Zinforo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Zinforo, 600 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ceftarolin fosamil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži ceftarolin fosamil, solvat sirćetne kiseline,
monohidrat, što odgovara 600 mg ceftarolin fosamila.
Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 30 mg ceftarolin fosamila.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).
Blijedo žućkasto-bijeli do svijetložuti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Zinforo je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod
novorođenčadi, odojčadi, djece, adolescenata i odraslih (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1):
- komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and
soft tissue infections, cSSTI),
- vanbolnički stečenih pneumonija (engl. community-acquired pneumonia,
CAP).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične preporuke o odgovarajućoj primjeni
antibakterijskih ljekova.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučeno trajanje terapije je 5-14 dana za komplikovane infekcije
kože i mekog tkiva (cSSTI) i 5-7 dana za vanbolnički stečene pneumonije
(CAP).
Tabela 1 Doziranje kod odraslih sa normalnom funkcijom bubrega,
klirens kreatinina (CrCL) >50 ml/min
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Indikacije | Doziranje (mg/infuziji) | Trajanje infuzije |
| | | (minute)/učestalost |
+=======================================+=========================+=========================+
| Standardna doza^(a) | 600 mg | 5–60^(b)/svakih 12 sati |
| | | |
| Komplikovane infekcije kože i mekog | | |
| tkiva (cSSTI) | | |
| | | |
| Vanbolnički stečena pneumonija (CAP) | | |
+---------------------------------------+ +-------------------------+
| Velika doza^(b) | | 120/svakih 8 sati |
| | | |
| Komplikovane infekcije kože i mekog | | |
| tkiva (cSSTI) | | |
| | | |
| za koje je potvrđeno ili se sumnja da | | |
| su izazvane bakterijom S. aureus za | | |
| koji je MIK ceftarolina 2 mg/l ili | | |
| 4 mg/l^(c) | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) Kod pacijenata sa povećanim vrijednostima bubrežnog klirensa koji primaju standardnu |
| dozu preporučuje se primjena infuzije u trajanju od 60 minuta. |
| |
| ^(b) Preporuke za vrijeme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta i primjena visokih |
| doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. Vidjeti djelove |
| 4.4 i 5.1. |
| |
| ^(c) Za liječenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/l preporučena je primjena |
| standardne doze. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 2 Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega, klirens kreatinina (CrCL) >50 ml/min*
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Indikacije | Starosna grupa | Doziranje | Trajanje infuzije |
| | | (mg/infuziji) | (minute)/učestalost |
+====================+====================+====================+=====================+
| Standardna | Adolescenti | 600 mg | 5–60^(b)/svakih |
| doza^(a) | uzrasta od 12 | | 12 sati |
| | godina do | | |
| Komplikovane | <18 godina | | |
| infekcije kože i | tjelesne težine | | |
| mekog tkiva | ≥33 kg | | |
| (cSSTI) | | | |
| | | | |
| Vanbolnički | | | |
| stečena pneumonija | | | |
| (CAP) | | | |
| +--------------------+--------------------+---------------------+
| | Adolescenti | 12 mg/kg do | 5–60^(b)/svakih |
| | uzrasta od | maksimalnih 400 mg | 8 sati |
| | 12 godina do | | |
| | <18 godina | | |
| | tjelesne težine | | |
| | <33 kg i djeca | | |
| | uzrasta od | | |
| | ≥2 godine do | | |
| | <12 godina | | |
| +--------------------+--------------------+---------------------+
| | Odojčad uzrasta od | 8 mg/kg | 5–60^(b)/svakih |
| | ≥2 mjeseca do | | 8 sati |
| | <2 godine | | |
| +--------------------+--------------------+---------------------+
| | Novorođenčad od | 6 mg/kg | 60/svakih 8 sati |
| | rođenja do | | |
| | <2 mjeseca^(b) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Velika doza^(b) | Djeca i | 12 mg/kg do | 120/svakih 8 sati |
| | adolescenti | maksimalnih 600 mg | |
| cSSTI za koje je | uzrasta od | | |
| potvrđeno ili se | ≥2 godine do | | |
| sumnja da su | <18 godina | | |
| izazvane | | | |
| baketerijom S. | | | |
| aureus za koji je | | | |
| MIK ceftarolina | | | |
| 2 mg/l ili | | | |
| 4 mg/l^(c) | | | |
| +--------------------+--------------------+---------------------+
| | Odojčad uzrasta od | 10 mg/kg | 120/svakih 8 sati |
| | ≥2 mjeseca do | | |
| | <2 godine | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| ^(a) Kod pacijenata sa supranormalnim vrijednostima bubrežnog klirensa koji |
| primaju standardnu dozu preporučuje se primjena infuzije u trajanju od 60 minuta. |
| |
| ^(b) Preporuke za vrijeme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta, primjena |
| kod novorođenčadi i primjena visokih doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i |
| farmakodinamskim analizama. Vidjeti djelove 4.4 i 5.1. |
| |
| ^(c) Za liječenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/l preporučena je |
| primjena standardne doze. |
| |
| * Izračunato korišćenjem Schwartz-ove formule (u ml/min/1,73 m²) za pedijatrijske |
| pacijente. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba kod kojih je
klirens kreatinina >50 ml/min (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Dozu treba prilagoditi ukoliko je klirens kreatinina (CrCL) ≤50 ml/min,
kako je prikazano u Tabelama 3 i 4 (vidjeti djelove 4.9 i 5.2).
Preporučeno trajanje terapije je 5‑14 dana za komplikovane infekcije
kože i mekog tkiva (cSSTI) i 5‑7 dana za vanbolnički stečene pneumonije
(CAP).
Tabela 3 Doziranje kod odraslih s oštećenom funkcijom bubrega, klirens
kreatinina (CrCL) ≤50 ml/min
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Indikacije | Klirens kreatinina | Doziranje | Trajanje infuzije |
| | (ml/min)^(a) | (mg/infuziji) | (minute)/učestalost |
+====================+====================+====================+=====================+
| Standardna doza | >30 do ≤50 | 400 mg | 5–60^(c)/svakih |
| | | | 12 sati |
| Komplikovane | | | |
| infekcije kože i | | | |
| mekog tkiva | | | |
| (cSSTI) | | | |
| | | | |
| Vanbolnički | | | |
| stečena pneumonija | | | |
| (CAP) | | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | ≥15 do ≤30 | 300 mg | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Terminalna faza | 200 mg | |
| | bubrežne bolesti | | |
| | (engl. end-stage | | |
| | renal disease, | | |
| | ESRD), uključujući | | |
| | hemodijalizu^(b) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Velika doza^(c) | >30 do ≤50 | 400 mg | 120/svakih 8 sati |
| | | | |
| cSSTI za koje je | | | |
| potvrđeno ili se | | | |
| sumnja da su | | | |
| izazvane | | | |
| bakterijom S. | | | |
| aureus za koji je | | | |
| MIK ceftarolina | | | |
| 2 mg/l ili | | | |
| 4 mg/l^(d) | | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | ≥15 do ≤30 | 300 mg | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Terminalna faza | 200 mg | |
| | bubrežne bolesti | | |
| | (engl. end-stage | | |
| | renal disease, | | |
| | ESRD), uključujući | | |
| | hemodijalizu^(b) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| ^(a) Izračunato korišćenjem Cockcroft-Gault formule za odrasle. Doza je zasnovana |
| na CrCL. CrCL treba pažljivo pratiti i prilagođavati dozu prema promjeni funkcije |
| bubrega. |
| |
| ^(b) Ceftarolin se može ukloniti hemodijalizom, stoga lijek Zinforo treba |
| primijeniti poslije hemodijalize, u dane kada se izvodi hemodijaliza. |
| |
| ^(c) Preporuke za vrijeme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta i primjena |
| visokih doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. |
| Vidjeti djelove 4.4 i 5.1. |
| |
| ^(d) Za liječenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/l preporučena je |
| primjena standardne doze. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Preporučene doze za novorođenčad, odojčad, djecu i adolescente zasnovane
su na farmakokinetičkom (PK) modelovanju.
Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje
doze kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina i tjelesnom težinom
<33 kg i kod djece od 2 do 12 godina sa terminalnom fazom bubrežne
bolesti (ESRD).
Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje
doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta <2 godine s umjerenim do
teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnom fazom bubrežne
bolesti (ESRD).
Tabela 4 Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, klirens kreatinina (CrCL) ≤50 ml/min
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Indikacije | Starosna grupa | Klirens | Doziranje | Trajanje infuzije |
| | | kreatinina | | (minute)/učestalost |
| | | (ml/min)^(a) | (mg/infuziji) | |
+===================+===================+===================+===================+=====================+
| Standardna doza | Adolescenti | >30 do ≤50 | 400 mg | 5–60^(c)/svakih |
| | uzrasta od | | | 12 sati |
| Komplikovane | 12 godina do | | | |
| infekcije kože i | <18 godina | | | |
| mekog tkiva | tjelesne težine | | | |
| (cSSTI) | ≥33 kg | | | |
| | | | | |
| Vanbolnički | | | | |
| stečena | | | | |
| pneumonija (CAP) | | | | |
| | +-------------------+-------------------+ |
| | | ≥15 do ≤30 | 300 mg | |
| | +-------------------+-------------------+ |
| | | Terminalna faza | 200 mg | |
| | | bubrežne bolesti | | |
| | | (engl. end-stage | | |
| | | renal disease, | | |
| | | ESRD), | | |
| | | uključujući | | |
| | | hemodijalizu^(b) | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| | Adolescenti | >30 do ≤50 | 8 mg/kg do | 5–60^(c)/svakih |
| | uzrasta od | | maksimalnih | 8 sati |
| | 12 godina do | | 300 mg | |
| | <18 godina | | | |
| | tjelesne težine | | | |
| | <33 kg i djeca | | | |
| | uzrasta od | | | |
| | ≥2 godine do | | | |
| | <12 godina | | | |
| | +-------------------+-------------------+ |
| | | ≥15 do ≤30 | 6 mg/kg do | |
| | | | maksimalnih | |
| | | | 200 mg | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Velika doza^(c) | Djeca i | >30 do ≤50 | 10 mg/kg do | 120/svakih 8 sati |
| | adolescenti | | maksimalnih | |
| cSSTI za koje je | uzrasta od | | 400 mg | |
| potvrđeno ili se | ≥2 godine do | | | |
| sumnja da su | <18 godina | | | |
| izazvane | | | | |
| bakterijom S. | | | | |
| aureus za koji je | | | | |
| MIK ceftarolina | | | | |
| 2 mg/l ili | | | | |
| 4 mg/l^(d) | | | | |
| | +-------------------+-------------------+ |
| | | ≥15 do ≤30 | 8 mg/kg do | |
| | | | maksimalnih | |
| | | | 300 mg | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| ^(a) Izračunato korišćenjem Schwartz-ove formule za pedijatrijske pacijente (u ml/min/1,73 m²). |
| Doza je zasnovana na CrCL. CrCL treba pažljivo pratiti i prilagođavati dozu prema promjeni funkcije |
| bubrega. |
| |
| ^(b) Ceftarolin se može ukloniti hemodijalizom, stoga lijek Zinforo treba primijeniti poslije |
| hemodijalize, u dane kada se izvodi hemodijaliza. |
| |
| ^(c) Preporuke za vrijeme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta i primjena visokih doza su |
| zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. Vidjeti djelove 4.4 i 5.1. |
| |
| ^(d) Za liječenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/l preporučena je primjena standardne |
| doze. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Smatra se da prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata s
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Intravenska upotreba. Lijek Zinforo se daje intravenskom infuzijom koja
traje od 5 do 60 minuta kod primjene standardne doze ili 120 minuta kod
primjene velike doze (za cSSTI koje su izazvane bakterijom S. aureus,
kod kojih je MIK za ceftarolin od 2 do 4 mg/l), za volumene infuzije od
50 ml, 100 ml i 250 ml (vidjeti dio 6.6). Reakcije povezane sa primjenom
infuzije (kao što je flebitis) mogu se kontrolisati produženjem trajanja
infuzije.
Volumeni infuzije za pedijatrijske pacijente variraju u zavisnosti od
težine djeteta. Koncentracija rastvora za infuziju tokom pripreme i
primjene ne smije prelaziti 12 mg/ml ceftarolin fosamila.
Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene,
vidjeti dio 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Preosjetljivost na antibiotike iz klase cefalosporina.
Trenutna i teška reakcija preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija)
na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika (npr. penicilini
ili karbapenemi).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su ozbiljne, a nekad i smrtonosne reakcije preosjetljivosti
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Ozbiljne neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous adverse
reactions, SCAR), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu
epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek s eozinofilijom i
sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and
systemic symptoms, DRESS) i akutnu generalizovanu egzantematoznu
pustulozu (AGEP), prijavljene su pri liječenju beta-laktamskim
antibiotiocima (uključujući cefalosporine).
Pacijenti sa prethodnom istorijom preosjetljivosti na cefalosporine,
peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike, mogu takođe biti
preosjetljivi na ceftarolin fosamil. Ceftarolin treba primjenjivati
oprezno kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije
preosjetljivosti, koje nisu bile teške, na bilo koje druge
beta-laktamske antibiotike (npr. peniciline ili karbapeneme). Ako se
teška alergijska reakcija ili ozbiljna neželjena reakcija na koži (SCAR)
javi tokom terapije lijekom Zinforo, primjenu ovog lijeka treba
prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere.
Dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile
Pri primjeni ceftarolin fosamila prijavljen je kolitis izazvan primjenom
antibakterijskih ljekova, kao i pseudomembranozni kolitis, a njihova
težina može varirati od blagog oblika do oblika opasnog po život. Zato
je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se javi
dijareja tokom ili nakon primjene ceftarolin fosamila (vidjeti dio 4.8).
U takvim okolnostima treba razmotriti prekid terapije ceftarolin
fosamilom i primjenu potpornih mjera zajedno sa primjenom specifične
terapije za Clostridium difficile.
Neosjetljivi organizmi
Superinfekcije mogu da se jave tokom ili nakon terapije lijekom Zinforo.
Pacijenti sa postojećim poremećajima sa napadima
Napadi su se javljali u toksikološkim studijama kada je vrijednost
C_(max) ceftarolina bila 7‑25 puta veća nego kod ljudi (vidjeti
dio 5.3). Iskustvo iz kliničkih studija sa ceftarolin fosamilom kod
pacijenata sa postojećim poremećajima sa napadima je veoma ograničeno.
Stoga lijek Zinforo treba koristiti oprezno kod ove populacije
pacijenata.
Serokonverzija dokazana direktnim antiglobulinskim testom (Coombs
testom) i potencijalni rizik od hemolitičke anemije
Do razvoja pozitivnog nalaza direktnog antiglobulinskog testa (DAGT)
može da dođe tokom terapije cefalosporinima. Incidenca serokonverzije
DAGT kod pacijenata koji su primali ceftarolin fosamil na svakih 12 sati
(600 mg primijenjeno tokom 60 minuta na svakih 12 sati) iznosila je
11,2% u objedinjenim podacima iz pet pivotalnih kliničkih studija i
32,3% u studiji na pacijentima koji su primali ceftarolin fosamil na
svakih 8 sati (600 mg primijenjeno tokom 120 minuta na svakih 8 sati)
(vidjeti dio 4.8). U kliničkim studijama nije bilo dokaza o hemolizi kod
pacijenata kod kojih je došlo do razvoja pozitivnog DAGT tokom terapije.
Međutim, mogućnost pojave hemolitičke anemije koja je povezana sa
primjenom cefalosporina, uključujući i terapiju lijekom Zinforo, ne može
se isključiti. Kod pacijenata kod kojih se javi anemija tokom ili nakon
terapije lijekom Zinforo treba ispitati ovu mogućnost.
Ograničenja kliničkih podataka
Nema iskustava sa primjenom ceftarolina u liječenju CAP kod sljedećih
grupa pacijenata: imunokompromitovanih pacijenata, pacijenata sa teškom
sepsom/septičnim šokom, postojećom teškom bolešću pluća (npr. cistična
fibroza, vidjeti dio 5.2), onih sa klasom rizika V prema PORT skor
sistemu, i/ili vanbolnički stečenom pneumonijom koja zahtijeva vještačku
ventilaciju pri dolasku u bolnicu, vanbolnički stečenom pneumonijom koja
je posljedica meticilin-rezistentne S. aureus ili kod pacijenta kojima
je potrebna intenzivna njega. Savjetuje se oprez u liječenju takvih
pacijenata.
Nema iskustava sa primjenom ceftarolina u liječenju komplikovane
infekcije kože i mekog tkiva kod sljedećih grupa pacijenata:
imunokompromitovanih pacijenata, pacijenata sa teškom sepsom/septičnim
šokom, nekrozirajućim fasciitisom, perirektalnim apscesom kao i kod
pacijenata sa opekotinama trećeg stepena i opsežnim opekotinama.
Iskustvo u liječenju pacijenata sa infekcijama dijabetskog stopala je
ograničeno. Savjetuje se oprez u liječenju takvih pacijenata.
Postoje ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja o primjeni
ceftarolina u terapiji komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva
izazvanih bakterijom S. aureus sa MIK >1 mg/l. Preporučeno doziranje
lijeka Zinforo je prikazano u Tabelama 1 do 4 za liječenje komplikovanih
infekcija kože i mekog tkiva izazvanih bakterijom S. aureus za koji je
MIK ceftarolina 2 ili 4 mg/l na osnovu farmakokinetičko-farmakodinamskog
modelovanja i simulacija (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). Lijek Zinforo ne
treba koristiti za liječenje komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva
izazvanih S. aureus za koji je MIK ceftarolina >4 mg/l.
Preporučeno doziranje lijeka Zinforo prikazano u Tabeli 2 za
pedijatrijske pacijente uzrasta <2 mjeseca je zasnovano na
farmakokinetičkom-farmakodinamskom modelovanju i simulaciji.
Preporuke za vrijeme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta su
zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedene kliničke studije interakcija ceftarolin fosamila sa
drugim ljekovima.
Očekuje se da potencijal za interakcije ceftarolina ili ceftarolin
fosamila sa ljekovima koji se metabolišu putem enzima CYP450 bude nizak
zato što oni nisu inhibitori ili induktori enzima CYP450 in vitro.
Ceftarolin ili ceftarolin fosamil se ne metabolišu putem enzima CYP450
in vitro, pa stoga je malo vjerovatno da istovremena primjena induktora
ili inhibitora CYP450 može da utiče na farmakokinetiku ceftarolina.
Ceftarolin nije ni supstrat niti inhibitor membranskih transportnih
proteina bubrega (OCT2, OAT1 i OAT3) in vitro. Stoga ne treba očekivati
interakcije ceftarolina sa ljekovima koji su supstrati ili inhibitori
ovih transportera (npr. probenecid).
Pedijatrijska populacija
Kao i kod odraslih, očekuje se da je potencijal za interakcije mali i
kod pedijatrijske populacije.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni ceftarolin fosamila kod trudnica
ograničeni. Studije na životinjama, sprovedene na pacovima i kunićima,
ne ukazuju na štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti pri
izloženosti koncentracijama koje su slične terapijskim. Nakon primjene
tokom čitavog perioda trudnoće i dojenja kod pacova nije bilo uticaja na
porođajnu tjelesnu težinu ni rast mladunaca, mada su zabilježene
minimalne promjene tjelesne težine fetusa, kao i odložena osifikacija
interparijetalne kosti kada je ceftarolin fosamil primjenjivan tokom
organogeneze (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava primjena lijeka Zinforo
tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva terapiju
antibiotikom sa antibakterijskim profilom kakav ima lijek Zinforo.
Dojenje
Nije poznato da li se ceftarolin fosamil ili ceftarolin izlučuju u
majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.
Odluka o tome da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti/uzdržati se od
terapije lijekom Zinforo treba donijeti uzimajući u obzir korist od
dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Uticaj ceftarolin fosamila na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Studije
na životinjama sprovedene sa ceftarolin fosamilom ne ukazuju na štetna
dejstva vezana za plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Mogu da se jave neželjena dejstva, npr. vrtoglavica, a to može da utiče
na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti
dio 4.8).
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod ≥3% od približno 3242
pacijenata liječenih lijekom Zinforo u kliničkim studijama bile su
dijareja, glavobolja, mučnina i pruritus, i one su generalno bile blage
ili umjerene težine. Takođe, mogu se javiti bolest povezana sa
Clostridium difficile (engl. clostridium difficile-associated disease,
CDAD) i teške reakcije preosjetljivosti.
Veća incidenca osipa kod pacijenata azijskog porijekla (vidjeti u
nastavku) i veća incidenca DAGT serokonverzije (vidjeti dio 4.4)
zabilježeni su u studiji sprovedenoj sa lijekom Zinforo 600 mg
primijenjenim tokom 120 minuta na svakih 8 sati kod odraslih pacijenata
sa komplikovanim infekcijama kože i mekog tkiva.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane tokom kliničkih
ispitivanja i postmarketinškog praćenja lijeka Zinforo. Neželjene
reakcije su klasifikovane prema sistemu organa i učestalosti. Kategorije
učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko
(≥1/10000 do <1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Tabela 5 Učestalost neželjenih reakcija prema klasama organskih sistema
iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Sistem organa Veoma često Često Povremeno Rijetko Nepoznato
-------------------- ----------- -------------- ---------------------- ------------------------------ ----------------
Infekcije i Kolitis izazvan
infestacije Clostridium difficile
(vidjeti dio 4.4)
Poremećaji krvi i Anemija, leukopenija, Agranulocitoza*eozinofilija*
limfnog sistema neutropenija*,
trombocitopenija,
produženo
protrombinsko vrijeme
(PT), produženo
aktivirano parcijalno
tromboplastinsko
vrijeme (aPTT),
povećan
internacionalni
normalizovani odnos
(INR)
Poremećaji imunog Osip, pruritus Anafilaksa,
sistema preosjetljivost (npr.
urtikarija, oticanje
usana i lica) (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4)
Poremećaji nervnog Glavobolja, Encefalopatija^(*,+)
sistema vrtoglavica
Vaskularni Flebitis
poremećaji
Respiratorni, Eozinofilna
torakalni i pneumonija^(*)
medijastinalni
poremećaji
Gastrointestinalni Dijareja,
poremećaji mučnina,
povraćanje,
bol u abdomenu
Poremećaji jetre i Povećane
žuči vrijednosti
transaminaza
Poremećaji bubrega i Povećan kreatinin u
urinarnog sistema krvi
Opšti poremećaji i Pireksija,
reakcije na mjestu reakcije na
primjene mjestu
infuzije
(eritem,
flebitis, bol)
Ispitivanja Pozitivan
Coombsov
direktan
test
(vidjeti
dio 4.4)
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
^(*) Neželjena reakcija na lijek utvrđena nakon stavljanja lijeka u
promet.
⁺ Rizik od encefalopatije je veći kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
kod kojih doza ceftarolina nije odgovarajuće smanjena (vidjeti djelove
4.2 i 4.9).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Ozbiljne neželjene reakcije na koži
Ozbiljne neželjene reakcije na koži (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična
epidermalna nekroliza, reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima, akutna generalizovana egzantematozna pustuloza)
prijavljivane su kod primjene beta-laktamskih antibiotika, uključujući
cefalosporine (vidjeti dio 4.4).
Osip
Osip je uočen sa čestom učestalošću i u objedinjenim studijama faze III
komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva pri primjeni lijeka Zinforo
na svakih 12 sati (600 mg primijenjeno tokom 60 minuta na svakih
12 sati) i ispitivanju komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva pri
primjeni na svakih 8 sati (600 mg primijenjeno tokom 120 minuta na
svakih 8 sati). Međutim, učestalost osipa u podgrupi pacijenata azijskog
porijekla koji su primali lijek Zinforo na svakih 8 sati bila je veoma
česta (18,5%).
Pedijatrijska populacija
Procjena bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata zasnovana je na
bezbjednosnim podacima iz 2 klinička ispitivanja u kojima je 227
pacijenata uzrasta od 2 mjeseca do 17 godina koji boluju od
komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva ili vanbolnički stečene
pneumonije primalo lijek Zinforo. Uopšteno, bezbjednosni profil kod ovih
227 pacijenata bio je sličan onom uočenom u populaciji odraslih.
Dodatno, procjena bezbjednosti kod novorođenčadi zasnovana je na
bezbjednosnim podacima iz 2 klinička ispitivanja u kojima su 34
pacijenta (uzrasta od rođenja do manje od 60 dana) primala lijek
Zinforo, od kojih su 23 pacijenta primila lijek Zinforo samo kao
pojedinačnu dozu. Uopšteno, neželjeni događaji koji su prijavljeni u
ovim studijama bili su konzistentni sa poznatim bezbjednosnim profilom
za lijek Zinforo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Ograničeni podaci kod pacijenata koji su primili veće doza lijeka
Zinforo od preporučenih pokazuju da su neželjene reakcije slične kao one
koje su zabilježene kod pacijenata koji su primili preporučene doze. Pri
liječenju predoziranja treba se pridržavati standardne medicinske
prakse.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Relativno predoziranje se može javiti kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Neurološke posljedice, uključujući
encefalopatiju, zabilježene su u slučajevima kada su beta-laktamski
antibiotici (uključujući cefalosporine) davani pacijentima sa oštećenjem
funkcije bubrega bez smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).
Ceftarolin se može eliminisati hemodijalizom; tokom dijalize koja je
trajala 4 sata, oko 74% primijenjene doze je nađeno u dijalizatu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
ostali cefalosporini i penemi,
ATC kod: J01DI02
Aktivna komponenta nakon primjene lijeka Zinforo je ceftarolin.
Mehanizam djelovanja
Ceftarolin je cefalosporin koji ima in vitro antibakterijsko djelovanje
prema gram-pozitivnim i gram‑negativnim bakterijama. Baktericidno
djelovanje ceftarolina je posredovano njegovim vezivanjem za esencijalne
penicilin vezujuće proteine (engl. penicillin-binding proteins,
PBP). Biohemijske studije su pokazale da ceftarolin ima visok afinitet
za PBP2a kod meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureus (MRSA) i za
PBP2x kod Streptococcus pneumoniae neosjetljivog na penicilin (engl.
penicillin non-susceptible Streptococcus pneumoniae, PNSP). Kao rezultat
toga, minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ceftarolina protiv
ispitanog dijela ispitivanih mikroorganizama spadaju unutar opsega
osjetljivosti (vidjeti dio "Rezistencija" dalje u tekstu).
Rezistencija
Ceftarolin nije aktivan protiv sojeva roda Enterobacterales koje
proizvode beta-laktamaze proširenog spektra djelovanja (engl.
extended-spectrum beta-lactamases, ESBL) iz porodice TEM, SHV ili CTX-M,
serinskih karbapenemaza (kao što je KPC), metalo-beta-laktamaza klase B
ili cefalosporinaza klase C (AmpC). Stopa pojave organizama koji
proizvode ove enzime i koji su stoga rezistentni na ceftarolin se veoma
razlikuje između različitih zemalja i između zdravstvenih ustanova u tim
zemljama. Ako se primjena ceftarolina započne prije dobijanja rezultata
testova osjetljivosti, treba uzeti u obzir lokalne informacije o riziku
od prisustva mikroorganizama koji proizvode ove enzime. Rezistencija
takođe može biti posredovana mehanizmom bakterijske nepropusnosti ili
efluks pumpe za ljekove. U jednom bakterijskom izolatu može istovremeno
biti prisutan jedan ili više od tih mehanizama.
Interakcija s drugim antibakterijskim ljekovima
In vitro studije nisu dokazale bilo kakav antagonizam između ceftarolina
i drugih antibakterijskih ljekova koji se često koriste (npr. amikacin,
azitromicin, aztreonam, daptomicin, levofloksacin, linezolid, meropenem,
tigeciklin i vankomicin).
Granične vrijednosti u testovima osjetljivosti
U tabeli u nastavku su prikazane granične vrijednosti u testovima
osjetljivosti koje je utvrdio Evropski komitet za testiranje
antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST).
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Organizmi | Granične vrijednosti MIK (mg/l) |
| +-----------------+-----------------+
| | Osjetljiv (≤S) | Rezistentan |
| | | (R>) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Staphylococcus aureus | 1¹ | 2² |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Streptococcus pneumoniae | 0,25 | 0,25 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Streptococcus grupe A, B, C, G | Napomena³ | Napomena³ |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Haemophilus influenzae | 0,03 | 0,03 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Enterobacterales | 0,5 | 0,5 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
1. Odnosi se na doziranje kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina
i 33 kg) kada se ceftarolin primjenjuje na svakih 12 sati putem
jednosatne infuzije (vidjeti dio 4.2). Napomena: Ne postoje podaci iz
kliničkih ispitivanja o primjeni ceftarolina u liječenju CAP izazvane
bakterijom S. aureus za koji je MIK ceftarolina >1 mg/l.
2. Odnosi se na doziranje kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina
i 33 kg) kada se ceftarolin primjenjuje na svakih 8 sati putem
dvosatne infuzije za liječenje cSSTI (vidjeti dio 4.2). Rijetki su
slučajevi S. aureus za koje je MIK ceftarolina ≥4 mg/l.
Farmakokinetičko-farmakodinamska analiza ukazuje da se primjena
ceftarolina kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina i 33 kg) na
svakih 8 sati putem dvosatne infuzije može koristiti za liječenje
cSSTI izazvanih bakterijom S. aureus za koji je MIK ceftarolina
4 mg/l.
3. Zaključak o osjetljivosti izveden na osnovu osjetljivosti na
benzilpenicilin.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Kao i kod drugih beta-laktamskih antimikrobnih ljekova, pokazano je da
procenat vremena u kome lijek ostaje iznad minimalne inhibitorne
koncentracije (MIK) infektivnog organizma tokom doznog intervala (%T >
MIK) predstavlja parametar koji je u najboljoj korelaciji s efikasnošću
ceftarolina.
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
U kliničkim studijama je dokazana efikasnost protiv dolje navedenih
patogena svrstanih po indikacijama koji su bili osjetljivi na ceftarolin
in vitro.
Komplikovane infekcije kože i mekog tkiva
Gram-pozitivni mikroorganizmi
- Staphylococcus aureus (uključujući meticilin-rezistentne sojeve)
- Streptococcus pyogenes
- Streptococcus agalactiae
- grupa Streptococcus anginosus (uključuje S. anginosus, S. intermedius
i S. constellatus)
- Streptococcus dysgalactiae
Gram-negativni mikroorganizmi
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Klebsiella oxytoca
- Morganella morganii
Vanbolnički stečena pneumonija
U studije nisu uključeni slučajevi CAP čiji je uzročnik bila MRSA.
Raspoloživi klinički podaci ne mogu da dokažu efikasnost protiv sojeva
S. pneumoniae koji nisu osjetljivi na penicilin.
Gram-pozitivni mikroorganizmi
- Streptococcus pneumoniae
- Staphylococcus aureus (samo sojevi osjetljivi na meticilin)
Gram-negativni mikroorganizmi
- Escherichia coli
- Haemophilus influenzae
- Haemophilus parainfluenzae
- Klebsiella pneumoniae
Antibakterijska aktivnost protiv drugih relevantnih patogena
Klinička efikasnost nije ustanovljena protiv sljedećih patogena mada in
vitro studije ukazuju da bi oni bili osjetljivi na ceftarolin ukoliko
nema stečenih mehanizama rezistencije:
Anaerobni mikroorganizmi
Gram-pozitivni mikroorganizmi
- Peptostreptococcus spp.
Gram-negativni mikroorganizmi
- Fusobacterium spp.
In vitro podaci ukazuju da sljedeće vrste nisu osjetljive na ceftarolin:
- Chlamydophila spp.
- Legionella spp.
- Mycoplasma spp.
- Proteus spp.
- Pseudomonas aeruginosa
5.2 Farmakokinetički podaci
C_(max) i PIK ceftarolina se povećavaju približno proporcionalno sa
dozom u opsegu pojedinačnih doza od 50 do 1000 mg. Nema značajne
akumulacije ceftarolina nakon više intravenskih infuzija od 600 mg na
svakih 8 ili 12 sati kod zdravih odraslih osoba sa CrCL >50 ml/min.
Distribucija
Vezivanje ceftarolina za proteine plazme je malo (približno 20%), a
ceftarolin se ne distribuira u eritrocite. Srednji volumen distribucije
ceftarolina u stanju ravnoteže kod zdravih odraslih osoba muškog pola
nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog ceftarolin
fosamila od 600 mg iznosio je 20,3 l, slično volumenu ekstracelularne
tečnosti.
Biotransformacija
Ceftarolin fosamil (prolijek) se pretvara u aktivni ceftarolin u plazmi
uz pomoć enzima fosfataze, a koncentracije prolijeka su mjerljive u
plazmi primarno tokom intravenske infuzije. Dolazi do hidrolize
beta-laktamskog prstena ceftarolina, pri čemu nastaje mikrobiološki
neaktivan metabolit otvorenog prstena, ceftarolin M-1. Srednji odnos PIK
ceftarolina M-1 i ceftarolina u plazmi nakon pojedinačne intravenske
infuzije 600 mg ceftarolin fosamila kod zdravih ispitanika iznosi
približno 20‑30%.
U pulu mikrozoma humane jetre, metabolički promet ceftarolina je bio
mali, što ukazuje na to da se ceftarolin ne metaboliše hepatičkim
enzimima CYP450.
Eliminacija
Ceftarolin se primarno eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens
ceftarolina je približno jednak ili neznatno manji od brzine
glomerularne filtracije u bubrezima, a in vitro studije transportera
ukazuju da aktivna sekrecija ne doprinosi eliminaciji ceftarolina putem
bubrega.
Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije ceftarolina kod zdravih
odraslih osoba iznosi približno 2,5 sata.
Nakon primjene pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog
ceftarolin fosamila od 600 mg kod zdravih odraslih osoba muškog pola,
približno 88% radioaktivnosti je nađeno u urinu, a 6% u fecesu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze je potrebno kod odraslih, adolescenata i djece s
CrCL ≤50 ml/min (vidjeti dio 4.2).
Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje
doze kod adolescenata sa ESRD od 12 do <18 godina i tjelesnom težinom
<33 kg i kod djece od 2 do <12 godina sa terminalnom fazom bubrežne
bolesti. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo
prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta <2 godine sa
umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnom fazom
bubrežne bolesti.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika ceftarolina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
nije ustanovljena. S obzirom na to da izgleda da ceftarolin ne podliježe
značajnom hepatičkom metabolizmu, ne očekuje se da na sistemski klirens
ceftarolina značajnije utiče oštećenje funkcije jetre. Iz tog razloga se
prilagođavanje doze ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre.
Starije osobe
Nakon primjene pojedinačne intravenske doze ceftarolin fosamila od
600 mg, farmakokinetika ceftarolina je bila slična kod zdravih starijih
ispitanika (uzrasta ≥65 godina) i zdravih mladih odraslih ispitanika
(uzrasta 18‑45 godina). Došlo je do 33% povećanja PIK_(0-∞) kod starijih
osoba koje se uglavnom moglo pripisati promjenama funkcije bubrega koje
su povezane sa uzrastom. Prilagođavanje doze lijeka Zinforo se ne
preporučuje kod starijih pacijenata sa klirensom kreatinina većim od
50 ml/min.
Pedijatrijska populacija
Prilagođavanje doze potrebno je kod novorođenčadi, odojčadi, djece i
adolescenata sa tjelesnom težinom <33 kg (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti sa cističnom fibrozom
Pacijenti sa cističnom fibrozom su isključeni iz kliničkih studija CAP.
Neki izvještaji o slučajevima i objavljene studije upućuju na potrebu za
većom dozom ceftarolin fosamila kod pacijenata sa cističnom fibrozom
zbog mogućnosti da promijenjena farmakokinetika ceftarolina dovede do
subterapijskog nivoa. Rezultati populacijske farmakokinetičke studije,
na osnovu podataka prikupljenih iz različitih studija, ukupno nisu
pokazali klinički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima
ceftarolina kod pacijenata sa cističnom fibrozom (uzrasta od 6 godina i
više). Klirens ceftarolina bio je sličan između pacijenata sa cističnom
fibrozom i pacijenata sa CAP ili cSSTI, dok je središnji volumen
ceftarolina bio sličan kao kod zdravih ispitanika.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bubreg je bio primarni ciljni organ za toksičnost i kod majmuna i kod
pacova. Histopatološki nalazi uključivali su deponovanje pigmenta i
zapaljenje tubularnog epitela. Promjene na bubrezima nisu bile
reverzibilne, ali se njihova težina smanjila nakon perioda oporavka od 4
nedjelje.
Konvulzije su zabilježene pri relativno velikoj izloženosti lijeku tokom
studija sa pojedinačnim i višestrukim dozama kako kod pacova tako i kod
majmuna (≥7 puta veće od procijenjene vrijednosti C_(max) ceftarolina
pri primjeni doze od 600 mg dva puta na dan).
Ostali važni toksikološki nalazi zabilježeni kod pacova i majmuna
uključuju histopatološke promjene bešike i slezine.
Genetska toksičnost
Ceftarolin fosamil i ceftarolin su bili klastogeni u jednom in vitro
ispitivanju hromozomskih aberacija, međutim nije bilo dokaza o mutagenoj
aktivnosti pri Amesovom testu, testu mišjeg limfoma i testu nepredviđene
sinteze DNK. Takođe, in vivo mikronukleusni testovi kod pacova i miševa
bili su negativni. Studije karcinogenosti nisu sprovedene.
Reproduktivna toksičnost
Generalno, nisu zabilježena neželjena dejstva na plodnost ili
postnatalni razvoj kod pacova pri izloženosti koja je bila 5 puta veća
od kliničke. Kada je ceftarolin primjenjivan tokom organogeneze,
zabilježene su manje promjene težine fetusa, kao i odložena osifikacija
interparijetalne kosti kod pacova pri izloženosti koja je bila manja od
klinički zabilježene. Međutim, kada je ceftarolin primjenjivan tokom
cijele trudnoće i perioda laktacije, nije bilo uticaja na težinu
mladunaca ili rast. Primjena ceftarolina kod gravidnih kunića dovela je
do povećane incidence angulacije krila hioidne kosti, česte skeletne
promjene kod fetusa kunića, pri izloženosti koja je bila slična onoj
koja je klinički zabilježena.
Juvenilna toksičnost
Intravensko bolus doziranje ceftarolin fosamila mladuncima pacova koji
su dojeni u postnatalnom periodu od 7 do 20 dana pokazalo je dobru
toleranciju pri izloženosti u plazmi koja je bila 2 puta veća od one za
pedijatrijske pacijente. Kod svih grupa primijećene su bubrežne
kortikalne ciste, uključujući i kontrolnu grupu, na PND50. Ciste su se
nalazile na malim djelovima bubrega i nije bilo značajnih promjena
funkcije bubrega ili urinarnih parametara. Prema tome, ovi nalazi nisu
smatrani neželjenim.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Arginin
6.2 Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3 Rok upotrebe
Suvi prašak: 3 godine
Nakon rekonstitucije:
Rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti.
Nakon razblaživanja:
Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe su dokazane do 12 sati na
temperaturi 2‑8°C i do 6 sati na temperaturi od 25°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda
otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke
kontaminacije, ovaj lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, vidjeti dio 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena bočica od 20 ml (tipa 1) zatvorena gumenim zapušačem (od
halobutila) i aluminijumskim zatvaračem sa „flip-off“ poklopcem.
Lijek se isporučuje u pakovanjima od 10 bočica.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj prašak se mora rekonstituisati vodom za injekcije, a dobijeni
koncentrat se potom mora odmah razblažiti neposredno prije upotrebe.
Rekonstituisani rastvor je blijedo žute boje i ne sadrži čestice.
Pri pripremi i primjeni ovog rastvora treba koristiti standardne
aseptične tehnike.
Prašak Zinforo treba rekonstituisati sa 20 ml sterilne vode za
injekcije. Dobijeni rastvor treba promućkati prije prebacivanja u kesu
za infuziju ili bočicu koja sadrži rastvor za injekciju natrijum hlorida
9 mg/ml (0,9%), rastvor za injekciju glukoze 50 mg/ml (5%), rastvor za
injekciju natrijum hlorida 4,5 mg/ml i glukoze 25 mg/ml (0,45% natrijum
hlorida i 2,5% glukoze) ili laktatni Ringerov rastvor. Kesa za infuziju
od 250 ml, 100 ml ili 50 ml može se koristiti za pripremu infuzije,
zavisno od potrebnog volumena za pacijenta. Ukupan vremenski interval
između početka rekonstitucije do završetka pripreme intravenske infuzije
ne treba da bude duži od 30 minuta.
Volumeni infuzije za pedijatrijske pacijente variraju u zavisnosti od
težine djeteta. Koncentracija rastvora za infuziju tokom pripreme i
primjene ne smije prelaziti 12 mg/ml ceftarolin fosamila.
Svaka bočica je samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Zinforo, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 600 mg, bočica,
staklena, 10x600 mg:
2030/21/878 - 4480
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Zinforo, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 600 mg, bočica,
staklena, 10x600 mg:
30.07.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Zinforo, 600 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ceftarolin fosamil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži ceftarolin fosamil, solvat sirćetne kiseline,
monohidrat, što odgovara 600 mg ceftarolin fosamila.
Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 30 mg ceftarolin fosamila.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).
Blijedo žućkasto-bijeli do svijetložuti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Zinforo je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod
novorođenčadi, odojčadi, djece, adolescenata i odraslih (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1):
- komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and
soft tissue infections, cSSTI),
- vanbolnički stečenih pneumonija (engl. community-acquired pneumonia,
CAP).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične preporuke o odgovarajućoj primjeni
antibakterijskih ljekova.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučeno trajanje terapije je 5-14 dana za komplikovane infekcije
kože i mekog tkiva (cSSTI) i 5-7 dana za vanbolnički stečene pneumonije
(CAP).
Tabela 1 Doziranje kod odraslih sa normalnom funkcijom bubrega,
klirens kreatinina (CrCL) >50 ml/min
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Indikacije | Doziranje (mg/infuziji) | Trajanje infuzije |
| | | (minute)/učestalost |
+=======================================+=========================+=========================+
| Standardna doza^(a) | 600 mg | 5–60^(b)/svakih 12 sati |
| | | |
| Komplikovane infekcije kože i mekog | | |
| tkiva (cSSTI) | | |
| | | |
| Vanbolnički stečena pneumonija (CAP) | | |
+---------------------------------------+ +-------------------------+
| Velika doza^(b) | | 120/svakih 8 sati |
| | | |
| Komplikovane infekcije kože i mekog | | |
| tkiva (cSSTI) | | |
| | | |
| za koje je potvrđeno ili se sumnja da | | |
| su izazvane bakterijom S. aureus za | | |
| koji je MIK ceftarolina 2 mg/l ili | | |
| 4 mg/l^(c) | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) Kod pacijenata sa povećanim vrijednostima bubrežnog klirensa koji primaju standardnu |
| dozu preporučuje se primjena infuzije u trajanju od 60 minuta. |
| |
| ^(b) Preporuke za vrijeme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta i primjena visokih |
| doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. Vidjeti djelove |
| 4.4 i 5.1. |
| |
| ^(c) Za liječenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/l preporučena je primjena |
| standardne doze. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 2 Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega, klirens kreatinina (CrCL) >50 ml/min*
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Indikacije | Starosna grupa | Doziranje | Trajanje infuzije |
| | | (mg/infuziji) | (minute)/učestalost |
+====================+====================+====================+=====================+
| Standardna | Adolescenti | 600 mg | 5–60^(b)/svakih |
| doza^(a) | uzrasta od 12 | | 12 sati |
| | godina do | | |
| Komplikovane | <18 godina | | |
| infekcije kože i | tjelesne težine | | |
| mekog tkiva | ≥33 kg | | |
| (cSSTI) | | | |
| | | | |
| Vanbolnički | | | |
| stečena pneumonija | | | |
| (CAP) | | | |
| +--------------------+--------------------+---------------------+
| | Adolescenti | 12 mg/kg do | 5–60^(b)/svakih |
| | uzrasta od | maksimalnih 400 mg | 8 sati |
| | 12 godina do | | |
| | <18 godina | | |
| | tjelesne težine | | |
| | <33 kg i djeca | | |
| | uzrasta od | | |
| | ≥2 godine do | | |
| | <12 godina | | |
| +--------------------+--------------------+---------------------+
| | Odojčad uzrasta od | 8 mg/kg | 5–60^(b)/svakih |
| | ≥2 mjeseca do | | 8 sati |
| | <2 godine | | |
| +--------------------+--------------------+---------------------+
| | Novorođenčad od | 6 mg/kg | 60/svakih 8 sati |
| | rođenja do | | |
| | <2 mjeseca^(b) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Velika doza^(b) | Djeca i | 12 mg/kg do | 120/svakih 8 sati |
| | adolescenti | maksimalnih 600 mg | |
| cSSTI za koje je | uzrasta od | | |
| potvrđeno ili se | ≥2 godine do | | |
| sumnja da su | <18 godina | | |
| izazvane | | | |
| baketerijom S. | | | |
| aureus za koji je | | | |
| MIK ceftarolina | | | |
| 2 mg/l ili | | | |
| 4 mg/l^(c) | | | |
| +--------------------+--------------------+---------------------+
| | Odojčad uzrasta od | 10 mg/kg | 120/svakih 8 sati |
| | ≥2 mjeseca do | | |
| | <2 godine | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| ^(a) Kod pacijenata sa supranormalnim vrijednostima bubrežnog klirensa koji |
| primaju standardnu dozu preporučuje se primjena infuzije u trajanju od 60 minuta. |
| |
| ^(b) Preporuke za vrijeme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta, primjena |
| kod novorođenčadi i primjena visokih doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i |
| farmakodinamskim analizama. Vidjeti djelove 4.4 i 5.1. |
| |
| ^(c) Za liječenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/l preporučena je |
| primjena standardne doze. |
| |
| * Izračunato korišćenjem Schwartz-ove formule (u ml/min/1,73 m²) za pedijatrijske |
| pacijente. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba kod kojih je
klirens kreatinina >50 ml/min (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Dozu treba prilagoditi ukoliko je klirens kreatinina (CrCL) ≤50 ml/min,
kako je prikazano u Tabelama 3 i 4 (vidjeti djelove 4.9 i 5.2).
Preporučeno trajanje terapije je 5‑14 dana za komplikovane infekcije
kože i mekog tkiva (cSSTI) i 5‑7 dana za vanbolnički stečene pneumonije
(CAP).
Tabela 3 Doziranje kod odraslih s oštećenom funkcijom bubrega, klirens
kreatinina (CrCL) ≤50 ml/min
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Indikacije | Klirens kreatinina | Doziranje | Trajanje infuzije |
| | (ml/min)^(a) | (mg/infuziji) | (minute)/učestalost |
+====================+====================+====================+=====================+
| Standardna doza | >30 do ≤50 | 400 mg | 5–60^(c)/svakih |
| | | | 12 sati |
| Komplikovane | | | |
| infekcije kože i | | | |
| mekog tkiva | | | |
| (cSSTI) | | | |
| | | | |
| Vanbolnički | | | |
| stečena pneumonija | | | |
| (CAP) | | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | ≥15 do ≤30 | 300 mg | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Terminalna faza | 200 mg | |
| | bubrežne bolesti | | |
| | (engl. end-stage | | |
| | renal disease, | | |
| | ESRD), uključujući | | |
| | hemodijalizu^(b) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Velika doza^(c) | >30 do ≤50 | 400 mg | 120/svakih 8 sati |
| | | | |
| cSSTI za koje je | | | |
| potvrđeno ili se | | | |
| sumnja da su | | | |
| izazvane | | | |
| bakterijom S. | | | |
| aureus za koji je | | | |
| MIK ceftarolina | | | |
| 2 mg/l ili | | | |
| 4 mg/l^(d) | | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | ≥15 do ≤30 | 300 mg | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Terminalna faza | 200 mg | |
| | bubrežne bolesti | | |
| | (engl. end-stage | | |
| | renal disease, | | |
| | ESRD), uključujući | | |
| | hemodijalizu^(b) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| ^(a) Izračunato korišćenjem Cockcroft-Gault formule za odrasle. Doza je zasnovana |
| na CrCL. CrCL treba pažljivo pratiti i prilagođavati dozu prema promjeni funkcije |
| bubrega. |
| |
| ^(b) Ceftarolin se može ukloniti hemodijalizom, stoga lijek Zinforo treba |
| primijeniti poslije hemodijalize, u dane kada se izvodi hemodijaliza. |
| |
| ^(c) Preporuke za vrijeme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta i primjena |
| visokih doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. |
| Vidjeti djelove 4.4 i 5.1. |
| |
| ^(d) Za liječenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/l preporučena je |
| primjena standardne doze. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Preporučene doze za novorođenčad, odojčad, djecu i adolescente zasnovane
su na farmakokinetičkom (PK) modelovanju.
Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje
doze kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina i tjelesnom težinom
<33 kg i kod djece od 2 do 12 godina sa terminalnom fazom bubrežne
bolesti (ESRD).
Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje
doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta <2 godine s umjerenim do
teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnom fazom bubrežne
bolesti (ESRD).
Tabela 4 Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, klirens kreatinina (CrCL) ≤50 ml/min
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Indikacije | Starosna grupa | Klirens | Doziranje | Trajanje infuzije |
| | | kreatinina | | (minute)/učestalost |
| | | (ml/min)^(a) | (mg/infuziji) | |
+===================+===================+===================+===================+=====================+
| Standardna doza | Adolescenti | >30 do ≤50 | 400 mg | 5–60^(c)/svakih |
| | uzrasta od | | | 12 sati |
| Komplikovane | 12 godina do | | | |
| infekcije kože i | <18 godina | | | |
| mekog tkiva | tjelesne težine | | | |
| (cSSTI) | ≥33 kg | | | |
| | | | | |
| Vanbolnički | | | | |
| stečena | | | | |
| pneumonija (CAP) | | | | |
| | +-------------------+-------------------+ |
| | | ≥15 do ≤30 | 300 mg | |
| | +-------------------+-------------------+ |
| | | Terminalna faza | 200 mg | |
| | | bubrežne bolesti | | |
| | | (engl. end-stage | | |
| | | renal disease, | | |
| | | ESRD), | | |
| | | uključujući | | |
| | | hemodijalizu^(b) | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| | Adolescenti | >30 do ≤50 | 8 mg/kg do | 5–60^(c)/svakih |
| | uzrasta od | | maksimalnih | 8 sati |
| | 12 godina do | | 300 mg | |
| | <18 godina | | | |
| | tjelesne težine | | | |
| | <33 kg i djeca | | | |
| | uzrasta od | | | |
| | ≥2 godine do | | | |
| | <12 godina | | | |
| | +-------------------+-------------------+ |
| | | ≥15 do ≤30 | 6 mg/kg do | |
| | | | maksimalnih | |
| | | | 200 mg | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Velika doza^(c) | Djeca i | >30 do ≤50 | 10 mg/kg do | 120/svakih 8 sati |
| | adolescenti | | maksimalnih | |
| cSSTI za koje je | uzrasta od | | 400 mg | |
| potvrđeno ili se | ≥2 godine do | | | |
| sumnja da su | <18 godina | | | |
| izazvane | | | | |
| bakterijom S. | | | | |
| aureus za koji je | | | | |
| MIK ceftarolina | | | | |
| 2 mg/l ili | | | | |
| 4 mg/l^(d) | | | | |
| | +-------------------+-------------------+ |
| | | ≥15 do ≤30 | 8 mg/kg do | |
| | | | maksimalnih | |
| | | | 300 mg | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| ^(a) Izračunato korišćenjem Schwartz-ove formule za pedijatrijske pacijente (u ml/min/1,73 m²). |
| Doza je zasnovana na CrCL. CrCL treba pažljivo pratiti i prilagođavati dozu prema promjeni funkcije |
| bubrega. |
| |
| ^(b) Ceftarolin se može ukloniti hemodijalizom, stoga lijek Zinforo treba primijeniti poslije |
| hemodijalize, u dane kada se izvodi hemodijaliza. |
| |
| ^(c) Preporuke za vrijeme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta i primjena visokih doza su |
| zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. Vidjeti djelove 4.4 i 5.1. |
| |
| ^(d) Za liječenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/l preporučena je primjena standardne |
| doze. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Smatra se da prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata s
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Intravenska upotreba. Lijek Zinforo se daje intravenskom infuzijom koja
traje od 5 do 60 minuta kod primjene standardne doze ili 120 minuta kod
primjene velike doze (za cSSTI koje su izazvane bakterijom S. aureus,
kod kojih je MIK za ceftarolin od 2 do 4 mg/l), za volumene infuzije od
50 ml, 100 ml i 250 ml (vidjeti dio 6.6). Reakcije povezane sa primjenom
infuzije (kao što je flebitis) mogu se kontrolisati produženjem trajanja
infuzije.
Volumeni infuzije za pedijatrijske pacijente variraju u zavisnosti od
težine djeteta. Koncentracija rastvora za infuziju tokom pripreme i
primjene ne smije prelaziti 12 mg/ml ceftarolin fosamila.
Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene,
vidjeti dio 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Preosjetljivost na antibiotike iz klase cefalosporina.
Trenutna i teška reakcija preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija)
na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika (npr. penicilini
ili karbapenemi).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su ozbiljne, a nekad i smrtonosne reakcije preosjetljivosti
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Ozbiljne neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous adverse
reactions, SCAR), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu
epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek s eozinofilijom i
sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and
systemic symptoms, DRESS) i akutnu generalizovanu egzantematoznu
pustulozu (AGEP), prijavljene su pri liječenju beta-laktamskim
antibiotiocima (uključujući cefalosporine).
Pacijenti sa prethodnom istorijom preosjetljivosti na cefalosporine,
peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike, mogu takođe biti
preosjetljivi na ceftarolin fosamil. Ceftarolin treba primjenjivati
oprezno kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije
preosjetljivosti, koje nisu bile teške, na bilo koje druge
beta-laktamske antibiotike (npr. peniciline ili karbapeneme). Ako se
teška alergijska reakcija ili ozbiljna neželjena reakcija na koži (SCAR)
javi tokom terapije lijekom Zinforo, primjenu ovog lijeka treba
prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere.
Dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile
Pri primjeni ceftarolin fosamila prijavljen je kolitis izazvan primjenom
antibakterijskih ljekova, kao i pseudomembranozni kolitis, a njihova
težina može varirati od blagog oblika do oblika opasnog po život. Zato
je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se javi
dijareja tokom ili nakon primjene ceftarolin fosamila (vidjeti dio 4.8).
U takvim okolnostima treba razmotriti prekid terapije ceftarolin
fosamilom i primjenu potpornih mjera zajedno sa primjenom specifične
terapije za Clostridium difficile.
Neosjetljivi organizmi
Superinfekcije mogu da se jave tokom ili nakon terapije lijekom Zinforo.
Pacijenti sa postojećim poremećajima sa napadima
Napadi su se javljali u toksikološkim studijama kada je vrijednost
C_(max) ceftarolina bila 7‑25 puta veća nego kod ljudi (vidjeti
dio 5.3). Iskustvo iz kliničkih studija sa ceftarolin fosamilom kod
pacijenata sa postojećim poremećajima sa napadima je veoma ograničeno.
Stoga lijek Zinforo treba koristiti oprezno kod ove populacije
pacijenata.
Serokonverzija dokazana direktnim antiglobulinskim testom (Coombs
testom) i potencijalni rizik od hemolitičke anemije
Do razvoja pozitivnog nalaza direktnog antiglobulinskog testa (DAGT)
može da dođe tokom terapije cefalosporinima. Incidenca serokonverzije
DAGT kod pacijenata koji su primali ceftarolin fosamil na svakih 12 sati
(600 mg primijenjeno tokom 60 minuta na svakih 12 sati) iznosila je
11,2% u objedinjenim podacima iz pet pivotalnih kliničkih studija i
32,3% u studiji na pacijentima koji su primali ceftarolin fosamil na
svakih 8 sati (600 mg primijenjeno tokom 120 minuta na svakih 8 sati)
(vidjeti dio 4.8). U kliničkim studijama nije bilo dokaza o hemolizi kod
pacijenata kod kojih je došlo do razvoja pozitivnog DAGT tokom terapije.
Međutim, mogućnost pojave hemolitičke anemije koja je povezana sa
primjenom cefalosporina, uključujući i terapiju lijekom Zinforo, ne može
se isključiti. Kod pacijenata kod kojih se javi anemija tokom ili nakon
terapije lijekom Zinforo treba ispitati ovu mogućnost.
Ograničenja kliničkih podataka
Nema iskustava sa primjenom ceftarolina u liječenju CAP kod sljedećih
grupa pacijenata: imunokompromitovanih pacijenata, pacijenata sa teškom
sepsom/septičnim šokom, postojećom teškom bolešću pluća (npr. cistična
fibroza, vidjeti dio 5.2), onih sa klasom rizika V prema PORT skor
sistemu, i/ili vanbolnički stečenom pneumonijom koja zahtijeva vještačku
ventilaciju pri dolasku u bolnicu, vanbolnički stečenom pneumonijom koja
je posljedica meticilin-rezistentne S. aureus ili kod pacijenta kojima
je potrebna intenzivna njega. Savjetuje se oprez u liječenju takvih
pacijenata.
Nema iskustava sa primjenom ceftarolina u liječenju komplikovane
infekcije kože i mekog tkiva kod sljedećih grupa pacijenata:
imunokompromitovanih pacijenata, pacijenata sa teškom sepsom/septičnim
šokom, nekrozirajućim fasciitisom, perirektalnim apscesom kao i kod
pacijenata sa opekotinama trećeg stepena i opsežnim opekotinama.
Iskustvo u liječenju pacijenata sa infekcijama dijabetskog stopala je
ograničeno. Savjetuje se oprez u liječenju takvih pacijenata.
Postoje ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja o primjeni
ceftarolina u terapiji komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva
izazvanih bakterijom S. aureus sa MIK >1 mg/l. Preporučeno doziranje
lijeka Zinforo je prikazano u Tabelama 1 do 4 za liječenje komplikovanih
infekcija kože i mekog tkiva izazvanih bakterijom S. aureus za koji je
MIK ceftarolina 2 ili 4 mg/l na osnovu farmakokinetičko-farmakodinamskog
modelovanja i simulacija (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). Lijek Zinforo ne
treba koristiti za liječenje komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva
izazvanih S. aureus za koji je MIK ceftarolina >4 mg/l.
Preporučeno doziranje lijeka Zinforo prikazano u Tabeli 2 za
pedijatrijske pacijente uzrasta <2 mjeseca je zasnovano na
farmakokinetičkom-farmakodinamskom modelovanju i simulaciji.
Preporuke za vrijeme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta su
zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedene kliničke studije interakcija ceftarolin fosamila sa
drugim ljekovima.
Očekuje se da potencijal za interakcije ceftarolina ili ceftarolin
fosamila sa ljekovima koji se metabolišu putem enzima CYP450 bude nizak
zato što oni nisu inhibitori ili induktori enzima CYP450 in vitro.
Ceftarolin ili ceftarolin fosamil se ne metabolišu putem enzima CYP450
in vitro, pa stoga je malo vjerovatno da istovremena primjena induktora
ili inhibitora CYP450 može da utiče na farmakokinetiku ceftarolina.
Ceftarolin nije ni supstrat niti inhibitor membranskih transportnih
proteina bubrega (OCT2, OAT1 i OAT3) in vitro. Stoga ne treba očekivati
interakcije ceftarolina sa ljekovima koji su supstrati ili inhibitori
ovih transportera (npr. probenecid).
Pedijatrijska populacija
Kao i kod odraslih, očekuje se da je potencijal za interakcije mali i
kod pedijatrijske populacije.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni ceftarolin fosamila kod trudnica
ograničeni. Studije na životinjama, sprovedene na pacovima i kunićima,
ne ukazuju na štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti pri
izloženosti koncentracijama koje su slične terapijskim. Nakon primjene
tokom čitavog perioda trudnoće i dojenja kod pacova nije bilo uticaja na
porođajnu tjelesnu težinu ni rast mladunaca, mada su zabilježene
minimalne promjene tjelesne težine fetusa, kao i odložena osifikacija
interparijetalne kosti kada je ceftarolin fosamil primjenjivan tokom
organogeneze (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava primjena lijeka Zinforo
tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva terapiju
antibiotikom sa antibakterijskim profilom kakav ima lijek Zinforo.
Dojenje
Nije poznato da li se ceftarolin fosamil ili ceftarolin izlučuju u
majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.
Odluka o tome da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti/uzdržati se od
terapije lijekom Zinforo treba donijeti uzimajući u obzir korist od
dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Uticaj ceftarolin fosamila na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Studije
na životinjama sprovedene sa ceftarolin fosamilom ne ukazuju na štetna
dejstva vezana za plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Mogu da se jave neželjena dejstva, npr. vrtoglavica, a to može da utiče
na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti
dio 4.8).
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod ≥3% od približno 3242
pacijenata liječenih lijekom Zinforo u kliničkim studijama bile su
dijareja, glavobolja, mučnina i pruritus, i one su generalno bile blage
ili umjerene težine. Takođe, mogu se javiti bolest povezana sa
Clostridium difficile (engl. clostridium difficile-associated disease,
CDAD) i teške reakcije preosjetljivosti.
Veća incidenca osipa kod pacijenata azijskog porijekla (vidjeti u
nastavku) i veća incidenca DAGT serokonverzije (vidjeti dio 4.4)
zabilježeni su u studiji sprovedenoj sa lijekom Zinforo 600 mg
primijenjenim tokom 120 minuta na svakih 8 sati kod odraslih pacijenata
sa komplikovanim infekcijama kože i mekog tkiva.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane tokom kliničkih
ispitivanja i postmarketinškog praćenja lijeka Zinforo. Neželjene
reakcije su klasifikovane prema sistemu organa i učestalosti. Kategorije
učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko
(≥1/10000 do <1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Tabela 5 Učestalost neželjenih reakcija prema klasama organskih sistema
iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Sistem organa Veoma često Često Povremeno Rijetko Nepoznato
-------------------- ----------- -------------- ---------------------- ------------------------------ ----------------
Infekcije i Kolitis izazvan
infestacije Clostridium difficile
(vidjeti dio 4.4)
Poremećaji krvi i Anemija, leukopenija, Agranulocitoza*eozinofilija*
limfnog sistema neutropenija*,
trombocitopenija,
produženo
protrombinsko vrijeme
(PT), produženo
aktivirano parcijalno
tromboplastinsko
vrijeme (aPTT),
povećan
internacionalni
normalizovani odnos
(INR)
Poremećaji imunog Osip, pruritus Anafilaksa,
sistema preosjetljivost (npr.
urtikarija, oticanje
usana i lica) (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4)
Poremećaji nervnog Glavobolja, Encefalopatija^(*,+)
sistema vrtoglavica
Vaskularni Flebitis
poremećaji
Respiratorni, Eozinofilna
torakalni i pneumonija^(*)
medijastinalni
poremećaji
Gastrointestinalni Dijareja,
poremećaji mučnina,
povraćanje,
bol u abdomenu
Poremećaji jetre i Povećane
žuči vrijednosti
transaminaza
Poremećaji bubrega i Povećan kreatinin u
urinarnog sistema krvi
Opšti poremećaji i Pireksija,
reakcije na mjestu reakcije na
primjene mjestu
infuzije
(eritem,
flebitis, bol)
Ispitivanja Pozitivan
Coombsov
direktan
test
(vidjeti
dio 4.4)
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
^(*) Neželjena reakcija na lijek utvrđena nakon stavljanja lijeka u
promet.
⁺ Rizik od encefalopatije je veći kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
kod kojih doza ceftarolina nije odgovarajuće smanjena (vidjeti djelove
4.2 i 4.9).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Ozbiljne neželjene reakcije na koži
Ozbiljne neželjene reakcije na koži (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična
epidermalna nekroliza, reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima, akutna generalizovana egzantematozna pustuloza)
prijavljivane su kod primjene beta-laktamskih antibiotika, uključujući
cefalosporine (vidjeti dio 4.4).
Osip
Osip je uočen sa čestom učestalošću i u objedinjenim studijama faze III
komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva pri primjeni lijeka Zinforo
na svakih 12 sati (600 mg primijenjeno tokom 60 minuta na svakih
12 sati) i ispitivanju komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva pri
primjeni na svakih 8 sati (600 mg primijenjeno tokom 120 minuta na
svakih 8 sati). Međutim, učestalost osipa u podgrupi pacijenata azijskog
porijekla koji su primali lijek Zinforo na svakih 8 sati bila je veoma
česta (18,5%).
Pedijatrijska populacija
Procjena bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata zasnovana je na
bezbjednosnim podacima iz 2 klinička ispitivanja u kojima je 227
pacijenata uzrasta od 2 mjeseca do 17 godina koji boluju od
komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva ili vanbolnički stečene
pneumonije primalo lijek Zinforo. Uopšteno, bezbjednosni profil kod ovih
227 pacijenata bio je sličan onom uočenom u populaciji odraslih.
Dodatno, procjena bezbjednosti kod novorođenčadi zasnovana je na
bezbjednosnim podacima iz 2 klinička ispitivanja u kojima su 34
pacijenta (uzrasta od rođenja do manje od 60 dana) primala lijek
Zinforo, od kojih su 23 pacijenta primila lijek Zinforo samo kao
pojedinačnu dozu. Uopšteno, neželjeni događaji koji su prijavljeni u
ovim studijama bili su konzistentni sa poznatim bezbjednosnim profilom
za lijek Zinforo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Ograničeni podaci kod pacijenata koji su primili veće doza lijeka
Zinforo od preporučenih pokazuju da su neželjene reakcije slične kao one
koje su zabilježene kod pacijenata koji su primili preporučene doze. Pri
liječenju predoziranja treba se pridržavati standardne medicinske
prakse.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Relativno predoziranje se može javiti kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Neurološke posljedice, uključujući
encefalopatiju, zabilježene su u slučajevima kada su beta-laktamski
antibiotici (uključujući cefalosporine) davani pacijentima sa oštećenjem
funkcije bubrega bez smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).
Ceftarolin se može eliminisati hemodijalizom; tokom dijalize koja je
trajala 4 sata, oko 74% primijenjene doze je nađeno u dijalizatu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
ostali cefalosporini i penemi,
ATC kod: J01DI02
Aktivna komponenta nakon primjene lijeka Zinforo je ceftarolin.
Mehanizam djelovanja
Ceftarolin je cefalosporin koji ima in vitro antibakterijsko djelovanje
prema gram-pozitivnim i gram‑negativnim bakterijama. Baktericidno
djelovanje ceftarolina je posredovano njegovim vezivanjem za esencijalne
penicilin vezujuće proteine (engl. penicillin-binding proteins,
PBP). Biohemijske studije su pokazale da ceftarolin ima visok afinitet
za PBP2a kod meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureus (MRSA) i za
PBP2x kod Streptococcus pneumoniae neosjetljivog na penicilin (engl.
penicillin non-susceptible Streptococcus pneumoniae, PNSP). Kao rezultat
toga, minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ceftarolina protiv
ispitanog dijela ispitivanih mikroorganizama spadaju unutar opsega
osjetljivosti (vidjeti dio "Rezistencija" dalje u tekstu).
Rezistencija
Ceftarolin nije aktivan protiv sojeva roda Enterobacterales koje
proizvode beta-laktamaze proširenog spektra djelovanja (engl.
extended-spectrum beta-lactamases, ESBL) iz porodice TEM, SHV ili CTX-M,
serinskih karbapenemaza (kao što je KPC), metalo-beta-laktamaza klase B
ili cefalosporinaza klase C (AmpC). Stopa pojave organizama koji
proizvode ove enzime i koji su stoga rezistentni na ceftarolin se veoma
razlikuje između različitih zemalja i između zdravstvenih ustanova u tim
zemljama. Ako se primjena ceftarolina započne prije dobijanja rezultata
testova osjetljivosti, treba uzeti u obzir lokalne informacije o riziku
od prisustva mikroorganizama koji proizvode ove enzime. Rezistencija
takođe može biti posredovana mehanizmom bakterijske nepropusnosti ili
efluks pumpe za ljekove. U jednom bakterijskom izolatu može istovremeno
biti prisutan jedan ili više od tih mehanizama.
Interakcija s drugim antibakterijskim ljekovima
In vitro studije nisu dokazale bilo kakav antagonizam između ceftarolina
i drugih antibakterijskih ljekova koji se često koriste (npr. amikacin,
azitromicin, aztreonam, daptomicin, levofloksacin, linezolid, meropenem,
tigeciklin i vankomicin).
Granične vrijednosti u testovima osjetljivosti
U tabeli u nastavku su prikazane granične vrijednosti u testovima
osjetljivosti koje je utvrdio Evropski komitet za testiranje
antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST).
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Organizmi | Granične vrijednosti MIK (mg/l) |
| +-----------------+-----------------+
| | Osjetljiv (≤S) | Rezistentan |
| | | (R>) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Staphylococcus aureus | 1¹ | 2² |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Streptococcus pneumoniae | 0,25 | 0,25 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Streptococcus grupe A, B, C, G | Napomena³ | Napomena³ |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Haemophilus influenzae | 0,03 | 0,03 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Enterobacterales | 0,5 | 0,5 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
1. Odnosi se na doziranje kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina
i 33 kg) kada se ceftarolin primjenjuje na svakih 12 sati putem
jednosatne infuzije (vidjeti dio 4.2). Napomena: Ne postoje podaci iz
kliničkih ispitivanja o primjeni ceftarolina u liječenju CAP izazvane
bakterijom S. aureus za koji je MIK ceftarolina >1 mg/l.
2. Odnosi se na doziranje kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina
i 33 kg) kada se ceftarolin primjenjuje na svakih 8 sati putem
dvosatne infuzije za liječenje cSSTI (vidjeti dio 4.2). Rijetki su
slučajevi S. aureus za koje je MIK ceftarolina ≥4 mg/l.
Farmakokinetičko-farmakodinamska analiza ukazuje da se primjena
ceftarolina kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina i 33 kg) na
svakih 8 sati putem dvosatne infuzije može koristiti za liječenje
cSSTI izazvanih bakterijom S. aureus za koji je MIK ceftarolina
4 mg/l.
3. Zaključak o osjetljivosti izveden na osnovu osjetljivosti na
benzilpenicilin.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Kao i kod drugih beta-laktamskih antimikrobnih ljekova, pokazano je da
procenat vremena u kome lijek ostaje iznad minimalne inhibitorne
koncentracije (MIK) infektivnog organizma tokom doznog intervala (%T >
MIK) predstavlja parametar koji je u najboljoj korelaciji s efikasnošću
ceftarolina.
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
U kliničkim studijama je dokazana efikasnost protiv dolje navedenih
patogena svrstanih po indikacijama koji su bili osjetljivi na ceftarolin
in vitro.
Komplikovane infekcije kože i mekog tkiva
Gram-pozitivni mikroorganizmi
- Staphylococcus aureus (uključujući meticilin-rezistentne sojeve)
- Streptococcus pyogenes
- Streptococcus agalactiae
- grupa Streptococcus anginosus (uključuje S. anginosus, S. intermedius
i S. constellatus)
- Streptococcus dysgalactiae
Gram-negativni mikroorganizmi
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Klebsiella oxytoca
- Morganella morganii
Vanbolnički stečena pneumonija
U studije nisu uključeni slučajevi CAP čiji je uzročnik bila MRSA.
Raspoloživi klinički podaci ne mogu da dokažu efikasnost protiv sojeva
S. pneumoniae koji nisu osjetljivi na penicilin.
Gram-pozitivni mikroorganizmi
- Streptococcus pneumoniae
- Staphylococcus aureus (samo sojevi osjetljivi na meticilin)
Gram-negativni mikroorganizmi
- Escherichia coli
- Haemophilus influenzae
- Haemophilus parainfluenzae
- Klebsiella pneumoniae
Antibakterijska aktivnost protiv drugih relevantnih patogena
Klinička efikasnost nije ustanovljena protiv sljedećih patogena mada in
vitro studije ukazuju da bi oni bili osjetljivi na ceftarolin ukoliko
nema stečenih mehanizama rezistencije:
Anaerobni mikroorganizmi
Gram-pozitivni mikroorganizmi
- Peptostreptococcus spp.
Gram-negativni mikroorganizmi
- Fusobacterium spp.
In vitro podaci ukazuju da sljedeće vrste nisu osjetljive na ceftarolin:
- Chlamydophila spp.
- Legionella spp.
- Mycoplasma spp.
- Proteus spp.
- Pseudomonas aeruginosa
5.2 Farmakokinetički podaci
C_(max) i PIK ceftarolina se povećavaju približno proporcionalno sa
dozom u opsegu pojedinačnih doza od 50 do 1000 mg. Nema značajne
akumulacije ceftarolina nakon više intravenskih infuzija od 600 mg na
svakih 8 ili 12 sati kod zdravih odraslih osoba sa CrCL >50 ml/min.
Distribucija
Vezivanje ceftarolina za proteine plazme je malo (približno 20%), a
ceftarolin se ne distribuira u eritrocite. Srednji volumen distribucije
ceftarolina u stanju ravnoteže kod zdravih odraslih osoba muškog pola
nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog ceftarolin
fosamila od 600 mg iznosio je 20,3 l, slično volumenu ekstracelularne
tečnosti.
Biotransformacija
Ceftarolin fosamil (prolijek) se pretvara u aktivni ceftarolin u plazmi
uz pomoć enzima fosfataze, a koncentracije prolijeka su mjerljive u
plazmi primarno tokom intravenske infuzije. Dolazi do hidrolize
beta-laktamskog prstena ceftarolina, pri čemu nastaje mikrobiološki
neaktivan metabolit otvorenog prstena, ceftarolin M-1. Srednji odnos PIK
ceftarolina M-1 i ceftarolina u plazmi nakon pojedinačne intravenske
infuzije 600 mg ceftarolin fosamila kod zdravih ispitanika iznosi
približno 20‑30%.
U pulu mikrozoma humane jetre, metabolički promet ceftarolina je bio
mali, što ukazuje na to da se ceftarolin ne metaboliše hepatičkim
enzimima CYP450.
Eliminacija
Ceftarolin se primarno eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens
ceftarolina je približno jednak ili neznatno manji od brzine
glomerularne filtracije u bubrezima, a in vitro studije transportera
ukazuju da aktivna sekrecija ne doprinosi eliminaciji ceftarolina putem
bubrega.
Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije ceftarolina kod zdravih
odraslih osoba iznosi približno 2,5 sata.
Nakon primjene pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog
ceftarolin fosamila od 600 mg kod zdravih odraslih osoba muškog pola,
približno 88% radioaktivnosti je nađeno u urinu, a 6% u fecesu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze je potrebno kod odraslih, adolescenata i djece s
CrCL ≤50 ml/min (vidjeti dio 4.2).
Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje
doze kod adolescenata sa ESRD od 12 do <18 godina i tjelesnom težinom
<33 kg i kod djece od 2 do <12 godina sa terminalnom fazom bubrežne
bolesti. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo
prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta <2 godine sa
umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnom fazom
bubrežne bolesti.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika ceftarolina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
nije ustanovljena. S obzirom na to da izgleda da ceftarolin ne podliježe
značajnom hepatičkom metabolizmu, ne očekuje se da na sistemski klirens
ceftarolina značajnije utiče oštećenje funkcije jetre. Iz tog razloga se
prilagođavanje doze ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre.
Starije osobe
Nakon primjene pojedinačne intravenske doze ceftarolin fosamila od
600 mg, farmakokinetika ceftarolina je bila slična kod zdravih starijih
ispitanika (uzrasta ≥65 godina) i zdravih mladih odraslih ispitanika
(uzrasta 18‑45 godina). Došlo je do 33% povećanja PIK_(0-∞) kod starijih
osoba koje se uglavnom moglo pripisati promjenama funkcije bubrega koje
su povezane sa uzrastom. Prilagođavanje doze lijeka Zinforo se ne
preporučuje kod starijih pacijenata sa klirensom kreatinina većim od
50 ml/min.
Pedijatrijska populacija
Prilagođavanje doze potrebno je kod novorođenčadi, odojčadi, djece i
adolescenata sa tjelesnom težinom <33 kg (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti sa cističnom fibrozom
Pacijenti sa cističnom fibrozom su isključeni iz kliničkih studija CAP.
Neki izvještaji o slučajevima i objavljene studije upućuju na potrebu za
većom dozom ceftarolin fosamila kod pacijenata sa cističnom fibrozom
zbog mogućnosti da promijenjena farmakokinetika ceftarolina dovede do
subterapijskog nivoa. Rezultati populacijske farmakokinetičke studije,
na osnovu podataka prikupljenih iz različitih studija, ukupno nisu
pokazali klinički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima
ceftarolina kod pacijenata sa cističnom fibrozom (uzrasta od 6 godina i
više). Klirens ceftarolina bio je sličan između pacijenata sa cističnom
fibrozom i pacijenata sa CAP ili cSSTI, dok je središnji volumen
ceftarolina bio sličan kao kod zdravih ispitanika.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bubreg je bio primarni ciljni organ za toksičnost i kod majmuna i kod
pacova. Histopatološki nalazi uključivali su deponovanje pigmenta i
zapaljenje tubularnog epitela. Promjene na bubrezima nisu bile
reverzibilne, ali se njihova težina smanjila nakon perioda oporavka od 4
nedjelje.
Konvulzije su zabilježene pri relativno velikoj izloženosti lijeku tokom
studija sa pojedinačnim i višestrukim dozama kako kod pacova tako i kod
majmuna (≥7 puta veće od procijenjene vrijednosti C_(max) ceftarolina
pri primjeni doze od 600 mg dva puta na dan).
Ostali važni toksikološki nalazi zabilježeni kod pacova i majmuna
uključuju histopatološke promjene bešike i slezine.
Genetska toksičnost
Ceftarolin fosamil i ceftarolin su bili klastogeni u jednom in vitro
ispitivanju hromozomskih aberacija, međutim nije bilo dokaza o mutagenoj
aktivnosti pri Amesovom testu, testu mišjeg limfoma i testu nepredviđene
sinteze DNK. Takođe, in vivo mikronukleusni testovi kod pacova i miševa
bili su negativni. Studije karcinogenosti nisu sprovedene.
Reproduktivna toksičnost
Generalno, nisu zabilježena neželjena dejstva na plodnost ili
postnatalni razvoj kod pacova pri izloženosti koja je bila 5 puta veća
od kliničke. Kada je ceftarolin primjenjivan tokom organogeneze,
zabilježene su manje promjene težine fetusa, kao i odložena osifikacija
interparijetalne kosti kod pacova pri izloženosti koja je bila manja od
klinički zabilježene. Međutim, kada je ceftarolin primjenjivan tokom
cijele trudnoće i perioda laktacije, nije bilo uticaja na težinu
mladunaca ili rast. Primjena ceftarolina kod gravidnih kunića dovela je
do povećane incidence angulacije krila hioidne kosti, česte skeletne
promjene kod fetusa kunića, pri izloženosti koja je bila slična onoj
koja je klinički zabilježena.
Juvenilna toksičnost
Intravensko bolus doziranje ceftarolin fosamila mladuncima pacova koji
su dojeni u postnatalnom periodu od 7 do 20 dana pokazalo je dobru
toleranciju pri izloženosti u plazmi koja je bila 2 puta veća od one za
pedijatrijske pacijente. Kod svih grupa primijećene su bubrežne
kortikalne ciste, uključujući i kontrolnu grupu, na PND50. Ciste su se
nalazile na malim djelovima bubrega i nije bilo značajnih promjena
funkcije bubrega ili urinarnih parametara. Prema tome, ovi nalazi nisu
smatrani neželjenim.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Arginin
6.2 Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3 Rok upotrebe
Suvi prašak: 3 godine
Nakon rekonstitucije:
Rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti.
Nakon razblaživanja:
Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe su dokazane do 12 sati na
temperaturi 2‑8°C i do 6 sati na temperaturi od 25°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda
otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke
kontaminacije, ovaj lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, vidjeti dio 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena bočica od 20 ml (tipa 1) zatvorena gumenim zapušačem (od
halobutila) i aluminijumskim zatvaračem sa „flip-off“ poklopcem.
Lijek se isporučuje u pakovanjima od 10 bočica.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj prašak se mora rekonstituisati vodom za injekcije, a dobijeni
koncentrat se potom mora odmah razblažiti neposredno prije upotrebe.
Rekonstituisani rastvor je blijedo žute boje i ne sadrži čestice.
Pri pripremi i primjeni ovog rastvora treba koristiti standardne
aseptične tehnike.
Prašak Zinforo treba rekonstituisati sa 20 ml sterilne vode za
injekcije. Dobijeni rastvor treba promućkati prije prebacivanja u kesu
za infuziju ili bočicu koja sadrži rastvor za injekciju natrijum hlorida
9 mg/ml (0,9%), rastvor za injekciju glukoze 50 mg/ml (5%), rastvor za
injekciju natrijum hlorida 4,5 mg/ml i glukoze 25 mg/ml (0,45% natrijum
hlorida i 2,5% glukoze) ili laktatni Ringerov rastvor. Kesa za infuziju
od 250 ml, 100 ml ili 50 ml može se koristiti za pripremu infuzije,
zavisno od potrebnog volumena za pacijenta. Ukupan vremenski interval
između početka rekonstitucije do završetka pripreme intravenske infuzije
ne treba da bude duži od 30 minuta.
Volumeni infuzije za pedijatrijske pacijente variraju u zavisnosti od
težine djeteta. Koncentracija rastvora za infuziju tokom pripreme i
primjene ne smije prelaziti 12 mg/ml ceftarolin fosamila.
Svaka bočica je samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Zinforo, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 600 mg, bočica,
staklena, 10x600 mg:
2030/21/878 - 4480
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Zinforo, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 600 mg, bočica,
staklena, 10x600 mg:
30.07.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2022. godine