Zerbaxa uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
ZERBAXA, 1 g + 0,5 g, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ceftolozan, tazobaktam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1 g ceftolozana (u obliku ceftolozan sulfata) i 0,5
g tazobaktama (u obliku tazobaktam natrijuma).
Nakon rekonstitucije sa 10 ml rastvarača, ukupna zapremina rastvora u
bočici je 11,4 ml, koja sadrži 88 mg /ml ceftolozana i 44 mg /ml
tazobaktama.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži 10 mmol (230 mg) natrijuma.
Kada se prašak rekonstituiše sa 10 ml rastvora za injekciju natrijum
hlorida od 9 mg /ml (0,9%), bočica sadrži 11,5 mmol (265 mg) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).
Bijeli do žućkasti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek ZERBAXA je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih
i pedijatrijskih pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 5.1):
- komplikovane intraabdominalne infekcije (vidjeti dio 4.4);
- akutni pijelonefritis;
- komplikovane infekcije urinarnog trakta (vidjeti dio 4.4);
Lijek ZERBAXA je takođe indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod
odraslih (18 godina ili starijih) (vidjeti dio 5.1):
- bolnički stečena pneumonija (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP),
uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (engl.
ventilator-associated pneumonia, VAP).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smjernice o odgovarajućoj primjeni
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučeni režim intravenskog doziranja kod odraslih pacijenata sa
klirensom kreatinina > 50 ml/min prikazan je prema vrsti infekcije u
tabeli 1.
Tabela 1: Intravenska doza ljeka ZERBAXA prema vrsti infekcije kod
odraslih pacijenata (18 godina ili starijih) sa klirensom kreatinina* >
50 ml/min
+-----------------------+-------------------+------------+----------+-----------+
| Vrsta infekcije | Doza | Učestalost | Trajanje | Trajanje |
| | | | infuzije | liječenja |
+=======================+===================+:==========:+:========:+:=========:+
| Komplikovana | 1 g | svakih | 1 sat | 4‑14 dana |
| intraabdominalna | ceftolozana/0,5 g | 8 sati | | |
| infekcija** | tazobaktama | | | |
+-----------------------+-------------------+------------+----------+-----------+
| Komplikovana | 1 g | svakih | 1 sat | 7 dana |
| infekcija urinarnog | ceftolozana/0,5 g | 8 sati | | |
| trakta | tazobaktama | | | |
| | | | | |
| Akutni pijelonefritis | | | | |
+-----------------------+-------------------+------------+----------+-----------+
| Bolnički stečena | 2 g | svakih | 1 sat | 8-14 dana |
| pneumonija, | ceftolozana/1 g | 8 sati | | |
| uključujući | tazobaktama | | | |
| pneumoniju povezanu | | | | |
| sa mehaničkom | | | | |
| ventilacijom*** | | | | |
+-----------------------+-------------------+------------+----------+-----------+
*Klirens kreatinina procijenjen pomoću Cockcroft-Gault-ove formule.
** Primjenjuje se u kombinaciji sa metronidazolom kad se sumnja na
anaerobne patogene.
*** Primjenjuje se u kombinaciji sa antibakterijskim lijekom koji
djeluje na Gram-pozitivne patogene kada je potvrđeno ili kada se sumnja
da doprinose infektivnom procesu.
Preporučeni intravenski režim doziranja za pedijatrijsku populaciju sa
procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated
glomerular filtration rate, eGFR) > 50 ml/min/1.73 m² prema vrsti
infekcije prikazano je u tabeli 2.
Tabela 2: Intravenska doza lijeka ZERBAXA prema vrsti infekcije kod
pedijatrijskih pacijenata (od rođenja* do ispod 18 godina starosti) sa
eGFR** > 50 ml/min/1.73 m²
+------------------+-----------------+-------------+------------+-------------+
| Vrsta infekcije | Doza | Učestalost | Trajanje | Trajanje |
| | | | infuzije | liječenja |
+==================+=================+=============+============+=============+
| Komplikovana | 20 mg/kg | svakih 8 | 1 sat | 5-14 |
| intraabdominalna | ceftolozana/10 | sati | | dana***** |
| infekcija*** | mg/kg | | | |
| | tazobaktama do | | | |
| | najviše 1 g | | | |
| | ceftolozana/0,5 | | | |
| | g | | | |
| | tazobaktama**** | | | |
+------------------+-----------------+-------------+------------+-------------+
| Komplikovana | 20 mg/kg | svakih 8 | 1 sat | 7-14 |
| infekcija | ceftolozana/10 | sati | | dana***** |
| urinarnog trakta | mg/kg | | | |
| | tazobaktama do | | | |
| Akutni | najviše 1 g | | | |
| pijelonefritis | ceftolozana/0,5 | | | |
| | g | | | |
| | tazobaktama**** | | | |
+------------------+-----------------+-------------+------------+-------------+
*Definisano kao > 32 nedjelje gestacionog perioda ili ≥ 7 dana
postnatalnog perioda.
**eGFR procijenjen primjenom Bedside Schwartz-ove jednačine.
***Primjenjuje se u kombinaciji sa metronidazolom kad se sumnja na
anaerobne patogene.
****Kod djece tjelesne mase > 50 kg se ne smije prekoračiti maksimalna
doza od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama.
*****Maksimalna dužina trajanja liječenja koja je prikazana može da
uključuje intravensku primjenu lijeka ZERBAXA nakon čega slijedi
upotreba odgovarajuće oralne terapije.
Posebne populacije
Starije osobe (životnog doba ≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba samo na osnovu
životnog doba (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni
klirens kreatinina > 50 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti dio 5.2).
Kod odraslih pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije
bubrega i kod odraslih pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti
bubrega, koji su na hemodijalizi, dozu treba prilagoditi kako je
navedeno u tabeli 3 (vidjeti djelove 5.1 i 6.6).
Tabela 3: Preporučeni režimi intravenskog doziranja lijeka ZERBAXA kod
odraslih pacijenata (18 godina ili starijih) sa klirensom kreatinina* ≤
50 ml/min
---------------------------------------------------------------------------
Procijenjeni Komplikovane Bolnički stečena
klirens kreatinina intraabdominalne infekcije, pneumonija, uključujući
( ml/min)* komplikovane infekcije pneumoniju povezanu sa
urinarnog trakta i akutni mehaničkom ventilacijom**
pijelonefritis**
------------------- --------------------------- ---------------------------
od 30 do 50 500 mg ceftolozana/250 mg 1 g ceftolozana/0,5 g
tazobaktama intravenski tazobaktama intravenski
svakih 8 sati svakih 8 sati
od 15 do 29 250 mg ceftolozana/125 mg 500 mg ceftolozana/250 mg
tazobaktama intravenski tazobaktama intravenski
svakih 8 sati svakih 8 sati
Terminalni stadijum Jedna udarna doza od 500 mg Jedna udarna doza od 1,5 g
bolesti bubrega uz ceftolozana/250 mg ceftolozana/0,75 g
hemodijalizu tazobaktama, nakon koje se, tazobaktama, nakon koje se,
8 sati kasnije, primjenjuje 8 sati kasnije, primjenjuje
doza održavanja od doza održavanja od
100 mg ceftolozana/50 mg 300 mg ceftolozana/150 mg
tazobaktama i zatim svakih tazobaktama i zatim svakih
8 sati tokom preostalog 8 sati tokom preostalog
perioda liječenja (na dane perioda liječenja (na dane
hemodijalize, dozu treba hemodijalize, dozu treba
primijeniti što je prije primijeniti što je prije
moguće nakon završetka moguće nakon završetka
hemodijalize) hemodijalize)
---------------------------------------------------------------------------
*Klirens kreatinina procijenjen pomoću Cockcroft‑Gault-ove formule.
**Sve doze lijeka ZERBAXA primjenjuju se intravenski tokom 1 sata i
preporučene su za sve indikacije. Trajanje liječenja treba odrediti
pridržavajući se preporuka iz tabele 1.
Nema dovoljno podataka da bi se predložio režim doziranja za
pedijatrijske pacijente sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR ≤ 50 ml/min/1.73 m²) ili terminalnim stadijumom bolesti
bubrega (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost ceftolozana/tazobaktama kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene za liječenje
bolnički stečene pneumonije (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP),
uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (engl.
ventilator-associated pneumonia, VAP).
Način primjene
Lijek ZERBAXA se za sve doze primjenjuje intravenskom infuzijom u
trajanju od 1 sata.
Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Za inkompatibilnosti vidjeti dio 6.2.
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene
vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- Preosjetljivost na bilo koji cefalosporinski antibiotik;
- Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija
kože) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskog antibiotika (npr.
peniciline ili karbapeneme).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, ponekad i sa smrtnim
ishodom (anafilaksa) (vidjeti djelove 4.3 i 4.8). Ako tokom liječenja
ceftolozanom/tazobaktamom nastupi teška alergijska reakcija, potrebno je
prekinuti primjenu lijeka i preduzeti odgovarajuće mjere.
Pacijenti koji u istoriji bolesti imaju preosjetljivost na
cefalosporine, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike mogu
takođe biti preosjetljivi i na ceftolozan, tazobaktam.
Ceftolozan,tazobaktam je kontraindikovan kod pacijenata koji u istoriji
bolesti imaju preosjetljivost na ceftolozan, tazobaktam ili
cefalosporine (vidjeti dio 4.3).
Ceftolozan, tazobaktam je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa
teškom preosjetljivošću (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija
kože) na bilo koju drugu vrstu beta‑laktamskih antibiotika (npr.
peniciline ili karbapeneme) (vidjeti dio 4.3).
Ceftolozan, tazobaktam treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata
koji u istoriji bolesti imaju bilo koju drugu vrstu reakcije
preosjetljivosti na peniciline ili druge beta‑laktamske antibiotike.
Dejstvo na funkciju bubrega
Kod odraslih pacijenata koji su primali ceftolozan, tazobaktam zapaženo
je smanjenje funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije bubrega
Dozu ceftolozana/tazobaktama treba prilagoditi na osnovu funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.2, tabela 3).
U kliničkim ispitivanjima komplikovanih intraabdominalnih infekcija i
komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis,
efikasnost ceftolozana/tazobaktama je bila manja kod odraslih pacijenata
sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega nego kod onih sa očuvanom ili
blago oštećenom funkcijom bubrega na početku ispitivanja.
Pacijente kod kojih se na početku liječenja utvrdi oštećenje funkcije
bubrega potrebno je često nadzirati zbog bilo kojih promjena u funkciji
bubrega tokom liječenja, a dozu ceftolozana/tazobaktama treba
prilagoditi prema potrebi.
Ograničenja kliničkih podataka
U klinička ispitivanja nijesu bili uključeni imunokompromitovani
pacijenti, pacijenti sa teškom neutropenijom i pacijenti sa završnim
stadijumom bolesti bubrega na hemodijalizi.
Komplikovane intraabdominalne infekcije
U ispitivanju sprovedenom na odraslim pacijentima sa komplikovanim
intraabdominalnim infekcijama, najčešća dijagnoza je bila perforacija
apendiksa ili periapendikularni apsces (420/970 [43,3%] pacijenata);
137/420 (32,6%) je imalo difuzni peritonitis na početku ispitivanja.
Približno 82% svih pacijenata u ispitivanju je imalo rezultat < 10 po
APACHE II (engl. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II), a
2,3% pacijenata je na početku ispitivanja imalo bakterijemiju. Među
klinički procijenjenim pacijentima, stopa kliničkog izlječenja uz
ceftolozan, tazobaktam je iznosila 95,9% kod 293 pacijenta mlađih od
65 godina, a 87,8% kod 82 pacijenta životnog doba od 65 godina ili
starijih.
Komplikovane infekcije urinarnog trakta
Podaci o kliničkoj efikasnosti kod odraslih pacijenata sa komplikovanom
infekcijom donjeg dijela urinarnog trakta su ograničeni. U
randomizovanom ispitivanju kontrolisanom aktivnom supstancom,
18,2% (126/693) mikrobiološki procijenjenih pacijenata je imalo
komplikovanu infekciju donjeg dijela urinarnog trakta, uključujući
60/126 pacijenata liječenih ceftolozanom/tazobaktamom. Jedan od tih
60 pacijenata je na početku ispitivanja imao bakterijemiju.
Dijareja povezana sa Clostridioides difficile
Sa ceftolozanom/tazobaktamom su prijavljeni kolitis povezan sa primjenom
antibiotika i pseudomembranozni kolitis (vidjeti dio 4.8). Ove vrste
infekcija mogu biti različite težine, u rasponu od blagih do životno
ugrožavajućih. Zato je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata
sa dijarejom tokom ili nakon primjene ceftolozana/tazobaktama. U ovim
okolnostima potrebno je razmotriti prekid terapije
ceftolozanom/tazobaktamom i primjenu potpornih mjera zajedno sa
specifičnom terapijom za Clostridioides difficile.
Rezistentni mikroorganizmi
Primjena ceftolozana/tazobaktama može dovesti do pretjeranog rasta
rezistentnih mikroorganizama. Ako tokom ili nakon liječenja nastupi
superinfekcija, potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere.
Ceftolozan, tazobaktam nije aktivan protiv bakterija koje proizvode
enzime beta‑laktamaze koji mogu da razgrade ceftolozan, a koje
komponenta tazobaktam ne inhibira (vidjeti dio 5.1).
Serokonverzija dokazana antiglobulinskim testom (Coombs-ov test) i
mogući rizik od hemolitičke anemije
Tokom terapije ceftolozanom/tazobaktamom može doći do razvoja pozitivnog
rezultata direktnog antiglobulinskog testa (DAGT) (vidjeti dio 4.8). U
kliničkim studijama nije bilo znakova hemolize kod pacijenata koji su
tokom terapije razvili pozitivan rezultat na DAGT‑u.
Sadržaj natrijuma
Ceftolozan, tazobaktam sadrži 230 mg natrijuma po bočici, što odgovara
11,5% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g za odrasle osobe
prema preporukama SZO. Sadržaj bočice rekonstituisan sa 10 ml 0,9%‑tnog
rastvora za injekcije natrijum hlorida (fiziološkog rastvora) sadrži
265 mg natrijuma po bočici, što odgovara 13,3% preporučenog maksimalnog
dnevnog unosa od 2 g za odrasle osobe prema preporukama SZO.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Na osnovu ispitivanja in vitro i in vivo, ne očekuju se značajne
interakcije ljekova između ceftolozana/tazobaktama i supstrata,
inhibitora i induktora enzima citohroma P450 (CYP).
Ispitivanja in vitro su pokazala da ceftolozan, tazobaktam i metaboliti
tazobaktama M1 nijesu inhibirali CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 i nijesu indukovali CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4
pri terapijskim koncentracijama u plazmi.
Ceftolozan i tazobaktam nijesu bili supstrati za P‑gp ili BCRP, a
tazobaktam nije bio supstrat za OCT2, in vitro pri terapijskim
koncentracijama u plazmi. In vitro podaci pokazuju da ceftolozan nije
inhibirao P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1,
OAT3, MATE1 ili MATE2‑K in vitro pri terapijskim koncentracijama u
plazmi. In vitro podaci pokazuju da ni tazobaktam niti metabolit
tazobaktama M1 ne inhibiraju P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2
ili BSEP transportere pri terapijskim koncentracijama u plazmi.
Tazobaktam je supstrat za OAT1 i OAT3. In vitro, tazobaktam je inhibirao
humane transportere OAT1 i OAT3 uz IC₅₀ vrijednosti od 118 mikrograma/ml
za OAT1, odnosno 147 mikrograma/ml za OAT3. Istovremena primjena
ceftolozana/tazobaktama sa furosemidom, supstratom OAT1 i OAT3, u
kliničkom ispitivanju nije značajno povećala izloženost furosemidu u
plazmi (odnos geometrijskih srednjih vrijednosti iznosili su 0,83 za
C_(max) i 0,87 za PIK). Međutim, aktivne supstance koje inhibiraju OAT1
ili OAT3 (npr. probenecid) mogu povećati koncentracije tazobaktama u
plazmi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Dejstva ceftolozana i tazobaktama na plodnost kod ljudi nijesu
ispitivani. Ispitivanja plodnosti na pacovima pokazala su da nema
dejstva na plodnost i parenje nakon intraperitonealne primjene
tazobaktama ili intravenske primjene ceftolozana (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni ceftolozana/tazobaktama kod trudnica.
Tazobaktam prolazi kroz placentu. Nije poznato da li ceftolozan prolazi
kroz placentu.
Ispitivanja tazobaktama na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3) bez dokaza o teratogenom dejstvu. U
ispitivanjima ceftolozana kod miševa i pacova nije bilo dokaza
reproduktivne toksičnosti ili teratogenosti. Primjena ceftolozana kod
pacova tokom trudnoće i dojenja je bila povezana sa smanjenom reakcijom
straha na zvučne nadražaje 60. postnatalnog dana kod muških mladunčadi
(vidjeti dio 5.3).
Lijek ZERBAXA treba primjenjivati tokom trudnoće samo ako očekivana
korist prevazilazi mogući rizik za trudnicu i fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se ceftolozan i tazobaktam izlučuju u majčino
mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o
tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija
lijekom ZERBAXA mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za
dijete i korist od terapije lijekom ZERBAXA za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek ZERBAXA ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Nakon primjene lijeka ZERBAXA može doći do
vrtoglavice (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Lijek ZERBAXA je procijenjen u fazi 3 kliničkih ispitivanja
kontrolisanih komparatorom kod komplikovanih intraabdominalnih infekcija
i komplikovanih infekcija urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis)
kod odraslih pacijenata.
Najčešće neželjene reakcije (≥ 3% u integrisanim ispitivanjima faze 3
komplikovanih intraabdominalnih infekcija i komplikovanih infekcija
urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis) koje su se javljale kod
pacijenata koji su primali lijek ZERBAXA su bile: mučnina, glavobolja,
konstipacija, dijareja i pireksija, a obično su bile blage ili umjereno
teške.
Lijek ZERBAXA je procijenjen u fazi 3 kliničkih ispitivanja
kontrolisanih komparatorom kod bolnički stečene pneumonije kod odraslih
pacijenata, uključujući i pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom.
Najčešće neželjene reakcije (≥ 5% u kliničkom ispitivanju faze 3 kod
bolnički stečene pneumonije, uključujući i pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom) koje su se javile kod pacijenata koji su
primali lijek ZERBAXA su bile dijareja, povišena vrijednost alanin
aminotransferaze i povišena vrijednost aspartat aminotransferaze, a
obično su bile blage ili umjereno teške.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tokom kliničkih ispitivanja sa lijekom ZERBAXA kod odraslih
identifikovane su sljedeće neželjene reakcije. Neželjene reakcije su
klasifikovane prema MedDRA klasi sistema organa i učestalosti.
Kategorije učestalosti su određene prema sljedećoj konvenciji: često (≥
1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100) (vidjeti tabelu 4).
Tabela 4: Neželjene reakcije identifikovane tokom kliničkih ispitivanja
kod odraslih sa ceftolozanom/tazobaktamom
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Klasa sistema organa | Često | Povremeno |
| | | |
| | (≥ 1/100 do < 1/10) | (≥ 1/1000 do < |
| | | 1/100) |
+===========================+===========================+====================+
| Infekcije i infestacije | kolitis uzrokovan | kandidijaza |
| | bakterijom Clostridioides | uključujući |
| | difficile² | orofaringealnu i |
| | | vulvovaginalnu |
| | | kandidijazu¹, |
| | | kolitis uzrokovan |
| | | bakterijom |
| | | Clostridioides |
| | | difficile¹, |
| | | gljivične |
| | | infekcije |
| | | urinarnog trakta¹, |
| | | infekcije |
| | | uzrokovane |
| | | bakterijom |
| | | Clostridioides |
| | | difficile² |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | trombocitoza¹ | anemija¹ |
| sistema | | |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i | hipokalemija¹ | hiperglikemija¹, |
| ishrane | | hipomagnezemija¹, |
| | | hipofosfatemija¹ |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica¹, anksioznost¹ | |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja¹, vrtoglavica¹ | ishemijski moždani |
| sistema | | udar¹ |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Kardiološki poremećaji | | atrijalna |
| | | fibrilacija¹, |
| | | tahikardija¹, |
| | | angina pektoris¹ |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji | hipotenzija¹ | flebitis¹, venska |
| | | tromboza¹ |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i | | dispnea¹ |
| medijastinalni poremećaji | | |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina¹, dijareja³, | gastritis¹, |
| poremećaji | konstipacija¹, | distenzija |
| | povraćanje³, bol u | abdomena¹, |
| | abdomenu¹ | dispepsija¹, |
| | | flatulencija¹, |
| | | paralitički ileus¹ |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | osip¹ | urtikarija¹ |
| potkožnog tkiva | | |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i | | oštećenje funkcije |
| urinarnog sistema | | bubrega¹, |
| | | insuficijencija |
| | | bubrega¹ |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija¹, reakcije na | |
| reakcije na mjestu | mjestu primjene infuzije¹ | |
| primjene | | |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Ispitivanja | povećane vrijednosti | pozitivan rezultat |
| | alanin aminotransferaze³, | Coombs-ovog |
| | povećane vrijednosti | testa³, povećane |
| | aspartat | vrijednosti |
| | aminotransferaze³, | gama-glutamil |
| | povećane vrijednosti | transpeptidaze |
| | transaminaza², odstupanje | (GGT) u serumu¹, |
| | u rezultatima testova | povećane |
| | funkcije jetre², povećane | vrijednosti |
| | vrijednosti alkalne | alkalne fosfataze |
| | fosfataze u krvi², | u serumu¹, |
| | povećane vrijednosti | pozitivan rezultat |
| | gama-glutamiltransferaze² | testa na bakterije |
| | | iz roda |
| | | Clostridioides² |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
¹ Specifično za indikacije komplikovanih intraabdominalnih infekcija,
akutnog pijelonefritisa i komplikovanih infekcija mokraćnog sistema
liječenih lijekom ZERBAXA (1 g + 0,5 g intravenski svakih 8 sati) do 14
dana.
² Specifično za indikaciju bolnički stečene pneumonije, uključujući
pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom liječenu lijekom ZERBAXA
(2 g/1 g intravenski svakih 8 sati) do 14 dana.
³ Primjenjivo na sve indikacije: komplikovane intraabdominalne
infekcije, akutni pijelonefritis, komplikovane infekcije urinarnog
trakta i bolnički stečenu pneumoniju, uključujući pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom.
Pedijatrijska populacija
Procjena bezbjednosti u pedijatrijskoj populaciji, uzrasta od rođenja do
18. godine, bazirana je na podacima o bezbjednosti iz dvije studije u
kojima je 70 pacijenata sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama i
100 pacijenata sa komplikovanim infekcijama urinarnog trakta
(uključujući akutni pijelonefritis) primalo lijek ZERBAXA. Bezbjednosni
profil kod ovih 170 pacijenata bio je generalno sličan bezbjednosnom
profilu uočenom kod odraslih sa komplikovanim intraabdominalnim
infekcijama i komplikovanim infekcijama urinarnog trakta (uključujući
akutni pijelonefritis). U pedijatrijskoj populaciji uočene su tri
dodatne neželjene reakcije: neutropenija, povećanje apetita i disgeuzija
(javljanje u svim učestalostima). Najčešće neželjene reakcije (≥ 2% u
objedinjenim pedijatrijskim studijama faze 2) koje se javljaju kod
pacijenata koji su dobijali lijek ZERBAXA bili su dijareja, povišene
vrijednosti alanin aminotransferaze i povišene vrijednosti aspartat
aminotransferaze. Podaci o bezbjednosti kod pacijenata mlađih od 3
mjeseca sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama su ograničeni.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Laboratorijske vrijednosti
Tokom terapije lijekom ZERBAXA mogu se razviti pozitivni rezultati
direktnog Coombs-ovog testa. U kliničkim ispitivanjima kod komplikovanih
intraabdominalnih infekcija i komplikovanih infekcija urinarnog trakta
kod odraslih, incidenca serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat
direktnog Coombs-ovog testa bila je 0,2% kod pacijenata koji su primali
lijek ZERBAXA i 0% kod pacijenata koji su primali komparator. Incidenca
serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat direktnog Coombs-ovog
testa bila je 31,2% kod pacijenata koji su primali lijek ZERBAXA u
kliničkom ispitivanju kod bolnički stečene pneumonije kod odraslih,
uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom i 3,6% kod
pacijenata koji su primali meropenem. Incidenca serokonverzije koju
pokazuje pozitivni rezultat direktnog Coombs-ovog testa iznosila je
45,3% kod pacijenata koji su primali lijek ZERBAXA i 33,3% kod
pacijenata koji su primali lijek meropenem u kliničkim ispitivanjima kod
komplikovane intraabdomilane infekcije u pedijatrijskoj populaciji.
Incidenca serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat direktnog
Coombs-ovog testa iznosila je 29,7% kod pacijenata koji su primali lijek
ZERBAXA i 8,7% kod pacijenata koji su primali lijek meropenem u
kliničkim ispitivanjima kod komplikovane infekcije urinarnog trakta u
pedijatrijskoj populaciji.U kliničkim ispitivanjima ni u jednoj
terapijskoj grupi nije bilo dokaza hemolize kod pacijenata kod kojih se
razvio pozitivan direktni Coombs-ov test.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema iskustva sa predoziranjem lijekom ZERBAXA. Najviša pojedinačna doza
lijeka ZERBAXA primijenjena u kliničkim ispitivanjima je bila 3 g/1,5 g
ceftolozana/tazobaktama i to kod zdravih dobrovoljaca.
U slučaju predoziranja, primjenu lijeka ZERBAXA treba prekinuti i uvesti
opšte potporno liječenje. Lijek ZERBAXA se može ukloniti hemodijalizom.
Približno je 66% ceftolozana, 56% tazobaktama i 51% metabolita
tazobaktama M1 bilo uklonjeno dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
ostali cefalosporini i penemi
ATC kod: J01DI54
Mehanizam dejstva
Ceftolozan pripada grupi cefalosporinskih antibiotika. Ceftolozan
ostvaruje svoje baktericidno dejstvo vezivanjem za važne proteine koji
vežu penicilin (engl. penicillin-binding proteins, PBPs), što rezultira
inhibicijom sinteze bakterijskog ćelijskog zida i posljedično smrti
ćelije.
Tazobaktam je beta‑laktam strukturno sličan penicilinima. On je
inhibitor mnogih beta‑laktamaza molekulske klase A, uključujući enzime
CTX‑M, SHV i TEM. Vidjeti u nastavku.
Mehanizmi rezistencije
Mehanizmi bakterijske rezistencije na ceftolozan, tazobaktam uključuju:
i. proizvodnju beta-laktamaza koje mogu dovesti do hidrolize
ceftolozana i koje nijesu inhibirane tazobaktamom (vidjeti u
nastavku)
ii. modifikaciju PBPs.
Tazobaktam ne inhibira sve enzime klase A.
Dodatno, tazobaktam ne inhibira sljedeće vrste beta‑laktamaza:
i. AmpC enzime (koje proizvode Enterobacterales)
ii. serinske karbapenemaze (npr. karbapenemaze bakterije Klebsiella
pneumoniae [KPCs])
iii. metalo‑beta‑laktamaze (npr. New Delhi metalo‑beta‑laktamazu [NDM])
iv. beta‑laktamaze Ambler klase D (OXA‑karbapenemaze).
Odnosi farmakokinetike/farmakodinamike
Kao najbolji pokazatelj efikasnosti ceftolozana u životinjskim modelima
infekcije pokazalo se vrijeme za koje koncentracija ceftolozana u plazmi
premašuje minimalnu inhibitornu koncentraciju za organizam koji uzrokuje
infekciju.
Za tazobaktam je utvrđeno da je farmakodinamski indeks povezan sa
efikasnošću procenta doznog intervala tokom koga koncentracija
tazobaktama u plazmi premašuje graničnu vrijednost (%T > granične
vrijednosti). Utvrđeno je da je vrijeme iznad granične koncentracije
parametar koji najbolje predviđa efikasnost tazobaktama u in vitro i in
vivo pretkliničkim modelima.
Granične vrijednosti kod ispitivanja osjetljivosti
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije koje je
ustanovio Evropski komitet za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne
ljekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing, EUCAST) su sljedeće:
+------------------+---------------------+-------------------------------------+
| | | Minimalne inhibitorne koncentracije |
| | | (mg/l) |
+------------------+---------------------+-----------------+-------------------+
| Patogen | Vrsta infekcije | Osjetljiv | Rezistentan |
+==================+=====================+:===============:+==================:+
| Enterobacterales | Komplikovane | ≤ 2 | > 2 |
| | intraabdominalne | | |
| | infekcije* | | |
| | | | |
| | Komplikovane | | |
| | infekcije urinarnog | | |
| | trakta* | | |
| | | | |
| | Akutni | | |
| | pijelonefritis* | | |
| | | | |
| | Bolnički stečena | | |
| | pneumonija, | | |
| | uključujući | | |
| | pneumoniju povezanu | | |
| | sa mehaničkom | | |
| | ventilacijom** | | |
+------------------+---------------------+-----------------+-------------------+
| P. aeruginosa | Komplikovane | ≤ 4 | > 4 |
| | intraabdominalne | | |
| | infekcije* | | |
| | | | |
| | Komplikovane | | |
| | infekcije urinarnog | | |
| | trakta* | | |
| | | | |
| | Akutni | | |
| | pijelonefritis* | | |
| | | | |
| | Bolnički stečena | | |
| | pneumonija, | | |
| | uključujući | | |
| | pneumoniju povezanu | | |
| | sa mehaničkom | | |
| | ventilacijom** | | |
+------------------+---------------------+-----------------+-------------------+
| H. influenzae | Bolnički stečena | ≤ 0,5 | > 0,5 |
| | pneumonija, | | |
| | uključujući | | |
| | pneumoniju povezanu | | |
| | sa mehaničkom | | |
| | ventilacijom** | | |
+------------------+---------------------+-----------------+-------------------+
*Na osnovu 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama, intravenski svakih 8 sati.
**Na osnovu 2 g ceftolozana/1 g tazobaktama, intravenski svakih 8 sati.
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
U kliničkim ispitivanjima je pokazana efikasnost protiv patogena
navedenih za svaku indikaciju posebno, koji su bili osjetljivi na lijek
ZERBAXA in vitro:
Komplikovane intraabdominalne infekcije
Gram‑negativne bakterije
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Gram‑pozitivne bakterije
Streptococcus anginosus
Streptococcus constellatus
Streptococcus salivarius
Komplikovane infekcije urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis
Gram‑negativne bakterije
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Bolnički stečena pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom
Gram-negativne bakterije
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Klinička efikasnost protiv sljedećih patogena nije ustanovljena, iako
ispitivanja in vitro ukazuju na to da bi mogli biti osjetljivi na lijek
ZERBAXA u odsustvu stečenih mehanizama rezistencije:
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Klebsiella (Enterobacter) aerogenes
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Serratia liquefaciens
In vitro podaci ukazuju da sljedeće vrste nijesu osjetljive na
ceftolozan, tazobaktam:
Staphylococcus aureus
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Pedijatrijska populacija
Lijek ZERBAXA je procjenjivan u dvije slijepe, randomizovane,
aktivno-kontrolisane kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji od
rođenja (definisano kao > 32 nedjelje gestacionog perioda i ≥ 7 dana
postnatalnog perioda) do uzrasta ispod 18 godina starosti, jedna kod
pacijenata sa komplikovanom intraabdominalnom infekcijom (u kombinaciji
sa metronidazolom), a druga kod pacijenata sa komplikovanom infekcijom
urinarnog trakta i akutnim pijelonefritisom. Primarni ciljevi u ovim
studijama bili su procjena bezbjednosti i podnošljivosti
ceftolozana/tazobaktama; efikasnost je bila sekundarni deskriptivni
parametar praćenja. Pacijenti mlađi od 18 godina sa eGFR< 50
ml/min/1.73m² (procijenjeno upotrebom Bedside Schwartz-ove jednačine)
nijesu bili uključeni u ovu kliničku studiju. Dodatno, podaci o
pacijentima mlađim od tri mjeseca sa komplikovanom intraabdominalnom
infekcijom su veoma ograničeni (jedan pacijent u grupi za lijek
ZERBAXA). U pedijatrijskoj populaciji pacijenata sa komplikovanim
intraabdominalnim infekcijama stopa kliničkog izlječenja pri utvrđivanju
izlječenja (modifikovana populacija predviđena za liječenje [engl.
modified intent to treat, MITT]) iznosila je 80,0% (56/70) za lijek
ZERBAXA u odnosu na 100,0% (21/21) za meropenem. U pedijatrijskoj
populaciji pacijenata sa akutnim pijelonefritisom i komplikovanim
infekcijama urinarnog trakta, stopa mikrobiološke eradikacije pri
utvrđivanju izlječenja (modifikovana populacija predviđena za liječenje
u skladu sa mikrobiološkim nalazima [engl. microbiologically modified
intent to treat, mMITT]) iznosila je 84,5% (60/71) za lijek ZERBAXA u
odnosu na 87,5% (21/24) za meropenem.
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka ZERBAXA u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije kod bolnički stečenih pneumonija, uključujući pneumonije
povezane sa mehaničkom ventilacijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Vrijednosti C_(max) i PIK ceftolozana/tazobaktama se povećavaju
približno proporcionalno dozi nakon primjene pojedinačne doze
ceftolozana u rasponu od 250 mg do 3 g i nakon primjene pojedinačne doze
tazobaktama u rasponu od 500 mg do 1,5 g. Nije zapažena primjetna
kumulacija ceftolozana/tazobaktama nakon višestrukih intravenskih
infuzija tokom 1 sata ceftolozana/tazobaktama u dozama od 1 g/0,5 g ili
2 g/1 g svakih 8 sati u periodu do najviše 10 dana kod zdravih odraslih
osoba sa očuvanom funkcijom bubrega. Poluvrijeme eliminacije (t_(½))
ceftolozana ili tazobaktama ne zavisi od primijenjene doze.
Distribucija
Vezivanje ceftolozana i tazobaktama za proteine plazme kod ljudi je malo
(približno 16% do 21% za ceftolozan, odnosno 30% za tazobaktam). Srednja
vrijednost (koeficijent varijacije, CV%) volumena distribucije
ceftolozana/tazobaktama u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih
odraslih muškaraca (n = 51) nakon pojedinačne intravenske doze od 1 g +
0,5 g iznosila je 13,5 l (21%) za ceftolozan i 18,2 l (25%) za
tazobaktam, slično zapremini ekstracelularne tečnosti.
Nakon 1 sata intravenske infuzije ceftolozana/tazobaktama u dozi od 2
g/1 g ili dozi prilagođenoj prema funkciji bubrega primijenjenoj svakih
8 sati kod odraslih pacijenata koji su na mehaničkoj ventilaciji sa
dokazanom pneumonijom ili sumnjom na pneumoniju (N=22), koncentracije
ceftolozana i tazobaktama u tečnosti koja oblaže plućni epitel bile su
veće od 8 mikrograma/ml za ceftolozan, odnosno 1 mikrogram /ml za
tazobaktam tokom 100% intervala doziranja. Srednje vrijednosti odnosa
PIK-ova u plućnom epitelu i slobodnoj plazmi iznosile su približno 50%
za ceftolozan i približno 62% za tazobaktam, i slične su onima kod
zdravih odraslih ispitanika koji su primili 1 g/0,5 g
ceftolozana/tazobaktama (približno 61% za ceftolozan, odnosno 63% za
tazobaktam).
Biotransformacija
Ceftolozan se eliminiše urinom u nepromijenjenom obliku, pa izgleda da
se ne metaboliše u obimnijem stepenu. Hidrolizom beta‑laktamskog prstena
tazobaktama nastaje farmakološki neaktivan metabolit tazobaktama M1.
Eliminacija
Ceftolozan, tazobaktam i metabolit tazobaktama M1 se eliminišu putem
bubrega. Nakon intravenske primjene pojedinačne doze
ceftolozana/tazobaktama od 1 g + 0,5 g kod zdravih odraslih muškaraca,
više od 95% ceftolozana se izlučilo urinom u nepromijenjenom obliku.
Više od 80% tazobaktama se izlučilo kao nepromijenjeno jedinjenje, dok
se preostala količina izlučila kao metabolit tazobaktama M1. Nakon
pojedinačne doze ceftolozana/tazobaktama, renalni klirens ceftolozana
(3,41 ‑ 6,69 l/sat) je bio sličan klirensu iz plazme (4,10 ‑ 6,73 l/sat)
i sličan brzini glomerularne filtracije nevezane frakcije, što ukazuje
na to da se ceftolozan eliminiše putem bubrega glomerularnom
filtracijom.
Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije ceftolozana kod
zdravih odraslih osoba sa očuvanom funkcijom bubrega iznosi približno
3 sata, a tazobaktama 1 sat.
Linearnost/nelinearnost
Vrijednosti C_(max) i PIK ceftolozana/tazobaktama se povećavaju
proporcionalno dozi. Koncentracije ceftolozana/tazobaktama u plazmi se
nijesu značajno povećale nakon višestrukih intravenskih infuzija u
dozama do 2,0 g/1,0 g primjenjivanih svakih 8 sati u periodu do najviše
10 dana kod zdravih odraslih osoba sa očuvanom funkcijom bubrega.
Poluvrijeme eliminacije (t_(½)) ceftolozana ne zavisi od primjenjene
doze.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ceftolozan, tazobaktam i metabolit tazobaktama M1 se eliminišu putem
bubrega.
Geometrijska srednja vrijednost PIK ceftolozana normalizovana na dozu se
povećala do 1,26 puta kod odraslih sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega, do 2,5 puta kod odraslih sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega i do 5 puta kod odraslih sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u
poređenju sa zdravim odraslim osobama sa očuvanom funkcijom bubrega.
Geometrijska srednja vrijednost PIK tazobaktama normalizovana na dozu se
povećala do približno 1,3 puta, 2 puta, odnosno 4 puta. Da bi se održale
sistemske izloženosti slične izloženostima kod osoba sa očuvanom
funkcijom bubrega, potrebno je prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Kod odraslih u terminalnom stadijumu bolesti bubrega koji su na
hemodijalizi, približno dvije trećine primijenjene doze
ceftolozana/tazobaktama se ukloni hemodijalizom. Kod odraslih u
terminalnom stadijumu bolesti bubrega koji su na hemodijalizi sa
komplikovanim intraabdominalnim infekcijama ili, komplikovanim
infekcijama urinarnog trakta (uključujući akutni pijelonefritis),
preporučena doza je pojedinačna udarna doza od 500 mg/250 mg
ceftolozana/tazobaktama nakon koje slijedi primjena doze održavanja od
100 mg/50 mg ceftolozana/tazobaktama svakih 8 sati tokom preostalog
perioda terapije. Kod odraslih u terminalnom stadijumu bolesti bubrega
koji su na hemodijalizi i bolnički stečenom pneumonijom, uključujući
pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom, preporučena doza je
jednokratna udarna doza od 1,5 g/0,75 g ceftolozana/tazobaktama nakon
koje slijedi primjena doze održavanja od 300 mg/150 mg svakih 8 sati
tokom preostalog perioda liječenja. Kod hemodijalize, dozu treba
primijeniti odmah nakon završetka dijalize (vidjeti dio 4.2).
Pojačan renalni klirens
Nakon jedne jednosatne intravenske infuzije ceftolozana/tazobaktama u
dozi od 2 g/1 g kritično oboljelim odraslim pacijentima sa CrCl-om od
180 ml/min (N=10) ili većim, srednja vrijednost terminalnog poluvremena
eliminacije ceftolozana iznosila je 2,6 sati, a tazobaktama 1,5 sat.
Koncentracija slobodnog ceftolozana u plazmi bila je veća od 8
mikrograma/ml tokom 70% 8-satnog perioda; koncentracija slobodnog
tazobaktama bila je veća od 1 mikrogram/ml tokom 60% 8-satnog perioda.
Ne preporučuje se prilagođavanje doze ceftolozana/tazobaktama kod
odraslih sa bolnički stečenom pneumonijom, uključujući pneumoniju
povezanu sa mehaničkom ventilacijom i pojačanim renalnim klirensom.
Oštećenje funkcije jetre
Budući da se ceftolozan, tazobaktam ne metabolišu u jetri, ne očekuje se
da će oštećenje funkcije jetre uticati na sistemski klirens
ceftolozana/tazobaktama. Ne preporučuje se prilagođavanje doze
ceftolozana/tazobaktama kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti dio 4.2).
Starije osobe
U analizi populacione farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nijesu
zapažene klinički značajne razlike u izloženosti u odnosu na životno
doba. Ne preporučuje se prilagođavanje doze ceftolozana/tazobaktama samo
na osnovu žvotnog doba.
Pedijatrijski pacijenti
Za preporuku o dozi za lijek ZERBAXA za pedijatrijske pacijente sa
komplikovanim intraabdominalnim infekcijama i komplikovanim infekcijama
urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis, vidjeti tabelu 2 u dijelu
4.2.
Farmakokinetički parametri za ceftolozan i tazobaktam kod pedijatrijskih
pacijenata (mlađih od 18 godina starosti) procjenjivani su u jednoj
kliničkoj studiji faze 1 (kod potvrđene ili kod sumnje na Gram-negativnu
infekciju) i dvije kliničke studije faze 2 (kod komplikovanih
intraabdominalnih infekcija ili kod komplikovanih infekcija urinarnog
trakta, uključujući pijeloneftiris). Podaci iz ove tri studije su
objedinjeni i sprovedeno je populaciono farmakokinetičko modelovanje da
bi se procijenile individualne vrijednosti PIK i C_(max) u stanju
dinamičke ravnoteže kod pedijatrijske populacije, kao i da bi se
izvršile simulacije za procjenu vjerovatnoće postizanja
farmakokinetičkog/farmakodinamičkog cilja (engl. probability of target
attainment, PTA).
Individualno stanje ravnoteže (steady-state), PIK i C_(max) za
ceftolozan i tazobaktam, kod pedijatrijskih pacijenata starosti između 2
i 18 godina sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama ili
komplikovanim infekcijama urinarnog trakta bile su slične kao kod
odraslih. Postoji ograničeno iskustvo o primjeni ceftolozana i
tazobaktama kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.
Preporučeni režimi doziranja kod ovih pedijatrijskih pacijenata
zasnovani su na simulacijama sprovedenim upotrebom populacionih
farmakokinetičkih modela i ne očekuju se klinički relevantne razlike u
vrijednostima PIK i C_(max) u stanju dinamičke ravnoteže između
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine i starije djece i odraslih.
Nije bilo dovoljno kliničkih farmakokinetičkih podataka kod
pedijatrijskih pacijenata sa eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m² sa komplikovanim
intraabdominalnim infekcijama ili komplikovanim infekcijama urinarnog
trakta da bi se preporučio režim doziranja za pedijatrijske pacijente sa
eGFR ≤ 50 ml/min/1.73 m².
Pol
U analizi populacione farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nijesu
zapažene klinički značajne razlike u vrijednostima PIK ceftolozana i
tazobaktama. Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu pola.
Etnička pripadnost
U analizi populacione farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nijesu
zapažene klinički značajne razlike u vrijednostima PIK
ceftolozana/tazobaktama između pripadnika bijele rase i svih drugih
etničkih zajednica. Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu
rase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza kod odraslih i juvenilnih životinja, ili
genotoksičnosti. Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti
ceftolozana/tazobaktama.
U pretkliničkim ispitivanjima su zapažena dejstva samo pri izloženostima
koje su bile znatno veće od maksimalnih izloženosti kod ljudi, što
ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.
Neželjene reakcije koje nijesu zabilježene u kliničkim ispitivanjima,
ali su zapažene kod životinja pri stepenu izloženosti sličnom stepenu
izloženosti kod ljudi i sa mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile
su sljedeće: ceftolozan primijenjen kod ženki pacova tokom graviditeta i
dojenja je bio povezan sa smanjenom reakcijom na zvučne nadražaje
60. postnatalnog dana kod muške mladunčadi kada su njihove majke primale
doze od 300 i 1,000 mg/kg/dan. Kod pacova je doza od 300 mg/kg/dan bila
povezana sa vrijednošću izloženosti ceftolozanu u plazmi (PIK) koja je
bila manja od vrijednosti PIK ceftolozana u plazmi kod najviših
preporučenih terapijskih doza od 2 grama svakih 8 sati.
Kod pacova je perinatalni/postnatalni razvoj bio narušen (smanjena
tjelesna masa mladunčadi, povećanje mrtvorođenosti, povećanje
mortaliteta mladunčadi) u poređenju sa toksičnošću za majku nakon
intraperitonealne primjene tazobaktama.
Procjena rizika za okolinu (engl. Environmental risk assessment, ERA)
Ispitivanja procjene rizika za okolinu pokazala su da jedna od aktivnih
supstanci, ceftolozan, može predstavljati rizik za organizme površinskih
voda (vidjeti dio 6.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid;
Arginin;
Limunska kiselina, bezvodna.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja: 3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:
Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička
stabilnost lijeka za primjenu tokom 24 sata na sobnoj temepraturi ili
4 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Lijek je fotosenzitivan i
potrebno ga je zaštititi od svjetlosti kada se ne čuva u originalnom
pakovanju.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora primijeniti odmah nakon
rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uslovi
čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika i normalno lijek ne bi
trebao da se čuva duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim
ako su rekonstitucija i razblaživanje sprovedeni u kontrolisanim i
validiranim aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti
odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od 20 ml (providno staklo tipa I) sa
čepom (bromobutilna guma) i zaštitnim zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 10 bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Jedna bočica je samo za jednokratnu upotrebu.
Kod pripreme rastvora za infuziju obavezno se pridržavati aseptičnog
postupka pripreme.
Priprema doza
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju za jednu bočicu se
rekonstituiše sa 10 ml vode za injekcije ili rastvora za injekciju
natrijum hlorida od 9 mg /ml (0,9%) po bočici; nakon rekonstitucije
bočicu treba nježno protresti kako bi se prašak rastvorio. Finalna
zapremina iznosi približno 11,4 ml po bočici. Dobijena koncentracija je
približno 132 mg /ml (88 mg/ml ceftolozana i 44 mg/ml tazobaktama) po
bočici.
PAŽNJA: REKONSTITUISANI RASTVOR NIJE NAMIJENJEN ZA DIREKTNO
INJEKTOVANJE.
Rastvor za infuziju lijeka ZERBAXA je bistar i bezbojan do svijetložute
boje.
Varijacije u boji unutar tog raspona ne utiču na jačinu lijeka.
Vidjeti dio 4.2 za preporučene režime doziranja lijeka ZERBAXA na osnovu
indikacije i funkcije bubrega. Priprema svake doze prikazana je u
nastavku teksta.
Uputstvo za pripremu doza za odrasle u INFUZIONOJ KESI:
Za pripremu doze od 2 g ceftolozana/1 g tazobaktama: pomoću šprica
izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz dvije bočice (približno 11,4 ml
po bočici) i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%-tnog
rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog
rastvora za injekciju glukoze.
Za pripremu doze od 1,5 g ceftolozana/0,75 g tazobaktama: pomoću šprica
izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz jedne bočice (približno 11,4 ml
po bočici) i 5,7 ml rekonstituisanog sadržaja iz druge bočice i dodajte
ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%-tnog rastvora za injekciju
natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju
glukoze.
Za pripremu doze od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama: pomoću šprica
izvucite sav rekonstituisani sadržaj (približno 11,4 ml) iz bočice i
dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%-tnog rastvora za
injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za
injekciju glukoze.
Za pripremu doze od 500 mg ceftolozana/250 mg tazobaktama: izvucite 5,7
ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu
koja sadrži 100 ml 0,9%‑tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida
(fiziološki rastvor) ili 5%‑tnog rastvora za injekciju glukoze.
Za pripremu doze od 300 mg ceftolozana/150 mg tazobaktama: izvucite 3,5
ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu
koja sadrži 100 ml 0,9%‑tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida
(fiziološki rastvor) ili 5%‑tnog rastvora za injekciju glukoze.
Za pripremu doze od 250 mg ceftolozana/125 mg tazobaktama: izvucite 2,9
ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu
koja sadrži 100 ml 0,9%‑tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida
(fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.
Za pripremu doze od 100 mg ceftolozana/50 mg tazobaktama: izvucite 1,2
ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu
koja sadrži 100 ml 0,9%‑tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida
(fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.
Uputstvo za pripremu pedijatrijskih doza u INFUZIONOJ KESI ili u
INFUZIONOM ŠPRICU:
NAPOMENA: Sljedeća procedura opisuje korake za pripremu 100 ml osnovnog
rastvora sa konačnom koncentracijom od 10 mg/ml ceftolozana /5 mg /ml
tazobaktama. Zapremina osnovnog rastvora koji se daje pedijatrijskom
pacijentu će se zasnivati na izračunavanju odgovarajuće doze na osnovu
tjelesne mase pacijenta (vidjeti dio 4.2). Dati su detaljni koraci i
proračuni.
1. Priprema osnovnog rastvora (100 ml rastvora koji sadrži 10 mg/ml
ceftolozana/5 mg/ml tazobaktama): Pomoću šprica izvucite sav
rekonstituisani sadržaj iz bočice (približno 11,4 ml) i dodajte ga u
infuzionu kesu koja sadrži 89 ml 0,9%-tnog rastvora za injekciju
natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za
injekciju glukoze.
2. Priprema potrebne količine osnovnog rastvora za infuziju:
a. Izračunajte odgovarajuću količinu lijeka ZERBAXA (u mg) za
primjenu potrebne doze pedijatrijskom pacijentu. Na osnovu doze
u mg, izračunajte odgovarajuću zapreminu osnovnog rastvora od 10
mg/ml ceftolozana/5 mg/ml tazobaktama koja će se primijeniti.
Vidjeti u nastavku tabelu 5 za potvrdu proračuna. Imajte u vidu
da tabela NE sadrži sve moguće izračunate doze, ali se može
koristiti za procjenu približne zapremine kako bi se potvrdio
proračun.
b. Prenesite adekvatno izračunatu zapreminu osnovnog rastvora u
infuzionu kesu ili infuzioni špric odgovarajuće veličine.
Vrijednosti prikazane u tabeli 5 su približne i možda će biti
potrebno zaokružiti ih na najbližu gradaciju šprica odgovarajuće
veličine za manje zapremine.
Tabela 5: Priprema lijeka ZERBAXA za pedijatrijske pacijente (od
rođenja* do uzrasta ispod 18 godina) iz osnovnog rastvora od 100 ml koji
sadrži 10 mg/ml ceftolozana/5 mg /ml tazobaktama
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Doza lijeka | Tjelesna | Izračunata | Izračunata | Zapremina |
| ZERBAXA | masa (kg) | količina | količina | osnovnog |
| (mg/kg) | | ceftolozana | tazobaktama | rastvora za |
| | | (mg) | (mg) | davanje |
| | | | | pacijentu |
| | | | | (ml) |
+:=============:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| 20 mg/kg | 50 i više | 1000 | 500 | 100 |
| ceftolozana / | | | | |
| 10 mg/kg | | | | |
| tazobaktama** | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 40 | 800 | 400 | 80 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 30 | 600 | 300 | 60 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 20 | 400 | 200 | 40 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 15 | 300 | 150 | 30 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 10 | 200 | 100 | 20 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 5 | 100 | 50 | 10 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 3 | 60 | 30 | 6 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 1,5 | 30 | 15 | 3 |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
* Definisano kao > 32 nedjelje gestacionog perioda i ≥ 7 dana
postanatalnog perioda.
**Kod djece tjelesne mase > 50 kg sa eGFR > 50 ml/min/1,73 m² se ne
smije prekoračiti maksimalna doza od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama.
Jedna od aktivnih supstanci, ceftolozan, može imati štetne uticaje
ukoliko dospije u vodenu sredinu (vidjeti dio 5.3). Nemojte bacati bilo
koje neiskorišćene ljekove ili otpadni materijal u otpadne vode. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ove mjere će
pomoći u očuvanju životne sredine.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3965 - 7522
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
25.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
ZERBAXA, 1 g + 0,5 g, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ceftolozan, tazobaktam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1 g ceftolozana (u obliku ceftolozan sulfata) i 0,5
g tazobaktama (u obliku tazobaktam natrijuma).
Nakon rekonstitucije sa 10 ml rastvarača, ukupna zapremina rastvora u
bočici je 11,4 ml, koja sadrži 88 mg /ml ceftolozana i 44 mg /ml
tazobaktama.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži 10 mmol (230 mg) natrijuma.
Kada se prašak rekonstituiše sa 10 ml rastvora za injekciju natrijum
hlorida od 9 mg /ml (0,9%), bočica sadrži 11,5 mmol (265 mg) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).
Bijeli do žućkasti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek ZERBAXA je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih
i pedijatrijskih pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 5.1):
- komplikovane intraabdominalne infekcije (vidjeti dio 4.4);
- akutni pijelonefritis;
- komplikovane infekcije urinarnog trakta (vidjeti dio 4.4);
Lijek ZERBAXA je takođe indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod
odraslih (18 godina ili starijih) (vidjeti dio 5.1):
- bolnički stečena pneumonija (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP),
uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (engl.
ventilator-associated pneumonia, VAP).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smjernice o odgovarajućoj primjeni
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučeni režim intravenskog doziranja kod odraslih pacijenata sa
klirensom kreatinina > 50 ml/min prikazan je prema vrsti infekcije u
tabeli 1.
Tabela 1: Intravenska doza ljeka ZERBAXA prema vrsti infekcije kod
odraslih pacijenata (18 godina ili starijih) sa klirensom kreatinina* >
50 ml/min
+-----------------------+-------------------+------------+----------+-----------+
| Vrsta infekcije | Doza | Učestalost | Trajanje | Trajanje |
| | | | infuzije | liječenja |
+=======================+===================+:==========:+:========:+:=========:+
| Komplikovana | 1 g | svakih | 1 sat | 4‑14 dana |
| intraabdominalna | ceftolozana/0,5 g | 8 sati | | |
| infekcija** | tazobaktama | | | |
+-----------------------+-------------------+------------+----------+-----------+
| Komplikovana | 1 g | svakih | 1 sat | 7 dana |
| infekcija urinarnog | ceftolozana/0,5 g | 8 sati | | |
| trakta | tazobaktama | | | |
| | | | | |
| Akutni pijelonefritis | | | | |
+-----------------------+-------------------+------------+----------+-----------+
| Bolnički stečena | 2 g | svakih | 1 sat | 8-14 dana |
| pneumonija, | ceftolozana/1 g | 8 sati | | |
| uključujući | tazobaktama | | | |
| pneumoniju povezanu | | | | |
| sa mehaničkom | | | | |
| ventilacijom*** | | | | |
+-----------------------+-------------------+------------+----------+-----------+
*Klirens kreatinina procijenjen pomoću Cockcroft-Gault-ove formule.
** Primjenjuje se u kombinaciji sa metronidazolom kad se sumnja na
anaerobne patogene.
*** Primjenjuje se u kombinaciji sa antibakterijskim lijekom koji
djeluje na Gram-pozitivne patogene kada je potvrđeno ili kada se sumnja
da doprinose infektivnom procesu.
Preporučeni intravenski režim doziranja za pedijatrijsku populaciju sa
procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated
glomerular filtration rate, eGFR) > 50 ml/min/1.73 m² prema vrsti
infekcije prikazano je u tabeli 2.
Tabela 2: Intravenska doza lijeka ZERBAXA prema vrsti infekcije kod
pedijatrijskih pacijenata (od rođenja* do ispod 18 godina starosti) sa
eGFR** > 50 ml/min/1.73 m²
+------------------+-----------------+-------------+------------+-------------+
| Vrsta infekcije | Doza | Učestalost | Trajanje | Trajanje |
| | | | infuzije | liječenja |
+==================+=================+=============+============+=============+
| Komplikovana | 20 mg/kg | svakih 8 | 1 sat | 5-14 |
| intraabdominalna | ceftolozana/10 | sati | | dana***** |
| infekcija*** | mg/kg | | | |
| | tazobaktama do | | | |
| | najviše 1 g | | | |
| | ceftolozana/0,5 | | | |
| | g | | | |
| | tazobaktama**** | | | |
+------------------+-----------------+-------------+------------+-------------+
| Komplikovana | 20 mg/kg | svakih 8 | 1 sat | 7-14 |
| infekcija | ceftolozana/10 | sati | | dana***** |
| urinarnog trakta | mg/kg | | | |
| | tazobaktama do | | | |
| Akutni | najviše 1 g | | | |
| pijelonefritis | ceftolozana/0,5 | | | |
| | g | | | |
| | tazobaktama**** | | | |
+------------------+-----------------+-------------+------------+-------------+
*Definisano kao > 32 nedjelje gestacionog perioda ili ≥ 7 dana
postnatalnog perioda.
**eGFR procijenjen primjenom Bedside Schwartz-ove jednačine.
***Primjenjuje se u kombinaciji sa metronidazolom kad se sumnja na
anaerobne patogene.
****Kod djece tjelesne mase > 50 kg se ne smije prekoračiti maksimalna
doza od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama.
*****Maksimalna dužina trajanja liječenja koja je prikazana može da
uključuje intravensku primjenu lijeka ZERBAXA nakon čega slijedi
upotreba odgovarajuće oralne terapije.
Posebne populacije
Starije osobe (životnog doba ≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba samo na osnovu
životnog doba (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni
klirens kreatinina > 50 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti dio 5.2).
Kod odraslih pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije
bubrega i kod odraslih pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti
bubrega, koji su na hemodijalizi, dozu treba prilagoditi kako je
navedeno u tabeli 3 (vidjeti djelove 5.1 i 6.6).
Tabela 3: Preporučeni režimi intravenskog doziranja lijeka ZERBAXA kod
odraslih pacijenata (18 godina ili starijih) sa klirensom kreatinina* ≤
50 ml/min
---------------------------------------------------------------------------
Procijenjeni Komplikovane Bolnički stečena
klirens kreatinina intraabdominalne infekcije, pneumonija, uključujući
( ml/min)* komplikovane infekcije pneumoniju povezanu sa
urinarnog trakta i akutni mehaničkom ventilacijom**
pijelonefritis**
------------------- --------------------------- ---------------------------
od 30 do 50 500 mg ceftolozana/250 mg 1 g ceftolozana/0,5 g
tazobaktama intravenski tazobaktama intravenski
svakih 8 sati svakih 8 sati
od 15 do 29 250 mg ceftolozana/125 mg 500 mg ceftolozana/250 mg
tazobaktama intravenski tazobaktama intravenski
svakih 8 sati svakih 8 sati
Terminalni stadijum Jedna udarna doza od 500 mg Jedna udarna doza od 1,5 g
bolesti bubrega uz ceftolozana/250 mg ceftolozana/0,75 g
hemodijalizu tazobaktama, nakon koje se, tazobaktama, nakon koje se,
8 sati kasnije, primjenjuje 8 sati kasnije, primjenjuje
doza održavanja od doza održavanja od
100 mg ceftolozana/50 mg 300 mg ceftolozana/150 mg
tazobaktama i zatim svakih tazobaktama i zatim svakih
8 sati tokom preostalog 8 sati tokom preostalog
perioda liječenja (na dane perioda liječenja (na dane
hemodijalize, dozu treba hemodijalize, dozu treba
primijeniti što je prije primijeniti što je prije
moguće nakon završetka moguće nakon završetka
hemodijalize) hemodijalize)
---------------------------------------------------------------------------
*Klirens kreatinina procijenjen pomoću Cockcroft‑Gault-ove formule.
**Sve doze lijeka ZERBAXA primjenjuju se intravenski tokom 1 sata i
preporučene su za sve indikacije. Trajanje liječenja treba odrediti
pridržavajući se preporuka iz tabele 1.
Nema dovoljno podataka da bi se predložio režim doziranja za
pedijatrijske pacijente sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR ≤ 50 ml/min/1.73 m²) ili terminalnim stadijumom bolesti
bubrega (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost ceftolozana/tazobaktama kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene za liječenje
bolnički stečene pneumonije (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP),
uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (engl.
ventilator-associated pneumonia, VAP).
Način primjene
Lijek ZERBAXA se za sve doze primjenjuje intravenskom infuzijom u
trajanju od 1 sata.
Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Za inkompatibilnosti vidjeti dio 6.2.
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene
vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- Preosjetljivost na bilo koji cefalosporinski antibiotik;
- Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija
kože) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskog antibiotika (npr.
peniciline ili karbapeneme).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, ponekad i sa smrtnim
ishodom (anafilaksa) (vidjeti djelove 4.3 i 4.8). Ako tokom liječenja
ceftolozanom/tazobaktamom nastupi teška alergijska reakcija, potrebno je
prekinuti primjenu lijeka i preduzeti odgovarajuće mjere.
Pacijenti koji u istoriji bolesti imaju preosjetljivost na
cefalosporine, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike mogu
takođe biti preosjetljivi i na ceftolozan, tazobaktam.
Ceftolozan,tazobaktam je kontraindikovan kod pacijenata koji u istoriji
bolesti imaju preosjetljivost na ceftolozan, tazobaktam ili
cefalosporine (vidjeti dio 4.3).
Ceftolozan, tazobaktam je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa
teškom preosjetljivošću (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija
kože) na bilo koju drugu vrstu beta‑laktamskih antibiotika (npr.
peniciline ili karbapeneme) (vidjeti dio 4.3).
Ceftolozan, tazobaktam treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata
koji u istoriji bolesti imaju bilo koju drugu vrstu reakcije
preosjetljivosti na peniciline ili druge beta‑laktamske antibiotike.
Dejstvo na funkciju bubrega
Kod odraslih pacijenata koji su primali ceftolozan, tazobaktam zapaženo
je smanjenje funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije bubrega
Dozu ceftolozana/tazobaktama treba prilagoditi na osnovu funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.2, tabela 3).
U kliničkim ispitivanjima komplikovanih intraabdominalnih infekcija i
komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis,
efikasnost ceftolozana/tazobaktama je bila manja kod odraslih pacijenata
sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega nego kod onih sa očuvanom ili
blago oštećenom funkcijom bubrega na početku ispitivanja.
Pacijente kod kojih se na početku liječenja utvrdi oštećenje funkcije
bubrega potrebno je često nadzirati zbog bilo kojih promjena u funkciji
bubrega tokom liječenja, a dozu ceftolozana/tazobaktama treba
prilagoditi prema potrebi.
Ograničenja kliničkih podataka
U klinička ispitivanja nijesu bili uključeni imunokompromitovani
pacijenti, pacijenti sa teškom neutropenijom i pacijenti sa završnim
stadijumom bolesti bubrega na hemodijalizi.
Komplikovane intraabdominalne infekcije
U ispitivanju sprovedenom na odraslim pacijentima sa komplikovanim
intraabdominalnim infekcijama, najčešća dijagnoza je bila perforacija
apendiksa ili periapendikularni apsces (420/970 [43,3%] pacijenata);
137/420 (32,6%) je imalo difuzni peritonitis na početku ispitivanja.
Približno 82% svih pacijenata u ispitivanju je imalo rezultat < 10 po
APACHE II (engl. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II), a
2,3% pacijenata je na početku ispitivanja imalo bakterijemiju. Među
klinički procijenjenim pacijentima, stopa kliničkog izlječenja uz
ceftolozan, tazobaktam je iznosila 95,9% kod 293 pacijenta mlađih od
65 godina, a 87,8% kod 82 pacijenta životnog doba od 65 godina ili
starijih.
Komplikovane infekcije urinarnog trakta
Podaci o kliničkoj efikasnosti kod odraslih pacijenata sa komplikovanom
infekcijom donjeg dijela urinarnog trakta su ograničeni. U
randomizovanom ispitivanju kontrolisanom aktivnom supstancom,
18,2% (126/693) mikrobiološki procijenjenih pacijenata je imalo
komplikovanu infekciju donjeg dijela urinarnog trakta, uključujući
60/126 pacijenata liječenih ceftolozanom/tazobaktamom. Jedan od tih
60 pacijenata je na početku ispitivanja imao bakterijemiju.
Dijareja povezana sa Clostridioides difficile
Sa ceftolozanom/tazobaktamom su prijavljeni kolitis povezan sa primjenom
antibiotika i pseudomembranozni kolitis (vidjeti dio 4.8). Ove vrste
infekcija mogu biti različite težine, u rasponu od blagih do životno
ugrožavajućih. Zato je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata
sa dijarejom tokom ili nakon primjene ceftolozana/tazobaktama. U ovim
okolnostima potrebno je razmotriti prekid terapije
ceftolozanom/tazobaktamom i primjenu potpornih mjera zajedno sa
specifičnom terapijom za Clostridioides difficile.
Rezistentni mikroorganizmi
Primjena ceftolozana/tazobaktama može dovesti do pretjeranog rasta
rezistentnih mikroorganizama. Ako tokom ili nakon liječenja nastupi
superinfekcija, potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere.
Ceftolozan, tazobaktam nije aktivan protiv bakterija koje proizvode
enzime beta‑laktamaze koji mogu da razgrade ceftolozan, a koje
komponenta tazobaktam ne inhibira (vidjeti dio 5.1).
Serokonverzija dokazana antiglobulinskim testom (Coombs-ov test) i
mogući rizik od hemolitičke anemije
Tokom terapije ceftolozanom/tazobaktamom može doći do razvoja pozitivnog
rezultata direktnog antiglobulinskog testa (DAGT) (vidjeti dio 4.8). U
kliničkim studijama nije bilo znakova hemolize kod pacijenata koji su
tokom terapije razvili pozitivan rezultat na DAGT‑u.
Sadržaj natrijuma
Ceftolozan, tazobaktam sadrži 230 mg natrijuma po bočici, što odgovara
11,5% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g za odrasle osobe
prema preporukama SZO. Sadržaj bočice rekonstituisan sa 10 ml 0,9%‑tnog
rastvora za injekcije natrijum hlorida (fiziološkog rastvora) sadrži
265 mg natrijuma po bočici, što odgovara 13,3% preporučenog maksimalnog
dnevnog unosa od 2 g za odrasle osobe prema preporukama SZO.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Na osnovu ispitivanja in vitro i in vivo, ne očekuju se značajne
interakcije ljekova između ceftolozana/tazobaktama i supstrata,
inhibitora i induktora enzima citohroma P450 (CYP).
Ispitivanja in vitro su pokazala da ceftolozan, tazobaktam i metaboliti
tazobaktama M1 nijesu inhibirali CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 i nijesu indukovali CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4
pri terapijskim koncentracijama u plazmi.
Ceftolozan i tazobaktam nijesu bili supstrati za P‑gp ili BCRP, a
tazobaktam nije bio supstrat za OCT2, in vitro pri terapijskim
koncentracijama u plazmi. In vitro podaci pokazuju da ceftolozan nije
inhibirao P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1,
OAT3, MATE1 ili MATE2‑K in vitro pri terapijskim koncentracijama u
plazmi. In vitro podaci pokazuju da ni tazobaktam niti metabolit
tazobaktama M1 ne inhibiraju P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2
ili BSEP transportere pri terapijskim koncentracijama u plazmi.
Tazobaktam je supstrat za OAT1 i OAT3. In vitro, tazobaktam je inhibirao
humane transportere OAT1 i OAT3 uz IC₅₀ vrijednosti od 118 mikrograma/ml
za OAT1, odnosno 147 mikrograma/ml za OAT3. Istovremena primjena
ceftolozana/tazobaktama sa furosemidom, supstratom OAT1 i OAT3, u
kliničkom ispitivanju nije značajno povećala izloženost furosemidu u
plazmi (odnos geometrijskih srednjih vrijednosti iznosili su 0,83 za
C_(max) i 0,87 za PIK). Međutim, aktivne supstance koje inhibiraju OAT1
ili OAT3 (npr. probenecid) mogu povećati koncentracije tazobaktama u
plazmi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Dejstva ceftolozana i tazobaktama na plodnost kod ljudi nijesu
ispitivani. Ispitivanja plodnosti na pacovima pokazala su da nema
dejstva na plodnost i parenje nakon intraperitonealne primjene
tazobaktama ili intravenske primjene ceftolozana (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni ceftolozana/tazobaktama kod trudnica.
Tazobaktam prolazi kroz placentu. Nije poznato da li ceftolozan prolazi
kroz placentu.
Ispitivanja tazobaktama na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3) bez dokaza o teratogenom dejstvu. U
ispitivanjima ceftolozana kod miševa i pacova nije bilo dokaza
reproduktivne toksičnosti ili teratogenosti. Primjena ceftolozana kod
pacova tokom trudnoće i dojenja je bila povezana sa smanjenom reakcijom
straha na zvučne nadražaje 60. postnatalnog dana kod muških mladunčadi
(vidjeti dio 5.3).
Lijek ZERBAXA treba primjenjivati tokom trudnoće samo ako očekivana
korist prevazilazi mogući rizik za trudnicu i fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se ceftolozan i tazobaktam izlučuju u majčino
mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o
tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija
lijekom ZERBAXA mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za
dijete i korist od terapije lijekom ZERBAXA za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek ZERBAXA ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Nakon primjene lijeka ZERBAXA može doći do
vrtoglavice (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Lijek ZERBAXA je procijenjen u fazi 3 kliničkih ispitivanja
kontrolisanih komparatorom kod komplikovanih intraabdominalnih infekcija
i komplikovanih infekcija urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis)
kod odraslih pacijenata.
Najčešće neželjene reakcije (≥ 3% u integrisanim ispitivanjima faze 3
komplikovanih intraabdominalnih infekcija i komplikovanih infekcija
urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis) koje su se javljale kod
pacijenata koji su primali lijek ZERBAXA su bile: mučnina, glavobolja,
konstipacija, dijareja i pireksija, a obično su bile blage ili umjereno
teške.
Lijek ZERBAXA je procijenjen u fazi 3 kliničkih ispitivanja
kontrolisanih komparatorom kod bolnički stečene pneumonije kod odraslih
pacijenata, uključujući i pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom.
Najčešće neželjene reakcije (≥ 5% u kliničkom ispitivanju faze 3 kod
bolnički stečene pneumonije, uključujući i pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom) koje su se javile kod pacijenata koji su
primali lijek ZERBAXA su bile dijareja, povišena vrijednost alanin
aminotransferaze i povišena vrijednost aspartat aminotransferaze, a
obično su bile blage ili umjereno teške.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tokom kliničkih ispitivanja sa lijekom ZERBAXA kod odraslih
identifikovane su sljedeće neželjene reakcije. Neželjene reakcije su
klasifikovane prema MedDRA klasi sistema organa i učestalosti.
Kategorije učestalosti su određene prema sljedećoj konvenciji: često (≥
1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100) (vidjeti tabelu 4).
Tabela 4: Neželjene reakcije identifikovane tokom kliničkih ispitivanja
kod odraslih sa ceftolozanom/tazobaktamom
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Klasa sistema organa | Često | Povremeno |
| | | |
| | (≥ 1/100 do < 1/10) | (≥ 1/1000 do < |
| | | 1/100) |
+===========================+===========================+====================+
| Infekcije i infestacije | kolitis uzrokovan | kandidijaza |
| | bakterijom Clostridioides | uključujući |
| | difficile² | orofaringealnu i |
| | | vulvovaginalnu |
| | | kandidijazu¹, |
| | | kolitis uzrokovan |
| | | bakterijom |
| | | Clostridioides |
| | | difficile¹, |
| | | gljivične |
| | | infekcije |
| | | urinarnog trakta¹, |
| | | infekcije |
| | | uzrokovane |
| | | bakterijom |
| | | Clostridioides |
| | | difficile² |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | trombocitoza¹ | anemija¹ |
| sistema | | |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i | hipokalemija¹ | hiperglikemija¹, |
| ishrane | | hipomagnezemija¹, |
| | | hipofosfatemija¹ |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica¹, anksioznost¹ | |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja¹, vrtoglavica¹ | ishemijski moždani |
| sistema | | udar¹ |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Kardiološki poremećaji | | atrijalna |
| | | fibrilacija¹, |
| | | tahikardija¹, |
| | | angina pektoris¹ |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji | hipotenzija¹ | flebitis¹, venska |
| | | tromboza¹ |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i | | dispnea¹ |
| medijastinalni poremećaji | | |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina¹, dijareja³, | gastritis¹, |
| poremećaji | konstipacija¹, | distenzija |
| | povraćanje³, bol u | abdomena¹, |
| | abdomenu¹ | dispepsija¹, |
| | | flatulencija¹, |
| | | paralitički ileus¹ |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | osip¹ | urtikarija¹ |
| potkožnog tkiva | | |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i | | oštećenje funkcije |
| urinarnog sistema | | bubrega¹, |
| | | insuficijencija |
| | | bubrega¹ |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija¹, reakcije na | |
| reakcije na mjestu | mjestu primjene infuzije¹ | |
| primjene | | |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
| Ispitivanja | povećane vrijednosti | pozitivan rezultat |
| | alanin aminotransferaze³, | Coombs-ovog |
| | povećane vrijednosti | testa³, povećane |
| | aspartat | vrijednosti |
| | aminotransferaze³, | gama-glutamil |
| | povećane vrijednosti | transpeptidaze |
| | transaminaza², odstupanje | (GGT) u serumu¹, |
| | u rezultatima testova | povećane |
| | funkcije jetre², povećane | vrijednosti |
| | vrijednosti alkalne | alkalne fosfataze |
| | fosfataze u krvi², | u serumu¹, |
| | povećane vrijednosti | pozitivan rezultat |
| | gama-glutamiltransferaze² | testa na bakterije |
| | | iz roda |
| | | Clostridioides² |
+---------------------------+---------------------------+--------------------+
¹ Specifično za indikacije komplikovanih intraabdominalnih infekcija,
akutnog pijelonefritisa i komplikovanih infekcija mokraćnog sistema
liječenih lijekom ZERBAXA (1 g + 0,5 g intravenski svakih 8 sati) do 14
dana.
² Specifično za indikaciju bolnički stečene pneumonije, uključujući
pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom liječenu lijekom ZERBAXA
(2 g/1 g intravenski svakih 8 sati) do 14 dana.
³ Primjenjivo na sve indikacije: komplikovane intraabdominalne
infekcije, akutni pijelonefritis, komplikovane infekcije urinarnog
trakta i bolnički stečenu pneumoniju, uključujući pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom.
Pedijatrijska populacija
Procjena bezbjednosti u pedijatrijskoj populaciji, uzrasta od rođenja do
18. godine, bazirana je na podacima o bezbjednosti iz dvije studije u
kojima je 70 pacijenata sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama i
100 pacijenata sa komplikovanim infekcijama urinarnog trakta
(uključujući akutni pijelonefritis) primalo lijek ZERBAXA. Bezbjednosni
profil kod ovih 170 pacijenata bio je generalno sličan bezbjednosnom
profilu uočenom kod odraslih sa komplikovanim intraabdominalnim
infekcijama i komplikovanim infekcijama urinarnog trakta (uključujući
akutni pijelonefritis). U pedijatrijskoj populaciji uočene su tri
dodatne neželjene reakcije: neutropenija, povećanje apetita i disgeuzija
(javljanje u svim učestalostima). Najčešće neželjene reakcije (≥ 2% u
objedinjenim pedijatrijskim studijama faze 2) koje se javljaju kod
pacijenata koji su dobijali lijek ZERBAXA bili su dijareja, povišene
vrijednosti alanin aminotransferaze i povišene vrijednosti aspartat
aminotransferaze. Podaci o bezbjednosti kod pacijenata mlađih od 3
mjeseca sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama su ograničeni.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Laboratorijske vrijednosti
Tokom terapije lijekom ZERBAXA mogu se razviti pozitivni rezultati
direktnog Coombs-ovog testa. U kliničkim ispitivanjima kod komplikovanih
intraabdominalnih infekcija i komplikovanih infekcija urinarnog trakta
kod odraslih, incidenca serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat
direktnog Coombs-ovog testa bila je 0,2% kod pacijenata koji su primali
lijek ZERBAXA i 0% kod pacijenata koji su primali komparator. Incidenca
serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat direktnog Coombs-ovog
testa bila je 31,2% kod pacijenata koji su primali lijek ZERBAXA u
kliničkom ispitivanju kod bolnički stečene pneumonije kod odraslih,
uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom i 3,6% kod
pacijenata koji su primali meropenem. Incidenca serokonverzije koju
pokazuje pozitivni rezultat direktnog Coombs-ovog testa iznosila je
45,3% kod pacijenata koji su primali lijek ZERBAXA i 33,3% kod
pacijenata koji su primali lijek meropenem u kliničkim ispitivanjima kod
komplikovane intraabdomilane infekcije u pedijatrijskoj populaciji.
Incidenca serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat direktnog
Coombs-ovog testa iznosila je 29,7% kod pacijenata koji su primali lijek
ZERBAXA i 8,7% kod pacijenata koji su primali lijek meropenem u
kliničkim ispitivanjima kod komplikovane infekcije urinarnog trakta u
pedijatrijskoj populaciji.U kliničkim ispitivanjima ni u jednoj
terapijskoj grupi nije bilo dokaza hemolize kod pacijenata kod kojih se
razvio pozitivan direktni Coombs-ov test.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema iskustva sa predoziranjem lijekom ZERBAXA. Najviša pojedinačna doza
lijeka ZERBAXA primijenjena u kliničkim ispitivanjima je bila 3 g/1,5 g
ceftolozana/tazobaktama i to kod zdravih dobrovoljaca.
U slučaju predoziranja, primjenu lijeka ZERBAXA treba prekinuti i uvesti
opšte potporno liječenje. Lijek ZERBAXA se može ukloniti hemodijalizom.
Približno je 66% ceftolozana, 56% tazobaktama i 51% metabolita
tazobaktama M1 bilo uklonjeno dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
ostali cefalosporini i penemi
ATC kod: J01DI54
Mehanizam dejstva
Ceftolozan pripada grupi cefalosporinskih antibiotika. Ceftolozan
ostvaruje svoje baktericidno dejstvo vezivanjem za važne proteine koji
vežu penicilin (engl. penicillin-binding proteins, PBPs), što rezultira
inhibicijom sinteze bakterijskog ćelijskog zida i posljedično smrti
ćelije.
Tazobaktam je beta‑laktam strukturno sličan penicilinima. On je
inhibitor mnogih beta‑laktamaza molekulske klase A, uključujući enzime
CTX‑M, SHV i TEM. Vidjeti u nastavku.
Mehanizmi rezistencije
Mehanizmi bakterijske rezistencije na ceftolozan, tazobaktam uključuju:
i. proizvodnju beta-laktamaza koje mogu dovesti do hidrolize
ceftolozana i koje nijesu inhibirane tazobaktamom (vidjeti u
nastavku)
ii. modifikaciju PBPs.
Tazobaktam ne inhibira sve enzime klase A.
Dodatno, tazobaktam ne inhibira sljedeće vrste beta‑laktamaza:
i. AmpC enzime (koje proizvode Enterobacterales)
ii. serinske karbapenemaze (npr. karbapenemaze bakterije Klebsiella
pneumoniae [KPCs])
iii. metalo‑beta‑laktamaze (npr. New Delhi metalo‑beta‑laktamazu [NDM])
iv. beta‑laktamaze Ambler klase D (OXA‑karbapenemaze).
Odnosi farmakokinetike/farmakodinamike
Kao najbolji pokazatelj efikasnosti ceftolozana u životinjskim modelima
infekcije pokazalo se vrijeme za koje koncentracija ceftolozana u plazmi
premašuje minimalnu inhibitornu koncentraciju za organizam koji uzrokuje
infekciju.
Za tazobaktam je utvrđeno da je farmakodinamski indeks povezan sa
efikasnošću procenta doznog intervala tokom koga koncentracija
tazobaktama u plazmi premašuje graničnu vrijednost (%T > granične
vrijednosti). Utvrđeno je da je vrijeme iznad granične koncentracije
parametar koji najbolje predviđa efikasnost tazobaktama u in vitro i in
vivo pretkliničkim modelima.
Granične vrijednosti kod ispitivanja osjetljivosti
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije koje je
ustanovio Evropski komitet za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne
ljekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing, EUCAST) su sljedeće:
+------------------+---------------------+-------------------------------------+
| | | Minimalne inhibitorne koncentracije |
| | | (mg/l) |
+------------------+---------------------+-----------------+-------------------+
| Patogen | Vrsta infekcije | Osjetljiv | Rezistentan |
+==================+=====================+:===============:+==================:+
| Enterobacterales | Komplikovane | ≤ 2 | > 2 |
| | intraabdominalne | | |
| | infekcije* | | |
| | | | |
| | Komplikovane | | |
| | infekcije urinarnog | | |
| | trakta* | | |
| | | | |
| | Akutni | | |
| | pijelonefritis* | | |
| | | | |
| | Bolnički stečena | | |
| | pneumonija, | | |
| | uključujući | | |
| | pneumoniju povezanu | | |
| | sa mehaničkom | | |
| | ventilacijom** | | |
+------------------+---------------------+-----------------+-------------------+
| P. aeruginosa | Komplikovane | ≤ 4 | > 4 |
| | intraabdominalne | | |
| | infekcije* | | |
| | | | |
| | Komplikovane | | |
| | infekcije urinarnog | | |
| | trakta* | | |
| | | | |
| | Akutni | | |
| | pijelonefritis* | | |
| | | | |
| | Bolnički stečena | | |
| | pneumonija, | | |
| | uključujući | | |
| | pneumoniju povezanu | | |
| | sa mehaničkom | | |
| | ventilacijom** | | |
+------------------+---------------------+-----------------+-------------------+
| H. influenzae | Bolnički stečena | ≤ 0,5 | > 0,5 |
| | pneumonija, | | |
| | uključujući | | |
| | pneumoniju povezanu | | |
| | sa mehaničkom | | |
| | ventilacijom** | | |
+------------------+---------------------+-----------------+-------------------+
*Na osnovu 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama, intravenski svakih 8 sati.
**Na osnovu 2 g ceftolozana/1 g tazobaktama, intravenski svakih 8 sati.
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
U kliničkim ispitivanjima je pokazana efikasnost protiv patogena
navedenih za svaku indikaciju posebno, koji su bili osjetljivi na lijek
ZERBAXA in vitro:
Komplikovane intraabdominalne infekcije
Gram‑negativne bakterije
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Gram‑pozitivne bakterije
Streptococcus anginosus
Streptococcus constellatus
Streptococcus salivarius
Komplikovane infekcije urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis
Gram‑negativne bakterije
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Bolnički stečena pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom
Gram-negativne bakterije
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Klinička efikasnost protiv sljedećih patogena nije ustanovljena, iako
ispitivanja in vitro ukazuju na to da bi mogli biti osjetljivi na lijek
ZERBAXA u odsustvu stečenih mehanizama rezistencije:
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Klebsiella (Enterobacter) aerogenes
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Serratia liquefaciens
In vitro podaci ukazuju da sljedeće vrste nijesu osjetljive na
ceftolozan, tazobaktam:
Staphylococcus aureus
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Pedijatrijska populacija
Lijek ZERBAXA je procjenjivan u dvije slijepe, randomizovane,
aktivno-kontrolisane kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji od
rođenja (definisano kao > 32 nedjelje gestacionog perioda i ≥ 7 dana
postnatalnog perioda) do uzrasta ispod 18 godina starosti, jedna kod
pacijenata sa komplikovanom intraabdominalnom infekcijom (u kombinaciji
sa metronidazolom), a druga kod pacijenata sa komplikovanom infekcijom
urinarnog trakta i akutnim pijelonefritisom. Primarni ciljevi u ovim
studijama bili su procjena bezbjednosti i podnošljivosti
ceftolozana/tazobaktama; efikasnost je bila sekundarni deskriptivni
parametar praćenja. Pacijenti mlađi od 18 godina sa eGFR< 50
ml/min/1.73m² (procijenjeno upotrebom Bedside Schwartz-ove jednačine)
nijesu bili uključeni u ovu kliničku studiju. Dodatno, podaci o
pacijentima mlađim od tri mjeseca sa komplikovanom intraabdominalnom
infekcijom su veoma ograničeni (jedan pacijent u grupi za lijek
ZERBAXA). U pedijatrijskoj populaciji pacijenata sa komplikovanim
intraabdominalnim infekcijama stopa kliničkog izlječenja pri utvrđivanju
izlječenja (modifikovana populacija predviđena za liječenje [engl.
modified intent to treat, MITT]) iznosila je 80,0% (56/70) za lijek
ZERBAXA u odnosu na 100,0% (21/21) za meropenem. U pedijatrijskoj
populaciji pacijenata sa akutnim pijelonefritisom i komplikovanim
infekcijama urinarnog trakta, stopa mikrobiološke eradikacije pri
utvrđivanju izlječenja (modifikovana populacija predviđena za liječenje
u skladu sa mikrobiološkim nalazima [engl. microbiologically modified
intent to treat, mMITT]) iznosila je 84,5% (60/71) za lijek ZERBAXA u
odnosu na 87,5% (21/24) za meropenem.
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka ZERBAXA u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije kod bolnički stečenih pneumonija, uključujući pneumonije
povezane sa mehaničkom ventilacijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Vrijednosti C_(max) i PIK ceftolozana/tazobaktama se povećavaju
približno proporcionalno dozi nakon primjene pojedinačne doze
ceftolozana u rasponu od 250 mg do 3 g i nakon primjene pojedinačne doze
tazobaktama u rasponu od 500 mg do 1,5 g. Nije zapažena primjetna
kumulacija ceftolozana/tazobaktama nakon višestrukih intravenskih
infuzija tokom 1 sata ceftolozana/tazobaktama u dozama od 1 g/0,5 g ili
2 g/1 g svakih 8 sati u periodu do najviše 10 dana kod zdravih odraslih
osoba sa očuvanom funkcijom bubrega. Poluvrijeme eliminacije (t_(½))
ceftolozana ili tazobaktama ne zavisi od primijenjene doze.
Distribucija
Vezivanje ceftolozana i tazobaktama za proteine plazme kod ljudi je malo
(približno 16% do 21% za ceftolozan, odnosno 30% za tazobaktam). Srednja
vrijednost (koeficijent varijacije, CV%) volumena distribucije
ceftolozana/tazobaktama u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih
odraslih muškaraca (n = 51) nakon pojedinačne intravenske doze od 1 g +
0,5 g iznosila je 13,5 l (21%) za ceftolozan i 18,2 l (25%) za
tazobaktam, slično zapremini ekstracelularne tečnosti.
Nakon 1 sata intravenske infuzije ceftolozana/tazobaktama u dozi od 2
g/1 g ili dozi prilagođenoj prema funkciji bubrega primijenjenoj svakih
8 sati kod odraslih pacijenata koji su na mehaničkoj ventilaciji sa
dokazanom pneumonijom ili sumnjom na pneumoniju (N=22), koncentracije
ceftolozana i tazobaktama u tečnosti koja oblaže plućni epitel bile su
veće od 8 mikrograma/ml za ceftolozan, odnosno 1 mikrogram /ml za
tazobaktam tokom 100% intervala doziranja. Srednje vrijednosti odnosa
PIK-ova u plućnom epitelu i slobodnoj plazmi iznosile su približno 50%
za ceftolozan i približno 62% za tazobaktam, i slične su onima kod
zdravih odraslih ispitanika koji su primili 1 g/0,5 g
ceftolozana/tazobaktama (približno 61% za ceftolozan, odnosno 63% za
tazobaktam).
Biotransformacija
Ceftolozan se eliminiše urinom u nepromijenjenom obliku, pa izgleda da
se ne metaboliše u obimnijem stepenu. Hidrolizom beta‑laktamskog prstena
tazobaktama nastaje farmakološki neaktivan metabolit tazobaktama M1.
Eliminacija
Ceftolozan, tazobaktam i metabolit tazobaktama M1 se eliminišu putem
bubrega. Nakon intravenske primjene pojedinačne doze
ceftolozana/tazobaktama od 1 g + 0,5 g kod zdravih odraslih muškaraca,
više od 95% ceftolozana se izlučilo urinom u nepromijenjenom obliku.
Više od 80% tazobaktama se izlučilo kao nepromijenjeno jedinjenje, dok
se preostala količina izlučila kao metabolit tazobaktama M1. Nakon
pojedinačne doze ceftolozana/tazobaktama, renalni klirens ceftolozana
(3,41 ‑ 6,69 l/sat) je bio sličan klirensu iz plazme (4,10 ‑ 6,73 l/sat)
i sličan brzini glomerularne filtracije nevezane frakcije, što ukazuje
na to da se ceftolozan eliminiše putem bubrega glomerularnom
filtracijom.
Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije ceftolozana kod
zdravih odraslih osoba sa očuvanom funkcijom bubrega iznosi približno
3 sata, a tazobaktama 1 sat.
Linearnost/nelinearnost
Vrijednosti C_(max) i PIK ceftolozana/tazobaktama se povećavaju
proporcionalno dozi. Koncentracije ceftolozana/tazobaktama u plazmi se
nijesu značajno povećale nakon višestrukih intravenskih infuzija u
dozama do 2,0 g/1,0 g primjenjivanih svakih 8 sati u periodu do najviše
10 dana kod zdravih odraslih osoba sa očuvanom funkcijom bubrega.
Poluvrijeme eliminacije (t_(½)) ceftolozana ne zavisi od primjenjene
doze.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ceftolozan, tazobaktam i metabolit tazobaktama M1 se eliminišu putem
bubrega.
Geometrijska srednja vrijednost PIK ceftolozana normalizovana na dozu se
povećala do 1,26 puta kod odraslih sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega, do 2,5 puta kod odraslih sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega i do 5 puta kod odraslih sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u
poređenju sa zdravim odraslim osobama sa očuvanom funkcijom bubrega.
Geometrijska srednja vrijednost PIK tazobaktama normalizovana na dozu se
povećala do približno 1,3 puta, 2 puta, odnosno 4 puta. Da bi se održale
sistemske izloženosti slične izloženostima kod osoba sa očuvanom
funkcijom bubrega, potrebno je prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Kod odraslih u terminalnom stadijumu bolesti bubrega koji su na
hemodijalizi, približno dvije trećine primijenjene doze
ceftolozana/tazobaktama se ukloni hemodijalizom. Kod odraslih u
terminalnom stadijumu bolesti bubrega koji su na hemodijalizi sa
komplikovanim intraabdominalnim infekcijama ili, komplikovanim
infekcijama urinarnog trakta (uključujući akutni pijelonefritis),
preporučena doza je pojedinačna udarna doza od 500 mg/250 mg
ceftolozana/tazobaktama nakon koje slijedi primjena doze održavanja od
100 mg/50 mg ceftolozana/tazobaktama svakih 8 sati tokom preostalog
perioda terapije. Kod odraslih u terminalnom stadijumu bolesti bubrega
koji su na hemodijalizi i bolnički stečenom pneumonijom, uključujući
pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom, preporučena doza je
jednokratna udarna doza od 1,5 g/0,75 g ceftolozana/tazobaktama nakon
koje slijedi primjena doze održavanja od 300 mg/150 mg svakih 8 sati
tokom preostalog perioda liječenja. Kod hemodijalize, dozu treba
primijeniti odmah nakon završetka dijalize (vidjeti dio 4.2).
Pojačan renalni klirens
Nakon jedne jednosatne intravenske infuzije ceftolozana/tazobaktama u
dozi od 2 g/1 g kritično oboljelim odraslim pacijentima sa CrCl-om od
180 ml/min (N=10) ili većim, srednja vrijednost terminalnog poluvremena
eliminacije ceftolozana iznosila je 2,6 sati, a tazobaktama 1,5 sat.
Koncentracija slobodnog ceftolozana u plazmi bila je veća od 8
mikrograma/ml tokom 70% 8-satnog perioda; koncentracija slobodnog
tazobaktama bila je veća od 1 mikrogram/ml tokom 60% 8-satnog perioda.
Ne preporučuje se prilagođavanje doze ceftolozana/tazobaktama kod
odraslih sa bolnički stečenom pneumonijom, uključujući pneumoniju
povezanu sa mehaničkom ventilacijom i pojačanim renalnim klirensom.
Oštećenje funkcije jetre
Budući da se ceftolozan, tazobaktam ne metabolišu u jetri, ne očekuje se
da će oštećenje funkcije jetre uticati na sistemski klirens
ceftolozana/tazobaktama. Ne preporučuje se prilagođavanje doze
ceftolozana/tazobaktama kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti dio 4.2).
Starije osobe
U analizi populacione farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nijesu
zapažene klinički značajne razlike u izloženosti u odnosu na životno
doba. Ne preporučuje se prilagođavanje doze ceftolozana/tazobaktama samo
na osnovu žvotnog doba.
Pedijatrijski pacijenti
Za preporuku o dozi za lijek ZERBAXA za pedijatrijske pacijente sa
komplikovanim intraabdominalnim infekcijama i komplikovanim infekcijama
urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis, vidjeti tabelu 2 u dijelu
4.2.
Farmakokinetički parametri za ceftolozan i tazobaktam kod pedijatrijskih
pacijenata (mlađih od 18 godina starosti) procjenjivani su u jednoj
kliničkoj studiji faze 1 (kod potvrđene ili kod sumnje na Gram-negativnu
infekciju) i dvije kliničke studije faze 2 (kod komplikovanih
intraabdominalnih infekcija ili kod komplikovanih infekcija urinarnog
trakta, uključujući pijeloneftiris). Podaci iz ove tri studije su
objedinjeni i sprovedeno je populaciono farmakokinetičko modelovanje da
bi se procijenile individualne vrijednosti PIK i C_(max) u stanju
dinamičke ravnoteže kod pedijatrijske populacije, kao i da bi se
izvršile simulacije za procjenu vjerovatnoće postizanja
farmakokinetičkog/farmakodinamičkog cilja (engl. probability of target
attainment, PTA).
Individualno stanje ravnoteže (steady-state), PIK i C_(max) za
ceftolozan i tazobaktam, kod pedijatrijskih pacijenata starosti između 2
i 18 godina sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama ili
komplikovanim infekcijama urinarnog trakta bile su slične kao kod
odraslih. Postoji ograničeno iskustvo o primjeni ceftolozana i
tazobaktama kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.
Preporučeni režimi doziranja kod ovih pedijatrijskih pacijenata
zasnovani su na simulacijama sprovedenim upotrebom populacionih
farmakokinetičkih modela i ne očekuju se klinički relevantne razlike u
vrijednostima PIK i C_(max) u stanju dinamičke ravnoteže između
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine i starije djece i odraslih.
Nije bilo dovoljno kliničkih farmakokinetičkih podataka kod
pedijatrijskih pacijenata sa eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m² sa komplikovanim
intraabdominalnim infekcijama ili komplikovanim infekcijama urinarnog
trakta da bi se preporučio režim doziranja za pedijatrijske pacijente sa
eGFR ≤ 50 ml/min/1.73 m².
Pol
U analizi populacione farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nijesu
zapažene klinički značajne razlike u vrijednostima PIK ceftolozana i
tazobaktama. Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu pola.
Etnička pripadnost
U analizi populacione farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nijesu
zapažene klinički značajne razlike u vrijednostima PIK
ceftolozana/tazobaktama između pripadnika bijele rase i svih drugih
etničkih zajednica. Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu
rase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza kod odraslih i juvenilnih životinja, ili
genotoksičnosti. Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti
ceftolozana/tazobaktama.
U pretkliničkim ispitivanjima su zapažena dejstva samo pri izloženostima
koje su bile znatno veće od maksimalnih izloženosti kod ljudi, što
ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.
Neželjene reakcije koje nijesu zabilježene u kliničkim ispitivanjima,
ali su zapažene kod životinja pri stepenu izloženosti sličnom stepenu
izloženosti kod ljudi i sa mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile
su sljedeće: ceftolozan primijenjen kod ženki pacova tokom graviditeta i
dojenja je bio povezan sa smanjenom reakcijom na zvučne nadražaje
60. postnatalnog dana kod muške mladunčadi kada su njihove majke primale
doze od 300 i 1,000 mg/kg/dan. Kod pacova je doza od 300 mg/kg/dan bila
povezana sa vrijednošću izloženosti ceftolozanu u plazmi (PIK) koja je
bila manja od vrijednosti PIK ceftolozana u plazmi kod najviših
preporučenih terapijskih doza od 2 grama svakih 8 sati.
Kod pacova je perinatalni/postnatalni razvoj bio narušen (smanjena
tjelesna masa mladunčadi, povećanje mrtvorođenosti, povećanje
mortaliteta mladunčadi) u poređenju sa toksičnošću za majku nakon
intraperitonealne primjene tazobaktama.
Procjena rizika za okolinu (engl. Environmental risk assessment, ERA)
Ispitivanja procjene rizika za okolinu pokazala su da jedna od aktivnih
supstanci, ceftolozan, može predstavljati rizik za organizme površinskih
voda (vidjeti dio 6.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid;
Arginin;
Limunska kiselina, bezvodna.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja: 3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:
Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička
stabilnost lijeka za primjenu tokom 24 sata na sobnoj temepraturi ili
4 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Lijek je fotosenzitivan i
potrebno ga je zaštititi od svjetlosti kada se ne čuva u originalnom
pakovanju.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora primijeniti odmah nakon
rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uslovi
čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika i normalno lijek ne bi
trebao da se čuva duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim
ako su rekonstitucija i razblaživanje sprovedeni u kontrolisanim i
validiranim aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti
odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od 20 ml (providno staklo tipa I) sa
čepom (bromobutilna guma) i zaštitnim zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 10 bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Jedna bočica je samo za jednokratnu upotrebu.
Kod pripreme rastvora za infuziju obavezno se pridržavati aseptičnog
postupka pripreme.
Priprema doza
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju za jednu bočicu se
rekonstituiše sa 10 ml vode za injekcije ili rastvora za injekciju
natrijum hlorida od 9 mg /ml (0,9%) po bočici; nakon rekonstitucije
bočicu treba nježno protresti kako bi se prašak rastvorio. Finalna
zapremina iznosi približno 11,4 ml po bočici. Dobijena koncentracija je
približno 132 mg /ml (88 mg/ml ceftolozana i 44 mg/ml tazobaktama) po
bočici.
PAŽNJA: REKONSTITUISANI RASTVOR NIJE NAMIJENJEN ZA DIREKTNO
INJEKTOVANJE.
Rastvor za infuziju lijeka ZERBAXA je bistar i bezbojan do svijetložute
boje.
Varijacije u boji unutar tog raspona ne utiču na jačinu lijeka.
Vidjeti dio 4.2 za preporučene režime doziranja lijeka ZERBAXA na osnovu
indikacije i funkcije bubrega. Priprema svake doze prikazana je u
nastavku teksta.
Uputstvo za pripremu doza za odrasle u INFUZIONOJ KESI:
Za pripremu doze od 2 g ceftolozana/1 g tazobaktama: pomoću šprica
izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz dvije bočice (približno 11,4 ml
po bočici) i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%-tnog
rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog
rastvora za injekciju glukoze.
Za pripremu doze od 1,5 g ceftolozana/0,75 g tazobaktama: pomoću šprica
izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz jedne bočice (približno 11,4 ml
po bočici) i 5,7 ml rekonstituisanog sadržaja iz druge bočice i dodajte
ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%-tnog rastvora za injekciju
natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju
glukoze.
Za pripremu doze od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama: pomoću šprica
izvucite sav rekonstituisani sadržaj (približno 11,4 ml) iz bočice i
dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%-tnog rastvora za
injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za
injekciju glukoze.
Za pripremu doze od 500 mg ceftolozana/250 mg tazobaktama: izvucite 5,7
ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu
koja sadrži 100 ml 0,9%‑tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida
(fiziološki rastvor) ili 5%‑tnog rastvora za injekciju glukoze.
Za pripremu doze od 300 mg ceftolozana/150 mg tazobaktama: izvucite 3,5
ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu
koja sadrži 100 ml 0,9%‑tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida
(fiziološki rastvor) ili 5%‑tnog rastvora za injekciju glukoze.
Za pripremu doze od 250 mg ceftolozana/125 mg tazobaktama: izvucite 2,9
ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu
koja sadrži 100 ml 0,9%‑tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida
(fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.
Za pripremu doze od 100 mg ceftolozana/50 mg tazobaktama: izvucite 1,2
ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu
koja sadrži 100 ml 0,9%‑tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida
(fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.
Uputstvo za pripremu pedijatrijskih doza u INFUZIONOJ KESI ili u
INFUZIONOM ŠPRICU:
NAPOMENA: Sljedeća procedura opisuje korake za pripremu 100 ml osnovnog
rastvora sa konačnom koncentracijom od 10 mg/ml ceftolozana /5 mg /ml
tazobaktama. Zapremina osnovnog rastvora koji se daje pedijatrijskom
pacijentu će se zasnivati na izračunavanju odgovarajuće doze na osnovu
tjelesne mase pacijenta (vidjeti dio 4.2). Dati su detaljni koraci i
proračuni.
1. Priprema osnovnog rastvora (100 ml rastvora koji sadrži 10 mg/ml
ceftolozana/5 mg/ml tazobaktama): Pomoću šprica izvucite sav
rekonstituisani sadržaj iz bočice (približno 11,4 ml) i dodajte ga u
infuzionu kesu koja sadrži 89 ml 0,9%-tnog rastvora za injekciju
natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za
injekciju glukoze.
2. Priprema potrebne količine osnovnog rastvora za infuziju:
a. Izračunajte odgovarajuću količinu lijeka ZERBAXA (u mg) za
primjenu potrebne doze pedijatrijskom pacijentu. Na osnovu doze
u mg, izračunajte odgovarajuću zapreminu osnovnog rastvora od 10
mg/ml ceftolozana/5 mg/ml tazobaktama koja će se primijeniti.
Vidjeti u nastavku tabelu 5 za potvrdu proračuna. Imajte u vidu
da tabela NE sadrži sve moguće izračunate doze, ali se može
koristiti za procjenu približne zapremine kako bi se potvrdio
proračun.
b. Prenesite adekvatno izračunatu zapreminu osnovnog rastvora u
infuzionu kesu ili infuzioni špric odgovarajuće veličine.
Vrijednosti prikazane u tabeli 5 su približne i možda će biti
potrebno zaokružiti ih na najbližu gradaciju šprica odgovarajuće
veličine za manje zapremine.
Tabela 5: Priprema lijeka ZERBAXA za pedijatrijske pacijente (od
rođenja* do uzrasta ispod 18 godina) iz osnovnog rastvora od 100 ml koji
sadrži 10 mg/ml ceftolozana/5 mg /ml tazobaktama
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Doza lijeka | Tjelesna | Izračunata | Izračunata | Zapremina |
| ZERBAXA | masa (kg) | količina | količina | osnovnog |
| (mg/kg) | | ceftolozana | tazobaktama | rastvora za |
| | | (mg) | (mg) | davanje |
| | | | | pacijentu |
| | | | | (ml) |
+:=============:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| 20 mg/kg | 50 i više | 1000 | 500 | 100 |
| ceftolozana / | | | | |
| 10 mg/kg | | | | |
| tazobaktama** | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 40 | 800 | 400 | 80 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 30 | 600 | 300 | 60 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 20 | 400 | 200 | 40 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 15 | 300 | 150 | 30 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 10 | 200 | 100 | 20 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 5 | 100 | 50 | 10 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 3 | 60 | 30 | 6 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 1,5 | 30 | 15 | 3 |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
* Definisano kao > 32 nedjelje gestacionog perioda i ≥ 7 dana
postanatalnog perioda.
**Kod djece tjelesne mase > 50 kg sa eGFR > 50 ml/min/1,73 m² se ne
smije prekoračiti maksimalna doza od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama.
Jedna od aktivnih supstanci, ceftolozan, može imati štetne uticaje
ukoliko dospije u vodenu sredinu (vidjeti dio 5.3). Nemojte bacati bilo
koje neiskorišćene ljekove ili otpadni materijal u otpadne vode. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ove mjere će
pomoći u očuvanju životne sredine.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3965 - 7522
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
25.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine