+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ziagen^(TM), |
| |
| film tableta, 300mg, blister, 6 x 10 kom |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Glaxo Wellcome Operations |
| | |
| | 2.GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, |
| | Velika Britanija |
| | |
| | 2. Ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Poljska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - |
| | dio stranog društva, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Džordža Vašingtona 19, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-----------------------+-----------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ziagen^(TM), 300mg, film tableta |
+-----------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Abakavir |
+-----------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka film tableta sadrži 300 mg abakavira (u obliku abakavir sulfata). |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Lijek Ziagen^(TM), film tablete su bikonveksne film tablete, žute boje, oblika kapsule sa utisnutom oznakom "GX 623" i podionom |
| crtom sa obije strane tablete. |
| |
| Tableta može biti podijeljena na jednake polovine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Ziagen^(TM) je indikovan za primjenu u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji u liječenju infekcije izazvane virusom humane |
| imunodeficijencije (HIV). |
| |
| Potvrda o koristi primjene lijeka Ziagen^(TM) uglavnom je zasnovana na rezultatima kliničkih ispitivanja primjene lijeka u režimu |
| doziranja dva puta dnevno, u liječenju do tada neliječenih, odraslih pacijenata kombinovanom terapijom (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Prije započinjanja terapije abakavirom, potrebno je sprovesti skrining svih HIV-inficiranih pacijenata na nosioce HLA-B*5701 |
| alela, bez obzira na rasno porijeklo. Skrining se takođe preporučuje prije ponovnog otpočinjanja primjene abakavira kod pacijenata |
| sa nepoznatim HLA-B*5701 statusom, koji su tolerisali primjenu abakavira u prethodnoj terapiji (vidjeti odjeljak "Liječenje nakon |
| prekida primjene lijeka Ziagen^(TM)"). Ne savjetuje se primjena abakavira kod pacijenata za koje je poznato da su nosioci |
| HLA-B*5701 alela, osim u slučaju kada nije dostupna druga terapijska mogućnost na osnovu podataka o primijenjenoj terapiji i |
| ispitivanju rezistentnosti (vidjeti odjeljak 4.4 i odjeljak 4.8). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Ziagen^(TM) bi trebalo da propisuju ljekari koji imaju iskustva u liječenju HIV infekcije. |
| |
| Lijek Ziagen^(TM) se može primjenjivati uz obrok ili nezavisno od njega. |
| |
| U cilju obezbjeđivanja primjene cjelokupne doze, tabletu(e) je najbolje progutati i ne drobiti. |
| |
| Alternativno, kod pacijenata koji nijesu u mogućnosti da progutaju tablete, tableta(e) se može zdrobiti i dodati maloj količini |
| polučvrste hrane ili tečnosti, koju je potrebno odmah upotrijebiti u cjelini (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Odrasle osobe i adolescenti (stariji od 12.godine života): preporučena doza lijeka Ziagen^(TM) iznosi 600 mg dnevno. Ona se može |
| primijeniti kao 300 mg (jedna tableta) dva puta dnevno ili kao 600 mg (dvije tablete) jednom dnevno (vidjeti odjeljak 4.4 i |
| odjeljak 5.1). |
| |
| Kod pacijenata koji prelaze na režim doziranja lijeka jednom dnevno, trebalo bi da bude primijenjena doza od 300 mg dva puta |
| dnevno i potom da pređu na dozu od 600 mg jednom dnevno narednog jutra. U okolnostima kada je povoljnije primijeniti ukupnu dozu |
| odjednom uveče, prvog narednog jutra bi trebalo primijeniti 300 mg lijeka Ziagen^(TM), a nakon toga 600 mg uveče. Prilikom |
| ponovnog vraćanja na režim doziranja dva puta dnevno, pacijenti bi trebalo da završe dnevni režim doziranja i da od narednog jutra |
| otpočnu sa primjenom doze od 300 mg dva puta dnevno. |
| |
| Djeca (mlađa od 12.godine života): |
| |
| Preporučuje se doziranje lijeka Ziagen^(TM) u zavisnosti od tjelesne mase pacijenta. Šema terapijskog doziranja kod pedijatrijskih |
| pacijenata tjelesne mase 14kg–30kg zasnovana je prvenstveno na farmakokinetičkom modelovanju. Budući da primjenom navedene |
| formulacije lijeka nije moguće postići precizno doziranje, moguće je javljanje prekomjerne farmakokinetičke izloženosti abakaviru. |
| Stoga je opravdano pažljivo praćenje bezbjednosti navedenih pacijenata. |
| |
| Djeca tjelesne mase preko 30kg: potrebno je primijeniti šemu doziranja kod odraslih osoba, 300 mg dva puta dnevno. |
| |
| Djeca tjelesne mase od 21kg do 30kg: polovina tablete lijeka Ziagen^(TM) primijenjena ujutru i cijela tableta primijenjena uveče. |
| |
| Djeca tjelesne mase 14kg do 21kg: polovina tablete lijeka Ziagen^(TM) primijenjena dva puta dnevno. |
| |
| Djeca mlađa od 3. mjeseca života: iskustvo u terapiji djece mlađe od 3. mjeseca života je ograničeno (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Oštećenje bubrega: nije neophodno podešavanje doze lijeka Ziagen^(TM) kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega. Međutim, primjenu |
| lijeka Ziagen^(TM) bi trebalo izbjegavati kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Oštećenje jetre: abakavir se prvenstveno metaboliše u jetri. Nije moguće dati preporuke u pogledu doziranja lijeka kod pacijenata |
| sa blagom insuficijencijom jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, pa |
| se ne proporučuje primjena abakavira, osim ukoliko se ne procijeni da je neophodna. Neophodno je pažljivo praćenje stanja |
| pacijenata sa blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre i ukoliko je moguće, preporučuje se praćenje nivoa abakavira u plazmi |
| (vidjeti odjeljak 5.2). Primjena abakavira kontraindikovana je kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljak |
| 4.3 i odjeljak 4.4). |
| |
| Starije osobe: trenutno nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o primjeni lijeka kod pacijenata starijih od 65. godine života. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ----------------------------------------------------------------------- |
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu |
| lijeka navedenu u odjeljku 6.1. Vidjeti UOKVIRENE INFORMACIJE U VEZI SA |
| REAKCIJAMA PREOSJETLJIVOSTI u odjeljku 4.4 i odjeljku 4.8. |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| Teška hepatička insuficijencija. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Reakcija preosjetljivosti (takođe vidjeti odjeljak 4.8): | |
| | | |
| | U okviru kliničkog ispitivanja, kod 3,4% ispitanika sa negativnim | |
| | HLA-B*5701 statusom kod kojih je primijenjen abakavir, ispoljilo je | |
| | reakciju preosjetljivosti. | |
| | | |
| | Klinička ispitivanja su pokazala da je postojanje HLA-B*5701 alela | |
| | udruženo sa značajno povišenim rizikom od nastanka reakcije | |
| | preosjetljivosti na abakavir. Na osnovu prospektivnog kliničkog | |
| | ispitivanja CNA106030 (PREDICT-1), primjena preterapijskog skrininga | |
| | na HLA-B*5701 alel i posljedično izbjegavanje primjene abakavira kod | |
| | pacijenata koji su nosioci navedenog alela, značajno su smanjili | |
| | učestalost pojave reakcije preosjetljivosti na abakavir. U | |
| | populacijama koje su slične populaciji uključenoj u PREDICT-1 | |
| | kliničko ispitivanje, procijenjeno je da će kod 48% do 61% pacijenata | |
| | sa HLA-B*5701 alelom doći do razvoja reakcije preosjetljivosti tokom | |
| | terapijske primjene abakavira u poređenju sa 0% do 4% pacijenata koji | |
| | nijesu nosioci HLA-B*5701 alela. | |
| | | |
| | Navedeni rezultati su u saglasnosti sa rezultatima prethodnih | |
| | retrospektivnih kliničkih ispitivanja. | |
| | | |
| | Stoga je prije započinjanja terapije abakavirom neophodno sprovesti | |
| | skrining ispitivanje svih HIV-inficiranih pacijenata na nosioce | |
| | HLA-B*5701 alela, bez obzira na rasno porijeklo. Skrining se takođe | |
| | preporučuje prije ponovnog otpočinjanja primjene abakavira kod | |
| | pacijenata sa nepoznatim HLA-B*5701 statusom, koji su tolerisali | |
| | primjenu abakavira prilikom prethodne primjene terapije (vidjeti | |
| | odjeljak "Liječenje nakon prekida primjene lijeka Ziagen^(TM)"). | |
| | Abakavir ne treba primjenjivati kod pacijenata za koje je poznato da | |
| | su nosioci HLA-B*5701 alela, osim u slučaju kada nije dostupna druga | |
| | terapijska opcija na osnovu podataka o primijenjenoj terapiji i | |
| | ispitivanju rezistentnosti (vidjeti odjeljak 4.1). | |
| | | |
| | Potrebno je da kod svih pacijenata liječenih abakavirom klinička | |
| | dijagnoza suspektne reakcije preosjetljivosti bude osnova za dalje | |
| | donošenje kliničkih odluka. Među pacijentima sa klinički suspektnom | |
| | reakcijom preosjetljivosti nalazio se značajan procenat pacijenata | |
| | koji nijesu bili nosioci HLA-B*5701. Stoga je, čak i u odsustvu | |
| | HLA-B*5701 alela, neophodno trajno prekinuti sa primjenom abakavira i | |
| | ne započinjati terapiju ponovo u slučaju da se reakcija | |
| | preosjetljivosti ne može isključiti na kliničkoj osnovi, usljed | |
| | mogućnosti za nastanak teške ili čak fatalne reakcije. | |
| | | |
| | U PREDICT kliničkom ispitivanju se primjenjivao kožni patch test, ali | |
| | nije imao primjenu u kliničkom zbrinjavanju pacijenata i stoga ne bi | |
| | trebalo da se primjenjuje u kliničkim uslovima. | |
| | | |
| | - Klinički opis | |
| | | |
| | Reakcije preosjetljivosti se karakterišu pojavom simptoma koji | |
| | ukazuju na oštećenje više sistema organa. Gotovo sve reakcije | |
| | preosjetljivosti uključuju povišenu temperaturu i/ili osip (raš) kao | |
| | dio sindroma. | |
| | | |
| | Ostali simptomi i znaci mogu da uključuju simptome i znake od strane | |
| | respiratornog sistema kao što su dispneja, bolno ždrijelo, kašalj i | |
| | patološki nalaz rentgenograma pluća (pretežno infiltrati, koji mogu | |
| | biti lokalizovani), zatim gastrointestinalne simptome kao što su | |
| | mučnina, povraćanje, dijareja ili abdominalni bolovi, i mogu dovesti | |
| | do pogrešne dijagnoze respiratornog oboljenja (pneumonija, bronhitis, | |
| | faringitis) ili gastroenteritisa umjesto reakcije preosjetljivosti. | |
| | Ostali često zapaženi simptomi ili znaci reakcije preosjetljivosti | |
| | mogu obuhvatiti letargiju ili malaksalost, kao i mišićno-skeletne | |
| | simptome (mialgiju, rijetko miolizu, artralgiju). | |
| | | |
| | Simptomi povezani sa reakcijom preosjetljivosti se pogoršavaju | |
| | priikom nastavka primjene terapije i mogu ugroziti život pacijenta. | |
| | Navedeni simptomi se obično povlače nakon prekida primjene lijeka | |
| | Ziagen^(TM). | |
| | | |
| | - Kliničko liječenje | |
| | | |
| | Simptomi reakcije preosjetljivosti se obično javljaju unutar perioda | |
| | od prvih šest nedjelja od početka primjene terapije abakavirom, iako | |
| | do pojave navedenih reakcija može doći u bilo kom trenutku tokom | |
| | primjene terapije. Potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenata, | |
| | posebno tokom prva dva mjeseca liječenja lijekom Ziagen^(TM), uz | |
| | kontrolne preglede svake dvije nedjelje. | |
| | | |
| | Bez obzira na HLA-B*5701 status, pacijenti kod kojih je u toku | |
| | liječenja postavljena dijagnoza reakcije preosjetljivosti MORAJU | |
| | odmah prekinuti primjenu lijeka Ziagen^(TM). | |
| | | |
| | Lijek Ziagen^(TM) ili bilo koji drugi lijek koji sadrži abakavir | |
| | (lijek Kivexa^(®) ili lijek Trizivir^(®)) SE NIKADA VIŠE NE SMIJE | |
| | ponovo primijeniti kod pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog | |
| | neke reakcije preosjetljivosti. Ponovna primjena abakavira nakon | |
| | pojave reakcije preosjetljivosti ima za posljedicu brzu ponovnu | |
| | pojavu simptoma unutar nekoliko časova. Navedeni recidiv je obično | |
| | daleko teži od inicijalnih manifestacija i može dovesti do | |
| | hipotenzije koja ugrožava život pacijenta i smrtnog ishoda. | |
| | | |
| | Kako bi se izbjeglo odlaganje postavljanja dijagnoze i na minimum | |
| | svela opasnost od nastanka reakcije preosjetljivosti koja može | |
| | ugroziti život pacijenta, primjena lijeka Ziagen^(TM) se mora trajno | |
| | obustaviti ukoliko se ne može isključiti preosjetljivost, čak i | |
| | ukoliko su druge dijagnoze moguće (respiratorna oboljenja, bolest | |
| | nalik gripu, gastroenteritis ili reakcije na druge ljekove). | |
| | | |
| | Poseban oprez neophodan je kod pacijenata koji istovremeno započinju | |
| | terapiju lijekom Ziagen^(TM) i drugim ljekovima za koje je poznato da | |
| | uzrokuju kožnu toksičnost (kao što su, na primjer, nenukleozidni | |
| | inhibitori reverzne transkriptaze - NNRTI). Oprez se savjetuje zbog | |
| | toga što je u datom trenutku teško napraviti razliku između kožnog | |
| | osipa izazvanog navedenim ljekovima i reakcija preosjetljivosti | |
| | udruženih sa primjenom abakavira. | |
| | | |
| | - Liječenje nakon prekida primjene lijeka Ziagen^(TM) | |
| | | |
| | Bez obzira na HLA-B*5701 status pacijenta, ukoliko je liječenje | |
| | lijekom Ziagen^(TM) prekinuto iz bilo kog razloga, ali se razmatra | |
| | mogućnost ponovnog otpočinjanja liječenja, neophodno je utvrditi | |
| | razlog prekida liječenja kako bi se procijenilo da li su se kod | |
| | pacijenta javili bilo kakvi simptomi reakcije preosjetljivosti. | |
| | Ukoliko se reakcija preosjetljivosti ne može isključiti, lijek | |
| | Ziagen^(TM) ili bilo koji drugi lijek koji sadrži abakavir (odnosno | |
| | lijek Kivexa^(®), lijek Trizivir^(®)) ne smiju se ponovo primijeniti. | |
| | | |
| | Nakon ponovne primjene lijeka Ziagen^(TM) kod pacijenata kod kojih se | |
| | javio samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti (kožni osip, | |
| | groznica, gastrointestinalni, respiratorni ili konstitucionalni | |
| | simptomi kao što su letargija ili malaksalost) prije prekida | |
| | liječenja lijekom Ziagen^(TM), dolazilo je do javljanja reakcija | |
| | preosjetljivosti brzog nastanka, uključujući i reakcije koje su | |
| | ugrožavale život pacijenta. Najčešći izolovani simptom reakcije | |
| | preosjetljivosti bio je kožni osip. Što više, u rijetkim slučajevima, | |
| | navode se reakcije preosjetljivosti kod pacijenata koji su ponovo | |
| | otpočeli liječenje, a koji prethodno nijesu imali simptome reakcije | |
| | preosjetljivosti (npr. pacijenti za koje se prethodno smatralo da | |
| | tolerišu primjenu abakavira). U oba slučaja, ukoliko se donese odluka | |
| | da se ponovo otpočne sa primjenom lijeka Ziagen^(TM), navedeno se | |
| | mora učiniti u okolnostima u kojima je medicinska pomoć lako | |
| | dostupna. | |
| | | |
| | Preporučuje se skrining nosilaca HLA-B*5701 alela prije ponovnog | |
| | otpočinjanja primjene abakavira kod pacijenata sa nepoznatim | |
| | HLA-B*5701 statusom, koji su tolerisali primjenu abakavira u | |
| | prethodnoj terapiji. Ne savjetuje se ponovna primjena abakavira kod | |
| | pacijenata za koje se dokaže da su nosioci HLA-B*5701 alela, osim u | |
| | posebnim okolnostima kada potencijalna korist prevazilazi rizik od | |
| | primjene terapije, uz pažljiv nadzor od strane ljekara. | |
| | | |
| | - Bitne informacije za pacijente | |
| | | |
| | Ljekari koji propisuju lijek moraju biti sigurni da su pacijenti u | |
| | potpunosti upoznati sa niže navedenim informacijama koje se odnose na | |
| | reakciju preosjetljivosti: | |
| | | |
| | - pacijenti moraju biti svjesni mogućnosti pojave reakcije | |
| | preosjetljivosti na abakavir koja za posljedicu može imati reakciju | |
| | opasnu po život ili smrtni ishod i da je rizik za nastanak reakcije | |
| | preosjetljivosti povišen ukoliko su nosioci HLA-B*5701 alela. | |
| | | |
| | - pacijenti takođe moraju biti obaviješteni da je pojava reakcije | |
| | preosjetljivosti na abakavir takođe moguća kod pacijenta koji je | |
| | HLA-B*5701 negativan. Stoga se, SVAKI pacijent kod koga dođe do | |
| | pojave simptoma ili znakova koji mogu biti u vezi sa reakcijom | |
| | preosjetljivosti na abakavir ODMAH MORA OBRATITI SVOM LJEKARU. | |
| | | |
| | - potrebno je podsjetiti pacijente koji su preosjetljivi na abakavir | |
| | da nikada ne smiju uzeti lijek Ziagen^(TM) ili bilo koji drugi | |
| | medicinski proizvod koji sadrži abakavir (tj. lijek Kivexa^(®), | |
| | lijek Trizivir^(®)), bez obzira na HLA-B*5701status. | |
| | | |
| | - da bi se izbjeglo ponovno otpočinjanje primjene lijeka Ziagen^(TM), | |
| | trebalo bi zatražiti od pacijenata kod kojih je došlo do pojave | |
| | reakcije preosjetljivosti da vrate apoteci preostalu količinu | |
| | lijeka Ziagen^(TM). | |
| | | |
| | - neophodno je posavjetovati pacijente koji su prekinuli sa primjenom | |
| | lijeka Ziagen^(TM) iz bilo kog razloga, posebno zbog mogućih | |
| | neželjenih reakcija ili bolesti, da se konsultuju sa svojim | |
| | ljekarom prije ponovnog otpočinjanja liječenja. | |
| | | |
| | - svakog pacijenta je potrebno podsjetiti da pročita Uputstvo za | |
| | pacijenta koje je priloženo uz pakovanje lijeka Ziagen^(TM). | |
| | Pacijente bi trebalo podsjetiti na važnost uzimanja Kartice | |
| | upozorenja koja je priložena uz pakovanje i stalnog nošenja iste sa | |
| | sobom. | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Laktatna acidoza: laktatna acidoza, obično udružena sa | |
| | hepatomegalijom i steatozom jetre, bila je prijavljena prilikom | |
| | primjene nukleozidnih analoga. Rani simptomi (simptomatska | |
| | hiperlaktatemija) obuhvataju benigne digestivne simptome (mučnina, | |
| | povraćanje i abdominalni bol), nespecifičnu malaksalost, gubitak | |
| | apetita, gubitak tjelesne mase, respiratorne simptome (ubrzano i/ili | |
| | duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motornu | |
| | slabost). | |
| | | |
| | Laktatna acidoza se karakteriše visokom smrtnošću i može biti | |
| | udružena sa pankreatitisom, insuficijencijom jetre ili bubrežnom | |
| | insuficijencijom. | |
| | | |
| | Laktatna acidoza se obično javlja u toku prvih nekoliko mjeseci | |
| | liječenja. | |
| | | |
| | Liječenje nukleozidnim analozima bi trebalo prekinuti u uslovima | |
| | simptomatske hiperlaktatemije i metaboličke/laktatne acidoze, | |
| | progresivne hepatomegalije ili brzog povećanja koncentracija | |
| | aminotransferaza. | |
| | | |
| | Savjetuje se oprez prilikom propisivanja nukleozidnih analoga | |
| | pacijentima (naročito gojaznim ženama) sa hepatomegalijom, | |
| | hepatitisom ili drugim poznatim faktorima rizika za nastanak | |
| | oboljenja jetre i steatoze jetre (uključujući izvjesne ljekove i | |
| | alkohol). Poseban rizik mogu predstavljati pacijenti istovremeno | |
| | zaraženi hepatitisom C koji se liječe alfa-interferonom i | |
| | ribavirinom. | |
| | | |
| | Potrebno je pažljivo pratiti pacijente kod kojih postoji povišen | |
| | rizik. | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Mitohondrijalna disfunkcija: pokazano je u in vitro i in vivo uslovima da nukleozidni i nukleotidni analozi prouzrokuju oštećenje |
| mitohondrija u različitom stepenu. Ima izvještaja o mitohondrijalnoj disfunkciji kod HIV-negativne djece izložene in utero i/ili |
| postnatalno nukleozidnim analozima. Glavna neželjena dejstva koja se navode su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), |
| metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedeni događaji su često prolaznog karaktera. Navode se pojedini |
| neurološki poremećaji kasnog nastanka (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato da li su navedeni |
| neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Potrebno je klinički i laboratorijski pratiti svako dijete izloženo in |
| utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, čak i HIV-negativnu djecu i trebalo bi ih pažljivo ispitivati u pogledu moguće |
| mitohondrijalne disfunkcije u slučaju postojanja relevantnih simptoma ili znakova. Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne |
| preporuke u pogledu primjene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalnog prenošenja HIV-a. |
| |
| Lipodistrofija: primjena kombinovane antiretrovirusne terapije udružena je sa preraspodjelom tjelesnih masti (lipodistrofija) kod |
| HIV pacijenata. Dugoročne posljedice navedenih događaja trenutno nijesu poznate. Znanja u pogledu mehanizma nastanka su nepotpuna. |
| Postavljena je hipoteza postojanja veze između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaza (PI) i lipoatrofije i nukleozidnih |
| inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI). Povišen rizik od pojave lipodistrofije udružen je sa postojanjem individualnih faktora |
| kao što su starije životno doba, kao i faktorima vezanim za ljekove, kao što je duže trajanje antiretrovirusnog liječenja i |
| pridruženi metabolički poremećaji. Kliničko ispitivanje bi trebalo da uključi procjenu fizičkih znakova redistribucije masti. |
| Trebalo bi obratiti pažnju na određivanje serumskih lipida na prazan želudac, kao i na nivo šećera u krvi. Poremećaje lipida bi |
| trebalo liječiti u skladu sa kliničkim satusom (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Pankreatitis: bilo je izvještaja o pankreatitisu, ali je uzročna povezanost sa lijekom Ziagen^(TM) neizvjesna. |
| |
| Trostruka nukleozidna terapija: kod pacijenata sa velikim virusnim opterećenjem (> 100.000 kopija/ml) izbor trostruke kombinacije |
| koju sačinjavaju abakavir, lamivudin i zidovudin zahtijeva posebna razmatranja (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Ima izvještaja o visokoj stopi virološke insuficijencije i pojavi rezistencije u ranim stadijumima, kada je abakavir kombinovan sa |
| tenofovir disoproksil-fumaratom i lamivudinom u šemi doziranja lijeka jednom dnevno. |
| |
| Oboljenja jetre: bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Ziagen^(TM) nijesu utvrđeni kod pacijenata sa signifikantnim osnovnim |
| hepatičkim oboljenjima. Primjena lijeka Ziagen^(TM) je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (vidjeti |
| odjeljak 4.3). |
| |
| Kod pacijenata sa prethodno postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, javlja se povećana |
| učestalost abnormalnosti funkcija jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terapije i njih bi trebalo pratiti u skladu sa |
| standardnom praksom. Ukoliko kod navedenih pacijenata ima znakova pogoršanja bolesti jetre, neophodno je razmotriti prekid ili |
| obustavljanje liječenja. |
| |
| Jedno farmakokinetičko kliničko ispitivanje sprovedeno je na pacijentima sa blagom insuficijencijom jetre. Međutim, definitivne |
| preporuke u pogledu smanjenja doze nijesu moguće zbog značajnih varijacija u koncentraciji lijeka u krvi u navedenoj populaciji |
| pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2). Raspoloživi podaci o kliničkoj bezbjednosti primjene abakavira kod pacijenata sa oštećenjem |
| jetre su veoma ograničeni. Zbog potencijalnog povećanja ekspozicije (PIK) kod pojedinih pacijenata potrebno je pažljivo pratiti |
| stanje pacijenta. Nema raspoloživih podataka za pacijente sa umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre. Očekuje se da se |
| koncentracije abakavira u plazmi značajno povećavaju kod navedenih pacijenata. Stoga, ne preporučuje se primjena abakavira kod |
| pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, osim ukoliko se ne procijeni da je neophodna, u kom slučaju se zahtijeva pažljivo |
| praćenje stanja navedenih pacijenata. |
| |
| Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C: Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C liječenih kombinovanom |
| antiretrovirusnom terapijom postoji povišen rizik od pojave teških i potencijalno fatalnih hepatičkih neželjenih reakcija. U |
| slučaju istovremene primjene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, trebalo bi razmotriti relevantne informacije o navedenim |
| ljekovima. |
| |
| Savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene abakavira i ribavirina (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Bubrežna oboljenja: lijek Ziagen^(TM) ne bi trebalo primjenjivati kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne |
| insuficijencije (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Sindrom imune reaktivacije: Kod HIV-inficiranih pacijenata kod kojih postoji teška imunodeficijencija u trenutku otpočinjanja |
| kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do nastanka inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne |
| oportunističke patogene i posljedičnog nastanka ozbiljnih kliničkih stanja ili pogoršavanja simptoma. U tipičnim slučajevima se |
| navedene reakcije zapažaju u intervalu od prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci nakon otpočinjanja KART. Odgovarajući primjeri su |
| retinitis izazvan citomegalovirusima, generalizovane i/ili fokalne infekcije izazvane mikobakterijama kao i Pneumocystis carinii |
| pneumonija. Bilo koji simptom zapaljenja treba procijeniti i otpočeti liječenje prema potrebi. Takođe je prijavljena pojava |
| autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja |
| je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije. |
| |
| Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje |
| alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su bili prijavljeni posebno kod pacijenata |
| sa uznapredovalim oblikom HIV oboljenja i/ili pri dugoročnoj izloženosti KART. Potrebno je posavjetovati pacijente da potraže |
| savjet ljekara ukoliko se jave grčevi i bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje. |
| |
| Oportunističke infekcije: kod pacijenata kod kojih se primjenjuje lijek Ziagen^(TM) ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija |
| ipak može doći do razvoja oportunističkih infekcija i drugih komplikacija HIV-infekcije. Prema tome, pacijenti bi trebalo da |
| ostanu pod pažljivim kliničkim nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju ovih HIV-udruženih oboljenja. |
| |
| Prenošenje: pacijentima bi trebalo objasniti da nije dokazano da aktuelna antiretrovirusna terapija, uključujući lijek |
| Ziagen^(TM), sprečava opasnost od prenošenja HIV-a na druge osobe putem seksualnog kontakta ili kontaminacijom krvi. Trebalo bi |
| nastaviti sa primjenom odgovarajućih mjera predostrožnosti. |
| |
| Infarkt miokarda: Opservacione studije su pokazale povezanost između infarkta miokarda i primjene abakavira. Pacijenti koji su |
| praćeni uglavnom su bili na terapiji antiretrovirusnim ljekovima. Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazali su na ograničen broj |
| slučajeva infarkta miokarda i ne mogu u potpunosti isključiti postojanje malog rizika od ovog kardiovaskularnog poremećaja. |
| Rezultati dostupnih podataka iz opservacionih kohorti i randomizovanih kliničkih ispitivanja nijesu konzistentni i na osnovu njih |
| nije moguće potvrditi niti opovrgnuti uzročno-posljedičnu povezanost između primjene abakavira i rizika od nastanka infarkta |
| miokarda. Do sada nije ustanovljen biološki mehanizam potencijalnog povećanja rizika. Prilikom propisivanja lijeka Ziagen^(TM) |
| pažnja mora biti usmjerena ka smanjenju varijabilnih faktora rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Na osnovu rezultata eksperimenata sprovedenih u in vitro uslovima kao i poznatih glavnih metaboličkih puteva abakavira, potencijal |
| za interakcije sa drugim ljekovima koji sadrže abakavir, u kojima je medijator P450 je mali. P450 ne igra značajnu ulogu u |
| metabolizmu abakavira, a abakavir ne inhibira metabolizam gdje je medijator CYP 3A4. Takođe je pokazano u uslovima in vitro da |
| abakavir ne inhibira enzime CYP 3A4, CYP2C9 ili CYP2D6 u klinički značajnim koncentracijama. U kliničkim ispitivanjima nije uočena |
| indukcija hepatičkog metabolizma. Prema tome, radi se o malom potencijalu za interakcije sa antiretrovirusnim PI i drugim |
| ljekovima koje metabolišu glavni P450 enzimi. Klinička ispitivanja su pokazala da nema klinički značajnih interakcija između |
| abakavira, zidovudina i lamivudina. |
| |
| Potentni enzimski induktori kao što su rifampicin, fenobarbital i fenitoin mogu, putem svog dejstva na UDP-glukuronil-transferaze, |
| blago smanjiti koncentracije abakavira u plazmi. |
| |
| Etanol: metabolizam abakavira se mijenja pri istovremenoj primjeni etanola, što za posljedicu ima povećanje PIK abakavira za oko |
| 41%. Navedeni nalazi se ne smatraju klinički značajnim. Abakavir nema uticaja na metabolizam etanola. |
| |
| Metadon: jedno farmakokinetičko kliničko ispitivanje istovremene primjene 600 mg abakavira dva puta dnevno i metadona pokazalo je |
| smanjenje od 35% C_(max) abakavira kao i kašnjenje od jednog časa t_(max), ali je PIK ostala nepromijenjena. Promjene |
| farmakokinetike abakavira se ne smatraju klinički značajnim. U navedenom kliničkom ispitivanju, abakavir je povećavao srednji |
| sistemski klirens metadona za 22%. Prema tome, ne može se isključiti indukcija enzima koji metabolišu lijek. Potrebno je pratiti |
| stanje pacijenata koji se liječe metadonom i abakavirom, u cilju uočavanja simptoma prekida uzimanja droge koji ukazuju na |
| nedovoljno doziranje, pa je povremeno potrebna ponovna titracija doze metadona. |
| |
| Retinoidi: jedinjenja sa retinoidima se eliminišu pomoću alkohol dehidrogenaze. Interakcija sa abakavirom je moguća, ali nije |
| proučavana. |
| |
| Ribavirin: S obzirom da abakavir i ribavirin dijele zajedničke metaboličke puteve fosforilacije, moguća je intracelularna |
| interakcija između navedenih ljekova, koja može dovesti do smanjenja intracelularnih fosforilisanih metabolita ribavirina i, kao |
| potencijalne posljedice, smanjenja mogućnosti za nastanak dugoročnog virološkog odgovora (DVO) na hepatitis C (HCV) kod pacijenata |
| istovremeno inficiranih HCV-om, liječenih pegilovanim interferonom plus ribavirinom. Pojedini podaci ukazuju da se pacijenti |
| istovremeno inficirani HIV/HCV-om kojima se primjenjuje antiretrovirusna terapija koja sadrži abakavir mogu nalaziti pod rizikom |
| od smanjene brzine odgovora na terapiju pegilovanim interferonom/ribavirinom. Savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene |
| navedena dva lijeka. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Primjena lijeka Ziagen^(TM) se ne preporučuje u toku trudnoće. Bezbjedna primjena abakavira u humanoj trudnoći nije utvrđena. Kod |
| životinja je pokazano da dolazi do prolaska abakavira i/ili njegovih srodnih metabolita kroz placentu. Toksičnost po embrion u |
| razvoju i fetus registrovana je kod pacova, ali ne i kod kunića (vidjeti odjeljak 5.3). Na osnovu ispitivanja na životinjama nije |
| se mogao utvrditi teratogeni potencijal abakavira. |
| |
| Dojenje |
| |
| Abakavir i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko ženki pacova koje doje. Očekuje se da će se ove supstance takođe izlučivati u |
| humano mlijeko, ali navedeno nije potvrđeno. Nema raspoloživih podataka o bezbjednosti primjene abakavira kod beba mlađih od tri |
| mjeseca života. Stoga se ne preporučuje da majke doje svoje bebe dok se liječe abakavirom. Dodatno, preporučuje se da |
| HIV-inficirane majke ne doje svoju djecu ni pod kojim okolnostima, kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedena klinička ispitivanja dejstva lijeka na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Hipersenzitivnost (preosjetljivost) (takođe vidjeti odjeljak 4.4) | |
| | | |
| | U okviru kliničkih ispitivanja, 3,4% ispitanika sa negativnim | |
| | HLA-B*5701 statusom kojima je primijenjen abakavir ispoljilo je | |
| | reakciju preosjetljivosti. U kliničkim ispitivanjima primjene | |
| | abakavira u dozi od 600 mg jednom dnevno, registrovana učestalost | |
| | pojave hipersenzitivnosti ostala je u okviru opsega utvrđenog za | |
| | primjenu abakavira u dozi od 300 mg dva puta dnevno. | |
| | | |
| | Pojedine reakcije preosjetljivosti ugrožavale su život pacijenta i | |
| | imale su fatalan ishod bez obzira na preduzete mjere predostrožnosti. | |
| | Navedene reakcije karakterisala je pojava simptoma koji su zahvatali | |
| | više organa/sistema organa. | |
| | | |
| | Kod gotovo svih pacijenata kod kojih se jave reakcije | |
| | preosjetljivosti javiće se povišena temperatura i/ili osip (obično | |
| | makulopapularni ili urtikarijalni) kao dio sindroma; međutim, | |
| | navedene reakcije su se javljale i bez osipa i temperature. | |
| | | |
| | Simptomi i znaci reakcija preosjetljivosti navedeni su u daljem | |
| | tekstu. Identifikovani su u okviru kliničkih ispitivanja ili tokom | |
| | post-marketinškog praćenja. Simptomi i znaci registrovani kod | |
| | najmanje 10% pacijenata kod kojih se javila reakcija preosjetljivosti | |
| | označeni su masnim slovima (»bold«). | |
| | | |
| | Koža Osip (obično makulopapularni ili urtikarijalni) | |
| | | |
| | Gastrointestinalni trakt Mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni | |
| | bol, ulceracije u ustima | |
| | | |
| | Respiratorni trakt Dispnea, kašalj, zapaljenje ždrijela, respiratorni | |
| | distres sindrom odraslih, | |
| | | |
| | respiratorna insuficijencija | |
| | | |
| | Ostalo Groznica, letargija, malaksalost, edemi, limfadenopatija, | |
| | hipotenzija, | |
| | | |
| | konjunktivitis, anafilaksija | |
| | | |
| | Neurologija / psihijatrija Glavobolja, parestezije | |
| | | |
| | Hematologija Limfopenija | |
| | | |
| | Jetra / pankreas Povišenje vrijednosti rezultata testova hepatičke | |
| | funkcije, hepatitis, | |
| | | |
| | hepatička insuficijencija | |
| | | |
| | Mišićno-skeletni sistem Mijalgija, rijetko mioliza, artralgije, | |
| | povišenje kreatin fosfokinaze | |
| | | |
| | Urologija Povišenje kreatinina, bubrežna insuficijencija | |
| | | |
| | Osip (81% prema 67%, respektivno) i gastrointestinalne manifestacije | |
| | (70% prema 54%, respektivno) bili su češće registrovani kod djece u | |
| | poređenju sa odraslim osobama. | |
| | | |
| | Kod pojedinih pacijenata sa reakcijama preosjetljivosti u početku se | |
| | smatralo da imaju gastroenteritis, respiratorno oboljenje | |
| | (pneumonija, bronhitis, faringitis) ili oboljenje koje podsjeća na | |
| | grip. Kašnjenje u postavljanju dijagnoze preosjetljivosti imalo je za | |
| | posljedicu da se primjena lijeka Ziagen^(TM) u terapiji nastavljala | |
| | ili ponovo otpočinjala, što je prouzrokovalo daleko teže reakcije | |
| | preosjetljivosti ili smrtni ishod. Prema tome, dijagnozu reakcije | |
| | preosjetljivosti treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih | |
| | su manifestni simptomi navedenih oboljenja. | |
| | | |
| | Simptomi su se obično javljali unutar prvih šest nedjelja (srednje | |
| | vrijeme do pojave 11 dana) od otpočinjanja terapije abakavirom, iako | |
| | se navedene reakcije mogu javiti u bilo kom trenutku tokom terapije. | |
| | Neophodno je pažljivo praćenje pacijenta od strane ljekara tokom prva | |
| | dva mjeseca, uz konsultacije svake dvije nedjelje. | |
| | | |
| | Vjerovatno je da intermitentna terapija može povećati rizik od | |
| | nastanka senzibilizacije i posljedične pojave klinički značajnih | |
| | reakcija preosjetljivosti. Stoga je potrebno objasniti pacijentima | |
| | važnost redovne upotrebe lijeka Ziagen^(TM). | |
| | | |
| | Ponovno otpočinjanje terapije lijekom Ziagen^(TM) nakon pojave | |
| | reakcije preosjetljivosti za posljedicu ima brzu ponovnu pojavu | |
| | simptoma unutar perioda od nekoliko časova. Recidiv reakcije | |
| | preosjetljivosti je obično daleko teži od inicijalnih manifestacija i | |
| | može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt. Bez obzira na | |
| | HLA-B*5701 status pacijenti kod kojih se javi navedena reakcija | |
| | preosjetljivosti moraju prekinuti upotrebu lijeka Ziagen^(TM) i više | |
| | nikada ne smiju ponovo primijeniti lijek Ziagen^(TM) ili bilo koji | |
| | drugi lijek koji sadrži abakavir (lijek Kivexa^(®), lijek | |
| | Trizivir^(®)). | |
| | | |
| | Kako bi se izbjeglo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i na najmanju | |
| | moguću mjeru smanjio rizik od nastanka po život opasnih reakcija | |
| | preosjetljivosti, primjena lijek Ziagen^(TM) se mora trajno prekinuti | |
| | ukoliko nije moguće isključiti preosjetljivost, čak i u slučaju kada | |
| | je moguće postavljanje drugih dijagnoza (bolesti disajnih organa, | |
| | oboljenje nalik gripu, gastroenteritis ili reakcije na druge | |
| | ljekove). | |
| | | |
| | Nakon ponovne primjene lijeka Ziagen^(TM) kod pacijenata koji su | |
| | imali samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti (kožni osip, | |
| | groznica, gastrointestinalni, respiratorni ili konstitucionalni | |
| | simptomi kao što su letargija ili malaksalost) prije prekida terapije | |
| | lijekom Ziagen^(TM), dolazilo je do pojave reakcija preosjetljivosti | |
| | brzog nastanka, uključujući reakcije koje su ugrožavale život | |
| | pacijenta. Najčešći izolovani simptom reakcije preosjetljivosti bio | |
| | je kožni osip. Što više, u rijetkim prilikama, prijavljene su | |
| | reakcije preosjetljivosti kod pacijenata koji su ponovo otpočeli | |
| | liječenje, a koji prethodno nijesu imali simptome neke reakcije | |
| | preosjetljivosti. U oba slučaja, ukoliko se donese odluka da se | |
| | ponovo otpočne liječenje lijekom Ziagen^(TM), to se mora učiniti u | |
| | ambijentu u kome je medicinska pomoć lako dostupna. | |
| | | |
| | Svaki pacijent mora biti upozoren na mogućnost nastanka reakcije | |
| | preosjetljivosti na abakavir. | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| |
| U slučaju pojave ostalih prijavljenih neželjenih dejstava, nije razjašnjeno da li je njihova pojava bila u vezi sa primjenom |
| lijeka Ziagen^(TM), širokog opsega ljekova koji se koriste u liječenju HIV infekcije ili su posljedica progresije same bolesti. |
| |
| Mnoga neželjena dejstva navedena u daljem tekstu se javljaju često (mučnina, povraćanje, dijareja, povišena temperatura, |
| letargija, kožni osip) kod pacijenata kod kojih postoji preosjetljivost na abakavir. Stoga je potrebno pažljivo pratiti pacijente |
| sa bilo kojim od navedenih simptoma zbog mogućeg postojanja reakcije preosjetljivosti. Ukoliko je primjena lijeka Ziagen^(TM) |
| prekinuta kod pacijenata zbog pojave bilo kog od navedenih simptoma i donijeta je odluka da se ponovo otpočne sa primjenom nekog |
| lijeka koji sadrži abakavir, to se mora učiniti u uslovima u kojima je lako dostupna medicinska pomoć (vidjeti odjeljak 4.4). |
| Navode se veoma rijetki slučajevi pojave eritema multiforme (erythema multiforme), Stevens-Johnsonog sindroma ili toksične |
| epidermalne nekrolize, kada nije bilo moguće isključiti preosjetljivost na abakavir. U takvim slučajevima bi primjenu ljekova koji |
| sadrže abakavir trebalo trajno prekinuti. |
| |
| Mnoga neželjena dejstva nijesu predstavljala ograničenje za primjenu terapije. Usvojena je sljedeća podjela za njihovu |
| klasifikaciju: veoma česta (>1/10), česta (> 1/100, < 1/10), povremena (>1/1000, < 1/100), rijetka (>1/10 000, < 1/1000) i veoma |
| rijetka (< 1/10 000). |
| |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Česta: anoreksija |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Česta: glavobolja |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Česta: mučnina, povraćanje, dijareja |
| |
| Rijetka: pankreatitis |
| |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
| |
| Česta: osip (bez sistemskih simptoma) |
| |
| Veoma rijetka: eritema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza |
| |
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
| |
| Česta: povišena temperatura, letargija, zamor |
| |
| Prilikom primjene nukleozidnih analoga prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze, sa ponekada fatalnim ishodom, obično udruženi sa |
| teškom hepatomegalijom i steatozom jetre (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Kombinovana antiretrovirusna terapija udružena je sa preraspodjelom tjelesnih masnih naslaga (lipodistrofija) kod HIV pacijenata, |
| uključujući gubitak perifernog i facijalnog potkožnog masnog tkiva, povećanja intraabdominalnih i visceralnih masnih naslaga, |
| hipertrofiju dojki kao i akumulaciju masti u dorzo-cervikalnom segmentu ("bafalo torzo"). |
| |
| Kombinovana antiretrovirusna terapija udružena je sa metaboličkim poremećajima kao što je hipertrigliceridemija, |
| hiperholesterolemija, rezistencija na insulin, hiperglikemija i hiperlaktatemija (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Kod HIV-zaraženih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u trenutku otpočinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) |
| može doći do pojave inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava |
| autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja |
| je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Prijavljena je pojava slučajeva osteonekroze, posebno kod pacijenata sa potvđenim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem |
| ili sa dugoročnom izloženošću KART. Učestalost navedenih pojava nije poznata (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Poremećaji laboratorijskih analiza |
| |
| U okviru kontrolisanih kliničkih ispitivanja, pojava poremećaja laboratorijskih analiza udružena sa terapijskom primjenom lijeka |
| Ziagen^(TM) je bila povremena, bez razlike u učestalosti registrovanoj kod pacijenata liječenih lijekom Ziagen^(TM) i kod |
| pacijenata kontrolne grupe. |
| |
| Prijavljivanje sumnje na neželjenu reakciju |
| |
| Prijavljivanje sumnje na neželjenu reakciju nakon registracije lijeka je od velike važnosti. Na ovaj način se obezbjeđuje |
| kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika lijeka. Mole se zdravstveni radnici da prijave svaku sumnju na neželjenu reakciju |
| preko nacionalnog sistema za prijavljivanje. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U kliničkim ispitivanjima pacijentima su propisivane jednokratne doze lijeka Ziagen^(TM) do 1200 mg ili dnevne doze do 1800 mg. |
| Nije bilo izvještaja o pojavi dodatnih neželjenih reakcija. Dejstvo primjene viših doza nije poznato. Ukoliko dođe do |
| predoziranja, stanje pacijenta bi trebalo pratiti u cilju otkrivanja znakova toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.8) i ukoliko je |
| potrebno primijeniti standardnu simptomatsku terapiju. Nije poznato da li se abakavir može eliminisati peritonealnom dijalizom ili |
| hemodijalizom. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze |
+-----------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | J05AF06 |
+-----------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva: Abakavir pripada NRTI grupi ljekova. To je moćni selektivni inhibitor HIV-1 i HIV-2. Abakavir se metaboliše |
| intracelularno do aktivne polovine, karbovir 5' - trifosfata (TP). Istraživanja u uslovima in vitro su pokazala da se njegov |
| mehanizam dejstva u odnosu na HIV zasniva na inhibiciji enzima reverzne transkriptaze HIV, što je reakcija koja dovodi do |
| prekidanja lanca i zaustavljanja ciklusa replikacije virusa. Abakavir pokazuje sinergizam u uslovima in vitro u kombinaciji sa |
| nevirapinom i zidovudinom. Pokazano je njegovo aditivno dejstvo u kombinaciji sa didanozinom, zalcitabinom, lamivudinom i |
| stavudinom. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rezistencija u uslovima in vitro: Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir selekcionirani su u uslovima in vitro i povezani su sa |
| specifičnim promjenama genotipa u regiji kodona reverzne transkriptaze (RT) (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115F). Virusna |
| rezistencija na abakavir se razvija relativno sporo u uslovima in vitro iziskujući multiple mutacije da bi se ostvarilo klinički |
| relevantno povećanje IC50 kod wild type virusa. |
| |
| Rezistencija u uslovima in vivo (kod prethodno neliječenih pacijenata): U okviru pivotalnih kliničkih ispitivanja izolata većine |
| pacijenata kod kojih nije došlo do zadovoljavajućeg virološkog odgovora na terapiju koja je uključivala abakavir nije pokazana |
| pojava promjena povezana sa primjenom NRTI u odnosu na osnovne vrijednosti (45%) ili isključivo M184V ili M184I selekcije (45%). |
| Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila viša (54%) i manja od selekcije L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%). Uključenje |
| zidovudina u terapijski režim imalo je za cilj smanjenje učestalosti L74V i K65R selekcije u prisustvu abakavira (sa zidovudinom: |
| 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%). |
| |
| -------------------- --------------- -------------- --------------- -------------- |
| Terapija Abakavir + Abakavir + Abakavir + Ukupno |
| Combivir^(®1) lamivudin lamivudin + PI |
| +NNRTI (ili |
| PI/ritonavir) |
| |
| Broj ispitanika 282 1094 909 2285 |
| |
| Broj 43 90 158 291 |
| nezadovoljavajućih |
| viroloških odgovora |
| na terapiju |
| |
| Broj genotipova 40 (100%) 51 (100%)² 141 (100%) 232 (100%) |
| uključenih u |
| terapiju |
| |
| K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%) |
| |
| L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%) |
| |
| Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%) |
| |
| M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%) |
| |
| TAM³ 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%) |
| -------------------- --------------- -------------- --------------- -------------- |
| |
| 1. Lijek Combivir^(®) predstavlja terapijsku kombinaciju lamivudina i zidovudina u fiksnoj dozi |
| |
| 2. Uključuje tri nezadovoljavajuća nevirološka odgovora i četiri nepotvrđena nezadovoljavajuća virološka odgovora. |
| |
| 3. Broj ispitanika sa ≥1 timimidin analognim mutacijama (TAM). |
| |
| TAM mogu biti izdvojene kada je primjena analoga timidina udružena sa primjenom abakavira. U meta-analizi šest kliničkih |
| ispitivanja, TAM nijesu izdvojene u okviru primjene terapijskih režima koji uključuju abakavira bez zidovudina (0/127), ali su |
| izdvojene u okviru primjene terapijskih režima koji uključuju abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%). |
| |
| Rezistencija u uslovima in vivo (kod prethodno liječenih pacijenata): Pokazano je klinički značajno smanjenje osjetljivosti na |
| abakavir u kliničkim izolatima pacijenata sa nekontrolisanom virusnom replikacijom, koji su prethodno liječeni i koji su |
| rezistentni na ostale nukleozidne inhibitore. U meta-analizi pet kliničkih ispitivanja u kojima je abakavir uključen u cilju |
| pojačanja terapije, od 166 ispitanika 123 (74%) imalo je M184V/I, 50 (30%) imalo je T215Y/F, 45 (27%) imalo je M41L, 30 (18%) |
| imalo je K70R i 25 (15%) imalo je D67N. Mutacija K65R nije bila prisutna i pojava L74V i Y115F je bila povremena (<3%). |
| Modelovanjem logističkom regresijom prediktivne vrijednosti genotipa (prilagođenim osnovnim vrijednostima u plazmi HIV-1 RNK |
| [vRNK], CD4+ broju ćelija, broju i trajanju primjene prethodnih antiretrovirusnih terapija), pokazano je da je prisustvo 3 ili |
| više NRTI rezistencija udruženih sa mutacijama bilo povezano sa smanjenim odgovorom na terapiju u nedjelji 4 (p=0,015) ili 4 ili |
| više mutacija sredinom nedjelje 24 (p≤0,012). Dodatno, 69 insercioni kompleks Q151M mutacije, obično nađene u kombinaciji sa A62V, |
| V75I, F77L i F116Y uzrokovao je visok stepen rezistencije na abakavir. |
| |
| +:--------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-------------------:+ |
| | Osnovne | Nedjelja 4 | |
| | mutacije | | |
| | reverzne | | |
| | transkriptaze | | |
| | +-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | | n | Srednja promjena | Procenat sa <400 | |
| | | | vRNK (log10 c/ml) | kopija/ml vRNK | |
| +----------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Bez mutacije | 15 | -0,96 | 40% | |
| +----------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Samo M184V | 75 | -0,74 | 64% | |
| +----------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Bilo koja NRTI | 82 | -0,72 | 65% | |
| | mutacija | | | | |
| +----------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Bilo koje | 22 | -0,82 | 32% | |
| | dvije NRTI | | | | |
| | mutacije | | | | |
| +----------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Bilo koje tri | 19 | -0,30 | 5% | |
| | NRTI mutacije | | | | |
| +----------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Bilo koje | 28 | -0,07 | 11% | |
| | četiri NRTI | | | | |
| | mutacije | | | | |
| +----------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| |
| Fenotipska rezistencija i ukrštena rezistencija: Fenotipska rezistencija zahtijeva postojanje M184V uz najmanje još jednu |
| abakavir-specifičnu mutaciju ili M184V sa multiplim TAM. Ograničena je fenotipska ukrštena rezistencija na druge NRTI sa |
| isključivo M184V ili M184I mutacijama. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir zadržavaju svoje antiretrovirusne funkcije |
| protiv HIV-1. Prisustvo M184V sa K65R povećava ukrštenu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina i |
| prisustvo M184V sa L74V povećava ukrštenu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V sa Y115F |
| povećava ukrštenu rezistenciju između abakavira i lamivudina. U cilju adekvatne primjene abakavira mogu se koristiti aktuelni |
| algoritmi rezistencije. |
| |
| Malo je vjerovatna mogućnost pojave ukrštene rezistencije između abakavira i drugih antiretrovirusnih ljekova (npr. PI ili NNRTI). |
| |
| Kliničko iskustvo |
| |
| Potvrda koristi primjene lijeka Ziagen^(TM) se uglavnom zasniva na rezultatima kliničkih ispitivanja sprovedenih na odraslim, |
| prethodno neliječenim pacijentima primjenom terapijskog režima za lijek Ziagen^(TM) 300 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa |
| zidovudinom i lamivudinom. |
| |
| Primjena (300 mg) dva puta dnevno: |
| |
| - Liječenje prethodno neliječenih odraslih osoba |
| |
| Kod odraslih osoba liječenih abakavirom u kombinaciji sa lamivudinom i zidovudinom procenat pacijenata sa viremijom koja se ne |
| može detektovati (< 400 kopija/ml) iznosio je približno oko 70% (intention-to-treat analiza poslije 48 nedjelja), uz odgovarajuće |
| povećanje CD4 ćelija. |
| |
| Jedna randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana klinička studija na odraslim osobama upoređivala je primjenu |
| kombinacije abakavira, lamivudina i zidovudina sa kombinacijom indinavira, lamivudina i zidovudina. Zbog visokog procenta |
| prijevremenog prekida liječenja (42% pacijenata prekinulo je randomizovano liječenje do 48. nedjelje), nije moguće postaviti |
| zaključak o ekvivalentnosti terapijskih režima nakon 48 nedjelja terapije. Iako je zapaženo slično antivirusno dejstvo između |
| režima koji su uključivali abakavir i indinavir u pogledu procenta pacijenata sa viremijom koja se ne može detektovati (≤ 400 |
| kopija/ml; intention-to-treat analiza -ITT, 47% prema 49%; analiza liječenih po protokolu-AT, 86% prema 94% za kombinacije |
| abakavira i indinavira, respektivno), rezultati su favorizovali primjenu kombinacije indinavira, naročito u podgrupi pacijenata sa |
| visokom viremijom (> 100 000 kopija/ml pri osnovnoj liniji; ITT, 46% prema 55%; AT, 84% prema 93% za abakavir i indinavir, |
| respektivno). |
| |
| U okviru multicentričnog, dvostruko slijepog kontrolisanog ispitivanja (CNA30024), 654 HIV zaraženih pacijenata koji prethodno |
| nijesu liječeni antiretrovirusnim ljekovima metodom slučajnog izbora je određeno da uzima abakavir 300 mg dva puta dnevno ili |
| zidovudin 300 mg dva puta dnevno, oba lijeka u kombinaciji sa lamivudinom, 150 mg dva puta dnevno i efavirencom 600 mg jednom |
| dnevno. Trajanje dvostruko slijepog ispitivanja iznosilo je najmanje 48 nedjelja. U populaciji predviđenoj za liječenje (ITT), 70% |
| pacijenata u grupi abakavira, u poređenju sa 69% pacijenata u grupi zidovudina, ostvarilo je povoljan virusološki odgovor u smislu |
| HIV-1 RNK ≤ 50 kopija/ml u plazmi poslije nedjelje 48 (tačka procjene za razliku u liječenju: 0,8, 95% CI - 6,3, 7,9). U analizi |
| liječenih po protokolu (AT), razlika između obije terapijske grupe bila je još izrazitija (88% pacijenata u grupi abakavira, u |
| poređenju sa 95% pacijenata u grupi zidovudina (tačka procjene za razliku u liječenju: - 6,8, 95% CI - 11,8, -1,7)). Međutim, |
| obije analize su bile kompatibilne sa zaključkom da nema inferiornosti između obije terapijske grupe. |
| |
| ACTG5095 bilo je randomizovano (1:1:1), dvostruko slijepo, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje sprovedeno na 1147 HIV-1 |
| inficiranih, odraslih pacijenata, prethodno neliječenih antiretrovirusnim ljekovima, u okviru koga je poređena primjena 3 |
| terapijska režima: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC), efavirenc (EFV) u poređenju sa ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC. |
| Nakon 32 nedjelje ispitivanja, pokazano je da je primjena trostruke terapije tri nukleozida ZDV/3TC/ABC virološki inferiorna u |
| odnosu na dvije druge terapijske grupe, bez obzira na osnovne vrijednosti viremije (< ili > 100 000 kopija/ml) sa 26% ispitanika |
| na ZDV/3TC/ABC terapijskom režimu, 16% na ZDV/3TC/EFV terapijskom režimu i 13% ispitanika na četvorostrukom terapijskom režimu |
| kategorisanom kao režim sa virološkim terapijskim neuspjehom (HIV RNK>200 kopija/ml). U 48. nedjelji ispitivanja procenat |
| ispitanika sa HIV RNK<50 kopija/ml bio je 63%, 80% i 86%za ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC/EFV režim, respektivno. Studija |
| Odbora za praćenje bezbjednosnih podataka prekinula je primjenu ZDV/3TC/ABC terapijskog režima u tom trenutku usljed visokog |
| procenta pacijenata sa nezadovoljavajućim virološkim odgovorom. Primjena preostalih terapijskih režima je nastavljena u slijepom |
| obliku. Nakon 144 nedjelje ispitivanja, 25% ispitanika na ZDV/3TC/ABC/EFV terapijskom režimu i 26% na ZDV/3TC/EFV terapijskom |
| režimu kategorisani su kao pacijenti sa nezadovoljavajućim virološkim odgovorom. Nije bilo značajne razlike u vremenu do javljanja |
| prvog virološkog terapijskog neuspjeha (p=0,73, log-rank test) između 2 terapijska režima. U ovom kliničkom ispitivanju, |
| uključenje ABC terapijskom režimu ZDV/3TC/EFV nije značajno poboljšalo efikasnost terapije. |
| |
| +-------------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+ |
| | | ZDV/3TC/ABC | ZDV/3TC/EFV | ZDV/3TC/ABC/EFV | |
| +-------------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+ |
| | Nezadovoljavajući | 32 nedjelje | 26% | 16% | 13% | |
| | virološki odgovor | | | | | |
| | (HIV RNK> 200 | | | | | |
| | kopija/ml) | | | | | |
| | +--------------+--------------+-------------+-----------------+ |
| | | 144 nedjelje | - | 26% | 25% | |
| +-------------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+ |
| | Zadovoljavajući | | 63% | 80% | 86% | |
| | virološki odgovor | | | | | |
| | (48. nedjelja HIV | | | | | |
| | RNK< 50 | | | | | |
| | kopija/ml) | | | | | |
| +-------------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+ |
| |
| - Liječenje prethodno neliječene djece |
| |
| U jednostruko-slijepom kliničkom ispitivanju primjene kombinacije NRTI (sa ili bez slijepe primjene nelfinavira) kod djece, veći |
| procenat liječenih abakavirom i lamivudinom (71%) ili abakavirom i zidovudinom (60%) imao je HIV-1 RNK ≤ 400 kopija/ml nakon 48 |
| nedjelja, u poređenju sa osobama koje su liječene lamivudinom i zidovudinom (47%) [p = 0,09, intention-to-treat analiza]. Slično |
| tome, veći procenat djece liječene kombinacijama koje sadrže abakavir imalo je HIV-1 RNK ≤ 50 kopija/ml poslije 48 nedjelja (53%, |
| 42%, odnosno 28%, respektivno, p = 0,07). |
| |
| - Liječenje prethodno liječenih pacijenata |
| |
| Kod odraslih osoba koje su bile podvrgnute antiretrovirusnoj terapiji u umjerenom stepenu, uvođenje abakavira u kombinovanu |
| antiretrovirusnu terapiju pružalo je skromne koristi u pogledu smanjenja viremije (srednja promjena 0,44 log₁₀ kopija/ml poslije |
| 16 nedjelja). |
| |
| Kod pacijenata koji su prethodno intenzivno tretirani sa NRTI, efikasnost abakavira je veoma niska. Stepen koristi primjene, kao |
| dio novog kombinovanog režima zavisiće od prirode i trajanja prethodne terapije koja može biti selektovana za HIV-1 varijante sa |
| ukrštenom rezistencijom na abakavir. |
| |
| Jednokratna dnevna primjena (600 mg): |
| |
| - Liječenje prethodno neliječenih odraslih osoba |
| |
| Jednokratna dnevna primjena abakavira podržana je rezultatima multicentričnog, dvostruko slijepog kontrolisanog ispitivanja u |
| trajanju od 48 nedjelja (CNA30021) 770 HIV-zaraženih, terapijski netretiranih odraslih osoba. Radilo se prvenstveno o |
| asimptomatskim, HIV-zaraženim pacijentima – Centre for Disease Control and Prevention (CDC) stadijum A. Metodom slučajnog izbora |
| oni su podijeljeni tako da primaju abakavir 600 mg jednom dnevno ili 300 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa efavirencom i |
| lamivudinom koji su se primjjenjivali jednom dnevno. Sličan klinički uspjeh (tačka procjene razlike u liječenju -1,7, 95% CI -8,4; |
| 4,9) zapažen je za oba terapijska režima. Na osnovu navedenih rezultata, može se zaključiti sa 95% sigurnosti da prava razlika |
| nije veća od 8,4% u korist režima primjene lijeka dva puta dnevno. Navedena potencijalna razlika je dovoljno mala da bi se izvukao |
| opšti zaključak o tome da primjena abakavira jednom dnevno nije manje efikasna od primjene istog lijeka dva puta dnevno. |
| |
| Postoji mala, slična ukupna incidenca virološkog neuspjeha terapije (viremija > 50 kopija/ml) u obije terapijske grupe sa |
| primjenom lijeka jednom i dva puta dnevno (10%, odnosno 8%). U maloj populaciji uzorka za genotipsku analizu, postojao je trend ka |
| većoj stopi mutacija udruženih sa primjenom NRTI kod režima sa jednokratnom dnevnom primjenom u odnosu na režim primjene abakavira |
| dva puta dnevno. Čvrst zaključak ne bi mogao da se donese zbog ograničenosti podataka dobijenih ovim ispitivanjem. Dugoročni |
| podaci o abakaviru koji je primjenjivan u terapijskom režimu jednom dnevno (poslije 48 nedjelja) trenutno su ograničeni. |
| |
| - Liječenje prethodno liječenih pacijenata |
| |
| U studiji CAL30001, 182 prethodno liječena pacijenta sa virološkim neuspjehom terapije bila su metodom slučajnog izbora |
| podijeljena u grupu u kojoj je primjenjena fiksna kombinacija abakavir/lamivudin (FDC) jednom dnevno ili abakavir 300 mg dva puta |
| dnevno plus lamivudin 300 mg jednom dnevno, oba u kombinaciji sa tenofovirom i nekim PI ili nekim NNRTI tokom 48 nedjelja. |
| Rezultati pokazuju da FDC grupa nije bila inferiorna u odnosu na grupu sa primjenom abakavira dva puta dnevno, zasnovano na |
| sličnim smanjenjima u HIV-1 RNK, mjereno putem prosječne površine pod krivom minus osnovna linija (AAUCMB, -1,65 log₁₀ kopija/ml |
| prema -1,83 log₁₀ kopija/ml respektivno, 95% CI -0,13, 0,38). Procenti sa HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (50% prema 47%) i < 400 |
| kopija/ml (54% prema 57%) bili su takođe slični u svakoj grupi (ITT). Međutim, pošto su u navedeno ispitivanje uključeni pacijenti |
| prethodno liječeni u umjerenom stepenu, neujednačeni u pogledu inicijalne viremije i prekida liječenja po grupama, navedene |
| rezlutate bi trebalo obazrivo tumačiti. |
| |
| U studiji ESS30008, 260 pacijenata sa virusološkom supresijom pod režimom primjene ljekova prvog reda koja je obuhvatala primjenu |
| abakavira 300 mg plus lamivudina150 mg, pri čemu su se oba preparata primjenjivala dva puta dnevno, kao i neki PI ili NNRTI, bilo |
| je metodom slučajnog izbora određeno da nastavi ovaj terapijski režim ili pređe na abakavir/lamivudin FDC plus PI ili NNRTI tokom |
| 48 nedjelja. Rezultati pokazuju da je FDC grupa bila povezana sa sličnim virusološkim ishodom (nije bila inferiorna) u poređenju |
| sa grupom abakavira plus lamivudina, računato na procente osoba sa HIV-1 RNK <50 kopija/ml (90%, odnosno 85%, respektivno, 95% CI |
| -2,7; 13,5). |
| |
| Dodatne informacije: |
| |
| Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Ziagen^(TM) o okviru izvjesnog broja terapijskih režima primjene različitih kombinacija |
| ljekova još uvijek nijesu u potpunosti ocjenjeni (naročito u kombinaciji sa NNRTI). |
| |
| Abakavir prodire u cerebrospinalnu tečnost (CST) (vidjeti odjeljak 5.2), a takođe je pokazano da smanjuje koncentracije HIV-1 RNK |
| u CST. Međutim, nijesu zapažena dejstva na neuropsihološku funkciju kada je primjenjivan kod pacijenata sa demencija AIDS |
| kompleksom. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija: |
| |
| Abakavir se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost oralno primijenjenog abakavira kod odraslih |
| je oko 83%. Nakon oralne primjene, srednje vrijeme (t_(max)) do postizanja maksimalnih koncentracija abakavira u serumu je oko 1,5 |
| časova za tablete i oko 1,0 čas za lijek u obliku rastvora. |
| |
| Pri terapijskim dozama, doza od 300 mg dva puta dnevno, srednje koncentracije (CV) u stanju ravnoteže C_(max) i C_(min) abakavira |
| iznose približno 3,00 µg/ml (30%) odnosno 0,01 µg/ml (99%), respektivno. Srednja PIK u opsegu intervala doziranja od 12 časova |
| iznosila je 6,02 µg.h/ml (29%), što je ekvivalentno dnevnoj PIK od približno 12,0 µg.h/ml. Vrijednost C_(max) za oralni rastvor je |
| nešto veća u odnosu na onu za tablete. Nakon primjene doze abakavira od 600 mg u obliku tableta, srednja vrijednost C_(max) za |
| abakavir iznosila je približno 4,26 µg/ml (28%), dok je srednja PIK bila 11,95 µg.h/ml (21%). |
| |
| Hrana je usporavala resorpciju i smanjivala C_(max), ali nije uticala na ukupne koncentracije u plazmi (PIK). Prema tome, lijek |
| Ziagen^(TM) se može uzimati uz hranu ili nezavisno od nje. |
| |
| Ne očekuje se da primjena zdrobljenih tableta uz malu količinu polu čvrste hrane ili tečnosti ima uticaja na farmaceutski kvalitet |
| i stoga se ne očekuje da mijenja klinički efekat lijeka. Navedeni zaključak se bazira na fiziohemijskim i farmakokinetičkim |
| podacima, podrazumijevajući da pacijent zdrobi, prebaci u hranu 100% tablete i odmah je upotrijebi. |
| |
| Distribucija: |
| |
| Nakon intravenske primjene prividni volumen distribucije iznosio je približno 0,8 l/kg, što ukazuje da abakavir slobodno prodire u |
| tkiva organizma. |
| |
| Klinička ispitivanja kod HIV-zaraženih pacijenta su pokazala dobru penetraciju abakavira u cerebrospinalnu tečnost (CST), pri čemu |
| je odnos koncentracije u CST prema plazmatskoj PIK varirao između 30% i 44%. Uočene vrijednosti maksimalnih koncentracija su 9 |
| puta veće od IC₅₀ abakavira od 0,08 µ/ml ili 0,26 µM kada je abakavir primjenjivan u dozi od 600 mg dva puta dnevno. |
| |
| Ispitivanja u uslovima in vitro vezivanja za proteine plazme pokazuju da se abakavir vezuje, u terapijskim koncentracijama, samo |
| slabo do umjereno (~ 49%) za proteine humane plazme. Navedeno ukazuje da postoji mala vjerovatnoća za pojavu interakcija sa drugim |
| ljekovima putem istiskivanja sa mjesta vezivanja za proteine plazme. |
| |
| Biotransformacija: |
| |
| Abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2% od primijenjene doze izlučuje putem bubrega u obliku |
| nepromijenjenog jedinjenja. Primarni metabolički putevi kod čovjeka se odvijaju preko alkohol dehidrogenaze i glukuronidacije, do |
| formiranja 5'-karboksilne kiseline i 5'-glukuronida na koje otpada oko 66% primijenjene doze. Navedeni metaboliti se izlučuju |
| mokraćom. |
| |
| Eliminacija: |
| |
| Srednje poluvrijeme eliminacije abakavira iznosi približno 1,5 časova. Nakon primjene višekratnih oralnih doza abakavira od 300 mg |
| dva puta dnevno, nema značajne akumulacije abakavira. Elimincaija abakavira se odvija putem metabolizma u jetri, uz dalje |
| izlučivanje metabolita prevashodno mokraćom. Na metabolite i nepromijenjeni abakavir, u mokraći otpada oko 83% primijenjene doze |
| abakavira. Preostali dio se eliminiše putem fecesa. |
| |
| Intracelularna farmakokinetika |
| |
| U okviru kliničkog ispitivanja 20 HIV-inficiranih pacijenata koji su primali abakavir 300 mg dva puta dnevno, uz samo jednu dozu |
| od 300 mg koja je uzeta prije 24-časovnog perioda uzorkovanja, geometrijska srednja vrijednost intracelularnog vremena eliminacije |
| terminalni karbovir - TP u stanju ravnoteže iznosila je 20,6 časova, u poređenju sa geometrijskom srednjom vrijednošću poluvremena |
| eliminacije abakavira u plazmi u ovoj studiji od 2,6 časova. U unakrsnom kliničkom ispitivanju 27 HIV-inficiranih pacijenata, |
| intracelularna izloženost karbovir - TP bila je viša prilikom primjene abakavira u dozi od 600 mg jednom dnevno (PIK_(24,ss) + |
| 32%C_(max24,ss) + 99% i C+18%) u poređenju sa primjenom abakavira u dozi od 300 mg dva puta dnevno. Navedeni podaci podržavaju |
| primjenu abakavira u dozi od 600 mg jednom dnevno u terapiji HIV-inficiranih pacijenata. Dodatno, efikasnost i bezbjednost |
| primjene jednokratne dnevne doze abakavira pokazana je pivotalnom kliničkom studijom (CNA30021 – vidjeti odjeljak 5.1, Klinička |
| iskustva). |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Insuficijencija jetre: abakavir se metaboliše prvenstveno u jetri. Farmakokinetika abakavira proučavana je kod pacijenata sa |
| blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 5-6) koji su primali jednokratnu dozu od 600 mg. Rezultati su pokazali da postoji |
| srednje povećanje od 1,89 puta [1,32; 2,70] PIK abakavira, i 1,58 puta [1,22; 2,04] poluvremena eliminacije. Nije moguće dati bilo |
| kakve preporuke u pogledu smanjenja doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre zbog značajnih varijacija ekspozicije |
| abakaviru. |
| |
| Insuficijencija bubrega: abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2% abakavira u nepromijenjenom obliku |
| izlučuje mokraćom. Farmakokinetika abakavira kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije je slična onoj kod |
| pacijenata sa neoštećenom renalnom funkcijom. Prema tome, kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nije potrebno smanjenje doze. Zbog |
| ograničenih iskustava, primjenu lijeka Ziagen^(TM) bi trebalo izbjegavati kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom |
| insuficijencijom. |
| |
| Djeca: prema kliničkim ispitivanjima obavljenim kod djece, abakavir se brzo i dobro resorbuje iz oralnog rastvora koji se |
| primjenjuje kod djece. U cjelini, farmakokinetički parametri kod djece i odraslih su slični, uz veću varijabilnost kocentracija u |
| plazmi kod djece. Preporučena doza za djecu starosti od tri mjeseca do 12. godine života je 8 mg/kg dva puta dnevno. Navedeno će |
| kod djece dovesti do nešto većih srednjih plazmatskih koncentracija, obezbjeđujući da će se kod većine djece postići terapijske |
| koncentracije koje odgovaraju primjeni 300 mg dva puta dnevno kod odraslih osoba. |
| |
| Nema dovoljno podataka o bezbjednosti primjene lijeka, kako bi bilo moguće dati preporuke za primjenu lijeka Ziagen^(TM) kod djece |
| mlađe od tri mjeseca života. Ograničeni podaci koji su na raspolaganju pokazuju da doza od 2 mg/kg kod novorođenčadi mlađih od 30 |
| dana obezbjeđuje slične ili veće PIK, u poređenju sa dozom od 8 mg/kg primijenjenom kod starije djece. |
| |
| Starije osobe: Farmakokinetika abakavira nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65 godina života. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Abakavir nije pokazao mutagenost u testovima na bakterijama, ali je ispoljavao aktivnost u uslovima in vitro u testu hromozomskih |
| aberacija humanih limfocita, testu mišjeg limfoma, kao i u uslovima in vivo, u mikronukleusnom testu. Navedeno je u skladu sa |
| poznatom aktivnošću drugih nukleozidnih analoga. Navedeni rezultati ukazuju da abakavir posjeduje slab potencijal za |
| prouzrokovanje hromozomskih oštećenja kako u uslovima in vitro, tako i u in vivo uslovima pri visokim test koncentracijama. |
| |
| Ispitivanje karcinogenosti oralno primijenjenog abakavira kod miševa i pacova je pokazalo povećanje incidence malignih i |
| nemalignih tumora. Maligni tumori su se javljali u prepucijalnoj žlijezdi mužijaka i klitorisnoj žlijezdi ženki obije vrste, a kod |
| pacova u tireoidnoj žlijezdi mužijaka i jetri, mokraćnoj bešici, limfnim čvorovima i subkutisu ženki. |
| |
| Većina navedenih tumora javljala se pri najvećoj dozi abakavira od 330 mg/kg/dnevno kod miševa i 600 mg/kg/dnevno kod pacova. |
| Izuzetak je bio tumor prepucijalne žlijezde koji se javljao pri dozi od 110 mg/kg kod miševa. Sistemska ekspozicija na nivou bez |
| ikakvog efekta, kod miševa i pacova odgovarala je dozama koje su bile 3 i 7 puta veće od sistemske ekspozicije ljudi tokom |
| terapije. Pošto karcinogeni potencijal kod ljudi nije poznat, navedeni podaci ukazuju da je karcinogeni rizik za ljude manji od |
| potencijalnih kliničkih koristi. |
| |
| U okviru pretkliničkih toksikoloških ispitivanja, pokazano je da liječenje abakavirom povećava težinu jetre kod pacova i majmuna. |
| Klinički značaj navedenog nalaza nije poznat. Na osnovu kliničkih ispitivanja, nema dokaza da je primjena abakavira |
| hepatotoksična. Dodatno, autoindukcija metabolizma abakavira ili indukcija metabolizma drugih ljekova koji se metabolišu u jetri, |
| nijesu zapaženi kod čovjeka. |
| |
| Nakon primjene abakavira tokom dvije godine, zapažena je blaga degeneracija miokarda kod miševa i pacova. Sistemske ekspozicije |
| bile su ekvivalentne 7 do 24 puta od očekivane sistemske ekspozicije kod ljudi. Klinički značaj navedenog nalaza nije utvrđen. |
| |
| U studijama reproduktivne toksičnosti, toksičnost po embrion i fetus su zapaženi kod pacova, ali ne i kod kunića. Navedeni nalazi |
| su uključivali smanjenu tjelesnu masu fetusa, edem fetusa, kao i povećanje učestalosti varijacija/malformacija skeleta, rane |
| intrauterine smrti i mrtvorođenosti. Nije moguće donijeti zaključak o teratogenom potencijalu abakavira na osnovu navedene |
| embrio-fetalne toksičnosti. |
| |
| Ispitivanje fertiliteta kod pacova je pokazalo da primjena abakavira nema dejstva na fertilitet mužijaka ili ženki. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro: celuloza, mikrokristalna; natrijum skrob glikolat tip A, magnezijum stearat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| Omotač: Opadry Yellow YS-1-12789-A: triacetin; metilhidroksipropilceluloza; titandioksid; polisorbat 80; gvožđe(III) oksid, žuti. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30°C. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Ziagen^(TM) , film tablete su u prometu u pakovanjima u obliku PVC/alu blistera koji sadrže 60 tableta. Svaka kutija lijeka |
| sadrži 6 blistera sa po 10 film tableta. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema posebnih zahtjeva u vezi sa odlaganjem. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva, Podgorica |
| |
| Bulevar Džordža Vašingtona 19, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ziagen^(TM), film tableta, 300mg, blister, 6 x 10 kom: 2030/13/512 - 4356 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ziagen^(TM), film tableta, 300mg, blister, 6 x 10 kom: 30.08.2013. godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Avgust, 2013.godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+