiju FOLFOX-4. Preživljavanje bez progresije bolesti i
stopa objektivnog odgovora bili su inferiorni u grupi sa monoterapijom
bevacizumabom u poređenju sa grupom koja je primala FOLFOX-4.
ML18147
Riječ je o randomizovanom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze
III, koje je ispitivalo bevacizumab 5,0 mg/kg na svake 2 nedjelje ili
7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa hemoterapijom na bazi
fluoropirimidina u poređenju samo sa hemoterapijom na bazi
fluoropirimidina, kod pacijenata sa mCRC koji su imali progresiju na
prvoj liniji režima koji je sadržao bevacizumab.
Pacijenti sa histološki potvrđenim mCRC i progresijom bolesti, bili su,
u roku od 3 mjeseca nakon prekida terapije prve linije sa bevacizumabom,
randomizovani 1:1 da prime hemoterapiju u vidu
fluoropirimidina/oksaliplatina ili fluoropirimidina/irinotekana
(hemoterapija je promijenjena u zavisnosti od hemoterapije u prvoj
liniji) sa ili bez bevacizumaba. Liječenje je primjenjivano do
progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera
ishoda bila je ukupno preživljavanje definisano kao vrijeme od
randomizacije do smrti, nezavisno od uzroka.
Randomizovano je ukupno 820 pacijenata. Dodavanje bevacizumaba
hemoterapiji na bazi fluoropirimidina pokazao je statistički značajno
produženje preživljavanja kod pacijenata sa mCRC kod kojih je došlo do
progresije bolesti na režimu prve linije koja je sadržavala bevacizumab
(ITT = 819) (pogledajte tabelu 9).
Tabela 9 Rezultati efikasnosti za studiju ML18147 (ITT populacija)
+---------------------------+-----------------------------------------------------------------+-----------+
| | ML18147 | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| | Hemoterapija bazirana na | Hemoterapija bazirana na | |
| | fluoropirimidinu/irinotekau | fluoropirimidinu/irinotekau | |
| | ili | ili | |
| | fluoropirimidinu/oksaliplatinu | fluoropirimidinu/oksaliplatinu | |
| | | | |
| | | + bevacizumaba | |
+===========================+:==============================:+:==============================:+:=========:+
| Broj pacijenata | 410 | 409 |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Ukupno preživljavanje | | | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Srednja vrijednost | 9,8 | 11,2 |
| (mjeseci) | | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Odnos rizika (95% | 0,81 (0,69; 0,94) | |
| interval pouzdanosti | | |
| (CI)) | (vrijednost p = 0,0062) | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Preživljavanje bez | | | |
| progresije | | | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Srednja vrijednost | 4,1 | 5,7 | |
| (mjeseci) | | | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Odnos rizika (95% | 0,68 (0,59; 0,78) | |
| interval pouzdanosti | | |
| (CI)) | (vrijednost p < 0,0001) | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Stopa objektivnog | | | |
| odgovora (ORR) | | | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Pacijenti uključeni u | 406 | 404 | |
| analizu | | | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| Stopa | 3,9% | 5,4% | |
+---------------------------+--------------------------------+--------------------------------+-----------+
| | (vrijednost p = 0,3113) | |
+---------------------------+-----------------------------------------------------------------+-----------+
^(a) 5,0 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje
Primijećeno je i statistički značajno produženje preživljavanja bez
progresije bolesti. Stopa objektivnog odgovora je bila niska u obje
grupe liječenja i razlika nije bila značajna.
U studiji E3200 je korišćena ekvivalentna doza od 5mg/kg/nedjeljno
bevacizumaba kod pacijenata koji nijesu ranije primali bevacizumab, dok
je u studiji ML18147 korišćena ekvivalentna doza od 2,5mg/kg/nedjeljno
bevacizumaba kod pacijenata koji su ranije liječeni bevacizumabom.
Poređenje podataka o efikasnosti i bezbjednosti u različitim
ispitivanjima ograničeno je razlikama između ovih studija, od kojih su
najznačajnije razlike u populaciji pacijenata, prethodnom izlaganju
bevacizumabu i režimima hemoterapije. Obje ekvivalentne doze
bevacizumaba, od 5 mg/kg/nedjeljno i 2,5 mg/kg/nedjeljno, pokazale su
statistički značajnu korist u pogledu ukupnog preživljavanja (HR 0,751 u
studiji E3200; HR 0.81 u studiji ML18147) i preživljavanju bez
progresije bolesti (HR 0,518 u studiji E3200; HR 0,68 u studiji
ML18147). U pogledu bezbjednosti, postojala je veća ukupna incidencija
neželjenih događaja gradusa 3–5 u studiji E3200 u odnosu na studiju
ML18147.
Metastatski karcinom dojke (mBC)
Dva velika ispitivanja faze III osmišljena su kako bi se ispitala
efikasnost liječenja bevacizumabom u kombinaciji sa dva individualna
hemoterapijska agensa, primarni parametar efikasnosti bio je
preživljavanje bez progresije bolesti. U oba ispitivanja primijećeno je
klinički i statistički značajno poboljšanje u preživljavanju bez
progresije bolesti.
U nastavku su rezimirani rezultati za pojedinačne hemoterapijske agense
uključene u indikaciju:
- Studija E2100 (paklitaksel)
- Povećanje srednje vrijednosti za PFS za 5,6 mjeseci, HR 0,421 (p <
0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)
- Studija AVF3694g (kapecitabin)
- Povećanje srednje vrijednosti za PFS za 2,9 mjeseci, HR 0,69 (p=
0,0002, 95% CI 0,56; 0,84)
U nastavku su navedene dodatne pojedinosti o svakoj studiji i rezultati.
ECOG E2100
Studija E2100 je bila otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano,
multicentrično kliničko ispitivanje u kom je procjenjivan bevacizumab u
kombinaciji sa paklitakselom za lokalno rekurentni ili metastatski
karcinom dojke kod pacijenata koji prethodno nijesu primali hemoterapiju
za lokalno rekurentnu ili metastatsku bolest. Pacijenti su raspoređeni
tako da primaju samo paklitaksel (90 mg/m² intravenski tokom 1 sata
jednom nedjeljno tokom tri od četiri nedjelje) ili kombinaciju sa
bevacizumabom (10 mg/kg intravenska infuzija na svake dvije nedjelje).
Prethodna hormonska terapija za liječenje metastatske bolesti bila je
dozvoljena. Adjuvantna terapija taksanom bila je dozvoljena samo ako je
bila završena najmanje 12 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje. Od
722 pacijenata u ovom ispitivanju, većina je imala HER-2 negativnu
bolest (90%), a za mali broj pacijenata nije bilo poznato (8%) ili su
imali potvrđeni HER-2 pozitivni status (2%) i oni su prethodno bili
liječeni trastuzumabom ili su smatrani neodgovarajućim za terapiju
trastuzumabom. Nadalje, 65% ovih pacijenata su primali adjuvantnu
hemoterapiju, uključujući 19% prethodno liječenih taksanima i 49%
antraciklinima. Isključeni su svi pacijenti sa metastazama na centralnom
nervnom sistemu, uključujući i one kojima su prethodno liječene ili
resecirane lezije na mozgu.
U ispitivanju E2100 pacijenti su liječeni do progresije bolesti. U
situacijama u kojima je bio potreban rani prekid hemoterapije,
nastavljena je terapija bevacizumabom kao jedinim agensom sve do
progresije bolesti. Karakteristike pacijenata bile su slične u svim
grupama ispitivanja. Primarni parametar efikasnosti ovog ispitivanja
bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), na osnovu procjene
progresije bolesti od strane istraživača u ispitivanju. Pored toga je
sprovedena i nezavisna procjena primarnog parametra efikasnosti.
Rezultati ovog ispitivanja su prikazani u tabeli 10.
Tabela 10 Rezultati efikasnosti studije E2100
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+:==================+:=================:+:=======================:+:=================:+:=======================:+
| | Procjena istraživača* | Procjena IRF |
+-------------------+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------------+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/bevacizumab | Paklitaksel | Paklitaksel/bevacizumab |
| | | (n=368) | | (n=368) |
| | (n=354) | | (n=354) | |
+-------------------+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------------+
| Srednja | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 |
| vrijednost PFS | | | | |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,421 | 0,483 |
| | | |
| (95% CI) | (0,343; 0,516) | (0,385; 0,607) |
+-------------------+---------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 | < 0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolesti) |
+-------------------+---------------------------------------------+---------------------------------------------+
| | Procjena istraživača | Procjena IRF |
+-------------------+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------------+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/bevacizumab | Paklitaksel | Paklitaksel/bevacizumab |
| | | (n=252) | | (n=229) |
| | (n=273) | | (n=243) | |
+-------------------+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------------+
| % pacijenata sa | 23,4 | 48,0 | 22,2 | 49,8 |
| objektivnim | | | | |
| odgovorom | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 | < 0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------------+---------------------------------------------+
* primarna analiza
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+:========================+:==========================:+:==========================:+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/bevacizumab |
| | | |
| | (n=354) | (n=368) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Srednja vrijednost OS | 24,8 | 26,5 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Odnos rizika | 0,869 |
| | |
| (95% CI) | (0,722; 1,046) |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,1374 |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
Klinička korist od bevacizumaba određena prema PFS (preživljavanje bez
progresije bolesti) zabilježena je kod svih prethodno definisanih
testiranih podgrupa (uključujući i interval bez bolesti, broj lokacija
metastaza, prethodno liječenje adjuvantnom hemoterapijom i status
estrogenskih receptora (ER)).
AVF3694g
Studija AVF3694g je bila multicentrično, randomizovano,
placebo-kontrolisano ispitivanje faze III, osmišljeno za procjenu
efikasnosti i bezbjednosti bevacizumabau kombinaciji sa hemoterapijom u
poređenju sa hemoterapijom uz placebo, kao prva linija liječenja za
pacijente sa HER2 negativnim metastatskim ili lokalno rekurentnim
karcinomom dojke.
Hemoterapija je izabrana od strane istraživača prije nego što su
pacijenti randomizovani u odnosu 2:1 tako da primaju hemoterapiju plus
bevacizumab ili hemoterapiju plus placebo. Izbor hemoterapije je
obuhvatao kapecitabin, taksan (paklitaksel vezani za protein,
docetaksel) i antraciklinske agense (doksorubicin/ciklofosfamid,
epirubicin/ciklofosfamid, 5‑fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid,
5‑fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid) koji su davani na svake tri
nedjelje (q3w). Bevacizumab ili placebo su primjenjivani u dozi od
15mg/kg na svake 3 nedjelje.
Ova studija se sastojala iz slijepe faze, opcione otvorene faze nakon
progresije i faze praćenja preživljavanja. U toku slijepe faze pacijenti
su primali hemoterapiju i medicinski proizvod (bevacizumab ili placebo)
na svake 3 nedjelje do progresije bolesti, toksičnosti koja ograničava
liječenje ili smrtnog ishoda. Pri dokumentovanoj progresiji bolesti,
pacijenti koji su ušli u opcionu fazu otvorenog ispitivanja mogli su da
primaju otkriveni bevacizumab sa širokom paletom terapija druge linije.
Statističke analize su rađene nezavisno za 1) pacijente koji su primali
kapecitabin u kombinaciji sa bevacizumabom ili placebom; 2) pacijente
koji su primali hemoterapiju na bazi taksana ili antraciklina u
kombinaciji sa bevacizumabom ili placebom. Primarni parametar
efikasnosti studije je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)
prema procjeni istraživača. Dodatno, primarni parametar efikasnosti je
bio procjenjivan i od strane nezavisne komisije (IRC).
Rezultati ove studije iz analize preživljavanja bez progresije bolesti i
stepena odgovora, definisane finalnim protokolom, za nezavisni dio
studije AVF3694g sa primjenom kapecitabina prikazani su u Tabeli 11.
Takođe su prikazani i rezultati iz eksploratorne analize ukupnog
preživljavanja koja je uključivala još dodatnih 7 mjeseci praćenja
(približno 46% pacijenata je umrlo). Procenat pacijenata koji su primali
bevacizumab u fazi otvorenog ispitivanja je iznosio 62,1% u grupi koja
je prethodno primala kapecitabin + placebo i 49,9% u grupi koja je
prethodno primala kapecitabin + bevacizumab.
Tabela 11 Rezultati efikasnosti za studiju AVF3694g: – Kapecitabin^(a) i bevacizumab/placebo (kap + bevacizumab/pl)
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije^(b) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Procjena istraživača | Procjena IRC |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Kap + pl (n=206) | Kap + bevacizumab | Kap + pl (n=206) | Kap + bevacizumab |
| | | | | (n=409) |
| | | (n=409) | | |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Srednja | 5,7 | 8,6 | 6,2 | 9,8 |
| vrijednost PFS | | | | |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika u | 0,69 (0,56; 0,84) | 0,68 (0,54; 0,86) |
| odnosu na grupu | | |
| sa placebom (95% | | |
| CI) | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,0002 | 0,0011 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolesti)^(b) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Kap + pl (n=161) | Kap + bevacizumab (n=325) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| % pacijenata sa | 23,6 | 35,4 |
| objektivnim | | |
| odgovorom | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,0097 |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(b) |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,88 (0,69; 1,13) |
| CI) | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,33 |
| (eksploratorno) | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
a 1000 mg/m² oralno dva puta dnevno tokom 14 dana, primjenjuje se na
svake 3 nedjelje.
b Stratifikovana analiza je uključivala sve progresije i smrtne ishode,
osim kod onih pacijenata kod kojih je započeta terapija koja nije po
protokolu prije dokumentovane progresije; podaci za ove pacijente su
izostavljeni na posljednjoj procjeni tumora prije započinjanja terapije
po protokolu.
Sprovedena je i nestratifikovana analiza preživljavanja bez progresije
bolesti (procijenjena od strane istraživača), koja nije cenzurisala
podatke iz terapije koja nije po protokolu, a koja je primijenjena prije
progresije bolesti. Rezultati ove analize su bili vrlo slični primarnim
rezultatima preživljavanja bez progresije bolesti.
Karcinom pluća koji nije mikrokarcinom (NSCLC)
Prva linija liječenja NSCLC karcinoma koji ne obuhvata skvamozne ćelije
u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanom na platini.
Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba, kao dodatka hemoterapiji
zasnovanu na platini, u prvoj liniji liječenja pacijenata sa
neskvamoznim karcinomom pluća koji nije mikrokarcinom (NSCLC) ispitane
su u ispitivanjima E4599 i BO17704. Ukupna korist u pogledu
preživljavanja dokazana je u ispitivanju E4599 sa dozom bevacizumaba od
15 mg/kg jednom u 3 nedjelje. Ispitivanje BO17704 je dokazalo da doze od
7,5 mg/kg jednom u 3 nedjelje i 15 mg/kg jednom u 3 nedjelje povećavaju
preživljavanje bez progresije bolesti i stopu odgovora na liječenje.
E4599
E4599 je bilo otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano
multicentrično kliničko ispitivanje za procjenu bevacizumaba kao prve
linije liječenja za pacijente sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb
sa malignom pleuralnom efuzijom), metastatskim ili rekurentnim NSCLC
kada nema pretežno skvamoznu histologiju.
Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala hemoterapiju na bazi
platine (paklitaksel 200 mg/m² i karboplatin AUC =6,0, oba kao
intravenska infuzija) (PC) 1. dana svakog 3-nedjeljnog ciklusa tokom
najviše 6 ciklusa ili terapiji PC u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi
od 15 mg/kg u intravenskoj infuziji 1. dana svakog 3‑nedjeljnog ciklusa.
Po okončanju šest ciklusa hemoterapije karboplatinom-paklitakselom ili
po preranom prekidu hemoterapije, pacijenti u grupi koja je primala
bevacizumab + karboplatin-paklitaksel nastavili su da primaju
bevacizumab kao monoterapiju svake 3 nedjelje do progresije bolesti. U
ove dvije grupe randomizovano je 878 pacijenata.
Tokom ovog ispitivanja, od pacijenata koji su primali ispitivani lijek,
njih 32,2% (136/422) pacijenata je primilo bevacizumab 7–12 puta, a
21,1% (89/422) je primilo bevacizumab 13 ili više puta.
Primarni parametar efikasnosti bilo je trajanje preživljavanja.
Rezultati su prikazani u tabeli 12.
Tabela 12 Rezultati efikasnosti za ispitivanje E4599
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| | Grupa 1 | Grupa 2 |
| | | |
| | Karboplatin/paklitaksel | Karboplatin/paklitaksel + |
| | | bevacizumab |
| | | |
| | | 15 mg/kg na svake 3 |
| | | nedjelje |
+:===========================+:=======================:+:=========================:+
| Broj pacijenata | 444 | 434 |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Srednja vrijednost | 10,3 | 12,3 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika | 0,80 (p= 0,003) |
| | |
| | 95% CI (0,69; 0,93) |
+----------------------------+-----------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Srednja vrijednost | 4,8 | 6,4 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika | 0,65 (p< 0,0001) |
| | |
| | 95% CI (0,56; 0,76) |
+----------------------------+-----------------------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Stopa (procenat) | 12,9 | 29,0 (p< 0,0001) |
+----------------------------+-------------------------+---------------------------+
U jednoj eksploratornoj analizi, obim koristi od bevacizumaba za ukupno
preživljavanje bio je manje izražen u podgrupi pacijenata koji nijesu
imali histološki adenokarcinom.
BO17704
Ispitivanje BO17704 bilo je randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje
faze III bevacizumaba kao dodatka cisplatinu i gemcitabinu u poređenju
sa terapijom koja se sastojala od placeba, cisplatina i gemcitabina kod
pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa metastazama u
supraklavikularnom limfnom čvoru ili malignom pleuralnom ili
perikardijalnom efuzijom), metastatskim ili rekurentnim neskvamoznim
NSCLC koji ranije nijesu primali hemoterapiju. Primarni parametar
efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije (PFS), a sekundarni
parametri efikasnosti ispitivanja obuhvatali su trajanje ukupnog
preživljavanja.
Pacijenti su randomizovani ili u grupu koja je primala hemoterapiju na
bazi platine, cisplatin u dozi od 80 mg/m² putem intravenske infuzije 1.
dana i gemcitabin u dozi od 1250 mg/m² putem intravenske infuzije 1. i
8. dana svakog 3-nedjeljnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa (CG) sa
placebom ili u grupu koja je primala CG u kombinaciji sa bevacizumabom u
dozi od 7,5 ili 15 mg/kg u intravenskoj infuziji 1. dana svakog
3-nedjeljnog ciklusa. U grupama koje su primale bevacizumab pacijenti su
mogli da primaju bevacizumab kao monoterapiju svake 3 nedjelje do
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Rezultati ovog
ispitivanja pokazuju da je 94% (277/296) pacijenata koji su ispunjavali
uslove nastavilo da prima monoterapiju bevacizumabom u 7. ciklusu.
Veliki procenat pacijenata (približno 62%) nastavio je da prima
različite terapije protiv karcinoma, koje nijesu bile predviđene
protokolom, što je moglo da utiče na analizu ukupnog preživljavanja.
Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 13.
Tabela 13 Rezultati efikasnosti za ispitivanje BO17704
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| | Cisplatin/gemcitabin + | Cisplatin/gemcitabin + | Cisplatin/gemcitabin + |
| | placebo | bevacizumab 7,5 mg/kg | bevacizumab 15 mg/kg |
| | | na svake 3 nedjelje | na svake 3 nedjelje |
+:===============+:======================:+:======================:+:======================:+
| Broj | 347 | 345 | 351 |
| pacijenata | | | |
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Preživljavanje | | | |
| bez progresije | | | |
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Srednja | 6,1 | 6,7 | 6,5 |
| vrijednost | | | |
| (mjeseci) | | (p= 0,0026) | (p= 0,0301) |
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika | | 0,75 | 0,82 |
| | | | |
| | | [0,62; 0,91] | [0,68; 0,98] |
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Najbolja stopa | 20,1% | 34,1% | 30,4% |
| ukupnog | | | |
| odgovora^(a) | | (p< 0,0001) | (p= 0,0023) |
+----------------+------------------------+------------------------+------------------------+
^(a) pacijenti sa mjerljivom bolešću na početnom nivou
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Srednja vrijednost | 13,1 | 13,6 | 13,4 |
| (mjeseci) | | | |
| | | (p= 0,4203) | (p= 0,7613) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika | | 0,93 | 1,03 |
| | | | |
| | | [0,78; 1,11] | [0,86, 1,23] |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Prva linija liječenja NSCLC karcinoma koji ne obuhvata skvamozne ćelije
sa mutacijama koje aktiviraju EGFR u kombinaciji sa erlotinibom
JO25567
Studija JO25567 je randomizovana, otvorena, multicentrična studija faze
II sprovedena u Japanu sa ciljem da se procijene efikasnost i
bezbjednost bevacizumaba kada se koristi kao dodatak uz erlotinib kod
pacijenata sa NSCLC karcinomom koji ne obuhvata skvamozne ćelije sa
mutacijama koje aktiviraju EGFR (brisanje eksona 19 ili mutacija L858R
eksona 21), koji ranije nijesu dobijali sistemsku terapiju za bolest
stadijuma IIIB/IV ili recidiv.
Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) na osnovu nezavisne procjene. Sekundarni parametri
efikasnosti su obuhvatali ukupno preživljavanje, stopu odgovora, stopu
kontrole bolesti, trajanje odgovora i bezbjednost.
Status mutacije EGFR utvrđen je za svakog pacijenta prije skrininga i
154 pacijenta je randomizovano tako da primaju ili erlotinib +
bevacizumab (erlotinib 150 mg oralno svakog dana + bevacizumab [15 mg/kg
intravenski na svake 3 nedjelje]) ili monoterapiju erlotinibom (150 mg
oralno svakog dana) do progresije bolesti (PD) ili neprihvatljive
toksičnosti. U odsustvu progresije bolesti, prekid primjene jedne
komponente ispitivane terapije u grupi koja je primala erlotinib +
bevacizumab nije doveo do prekida druge komponente ispitivane terapije,
kao što je navedeno u protokolu studije.
Rezultati efikasnosti ove studije prikazani su u tabeli 14.
Tabela 14 Rezultati efikasnosti za studiju JO25567
+------------------------------+-------------------+----------------------------------+
| | Erlotinib | Erlotinib + bevacizumab |
| | | |
| | N = 77^(#) | N = 75^(#) |
+:=============================+:=================:+:=============:+:================:+
| PFS^ (mjeseci) | 9,7 | 16,0 |
| | | |
| Srednja vrijednost | | |
+------------------------------+-------------------+----------------------------------+
| HR (95% CI) | 0,54 (0,36; 0,79) |
| | |
| Vrijednost p | 0,0015 |
+------------------------------+-------------------+----------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 63,6% (49) | 69,3% (52) |
| | | |
| Stopa (n) | | |
+------------------------------+-------------------+----------------------------------+
| Vrijednost p | 0,4951 |
+------------------------------+-----------------------------------+------------------+
| Ukupno preživljavanje* | 47,4 | 47,0 |
| (mjeseci) | | |
| | | |
| Srednja vrijednost | | |
+------------------------------+-----------------------------------+------------------+
| HR (95% CI) | 0,81 (0,53; 1,23) |
| | |
| Vrijednost p | 0,3267 |
+------------------------------+------------------------------------------------------+
^(#) Randomizovana su ukupno 154 pacijenta (ECOG performans status 0 ili
1). Međutim, dva randomizovana pacijenta su prekinula učešće u studiji
prije nego što su dobili liječenje u okviru studije.
^ Slijepa nezavisna procjena (primarna analiza definisana protokolom).
* Eksploratorna analiza: konačna analiza ukupnog preživljavanja, sa
kliničkim presjekom 31. oktobra 2017, pribl. 59% pacijenata je umrlo.
CI, interval pouzdanosti; HR, odnos rizika iz nestratifikovane Koksove
regresione analize; NR, nije dostignuto.
Uznapredovali i/ili metastatski karcinom renalnih ćelija (mRCC)
Bevacizumab u kombinaciji sa interferonom alfa-2a u prvoj liniji
liječenja uznapredovalog i/ili metastatskog karcinoma renalnih ćelija
(BO17705)
Ovo je bilo randomizovano dvostruko slijepo ispitivanje faze III
sprovedeno da bi se procijenile efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u
kombinaciji sa interferonom (IFN) alfa-2a u poređenju sa IFN alfa-2a
monoterapijom kao prvom linijom liječenja za mRCC. Randomizovano je 649
bolesnika (liječeno 641) koji su imali Karnofski performans status (KPS)
≥ 70%, bez metastaza na CNS-u i sa adekvatnom funkcijom organa.
Pacijenti su nefrektomisani zbog primarnog karcinoma bubrega.
Bevacizumab u dozi od 10 mg/kg se primjenjivao na svake 2 nedjelje do
progresije bolesti. IFN alfa-2a se primjenjivao najduže do 52 nedjelje
ili do progresije bolesti u preporučenoj početnoj dozi od 9 miliona IU
tri puta nedjeljno, a dozvoljavalo se postupno (u dva koraka) smanjenje
doze do 3 miliona IU tri puta nedjeljno. Pacijenti su bili
stratifikovani po zemljama i po Motzerovom skoru, i pokazalo se da su
grupe liječenja dobro uravnotežene u pogledu prognostičkih faktora.
Primarni parametar efikasnosti je bio ukupno preživljavanje, sa
sekundarnim parametrima efikasnosti za ispitivanje koji su obuhvatali
vrijeme do progresije bolesti. Dodavanje bevacizumaba terapiji IFN
alfa-2a dovelo je do značajnog povećanja PFS i stope objektivnog
tumorskog odgovora. Ovi rezultati su potvrđeni putem nezavisne
radiološke analize. Međutim, produženje primarnog parametra efikasnosti
ukupnog preživljavanja za 2 mjeseca nije bilo značajno (HR=0,91). Visok
procenat pacijenata (prosječno 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN)
dobio je različite nespecifične terapije protiv karcinoma nakon studije,
uključujući i antineoplastične agense, što može da ima uticaja na
analizu ukupnog preživljavanja.
Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 15.
Tabela 15 Rezultati efikasnosti za ispitivanje BO17705
+---------------------------------+------------------------------------+
| | BO17705 |
| +------------------------------------+
| | Placebo + IFN^(a) Bv^(b) + IFN^(a) |
+:================================+:==================================:+
| Broj pacijenata | 322 327 |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | 5,4 10,2 |
| | |
| Srednja vrijednost (mjeseci) | 0,63 |
| | |
| Odnos rizika | 0,52, 0,75 |
| | |
| 95% CI | (vrijednost p < 0,0001) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora (%) | 289 306 |
| za pacijente sa mjerljivom | |
| bolesti | 12,8% 31,4% |
| | |
| N | (vrijednost p < 0,0001) |
| | |
| Stopa odgovora | |
+---------------------------------+------------------------------------+
^(a) Interferon alfa-2a 9 MIU 3x nedjeljno
^(b) Bevacizumab 10 mg/kg jednom u 2 nedjelje
+---------------------------------+------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | 21,3 23,3 |
| | |
| Srednja vrijednost (mjeseci) | 0,91 |
| | |
| Odnos rizika | 0,76, 1,10 |
| | |
| 95% CI | (vrijednost p 0,3360) |
+=================================+====================================+
Eksplorativni multivarijantni Koksov regresioni model sa selekcijom
unazad (engl. backward
selection) pokazao je da su sljedeći prognostički faktori na početnom
nivou bili u bliskoj vezi sa preživljavanjem nezavisno od liječenja:
pol, broj leukocita, trombociti, gubitak tjelesne mase tokom 6 mjeseci
prije učešća u ispitivanju, broj lokacija sa metastazama, zbir najvećih
prečnika ciljanih lezija, Motzerov skor. Korektivnim usklađivanjem sa
ovim faktorima na početnom nivou dobijen je odnos rizika od 0,78 (95% CI
[0,63;0,96], p= 0,0219), što ukazuje na smanjenje rizika od smrti za 22%
kod pacijenata u grupi bevacizumab + IFN alfa-2a u poređenju sa grupom
pacijenata koji su primali IFN alfa-2a.
Kod 97 pacijenata u grupi IFN alfa-2a i 131 pacijenta u grupi sa
bevacizumabom smanjena je doza IFN alfa-2a sa 9 MIU na miliona 6 ili 3
miliona IU tri puta nedjeljno, kako je prethodno određeno protokolom.
Smanjivanje doze IFN alfa-2a izgleda da nije uticalo na efikasnost
kombinacije bevacizumaba i IFN alfa-2a na osnovu stope preživljavanja
bez progresije bolesti i događaja tokom vremena, kao što je i pokazano
analizom podgrupe. 131 pacijent u grupi bevacizumab + IFN alfa-2a kojem
je doza IFN alfa-2a smanjena i održavana na 6 ili 3 miliona IU tokom
ispitivanja pokazao je stope preživljavanja bez progresije bolesti i
događaja poslije 6, 12 i 18 mjeseci koje su iznosile 73%, 52% i 21%, tim
redom, u poređenju sa stopama od 61%, 43% i 17% u ukupnoj populaciji
pacijenata koji su primali bevacizumab + IFN alfa-2a.
AVF2938
Riječ je o randomizovanom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju faze
II u kojem je ispitana primjena bevacizumaba 10 mg/kg jednom u 2
nedjelje i ista doza bevacizumaba u kombinaciji sa 150 mg erlotiniba
dnevno kod pacijenata sa metastatskim RCC bistrih ćelija. Ukupno je 104
pacijenata randomizovano za liječenje u okviru ovog ispitivanja, 53 tako
da primaju bevacizumab od 10 mg/kg jednom u 2 nedjelje, plus placebo, a
51 tako prima bevacizumab od 10 mg/kg jednom u 2 nedjelje plus erlotinib
od 150 mg dnevno. Analiza primarnih parametara efikasnosti pokazala je
da ne postoji razlika između grupe koja je primala bevacizumab + placebo
i grupe koja je primala bevacizumab + erlotinib (srednja vrijednost PFS
od 8,5 u poređenju sa 9,9 mjeseci). Sedam pacijenata u svakoj od grupa
imalo je objektivni odgovor. Dodavanje erlotiniba bevacizumabu nije
dovodilo do poboljšanja ukupnog preživljavanja (HR = 1,764; p=0,1789),
trajanja objektivnog odgovora (6,7 prema 9,1 mjeseci) ili vremena do
progresije simptoma (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Riječ je o randomizovanom ispitivanju faze II sprovedenom sa ciljem da
se uporede efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u poređenju sa
placebom. Ukupno je 116 pacijenata bilo randomizovano u 3 grupe, tako da
je jedna grupa primala bevacizumab 3 mg/kg na svake 2 nedjelje (n=39),
druga grupa je primala10 mg/kg na svake 2 nedjelje; (n=37), a treća
grupa je primala placebo (n=40). Međuanaliza je pokazala značajno
produženje vremena do progresije bolesti u grupi koja je primala 10
mg/kg u poređenju sa placebom (odnos rizika 2,55; p<0,001). Postojala je
mala razlika, granične značajnosti, između vremena do progresije bolesti
između grupe koja je primala 3 mg/kg i grupe koja je primala placebo
(odnos rizika, 1,26; p=0,053). Četiri pacijenta su imala objektivni
(djelimičan) odgovor, a svi oni su primali dozu od 10 mg/kg
bevacizumaba, a stopa ukupnog odgovora na liječenje za dozu od 10 mg/kg
iznosila je 10%.
Epitelni karcinom jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni karcinom
Prva linija liječenja karcinoma jajnika
Bezbjednost i efikasnost primjene bevacizumaba u prvoj liniji liječenja
kod pacijenata sa epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim
peritonealnim karcinomom ispitivani su u dva ispitivanja faze III
(GOG-0218 i BO17707), koja su procjenjivala efekat dodavanja
bevacizumaba karboplatinu i paklitakselu u poređenju sa primjenom samo
hemoterapije.
GOG-0218
GOG-0218 je multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa,
placebo-kontrolisana studija faze III sa tri grupe koja je procjenjivala
efekat dodavanja bevacizumaba odobrenom režimu hemoterapije (karboplatin
i paklitaksel) kod pacijenata sa uznapredovalim (stadijumi IIIB, IIIC i
IV prema verziji FIGO stadijuma iz 1988. godine) epitelnim karcinomom
jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom.
Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku
anti-karcinomsku terapiju za karcinom jajnika (npr. hemoterapiju,
terapiju monoklonskim antitijelima, terapiju inhibitorima tirozin kinaze
ili hormonsku terapiju), odnosno koji su prethodno bili podvrgnuti
radioterapiji abdomena ili karlice bili su isključeni iz studije.
Randomizovana su ukupno 1873 pacijenta, u jednakim razmjerama, u
sljedeće tri grupe:
- CPP grupa: Pet ciklusa placeba (počinje od 2. ciklusa) u kombinaciji
sa 6 ciklusa karboplatina (AUC 6) i paklitaksela (175 mg/m²), nakon
čega slijedi samo placebo, tokom ukupno najviše 15 mjeseci terapije
- CPB15 grupa: Pet ciklusa bevacizumaba (15 mg/kg jednom u 3 nedjelje,
počinje od 2. ciklusa) u kombinaciji sa karboplatinom (AUC 6) i
paklitakselom (175 mg/m²) tokom 6 ciklusa, nakon čega slijedi samo
placebo tokom ukupno najviše 15 mjeseci terapije
- CPB15+ grupa: Pet ciklusa bevacizumaba (15 mg/kg jednom u 3 nedjelje,
počinje od 2. ciklusa) u kombinaciji sa karboplatinom (AUC 6) i
paklitakselom (175 mg/m²) tokom 6 ciklusa, nakon čega slijedi
monoterapija bevacizumabom (15 mg/kg jednom u 3 nedjelje) tokom ukupno
najviše 15 mjeseci terapije.
Većina pacijenata uključenih u studiju bili su bijele rase (87% u sve
tri grupe); srednja vrijednost godina starosti iznosila je 60 godina u
grupama CPP i CPB15 i 59 godina u grupi CPB15+; a 29% pacijenata u
grupama CPP ili CPB15 i 26% u grupi CPB15+ bilo je starije od 65 godina.
Sveukupno, približno 50% pacijenata je imalo GOG PS 0 na početnom nivou,
43% ocjenu GOG PS 1, a 7% ocjenu GOG PS 2. Većina pacijenata je imala
epitelni karcinom jajnika (EOC) (82% u CPP i CPB15, 85% u CPB15+), zatim
primarni peritonealni karcinom (PPC) (16% u CPP, 15% u CPB15, 13% u
CPB15+) i karcinom jajovoda (FTC) (1% u CPP, 3% u CPB15, 2% u CPB15+).
Većina pacijenata je imala ozbiljan tip histologije adenokarcinoma (85%
u grupama CPP i CPB15, 86% u CPB15+). Približno 34% pacijenata je prema
FIGO klasifikaciji imalo oboljenje u stadijumu III sa optimalno
odstranjenom tumorskom masom sa rezidualnom bolešću, 40% u stadijumu III
sa suboptimalno odstranjenom tumorskom masom, a 26% u stadijumu IV.
Primarni parametar efikasnosti je bio preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) na osnovu procjene istraživača o progresiji bolesti, koja
se zasniva na nalazima radioloških snimanja ili vrijednostima CA 125,
odnosno na pogoršanju simptoma prema protokolu. Dodatno, sprovedena je i
analiza podataka koja cenzuriše događaje sa progresijom CA-125, kao i
nezavisna procjena preživljavanja bez progresije bolesti, koje je
utvrđeno na osnovu radioloških nalaza.
Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj poboljšanja preživljavanja
bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentima koji su primali samo
hemoterapiju (karboplatin i paklitaksel) u prvoj liniji, pacijenti koju
su primali bevacizumab u dozi od 15 mg/kg jednom u 3 nedjelje u
kombinaciji sa hemoterapijom i zatim nastavili da primaju samo
bevacizumab (CPB15+) imali su klinički i statistički značajno
poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti.
Kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa
hemoterapijom, ali nijesu nastavili da primaju monoterapiju
bevacizumabom (CPB15) nije primijećena klinički značajna promjena
preživljavanja bez progresije bolesti.
Rezultati ove studije su rezimirani u tabeli 16.
Tabela 16 Rezultati efikasnosti iz studije GOG-0218
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije ¹ |
+:=====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | CPP | CPB15 | CPB15+ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (n=625) | (n=625) | (n=623) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | 10,6 | 11,6 | 14,7 |
| PFS (mjeseci) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% | | 0,89 | 0,70 |
| CI)² | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | (0,78; 1,02) | (0,61, 0,81) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrijednost p ^(3,4) | | 0,0437 | < 0,0001 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa objektivnog odgovora ⁵ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP | CPB15 | CPB15+ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (n=396) | (n=393) | (n=403) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % pacijenata sa | 63,4 | 66,2 | 66,0 |
| objektivnim | | | |
| odgovorom | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrijednost p | | 0,2341 | 0,2041 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupno preživljavanje ⁶ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP | CPB15 | CPB15+ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (n=625) | (n=625) | (n=623) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | 40,6 | 38,8 | 43,8 |
| OS (mjeseci) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% | | 1,07 (0,91; 1,25) | 0,88 (0,75; 1,04) |
| CI)² | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrijednost p ³ | | 0,2197 | 0,0641 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Istraživači su procjenjivali PFS specificiran u GOG protokolu (nije
bilo cenzure za CA-125 progresiju ni za NPT prije progresije bolesti) sa
datumom presjeka za podatke 25. februara 2010.
² U odnosu na kontrolnu grupu, stratifikovani odnos rizika.
³ Jednostrana log-rank vrijednost p
⁴ Podliježe granici vrijednosti p od 0,0116.
⁵ Pacijenti sa mjerljivom bolešću na početnom nivou.
⁶ Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod 46,9%
pacijenata zabilježen smrtni ishod.
Prethodno definisane PFS analize su izvršene sa datumom presjeka 29.
septembra 2009. Rezultati ovih analiza su sljedeći:
- Protokolom definisana analiza PFS koji su procjenjivali istraživači
(bez cenzurisanja progresije na osnovu CA‑125 ili terapije koja nije
bila po protokolu [NPT]), pokazala je stratifikovan odnos rizika od
0,71 (95% CI: 0,61–0,83, jednostrana log-rank vrijednost p <0,0001)
kada je grupa CPB15+ poređena sa CPP, sa srednjom vrijednošću za PFS
10,4 mjeseci u CPP grupi i 14,1 mjeseci u CPB15+ grupi.
- Primarna analiza PFS koji su procjenjivali istraživači (bez
cenzurisanja progresije na osnovu CA-125 ili NPT terapije), pokazala
je stratifikovan odnos rizika od 0,62 (95% CI: 0,52–0,75, jednostrana
log-rank vrijednost p <0,0001) kada je grupa CPB15+ poređena sa CPP,
sa srednjom vrijednošću za PFS 12,0 mjeseci u CPP grupi i 18,2 mjeseci
u CPB15+ grupi.
- Analiza PFS koju je sprovela nezavisna reviziona komisija (sa cenzurom
za NPT) pokazala je stratifikovan odnos rizika od 0,62 (95% CI:
0,50–0,77, jednostrana log-rank vrijednost p <0,0001) kada je grupa
CPB15+ poređena sa CPP, sa srednjom vrijednošću za PFS 13,1 u CPP
grupi i 19,1 mjeseci u CPB15+ grupi.
Analiza preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema
stadijumu bolesti i statusu smanjenja tumorske mase rezimirana je u
tabeli 17. Ovi rezultati pokazuju robusnost analize PFS, kao što je
prikazano u tabeli 16.
Tabela 17 Rezultati PFS¹ prema stadijumu bolesti i statusu odstranjivanja tumorske mase iz studije GOG-0218
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma III i optimalno smanjenu tumorsku |
| masu^(2,3) |
+:=====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | CPP | CPB15 | CPB15+ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (n=219) | (n=204) | (n=216) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | 12,4 | 14,3 | 17,5 |
| PFS (mjeseci) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% | | 0,81 | 0,66 |
| CI)⁴ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | (0,62; 1,05) | (0,50, 0,86) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma III i suboptimalno odstranjenom |
| tumorskom masom³ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP | CPB15 | CPB15+ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (n=253) | (n=256) | (n=242) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | 10,1 | 10,9 | 13,9 |
| PFS (mjeseci) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% | | 0,93 | 0,78 |
| CI)⁴ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | (0,77; 1,14) | (0,63, 0,96) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma IV |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP | CPB15 | CPB15+ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (n=153) | (n=165) | (n=165) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | 9,5 | 10,4 | 12,8 |
| PFS (mjeseci) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% | | 0,90 | 0,64 |
| CI)⁴ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | (0,70; 1,16) | (0,49, 0,82) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Istraživači su procjenjivali PFS specificiran u GOG protokolu (nije
bilo cenzure za CA-125 progresiju ni za NPT prije progresije bolesti) sa
datumom presjeka za podatke 25. februara 2010.
² Sa velikim rezidualnim tumorom.
³ 3,7% ukupne populacije randomizovanih pacijenata imalo je bolest
stadijuma IIIB.
⁴ U odnosu na kontrolnu grupu.
BO17707 (ICON7)
BO17707 je bila multicentrična randomizovana kontrolisana otvorena
studija faze III sa dvije grupe, koja je poredila dejstvo dodavanja
bevacizumaba terapiji karboplatinom i paklitakselom kod pacijenata
oboljelih od epitelnog karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog
peritonealnog karcinoma u FIGO stadijumu I ili IIA (gradus 3 ili samo
svijetloćelijski karcinom; n=142) ili FIGO stadijumu IIB-IV (svi gradusi
i svi histološki tipovi, n=1386), nakon hirurške intervencije (NCI‑CTCAE
v.3). U ovom ispitivanju je korišćena verzija FIGO klasifikacije iz
1988. godine.
Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku
anti-karcinomsku terapiju za karcinom jajnika (npr. hemoterapiju,
terapiju monoklonskim antitijelima, terapiju inhibitorima tirozin kinaze
ili hormonsku terapiju), odnosno koji su prethodno bili podvrgnuti
radioterapiji abdomena ili karlice bili su isključeni iz studije.
Randomizovano je ukupno 1528 pacijenata u jednakim razmjerama, u
sljedeće dvije grupe:
- CP grupa: Karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m²) tokom 6
ciklusa na 3 nedjelje
- CPB7.5+ grupa: Karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m²) tokom 6
ciklusa na 3 nedjelje plus bevacizumab (7,5 mg/kg svake 3 nedjelje) do
najviše 12 mjeseci (primjena bevacizumaba je započela u 2. ciklusu
hemoterapije ako je liječenje započeto unutar 4 nedjelje od hirurške
intervencije ili u 1. ciklusu ako je liječenje započeto nakon više od
4 nedjelje od hirurške intervencije).
Većina pacijenata uključenih u studiju bili su bijele rase (96%),
srednja starost je bila 57 godina u obje grupe liječenja, 25% pacijenata
u svakoj grupi liječenja je bilo starije od 65 godina, a približno 50%
pacijenata je imalo ECOG PS 1; 7% pacijenata u svakoj grupi liječenja je
imalo ECOG PS 2. Većina pacijenata je imala epitelni karcinom jajnika
(EOC) (87,7%), zatim primarni peritonealni karcinom (PPC) (6,9%) i
karcinom jajovoda (FTC) (3,7%) ili mješoviti karcinom sva tri tipa
(1,7%). Većina pacijenata je imala FIGO stadijum III (68% u obje grupe),
zatim FIGO stadijum IV (13% i 14%), FIGO stadijum II (10% i 11%) i FIGO
stadijum I (9% i 7%). Većina pacijenata u obje grupe liječenja (74% i
71%) imala je slabo diferencirane primarne tumore na početnom nivou
(gradus 3). Incidencija svake histološke podgrupe epitelnog karcinoma
jajnika bila je slična u obje grupe liječenja: 69% pacijenata u svakoj
grupi liječenja imalo je tip histologije ozbiljnog adenokarcinoma.
Primarni parametar efikasnosti bio je PFS, prema procjeni istraživača,
koji su koristili RECIST.
Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj poboljšanja preživljavanja
bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentima koji su primali samo
hemoterapiju (karboplatin i paklitaksel) u prvoj liniji, pacijenti koju
su primali bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg jednom u 3 nedjelje u
kombinaciji sa hemoterapijom i zatim nastavili da primaju bevacizumab
tokom najviše 18 ciklusa imali su statistički značajno poboljšanje
preživljavanja bez progresije bolesti.
Rezultati ove studije su rezimirani u tabeli 18.
Tabela 18 Rezultati efikasnosti iz studije BO17707 (ICON7)
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+:=========================+:========================:+:========================:+
| | CP | CPB7.5+ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (n=764) | (n=764) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 16,9 | 19,3 |
| (mjeseci) ² | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] ² | 0,86 [0,75; 0,98] |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| | (vrijednost p = 0,0185) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora ¹ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | CP | CPB7.5+ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (n=277) | (n=272) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa odgovora | 54,9% | 64,7% |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (vrijednost p = 0,0188) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje ³ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | CP | CPB7.5+ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (n=764) | (n=764) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednja vrijednost | 58,0 | 57,4 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,99 [0,85; 1,15] |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| | (vrijednost p = 0,8910) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
¹ Kod pacijenata sa mjerljivom bolešću na početnom nivou.
² Analiza PFS prema procjeni istraživača sa datumom presjeka podataka
30. novembra 2010.
³ Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod 46,7%
pacijenata zabilježen smrtni ishod sa datumom presjeka podataka 31. mart
2013.
Primarna analiza PFS koji su procjenjivali istraživači sa datumom
presjeka podataka 28. februara 2010. pokazala je nestratifikovan odnos
rizika od 0,79 (95% CI: 0,68–0,91, dvostrana log-rank vrijednost 0,0010)
sa srednjom vrijednošću za PFS 16,0 mjeseci u CP grupi i 18,3 mjeseci u
CPB7.5+ grupi.
Analiza preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema
stadijumu bolesti i statusu smanjenja tumorske mase rezimirana je u
tabeli 19. Ovi rezultati pokazuju otpornost primarne analize PFS, kao
što je prikazano u tabeli 18.
Tabela 19 Rezultati PFS¹ prema stadijumu bolesti i statusu
odstranjivanja tumorske mase iz studije BO17707 (ICON7)
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma III i optimalno odstranjenom |
| tumorskom masom^(2,3) |
+:=========================+:========================:+:========================:+
| | CP | CPB7.5+ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (n=368) | (n=383) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 17,7 | 19,3 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)⁴ | | 0,89 |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | | (0,74; 1,07) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma III i suboptimalno odstranjenom |
| tumorskom masom³ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | CP | CPB7.5+ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (n=154) | (n=140) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 10,1 | 16,9 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)⁴ | | 0,67 |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | | (0,52; 0,87) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma IV |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | CP | CPB7.5+ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | (n=97) | (n=104) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 10,1 | 13,5 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)⁴ | | 0,74 |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | | (0,55; 1,01) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
¹ Analiza PFS prema procjeni istraživača sa datumom presjeka podataka
30. novembra 2010.
² Sa velikim rezidualnim tumorom ili bez njega.
³ 5,8% ukupne populacije randomizovanih pacijenata imalo je bolest
stadijuma IIIB.
⁴ U odnosu na kontrolnu grupu.
Rekurentni karcinom jajnika
Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba u liječenju rekurentnog epitelnog
karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma
ispitivane su u tri studije faze III (AVF4095g, MO22224 i GOG‑0213) sa
različitim populacijama pacijenata i različitim hemoterapijskim
režimima.
- U studiji AVF4095g procjenjivane su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, nakon
kojih slijedi monoterapija bevacizumabom, kod pacijenata sa
rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim
peritonealnim karcinomom osjetljivim otpornim na platinu.
- U studiji GOG-0213 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, nakon
kojih slijedi monoterapija bevacizumabom, kod pacijenata sa
rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim
peritonealnim karcinomom osjetljvim na platinu.
- U studiji MO22224 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili
pegilisanim lipozomalnim doksorubicinom kod pacijenata sa rekurentnim
epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim
karcinomom otpornim na platinu.
AVF4095g
Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba u liječenju pacijenata sa
rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim
peritonealnim karcinomom koji je osjetljiv na platinu, koji nijesu
ranije primali hemoterapiju za rekurentnu bolest niti su prethodno
primali bevacizumab, ispitivana je u randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebo-kontrolisanom ispitivanju faze III (AVF4095g). U studiji je
poređen efekat dodavanja bevacizumaba hemoterapiji koja se sastoji od
karboplatina i gemcitabina i nastavka primjene bevacizumaba kao
monoterapije do progresije, u odnosu na primjenu samo karboplatina i
gemcitabina.
U studiju su uključeni samo pacijenti sa histološki potvrđenim
karcinomom jajnika, jajovoda i primarnim peritonealnim karcinomom kod
kojih se javila rekurentna bolest nakon više od 6 mjeseci nakon primjene
hemoterapije na bazi platine i koji nijesu primili hemoterapiju za
rekurentnu bolest niti su ranije primali bevacizumab ili druge VEGF
inhibitore ili agense koji ciljaju VEGF receptore.
Ukupno 484 pacijenta sa mjerljivom bolešću bilo je randomizovano u
odnosu 1:1 u sljedeće grupe:
- Karboplatin (AUC4, 1. dan) i gemcitabin (1000 mg/m² 1. i 8. dana) sa
istovremenom primjenom placeba na svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše
do 10 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo placebo (na svake 3
nedjelje) do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
- Karboplatin (AUC4, 1. dan) i gemcitabin (1000 mg/m² 1. i 8. dana) sa
istovremenom primjenom bevacizumaba (15 mg/kg 1. dan) na svake 3
nedjelje tokom 6, a najviše do 10 ciklusa, nakon čega se primjenjuje
samo bevacizumab (15 mg/kg na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti
ili neprihvatljive toksičnosti.
Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije na
osnovu procjene istraživača korišćenjem RECIST 1.0. Ostali parametri
efikasnosti su bili objektivan odgovor, trajanje odgovora, ukupno
preživljavanje i bezbjednost. Sprovedena je i nezavisna procjena
primarnog parametra efikasnosti.
Rezultati ove studije su rezimirani u tabeli 20.
Tabela 20 Rezultati efikasnosti iz studije AVF4095g
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Procjena istraživača | Procjena IRC |
+-------------------+----------------+-----------------+---------------------------------+----------------------------------+
| | Placebo + | Bevacizumab + | Placebo + C/G (n=242) | Bevacizumab + C/G (n=242) |
| | C/G (n=242) | C/G (n=242) | | |
+===================+:===============+:================+:===============+:===============+:===============+:================+
| Nije | |
| cenzurisano za | |
| NPT | |
+-------------------+----------------+-----------------+---------------------------------+----------------------------------+
| Srednja | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| vrijednost PFS | | | | |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+---------------------------------+----------------------------------+
| Odnos rizika | 0,524 [0,425, 0,645] | 0,480 [0,377, 0,613] |
| (95% CI) | | |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 | < 0,0001 |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Cenzurisano za | |
| NPT | |
+-------------------+----------------+-----------------+---------------------------------+----------------------------------+
| Srednja | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| vrijednost PFS | | | | |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+---------------------------------+----------------------------------+
| Odnos rizika | 0,484 [0,388, 0,605] | 0,451 [0,351, 0,580] |
| (95% CI) | | |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 | < 0,0001 |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| | Procjena istraživača | Procjena IRC |
+-------------------+----------------+-----------------+--------------------------------------------------+-----------------+
| | Placebo + | Bevacizumab + | Placebo + C/G (n=242) | Bevacizumab + |
| | C/G (n=242) | C/G | | C/G |
| | | | | |
| | | (n = 242) | | (n=242) |
+-------------------+----------------+-----------------+--------------------------------------------------+-----------------+
| % pacijenata sa | 57,4% | 78,5% | 53,7% | 74,8% |
| objektivnim | | | | |
| odgovorom | | | | |
+-------------------+----------------+-----------------+--------------------------------------------------+-----------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 | < 0,0001 |
+-------------------+----------------------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------+---------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Placebo + C/G (n=242) | Bevacizumab + C/G |
| | | |
| | | (n=242) |
+-------------------+---------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Srednja | 32,9 | 33,6 |
| vrijednost OS | | |
| (mjeseci) | | |
+-------------------+---------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Odnos rizika | 0,952 [0,771, 1,176] |
| (95% CI) | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,6479 |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Analize preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema pojavi
recidiva od posljednje terapije platinom rezimirane su u tabeli 21.
Tabela 21 Vrijeme preživljavanja bez progresije od posljednje terapije platinom do recidiva
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| | Procjena istraživača |
+:======================+:======================:+:======================:+
| Vrijeme od | Placebo + C/G | Bevacizumab + C/G |
| posljednje terapije | (n=242) | |
| platinom do | | (n=242) |
| recidiva | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| 6–12 mjeseci | | |
| (n=202) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Srednja vrijednost | 8,0 | 11,9 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,41 (0,29–0,58) |
| CI) | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| > 12 mjeseci | | |
| (n=282) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Srednja vrijednost | 9,7 | 12,4 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,55 (0,41–0,73) |
| CI) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
GOG-0213
GOG-0213, randomizovano kontrolisano otvoreno ispitivanje faze II,
ispitivalo je bezbjednost i efikasnost bevacizumaba u liječenju
pacijenata sa rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili
primarnim peritonealnim karcinomom koji je osjetljiv na platinu, koji
nijesu ranije primali hemoterapiju za rekurentnu bolest. Nije postojao
kriterijum za isključivanje vezan za prethodnu terapiju inhibitorima
angiogeneze. Ova studija je procijenila dejstvo dodavanja bevacizumaba
terapiji karboplatin + paklitaksel i nastavak monoterapije bevacizumabom
do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti u poređenju sa
terapijom samo karboplatin + paklitaksel.
Randomizovana su ukupno 673 pacijentkinja, u jednakim razmerama, u
sljedeće dvije grupe liječenja:
- CP grupa: Karboplatin (AUC5) i paklitaksel (175 mg/m² intravenski) na
svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše do 8 ciklusa.
- CPB grupa: Karboplatin (AUC5) i paklitaksel (175 mg/m² intravenski) sa
istovremenom primjenom bevacizumaba (15 mg/kg) na svake 3 nedjelje
tokom 6, a najviše do 8 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo
bevacizumab (15 mg/kg na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.
Većina pacijentkinja u obje grupe, i CP (80,4%) i CPB (78,9%) bila je
bijele rase. Srednja starost iznosila je 60,0 godina u grupi koja je
primala CP hemoterapiju i 59,0 godina u grupi koja je primala CPB
hemoterapiju. Većina pacijenata (CP: 64,6% CPB: 68,8%) bili su u
starosnoj kategoriji < 65 godina. Na početnom nivou, većina pacijenta u
obje grupe liječenja imala je GOG PS 0 (CP: 82,4%: CPB; 80,7%) ili 1
(CP: 16,7%: CPB; 18,1%). Ocjena GOG PS 2 na početnom nivou prijavljena
je kod 0,9% pacijenata u CP grupi i kod 1,2% pacijenata u CPB grupi.
Primarni parametar efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje (OS).
Glavni sekundarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS). Rezultati su prikazani u tabeli 22.
Tabela 22 Rezultati efikasnosti^(1,2) iz studije GOG-0213
+---------------------------------------------------------------------------------+
| Primarni parametar efikasnosti |
+=============================+:=======================:+:=======================:+
| Ukupno preživljavanje (OS) | CP | CPB |
| | | |
| | (n=336) | (n=337) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost OS | 37,3 | 42,6 |
| (mjeseci) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,823[ CI: 0,680, 0,996] |
| (eCRF)^(a) | |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,0447 |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,838[ CI: 0,693, 1,014] |
| (registracioni obrazac)^(b) | |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,0683 |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametar efikasnosti |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez | CP | CPB |
| progresije bolesti (PFS) | | |
| | (n=336) | (n=337) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 10,2 | 13,8 |
| (mjeseci) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,613[ CI: 0,521, 0,721] |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
¹ Finalna analiza
² Procjene tumora i odgovora utvrdili su istraživači korišćenjem
kriterijuma GOG RECIST (revidirane RECIST smjernice (verzija 1.1). Eur J
Cancer. 2009;45:228Y247).
^(a) Odnos rizika je procijenjen na osnovu Koksovih modela
proporcionalnih rizika, stratifikovanih prema trajanju intervala bez
platine prije uključivanja u ovu studiju na osnovu eCRF (elektronski
obrazac izvještaja o slučaju) i sekundarnog statusa hirurškog
smanjivanja tumorske mase Da/Ne (Da = randomizovani za podvrgavanje
citoredukciji ili randomizovani za nepodvrgavanje citoredukciji; Ne =
pacijent nije kandidat ili nije dao saglasnost za citoredukciju).
^(b) Stratifikovani prema trajanju intervala bez liječenja prije
uključivanju u ovu studiju na osnovu registracionog obrasca i
sekundarnog statusa hirurškog smanjivanja tumorske mase Da/Ne.
Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj poboljšanja ukupnog
preživljavanja. Liječenje bevacizumabom u dozi 15 mg/kg na svake 3
nedjelje u kombinaciji sa hemoterapijom (karboplatin i paklitaksel)
tokom 6, a najviše do 8 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo
bevacizumab do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti
pokazali su, kada su podaci izvedeni iz eCRF obrazaca, klinički i
statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u odnosu na
liječenje samo karboplatinom i paklitakselom.
MO22224
U studiji MO22224 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba
u kombinaciji sa hemoterapijom za rekurentni epitelni karcinom jajnika,
jajovoda ili primarni peritonealni karcinom koji je otporan na platinu.
Ova studija je osmišljena kao otvoreno, randomizovano ispitivanje faze
III sa dvije grupe, u kojem se procjenjivala primjena bevacizumaba i
hemoterapije (CT + BV) u odnosu na primjenu samo hemoterapije (CT).
U studiju je uključeno ukupno 361 pacijentkinja. Pacijentkinje su
primali ili samo hemoterapiju (paklitaksel, topotekan ili pegilisani
lipozomalni doksorubicin (PLD) ili hemoterapiju u kombinaciji sa
bevacizumabom:
- CT grupa (samo hemoterapija):
- Paklitaksel 80 mg/m² kao 1-časovna intravenska infuzija prvog,
osmog, 15. i 22. dana svake 4 nedjelje.
- Topotekan 4 mg/m² kao 30-minutna intravenska infuzija prvog, osmog
i 15. dana svake 4 nedjelje. Alternativno, doza od 1,25 mg/m² može
da se primjeni tokom 30 minuta od 1.‑5. dana svake 3 nedjelje.
- PLD 40 mg/m² kao 1 mg/min intravenska infuzija samo 1. dana svake 4
nedjelje. Nakon 1. ciklusa lijek može da se primjenjuje kao
1-časovna infuzija.
- CT + BV grupa (hemoterapija plus bevacizumab):
- Odabrana hemoterapija kombinovana je sa bevacizumabom primjenjenim u
dozi od 10 mg/kg intravenski svake 2 nedjelje (ili sa bevacizumabom
u dozi od 15 mg/kg svake 3 nedjelje ako se koristio u kombinaciji sa
topotekanom u dozi od 1,25 mg/m² od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje).
Pacijentkinje koje su se mogle uključiti u ispitivanje su imale epitelni
karcinom jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni karcinom koji je
pokazao progresiju u roku od <6 mjeseci od prethodne terapije platinom
koja se sastojala od najmanje 4 ciklusa terapije platinom. Pacijenti su
morali da imaju očekivan životni vijek od ≥ 12 nedjelja i prethodno
nijesu smjeli da budu podvrgnuti radioterapiji karlice ili abdomena.
Većina pacijenata je imala bolest stadijuma IIIC ili stadijuma IV prema
FIGO klasifikaciji. Većina pacijentkinja u obje grupe imala je ECOG
performans status 0 (CT: 56,4% naspram CT + BV: 61,2%). Procenat
pacijenata sa ECOG performans statusom 1 ili ≥ 2 bio je 38,7% i 5,0% u
CT grupi, a 29,8% i 9,0% u CT + BV grupi. Podaci o rasi su dostupni za
29,3% pacijenata i gotovo svi su bili bijele rase. Srednja starost
ispitanika iznosila je 61,0 godina (opseg: 25–84). Ukupno 16 pacijenata
(4,4%) bilo je starije od 75 godina. Ukupne stope prekida terapije zbog
neželjenih dejstava iznosile su 8,8% u CT grupi i 43,6% u CT+BV grupi
(uglavnom zbog neželjenih dejstava gradusa 2–3), a srednje vrijeme do
prekida terapije u CT+BV grupi iznosilo je 5,2 mjeseci u poređenju sa
2,4 mjeseci u CT grupi. Stope prekida terapije zbog neželjenih dejstava
u podgrupi pacijenata starijih od 65 godina iznosile su 8,8% u CT grupi
i 50,0% u CT+BV grupi. Odnos rizika za preživljavanje bez progresije
bolesti iznosio je 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) za podgrupu starosti < 65 i
0,45 (95% CI: 0,31, 0,67) za podgrupu starosti ≥ 65.
Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije
bolesti, dok su sekundarni parametri efikasnosti bili stopa objektivnog
odgovora i ukupno preživljavanje. Rezultati su prikazani u tabeli 23.
Tabela 23 Rezultati efikasnosti iz studije MO22224
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Primarni parametar efikasnosti |
+==================================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije* |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CT | CT + BV |
| | | |
| | (n=182) | (n=179) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost (mjeseci) | 3,4 | 6,7 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,379 [0,296, 0,485] |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednost p | < 0,0001 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri efikasnosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora** |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CT | CT + BV |
| | | |
| | (n=144) | (n=142) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenata sa objektivnim | 18 (12,5%) | 40 (28,2%) |
| odgovorom | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrijednost p | 0,0007 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (finalna | |
| analiza)*** | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CT | CT + BV |
| | | |
| | (n=182) | (n=179) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost OS (mjeseci) | 13,3 | 16,6 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,870 [0,678, 1,116] |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,2711 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
Sve analize prikazane u ovoj tabeli su stratifikovane analize.
- Primarna analiza je obavljena sa datumom presjeka podataka 14.
novembra 2011.
** Randomizovani pacijenti sa mjerljivom bolešću na početnom nivou.
***Finalna analiza ukupnog preživljavanja sprovedena je nakon što je
umrlo 266 pacijenata, što predstavlja 73,7% uključenih pacijenata.
Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj poboljšanja preživljavanja
bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentima koji su zbog
rekurentne bolesti otporne na platinu liječeni samo hemoterapijom
(paklitaksel, topotekan ili PLD), pacijenti koji su primali bevacizumab
u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje (ili 15 mg/kg svake 3 nedjelje ako
se radilo o kombinaciji sa topotekanom u dozi od 1,25 mg/m² od 1. do 5.
dana svake 3 nedjelje) u kombinaciji sa hemoterapijom i nastavili da
primaju bevacizumab do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive
toksičnosti imali su statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez
progresije bolesti (PFS). Eksploratorne analize PFS-a i OS-a (ukupno
preživljavanje) prema hemoterapijskoj kohorti (paklitaksel, topotekan i
PLD) rezimirane su u tabeli 24.
Tabela 24 Eksploratorne analize PFS-a i OS-a prema hemoterapijskoj kohorti
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| | CT | CT + BV |
+:=======================+:====================:+:===============:+:===================:+
| Paklitaksel | n=115 |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost | 3,9 | 9,2 |
| PFS (mjeseci) | | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,47 [0,31, 0,72] |
| CI) | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost | 13,2 | 22,4 |
| OS (mjeseci) | | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,64 [0,41, 0,99] |
| CI) | |
+------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Topotekan | n=120 |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost | 2,1 | 6,2 |
| PFS (mjeseci) | | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,28 [0,18, 0,44] |
| CI) | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost | 13,3 | 13,8 |
| OS (mjeseci) | | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Odnos rizika (95% | 1,07 [0,70, 1,63] |
| CI) | |
+------------------------+--------------------------------------------------------------+
| PLD | n=126 |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost | 3,5 | 5,1 |
| PFS (mjeseci) | | |
+------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,53 [0,36, 0,77] |
| CI) | |
+------------------------+----------------------+---------------------------------------+
| Srednja vrijednost | 14,1 | 13,7 |
| OS (mjeseci) | | |
+------------------------+----------------------+---------------------------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,91 [0,61, 1,35] |
| CI) | |
+------------------------+--------------------------------------------------------------+
Karcinom cerviksa
GOG-0240
Efikasnost i bezbjednost bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom
(paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan) pri liječenju
pacijenata sa upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom cerviksa
bile su procjenjivane u studiji GOG-0240, randomizovanom, otvorenom,
multicentričnom ispitivanju faze III sa četiri grupe.
Randomizovana su ukupno 452 pacijenta tako da primaju:
- Paklitaksel 135 mg/m² intravenski tokom 24 sata 1. dana i cisplatin 50
mg/m² intravenski 2. dana, svake 3 nedjelje (q3w); ili
Paklitaksel 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin 50
mg/m² intravenski 2. dana (q3w); ili
Paklitaksel 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin 50
mg/m² intravenski 1. dana (q3w)
- Paklitaksel 135 mg/m² intravenski tokom 24 sata 1. dana i cisplatin 50
mg/m² intravenski 2. dana plus bevacizumab 15 mg/kg intravenski 2.
dana (q3w); ili
Paklitaksel 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin 50
mg/m² intravenski 2. dana plus bevacizumab 15 mg/kg intravenski 2.
dana (q3w); ili
Paklitaksel 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin 50
mg/m² intravenski 1. dana plus bevacizumab 15 mg/kg intravenski 1.
dana (q3w)
- Paklitaksel 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i topotekan
0,75 mg/m² intravenski tokom 30 minuta od 1.–3. dana (q3w)
- Paklitaksel 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i topotekan
0,75 mg/m² intravenski tokom 30 minuta od 1.–3. dana plus bevacizumab
15 mg/kg intravenski 1. dana (q3w)
Kvalifikovani pacijenti su imali uporni, rekurentni ili metastatski
karcinom skvamoznih ćelija, adenoskvamozni karcinom ili adenokarcinom
grlića materice koji nijesu odgovorili na liječenje hirurškim i/ili
radioterapijskim metodama i koji nijesu ranije liječeni bevacizumabom
ili drugim VEGF inhibitorima ili agensima koji djeluju na VEGF
receptore.
Srednja starost ispitanika iznosila je 46,0 godina (opseg: 20–83) u
grupi koja je primala samo hemoterapiju i 48,0 godina (opseg: 22–85) u
grupi koja je primala hemoterapiju + bevacizumab; a 9,3% pacijenata u
grupi samo sa hemoterapijom i 7,5% pacijenata u grupi koja je primala
hemoterapiju + bevacizumab imalo je više od 65 godina.
Od 452 pacijenta koji su randomizovani na početnom nivou, većina
pacijenata je bila bijele rase (80,0% u grupi koja je primala
hemoterapiju i 75,3% u grupi koja je primala hemoterapiju +
bevacizumab), sa karcinomom skvamoznih ćelija (67,1% u grupi koja je
primala samo hemoterapiju i 69,6% u grupi koja je primala hemoterapiju +
bevacizumab), sa upornom/rekurentnom bolešću (83,6% u grupi koja je
primala samo hemoterapiju i 82,8% u grupi koja je primala hemoterapiju +
bevacizumab), sa 1–2 metastatske lokacije (72,0% u grupi koja je primala
samo hemoterapiju i 76,2% u grupi koja je primala hemoterapiju +
bevacizumab), sa zahvaćenim limfnim čvorovima (50,2% u grupi koja je
primala samo hemoterapiju i 56,4% u grupi koja je primala hemoterapiju +
bevacizumab) i sa intervalom bez primjene platine ≥ 6 mjeseci (72,5% u
grupi koja je primala samo hemoterapiju i 64,4% u grupi koja je primala
hemoterapiju + bevacizumab).
Primarni parametar efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje. Sekundarni
parametri efikasnosti su obuhvatali preživljavanje bez progresije
bolesti i stopu objektivnog odgovora. Rezultati primarne analize i
analize praćenja predstavljeni su za liječenje bevacizumabom u tabeli 25
i za liječenje ispitivanom terapijom u tabeli 26.
Tabela 25 Rezultati efikasnosti iz studije GOG-0240 prema liječenju bevacizumabom
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Hemoterapija | Hemoterapija + |
| | | bevacizumab |
| | (n=225) | |
| | | (n=227) |
+:=========================:+:=======================:+:=======================:+
| Primarni parametar efikasnosti |
+-------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje – primarna analiza⁶ |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 12,9 | 16,8 |
| (mjeseci)¹ | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,74 [0,58, 0,94] |
| | |
| | (vrijednost p⁵ = 0,0132) |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje – primarna analiza⁷ |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 13,3 | 16,8 |
| (mjeseci)¹ | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,76 [0,62, 0,94] |
| | |
| | (vrijednost p^(5,8) = 0,0126) |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri efikasnosti |
+-------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije – primarna analiza⁶ |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 6,0 | 8,3 |
| (mjeseci) ¹ | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,66 [0,54, 0,81] |
| | |
| | (vrijednost p⁵< 0,0001) |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Najbolji ukupni odgovor – primarna analiza⁶ |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji su | 76 (33,8%) | 103 (45,4%) |
| odgovorili na terapiju | | |
| (stopa odgovora²) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI za stope odgovora³ | [27,6%, 40,4%] | [38,8%, 52,1%] |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u stopama | 11,60% |
| odgovora | |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI za razliku u | [2,4%, 20,8%] |
| stopama odgovora⁴ | |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0,0117 |
| (hi-kvadratni test) | |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
¹ Kaplan-Meier procjene
² Pacijenti i procenat pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom koji
uključuje potvrđeni kompletan ili parcijalni odgovor; procenat
pacijenata je izračunat na broju pacijenata sa mjerljivom bolešću na
početnom nivou
³ 95% CI za jedan binominalni uzorak korišćenjem metode Pearson-Clopper
⁴ Približno 95% CI za razliku dvije stope korišćenjem metode
Hauck-Anderson
⁵ Log-rank test (stratifikovan)
⁶ Primarna analiza je obavljena sa datumom presjeka podataka 12.
decembra 2012. i smatra se finalnom analizom
⁷ Analiza praćenja je obavljena sa datumom presjeka podataka 7. marta
2014.
⁸ Vrijednost p je prikazana samo u opisne svrhe
Tabela 26 Rezultati ukupnog preživljavanja iz studije GOG-0240 prema ispitivanom liječenju
+---------------+--------------+----------------------+------------------------+
| Poređenje | Drugi faktor | Ukupno | Ukupno preživljavanje |
| liječenja | | preživljavanje – | – analiza praćenja² |
| | | primarna analiza¹ | |
| | | Odnos rizika (95% | Odnos rizika (95% CI) |
| | | CI) | |
+===============+:============:+:====================:+:======================:+
| Sa | Cisplatin + | 0,72 (0,51; 1,02) | 0,75 (0,55; 1,01) |
| bevacizumabom | paklitaksel | | |
| naspram bez | | (17,5 naspram 14,3 | (17,5 naspram 15,0 |
| bevacizumaba | | mjeseci; p = 0,0609) | mjeseci; p = 0,0584) |
+---------------+--------------+----------------------+------------------------+
| | Topotekan + | 0,76 (0,55; 1,06) | 0,79 (0,59; 1,07) |
+---------------+--------------+----------------------+------------------------+
| | Paklitaksel | (14,9 naspram 11,9 | (16,2 naspram 12,0 |
| | | mjeseci; p = 0,1061) | mjeseci; p = 0,1342) |
+---------------+--------------+----------------------+------------------------+
| Topotekan + | Bevacizumab | 1,15 (0,82; 1,61) | 1,15 (0,85; 1,56) |
| paklitaksel | | | |
| naspram | | (14,9 naspram 17,5 | (16,2 naspram 17,5 |
| | | mjeseci; p = 0,4146) | mjeseci; p = 0,3769) |
+---------------+--------------+----------------------+------------------------+
| Cisplatin + | Bez | 1,13 (0,81; 1,57) | 1,08 (0,80; 1,45) |
| paklitaksel | bevacizumaba | | |
| | | (11,9 naspram 14,3 | (12,0 naspram 15,0 |
| | | mjeseci; p = 0,4825) | mjeseci; p = 0,6267) |
+---------------+--------------+----------------------+------------------------+
¹ Primarna analiza je obavljena sa datumom presjeka podataka 12.
decembra 2012. i smatra se finalnom analizom
² Analiza praćenja je obavljena sa datumom presjeka podataka 7. marta
2014; sve vrijednosti p su prikazane samo u opisne svrhe
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu dostavljanja rezultata
studija u svim podgrupama pedijatrijske populacije, za karcinom dojke,
adenokarcinom kolona i rektuma, karcinom pluća (sitnoćelijski i
nesitnoćelijski karcinom), karcinom bubrega i bubrežne karlice (izuzev
nefroblastoma, nefroblastomatoze, svijetloćelijskog sarkoma,
mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog
tumora bubrega), karcinomu ovarijuma (osim rabdomiosarkoma i tumora
germinativnih ćelija), karcinom jajovoda (osim rabdomiosarkoma i tumora
germinativnih ćelija), peritonealnom karcinomu (osim blastoma i sarkoma)
i karcinom grlića i tijela materice.
Gliom visokog gradusa
Nije primijećena antitumorska aktivnost u dvije ranije studije kod
ukupno 30-oro djece starije od 3 godine, sa rekurentnim ili progresivnim
gliomom visokog gradusa, kada su liječeni bevacizumabom i irinotekanom
(CPT-11). Nema dovoljno informacija na osnovu kojih bi se procijenile
bezbjednost i efikasnost bevacizumaba kod djece sa novodijagnostikovanim
gliomom visokog gradusa.
- U studiji sa jednom grupom (PBTC-022), 18-oro djece sa rekurentnim ili
progresivnim gliomom visokog gradusa koji nije lociran na moždanom
stablu (uključujući i 8 sa glioblastomom [SZO gradus IV], 9 sa
anaplastičnim astrocitomom [gradus III] i 1 sa anaplastičnim
oligodendrogliomom [gradus III]) liječeno je bevacizumabom (10 mg/kg)
u razmaku od dvije nedjelje, a zatim bevacizumabom u kombinaciji sa
CP-11 (125 - 350 mg/m²) na svake dvije nedjelje do progresije. Nije
bilo objektivnih (parcijalnih ili kompletnih) radioloških odgovora
(prema MacDonald kriterijumima). Toksičnost i neželjene reakcije su
obuhvatale arterijsku hipertenziju i umor, kao i ishemiju CNS-a sa
akutnim neurološkim deficitom.
- U retrospektivnom praćenju uzorka ispitanika u okviru jedne ustanove,
12-oro djece (od 2005. do 2008. godine) sa rekurentnim ili
progresivnim gliomom visokog gradusa (3 sa gradusom IV, 9 sa gradusom
III prema SZO), liječeno je bevacizumabom (10mg/kg) i irinotekanom
(125 mg/m² ), na svake 2 nedjelje. Nije bilo kompletnih odgovora, a
primijećena su 2 parcijalna odgovora (prema MacDonald kriterijumima).
U randomizovanoj studiji faze II (BO25041) ukupno je 121 pacijent
uzrasta ≥ 3 godine do < 18 godina sa tek dijagnostikovanim
supratentorijalnim ili infratentorijalnim cerebelarnim ili pedunkularnim
gliomom visokog gradusa (HGG) liječeno postoperativnom radioterapijom
(RT) i adjuvantno temozolomidom (T) sa bevacizumabom i bez njega: 10
mg/kg na svake 2 nedjelje intravenski.
Studija nije ispunila primarni parametar efikasnosti, koji je bio da se
pokaže znatno poboljšanje preživljavanja bez događaja (EFS) (prema
procjeni Centralnog komiteta za radiološku reviziju (CRRC)) kada se
bevacizumab doda RT/T grupi u poređenju sa primjenom samo RT/T terapije
(HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Ovi rezultati su bili u skladu sa onima
iz raznih analiza senzitivnosti kod klinički relevantnih podgrupa.
Rezultati svih sekundarnih parametara efikasnosti (EFS, ORR i OS prema
procjeni istraživača) dosljedno su pokazali da ne postoje poboljšanja
vezana za dodavanje bevacizumaba RT/T grupi u poređenju sa grupom u
kojoj se primjenjivala samo RT/T terapija.
Dodavanjem bevacizumaba RT/T grupi nijesu se pokazale kliničke prednosti
u studiji BO25041 kod 60 pedijatrijskih pacijenata podložnih procjeni sa
tek dijagnostikovanim supratentorijalnim ili infratentorijalnim
cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog gradusa (HGG) (pogledajte
dio 4.2 da biste vidjeli informacije o pedijatrijskoj upotrebi).
Sarkom mekog tkiva
U randomizovanoj studiji faze II (BO20924) ukupno su 154 pacijenta
uzrasta ≥ 6 mjeseci do < 18 godina sa tek dijagnostikovanim metastatskim
rabdomiosarkomom i nerabdomiosarkomom sarkoma mekog tkiva liječeni
standardnom terapijom (indukciona IVADO/IVA +/- lokalna terapija, nakon
čega slijede vinorelbin i ciklofosfamid za održavanje) sa bevacizumabom
ili bez njega (2,5 mg/kg/nedjeljno) tokom ukupnog trajanja liječenja od
približno 18 mjeseci. U trenutku finalne primarne analize, primarni
parametar efikasnosti EFS, prema procjeni nezavisne centralne revizije,
nije pokazao statistički značajnu razliku između dvije grupe liječenja –
HR je bio 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; vrijednost p = 0,72).
Razlika u ORR prema nezavisnoj centralnoj reviziji iznosila je 18% (CI:
0,6%, 35,3%) između dvije grupe liječenja kod nekolicine pacijenata koji
su na početnom nivou imali tumor koji se može procijeniti i koji su
imali potvrđen odgovor prije dobijanja bilo kojeg vida lokalne terapije:
27/75 pacijenata (36,0%, 95% CI: 25,2%, 47,9%) u grupi sa hemoterapijom
i 34/63 pacijenata (54,0%, 95% CI: 40,9%, 66,6%) u grupi koja je primala
bevacizumab i hemoterapiju. Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS)
pokazala je da ne postoje značajne kliničke koristi dodavanja
bevacizumaba hemoterapiji kod ove populacije pacijenata.
Dodavanjem bevacizumaba standardnoj terapiji nijesu se pokazale kliničke
koristi u kliničkom ispitivanju BO20924 kod 71 pedijatrijskog pacijenta
(uzrasta od 6 mjeseci do manje od 18 godina) podložnog procjeni sa
metastatskim rabdomiosarkomom i nerabdomiosarkomom sarkoma mekog tkiva.
(Pogledajte dio 4.2 da biste vidjeli informacije o pedijatrijskoj
upotrebi).
Incidencija neželjenih dejstava, uključujući neželjena dejstva i
ozbiljna neželjena dejstva gradusa ≥ 3, bila je slična u obje grupe
liječenja. Ni u jednoj grupi liječenja nije došlo do neželjenih dejstava
sa smrtnim ishodom; svi smrtni slučajevi su pripisani progresiji
bolesti. Ova pedijatrijska populacija je naizgled tolerisala dodavanje
bevacizumaba multimodalnom standardnom liječenju.
Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički podaci za bevacizumab dostupni su iz deset kliničkih
ispitivanja kod pacijenata sa solidnim tumorima. U svim ovim kliničkim
ispitivanjima bevacizumab je davan u vidu intravenske infuzije. Brzina
infuzije je bazirana na podnošenju, a preporučuje se inicijalno trajanje
infuzije od 90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba je bila linearna pri
dozama u rasponu od 1 do 10 mg/kg.
Distribucija
Tipična vrijednost centralnog volumena (Vc) je bila 2,73 l za pacijente
ženskog i 3,28 l za pacijente muškog pola, što se nalazi u opsegu koji
je opisan za IgG i druga monoklonska antitela. Tipična vrijednost za
periferni volumen (Vp) je bila 1,69 l za pacijente ženskog i 2,35 l za
pacijente muškog pola, kada je bevacizumab primjenjivan zajedno sa
drugim antineoplastičnim agensima. Nakon korekcije po tjelesnoj masi,
pacijenti muškog pola su imali veći Vc (+ 20%) u odnosu na pacijente
ženskog pola.
Biotransformacija
Procjene metabolizma bevacizumaba kod kunića po pojedinačnoj
intravenskoj dozi od ¹²⁵I‑bevacizumaba pokazuje da je njegov profil
metabolizma sličan očekivanom za nativni molekul IgG koji se ne vezuje
za VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba su slični endogenom IgG,
tj. primarno se odvijaju preko proteolitičkog katabolizma u tijelu,
uključujući endotelne ćelije, i ne oslanjaju se primarno na eliminaciju
preko bubrega i jetre. Vezivanje IgG za FcRn receptor dovodi do zaštite
od ćelijskog metabolizma i dugog terminalnog poluvremena eliminacije.
Eliminacija
Vrijednost klirensa je, u prosjeku, jednaka 0,188 l/dan za žene i 0,22
l/dan za muškarce. Nakon korekcije po tjelesnoj masi, pacijenti muškog
pola su imali veći klirens bevacizumab (+ 17%) u odnosu na pacijente
ženskog pola. Na osnovu modela sa dva dijela, poluvrijeme eliminacije je
18 dana za tipičnog ženskog pacijenta i 20 dana za tipičnog muškog
pacijenta.
Nizak albumin i velika tumorska masa su generalno indikativni za
ozbiljnost bolesti. Klirens bevacizumaba je bio u prosjeku 30% brži kod
pacijenata sa niskim nivoom albumina u serumu i 7% brži kod ispitanika
sa većom tumorskom masom u poređenju sa tipičnim pacijentom sa srednjim
vrijednostima albumina i tumorske mase.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Populaciona farmakokinetika je analizirana kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata da bi se procijenilo dejstvo demografskih karakteristika. Kod
odraslih pacijenata, rezultati su pokazali odsustvo značajnih razlika u
farmakokinetici bevacizumaba u odnosu na starost.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije sprovedeno nijedno ispitivanje da bi se istražila farmakokinetika
bevacizumaba u populaciji pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, jer
bubrezi nijesu glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nije sprovedeno nijedno ispitivanje da bi se istražila farmakokinetika
bevacizumaba u populaciji pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom, jer
jetra nije glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika bevacizumaba ispitivana je kod 152 djeteta, adolescenta
i mlađe odrasle osobe (od 7 mjeseci do 21 godine, od 5,9 do 125 kg) u
okviru 4 kliničke studije uz korišćenje farmakokinetičkog modela
populacije. Dobijeni farmakokinetički podaci pokazuju da su klirens i
volumen distribucije bevacizumaba slični kod pedijatrijskih i pacijenata
koji su mlađe odrasle osobe kada se normalizuju prema tjelesnoj masi, s
tim da izloženost ima silazni trend sa opadanjem tjelesne mase. Godine
starosti nijesu povezane sa farmakokinetikom bevacizumaba kada se
tjelesna masa uzme u obzir.
Farmakokinetika bevacizumaba je dobro okarakterisana PK modelom
pedijatrijske populacije za 70 pacijenata u studiji BO20924 (od 1,4 do
17,6 godina; od 11,6 do 77,5 kg) i 59 pacijenata u studiji BO25041 (od 1
do 17 godina; od 11,2 do 82,3 kg). U studiji BO20924, izloženost
bevacizumabu je generalno bila niža u poređenju sa tipičnim odraslim
pacijentom sa istom dozom. U studiji BO25041, izloženost bevacizumabu je
bila slična u poređenju sa tipičnim odraslim pacijentom sa istom dozom.
U obje studije je izloženost bevacizumaba imala silazni trend sa
opadanjem tjelesne mase.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama koje su trajale do 26 nedjelja kod cinomolgus majmuna,
fizealna displazija je primijećena kod mladih životinja kod kojih
postoji otvorena zona rasta kosti, pri prosječnim koncentracijama
bevacizumaba u serumu ispod očekivanih terapijskih koncentracija u
serumu čovjeka. Kod kunića, bevacizumab je pokazao inhibiranje
zarastanja rana u dozama manjim od preporučene kliničke doze. Dejstvo na
zarastanje rana pokazalo se potpuno reverzibilnim.
Studije u cilju procjene mutagenog i karcinogenog potencijala
bevacizumaba nijesu sprovođene.
Nijesu sprovedene ni specifične studije na životinjama u cilju procjene
dejstva na fertilnost. Međutim, neželjeno dejstvo na fertilnost žena se
može očekivati jer su ponovljene studije ispitivanja toksičnosti doza
kod životinja pokazale inhibiciju maturacije ovarijalnih folikula i
smanjenje/odsustvo žutog tjelašca i prateće smanjenje težine jajnika i
materice, kao i smanjenje broja menstrualnih ciklusa.
Pokazalo se da bevacizumab ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada
se daje kunićima. Zabilježena dejstva uključuju smanjenje težine majke i
fetusa, povećani broj fetusnih resorpcija i povećanu incidenciju
specifičnih makro i skeletnih malformacija fetusa. Neželjeni ishodi za
fetuse su primijećeni pri svim ispitivanim dozama, od kojih je najniža
doza dovodila do prosječnih koncentracija u serumu koje su oko 3 puta
veće nego kod ljudi koji su dobijali 5 mg/kg svake 2 nedjelje.
Informacije o malformacijama fetusa koje su primijećene nakon stavljanja
lijeka u promet navedene su u djelovima 4.6. Plodnost, trudnoća i
dojenje i 4.8. Neželjena dejstva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Saharoza
Sukcinska kiselina
Dinatrijum edetat
Polisorbat 80
Natrijum hidroksid (za regulaciju pH)
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
Profil razgradnje bevacizumaba koji zavisi od koncentracije zabilježen
je kada se bevacizumab razblažuje rastvorima glukoze (5%).
6.3 Rok upotrebe
Bočica (neotvorena)
3 godine.
Razrijeđeni medicinski proizvod
Hemijska i fizička stabilnost kod upotrebe dokazane su za period od
najviše 35 dana na temperaturi 2 °C do 8 °C nakon rastvaranja i za
period do 48 sati na temperaturama koje ne premašuju 30 °C u rastvoru
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije. Iz mikrobiološke
perspektive, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi
odmah, vrijeme čuvanja i uslovi tokom upotrebe su odgovornost korisnika
i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C,
osim ukoliko razblaživanje nije izvršeno u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvajte u frižideru (2 °C - 8 °C).
Ne zamrzavajte.
Držite bočicu u spoljnom pakovanju kako biste je zaštitili od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka pogledajte dio 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Rastvor od 4 ml u bočici (staklo tipa I) sa čepom (butil guma) koji
sadrži 100 mg bevacizumaba.
Rastvor od 16 ml u bočici (staklo tipa I) sa čepom (butil guma) koji
sadrži 400 mg bevacizumaba.
Pakovanje od 1 bočice.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ne tresite bočicu.
Lijek Zirabev mora da pripremi zdravstveni radnik koji koristi aseptičnu
tehniku kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora. Za
pripremu lijeka Zirabev treba da se koriste sterilna igla i špric.
Neophodna količina bevacizumaba treba da se izvuče i razrijedi do
potrebnog volumena za primjenu pomoću rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml
(0,9%) za injekcije. Koncentracija konačnog rastvora bevacizumaba treba
da bude u opsegu od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. U većini slučajeva
neophodna količina lijeka Zirabev može da se razrijedi pomoću rastvora
natrijum hlorida 0,9% za injekcije do ukupnog volumena od 100 ml.
Parenteralne ljekove trebalo bi vizuelno pregledati da ne sadrže čestice
ili promjene boje prije primjene.
Nijesu primijećene nekompatibilnosti između lijeka Zirabev i polivinil
hlorida ili poliolefinskih kesa ili kompleta za infuziju.
Lijek Zirabev je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži
konzervanse. Sva neiskorišćena količina lijeka ili otpadni materijal
nakon njegove upotrebe treba da se odlože u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Zirabev, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 4 ml: 2030/22/2781 - 479
Zirabev, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 16 ml: 2030/22/2784 - 481
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Zirabev, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 4 ml: 01.11.2022. godine
Zirabev, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 16 ml: 01.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2023. godine