Zepatier uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
ZEPATIER, 50 mg + 100 mg, film tableta
INN: elbasvir, grazoprevir
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 50 mg elbasvira i 100 mg grazoprevira.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 87,02 mg laktoze (u obliku monohidrata) i
69,85 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bež, ovalna tableta, dimenzije 21 mm x 10 mm, sa utisnutom oznakom "770"
na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek ZEPATIER je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa C kod
odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 godina ili starijih,
tjelesne mase najmanje 30 kg (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).
Za aktivnost protiv specifičnih genotipova virusa hepatitisa C (HCV)
vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom ZEPATIER mora započeti i nadzirati ljekar sa iskustvom
u liječenju pacijenata sa hroničnim hepatitisom C.
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno.
Preporučeni režimi i trajanje terapije su prikazani u Tabeli 1 u
nastavku (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1):
Tabela 1: Preporučena terapija lijekom ZEPATIER za liječenje hronične
infekcije virusom hepatitisa C kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom
ili bez nje (samo Child-Pugh stadijum A)
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Genotip HCV-a | Liječenje i trajanje liječenja |
+====================+=================================================+
| 1a | Lijek ZEPATIER tokom 12 nedjelja |
| | |
| | Kako bi se minimizovao rizik od neuspjeha |
| | liječenja, treba razmotriti |
| | |
| | 16-nedjeljno liječenje lijekom ZEPATIER |
| | zajedno sa ribavirinomA kod pacijenata sa |
| | početnim nivoom HCV RNK >800 000 i.j./ml |
| | i/ili prisutnim specifičnim NS5A |
| | polimorfizmima koji uzrokuju najmanje |
| | petostruko smanjenje aktivnosti elbasvira |
| | (vidjeti odjeljak 5.1). |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| 1b | Lijek ZEPATIER tokom 12 nedjelja |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| 4 | Lijek ZEPATIER tokom 12 nedjelja |
| | |
| | Kako bi se minimizovao rizik od neuspjeha |
| | liječenja, treba razmotriti 16-nedjeljno |
| | liječenje lijekom ZEPATIER zajedno sa |
| | ribavirinomA, kod pacijenata sa početnim |
| | nivoom HCV RNK >800 000 i.j./ml (vidjeti |
| | odjeljak 5.1). |
+--------------------+-------------------------------------------------+
A U kliničkim ispitivanjima kod odraslih, doza ribavirina se određivala
prema tjelesnoj masi (<66 kg=800 mg/dan, 66 do 80 kg=1000 mg/dan, 81 do
105 kg=1200 mg/dan, >105 kg=1400 mg/dan), a primjenjivala se podijeljena
u dvije doze, zajedno sa hranom.
Za specifična uputstva za doziranje ribavirina, uključujući
prilagođavanje doze, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.
Pacijente treba uputiti da ako se povraćanje javi tokom 4 sata od
primjene doze, mogu uzeti dodatnu tabletu do 8 sati prije sljedeće doze.
Ako se povraćanje javi više od 4 sata od primjene doze, nije potrebna
dodatna doza.
Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka ZEPATIER tokom 16 sati od
vremena kada obično uzima lijek ZEPATIER, pacijenta treba savjetovati da
uzme lijek ZEPATIER što prije moguće i da zatim uzme sljedeću dozu
lijeka ZEPATIER u uobičajeno vrijeme. Ako je od vremena kada se lijek
ZEPATIER obično uzima prošlo više od 16 sati, pacijentu treba reći da NE
SMIJE uzeti propuštenu dozu i da sljedeću dozu uzme prema uobičajenom
rasporedu. Pacijente treba upozoriti da ne smiju uzeti dvostruku dozu.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZEPATIER kod starijih pacijenata
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega i završni stadijum bolesti bubrega (end stage
renal disease, ESRD)
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZEPATIER kod pacijenata sa
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući
pacijente na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi) (vidjeti odjeljak
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZEPATIER kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A). Lijek ZEPATIER
je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B ili C) (vidjeti odjeljke 4.3 i
5.2).
Bezbjednost i efikasnost lijeka ZEPATIER nijesu ustanovljeni kod
pacijenata koji su imali transplantaciju jetre.
Pedijatrijska populacija
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZEPATIER kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih, tjelesne mase najmanje 30 kg
(vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).
Bezbjednost i efikasnost lijeka ZEPATIER kod djece mlađe od 12 godina
nijesu ustanovljene.
Način primjene
Film tablete su namijenjene za oralnu primjenu.
Film tablete treba progutati cijele, a mogu se uzeti sa hranom ili bez
nje (vidjeti odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Pacijenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh
stadijum B ili C) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Istovremena primjena sa inhibitorima polipeptidnog prenosnika organskih
anjona 1B (engl. organic anion transporting polypeptide 1B, OATP1B),
poput rifampicina, atazanavira, darunavira, lopinavira, sakvinavira,
tipranavira, kobicistata ili ciklosporina (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Istovremena primjena sa induktorima citohroma P450 3A (CYP3A) ili
P-glikoproteina (P-gp), poput efavirenza, fenitoina, karbamazepina,
bosentana, etravirina, modafinila ili kantariona (Hypericum perforatum)
(vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Povišeni nivoi vrijednosti ALT
Nivo kasnih povišenja vrijednosti ALT-a tokom terapije direktno je
povezan sa izloženošću grazopreviru u plazmi. Tokom kliničkih
ispitivanja lijeka ZEPATIER sa ribavirinom ili bez njega, kod <1%
ispitanika zabilježena su povišenja vrijednosti ALT-a iznad normalnih
vrijednosti do više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN)
(vidjeti odjeljak 4.8). Viši nivoi kasnih povišenja vrijednosti ALT-a
zabilježeni su kod žena (2% [11/652], Azijata (2% [4/165] i ispitanika
starosti od ≥65 godina (2% [3/187]) (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.2). Ta
kasna povišenja ALT-a su obično nastupila u 8. nedjelji terapije ili
nakon 8. nedjelje terapije.
Potrebno je uraditi laboratorijske analize funkcije jetre prije početka
terapije, u 8. nedelji terapije, i u skladu sa kliničkom potrebom. Kod
pacijenata koji primaju terapiju 16 nedjelja, potrebno je uraditi i
dodatne laboratorijske analize funkcije jetre u 12. nedjelji terapije.
- Pacijente treba uputiti da se bez odlaganja obrate svom zdravstvenom
radniku ako primijete umor, slabost, gubitak apetita, mučninu i
povraćanje, žuticu ili promjenu boje fecesa.
- Treba razmotriti prekid terapije lijekom ZEPATIER ako se potvrdi da su
vrijednosti ALT-a više od 10 puta iznad GGN-a.
- Terapiju lijekom ZEPATIER treba prekinuti ako se uz povišene
vrijednosti ALT-a pojave i znakovi ili simptomi upale jetre ili porast
vrijednosti konjugovanog bilirubina, alkalne fosfataze ili
međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised
ratio, INR).
Aktivnost protiv pojedenih genotipova
Efikasnost lijeka ZEPATIER nije dokazana kod pacijenata sa HCV-om
genotipa 2, 3, 5 i 6. Ne preporučuje se primjena lijeka ZEPATIER kod
pacijenata zaraženih tim genotipovima.
Ponovljena terapija
Nije dokazana efikasnost lijeka ZEPATIER kod pacijenata prethodno
izloženih lijeku ZEPATIER ili ljekovima iz istih klasa ljekova kojima
pripada lijek ZEPATIER (inhibitori NS5A ili inhibitori NS3/4A, osim
telaprevira, simeprevira, boceprevira) (vidjeti odjeljak 5.1).
Interakcije sa drugim ljekovima
Istovremena primjena lijeka ZEPATIER i inhibitora OATP1B je
kontraindikovana, jer može značajno da povisi koncentraciju grazoprevira
u plazmi.
Istovremena primjena lijeka ZEPATIER i induktora CYP3A ili P-gp-a je
kontraindikovana, jer može značajno da snizi koncentracije elbasvira i
grazoprevira u plazmi i može da oslabi terapijski efekat lijeka ZEPATIER
(vidjeti odjeljke 4.3, 4.5 i 5.2).
Istovremena primjena lijeka ZEPATIER i snažnih inhibitora CYP3A povećava
koncentracije elbasvira i grazoprevira, i stoga se ne preporučuje
(vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena infekcija HCV-om i HBV-om (virusom hepatitisa B)
Tokom ili nakon liječenja antiviroticima sa direktnim djelovanjem,
zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od
njih sa smrtnim ishodom. HBV skrining treba sprovesti kod svih
pacijenata prije početka terapije. Pacijenti istovremeno zaraženi
HBV-om/HCV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a, pa ih treba
pratiti i liječiti u skladu sa važećim kliničkim smjernicama.
Primjena kod pacijenata sa dijabetesom
Nakon uvođenja terapije HCV infekcije ljekovima sa direktnim djelovanjem
na viruse (DAA), pacijenti sa dijabetesom mogu da imaju bolju kontrolu
glukoze u krvi, što može da dovede do simptomatske hipoglikemije. Nivoi
glukoze kod pacijenata sa dijabetesom koji započinju terapiju ljekovima
sa direktnim djelovanjem na viruse trebalo bi pažljivo posmatrati,
posebno tokom prva tri mjeseca, i prema potrebi prilagoditi lijek za
dijabetes. Ljekar koji je zadužen za praćenje dijabetesa kod pacijenta
mora biti obaviješten o uvođenju terapije ljekovima sa direktnim
djelovanjem na viruse.
Pedijatrijska populacija
Primjena lijeka ZEPATIER nije indikovana kod djece mlađe od 12 godina.
Pomoćne supstance
Lijek ZEPATIER sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom ukupne
laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj
lijek.
Lijek ZEPATIER sadrži 69,85 mg natrijuma po tableti, što odgovara 3,5%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za
odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na efikasnost lijeka ZEPATIER
Grazoprevir je supstrat transportera ljekova OATP1B. Istovremena
primjena lijeka ZEPATIER sa ljekovima koji inhibiraju transportere
OATP1B je kontraindikovana, jer može dovesti do značajnog povećanja
koncentracije grazoprevira u plazmi (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Elbasvir i grazoprevir su supstrati za CYP3A i P-gp. Istovremena
primjena induktora CYP3A ili P-gp-a sa lijekom ZEPATIER je
kontraindikovana, jer bi mogla smanjiti koncentracije elbasvira i
grazoprevira u plazmi, što bi moglo smanjiti terapijski efekat lijeka
ZEPATIER (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Istovremena primjena lijeka ZEPATIER sa snažnim inhibitorima CYP3A
povećava koncentracije elbasvira i grazoprevira u plazmi i stoga se ne
preporučuje (vidjeti Tabelu 2 i odjeljak 4.4). Očekuje se da će
istovremena primjena lijeka ZEPATIER sa inhibitorima P-gp-a minimalno
uticati na koncentracije lijeka ZEPATIER u plazmi.
Ne može se isključiti mogućnost da je grazoprevir supstrat za protein
koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na terapiju (engl. breast cancer
resistance protein, BCRP).
Uticaj lijeka ZEPATIER na druge ljekove
Elbasvir i grazoprevir su inhibitori transportera ljekova BCRP-a u
crijevima ljudi i mogu povećati koncentracije istovremeno primijenjenih
supstrata BCRP-a u plazmi. Elbasvir ne inhibira CYP3A in vitro, a
grazoprevir je slab inhibitor CYP3A kod ljudi. Istovremena primjena sa
grazoprevirom nije klinički značajno povećala izloženost supstratima
CYP3A. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu supstrata CYP3A pri
njihovoj istovremenoj primjeni sa lijekom ZEPATIER.
Elbasvir uzrokuje minimalnu inhibiciju P-gp-a u crijevima ljudi i ne
uzrokuje klinički značajno povišenje koncentracije digoksina (supstrata
P-gp-a), ali povećava PIK u plazmi za 11%. Prema podacima in vitro,
grazoprevir nije inhibitor P-gp-a. Elbasvir i grazoprevir nijesu
inhibitori OATP1B kod ljudi. Prema podacima in vitro, ne očekuju se
klinički značajne interakcije sa lijekom ZEPATIER kao inhibitorom drugih
CYP enzima, UGT1A1, esteraza (CES1, CES2 i CatA), OAT1, OAT3 i OCT2.
Prema podacima in vitro, ne može se isključiti mogućnost da grazoprevir
inhibira BSEP (pumpa za izbacivanje žučnih soli, engl. bile salt export
pump). Prema podacima in vitro, nije vjerovatno da će primjena
višestrukih doza elbasvira ili grazoprevira indukovati metabolizam
ljekova koji se metabolišu putem izoformi CYP enzima.
Pacijenti na terapiji antagonistima vitamina K
Kako se tokom terapije ljekom ZEPATIER može promijeniti funkcija jetre,
preporučeno je pažljivo praćenje vrijednosti međunarodnog normalizovanog
odnosa (engl. international normalised ratio, INR).
Uticaj terapije direktno djelujućim antiviroticima na ljekove koji se
metabolišu putem jetre
Slaba inhibicija CYP3A grazoprevirom može da poveća nivoe CYP3A
supstrata. Dodatno, koncentracije ljekova u plazmi koji su supstrati
CYP3A mogu biti snižene poboljšanjem funkcije jetre nastalog tokom
terapije direktno djelujućim antiviroticima, a koja je povezana sa
klirensom HCV-a. Stoga, tokom terapije možda će biti potrebno pažljivo
praćenje i eventualno prilagođavanje doze supstrata CYP3A sa uskim
terapijskim indeksom (npr. inhibitora kalcineurina), s obzirom da se
nivoi lijeka mogu promijeniti (vidjeti Tabelu 2).
Interakcije između lijeka ZEPATIER i drugih ljekova
Tabela 2 prikazuje popis utvrđenih ili potencijalnih interakcija između
ljekova. Strelica usmjerena prema gore ("↑") ili dolje ("↓") predstavlja
promjenu izloženosti koja zahtijeva praćenje ili prilagođavanje doze tog
lijeka, ili znači da se istovremena primjena ne preporučuje ili je
kontraindikovana. Vodoravna strelica "↔" znači da nije došlo do klinički
značajne promjene izloženosti.
Opisane interakcije između ljekova zasnivaju se na rezultatima iz
ispitivanja sprovedenih ili sa lijekom ZEPATIER ili sa elbasvirom (EBR)
i grazoprevirom (GZR) kao posebnim ljekovima, ili predstavljaju
predviđene interakcije između ljekova koje bi mogle nastupiti kod
primjene elbasvira ili grazoprevira. Tabela ne uključuje sve
interakcije.
Tabela 2: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene sa drugim
ljekovima
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Ljekovi prema | Efekti na koncentracije | Preporuke za |
| | lijeka. | istovremenu primjenu sa |
| terapijskim oblastima | | lijekom ZEPATIER |
| | Odnos srednjih vrijednosti | |
| | (90% interval pouzdanosti, | |
| | CI) za PIK, Cmax, C12 ili | |
| | C24 (vjerovatan mehanizam | |
| | interakcije) | |
+==========================+==============================+=========================+
| LJEKOVI ZA SNIŽAVANJE KISELOSTI |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Antagonisti H2 receptora |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Famotidin | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (20 mg u jednokratnoj | PIK 1,05 (0,92; 1,18) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg u | | |
| jednokratnoj | C_(max) 1,11 (0,98; 1,26) | |
| dozi)/grazoprevir | | |
| | C₂₄ 1,03 (0,91; 1,17) | |
| (100 mg u jednokratnoj | | |
| dozi) | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,10 (0,95; 1,28) | |
| | | |
| | C_(max) 0,89 (0,71; 1,11) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,12 (0,97; 1,30) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Inhibitori protonske pumpe |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Pantoprazol | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (40 mg jednom dnevno)/ | PIK 1,05 (0,93; 1,18) | |
| elbasvir (50 mg u | | |
| jednokratnoj | C_(max) 1,02 (0,92; 1,14) | |
| dozi)/grazoprevir (100 | | |
| mg u jednokratnoj dozi) | C₂₄ 1,03 (0,92; 1,17) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,12 (0,96; 1,30) | |
| | | |
| | C_(max) 1,10 (0,89; 1,37) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,17 (1,02; 1,34) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Antacidi |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Aluminijum ili | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| magnezijum hidroksid; | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| kalcijum karbonat | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ Elbasvir | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIARITMICI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Digoksin (0,25 mg u | ↔ Digoksin | Nije potrebno |
| jednokratnoj | | prilagođavati dozu. |
| dozi)/elbasvir (50 mg | PIK 1,11 (1,02; 1,22) | |
| jednom dnevno) | | |
| | C_(max) 1,47 (1,25; 1,73) | |
| | | |
| | (inhibicija P-gp-a) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIKOAGULANSI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Dabigatran eteksilat | Interakcija se nije | Koncentracije |
| | ispitivala. | dabigatrana mogu se |
| | | povećati pri |
| | Očekivano: | istovremenoj primjeni |
| | | sa elbasvirom, pri čemu |
| | ↑ Dabigatran | se može povećati rizik |
| | | od krvarenja. |
| | (inhibicija P-gp-a) | Preporučuje se kliničko |
| | | i laboratorijsko |
| | | praćenje. |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Antagonisti vitamina K | Interakcija se nije | Preporučeno je pažljivo |
| | ispitivala. | praćenje INR kod svih |
| | | antagonista vitamina K, |
| | | zbog promjene funkcije |
| | | jetre tokom terapije |
| | | lijekom ZEPATIER. |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIKONVULZIVI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Karbamazepin | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| Fenitoin | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Elbasvir | |
| | | |
| | ↓ Grazoprevir | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIMIKOTICI |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ketokonazol |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (400 mg peroralno | ↔ Elbasvir | Istovremena primjena se |
| | | ne preporučuje. |
| jednom dnevno)/elbasvir | PIK 1,80 (1,41; 2,29) | |
| (50 mg u jednokratnoj | | |
| dozi) | C_(max) 1,29 (1,00; 1,66) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,89 (1,37; 2,60) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (400 mg peroralno | ↑ Grazoprevir | |
| | | |
| jednom | PIK 3,02 (2,42; 3,76) | |
| dnevno)/grazoprevir (100 | | |
| mg u jednokratnoj dozi) | C_(max) 1,13 (0,77; 1,67) | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LJEKOVI |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Rifampicin |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (600 mg u jednokratnoj | ↔ Elbasvir | Istovremena primjena je |
| | | kontraindikovana. |
| i.v. dozi)/elbasvir (50 | PIK 1,22 (1,06; 1,40) | |
| mg u jednokratnoj dozi) | | |
| | C_(max) 1,41 (1,18; 1,68) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,31 (1,12; 1,53) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (600 mg u jednokratnoj | ↑ Grazoprevir | |
| | | |
| i.v. dozi)/grazoprevir | PIK 10,21 (8,68; 12,00) | |
| (200 mg u jednokratnoj | | |
| dozi) | C_(max) 10,94 (8,92; 13,43) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,77 (1,40; 2,24) | |
| | | |
| | (inhibicija OATP1B) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (600 mg u jednokratnoj | ↔ Elbasvir | |
| | | |
| peroralnoj | PIK 1,17 (0,98; 1,39) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg u | | |
| jednokratnoj dozi) | C_(max) 1,29 (1,06; 1,58) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,21 (1,03; 1,43) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (600 mg u jednokratnoj | ↑ Grazoprevir | |
| | | |
| peroralnoj | PIK 8,35 (7,38; 9,45) | |
| dozi)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C_(max) 6,52 (5,16; 8,24) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,31 (1,12; 1,53) | |
| | | |
| | (inhibicija OATP1B) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (600 mg peroralno | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| jednom | PIK 0,93 (0,75; 1,17) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C_(max) 1,16 (0,82; 1,65) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,10 (0,07; 0,13) | |
| | | |
| | (inhibicija OATP1B i | |
| | indukcija | |
| | | |
| | CYP3A) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIASTMATICI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Montelukast | ↔ Montelukast | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (10 mg u jednokratnoj | PIK 1,11 (1,01; 1,20) | |
| dozi)/grazoprevir | | |
| | C_(max) 0,92 (0,81; 1,06) | |
| (200 mg u jednokratnoj | | |
| dozi) | C₂₄ 1,39 (1,25; 1,56) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTAGONISTI ENDOTELINA |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Bosentan | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Elbasvir | |
| | | |
| | ↓ Grazoprevir | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HCV-om |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Sofosbuvir | ↔ Sofosbuvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (sofosbuvir 400 mg u | PIK 2,43 (2,12; 2,79) | |
| jednokratnoj | | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | C_(max) 2,27 (1,72; 2,99) | |
| jednom | | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | ↔ GS-331007 | |
| mg jednom dnevno) | | |
| | PIK 1,13 (1,05; 1,21) | |
| | | |
| | C_(max) 0,87 (0,78; 0,96) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,53 (1,43; 1,63) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| BILJNI PREPARATI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Kantarion | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| (Hypericum perforatum) | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Elbasvir | |
| | | |
| | ↓ Grazoprevir | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HBV-om I HIV-om: NUKLEOZIDNI/NUKLEOTIDNI |
| |
| INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tenofovir dizoproksil fumarat |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (300 mg jednom | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | prilagođavati dozu. |
| jednom dnevno) | PIK 0,93 (0,82; 1,05) | |
| | | |
| | C_(max) 0,88 (0,77; 1,00) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,92 (0,18; 1,05) | |
| | | |
| | ↔ Tenofovir | |
| | | |
| | PIK 1,34 (1,23; 1,47) | |
| | | |
| | C_(max) 1,47 (1,32; 1,63) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,29 (1,18; 1,41) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (300 mg jednom | ↔ Grazoprevir | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | PIK 0,86 (0,55; 1,12) | |
| | | |
| | C_(max) 0,78 (0,51; 1,18) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,89 (0,78; 1,01) | |
| | | |
| | ↔ Tenofovir | |
| | | |
| | PIK 1,18 (1,09; 1,28) | |
| | | |
| | C_(max) 1,14 (1,04; 1,25) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,24 (1,10; 1,39) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (300 mg jednom | ↔ Tenofovir | |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom | PIK 1,27 (1,20; 1,35) | |
| dnevno)/grazoprevir (100 | | |
| mg jednom dnevno) | C_(max) 1,14 (0,95; 1,36) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,23 (1,09; 1,40) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Lamivudin | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| Abakavir | | |
| | Očekivano: | |
| Entekavir | | |
| | ↔ Elbasvir | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | ↔ Lamivudin | |
| | | |
| | ↔ Abakavir | |
| | | |
| | ↔ Entekavir | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Emtricitabin | Interakcija se ispitivala s | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (200 mg jednom dnevno) | elvitegravirom/kobicistatom/ | |
| | emtricitabinom/tenofovir | |
| | dizoproksil fumaratom | |
| | (fiksna kombinacija doza) | |
| | | |
| | ↔ Emtricitabin | |
| | | |
| | PIK 1,07 (1,03; 1,10) | |
| | | |
| | C_(max) 0,96 (0,90; 1,02) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,19 (1,13; 1,25) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HIV-om: INHIBITORI PROTEAZE |
+---------------------------------------------------------+-------------------------+
| Atazanavir/ritonavir | Istovremena primjena je |
| | kontraindikovana. |
+---------------------------------------------------------+-------------------------+
| | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (300 mg jednom | ↑ Elbasvir | |
| dnevno)/ritonavir (100 | | |
| mg jednom | PIK 4,76 (4,07; 5,56) | |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom dnevno) | C_(max) 4,15 (3,46; 4,97) | |
| | | |
| | C₂₄ 6,45 (5,51; 7,54) | |
| | | |
| | (kombinacija mehanizama, | |
| | uključujući inhibiciju | |
| | CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ Atazanavir | |
| | | |
| | PIK 1,07 (0,98; 1,17) | |
| | | |
| | C_(max) 1,02 (0,96; 1,08) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,15 (1,02; 1,29) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (300 mg jednom | ↑ Grazoprevir | |
| dnevno)/ritonavir (100 | | |
| mg jednom | PIK 10,58 (7,78; 14,39) | |
| dnevno)/grazoprevir | | |
| (200mg jednom dnevno) | C_(max) 6,24 (4,42; 8,81) | |
| | | |
| | C₂₄ 11,64 (7,96; 17,02) | |
| | | |
| | (kombinacija inhibicije | |
| | OATP1B | |
| | | |
| | i CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ Atazanavir | |
| | | |
| | PIK 1,43 (1,30; 1,57) | |
| | | |
| | C_(max) 1,12 (1,01; 1,24) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,23 (1,13; 2,34) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Darunavir/ritonavir |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (600 mg dva puta | ↔ Elbasvir | Istovremena primjena je |
| dnevno)/ritonavir (100 | | kontraindikovana. |
| mg dva puta | PIK 1,66 (1,35; 2,05) | |
| dnevno)/elbasvir (50 | | |
| jednom dnevno) | C_(max) 1,67 (1,36; 2,05) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,82 (1,39; 2,39) | |
| | | |
| | ↔ Darunavir | |
| | | |
| | PIK 0,95 (0,86; 1,06) | |
| | | |
| | C_(max) 0,95 (0,85; 1,05) | |
| | | |
| | C₁₂ 0,94 (0,85; 1,05) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (600 mg dva puta | ↑ Grazoprevir | |
| dnevno)/ritonavir (100 | | |
| mg dva puta | PIK 7,50 (5,92; 9,51) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C_(max) 5,27 (4,04; 6,86) | |
| | | |
| | C₂₄ 8,05 (6,33; 10,24) | |
| | | |
| | (kombinacija inhibicije | |
| | OATP1B | |
| | | |
| | i CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ Darunavir | |
| | | |
| | PIK 1,11 (0,99; 1,24) | |
| | | |
| | C_(max) 1,10 (0,96; 1,25) | |
| | | |
| | C₁₂ 1,00 (0,85; 1,18) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Lopinavir/ritonavir |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (400 mg dva puta | ↑ Elbasvir | Istovremena primjena je |
| dnevno)/ritonavir (100 | | kontraindikovana. |
| mg dva puta | PIK 3,71 (3,05; 4,53) | |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom dnevno) | C_(max) 2,87 (2,29; 3,58) | |
| | | |
| | C₂₄ 4,58 (3,72; 5,64) | |
| | | |
| | (kombinacija mehanizama, | |
| | uključujući inhibiciju | |
| | CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ Lopinavir | |
| | | |
| | PIK 1,02 (0,93; 1,13) | |
| | | |
| | C_(max) 1,02 (0,92; 1,13) | |
| | | |
| | C₁₂ 1,07 (0,97; 1,18) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (400 mg dva puta | ↑ Grazoprevir | |
| dnevno)/ritonavir (100 | | |
| mg dva puta | PIK 12,86 (10,25; 16,13) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C_(max) 7,31 (5,65; 9,45) | |
| | | |
| | C₂₄ 21,70 (12,99; 36,25) | |
| | | |
| | (kombinacija inhibicije | |
| | OATP1B | |
| | | |
| | i CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ Lopinavir | |
| | | |
| | PIK 1,03 (0,96; 1,16) | |
| | | |
| | C_(max) 0,97 (0,88; 1,08) | |
| | | |
| | C₁₂ 0,97 (0,81; 1,15) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Sakvinavir/ritonavir | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| Tipranavir/ritonavir | | |
| | Očekivano: | |
| Atazanavir | | |
| | ↑ Grazoprevir | |
| | | |
| | (kombinacija mehanizama, | |
| | uključujući inhibiciju | |
| | CYP3A) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HIV-om: NENUKLEOZIDNI INHIBITORI HIV |
| |
| REVERZNE TRANSKRIPTAZE |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Efavirenz |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (600 mg jednom | ↓ Elbasvir | Istovremena primjena je |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | kontraindikovana. |
| jednom dnevno) | PIK 0,46 (0,36; 0,59) | |
| | | |
| | C_(max) 0,55 (0,41; 0,73) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,41 (0,28; 0,59) | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
| | | |
| | ↔ Efavirenz | |
| | | |
| | PIK 0,82 (0,78; 0,86) | |
| | | |
| | C_(max) 0,74 (0,67; 0,82) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,91 (0,87; 0,96) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (600 mg jednom | ↓ Grazoprevir | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | PIK 0,17 (0,13; 0,24) | |
| | | |
| | C_(max) 0,13 (0,09; 0,19) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,31 (0,25; 0,38) | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
| | | |
| | ↔ Efavirenz | |
| | | |
| | PIK 1,00 (0,96; 1,05) | |
| | | |
| | C_(max) 1,03 (0,99; 1,08) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,93 (0,88; 0,98) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Etravirin | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Elbasvir | |
| | | |
| | ↓ Grazoprevir | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Rilpivirin | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (25 mg jednom | PIK 1,07 (1,00; 1,15) | |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom | C_(max) 1,07 (0,99; 1,16) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C₂₄ 1,04 (0,98; 1,11) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 0,98 (0,89; 1,07) | |
| | | |
| | C_(max) 0,97 (0,83; 1,14) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,00 (0,93; 1,07) | |
| | | |
| | ↔ Rilpivirin | |
| | | |
| | PIK 1,13 (1,07; 1,20) | |
| | | |
| | C_(max) 1,07 (0,97; 1,17) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,16 (1,09; 1,23) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HIV-om: INIHIBITORI PRENOSA LANCA INTEGRAZE |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Dolutegravir | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (50 mg u jednokratnoj | PIK 0,98 (0,93; 1,04) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom | C_(max) 0,97 (0,89; 1,05) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C₂₄ 0,98 (0,93; 1,03) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 0,81 (0,67; 0,97) | |
| | | |
| | C_(max) 0,64 (0,44; 0,93) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,86 (0,79; 0,93) | |
| | | |
| | ↔ Dolutegravir | |
| | | |
| | PIK 1,16 (1,00; 1,34) | |
| | | |
| | C_(max) 1,22 (1,05; 1,40) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,14 (0,95; 1,36) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Raltegravir |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (400 mg u jednokratnoj | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| dozi)/elbasvir (50 mg u | PIK 0,81 (0,57; 1,17) | |
| jednokratnoj dozi) | | |
| | C_(max) 0,89 (0,61; 1,29) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,80 (0,55; 1,16) | |
| | | |
| | ↔ Raltegravir | |
| | | |
| | PIK 1,02 (0,81; 1,27) | |
| | | |
| | C_(max) 1,09 (0,83; 1,44) | |
| | | |
| | C₁₂ 0,99 (0,80; 1,22) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (400 mg dva puta | ↔ Grazoprevir | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | PIK 0,89 (0,72; 1,09) | |
| | | |
| | C_(max) 0,85 (0,62; 1,16) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,90 (0,82; 0,99) | |
| | | |
| | ↔ Raltegravir | |
| | | |
| | PIK 1,43 (0,89; 2,30) | |
| | | |
| | C_(max) 1,46 (0,78; 2,73) | |
| | | |
| | C₁₂ 1,47 (1,08; 2,00) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HIV-om: DRUGO |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat (kombinacija |
| fiksnih doza) |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| elvitegravir (150 mg | ↑ Elbasvir | Istovremena primjena sa |
| jednom | | lijekom ZEPATIER je |
| dnevno)/kobicistat (150 | PIK 2,18 (2,02; 2,35) | kontraindikovana. |
| mg jednom | | |
| dnevno)/emtricitabin | C_(max) 1,91 (1,77; 2,05) | |
| | | |
| (200 mg jednom | C₂₄ 2,38 (2,19; 2,60) | |
| dnevno)/tenofovir | | |
| dizoproksil fumarat (300 | (inhibicija CYP3A i OATP1B) | |
| mg jednom | | |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | ↑ Grazoprevir | |
| jednom | | |
| dnevno)/grazoprevir (100 | PIK 5,36 (4,48; 6,43) | |
| mg jednom dnevno) | | |
| | C_(max) 4,59 (3,70; 5,69) | |
| | | |
| | C₂₄ 2,78 (2,48; 3,11) | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A i OATP1B) | |
| | | |
| | ↔ Elvitegravir | |
| | | |
| | PIK 1,10 (1,00; 1,21) | |
| | | |
| | C_(max) 1,02 (0,93; 1,11) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,31 (1,11; 1,55) | |
| | | |
| | ↔ Kobicistat | |
| | | |
| | PIK 1,49 (1,42; 1,57) | |
| | | |
| | C_(max) 1,39 (1,29; 1,50) | |
| | | |
| | ↔ Emtricitabin | |
| | | |
| | PIK 1,07 (1,03; 1,10) | |
| | | |
| | C_(max) 0,96 (0,90; 1,02) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,19 (1,13; 1,25) | |
| | | |
| | ↔ Tenofovir | |
| | | |
| | PIK 1,18 (1,13; 1,24) | |
| | | |
| | C_(max) 1,25 (1,14; 1,37) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,20 (1,15; 1,26) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (20 mg u jednokratnoj | ↑ Atorvastatin | Pri istovremenoj |
| | | primjeni sa lijekom |
| dozi)/grazoprevir | PIK 3,00 (2,42; 3,72) | ZEPATIER, |
| | | |
| (200 mg jednom dnevno) | C_(max) 5,66 (3,39; 9,45) | dnevna doza |
| | | atorvastatina ne smije |
| | (prvenstveno zbog inhibicije | da bude viša od 20 mg. |
| | | |
| | BCRP-a u crijevima) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,26 (0,97; 1,64) | |
| | | |
| | C_(max) 1,26 (0,83; 1,90) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,11 (1,00; 1,23) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (10 mg u jednokratnoj | ↑ Atorvastatin | |
| | | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | PIK 1,94 (1,63; 2,33) | |
| jednom | | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | C_(max) 4,34 (3,10; 6,07) | |
| mg jednom dnevno) | | |
| | C₂₄ 0,21 (0,17; 0,26) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Rosuvastatin |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (10 mg u jednokratnoj | ↑ Rosuvastatin | Pri istovremenoj |
| | | primjeni sa lijekom |
| dozi)/grazoprevir | PIK 1,59 (1,33; 1,89) | ZEPATIER, |
| | | |
| (200 mg jednom dnevno) | C_(max) 4,25 (3,25; 5,56) | dnevna doza |
| | | rosuvastatina ne smije |
| | C₂₄ 0,80 (0,70; 0,91) | da bude viša od 10 mg. |
| | | |
| | (inhibicija BCRP-a u | |
| | crijevima) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,16 (0,94; 1,44) | |
| | | |
| | C_(max) 1,13 (0,77; 1,65) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,93 (0,84; 1,03) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (10 mg u jednokratnoj | ↑ Rosuvastatin | |
| | | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | PIK 2,26 (1,89; 2,69) | |
| jednom | | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | C_(max) 5,49 (4,29; 7,04) | |
| mg jednom dnevno) | | |
| | C₂₄ 0,98 (0,84; 1,13) | |
| | | |
| | (inhibicija BCRP-a u | |
| | crijevima) | |
| | | |
| | ↔ Elbasvir | |
| | | |
| | PIK 1,09 (0,98; 1,21) | |
| | | |
| | C_(max) 1,11 (0,99; 1,26) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,96 (0,86; 1,08) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,01 (0,79; 1,28) | |
| | | |
| | C_(max) 0,97 (0,63; 1,50) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,95 (0,87; 1,04) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Fluvastatin | Interakcija se nije | Pri istovremenoj |
| | ispitivala. | primjeni sa lijekom |
| Lovastatin | | ZEPATIER, |
| | Očekivano: | |
| Simvastatin | | dnevna doza |
| | ↑ Fluvastatin | fluvastatina, |
| | | lovastatina ili |
| | (prvenstveno zbog inhibicije | simvastatina ne smije |
| | | da bude viša od 20 mg. |
| | BCRP-a u crijevima) | |
| | | |
| | ↑ Lovastatin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
| | | |
| | ↑ Simvastatin | |
| | | |
| | (prvenstveno zbog inhibicije | |
| | BCRP-a u crijevima i | |
| | inhibicije CYP3A) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Pitavastatin | ↔ Pitavastatin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (1 mg u jednokratnoj | PIK 1,11 (0,91; 1,34) | |
| dozi)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C_(max) 1,27 (1,07; 1,52) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 0,81 (0,70; 0,95) | |
| | | |
| | C_(max) 0,72 (0,57; 0,92) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,91 (0,82; 1,01) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Pravastatin (40 mg u | ↔ Pravastatin | Nije potrebno |
| jednokratnoj | | prilagođavati dozu. |
| dozi)/elbasvir (50 mg | PIK 1,33 (1,09; 1,64) | |
| jednom | | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | C_(max) 1,28 (1,05; 1,55) | |
| mg jednom dnevno) | | |
| | ↔ Elbasvir | |
| | | |
| | PIK 0,98 (0,93; 1,02) | |
| | | |
| | C_(max) 0,97 (0,89; 1,05) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,97 (0,92; 1,02) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,24 (1,00; 1,53) | |
| | | |
| | C_(max) 1,42 (1,00; 2,03) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,07 (0,99; 1,16) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| IMUNOSUPRESIVI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Ciklosporin | ↔ Elbasvir | Istovremena primjena je |
| | | kontraindikovana. |
| (400 mg u jednokratnoj | PIK 1,98 (1,84; 2,13) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom | C_(max) 1,95 (1,84; 2,07) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C₂₄ 2,21 (1,98; 2,47) | |
| | | |
| | ↑ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 15,21 (12,83; 18,04) | |
| | | |
| | C_(max) 17,00 (12,94; 22,34) | |
| | | |
| | C₂₄ 3,39 (2,82; 4,09) | |
| | | |
| | (dijelom zbog inhibicije | |
| | OATP1B | |
| | | |
| | i CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ Ciklosporin | |
| | | |
| | PIK 0,96 (0,90; 1,02) | |
| | | |
| | C_(max) 0,90 (0,85; 0,97) | |
| | | |
| | C₁₂ 1,00 (0,92; 1,08) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Mofetil mikofenolat | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (1000 mg u jednokratnoj | PIK 1,07 (1,00; 1,14) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom | C_(max) 1,07 (0,98; 1,16) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C₂₄ 1,05 (0,97; 1,14) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 0,74 (0,60; 0,92) | |
| | | |
| | C_(max) 0,58 (0,42; 0,82) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,97 (0,89; 1,06) | |
| | | |
| | ↔ Mikofenolatna kiselina | |
| | | |
| | PIK 0,95 (0,87; 1,03) | |
| | | |
| | C_(max) 0,85 (0,67; 1,07) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Prednizon | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (40 mg u jednokratnoj | PIK 1,17 (1,11; 1,24) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom | C_(max) 1,25 (1,16; 1,35) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C₂₄ 1,04 (0,97; 1,12) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,09 (0,95; 1,25) | |
| | | |
| | C_(max) 1,34 (1,10; 1,62) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,93 (0,87; 1,00) | |
| | | |
| | ↔ Prednizon | |
| | | |
| | PIK 1,08 (1,00; 1,17) | |
| | | |
| | C_(max) 1,05 (1,00; 1,10) | |
| | | |
| | ↔ Prednizolon | |
| | | |
| | PIK 1,08 (1,01; 1,16) | |
| | | |
| | C_(max) 1,04 (0,99; 1,09) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Takrolimus | ↔ Elbasvir | Preporučuje se učestalo |
| | | praćenje koncentracija |
| (2 mg u jednokratnoj | PIK 0,97 (0,90; 1,06) | takrolimusa u punoj |
| dozi)/elbasvir (50 mg | | krvi, promjena funkcije |
| jednom | C_(max) 0,99 (0,88; 1,10) | bubrega i neželjenih |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | dejstava povezanih sa |
| mg jednom dnevno) | C₂₄ 0,92 (0,83; 1,02) | primjenom takrolimusa |
| | | nakon početka |
| | ↔ Grazoprevir | istovremene primjene. |
| | | Tokom liječenja možda |
| | PIK 1,12 (0,97; 1,30) | će biti potrebno |
| | | pažljivo praćenje i |
| | C_(max) 1,07 (0,83; 1,37) | eventualno |
| | | prilagođavanje doze |
| | C₂₄ 0,94 (0,87; 1,02) | takrolimusa, s obzirom |
| | | da se nivoi takrolimusa |
| | ↑ Takrolimus | mogu sniziti, a što je |
| | | povezano sa klirensom |
| | PIK 1,43 (1,24; 1,64) | HCV-a. |
| | | |
| | C_(max) 0,60 (0,52; 0,69) | |
| | | |
| | C₁₂ 1,70 (1,49; 1,94) | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| INHIBITOR KINAZE |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Sunitinib | Interakcija se nije | Istovremena primjena |
| | ispitivala. | lijeka ZEPATIER sa |
| | | sunitinibom može |
| | Očekivano: | povećati koncentraciju |
| | | sunitiniba, što može |
| | ↑ sunitinib | dovesti do povećanog |
| | | rizika od neželjenih |
| | (moguće zbog inhibicije | dejstava povezanih sa |
| | BCRP-a u crijevima) | sunitinibom. |
| | | Primjenjivati sa |
| | | oprezom; možda će biti |
| | | potrebno prilagođavanje |
| | | doze sunitiniba. |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| OPIOIDNA SUPSTITUCIONA TERAPIJA |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Buprenorfin/nalokson |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (8 mg/2 mg u | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| jednokratnoj | | prilagođavati dozu. |
| dozi)/elbasvir (50 mg u | PIK 1,22 (0,98; 1,52) | |
| jednokratnoj dozi) | | |
| | C_(max) 1,13 (0,87; 1,46) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,22 (0,99; 1,51) | |
| | | |
| | ↔ Buprenorfin | |
| | | |
| | PIK 0,98 (0,89; 1,08) | |
| | | |
| | C_(max) 0,94 (0,82; 1,08) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,98 (0,88; 1,09) | |
| | | |
| | ↔ Nalokson | |
| | | |
| | PIK 0,88 (0,76; 1,02) | |
| | | |
| | C_(max) 0,85 (0,66; 1,09) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (8–24 mg/2–6 mg jednom | ↔ Grazoprevir | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | PIK 0,80 (0,53; 1,22) | |
| | | |
| | C_(max) 0,76 (0,40; 1,44) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,69 (0,54; 0,88) | |
| | | |
| | ↔ Buprenorfin | |
| | | |
| | PIK 0,98 (0,81; 1,19) | |
| | | |
| | C_(max) 0,90 (0,76; 1,07) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Metadon |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (20–120 mg jednom | ↔ R-metadon | Nije potrebno |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | prilagođavati dozu. |
| jednom dnevno) | PIK 1,03 (0,92; 1,15) | |
| | | |
| | C_(max) 1,07 (0,95; 1,20) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,10 (0,96; 1,26) | |
| | | |
| | ↔ S-metadon | |
| | | |
| | PIK 1,09 (0,94; 1,26) | |
| | | |
| | C_(max) 1,09 (0,95; 1,25) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,20 (0,98; 1,47) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (20–150 mg jednom | ↔ R-metadon | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | PIK 1,09 (1,02; 1,17) | |
| | | |
| | C_(max) 1,03 (0,96; 1,11) | |
| | | |
| | ↔ S-metadon | |
| | | |
| | PIK 1,23 (1,12; 1,35) | |
| | | |
| | C_(max) 1,15 (1,07; 1,25) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ORALNI KONTRACEPTIVI |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Etinil estradiol (EE) /levonorgestrel (LNG) |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (0,03 mg EE/0,15 mg | ↔ EE | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| LNG u jednokratnoj | PIK 1,01 (0,97; 1,05) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom dnevno) | C_(max) 1,10 (1,05; 1,16) | |
| | | |
| | ↔ LNG | |
| | | |
| | PIK 1,14 (1,04; 1,24) | |
| | | |
| | C_(max) 1,02 (0,95; 1,08) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (0,03 mg EE/0,15 mg | ↔ EE | |
| | | |
| LNG u jednokratnoj | PIK 1,10 (1,05; 1,14) | |
| dozi)/grazoprevir | | |
| | C_(max) 1,05 (0,98; 1,12) | |
| (200 mg jednom dnevno) | | |
| | ↔ LNG | |
| | | |
| | PIK 1,23 (1,15; 1,32) | |
| | | |
| | C_(max) 0,93 (0,84; 1,03) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| LJEKOVI KOJI VEZUJU FOSFATE |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Kalcijum acetat | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (2668 mg u jednokratnoj | PIK 0,92 (0,75; 1,14) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg u | | |
| jednokratnoj | C_(max) 0,86 (0,71; 1,04) | |
| dozi)/grazoprevir | | |
| | C₂₄ 0,87 (0,70; 1,09) | |
| (100 mg u jednokratnoj | | |
| dozi) | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 0,79 (0,68; 0,91) | |
| | | |
| | C_(max) 0,57 (0,40; 0,83) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,77 (0,61; 0,99) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| Sevelamer karbonat | ↔ Elbasvir | |
| | | |
| (2400 mg u jednokratnoj | PIK 1,13 (0,94; 1,37) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg u | | |
| jednokratnoj | C_(max) 1,07 (0,88; 1,29) | |
| dozi)/grazoprevir | | |
| | C₂₄ 1,22 (1,02; 1,45) | |
| (100 mg u jednokratnoj | | |
| dozi) | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 0,82 (0,68; 0,99) | |
| | | |
| | C_(max) 0,53 (0,37; 0,76) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,84 (0,71; 0,99) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| SEDATIVI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Midazolam | ↔ Midazolam | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (2 mg u jednokratnoj | PIK 1,34 (1,29; 1,39) | |
| dozi)/grazoprevir | | |
| | C_(max) 1,15 (1,01; 1,31) | |
| (200 mg jednom dnevno) | | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| STIMULANSI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Modafinil | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Elbasvir | |
| | | |
| | ↓ Grazoprevir | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Ako se lijek ZEPATIER primjenjuje istovremeno sa ribavirinom,
informacije koje se odnose na kontracepciju, testiranje na trudnoću,
trudnoću, dojenje i plodnost kod primjene ribavirina važe i za ovaj
kombovani režim liječenja (za dodatne informacije pročitajte Sažetak
karakteristika lijeka koji se istovremeno primjenjuje).
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Kada se lijek ZEPATIER primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, žene u
reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju koristiti
efikasan oblik kontracepcije tokom terapije i još neko vrijeme nakon
završetka terapije.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o dejstvu elbasvira i grazoprevira na plodnost
kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte
elbasvira ili grazoprevira na plodnost pri većoj izloženosti elbasviru i
grazopreviru od one koja se postiže kod ljudi nakon primjene preporučene
kliničke doze (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Nijesu sprovedena odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja lijeka
ZEPATIER kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne
efekte u smislu reproduktivne toksičnosti. Budući da se iz ispitivanja
reprodukcije na životinjama ne može uvijek predvidjeti odgovor kod
ljudi, lijek ZEPATIER se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako
moguća korist za majku opravdava mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se elbasvir ili grazoprevir i njihovi metaboliti
izlučuju u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci na
životinjama pokazuju da se elbasvir i grazoprevir izlučuju u mlijeko.
Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili
prekinuti/privremeno odložiti terapija lijekom ZEPATIER, uzimajući u
obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Malo je vjerovatno da će lijek ZEPATIER (primijenjen samostalno ili u
kombinaciji sa ribavirinom) imati uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da je
tokom terapije lijekom ZEPATIER prijavljen umor (vidjeti odjeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lijeka ZEPATIER ocjenjivana je na osnovu 3 placebo
kontrolisana ispitivanja i 7 nekontrolisanih kliničkih ispitivanja faze
2 i 3, sprovedenih kod približno 2000 ispitanika sa hroničnom infekcijom
virusom hepatitisa C i kompenzovanom bolešću jetre (sa cirozom ili bez
nje).
U kliničkim ispitivanjima najčešće prijavljivane neželjene reakcije
(više od 10%) su bile umor i glavobolja. Manje od 1% ispitanika na
terapiji lijekom ZEPATIER u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega
imalo je ozbiljne neželjene reakcije (bol u abdomenu, tranzitorni
ishemijski atak i anemija). Manje od 1% ispitanika na terapiji lijekom
ZEPATIER u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega trajno je prekinulo
terapiju zbog neželjenih reakcija. Učestalost ozbiljnih neželjenih
reakcija i prekida terapije zbog neželjenih reakcija kod ispitanika sa
kompenzovanom cirozom bila je uporediva sa onom opaženom kod ispitanika
bez ciroze.
Kada se elbasvir/grazoprevir ispitivao u kombinaciji sa ribavirinom,
najčešće neželjene reakcije kod primjene kombinovane terapije
elbasvirom/grazoprevirom + ribavirinom bile su u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom ribavirina.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije su zabilježene kod pacijenata koji su
uzimali lijek ZEPATIER bez ribavirina tokom 12 nedjelja. Unutar svakog
organskog sistema neželjena dejstva su razvrstana prema učestalosti
ispoljavanja prema sljedećem redosljedu: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥
1/100 do < 1/10), povremena ( ≥1/1.000 do < 1/100), rijetka (≥1/10.000
do <1/1.000), veoma rijetka (<1/10.000).
Tabela 3: Neželjene reakcije zabilježene kod primjene lijeka ZEPATIER*
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+========================================+=====================================+
| Poremećaji metabolizma i ishrane: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | smanjen apetit |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | nesanica, anksioznost, depresija |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| veoma često | glavobolja |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | vrtoglavica |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji: |
| |
| ć: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | mučnina, dijareja, konstipacija, |
| | bol u |
| | |
| | gornjem dijelu abdomena, bol u |
| | abdomenu, suva usta, povraćanje |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | pruritus, alopecija |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | artralgija, mialgija |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| veoma često | umor |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | astenija, iritabilnost |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
*Na osnovu objedinjenih podataka prikupljenih kod pacijenta na terapiji
lijekom ZEPATIER bez ribavirina tokom 12 nedjelja
Opis odabranih neželjenih reakcija
Odstupanja u nalazima laboratorijskih analiza
Promjene u odabranim laboratorijskim vrijednostima prikazane su u Tabeli
4.
Tabela 4: Odabrana odstupanja u laboratorijskim vrijednostima koja su se
pojavila tokom terapije
+---------------------------------+------------------------------------+
| Laboratorijske vrijednosti | ZEPATIER* |
| | |
| | N = 834 n (%) |
+=================================+====================================+
| ALT (i.j./l) | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 5,1-10,0 × GGN† (stepen 3) | 6 (0,7%) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| >10,0 × GGN (stepen 4) | 6 (0,7%) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Ukupni bilirubin (mg/dl) | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 2,6-5,0 × GGN (stepen 3) | 3 (0,4%) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| >5,0 × GGN (stepen 4) | 0 |
+---------------------------------+------------------------------------+
*Na osnovu objedinjenih podataka prikupljenih od pacijenata na terapiji
lijekom ZEPATIER bez ribavirina tokom 12 nedjelja.
†GGN: gornja granica normale prema laboratorijskim testovima.
Kasna povišenja vrijednosti ALT-a u serumu
Tokom kliničkih ispitivanja lijeka ZEPATIER sa ribavirinom ili bez
njega, nezavisno od dužine terapije, kod < 1% (13/1690) ispitanika
vrijednosti ALT-a porasle su iznad normalnih vrijednosti do više od 5
puta iznad GGN-a, obično u 8. nedjelji terapije ili nakon nje (srednja
vrijednost vremena nastupa: 10 nedjelja; raspon: 6–12 nedjelja). Ta
kasna povišenja vrijednosti ALT-a obično su bila asimptomatska. Većina
kasnih povišenja vrijednosti ALT-a se povukla sa nastavkom terapije
lijekom ZEPATIER, ili nakon završetka terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Učestalost kasnih povišenja vrijednosti ALT-a bila je veća među
ispitanicima sa višim koncentracijama grazoprevira u plazmi (vidjeti
odjeljke 4.4, 4.5 i 5.2). Trajanje terapije nije uticalo na incidencu
kasnog povišenja vrijednosti ALT-a. Ciroza nije bila faktor rizika za
kasno povišenje vrijednosti ALT-a. Kod manje od 1% ispitanika na
terapiji lijekom ZEPATIER sa ribavirinom ili bez njega, došlo je do
povišenja vrijednosti ALT-a > 2,5–5 puta iznad GGN-a tokom terapije;
nijedan ispitanik nije prekinuo terapiju zbog tih povišenja ALT-a.
Pedijatrijska populacija
Procjena bezbjednosti lijeka ZEPATIER kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 12 godina i starijih zasnovana je na podacima iz faze 2b,
otvorenog kliničkog ispitivanja koje je uključilo 22 pacijenta koji su
lijječeni lijekom ZEPATIER tokom 12 nedjelja. Uočene neželjene reakcije
bile su u skladu sa onima uočenim u kliničkim ispitivanjima lijeka
ZEPATIER kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa predoziranjem lijekom ZEPATIER kod ljudi je ograničeno.
Najviša doza elbasvira bila je 200 mg jednom dnevno tokom 10 dana i
jednokratna doza od 800 mg. Najviša doza grazoprevira bila je 1000 mg
jednom dnevno tokom 10 dana i jednokratna doza od 1600 mg. U tim
ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima učestalost i težina neželjenih
reakcija bile su slične onima prijavljenim u grupama koje su primale
placebo.
U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenta zbog moguće
pojave znakova ili simptoma neželjenih dejstava i uvođenje odgovarajuće
simptomatske terapije.
Elbasvir i grazoprevir se ne mogu ukloniti hemodijalizom. Ne očekuje se
da će se elbasvir i grazoprevir ukloniti peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antivirotici za sistemsku primjenu;
Antivirotici koji djeluju direktno; Antivirotici za liječenje HCV
infekcija
ATC kod: J05AP54
Mehanizam dejstva
Lijek ZEPATIER je kombinacija dva direktno djelujuća antivirotika sa
različitim mehanizmima dejstva i profilima rezistencije koji se
međusobno ne preklapaju, što omogućuje ciljano djelovanje na HCV u više
različitih stadijuma životnog ciklusa virusa.
Elbasvir je inhibitor HCV NS5A, koji je neophodan za replikaciju
virusnog RNK i stvaranje viriona.
Grazoprevir je inhibitor proteaze NS3/4A HCV-a, koja je potrebna za
proteolitičko cijepanje poliproteina koji kodira HCV (u zrele oblike
proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i neophodna je za virusnu
replikaciju. U biohemijskom testu, grazoprevir je inhibirao
proteolitičku aktivnost rekombinantnih enzima proteaze NS3/4A HCV-a
genotipa 1a, 1b, 3 i 4a, uz vrijednosti IC50 u rasponu od 4 do 690 pM.
Antivirusna aktivnost
Vrijednosti EC₅₀ elbasvira i grazoprevira protiv replikona pune dužine
ili himernih replikona koji kodiraju sekvence NS5A ili NS3 iz
referentnih sekvenci i kliničkih izolata prikazane su u Tabeli 5.
Tablela 5: Aktivnosti elbasvira i grazoprevira u ćelijama replikona sa
referentnim sekvencama
GT 1a, GT1b i GT4 i ćelijama replikona sa sekvencama iz kliničkih
izolata
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Elbasvir | Grazoprevir |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| Reference | EC50 nM |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| GT1a (H77) | 0,004 | 0,4 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| GT1b (con 1) | 0,003 | 0,5 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| GT4 (ED43) | 0,0003 | 0,3 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Klinički izolati | Medijana EC50 (raspon) nM |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| GT1a | 0,005 (0,003-0,009)a | 0,8 (0,4-5,1)d |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| GT1b | 0,009 (0,005-0,01)b | 0,3 (0,2-5,9)e |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| GT4 | 0,0007 (0,0002-34)c | 0,2 (0,11-0,33)a |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj ispitanih izolata: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Rezistencija
U ćelijskoj kulturi
U ćelijskoj kulturi su izdvojeni replikoni HCV-a smanjene osjetljivosti
na elbasvir i grazoprevir za genotipove 1a, 1b i 4.
Kada je riječ o elbasviru, kod replikona HCV-a genotipa 1a, pojedinačne
supstitucije Q30D/E/H/R, L31M/V i Y93C/H/N u proteinu NS5A smanjile su
antivirusnu aktivnost elbasvira od 6 do 2000 puta. Kod replikona
genotipa 1b, pojedinačne supstitucije L31F i Y93H u proteinu NS5A su
smanjile antivirusnu aktivnost elbasvira 17 puta. Kod replikona genotipa
4, pojedinačne supstitucije L30S, M31V i Y93H u proteinu NS5A su
smanjile antivirusnu aktivnost elbasvira od 3 do 23 puta. Uopšteno, kod
replikona HCV-a genotipa 1a, 1b ili 4, kombinacije supstitucija koje se
povezuju sa rezistencijom na elbasvir dodatno su smanjile antivirusnu
aktivnost elbasvira.
Kada je riječ o grazopreviru, kod replikona HCV-a genotipa 1a,
pojedinačne supstitucije D168A/E/G/S/V u proteinu NS3 su smanjile
antivirusnu aktivnost grazoprevira od 2 do 81 puta. Kod replikona
genotipa 1b, pojedinačne supstitucije F43S, A156S/T/V i D168A/G/V u
proteinu NS3 smanjile su antivirusnu aktivnost grazoprevira od 3 do 375
puta. Kod replikona genotipa 4, pojedinačne supstitucije D168A/V u
proteinu NS3 smanjile su antivirusnu aktivnost grazoprevira od 110 do
320 puta. Uopšteno, kod replikona HCV-a genotipa 1a, 1b ili 4,
kombinacije supstitucija koje se povezuju sa rezistencijom na
grazoprevir dodatno su smanjile antivirusnu aktivnost grazoprevira.
U kliničkim ispitivanjima
U analizi objedinjenih podataka prikupljenih od ispitanika na
terapijskim režimima koji su sadržali elbasvir/grazoprevir ili
elbasvir + grazoprevir, sa ribavirinom ili bez njega, u kliničkim
ispitivanjima faze 2 i 3, analize rezistencije sprovedene su kod 50
ispitanika kod kojih je izostao virusološki odgovor i za koje su bili
dostupni podaci o sekvencama (6 kod kojih je izostao virusološki odgovor
tokom terapije, 44 sa relapsom nakon terapije).
Tabela 6 prikazuje supstitucije nastale tokom terapije zapažene u
virusnim populacijama kod tih ispitanika, prema genotipovima.
Supstitucije nastale tokom terapije pronađene su u oba ciljna mjesta na
koja djeluju ljekovi za HCV kod 23/37 (62%) ispitanika sa genotipom 1a,
1/8 (13%) ispitanika sa genotipom 1b, i 2/5 (40%) ispitanika sa
genotipom 4.
Tabela 6: Supstitucije aminokiselina nastale tokom terapije prema
analizi objedinjenih podataka za režim terapije lijekom ZEPATIER sa
ribavirinom ili bez njega u kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| Ciljno | Nastale supstitucije | Genotip | Genotip | Genotip 4 |
| mjesto | aminokiselina | 1a | 1b | |
| | | | | N = 5 |
| | | N = 37 | N = 8 | |
| | | | | % (n) |
| | | % (n) | % (n) | |
+:======:+=============================+:=======:+:========:+:=========:+
| NS5A | Bilo koja od sljedećih | 81% | 88% (7) | 100% (5) |
| | supstitucija u proteinu | (30) | | |
| | NS5A: M/L28A/G/T/S* | | | |
| | Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, | | | |
| | H/P58D, Y93H/N/S | | | |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | M/L28A/G/T/S | 19% (7) | 13% (1) | 60% (3) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | Q30H/K/Y | 14% (5) | -- | -- |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | Q30R | 46% | -- | -- |
| | | (17) | | |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | L/M31M/F/I/V† | 11% (4) | 25% (2) | 40% (2) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | H/P58D‡ | 5% (3) | -- | 20% (1) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | Y93H/N/S | 14% (5) | 63% (5) | 20% (1) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| NS3 | Bilo koja od sljedećih | 78% | 25% (2) | 40% (2) |
| | supstitucija u proteinu | (29) | | |
| | NS3: V36L/M, Y56F/H, V107I, | | | |
| | R155I/K, A156G/M/T/V, | | | |
| | V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, | | | |
| | V170I | | | |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | V36L/M | 11% (4) | -- | -- |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | Y56F/H | 14% (5) | 13% (1) | -- |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | V107I | 3% (1) | 13% (1) | -- |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | R155I/K | 5% (2) | -- | -- |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | A156T | 27% | 13% (1) | 20% (1) |
| | | (10) | | |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | A156G/V/M | 8% (3) | -- | 60% (3) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | V158A | 5% (2) | -- | -- |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | D168A | 35% | -- | 20% (1) |
| | | (13) | | |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | D168C/E/G/N/V/Y | 14% (5) | -- | 20% (1) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | V170I | -- | -- | 20% (1) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
*Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 28 su M (genotip 1a) i L
(genotip 1b i genotip 4a i 4d).
†Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 31 su L (genotip 1a i
genotip 1b) i M (genotip 4a i 4d).
‡Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 58 su H (genotip 1a) i P
(genotip 1b i genotip 4a i 4d).
Unakrsna rezistencija
Elbasvir je aktivan in vitro protiv sljedećih supstitucija u proteinu
NS5A, M28V i Q30L kod genotipa 1a, L28M/V, R30Q, L31V i Y93C kod
genotipa 1b, i M31V kod genotipa 4; sve one uzrokuju rezistenciju na
druge inhibitore NS5A. Uopšteno, ostale supstitucije u proteinu NS5A
koje uzrokuju rezistenciju na inhibitore NS5A mogu uzrokovati
rezistenciju i na elbasvir. Supstitucije u proteinu NS5A koje uzrokuju
rezistenciju na elbasvir mogu smanjiti antivirusnu aktivnost drugih
inhibitora NS5A.
Kod genotipa 1a, grazoprevir je aktivan in vitro protiv sljedećih
supstitucija u proteinu NS3 koje uzrokuju rezistenciju na druge
inhibitore proteaze NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S,V55A/I, Y56F,
Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Kod
genotipa 1b, grazoprevir je aktivan in vitro protiv sljedećih
supstitucija u proteinu NS3 koje uzrokuju rezistenciju na druge
inhibitore proteaze NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S,
V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S,
D168E/N/S, V170A/I/T. Neke supstitucije u proteinu NS3 na mjestima A156
i D168 smanjuju antivirusnu aktivnost grazoprevira, kao i drugih
inhibitora proteaze NS3/4A.
Supstitucije povezane sa rezistencijom na inhibitore NS5B ne utiču ni na
aktivnost elbasvira ni grazoprevira.
Postojanost supstitucija povezanih sa rezistencijom
Postojanost supstitucija aminokiselina u proteinima NS5A i NS3 koje
nastaju tokom terapije elbasvirom odnosno grazoprevirom procjenjivala se
u ispitivanjima faze 2 i 3 sekvenciranjem populacije (ili Sangerovim
sekvenciranjem) kod ispitanika sa infekcijom genotipa 1 kod kojih je
virus na ciljnom mjestu imao supstituciju povezanu sa rezistencijom
nastalu tokom terapije, i za koje su bili dostupni podaci za period od
najmanje 24 nedjelje nakon terapije.
Virusne populacije sa supstitucijama povezanima sa rezistencijom u NS5A
koje su nastale tokom terapije uglavnom su bile postojanije nego
supstitucije povezane sa rezistencijom u NS3. Među ispitanicima sa
infekcijom genotipom 1a, supstitucije povezane sa rezistencijom u NS5A
bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama kod 95% (35/37)
ispitanika u 12. nedjelji praćenja, i kod 100% (9/9) ispitanika u 24.
nedjelji praćenja. Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1b,
supstitucije povezane sa rezistencijom u NS5A bile su i dalje prisutne u
mjerljivim količinama kod 100% (7/7) ispitanika u 12. nedjelji praćenja,
i kod 100% (3/3) ispitanika u 24. nedjelji praćenja.
Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1a, supstitucije povezane sa
rezistencijom u NS3 bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama kod
31% (4/13) ispitanika u 24. nedjelji praćenja. Među ispitanicima sa
infekcijom genotipom 1b, supstitucije povezane sa rezistencijom u NS3
bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama kod 50% (1/2)
ispitanika u 24. nedjelji praćenja.
Zbog ograničenog broja ispitanika sa infekcijom genotipom 4 kod kojih su
se tokom terapije razvile supstitucije povezane sa rezistencijom u NS5A
i NS3, za taj se genotip nijesu mogli utvrditi trendovi postojanosti
supstitucija nastalih tokom terapije.
Dugoročan klinički uticaj pojave ili postojanosti virusa koji sadrži
supstitucije povezane sa rezistencijom na lijek ZEPATIER nije poznat.
Uticaj polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja na
terapijske odgovore
U analizama objedinjenih podataka prikupljenih kod ispitanika koji su
postigli SVR12 ili zadovoljili kriterijume za izostanak virusološkog
odgovora ocjenjivali su se prevalenca i uticaj polimorfizama NS5A
(uključujući M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D i Y93C/H/N) i
polimorfizama NS3 (supstitucije na položajima 36, 54, 55, 56, 80, 107,
122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 i 175) koji smanjuju antivirusnu
aktivnost elbasvira odnosno grazoprevira in vitro više od 5 puta.
Primijećene razlike u odgovoru na terapiju prema režimu terapije u
specifičnim populacijama pacijenata u prisutnosti ili odsutnosti
polimorfizama NS5A ili NS3 na početku ispitivanja sažeto su navedene u
Tableli 7.
Tabela 7: SVR kod ispitanika sa infekcijom GT 1a, ispitanika sa
infekcijom GT 1b ili prethodno liječenih ispitanika sa infekcijom GT 4
koji su imali polimorfizme NS5A ili NS3 na početku ispitivanja
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | SVR12 prema režimu terapije |
| +---------------------------------------+---------------------------------------+
| | ZEPATIER, 12 nedjelja | ZEPATIER + RBV, 16 nedjelja |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Populacija | Ispitanici bez | Ispitanici sa | Ispitanici bez | Ispitanici sa |
| pacijenta | polimorfizama | polimorfizmima | | polimorfizmima |
| | NS5A na početku | NS5A na početku | polimorfizama | NS5A na početku |
| | ispitivanja,* | ispitivanja,* | NS5A na početku | ispitivanja,* |
| | | | | |
| | % (n/N) | % (n/N) | * | % (n/N) |
| | | | | |
| | | | ispitivanja, | |
| | | | | |
| | | | % (n/N) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| GT1a† | 97% | 53% | 100% | 100% |
| | | | | |
| | (464/476) | (16/30) | (51/51) | (4/4) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| GT1b‡ | 99% | 92% | |
| | | | |
| | (259/260) | (36/39) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| | Ispitanici bez | Ispitanici sa | |
| | | | |
| | polimorfizama NS3 | polimorfizmima | |
| | na početku | NS3 na početku | |
| | ispitivanja,¶ | ispitivanja, | |
| | | | |
| | % (n/N) | % (n/N) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| GT4 (prethodno | 86% | 100% | |
| liječeni)♯ | | | |
| | (25/29) | (7/7) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Polimorfizmi u NS5A (koji su smanjili potentnost elbasvira >5 puta) uključivali su M28T/A, |
| Q30E/H/R/G/ K/D, L31M/V/F, H58D i Y93C/H/N. |
| |
| †Ukupna prevalenca ispitanika sa infekcijom GT1a i polimorfizmima u NS5A na početku |
| ispitivanja, u analizama objedinjenih podataka iznosila je 7% (55/825). |
| |
| ‡Ukupna prevalenca ispitanika sa infekcijom GT1b i polimorfizmima u NS5A na početku |
| ispitivanja, u analizama objedinjenih podataka iznosila je 14% (74/540). |
| |
| ¶Polimorfizmi u NS3 koji su se razmatrali bili su sve aminokiselinske supstitucije na |
| položajima 36, 54, 55, 56, |
| |
| 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 i 175. |
| |
| ♯Ukupna prevalenca ispitanika sa infekcijom GT4 i polimorfizmima u NS3 na početku ispitivanja, |
| u analizama objedinjenih podataka iznosila je 19% (7/36). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Klinička efikasnost i bezbjednost
Bezbjednost i efikasnost elbasvira/grazoprevira (istovremeno
primijenjenih kao kombinacija fiksnih doza; EBR/GZR) ili elbasvira +
grazoprevira (istovremeno primijenjenih kao zasebni ljekovi; EBR + GZR)
ispitivali su se u 8 studija kod odraslih i u 1 pedijatrijskoj kliničkoj
studiji koje su sprovedene kod približno 2000 ispitanika (vidjeti Tabelu
8).
Tabela 8: Ispitivanja sprovedena sa lijekom ZEPATIER
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| Ispitivanje | Populacija | Ispitivane grupe i | Dodatne informacije o ispitivanju |
| | | trajanje | |
| | | | |
| | | (broj liječenih | |
| | | ispitanika) | |
+===================+================+==================+======================+==================+=====================+
| C-EDGE TN | GT 1, 4, 6 | • EBR/GZR* tokom | Placebom kontrolisano ispitivanje u |
| | | | kojem su ispitanici bili randomizovani |
| (dvostruko | PN, sa cirozom ili bez nje | 12 nedjelja (N=316) | u odnosu 3:1 za: EBR/GZR tokom 12 |
| slijepo) | | | nedjelja (grupa koja je odmah na |
| | | • Placebo tokom | terapiji) ili placebo tokom 12 |
| | | | nedjelja, nakon čega je uslijedila |
| | | 12 nedjelja (N=105) | otvorena 12-nedjeljna terapija EBR/GZR |
| | | | (grupa sa odloženom terapijom). |
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| C-EDGE | GT 1, 4, 6 | • EBR/GZR tokom | |
| | | | |
| COINFECTION | PN, sa cirozom ili bez nje | 12 nedjelja (N=218) | |
| (otvoreno) | | | |
| | Istovremena | | |
| | | | |
| | HCV/HIV-1 infekcija | | |
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| C-SURFER | GT 1 | • EBR*+GZR* tokom | Placebom kontrolisano ispitivanje kod |
| | | | ispitanika sa hroničnom bolešću |
| (dvostruko | PN ili PL, sa cirozom ili bez | 12 nedjelja (N=122) | bubrega stadijuma 4 (eGFR: 15-29 |
| slijepo) | | | ml/min/1,73 m²) ili stadijuma 5 (eGFR |
| | nje | • Placebo tokom | <15 ml/min/1,73 m²), uključujući |
| | | | ispitanike na hemodijalizi. Ispitanici |
| | Hronična bolest bubrega | 12 nedjelja (N=113) | su bili randomovani u odnosu 1:1 u |
| | | | jednu od sljedećih terapijskih grupa: |
| | | | EBR+GZR tokom 12 nedjelja (grupa odmah |
| | | | na terapiji) ili placebo tokom 12 |
| | | | nedjelja, nakon čega je uslijedila |
| | | | 12-nedjeljna otvorena terapija |
| | | | kombinacijom EBR/GZR (grupa sa |
| | | | odloženom terapijom). Osim toga, 11 |
| | | | ispitanika primalo je otvoreno |
| | | | terapiju kombinacijom EBR+GZR tokom 12 |
| | | | nedjelja (grupa sa intenzivnim |
| | | | farmakokinetičkim testiranjem). |
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| C-WORTHY | GT 1, 3 | • EBR*+GZR* tokom 8, | Ispitivanje sa više grupa, sprovedeno |
| | | | u više faza. |
| (otvoreno) | PN, sa cirozom ili bez nje | 12 ili 18 nedjelja | |
| | | (N=31, | Ispitanici sa infekcijom genotipom 1b |
| | PL bez odgovora na | | bez ciroze bili su randomizovani u |
| | | 136 odnosno 63) | odnosu 1:1 za EBR+GZR, sa RBV ili bez |
| | prethodnu terapiju, sa cirozom | | njega, tokom 8 nedjelja. |
| | ili bez nje | • EBR*+GZR* + RBV† | |
| | | | Ispitanici koji prethodno nijesu |
| | PN sa | tokom 8, 12 ili | liječeni sa infekcijom genotipom 3 bez |
| | | | ciroze bili su randomizovani za |
| | istovremenom HCV/HIV-1 | 18 nedjelja (N=60, | EBR+GZR sa RBV-om tokom 12 ili 18 |
| | infekcijom, bez ciroze | 152 odnosno 65) | nedjelja. |
| | | | |
| | | | Ispitanici koji prethodno nijesu |
| | | | liječeni sa infekcijom genotipom 1, sa |
| | | | cirozom ili bez nje (sa istovremenom |
| | | | HCV/HIV-1 infekcijom ili bez nje) ili |
| | | | koji nijesu ostvarili nikakav odgovor |
| | | | na peg-IFN+RBV, bili su randomizovani |
| | | | za EBR+GZR, sa RBV-om ili bez njega, |
| | | | tokom |
| | | | |
| | | | 8, 12 ili 18 nedjelja. |
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| C-SCAPE | GT 4, 6 | • EBR*+GZR* tokom | Ispitanici su bili randomizovani u |
| | | | ispitivane grupe u odnosu |
| (otvoreno) | PN, bez ciroze | 12 nedjelja (N=14) | |
| | | | 1:1. |
| | | • EBR*+GZR*+RBV† | |
| | | tokom 12 nedjelja | |
| | | (N=14) | |
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| C-EDGE TE | GT 1, 4, 6 | • EBR/GZR tokom 12 | Ispitanici su bili randomizovani u |
| | | ili | ispitivane grupe u odnosu |
| (otvoreno) | PL, sa cirozom ili bez nje i sa | | |
| | | 16 nedjelja (N=105 | 1:1:1:1. |
| | istovremenom | odnosno 105) | |
| | | | |
| | HCV/HIV-1 infekcijom ili | • EBR/GZR+RBV† tokom | |
| | | 12 ili 16 nedjelja | |
| | bez nje | (N=104 odnosno 106) | |
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| C-SALVAGE | GT 1 | • EBR*+GZR*+RBV† | Ispitanici koji nijesu uspješno |
| | | tokom 12 nedjelja | odgovorili na prethodnu terapiju |
| (otvoreno) | PL režimom koji je | (N=79) | boceprevirom, simeprevirom ili |
| | | | telaprevirom u kombinaciji sa |
| | uključivao inhibitor | | peg-IFN+RBV primali su EBR+GZR sa |
| | | | RBV-om tokom 12 nedjelja. |
| | HCV proteaze‡, sa cirozom ili | | |
| | | | |
| | bez nje | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------------+------------------+---------------------+
| C-EDGE | GT 1, 4, 6 | • EBR/GZR tokom | Placebom | |
| | | | kontrolisano | |
| COSTAR (dvostruko | PN, s cirozom | 12 nedjelja (N=201) | ispitivanje u | |
| | ili bez nje | | kojem su | |
| slijepo) | | • Placebo tokom | ispitanici bili | |
| | Liječenje | | randomizovani u | |
| | opijatnim | 12 nedjelja (N=100) | odnosu 2:1 za | |
| | | | EBR/GZR tokom 12 | |
| | agonistima | | nedjelja (grupa | |
| | | | liječena odmah) | |
| | | | ili placebo | |
| | | | tokom 12 | |
| | | | nedjelja, nakon | |
| | | | čega je | |
| | | | uslijedilo | |
| | | | otvoreno | |
| | | | 12-nedjeljno | |
| | | | liječenje | |
| | | | kombinacijom | |
| | | | EBR/GZR (grupa | |
| | | | sa odloženim | |
| | | | liječenjem). | |
| | | | | |
| | | | Pozitivan nalaz | |
| | | | analize mokraće | |
| | | | na drogu nije | |
| | | | bio razlog za | |
| | | | neuključivanje | |
| | | | ispitanika u | |
| | | | ispitivanje ili | |
| | | | isključivanje iz | |
| | | | njega. | |
+-------------------+----------------+-----------------------------------------+------------------+---------------------+
| MK-5172A-079 | GT 1, 4 | - EBR/GZR tokom | Nerandomizovana, | |
| | | | jednostruka, | |
| (otvorena) | PN ili PL | 12 nedjelja (N=22) | otvorena studija | |
| | pedijatrijskih | | kod | |
| | ispitanika | | pedijatrijskih | |
| | | | ispitanika koji | |
| | | | prethodno nijesu | |
| | | | bili na terapiji | |
| | | | ili koji su | |
| | | | prethodno | |
| | | | primali | |
| | | | terapiju, | |
| | | | uključuje 22 | |
| | | | ispitanika | |
| | | | uzrasta od 12 | |
| | | | godina do manje | |
| | | | od 18 godina, sa | |
| | | | hroničnom | |
| | | | infekcijom | |
| | | | virusom | |
| | | | hepatitisa C | |
| | | | (CHC) GT 1 ili | |
| | | | 4, bez ciroze, | |
| | | | koji su primali | |
| | | | EBR/GZR tokom 12 | |
| | | | nedjelja. | |
+-------------------+----------------+-----------------------------------------+------------------+---------------------+
GT = genotip
PN = prethodno nijesu bili liječeni
PL = prethodno liječeni (nijesu uspješno odgovorili na prethodnu
terapiju interferonom [IFN] ili peginterferonom alfa [peg-IFN], sa
ribavirinom [RBV] ili bez njega, ili nijesu podnosili prethodnu
terapiju)
* EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = istovremeno
primijenjeni kao kombinacija fiksnih doza; EBR + GZR = primijenjeni
istovremeno kao posebni ljekovi
†RBV se primjenjivao u ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg do 1400 mg,
određenoj na osnovu tjelesne mase (vidjeti odjeljak 4.2)
‡ Nijesu uspješno odgovorili na prethodnu terapiju boceprevirom,
telaprevirom ili simeprevirom u kombinaciji sa peg-IFN+RBV
U svim ispitivanjima je primarna mjera ishoda bio stabilan virusološki
odgovor (engl. sustained virologic response, SVR), koji se definisao kao
vrijednost HCV RNK ispod donje granice kvantifikacije (engl. lower limit
of quantification, LLOQ: 15 HCV RNK i.j./ml, osim u ispitivanjima
C-WORTHY i C- SCAPE [25 HCV RNK IU/ml]) 12 nedjelja nakon prestanka
terapije (SVR12).
Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1b/1 drugo, medijana starosne
dobi iznosila je 55 godina (raspon: 22 do 82); 61% ispitanika su bili
muškarci; 60% su bili bijelci; 20% su bili crnci ili Afroamerikanci; 6%
su bili hispanoameričkog ili latinoameričkog porijekla; 82% ispitanika
prethodno nije bilo na terapiji, dok je njih 18% prethodno primalo
terapiju; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 26 kg/m²;
64% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNK iznad
800 000 i.j./ml; 22% je imalo cirozu; 71% je imalo alele IL28B koji
nijesu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 18% je imalo istovremeno
HCV/HIV-1 infekciju.
Ishodi terapija kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b na terapiji
elbasvirom/grazoprevirom tokom 12 nedjelja prikazani su u Tabeli 9.
Tabela 9: SVR kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b†¶
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Karakteristike na početku | SVR |
| ispitivanja | |
+:====================================+:==========================================+
| | EBR sa GZR-om tokom 12 nedjelja (N = |
| | 312) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ukupni SVR | 96% (301/312) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ishod kod ispitanika bez SVR-a |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Bez virusološkog odgovora | 0% (0/312) |
| | |
| tokom terapije* | 1% (4/312) |
| | |
| Relaps | 2% (7/312) |
| | |
| Drugo‡ | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| SVR prema statusu ciroze |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Bez ciroze | 95% (232/243) |
| | |
| Ciroza | 100% (69/69) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
†Uključuje četiri ispitanika sa infekcijom virusom genotipa 1 podtipa
koji nije 1a ili 1b.
¶Uključuje ispitanike iz ispitivanja C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION,
C-EDGE TE, C-WORTHY i C-SURFER.
*Uključuje ispitanike sa virusološkim probojem.
‡"Drugo" uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih
reakcija, koji su izgubljeni u periodu praćenja, ili one koji su
prekinuli ispitivanje.
Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1a, medijana starosne dobi
iznosila je 54 godine (raspon: 19 do 76); 71% ispitanika bili su
muškarci; 71% su bili bijelci; 22% su bili crnci ili Afroamerikanci; 9%
su bili hispanoameričkog ili latinoameričkog porijekla; 74% ispitanika
prethodno nije bilo na terapiji, dok je njih 26% prethodno primalo
terapiju; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 27 kg/m²;
75% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNK iznad
800 000 i.j./ml; 23% imalo je cirozu; 72% imalo je alele IL28B koji
nijesu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 30% imalo je istovremenu
HCV/HIV-1 infekciju.
Ishodi terapije kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a na terapiji
elbasvirom/grazoprevirom tokom 12 nedjelja, ili elbasvirom/grazoprevirom
u kombinaciji sa ribavirinom tokom 16 nedjelja, prikazani su u Tabeli
10.
Tabela 10: SVR kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a¶
+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Karakteristike na | SVR |
| početku terapije | |
+=========================+:=======================:+:==========================:+
| | EBR sa GZR-om | EBR sa GZR-om + RBV |
| | | |
| | 12 nedjelja | 16 nedjelja |
| | | |
| | N=519 | N=58 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Ukupni SVR | 93% (483/519) | 95% (55/58) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Ishod kod ispitanika bez SVR-a |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Bez virusološkog | 1% (3/519) | 0% (0/58) |
| odgovora | | |
| | 4% (23/519) | 0% (0/58) |
| tokom terapije* | | |
| | 2% (10/519) | 5% (3/58) |
| Relaps | | |
| | | |
| Drugo‡ | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| SVR prema statusu ciroze |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Bez ciroze | 93% (379/408) | 92% (33/36) |
| | | |
| Ciroza | 94% (104/111) | 100% (22/22) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| SVR prema prisutnosti polimorfizama NS5A povezanih sa rezistencijom na početku |
| ispitivanja†,§ |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Odsutni | 97% (464/476) | 100% (51/51) |
| | | |
| Prisutni | 53% (16/30) | 100% (4/4) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| SVR prema početnoj vrijednosti HCV RNK |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| ≤ 800 000 i.j./ml | 98% (135/138) | 100% (9/9) |
| | | |
| > 800 000 i.j/ml | 91% (348/381) | 94% (46/49) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
¶Uključuje ispitanike iz ispitivanja C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION,
C-EDGE TE, C-WORTHY i C-SURFER.
*Uključuje ispitanike sa virusološkim probojem.
‡"Drugo" uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih
reakcija, koji su izgubljeni u periodu praćenja, ili one koji su
prekinuli ispitivanje.
†Uključuje ispitanike za koje su postojali podaci prikupljeni
sekvenciranjem na početku ispitivanja i koji su ili postigli SVR12 ili
zadovoljili kriterijume za izostanak virusološkog odgovora.
§Polimorfizmi NS5A kod infekcije GT1a: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F,
H58D i Y93C/H/N.
Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 4, medijana starosti iznosila
je 51 godinu (raspon: 28 do 75); 66% ispitanika su bili muškarci; 88% su
bili bijelci; 8% su bili crnci ili Afroamerikanci; 11% su bili
hispanoameričkog ili latinoameričkog porijekla; 77% ispitanika prethodno
nije bilo na terapiji, dok je njih 23% prethodno bilo na terapiji;
srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 25 kg/m²; 56%
ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNK iznad 800
000 i.j./ml; 22% je imalo cirozu; 73% je imalo alele IL28B koji nijesu
bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 40% je imalo istovremenu HCV/HIV-1
infekciju.
Ishodi terapije kod ispitanika sa infekcijom genotipom 4 liječenih
elbasvirom/grazoprevirom tokom 12 nedjelja, ili elbasvirom/grazoprevirom
u kombinaciji sa ribavirinom tokom 16 nedjelja, prikazani su u Tableli
11.
Tabela 11: SVR kod ispitanika sa infekcijom genotipom 4¶
+---------------------------+--------------------------------------------------------+
| Karakteristike na početku | SVR |
| ispitivanja | |
+===========================+:=======================:+:============================:+
| | EBR sa GZR-om | EBR sa GZR-om + RBV |
| | | |
| | 12 nedjelja | 16 nedjelja |
| | | |
| | N=65 | N=8 |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Ukupni SVR | 94% (61/65) | 100% (8/8) |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Ishod kod ispitanika bez SVR-a |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Bez virusološkog odgovora | 0% (0/65) | 0% (0/8) |
| | | |
| tokom terapije* | 3% (2/65) | 0% (0/8) |
| | | |
| Relaps† | 3% (2/65) | 0% (0/8) |
| | | |
| Drugo‡ | | |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| SVR prema statusu ciroze |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Bez ciroze§ | 96% (51/53) | 100% (4/4) |
| | | |
| Ciroza | 83% (10/12) | 100% (4/4) |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| SVR prema početnoj vrijednosti HCV RNK |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| ≤ 800 000 i.j./ml‡ | 93% (27/29) | 100% (3/3) |
| | | |
| > 800 000 i.j./ml† | 94% (34/36) | 100% (5/5) |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
¶Uključuje ispitanike iz ispitivanja C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION,
C-EDGE TE i C-SCAPE.
*Uključuje ispitanike sa virusološkim probojem.
†Oba ispitanika sa relapsom imala su početnu vrijednost HCV RNK > 800
000 i.j./ml.
‡Oba ispitanika koja nijesu uspjela da postignu SVR zbog nekog drugog
razloga osim izostanka virusološkog odgovora imala su početnu
vrijednost HCV RNK ≤ 800 000 i.j./ml.
§Uključuje 1 ispitanika sa statusom ciroze "nepoznato" u ispitivanju
C-SCAPE.
Kliničko ispitivanje kod ispitanika sa hroničnom infekcijom virusom
hepatitisa C genotipa 1 i uznapredovalom hroničnom bolešću bubrega
U studiji C-SURFER, ukupni SVR postiglo je 94% (115/122) ispitanika koji
su primali EBR + GZR tokom 12 nedjelja.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost lijeka ZEPATIER je procijenjena u otvorenoj kliničkoj studiji
kod 22 pedijatrijska ispitanika uzrasta od 12 godina do manje od 18
godina koji su primali lijek ZEPATIER tokom 12 nedjelja. HCV GT1a
zaraženi ispitanici sa jednom ili više osnovnih NS5A supstitucija
povezanih sa rezistencijom su isključeni iz studije.
U ovoj studiji pedijatrijski ispitanici koji prethodno nijesu bili na
terapiji ili koji su prethodno primali terapiju, uzrasta od 12 godina do
manje od 18 godina starosti, sa genotipom 1 ili 4 CHC, bez ciroze, bili
su lječeni lijekom ZEPATIER tokom 12 nedjelja. Medijana starosti
iznosila je 13,5 godina (raspon: 12 do 17); 50 % je bilo ženskog pola;
95 % je bilo bijelca; raspon tjelesne mase je bio od 28,1 kg do 96,5 kg;
95,5 % imalo je genotip 1, a 4,5 % genotip 4; 63,6% prethodno nije bio
na terapiji, 36,4 % su prethodno primali terapiju; 45,5% ispitanika je
na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNK iznad 800.000 i.j./ml.
Ukupna stopa SVR12 bila je 100 % (22/22). Bezbjednost, farmakokinetika i
efikasnost primijećena u ovoj studiji bila je uporediva sa onima
primijećenim kod odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon primjene elbasvira/grazoprevira kod ispitanika sa infekcijom
HCV-om, elbasvir postiže maksimalne koncentracije u plazmi nakon
medijane Tmax od 3 sata (raspon od 3 do 6 sati), a grazoprevir nakon
medijane Tmax od 2 sata (raspon od 30 minuta do 3 sata). Za elbasvir je
procijenjeno da je apsolutna biološka raspoloživost 32%. Za grazoprevir,
apsolutna biološka raspoloživost nakon jedne doze od 200 mg u rasponu je
od 15-27%, i nakon više doza od 200 mg u rasponu od 20-40%.
U odnosu na primjenu natašte, primjena jednokratne doze
elbasvira/grazoprevira uz obrok sa visokim procentom masti (900 kcal,
500 kcal iz masti) kod zdravih ispitanika snizila je PIK_(0-inf) i
C_(max) elbasvira za približno 11% odnosno 15%, i povisila PIK_(0-inf) i
C_(max) grazoprevira za približno 1,5 puta odnosno 2,8 puta. Te razlike
u izloženosti elbasviru i grazopreviru nijesu klinički značajne; stoga
se elbasvir/grazoprevir može uzimati nezavisno od hrane.
Farmakokinetika elbasvira je slična kod zdravih ispitanika i onih
zaraženih HCV-om. Izloženost grazopreviru nakon peroralne primjene
približno je 2 puta veća kod ispitanika zaraženih HCV-om nego kod
zdravih ispitanika. Populacijsko farmakokinetičko modelovanje sprovedeno
kod ispitanika zaraženih HCV-om bez ciroze pokazalo je da geometrijska
srednja vrijednost PIK₀₋₂₄ i C_(max) elbasvira u stanju dinamičke
ravnoteže nakon primjene doze od 50 mg iznosi 2180 nM•hr odnosno 137 nM,
dok geometrijska srednja vrijednost PIK₀₋₂₄ i C_(max) grazoprevira u
stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 100 mg iznosi 1860
nM•hr odnosno 220 nM. Nakon primjene elbasvira/grazoprevira jednom
dnevno kod ispitanika sa infekcijom HCV-om, elbasvir i grazoprevir
postigli su stanje dinamičke ravnoteže nakon približno 6 dana.
Distribucija
Elbasvir i grazoprevir se u velikoj mjeri (> 99,9% odnosno 98,8%) vezuju
za proteine u plazmi ljudi. I elbasvir i grazoprevir vezuju se za
albumin i α1-kiseli glikoprotein u serumu ljudi. Vezanje za proteine u
plazmi nije značajno izmijenjeno kod pacijenta sa oštećenjem funkcije
bubrega ili funkcije jetre.
Eliminacija
Geometrijska srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvremena (%
geometrijske srednje vrijednosti koeficijenta varijacije) kod ispitanika
zaraženih HCV-om iznosi približno 24 (24%) sata za elbasvir u dozi od 50
mg i približno 31 (34%) sat za grazoprevir u dozi od 100 mg.
Metabolizam
Elbasvir i grazoprevir se djelimično eliminišu oksidativnim
metabolizmom, prvenstveno putem CYP3A. U ljudskoj plazmi nijesu
pronađeni cirkulišući metaboliti ni elbasvira ni grazoprevira.
Izlučivanje
Primarni put eliminacije elbasvira i grazoprevira je putem fecesa;
gotovo je sva (> 90%) radioaktivno označena doza pronađena u fecesu, dok
je u mokraći pronađeno < 1% doze.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika elbasvira bila je približno proporcionalna primijenjenoj
dozi u rasponu doza od 5 do 100 mg jednom dnevno. Farmakokinetika
grazoprevira rasla je više nego proporcionalno primijenjenoj dozi u
rasponu doza od 10 do 800 mg primijenjenih jednom dnevno kod ispitanika
zaraženih HCV-om.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Oštećenje funkcije bubrega
Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali teško oštećenje
funkcije bubrega (eGFR< 30 ml/min/1,73 m²) i nijesu bili na dijalizi,
vrijednosti PIK elbasvira i grazoprevira povećale su se za 86% odnosno
65% u odnosu na ispitanike bez infekcije HCV-om sa normalnom funkcijom
bubrega (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). Kod ispitanika bez infekcije HCV-om
koji su imali teško oštećenje funkcije bubrega zavisnih od dijalize,
vrijednosti PIK elbasvira i grazoprevira nijesu se promijenile u odnosu
na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Koncentracije elbasvira u
uzorcima dijalizata nijesu bile mjerljive. Manje od 0,5% grazoprevira
pronađeno je u dijalizatu tokom 4-satne dijalize.
Populacijska farmakokinetička analiza sprovedena kod pacijenata sa HCV
infekcijom pokazala je da je među pacijentima sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega PIK elbasvira i grazoprevira bio 25% odnosno 10% veći
kod pacijenata zavisnih od dijalize, i 46% odnosno 40% veći kod
pacijenata koji nijesu zavisili od dijalize, u poređenju sa PIK-om
elbasvira i grazoprevira kod pacijenata bez teškog oštećenja funkcije
bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali blago oštećenje
funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A [CP-A], rezultat: 5-6),
PIK_(0-inf) elbasvira smanjio se za 40%, dok se PIK₀₋₂₄ grazoprevira u
stanju dinamičke ravnoteže povećao za 70% u poređenju sa zdravim
kontrolnim ispitanicima.
Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali umjereno oštećenje
funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B [CP-B], rezultat: 7-9) i teško
oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C [CP-C], rezultat:10-15),
PIK elbasvira smanjio se za 28% odnosno 12%, dok se PIK₀₋₂₄ grazoprevira
u stanju dinamičke ravnoteže povećao 5 puta odnosno 12 puta u poređenju
sa zdravim kontrolnim ispitanicima (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3).
Populacijske farmakokinetičke analize pacijenata sa HCV infekcijom iz
ispitivanja faze 2 i 3 pokazale su da se PIK₀₋₂₄ grazoprevira u stanju
dinamičke ravnoteže povećao za približno 65% kod pacijenata sa HCV
infekcijom sa kompenzovanom cirozom (svi su bili stadijum CP-A) u
poređenju sa onima bez ciroze, dok je PIK elbasvira u stanju dinamičke
ravnoteže bio sličan (vidjeti odjeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika elbasvira i grazoprevira procijenjena je kod 22
pedijatrijska ispitanika uzrasta od 12 godina i starijih koji su primali
dnevnu dozu lijeka ZEPATIER (50 mg elbasvira/100 mg grazoprevira).
Izloženost elbasviru i grazopreviru kod pedijatrijskih ispitanika bila
je uporediva sa onima primijećenih kod odraslih.
Kod pedijatrijskih ispitanika uzrasta od 12 godina i starijih,
geometrijska srednja vrijednost PIK₀₋₂₄ i C_(max) elbasvira u stanju
dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 50 mg iznosi 2.410 nanoM•hr
odnosno 190 nanoM, dok je geometrijska srednja vrijednost PIK₀₋₂₄ i
C_(max) grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od
100 mg iznosila 1,450 nanoM•hr odnosno 246 nanoM.
Starije osobe
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procjenjuje se da je
PIK elbasvira 16% veći, a PIK grazoprevira 45% veći kod ispitanika u
starosnoj dobi od ≥ 65 godina nego kod ispitanika mlađih od 65 godina.
Te promjene nijesu klinički značajne; stoga se ne preporučuje
prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu starosne dobi
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Pol
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procjenjuje se da je
PIK elbasvira 50% veći, a PIK grazoprevira 30% veći kod žena nego kod
muškaraca. Te promjene nijesu klinički značajne; stoga se ne preporučuje
prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu pola (vidjeti
odjeljak 4.4).
Tjelesna masa/indeks tjelesne mase
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, tjelesna masa nije
uticala na farmakokinetiku elbasvira. Procjenjuje se da je PIK
grazoprevira 15% veći kod ispitanika tjelesne mase 53 kg nego kod
ispitanika tjelesne mase 77 kg. Ta promjena nije klinički značajna za
grazoprevir. Stoga se ne preporučuje prilagođavanje doze
elbasvira/grazoprevira na osnovu tjelesne mase/indeksa tjelesne mase
(vidjeti odjeljak 4.4).
Rasa/etničko porijeklo
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procjenjuje se da je
PIK elbasvira 15% veći, a PIK grazoprevira 50% veći kod Azijata nego kod
bijelaca. Populacijske farmakokinetičke procjene izloženosti elbasviru i
grazopreviru bile su uporedive između bijelaca i crnaca/Afroamerikanaca.
Te promjene nijesu klinički značajne; stoga se ne preporučuje
prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu rase/etničkog
porijekla (vidjeti odjeljak 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjedonosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne i razvojne toksičnosti
grazoprevira ili elbasvira. U pretkliničkim ispitivanjima zapaženi su
efekti samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalne
izloženosti kod ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku
primjenu. Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti grazoprevira i
elbasvira.
Embriofetalni i postnatalni razvoj
Elbasvir
Nijesu zapaženi štetni uticaji na embriofetalni ni postnatalni razvoj
kada se elbasvir davao pacovima ili kunićima u dozama sve do najviših
ispitivanih doza (kojima se kod pacova i kunića postiže izloženost
približno 9 puta odnosno 17 puta veća od one koja se postiže kod ljudi).
Utvrđeno je da elbasvir prolazi kroz placentu kod pacova i kunića.
Elbasvir se izlučivao u mlijeko ženki pacova u laktaciji u
koncentracijama 4 puta većim od koncentracija u majčinoj plazmi.
Grazoprevir
Nijesu zapaženi štetni uticaji na embriofetalni ni postnatalni razvoj
kada se grazoprevir davao pacovima ili kunićima u dozama sve do najviših
ispitivanih doza (kojima se kod pacova i kunića postiže izloženost
približno 79 puta odnosno 39 puta veća od one koja se postiže kod
ljudi). Utvrđeno je da grazoprevir prolazi kroz placentu kod pacova i
kunića. Grazoprevir se izlučivao u mlijeko ženki pacova u laktaciji u
koncentracijama < 1 puta od koncentracije u majčinoj plazmi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
natrijum laurilsulfat
vitamin E polietilen glikol sukcinat
kopovidon
hipromeloza
celuloza, mikrokristalna
manitol (E421)
laktoza, monohidrat
kroskarmeloza natrijum
natrijum hlorid
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
Omotač
laktoza, monohidat
hipromeloza
titan dioksid
triacetin
gvožđe oksid, žuti (E172)
gvožđe oksid, crveni (E172)
gvožđe oksid, crni (E172)
karnauba vosak
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u
originalnom pakovanju do upotrebe radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tablete su pakovane u kutiju koja sadrži dva (2) kartonska omota, od
kojih svaki sadrži 2 aluminijumska blistera sa 7 tableta zatvorenih u
kartonski omot (ukupno 28 tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
ZEPATIER, film tableta, 50 mg + 100 mg, blister, 28 film tableta:
2030/18/163-985
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
ZEPATIER, film tableta, 50 mg + 100 mg, blister, 28 film tableta:
01.03.2018.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
ZEPATIER, 50 mg + 100 mg, film tableta
INN: elbasvir, grazoprevir
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 50 mg elbasvira i 100 mg grazoprevira.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 87,02 mg laktoze (u obliku monohidrata) i
69,85 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bež, ovalna tableta, dimenzije 21 mm x 10 mm, sa utisnutom oznakom "770"
na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek ZEPATIER je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa C kod
odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 godina ili starijih,
tjelesne mase najmanje 30 kg (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).
Za aktivnost protiv specifičnih genotipova virusa hepatitisa C (HCV)
vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom ZEPATIER mora započeti i nadzirati ljekar sa iskustvom
u liječenju pacijenata sa hroničnim hepatitisom C.
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno.
Preporučeni režimi i trajanje terapije su prikazani u Tabeli 1 u
nastavku (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1):
Tabela 1: Preporučena terapija lijekom ZEPATIER za liječenje hronične
infekcije virusom hepatitisa C kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom
ili bez nje (samo Child-Pugh stadijum A)
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Genotip HCV-a | Liječenje i trajanje liječenja |
+====================+=================================================+
| 1a | Lijek ZEPATIER tokom 12 nedjelja |
| | |
| | Kako bi se minimizovao rizik od neuspjeha |
| | liječenja, treba razmotriti |
| | |
| | 16-nedjeljno liječenje lijekom ZEPATIER |
| | zajedno sa ribavirinomA kod pacijenata sa |
| | početnim nivoom HCV RNK >800 000 i.j./ml |
| | i/ili prisutnim specifičnim NS5A |
| | polimorfizmima koji uzrokuju najmanje |
| | petostruko smanjenje aktivnosti elbasvira |
| | (vidjeti odjeljak 5.1). |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| 1b | Lijek ZEPATIER tokom 12 nedjelja |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| 4 | Lijek ZEPATIER tokom 12 nedjelja |
| | |
| | Kako bi se minimizovao rizik od neuspjeha |
| | liječenja, treba razmotriti 16-nedjeljno |
| | liječenje lijekom ZEPATIER zajedno sa |
| | ribavirinomA, kod pacijenata sa početnim |
| | nivoom HCV RNK >800 000 i.j./ml (vidjeti |
| | odjeljak 5.1). |
+--------------------+-------------------------------------------------+
A U kliničkim ispitivanjima kod odraslih, doza ribavirina se određivala
prema tjelesnoj masi (<66 kg=800 mg/dan, 66 do 80 kg=1000 mg/dan, 81 do
105 kg=1200 mg/dan, >105 kg=1400 mg/dan), a primjenjivala se podijeljena
u dvije doze, zajedno sa hranom.
Za specifična uputstva za doziranje ribavirina, uključujući
prilagođavanje doze, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.
Pacijente treba uputiti da ako se povraćanje javi tokom 4 sata od
primjene doze, mogu uzeti dodatnu tabletu do 8 sati prije sljedeće doze.
Ako se povraćanje javi više od 4 sata od primjene doze, nije potrebna
dodatna doza.
Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka ZEPATIER tokom 16 sati od
vremena kada obično uzima lijek ZEPATIER, pacijenta treba savjetovati da
uzme lijek ZEPATIER što prije moguće i da zatim uzme sljedeću dozu
lijeka ZEPATIER u uobičajeno vrijeme. Ako je od vremena kada se lijek
ZEPATIER obično uzima prošlo više od 16 sati, pacijentu treba reći da NE
SMIJE uzeti propuštenu dozu i da sljedeću dozu uzme prema uobičajenom
rasporedu. Pacijente treba upozoriti da ne smiju uzeti dvostruku dozu.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZEPATIER kod starijih pacijenata
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega i završni stadijum bolesti bubrega (end stage
renal disease, ESRD)
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZEPATIER kod pacijenata sa
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući
pacijente na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi) (vidjeti odjeljak
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZEPATIER kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A). Lijek ZEPATIER
je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B ili C) (vidjeti odjeljke 4.3 i
5.2).
Bezbjednost i efikasnost lijeka ZEPATIER nijesu ustanovljeni kod
pacijenata koji su imali transplantaciju jetre.
Pedijatrijska populacija
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZEPATIER kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih, tjelesne mase najmanje 30 kg
(vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).
Bezbjednost i efikasnost lijeka ZEPATIER kod djece mlađe od 12 godina
nijesu ustanovljene.
Način primjene
Film tablete su namijenjene za oralnu primjenu.
Film tablete treba progutati cijele, a mogu se uzeti sa hranom ili bez
nje (vidjeti odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Pacijenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh
stadijum B ili C) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Istovremena primjena sa inhibitorima polipeptidnog prenosnika organskih
anjona 1B (engl. organic anion transporting polypeptide 1B, OATP1B),
poput rifampicina, atazanavira, darunavira, lopinavira, sakvinavira,
tipranavira, kobicistata ili ciklosporina (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Istovremena primjena sa induktorima citohroma P450 3A (CYP3A) ili
P-glikoproteina (P-gp), poput efavirenza, fenitoina, karbamazepina,
bosentana, etravirina, modafinila ili kantariona (Hypericum perforatum)
(vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Povišeni nivoi vrijednosti ALT
Nivo kasnih povišenja vrijednosti ALT-a tokom terapije direktno je
povezan sa izloženošću grazopreviru u plazmi. Tokom kliničkih
ispitivanja lijeka ZEPATIER sa ribavirinom ili bez njega, kod <1%
ispitanika zabilježena su povišenja vrijednosti ALT-a iznad normalnih
vrijednosti do više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN)
(vidjeti odjeljak 4.8). Viši nivoi kasnih povišenja vrijednosti ALT-a
zabilježeni su kod žena (2% [11/652], Azijata (2% [4/165] i ispitanika
starosti od ≥65 godina (2% [3/187]) (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.2). Ta
kasna povišenja ALT-a su obično nastupila u 8. nedjelji terapije ili
nakon 8. nedjelje terapije.
Potrebno je uraditi laboratorijske analize funkcije jetre prije početka
terapije, u 8. nedelji terapije, i u skladu sa kliničkom potrebom. Kod
pacijenata koji primaju terapiju 16 nedjelja, potrebno je uraditi i
dodatne laboratorijske analize funkcije jetre u 12. nedjelji terapije.
- Pacijente treba uputiti da se bez odlaganja obrate svom zdravstvenom
radniku ako primijete umor, slabost, gubitak apetita, mučninu i
povraćanje, žuticu ili promjenu boje fecesa.
- Treba razmotriti prekid terapije lijekom ZEPATIER ako se potvrdi da su
vrijednosti ALT-a više od 10 puta iznad GGN-a.
- Terapiju lijekom ZEPATIER treba prekinuti ako se uz povišene
vrijednosti ALT-a pojave i znakovi ili simptomi upale jetre ili porast
vrijednosti konjugovanog bilirubina, alkalne fosfataze ili
međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised
ratio, INR).
Aktivnost protiv pojedenih genotipova
Efikasnost lijeka ZEPATIER nije dokazana kod pacijenata sa HCV-om
genotipa 2, 3, 5 i 6. Ne preporučuje se primjena lijeka ZEPATIER kod
pacijenata zaraženih tim genotipovima.
Ponovljena terapija
Nije dokazana efikasnost lijeka ZEPATIER kod pacijenata prethodno
izloženih lijeku ZEPATIER ili ljekovima iz istih klasa ljekova kojima
pripada lijek ZEPATIER (inhibitori NS5A ili inhibitori NS3/4A, osim
telaprevira, simeprevira, boceprevira) (vidjeti odjeljak 5.1).
Interakcije sa drugim ljekovima
Istovremena primjena lijeka ZEPATIER i inhibitora OATP1B je
kontraindikovana, jer može značajno da povisi koncentraciju grazoprevira
u plazmi.
Istovremena primjena lijeka ZEPATIER i induktora CYP3A ili P-gp-a je
kontraindikovana, jer može značajno da snizi koncentracije elbasvira i
grazoprevira u plazmi i može da oslabi terapijski efekat lijeka ZEPATIER
(vidjeti odjeljke 4.3, 4.5 i 5.2).
Istovremena primjena lijeka ZEPATIER i snažnih inhibitora CYP3A povećava
koncentracije elbasvira i grazoprevira, i stoga se ne preporučuje
(vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena infekcija HCV-om i HBV-om (virusom hepatitisa B)
Tokom ili nakon liječenja antiviroticima sa direktnim djelovanjem,
zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od
njih sa smrtnim ishodom. HBV skrining treba sprovesti kod svih
pacijenata prije početka terapije. Pacijenti istovremeno zaraženi
HBV-om/HCV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a, pa ih treba
pratiti i liječiti u skladu sa važećim kliničkim smjernicama.
Primjena kod pacijenata sa dijabetesom
Nakon uvođenja terapije HCV infekcije ljekovima sa direktnim djelovanjem
na viruse (DAA), pacijenti sa dijabetesom mogu da imaju bolju kontrolu
glukoze u krvi, što može da dovede do simptomatske hipoglikemije. Nivoi
glukoze kod pacijenata sa dijabetesom koji započinju terapiju ljekovima
sa direktnim djelovanjem na viruse trebalo bi pažljivo posmatrati,
posebno tokom prva tri mjeseca, i prema potrebi prilagoditi lijek za
dijabetes. Ljekar koji je zadužen za praćenje dijabetesa kod pacijenta
mora biti obaviješten o uvođenju terapije ljekovima sa direktnim
djelovanjem na viruse.
Pedijatrijska populacija
Primjena lijeka ZEPATIER nije indikovana kod djece mlađe od 12 godina.
Pomoćne supstance
Lijek ZEPATIER sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom ukupne
laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj
lijek.
Lijek ZEPATIER sadrži 69,85 mg natrijuma po tableti, što odgovara 3,5%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za
odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na efikasnost lijeka ZEPATIER
Grazoprevir je supstrat transportera ljekova OATP1B. Istovremena
primjena lijeka ZEPATIER sa ljekovima koji inhibiraju transportere
OATP1B je kontraindikovana, jer može dovesti do značajnog povećanja
koncentracije grazoprevira u plazmi (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Elbasvir i grazoprevir su supstrati za CYP3A i P-gp. Istovremena
primjena induktora CYP3A ili P-gp-a sa lijekom ZEPATIER je
kontraindikovana, jer bi mogla smanjiti koncentracije elbasvira i
grazoprevira u plazmi, što bi moglo smanjiti terapijski efekat lijeka
ZEPATIER (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Istovremena primjena lijeka ZEPATIER sa snažnim inhibitorima CYP3A
povećava koncentracije elbasvira i grazoprevira u plazmi i stoga se ne
preporučuje (vidjeti Tabelu 2 i odjeljak 4.4). Očekuje se da će
istovremena primjena lijeka ZEPATIER sa inhibitorima P-gp-a minimalno
uticati na koncentracije lijeka ZEPATIER u plazmi.
Ne može se isključiti mogućnost da je grazoprevir supstrat za protein
koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na terapiju (engl. breast cancer
resistance protein, BCRP).
Uticaj lijeka ZEPATIER na druge ljekove
Elbasvir i grazoprevir su inhibitori transportera ljekova BCRP-a u
crijevima ljudi i mogu povećati koncentracije istovremeno primijenjenih
supstrata BCRP-a u plazmi. Elbasvir ne inhibira CYP3A in vitro, a
grazoprevir je slab inhibitor CYP3A kod ljudi. Istovremena primjena sa
grazoprevirom nije klinički značajno povećala izloženost supstratima
CYP3A. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu supstrata CYP3A pri
njihovoj istovremenoj primjeni sa lijekom ZEPATIER.
Elbasvir uzrokuje minimalnu inhibiciju P-gp-a u crijevima ljudi i ne
uzrokuje klinički značajno povišenje koncentracije digoksina (supstrata
P-gp-a), ali povećava PIK u plazmi za 11%. Prema podacima in vitro,
grazoprevir nije inhibitor P-gp-a. Elbasvir i grazoprevir nijesu
inhibitori OATP1B kod ljudi. Prema podacima in vitro, ne očekuju se
klinički značajne interakcije sa lijekom ZEPATIER kao inhibitorom drugih
CYP enzima, UGT1A1, esteraza (CES1, CES2 i CatA), OAT1, OAT3 i OCT2.
Prema podacima in vitro, ne može se isključiti mogućnost da grazoprevir
inhibira BSEP (pumpa za izbacivanje žučnih soli, engl. bile salt export
pump). Prema podacima in vitro, nije vjerovatno da će primjena
višestrukih doza elbasvira ili grazoprevira indukovati metabolizam
ljekova koji se metabolišu putem izoformi CYP enzima.
Pacijenti na terapiji antagonistima vitamina K
Kako se tokom terapije ljekom ZEPATIER može promijeniti funkcija jetre,
preporučeno je pažljivo praćenje vrijednosti međunarodnog normalizovanog
odnosa (engl. international normalised ratio, INR).
Uticaj terapije direktno djelujućim antiviroticima na ljekove koji se
metabolišu putem jetre
Slaba inhibicija CYP3A grazoprevirom može da poveća nivoe CYP3A
supstrata. Dodatno, koncentracije ljekova u plazmi koji su supstrati
CYP3A mogu biti snižene poboljšanjem funkcije jetre nastalog tokom
terapije direktno djelujućim antiviroticima, a koja je povezana sa
klirensom HCV-a. Stoga, tokom terapije možda će biti potrebno pažljivo
praćenje i eventualno prilagođavanje doze supstrata CYP3A sa uskim
terapijskim indeksom (npr. inhibitora kalcineurina), s obzirom da se
nivoi lijeka mogu promijeniti (vidjeti Tabelu 2).
Interakcije između lijeka ZEPATIER i drugih ljekova
Tabela 2 prikazuje popis utvrđenih ili potencijalnih interakcija između
ljekova. Strelica usmjerena prema gore ("↑") ili dolje ("↓") predstavlja
promjenu izloženosti koja zahtijeva praćenje ili prilagođavanje doze tog
lijeka, ili znači da se istovremena primjena ne preporučuje ili je
kontraindikovana. Vodoravna strelica "↔" znači da nije došlo do klinički
značajne promjene izloženosti.
Opisane interakcije između ljekova zasnivaju se na rezultatima iz
ispitivanja sprovedenih ili sa lijekom ZEPATIER ili sa elbasvirom (EBR)
i grazoprevirom (GZR) kao posebnim ljekovima, ili predstavljaju
predviđene interakcije između ljekova koje bi mogle nastupiti kod
primjene elbasvira ili grazoprevira. Tabela ne uključuje sve
interakcije.
Tabela 2: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene sa drugim
ljekovima
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Ljekovi prema | Efekti na koncentracije | Preporuke za |
| | lijeka. | istovremenu primjenu sa |
| terapijskim oblastima | | lijekom ZEPATIER |
| | Odnos srednjih vrijednosti | |
| | (90% interval pouzdanosti, | |
| | CI) za PIK, Cmax, C12 ili | |
| | C24 (vjerovatan mehanizam | |
| | interakcije) | |
+==========================+==============================+=========================+
| LJEKOVI ZA SNIŽAVANJE KISELOSTI |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Antagonisti H2 receptora |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Famotidin | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (20 mg u jednokratnoj | PIK 1,05 (0,92; 1,18) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg u | | |
| jednokratnoj | C_(max) 1,11 (0,98; 1,26) | |
| dozi)/grazoprevir | | |
| | C₂₄ 1,03 (0,91; 1,17) | |
| (100 mg u jednokratnoj | | |
| dozi) | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,10 (0,95; 1,28) | |
| | | |
| | C_(max) 0,89 (0,71; 1,11) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,12 (0,97; 1,30) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Inhibitori protonske pumpe |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Pantoprazol | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (40 mg jednom dnevno)/ | PIK 1,05 (0,93; 1,18) | |
| elbasvir (50 mg u | | |
| jednokratnoj | C_(max) 1,02 (0,92; 1,14) | |
| dozi)/grazoprevir (100 | | |
| mg u jednokratnoj dozi) | C₂₄ 1,03 (0,92; 1,17) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,12 (0,96; 1,30) | |
| | | |
| | C_(max) 1,10 (0,89; 1,37) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,17 (1,02; 1,34) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Antacidi |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Aluminijum ili | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| magnezijum hidroksid; | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| kalcijum karbonat | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ Elbasvir | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIARITMICI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Digoksin (0,25 mg u | ↔ Digoksin | Nije potrebno |
| jednokratnoj | | prilagođavati dozu. |
| dozi)/elbasvir (50 mg | PIK 1,11 (1,02; 1,22) | |
| jednom dnevno) | | |
| | C_(max) 1,47 (1,25; 1,73) | |
| | | |
| | (inhibicija P-gp-a) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIKOAGULANSI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Dabigatran eteksilat | Interakcija se nije | Koncentracije |
| | ispitivala. | dabigatrana mogu se |
| | | povećati pri |
| | Očekivano: | istovremenoj primjeni |
| | | sa elbasvirom, pri čemu |
| | ↑ Dabigatran | se može povećati rizik |
| | | od krvarenja. |
| | (inhibicija P-gp-a) | Preporučuje se kliničko |
| | | i laboratorijsko |
| | | praćenje. |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Antagonisti vitamina K | Interakcija se nije | Preporučeno je pažljivo |
| | ispitivala. | praćenje INR kod svih |
| | | antagonista vitamina K, |
| | | zbog promjene funkcije |
| | | jetre tokom terapije |
| | | lijekom ZEPATIER. |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIKONVULZIVI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Karbamazepin | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| Fenitoin | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Elbasvir | |
| | | |
| | ↓ Grazoprevir | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIMIKOTICI |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ketokonazol |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (400 mg peroralno | ↔ Elbasvir | Istovremena primjena se |
| | | ne preporučuje. |
| jednom dnevno)/elbasvir | PIK 1,80 (1,41; 2,29) | |
| (50 mg u jednokratnoj | | |
| dozi) | C_(max) 1,29 (1,00; 1,66) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,89 (1,37; 2,60) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (400 mg peroralno | ↑ Grazoprevir | |
| | | |
| jednom | PIK 3,02 (2,42; 3,76) | |
| dnevno)/grazoprevir (100 | | |
| mg u jednokratnoj dozi) | C_(max) 1,13 (0,77; 1,67) | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LJEKOVI |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Rifampicin |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (600 mg u jednokratnoj | ↔ Elbasvir | Istovremena primjena je |
| | | kontraindikovana. |
| i.v. dozi)/elbasvir (50 | PIK 1,22 (1,06; 1,40) | |
| mg u jednokratnoj dozi) | | |
| | C_(max) 1,41 (1,18; 1,68) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,31 (1,12; 1,53) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (600 mg u jednokratnoj | ↑ Grazoprevir | |
| | | |
| i.v. dozi)/grazoprevir | PIK 10,21 (8,68; 12,00) | |
| (200 mg u jednokratnoj | | |
| dozi) | C_(max) 10,94 (8,92; 13,43) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,77 (1,40; 2,24) | |
| | | |
| | (inhibicija OATP1B) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (600 mg u jednokratnoj | ↔ Elbasvir | |
| | | |
| peroralnoj | PIK 1,17 (0,98; 1,39) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg u | | |
| jednokratnoj dozi) | C_(max) 1,29 (1,06; 1,58) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,21 (1,03; 1,43) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (600 mg u jednokratnoj | ↑ Grazoprevir | |
| | | |
| peroralnoj | PIK 8,35 (7,38; 9,45) | |
| dozi)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C_(max) 6,52 (5,16; 8,24) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,31 (1,12; 1,53) | |
| | | |
| | (inhibicija OATP1B) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (600 mg peroralno | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| jednom | PIK 0,93 (0,75; 1,17) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C_(max) 1,16 (0,82; 1,65) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,10 (0,07; 0,13) | |
| | | |
| | (inhibicija OATP1B i | |
| | indukcija | |
| | | |
| | CYP3A) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIASTMATICI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Montelukast | ↔ Montelukast | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (10 mg u jednokratnoj | PIK 1,11 (1,01; 1,20) | |
| dozi)/grazoprevir | | |
| | C_(max) 0,92 (0,81; 1,06) | |
| (200 mg u jednokratnoj | | |
| dozi) | C₂₄ 1,39 (1,25; 1,56) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTAGONISTI ENDOTELINA |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Bosentan | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Elbasvir | |
| | | |
| | ↓ Grazoprevir | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HCV-om |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Sofosbuvir | ↔ Sofosbuvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (sofosbuvir 400 mg u | PIK 2,43 (2,12; 2,79) | |
| jednokratnoj | | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | C_(max) 2,27 (1,72; 2,99) | |
| jednom | | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | ↔ GS-331007 | |
| mg jednom dnevno) | | |
| | PIK 1,13 (1,05; 1,21) | |
| | | |
| | C_(max) 0,87 (0,78; 0,96) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,53 (1,43; 1,63) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| BILJNI PREPARATI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Kantarion | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| (Hypericum perforatum) | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Elbasvir | |
| | | |
| | ↓ Grazoprevir | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HBV-om I HIV-om: NUKLEOZIDNI/NUKLEOTIDNI |
| |
| INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tenofovir dizoproksil fumarat |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (300 mg jednom | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | prilagođavati dozu. |
| jednom dnevno) | PIK 0,93 (0,82; 1,05) | |
| | | |
| | C_(max) 0,88 (0,77; 1,00) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,92 (0,18; 1,05) | |
| | | |
| | ↔ Tenofovir | |
| | | |
| | PIK 1,34 (1,23; 1,47) | |
| | | |
| | C_(max) 1,47 (1,32; 1,63) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,29 (1,18; 1,41) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (300 mg jednom | ↔ Grazoprevir | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | PIK 0,86 (0,55; 1,12) | |
| | | |
| | C_(max) 0,78 (0,51; 1,18) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,89 (0,78; 1,01) | |
| | | |
| | ↔ Tenofovir | |
| | | |
| | PIK 1,18 (1,09; 1,28) | |
| | | |
| | C_(max) 1,14 (1,04; 1,25) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,24 (1,10; 1,39) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (300 mg jednom | ↔ Tenofovir | |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom | PIK 1,27 (1,20; 1,35) | |
| dnevno)/grazoprevir (100 | | |
| mg jednom dnevno) | C_(max) 1,14 (0,95; 1,36) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,23 (1,09; 1,40) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Lamivudin | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| Abakavir | | |
| | Očekivano: | |
| Entekavir | | |
| | ↔ Elbasvir | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | ↔ Lamivudin | |
| | | |
| | ↔ Abakavir | |
| | | |
| | ↔ Entekavir | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Emtricitabin | Interakcija se ispitivala s | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (200 mg jednom dnevno) | elvitegravirom/kobicistatom/ | |
| | emtricitabinom/tenofovir | |
| | dizoproksil fumaratom | |
| | (fiksna kombinacija doza) | |
| | | |
| | ↔ Emtricitabin | |
| | | |
| | PIK 1,07 (1,03; 1,10) | |
| | | |
| | C_(max) 0,96 (0,90; 1,02) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,19 (1,13; 1,25) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HIV-om: INHIBITORI PROTEAZE |
+---------------------------------------------------------+-------------------------+
| Atazanavir/ritonavir | Istovremena primjena je |
| | kontraindikovana. |
+---------------------------------------------------------+-------------------------+
| | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (300 mg jednom | ↑ Elbasvir | |
| dnevno)/ritonavir (100 | | |
| mg jednom | PIK 4,76 (4,07; 5,56) | |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom dnevno) | C_(max) 4,15 (3,46; 4,97) | |
| | | |
| | C₂₄ 6,45 (5,51; 7,54) | |
| | | |
| | (kombinacija mehanizama, | |
| | uključujući inhibiciju | |
| | CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ Atazanavir | |
| | | |
| | PIK 1,07 (0,98; 1,17) | |
| | | |
| | C_(max) 1,02 (0,96; 1,08) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,15 (1,02; 1,29) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (300 mg jednom | ↑ Grazoprevir | |
| dnevno)/ritonavir (100 | | |
| mg jednom | PIK 10,58 (7,78; 14,39) | |
| dnevno)/grazoprevir | | |
| (200mg jednom dnevno) | C_(max) 6,24 (4,42; 8,81) | |
| | | |
| | C₂₄ 11,64 (7,96; 17,02) | |
| | | |
| | (kombinacija inhibicije | |
| | OATP1B | |
| | | |
| | i CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ Atazanavir | |
| | | |
| | PIK 1,43 (1,30; 1,57) | |
| | | |
| | C_(max) 1,12 (1,01; 1,24) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,23 (1,13; 2,34) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Darunavir/ritonavir |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (600 mg dva puta | ↔ Elbasvir | Istovremena primjena je |
| dnevno)/ritonavir (100 | | kontraindikovana. |
| mg dva puta | PIK 1,66 (1,35; 2,05) | |
| dnevno)/elbasvir (50 | | |
| jednom dnevno) | C_(max) 1,67 (1,36; 2,05) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,82 (1,39; 2,39) | |
| | | |
| | ↔ Darunavir | |
| | | |
| | PIK 0,95 (0,86; 1,06) | |
| | | |
| | C_(max) 0,95 (0,85; 1,05) | |
| | | |
| | C₁₂ 0,94 (0,85; 1,05) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (600 mg dva puta | ↑ Grazoprevir | |
| dnevno)/ritonavir (100 | | |
| mg dva puta | PIK 7,50 (5,92; 9,51) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C_(max) 5,27 (4,04; 6,86) | |
| | | |
| | C₂₄ 8,05 (6,33; 10,24) | |
| | | |
| | (kombinacija inhibicije | |
| | OATP1B | |
| | | |
| | i CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ Darunavir | |
| | | |
| | PIK 1,11 (0,99; 1,24) | |
| | | |
| | C_(max) 1,10 (0,96; 1,25) | |
| | | |
| | C₁₂ 1,00 (0,85; 1,18) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Lopinavir/ritonavir |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (400 mg dva puta | ↑ Elbasvir | Istovremena primjena je |
| dnevno)/ritonavir (100 | | kontraindikovana. |
| mg dva puta | PIK 3,71 (3,05; 4,53) | |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom dnevno) | C_(max) 2,87 (2,29; 3,58) | |
| | | |
| | C₂₄ 4,58 (3,72; 5,64) | |
| | | |
| | (kombinacija mehanizama, | |
| | uključujući inhibiciju | |
| | CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ Lopinavir | |
| | | |
| | PIK 1,02 (0,93; 1,13) | |
| | | |
| | C_(max) 1,02 (0,92; 1,13) | |
| | | |
| | C₁₂ 1,07 (0,97; 1,18) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (400 mg dva puta | ↑ Grazoprevir | |
| dnevno)/ritonavir (100 | | |
| mg dva puta | PIK 12,86 (10,25; 16,13) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C_(max) 7,31 (5,65; 9,45) | |
| | | |
| | C₂₄ 21,70 (12,99; 36,25) | |
| | | |
| | (kombinacija inhibicije | |
| | OATP1B | |
| | | |
| | i CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ Lopinavir | |
| | | |
| | PIK 1,03 (0,96; 1,16) | |
| | | |
| | C_(max) 0,97 (0,88; 1,08) | |
| | | |
| | C₁₂ 0,97 (0,81; 1,15) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Sakvinavir/ritonavir | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| Tipranavir/ritonavir | | |
| | Očekivano: | |
| Atazanavir | | |
| | ↑ Grazoprevir | |
| | | |
| | (kombinacija mehanizama, | |
| | uključujući inhibiciju | |
| | CYP3A) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HIV-om: NENUKLEOZIDNI INHIBITORI HIV |
| |
| REVERZNE TRANSKRIPTAZE |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Efavirenz |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (600 mg jednom | ↓ Elbasvir | Istovremena primjena je |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | kontraindikovana. |
| jednom dnevno) | PIK 0,46 (0,36; 0,59) | |
| | | |
| | C_(max) 0,55 (0,41; 0,73) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,41 (0,28; 0,59) | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
| | | |
| | ↔ Efavirenz | |
| | | |
| | PIK 0,82 (0,78; 0,86) | |
| | | |
| | C_(max) 0,74 (0,67; 0,82) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,91 (0,87; 0,96) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (600 mg jednom | ↓ Grazoprevir | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | PIK 0,17 (0,13; 0,24) | |
| | | |
| | C_(max) 0,13 (0,09; 0,19) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,31 (0,25; 0,38) | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
| | | |
| | ↔ Efavirenz | |
| | | |
| | PIK 1,00 (0,96; 1,05) | |
| | | |
| | C_(max) 1,03 (0,99; 1,08) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,93 (0,88; 0,98) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Etravirin | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Elbasvir | |
| | | |
| | ↓ Grazoprevir | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Rilpivirin | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (25 mg jednom | PIK 1,07 (1,00; 1,15) | |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom | C_(max) 1,07 (0,99; 1,16) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C₂₄ 1,04 (0,98; 1,11) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 0,98 (0,89; 1,07) | |
| | | |
| | C_(max) 0,97 (0,83; 1,14) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,00 (0,93; 1,07) | |
| | | |
| | ↔ Rilpivirin | |
| | | |
| | PIK 1,13 (1,07; 1,20) | |
| | | |
| | C_(max) 1,07 (0,97; 1,17) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,16 (1,09; 1,23) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HIV-om: INIHIBITORI PRENOSA LANCA INTEGRAZE |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Dolutegravir | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (50 mg u jednokratnoj | PIK 0,98 (0,93; 1,04) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom | C_(max) 0,97 (0,89; 1,05) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C₂₄ 0,98 (0,93; 1,03) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 0,81 (0,67; 0,97) | |
| | | |
| | C_(max) 0,64 (0,44; 0,93) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,86 (0,79; 0,93) | |
| | | |
| | ↔ Dolutegravir | |
| | | |
| | PIK 1,16 (1,00; 1,34) | |
| | | |
| | C_(max) 1,22 (1,05; 1,40) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,14 (0,95; 1,36) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Raltegravir |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (400 mg u jednokratnoj | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| dozi)/elbasvir (50 mg u | PIK 0,81 (0,57; 1,17) | |
| jednokratnoj dozi) | | |
| | C_(max) 0,89 (0,61; 1,29) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,80 (0,55; 1,16) | |
| | | |
| | ↔ Raltegravir | |
| | | |
| | PIK 1,02 (0,81; 1,27) | |
| | | |
| | C_(max) 1,09 (0,83; 1,44) | |
| | | |
| | C₁₂ 0,99 (0,80; 1,22) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (400 mg dva puta | ↔ Grazoprevir | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | PIK 0,89 (0,72; 1,09) | |
| | | |
| | C_(max) 0,85 (0,62; 1,16) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,90 (0,82; 0,99) | |
| | | |
| | ↔ Raltegravir | |
| | | |
| | PIK 1,43 (0,89; 2,30) | |
| | | |
| | C_(max) 1,46 (0,78; 2,73) | |
| | | |
| | C₁₂ 1,47 (1,08; 2,00) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HIV-om: DRUGO |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat (kombinacija |
| fiksnih doza) |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| elvitegravir (150 mg | ↑ Elbasvir | Istovremena primjena sa |
| jednom | | lijekom ZEPATIER je |
| dnevno)/kobicistat (150 | PIK 2,18 (2,02; 2,35) | kontraindikovana. |
| mg jednom | | |
| dnevno)/emtricitabin | C_(max) 1,91 (1,77; 2,05) | |
| | | |
| (200 mg jednom | C₂₄ 2,38 (2,19; 2,60) | |
| dnevno)/tenofovir | | |
| dizoproksil fumarat (300 | (inhibicija CYP3A i OATP1B) | |
| mg jednom | | |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | ↑ Grazoprevir | |
| jednom | | |
| dnevno)/grazoprevir (100 | PIK 5,36 (4,48; 6,43) | |
| mg jednom dnevno) | | |
| | C_(max) 4,59 (3,70; 5,69) | |
| | | |
| | C₂₄ 2,78 (2,48; 3,11) | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A i OATP1B) | |
| | | |
| | ↔ Elvitegravir | |
| | | |
| | PIK 1,10 (1,00; 1,21) | |
| | | |
| | C_(max) 1,02 (0,93; 1,11) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,31 (1,11; 1,55) | |
| | | |
| | ↔ Kobicistat | |
| | | |
| | PIK 1,49 (1,42; 1,57) | |
| | | |
| | C_(max) 1,39 (1,29; 1,50) | |
| | | |
| | ↔ Emtricitabin | |
| | | |
| | PIK 1,07 (1,03; 1,10) | |
| | | |
| | C_(max) 0,96 (0,90; 1,02) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,19 (1,13; 1,25) | |
| | | |
| | ↔ Tenofovir | |
| | | |
| | PIK 1,18 (1,13; 1,24) | |
| | | |
| | C_(max) 1,25 (1,14; 1,37) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,20 (1,15; 1,26) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (20 mg u jednokratnoj | ↑ Atorvastatin | Pri istovremenoj |
| | | primjeni sa lijekom |
| dozi)/grazoprevir | PIK 3,00 (2,42; 3,72) | ZEPATIER, |
| | | |
| (200 mg jednom dnevno) | C_(max) 5,66 (3,39; 9,45) | dnevna doza |
| | | atorvastatina ne smije |
| | (prvenstveno zbog inhibicije | da bude viša od 20 mg. |
| | | |
| | BCRP-a u crijevima) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,26 (0,97; 1,64) | |
| | | |
| | C_(max) 1,26 (0,83; 1,90) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,11 (1,00; 1,23) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (10 mg u jednokratnoj | ↑ Atorvastatin | |
| | | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | PIK 1,94 (1,63; 2,33) | |
| jednom | | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | C_(max) 4,34 (3,10; 6,07) | |
| mg jednom dnevno) | | |
| | C₂₄ 0,21 (0,17; 0,26) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Rosuvastatin |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (10 mg u jednokratnoj | ↑ Rosuvastatin | Pri istovremenoj |
| | | primjeni sa lijekom |
| dozi)/grazoprevir | PIK 1,59 (1,33; 1,89) | ZEPATIER, |
| | | |
| (200 mg jednom dnevno) | C_(max) 4,25 (3,25; 5,56) | dnevna doza |
| | | rosuvastatina ne smije |
| | C₂₄ 0,80 (0,70; 0,91) | da bude viša od 10 mg. |
| | | |
| | (inhibicija BCRP-a u | |
| | crijevima) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,16 (0,94; 1,44) | |
| | | |
| | C_(max) 1,13 (0,77; 1,65) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,93 (0,84; 1,03) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (10 mg u jednokratnoj | ↑ Rosuvastatin | |
| | | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | PIK 2,26 (1,89; 2,69) | |
| jednom | | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | C_(max) 5,49 (4,29; 7,04) | |
| mg jednom dnevno) | | |
| | C₂₄ 0,98 (0,84; 1,13) | |
| | | |
| | (inhibicija BCRP-a u | |
| | crijevima) | |
| | | |
| | ↔ Elbasvir | |
| | | |
| | PIK 1,09 (0,98; 1,21) | |
| | | |
| | C_(max) 1,11 (0,99; 1,26) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,96 (0,86; 1,08) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,01 (0,79; 1,28) | |
| | | |
| | C_(max) 0,97 (0,63; 1,50) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,95 (0,87; 1,04) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Fluvastatin | Interakcija se nije | Pri istovremenoj |
| | ispitivala. | primjeni sa lijekom |
| Lovastatin | | ZEPATIER, |
| | Očekivano: | |
| Simvastatin | | dnevna doza |
| | ↑ Fluvastatin | fluvastatina, |
| | | lovastatina ili |
| | (prvenstveno zbog inhibicije | simvastatina ne smije |
| | | da bude viša od 20 mg. |
| | BCRP-a u crijevima) | |
| | | |
| | ↑ Lovastatin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
| | | |
| | ↑ Simvastatin | |
| | | |
| | (prvenstveno zbog inhibicije | |
| | BCRP-a u crijevima i | |
| | inhibicije CYP3A) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Pitavastatin | ↔ Pitavastatin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (1 mg u jednokratnoj | PIK 1,11 (0,91; 1,34) | |
| dozi)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C_(max) 1,27 (1,07; 1,52) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 0,81 (0,70; 0,95) | |
| | | |
| | C_(max) 0,72 (0,57; 0,92) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,91 (0,82; 1,01) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Pravastatin (40 mg u | ↔ Pravastatin | Nije potrebno |
| jednokratnoj | | prilagođavati dozu. |
| dozi)/elbasvir (50 mg | PIK 1,33 (1,09; 1,64) | |
| jednom | | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | C_(max) 1,28 (1,05; 1,55) | |
| mg jednom dnevno) | | |
| | ↔ Elbasvir | |
| | | |
| | PIK 0,98 (0,93; 1,02) | |
| | | |
| | C_(max) 0,97 (0,89; 1,05) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,97 (0,92; 1,02) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,24 (1,00; 1,53) | |
| | | |
| | C_(max) 1,42 (1,00; 2,03) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,07 (0,99; 1,16) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| IMUNOSUPRESIVI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Ciklosporin | ↔ Elbasvir | Istovremena primjena je |
| | | kontraindikovana. |
| (400 mg u jednokratnoj | PIK 1,98 (1,84; 2,13) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom | C_(max) 1,95 (1,84; 2,07) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C₂₄ 2,21 (1,98; 2,47) | |
| | | |
| | ↑ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 15,21 (12,83; 18,04) | |
| | | |
| | C_(max) 17,00 (12,94; 22,34) | |
| | | |
| | C₂₄ 3,39 (2,82; 4,09) | |
| | | |
| | (dijelom zbog inhibicije | |
| | OATP1B | |
| | | |
| | i CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ Ciklosporin | |
| | | |
| | PIK 0,96 (0,90; 1,02) | |
| | | |
| | C_(max) 0,90 (0,85; 0,97) | |
| | | |
| | C₁₂ 1,00 (0,92; 1,08) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Mofetil mikofenolat | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (1000 mg u jednokratnoj | PIK 1,07 (1,00; 1,14) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom | C_(max) 1,07 (0,98; 1,16) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C₂₄ 1,05 (0,97; 1,14) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 0,74 (0,60; 0,92) | |
| | | |
| | C_(max) 0,58 (0,42; 0,82) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,97 (0,89; 1,06) | |
| | | |
| | ↔ Mikofenolatna kiselina | |
| | | |
| | PIK 0,95 (0,87; 1,03) | |
| | | |
| | C_(max) 0,85 (0,67; 1,07) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Prednizon | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (40 mg u jednokratnoj | PIK 1,17 (1,11; 1,24) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom | C_(max) 1,25 (1,16; 1,35) | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | C₂₄ 1,04 (0,97; 1,12) | |
| | | |
| | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,09 (0,95; 1,25) | |
| | | |
| | C_(max) 1,34 (1,10; 1,62) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,93 (0,87; 1,00) | |
| | | |
| | ↔ Prednizon | |
| | | |
| | PIK 1,08 (1,00; 1,17) | |
| | | |
| | C_(max) 1,05 (1,00; 1,10) | |
| | | |
| | ↔ Prednizolon | |
| | | |
| | PIK 1,08 (1,01; 1,16) | |
| | | |
| | C_(max) 1,04 (0,99; 1,09) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Takrolimus | ↔ Elbasvir | Preporučuje se učestalo |
| | | praćenje koncentracija |
| (2 mg u jednokratnoj | PIK 0,97 (0,90; 1,06) | takrolimusa u punoj |
| dozi)/elbasvir (50 mg | | krvi, promjena funkcije |
| jednom | C_(max) 0,99 (0,88; 1,10) | bubrega i neželjenih |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | dejstava povezanih sa |
| mg jednom dnevno) | C₂₄ 0,92 (0,83; 1,02) | primjenom takrolimusa |
| | | nakon početka |
| | ↔ Grazoprevir | istovremene primjene. |
| | | Tokom liječenja možda |
| | PIK 1,12 (0,97; 1,30) | će biti potrebno |
| | | pažljivo praćenje i |
| | C_(max) 1,07 (0,83; 1,37) | eventualno |
| | | prilagođavanje doze |
| | C₂₄ 0,94 (0,87; 1,02) | takrolimusa, s obzirom |
| | | da se nivoi takrolimusa |
| | ↑ Takrolimus | mogu sniziti, a što je |
| | | povezano sa klirensom |
| | PIK 1,43 (1,24; 1,64) | HCV-a. |
| | | |
| | C_(max) 0,60 (0,52; 0,69) | |
| | | |
| | C₁₂ 1,70 (1,49; 1,94) | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| INHIBITOR KINAZE |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Sunitinib | Interakcija se nije | Istovremena primjena |
| | ispitivala. | lijeka ZEPATIER sa |
| | | sunitinibom može |
| | Očekivano: | povećati koncentraciju |
| | | sunitiniba, što može |
| | ↑ sunitinib | dovesti do povećanog |
| | | rizika od neželjenih |
| | (moguće zbog inhibicije | dejstava povezanih sa |
| | BCRP-a u crijevima) | sunitinibom. |
| | | Primjenjivati sa |
| | | oprezom; možda će biti |
| | | potrebno prilagođavanje |
| | | doze sunitiniba. |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| OPIOIDNA SUPSTITUCIONA TERAPIJA |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Buprenorfin/nalokson |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (8 mg/2 mg u | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| jednokratnoj | | prilagođavati dozu. |
| dozi)/elbasvir (50 mg u | PIK 1,22 (0,98; 1,52) | |
| jednokratnoj dozi) | | |
| | C_(max) 1,13 (0,87; 1,46) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,22 (0,99; 1,51) | |
| | | |
| | ↔ Buprenorfin | |
| | | |
| | PIK 0,98 (0,89; 1,08) | |
| | | |
| | C_(max) 0,94 (0,82; 1,08) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,98 (0,88; 1,09) | |
| | | |
| | ↔ Nalokson | |
| | | |
| | PIK 0,88 (0,76; 1,02) | |
| | | |
| | C_(max) 0,85 (0,66; 1,09) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (8–24 mg/2–6 mg jednom | ↔ Grazoprevir | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | PIK 0,80 (0,53; 1,22) | |
| | | |
| | C_(max) 0,76 (0,40; 1,44) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,69 (0,54; 0,88) | |
| | | |
| | ↔ Buprenorfin | |
| | | |
| | PIK 0,98 (0,81; 1,19) | |
| | | |
| | C_(max) 0,90 (0,76; 1,07) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Metadon |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (20–120 mg jednom | ↔ R-metadon | Nije potrebno |
| dnevno)/elbasvir (50 mg | | prilagođavati dozu. |
| jednom dnevno) | PIK 1,03 (0,92; 1,15) | |
| | | |
| | C_(max) 1,07 (0,95; 1,20) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,10 (0,96; 1,26) | |
| | | |
| | ↔ S-metadon | |
| | | |
| | PIK 1,09 (0,94; 1,26) | |
| | | |
| | C_(max) 1,09 (0,95; 1,25) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,20 (0,98; 1,47) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (20–150 mg jednom | ↔ R-metadon | |
| dnevno)/grazoprevir (200 | | |
| mg jednom dnevno) | PIK 1,09 (1,02; 1,17) | |
| | | |
| | C_(max) 1,03 (0,96; 1,11) | |
| | | |
| | ↔ S-metadon | |
| | | |
| | PIK 1,23 (1,12; 1,35) | |
| | | |
| | C_(max) 1,15 (1,07; 1,25) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ORALNI KONTRACEPTIVI |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Etinil estradiol (EE) /levonorgestrel (LNG) |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| (0,03 mg EE/0,15 mg | ↔ EE | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| LNG u jednokratnoj | PIK 1,01 (0,97; 1,05) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg | | |
| jednom dnevno) | C_(max) 1,10 (1,05; 1,16) | |
| | | |
| | ↔ LNG | |
| | | |
| | PIK 1,14 (1,04; 1,24) | |
| | | |
| | C_(max) 1,02 (0,95; 1,08) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| (0,03 mg EE/0,15 mg | ↔ EE | |
| | | |
| LNG u jednokratnoj | PIK 1,10 (1,05; 1,14) | |
| dozi)/grazoprevir | | |
| | C_(max) 1,05 (0,98; 1,12) | |
| (200 mg jednom dnevno) | | |
| | ↔ LNG | |
| | | |
| | PIK 1,23 (1,15; 1,32) | |
| | | |
| | C_(max) 0,93 (0,84; 1,03) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| LJEKOVI KOJI VEZUJU FOSFATE |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Kalcijum acetat | ↔ Elbasvir | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (2668 mg u jednokratnoj | PIK 0,92 (0,75; 1,14) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg u | | |
| jednokratnoj | C_(max) 0,86 (0,71; 1,04) | |
| dozi)/grazoprevir | | |
| | C₂₄ 0,87 (0,70; 1,09) | |
| (100 mg u jednokratnoj | | |
| dozi) | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 0,79 (0,68; 0,91) | |
| | | |
| | C_(max) 0,57 (0,40; 0,83) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,77 (0,61; 0,99) | |
+--------------------------+------------------------------+ |
| Sevelamer karbonat | ↔ Elbasvir | |
| | | |
| (2400 mg u jednokratnoj | PIK 1,13 (0,94; 1,37) | |
| dozi)/elbasvir (50 mg u | | |
| jednokratnoj | C_(max) 1,07 (0,88; 1,29) | |
| dozi)/grazoprevir | | |
| | C₂₄ 1,22 (1,02; 1,45) | |
| (100 mg u jednokratnoj | | |
| dozi) | ↔ Grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 0,82 (0,68; 0,99) | |
| | | |
| | C_(max) 0,53 (0,37; 0,76) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,84 (0,71; 0,99) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| SEDATIVI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Midazolam | ↔ Midazolam | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (2 mg u jednokratnoj | PIK 1,34 (1,29; 1,39) | |
| dozi)/grazoprevir | | |
| | C_(max) 1,15 (1,01; 1,31) | |
| (200 mg jednom dnevno) | | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| STIMULANSI |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Modafinil | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Elbasvir | |
| | | |
| | ↓ Grazoprevir | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A ili P-gp-a) | |
+--------------------------+------------------------------+-------------------------+
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Ako se lijek ZEPATIER primjenjuje istovremeno sa ribavirinom,
informacije koje se odnose na kontracepciju, testiranje na trudnoću,
trudnoću, dojenje i plodnost kod primjene ribavirina važe i za ovaj
kombovani režim liječenja (za dodatne informacije pročitajte Sažetak
karakteristika lijeka koji se istovremeno primjenjuje).
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Kada se lijek ZEPATIER primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, žene u
reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju koristiti
efikasan oblik kontracepcije tokom terapije i još neko vrijeme nakon
završetka terapije.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o dejstvu elbasvira i grazoprevira na plodnost
kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte
elbasvira ili grazoprevira na plodnost pri većoj izloženosti elbasviru i
grazopreviru od one koja se postiže kod ljudi nakon primjene preporučene
kliničke doze (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Nijesu sprovedena odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja lijeka
ZEPATIER kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne
efekte u smislu reproduktivne toksičnosti. Budući da se iz ispitivanja
reprodukcije na životinjama ne može uvijek predvidjeti odgovor kod
ljudi, lijek ZEPATIER se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako
moguća korist za majku opravdava mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se elbasvir ili grazoprevir i njihovi metaboliti
izlučuju u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci na
životinjama pokazuju da se elbasvir i grazoprevir izlučuju u mlijeko.
Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili
prekinuti/privremeno odložiti terapija lijekom ZEPATIER, uzimajući u
obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Malo je vjerovatno da će lijek ZEPATIER (primijenjen samostalno ili u
kombinaciji sa ribavirinom) imati uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da je
tokom terapije lijekom ZEPATIER prijavljen umor (vidjeti odjeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lijeka ZEPATIER ocjenjivana je na osnovu 3 placebo
kontrolisana ispitivanja i 7 nekontrolisanih kliničkih ispitivanja faze
2 i 3, sprovedenih kod približno 2000 ispitanika sa hroničnom infekcijom
virusom hepatitisa C i kompenzovanom bolešću jetre (sa cirozom ili bez
nje).
U kliničkim ispitivanjima najčešće prijavljivane neželjene reakcije
(više od 10%) su bile umor i glavobolja. Manje od 1% ispitanika na
terapiji lijekom ZEPATIER u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega
imalo je ozbiljne neželjene reakcije (bol u abdomenu, tranzitorni
ishemijski atak i anemija). Manje od 1% ispitanika na terapiji lijekom
ZEPATIER u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega trajno je prekinulo
terapiju zbog neželjenih reakcija. Učestalost ozbiljnih neželjenih
reakcija i prekida terapije zbog neželjenih reakcija kod ispitanika sa
kompenzovanom cirozom bila je uporediva sa onom opaženom kod ispitanika
bez ciroze.
Kada se elbasvir/grazoprevir ispitivao u kombinaciji sa ribavirinom,
najčešće neželjene reakcije kod primjene kombinovane terapije
elbasvirom/grazoprevirom + ribavirinom bile su u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom ribavirina.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije su zabilježene kod pacijenata koji su
uzimali lijek ZEPATIER bez ribavirina tokom 12 nedjelja. Unutar svakog
organskog sistema neželjena dejstva su razvrstana prema učestalosti
ispoljavanja prema sljedećem redosljedu: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥
1/100 do < 1/10), povremena ( ≥1/1.000 do < 1/100), rijetka (≥1/10.000
do <1/1.000), veoma rijetka (<1/10.000).
Tabela 3: Neželjene reakcije zabilježene kod primjene lijeka ZEPATIER*
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+========================================+=====================================+
| Poremećaji metabolizma i ishrane: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | smanjen apetit |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | nesanica, anksioznost, depresija |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| veoma često | glavobolja |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | vrtoglavica |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji: |
| |
| ć: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | mučnina, dijareja, konstipacija, |
| | bol u |
| | |
| | gornjem dijelu abdomena, bol u |
| | abdomenu, suva usta, povraćanje |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | pruritus, alopecija |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | artralgija, mialgija |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| veoma često | umor |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| često | astenija, iritabilnost |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
*Na osnovu objedinjenih podataka prikupljenih kod pacijenta na terapiji
lijekom ZEPATIER bez ribavirina tokom 12 nedjelja
Opis odabranih neželjenih reakcija
Odstupanja u nalazima laboratorijskih analiza
Promjene u odabranim laboratorijskim vrijednostima prikazane su u Tabeli
4.
Tabela 4: Odabrana odstupanja u laboratorijskim vrijednostima koja su se
pojavila tokom terapije
+---------------------------------+------------------------------------+
| Laboratorijske vrijednosti | ZEPATIER* |
| | |
| | N = 834 n (%) |
+=================================+====================================+
| ALT (i.j./l) | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 5,1-10,0 × GGN† (stepen 3) | 6 (0,7%) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| >10,0 × GGN (stepen 4) | 6 (0,7%) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Ukupni bilirubin (mg/dl) | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 2,6-5,0 × GGN (stepen 3) | 3 (0,4%) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| >5,0 × GGN (stepen 4) | 0 |
+---------------------------------+------------------------------------+
*Na osnovu objedinjenih podataka prikupljenih od pacijenata na terapiji
lijekom ZEPATIER bez ribavirina tokom 12 nedjelja.
†GGN: gornja granica normale prema laboratorijskim testovima.
Kasna povišenja vrijednosti ALT-a u serumu
Tokom kliničkih ispitivanja lijeka ZEPATIER sa ribavirinom ili bez
njega, nezavisno od dužine terapije, kod < 1% (13/1690) ispitanika
vrijednosti ALT-a porasle su iznad normalnih vrijednosti do više od 5
puta iznad GGN-a, obično u 8. nedjelji terapije ili nakon nje (srednja
vrijednost vremena nastupa: 10 nedjelja; raspon: 6–12 nedjelja). Ta
kasna povišenja vrijednosti ALT-a obično su bila asimptomatska. Većina
kasnih povišenja vrijednosti ALT-a se povukla sa nastavkom terapije
lijekom ZEPATIER, ili nakon završetka terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Učestalost kasnih povišenja vrijednosti ALT-a bila je veća među
ispitanicima sa višim koncentracijama grazoprevira u plazmi (vidjeti
odjeljke 4.4, 4.5 i 5.2). Trajanje terapije nije uticalo na incidencu
kasnog povišenja vrijednosti ALT-a. Ciroza nije bila faktor rizika za
kasno povišenje vrijednosti ALT-a. Kod manje od 1% ispitanika na
terapiji lijekom ZEPATIER sa ribavirinom ili bez njega, došlo je do
povišenja vrijednosti ALT-a > 2,5–5 puta iznad GGN-a tokom terapije;
nijedan ispitanik nije prekinuo terapiju zbog tih povišenja ALT-a.
Pedijatrijska populacija
Procjena bezbjednosti lijeka ZEPATIER kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 12 godina i starijih zasnovana je na podacima iz faze 2b,
otvorenog kliničkog ispitivanja koje je uključilo 22 pacijenta koji su
lijječeni lijekom ZEPATIER tokom 12 nedjelja. Uočene neželjene reakcije
bile su u skladu sa onima uočenim u kliničkim ispitivanjima lijeka
ZEPATIER kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa predoziranjem lijekom ZEPATIER kod ljudi je ograničeno.
Najviša doza elbasvira bila je 200 mg jednom dnevno tokom 10 dana i
jednokratna doza od 800 mg. Najviša doza grazoprevira bila je 1000 mg
jednom dnevno tokom 10 dana i jednokratna doza od 1600 mg. U tim
ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima učestalost i težina neželjenih
reakcija bile su slične onima prijavljenim u grupama koje su primale
placebo.
U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenta zbog moguće
pojave znakova ili simptoma neželjenih dejstava i uvođenje odgovarajuće
simptomatske terapije.
Elbasvir i grazoprevir se ne mogu ukloniti hemodijalizom. Ne očekuje se
da će se elbasvir i grazoprevir ukloniti peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antivirotici za sistemsku primjenu;
Antivirotici koji djeluju direktno; Antivirotici za liječenje HCV
infekcija
ATC kod: J05AP54
Mehanizam dejstva
Lijek ZEPATIER je kombinacija dva direktno djelujuća antivirotika sa
različitim mehanizmima dejstva i profilima rezistencije koji se
međusobno ne preklapaju, što omogućuje ciljano djelovanje na HCV u više
različitih stadijuma životnog ciklusa virusa.
Elbasvir je inhibitor HCV NS5A, koji je neophodan za replikaciju
virusnog RNK i stvaranje viriona.
Grazoprevir je inhibitor proteaze NS3/4A HCV-a, koja je potrebna za
proteolitičko cijepanje poliproteina koji kodira HCV (u zrele oblike
proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i neophodna je za virusnu
replikaciju. U biohemijskom testu, grazoprevir je inhibirao
proteolitičku aktivnost rekombinantnih enzima proteaze NS3/4A HCV-a
genotipa 1a, 1b, 3 i 4a, uz vrijednosti IC50 u rasponu od 4 do 690 pM.
Antivirusna aktivnost
Vrijednosti EC₅₀ elbasvira i grazoprevira protiv replikona pune dužine
ili himernih replikona koji kodiraju sekvence NS5A ili NS3 iz
referentnih sekvenci i kliničkih izolata prikazane su u Tabeli 5.
Tablela 5: Aktivnosti elbasvira i grazoprevira u ćelijama replikona sa
referentnim sekvencama
GT 1a, GT1b i GT4 i ćelijama replikona sa sekvencama iz kliničkih
izolata
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Elbasvir | Grazoprevir |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| Reference | EC50 nM |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| GT1a (H77) | 0,004 | 0,4 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| GT1b (con 1) | 0,003 | 0,5 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| GT4 (ED43) | 0,0003 | 0,3 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Klinički izolati | Medijana EC50 (raspon) nM |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| GT1a | 0,005 (0,003-0,009)a | 0,8 (0,4-5,1)d |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| GT1b | 0,009 (0,005-0,01)b | 0,3 (0,2-5,9)e |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| GT4 | 0,0007 (0,0002-34)c | 0,2 (0,11-0,33)a |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj ispitanih izolata: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Rezistencija
U ćelijskoj kulturi
U ćelijskoj kulturi su izdvojeni replikoni HCV-a smanjene osjetljivosti
na elbasvir i grazoprevir za genotipove 1a, 1b i 4.
Kada je riječ o elbasviru, kod replikona HCV-a genotipa 1a, pojedinačne
supstitucije Q30D/E/H/R, L31M/V i Y93C/H/N u proteinu NS5A smanjile su
antivirusnu aktivnost elbasvira od 6 do 2000 puta. Kod replikona
genotipa 1b, pojedinačne supstitucije L31F i Y93H u proteinu NS5A su
smanjile antivirusnu aktivnost elbasvira 17 puta. Kod replikona genotipa
4, pojedinačne supstitucije L30S, M31V i Y93H u proteinu NS5A su
smanjile antivirusnu aktivnost elbasvira od 3 do 23 puta. Uopšteno, kod
replikona HCV-a genotipa 1a, 1b ili 4, kombinacije supstitucija koje se
povezuju sa rezistencijom na elbasvir dodatno su smanjile antivirusnu
aktivnost elbasvira.
Kada je riječ o grazopreviru, kod replikona HCV-a genotipa 1a,
pojedinačne supstitucije D168A/E/G/S/V u proteinu NS3 su smanjile
antivirusnu aktivnost grazoprevira od 2 do 81 puta. Kod replikona
genotipa 1b, pojedinačne supstitucije F43S, A156S/T/V i D168A/G/V u
proteinu NS3 smanjile su antivirusnu aktivnost grazoprevira od 3 do 375
puta. Kod replikona genotipa 4, pojedinačne supstitucije D168A/V u
proteinu NS3 smanjile su antivirusnu aktivnost grazoprevira od 110 do
320 puta. Uopšteno, kod replikona HCV-a genotipa 1a, 1b ili 4,
kombinacije supstitucija koje se povezuju sa rezistencijom na
grazoprevir dodatno su smanjile antivirusnu aktivnost grazoprevira.
U kliničkim ispitivanjima
U analizi objedinjenih podataka prikupljenih od ispitanika na
terapijskim režimima koji su sadržali elbasvir/grazoprevir ili
elbasvir + grazoprevir, sa ribavirinom ili bez njega, u kliničkim
ispitivanjima faze 2 i 3, analize rezistencije sprovedene su kod 50
ispitanika kod kojih je izostao virusološki odgovor i za koje su bili
dostupni podaci o sekvencama (6 kod kojih je izostao virusološki odgovor
tokom terapije, 44 sa relapsom nakon terapije).
Tabela 6 prikazuje supstitucije nastale tokom terapije zapažene u
virusnim populacijama kod tih ispitanika, prema genotipovima.
Supstitucije nastale tokom terapije pronađene su u oba ciljna mjesta na
koja djeluju ljekovi za HCV kod 23/37 (62%) ispitanika sa genotipom 1a,
1/8 (13%) ispitanika sa genotipom 1b, i 2/5 (40%) ispitanika sa
genotipom 4.
Tabela 6: Supstitucije aminokiselina nastale tokom terapije prema
analizi objedinjenih podataka za režim terapije lijekom ZEPATIER sa
ribavirinom ili bez njega u kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| Ciljno | Nastale supstitucije | Genotip | Genotip | Genotip 4 |
| mjesto | aminokiselina | 1a | 1b | |
| | | | | N = 5 |
| | | N = 37 | N = 8 | |
| | | | | % (n) |
| | | % (n) | % (n) | |
+:======:+=============================+:=======:+:========:+:=========:+
| NS5A | Bilo koja od sljedećih | 81% | 88% (7) | 100% (5) |
| | supstitucija u proteinu | (30) | | |
| | NS5A: M/L28A/G/T/S* | | | |
| | Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, | | | |
| | H/P58D, Y93H/N/S | | | |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | M/L28A/G/T/S | 19% (7) | 13% (1) | 60% (3) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | Q30H/K/Y | 14% (5) | -- | -- |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | Q30R | 46% | -- | -- |
| | | (17) | | |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | L/M31M/F/I/V† | 11% (4) | 25% (2) | 40% (2) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | H/P58D‡ | 5% (3) | -- | 20% (1) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | Y93H/N/S | 14% (5) | 63% (5) | 20% (1) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| NS3 | Bilo koja od sljedećih | 78% | 25% (2) | 40% (2) |
| | supstitucija u proteinu | (29) | | |
| | NS3: V36L/M, Y56F/H, V107I, | | | |
| | R155I/K, A156G/M/T/V, | | | |
| | V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, | | | |
| | V170I | | | |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | V36L/M | 11% (4) | -- | -- |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | Y56F/H | 14% (5) | 13% (1) | -- |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | V107I | 3% (1) | 13% (1) | -- |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | R155I/K | 5% (2) | -- | -- |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | A156T | 27% | 13% (1) | 20% (1) |
| | | (10) | | |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | A156G/V/M | 8% (3) | -- | 60% (3) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | V158A | 5% (2) | -- | -- |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | D168A | 35% | -- | 20% (1) |
| | | (13) | | |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | D168C/E/G/N/V/Y | 14% (5) | -- | 20% (1) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
| | V170I | -- | -- | 20% (1) |
+--------+-----------------------------+---------+----------+-----------+
*Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 28 su M (genotip 1a) i L
(genotip 1b i genotip 4a i 4d).
†Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 31 su L (genotip 1a i
genotip 1b) i M (genotip 4a i 4d).
‡Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 58 su H (genotip 1a) i P
(genotip 1b i genotip 4a i 4d).
Unakrsna rezistencija
Elbasvir je aktivan in vitro protiv sljedećih supstitucija u proteinu
NS5A, M28V i Q30L kod genotipa 1a, L28M/V, R30Q, L31V i Y93C kod
genotipa 1b, i M31V kod genotipa 4; sve one uzrokuju rezistenciju na
druge inhibitore NS5A. Uopšteno, ostale supstitucije u proteinu NS5A
koje uzrokuju rezistenciju na inhibitore NS5A mogu uzrokovati
rezistenciju i na elbasvir. Supstitucije u proteinu NS5A koje uzrokuju
rezistenciju na elbasvir mogu smanjiti antivirusnu aktivnost drugih
inhibitora NS5A.
Kod genotipa 1a, grazoprevir je aktivan in vitro protiv sljedećih
supstitucija u proteinu NS3 koje uzrokuju rezistenciju na druge
inhibitore proteaze NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S,V55A/I, Y56F,
Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Kod
genotipa 1b, grazoprevir je aktivan in vitro protiv sljedećih
supstitucija u proteinu NS3 koje uzrokuju rezistenciju na druge
inhibitore proteaze NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S,
V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S,
D168E/N/S, V170A/I/T. Neke supstitucije u proteinu NS3 na mjestima A156
i D168 smanjuju antivirusnu aktivnost grazoprevira, kao i drugih
inhibitora proteaze NS3/4A.
Supstitucije povezane sa rezistencijom na inhibitore NS5B ne utiču ni na
aktivnost elbasvira ni grazoprevira.
Postojanost supstitucija povezanih sa rezistencijom
Postojanost supstitucija aminokiselina u proteinima NS5A i NS3 koje
nastaju tokom terapije elbasvirom odnosno grazoprevirom procjenjivala se
u ispitivanjima faze 2 i 3 sekvenciranjem populacije (ili Sangerovim
sekvenciranjem) kod ispitanika sa infekcijom genotipa 1 kod kojih je
virus na ciljnom mjestu imao supstituciju povezanu sa rezistencijom
nastalu tokom terapije, i za koje su bili dostupni podaci za period od
najmanje 24 nedjelje nakon terapije.
Virusne populacije sa supstitucijama povezanima sa rezistencijom u NS5A
koje su nastale tokom terapije uglavnom su bile postojanije nego
supstitucije povezane sa rezistencijom u NS3. Među ispitanicima sa
infekcijom genotipom 1a, supstitucije povezane sa rezistencijom u NS5A
bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama kod 95% (35/37)
ispitanika u 12. nedjelji praćenja, i kod 100% (9/9) ispitanika u 24.
nedjelji praćenja. Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1b,
supstitucije povezane sa rezistencijom u NS5A bile su i dalje prisutne u
mjerljivim količinama kod 100% (7/7) ispitanika u 12. nedjelji praćenja,
i kod 100% (3/3) ispitanika u 24. nedjelji praćenja.
Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1a, supstitucije povezane sa
rezistencijom u NS3 bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama kod
31% (4/13) ispitanika u 24. nedjelji praćenja. Među ispitanicima sa
infekcijom genotipom 1b, supstitucije povezane sa rezistencijom u NS3
bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama kod 50% (1/2)
ispitanika u 24. nedjelji praćenja.
Zbog ograničenog broja ispitanika sa infekcijom genotipom 4 kod kojih su
se tokom terapije razvile supstitucije povezane sa rezistencijom u NS5A
i NS3, za taj se genotip nijesu mogli utvrditi trendovi postojanosti
supstitucija nastalih tokom terapije.
Dugoročan klinički uticaj pojave ili postojanosti virusa koji sadrži
supstitucije povezane sa rezistencijom na lijek ZEPATIER nije poznat.
Uticaj polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja na
terapijske odgovore
U analizama objedinjenih podataka prikupljenih kod ispitanika koji su
postigli SVR12 ili zadovoljili kriterijume za izostanak virusološkog
odgovora ocjenjivali su se prevalenca i uticaj polimorfizama NS5A
(uključujući M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D i Y93C/H/N) i
polimorfizama NS3 (supstitucije na položajima 36, 54, 55, 56, 80, 107,
122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 i 175) koji smanjuju antivirusnu
aktivnost elbasvira odnosno grazoprevira in vitro više od 5 puta.
Primijećene razlike u odgovoru na terapiju prema režimu terapije u
specifičnim populacijama pacijenata u prisutnosti ili odsutnosti
polimorfizama NS5A ili NS3 na početku ispitivanja sažeto su navedene u
Tableli 7.
Tabela 7: SVR kod ispitanika sa infekcijom GT 1a, ispitanika sa
infekcijom GT 1b ili prethodno liječenih ispitanika sa infekcijom GT 4
koji su imali polimorfizme NS5A ili NS3 na početku ispitivanja
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | SVR12 prema režimu terapije |
| +---------------------------------------+---------------------------------------+
| | ZEPATIER, 12 nedjelja | ZEPATIER + RBV, 16 nedjelja |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Populacija | Ispitanici bez | Ispitanici sa | Ispitanici bez | Ispitanici sa |
| pacijenta | polimorfizama | polimorfizmima | | polimorfizmima |
| | NS5A na početku | NS5A na početku | polimorfizama | NS5A na početku |
| | ispitivanja,* | ispitivanja,* | NS5A na početku | ispitivanja,* |
| | | | | |
| | % (n/N) | % (n/N) | * | % (n/N) |
| | | | | |
| | | | ispitivanja, | |
| | | | | |
| | | | % (n/N) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| GT1a† | 97% | 53% | 100% | 100% |
| | | | | |
| | (464/476) | (16/30) | (51/51) | (4/4) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| GT1b‡ | 99% | 92% | |
| | | | |
| | (259/260) | (36/39) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| | Ispitanici bez | Ispitanici sa | |
| | | | |
| | polimorfizama NS3 | polimorfizmima | |
| | na početku | NS3 na početku | |
| | ispitivanja,¶ | ispitivanja, | |
| | | | |
| | % (n/N) | % (n/N) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| GT4 (prethodno | 86% | 100% | |
| liječeni)♯ | | | |
| | (25/29) | (7/7) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Polimorfizmi u NS5A (koji su smanjili potentnost elbasvira >5 puta) uključivali su M28T/A, |
| Q30E/H/R/G/ K/D, L31M/V/F, H58D i Y93C/H/N. |
| |
| †Ukupna prevalenca ispitanika sa infekcijom GT1a i polimorfizmima u NS5A na početku |
| ispitivanja, u analizama objedinjenih podataka iznosila je 7% (55/825). |
| |
| ‡Ukupna prevalenca ispitanika sa infekcijom GT1b i polimorfizmima u NS5A na početku |
| ispitivanja, u analizama objedinjenih podataka iznosila je 14% (74/540). |
| |
| ¶Polimorfizmi u NS3 koji su se razmatrali bili su sve aminokiselinske supstitucije na |
| položajima 36, 54, 55, 56, |
| |
| 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 i 175. |
| |
| ♯Ukupna prevalenca ispitanika sa infekcijom GT4 i polimorfizmima u NS3 na početku ispitivanja, |
| u analizama objedinjenih podataka iznosila je 19% (7/36). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Klinička efikasnost i bezbjednost
Bezbjednost i efikasnost elbasvira/grazoprevira (istovremeno
primijenjenih kao kombinacija fiksnih doza; EBR/GZR) ili elbasvira +
grazoprevira (istovremeno primijenjenih kao zasebni ljekovi; EBR + GZR)
ispitivali su se u 8 studija kod odraslih i u 1 pedijatrijskoj kliničkoj
studiji koje su sprovedene kod približno 2000 ispitanika (vidjeti Tabelu
8).
Tabela 8: Ispitivanja sprovedena sa lijekom ZEPATIER
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| Ispitivanje | Populacija | Ispitivane grupe i | Dodatne informacije o ispitivanju |
| | | trajanje | |
| | | | |
| | | (broj liječenih | |
| | | ispitanika) | |
+===================+================+==================+======================+==================+=====================+
| C-EDGE TN | GT 1, 4, 6 | • EBR/GZR* tokom | Placebom kontrolisano ispitivanje u |
| | | | kojem su ispitanici bili randomizovani |
| (dvostruko | PN, sa cirozom ili bez nje | 12 nedjelja (N=316) | u odnosu 3:1 za: EBR/GZR tokom 12 |
| slijepo) | | | nedjelja (grupa koja je odmah na |
| | | • Placebo tokom | terapiji) ili placebo tokom 12 |
| | | | nedjelja, nakon čega je uslijedila |
| | | 12 nedjelja (N=105) | otvorena 12-nedjeljna terapija EBR/GZR |
| | | | (grupa sa odloženom terapijom). |
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| C-EDGE | GT 1, 4, 6 | • EBR/GZR tokom | |
| | | | |
| COINFECTION | PN, sa cirozom ili bez nje | 12 nedjelja (N=218) | |
| (otvoreno) | | | |
| | Istovremena | | |
| | | | |
| | HCV/HIV-1 infekcija | | |
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| C-SURFER | GT 1 | • EBR*+GZR* tokom | Placebom kontrolisano ispitivanje kod |
| | | | ispitanika sa hroničnom bolešću |
| (dvostruko | PN ili PL, sa cirozom ili bez | 12 nedjelja (N=122) | bubrega stadijuma 4 (eGFR: 15-29 |
| slijepo) | | | ml/min/1,73 m²) ili stadijuma 5 (eGFR |
| | nje | • Placebo tokom | <15 ml/min/1,73 m²), uključujući |
| | | | ispitanike na hemodijalizi. Ispitanici |
| | Hronična bolest bubrega | 12 nedjelja (N=113) | su bili randomovani u odnosu 1:1 u |
| | | | jednu od sljedećih terapijskih grupa: |
| | | | EBR+GZR tokom 12 nedjelja (grupa odmah |
| | | | na terapiji) ili placebo tokom 12 |
| | | | nedjelja, nakon čega je uslijedila |
| | | | 12-nedjeljna otvorena terapija |
| | | | kombinacijom EBR/GZR (grupa sa |
| | | | odloženom terapijom). Osim toga, 11 |
| | | | ispitanika primalo je otvoreno |
| | | | terapiju kombinacijom EBR+GZR tokom 12 |
| | | | nedjelja (grupa sa intenzivnim |
| | | | farmakokinetičkim testiranjem). |
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| C-WORTHY | GT 1, 3 | • EBR*+GZR* tokom 8, | Ispitivanje sa više grupa, sprovedeno |
| | | | u više faza. |
| (otvoreno) | PN, sa cirozom ili bez nje | 12 ili 18 nedjelja | |
| | | (N=31, | Ispitanici sa infekcijom genotipom 1b |
| | PL bez odgovora na | | bez ciroze bili su randomizovani u |
| | | 136 odnosno 63) | odnosu 1:1 za EBR+GZR, sa RBV ili bez |
| | prethodnu terapiju, sa cirozom | | njega, tokom 8 nedjelja. |
| | ili bez nje | • EBR*+GZR* + RBV† | |
| | | | Ispitanici koji prethodno nijesu |
| | PN sa | tokom 8, 12 ili | liječeni sa infekcijom genotipom 3 bez |
| | | | ciroze bili su randomizovani za |
| | istovremenom HCV/HIV-1 | 18 nedjelja (N=60, | EBR+GZR sa RBV-om tokom 12 ili 18 |
| | infekcijom, bez ciroze | 152 odnosno 65) | nedjelja. |
| | | | |
| | | | Ispitanici koji prethodno nijesu |
| | | | liječeni sa infekcijom genotipom 1, sa |
| | | | cirozom ili bez nje (sa istovremenom |
| | | | HCV/HIV-1 infekcijom ili bez nje) ili |
| | | | koji nijesu ostvarili nikakav odgovor |
| | | | na peg-IFN+RBV, bili su randomizovani |
| | | | za EBR+GZR, sa RBV-om ili bez njega, |
| | | | tokom |
| | | | |
| | | | 8, 12 ili 18 nedjelja. |
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| C-SCAPE | GT 4, 6 | • EBR*+GZR* tokom | Ispitanici su bili randomizovani u |
| | | | ispitivane grupe u odnosu |
| (otvoreno) | PN, bez ciroze | 12 nedjelja (N=14) | |
| | | | 1:1. |
| | | • EBR*+GZR*+RBV† | |
| | | tokom 12 nedjelja | |
| | | (N=14) | |
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| C-EDGE TE | GT 1, 4, 6 | • EBR/GZR tokom 12 | Ispitanici su bili randomizovani u |
| | | ili | ispitivane grupe u odnosu |
| (otvoreno) | PL, sa cirozom ili bez nje i sa | | |
| | | 16 nedjelja (N=105 | 1:1:1:1. |
| | istovremenom | odnosno 105) | |
| | | | |
| | HCV/HIV-1 infekcijom ili | • EBR/GZR+RBV† tokom | |
| | | 12 ili 16 nedjelja | |
| | bez nje | (N=104 odnosno 106) | |
+-------------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------------------------+
| C-SALVAGE | GT 1 | • EBR*+GZR*+RBV† | Ispitanici koji nijesu uspješno |
| | | tokom 12 nedjelja | odgovorili na prethodnu terapiju |
| (otvoreno) | PL režimom koji je | (N=79) | boceprevirom, simeprevirom ili |
| | | | telaprevirom u kombinaciji sa |
| | uključivao inhibitor | | peg-IFN+RBV primali su EBR+GZR sa |
| | | | RBV-om tokom 12 nedjelja. |
| | HCV proteaze‡, sa cirozom ili | | |
| | | | |
| | bez nje | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------------+------------------+---------------------+
| C-EDGE | GT 1, 4, 6 | • EBR/GZR tokom | Placebom | |
| | | | kontrolisano | |
| COSTAR (dvostruko | PN, s cirozom | 12 nedjelja (N=201) | ispitivanje u | |
| | ili bez nje | | kojem su | |
| slijepo) | | • Placebo tokom | ispitanici bili | |
| | Liječenje | | randomizovani u | |
| | opijatnim | 12 nedjelja (N=100) | odnosu 2:1 za | |
| | | | EBR/GZR tokom 12 | |
| | agonistima | | nedjelja (grupa | |
| | | | liječena odmah) | |
| | | | ili placebo | |
| | | | tokom 12 | |
| | | | nedjelja, nakon | |
| | | | čega je | |
| | | | uslijedilo | |
| | | | otvoreno | |
| | | | 12-nedjeljno | |
| | | | liječenje | |
| | | | kombinacijom | |
| | | | EBR/GZR (grupa | |
| | | | sa odloženim | |
| | | | liječenjem). | |
| | | | | |
| | | | Pozitivan nalaz | |
| | | | analize mokraće | |
| | | | na drogu nije | |
| | | | bio razlog za | |
| | | | neuključivanje | |
| | | | ispitanika u | |
| | | | ispitivanje ili | |
| | | | isključivanje iz | |
| | | | njega. | |
+-------------------+----------------+-----------------------------------------+------------------+---------------------+
| MK-5172A-079 | GT 1, 4 | - EBR/GZR tokom | Nerandomizovana, | |
| | | | jednostruka, | |
| (otvorena) | PN ili PL | 12 nedjelja (N=22) | otvorena studija | |
| | pedijatrijskih | | kod | |
| | ispitanika | | pedijatrijskih | |
| | | | ispitanika koji | |
| | | | prethodno nijesu | |
| | | | bili na terapiji | |
| | | | ili koji su | |
| | | | prethodno | |
| | | | primali | |
| | | | terapiju, | |
| | | | uključuje 22 | |
| | | | ispitanika | |
| | | | uzrasta od 12 | |
| | | | godina do manje | |
| | | | od 18 godina, sa | |
| | | | hroničnom | |
| | | | infekcijom | |
| | | | virusom | |
| | | | hepatitisa C | |
| | | | (CHC) GT 1 ili | |
| | | | 4, bez ciroze, | |
| | | | koji su primali | |
| | | | EBR/GZR tokom 12 | |
| | | | nedjelja. | |
+-------------------+----------------+-----------------------------------------+------------------+---------------------+
GT = genotip
PN = prethodno nijesu bili liječeni
PL = prethodno liječeni (nijesu uspješno odgovorili na prethodnu
terapiju interferonom [IFN] ili peginterferonom alfa [peg-IFN], sa
ribavirinom [RBV] ili bez njega, ili nijesu podnosili prethodnu
terapiju)
* EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = istovremeno
primijenjeni kao kombinacija fiksnih doza; EBR + GZR = primijenjeni
istovremeno kao posebni ljekovi
†RBV se primjenjivao u ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg do 1400 mg,
određenoj na osnovu tjelesne mase (vidjeti odjeljak 4.2)
‡ Nijesu uspješno odgovorili na prethodnu terapiju boceprevirom,
telaprevirom ili simeprevirom u kombinaciji sa peg-IFN+RBV
U svim ispitivanjima je primarna mjera ishoda bio stabilan virusološki
odgovor (engl. sustained virologic response, SVR), koji se definisao kao
vrijednost HCV RNK ispod donje granice kvantifikacije (engl. lower limit
of quantification, LLOQ: 15 HCV RNK i.j./ml, osim u ispitivanjima
C-WORTHY i C- SCAPE [25 HCV RNK IU/ml]) 12 nedjelja nakon prestanka
terapije (SVR12).
Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1b/1 drugo, medijana starosne
dobi iznosila je 55 godina (raspon: 22 do 82); 61% ispitanika su bili
muškarci; 60% su bili bijelci; 20% su bili crnci ili Afroamerikanci; 6%
su bili hispanoameričkog ili latinoameričkog porijekla; 82% ispitanika
prethodno nije bilo na terapiji, dok je njih 18% prethodno primalo
terapiju; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 26 kg/m²;
64% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNK iznad
800 000 i.j./ml; 22% je imalo cirozu; 71% je imalo alele IL28B koji
nijesu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 18% je imalo istovremeno
HCV/HIV-1 infekciju.
Ishodi terapija kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b na terapiji
elbasvirom/grazoprevirom tokom 12 nedjelja prikazani su u Tabeli 9.
Tabela 9: SVR kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b†¶
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Karakteristike na početku | SVR |
| ispitivanja | |
+:====================================+:==========================================+
| | EBR sa GZR-om tokom 12 nedjelja (N = |
| | 312) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ukupni SVR | 96% (301/312) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ishod kod ispitanika bez SVR-a |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Bez virusološkog odgovora | 0% (0/312) |
| | |
| tokom terapije* | 1% (4/312) |
| | |
| Relaps | 2% (7/312) |
| | |
| Drugo‡ | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| SVR prema statusu ciroze |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Bez ciroze | 95% (232/243) |
| | |
| Ciroza | 100% (69/69) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
†Uključuje četiri ispitanika sa infekcijom virusom genotipa 1 podtipa
koji nije 1a ili 1b.
¶Uključuje ispitanike iz ispitivanja C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION,
C-EDGE TE, C-WORTHY i C-SURFER.
*Uključuje ispitanike sa virusološkim probojem.
‡"Drugo" uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih
reakcija, koji su izgubljeni u periodu praćenja, ili one koji su
prekinuli ispitivanje.
Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1a, medijana starosne dobi
iznosila je 54 godine (raspon: 19 do 76); 71% ispitanika bili su
muškarci; 71% su bili bijelci; 22% su bili crnci ili Afroamerikanci; 9%
su bili hispanoameričkog ili latinoameričkog porijekla; 74% ispitanika
prethodno nije bilo na terapiji, dok je njih 26% prethodno primalo
terapiju; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 27 kg/m²;
75% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNK iznad
800 000 i.j./ml; 23% imalo je cirozu; 72% imalo je alele IL28B koji
nijesu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 30% imalo je istovremenu
HCV/HIV-1 infekciju.
Ishodi terapije kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a na terapiji
elbasvirom/grazoprevirom tokom 12 nedjelja, ili elbasvirom/grazoprevirom
u kombinaciji sa ribavirinom tokom 16 nedjelja, prikazani su u Tabeli
10.
Tabela 10: SVR kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a¶
+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Karakteristike na | SVR |
| početku terapije | |
+=========================+:=======================:+:==========================:+
| | EBR sa GZR-om | EBR sa GZR-om + RBV |
| | | |
| | 12 nedjelja | 16 nedjelja |
| | | |
| | N=519 | N=58 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Ukupni SVR | 93% (483/519) | 95% (55/58) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Ishod kod ispitanika bez SVR-a |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Bez virusološkog | 1% (3/519) | 0% (0/58) |
| odgovora | | |
| | 4% (23/519) | 0% (0/58) |
| tokom terapije* | | |
| | 2% (10/519) | 5% (3/58) |
| Relaps | | |
| | | |
| Drugo‡ | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| SVR prema statusu ciroze |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Bez ciroze | 93% (379/408) | 92% (33/36) |
| | | |
| Ciroza | 94% (104/111) | 100% (22/22) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| SVR prema prisutnosti polimorfizama NS5A povezanih sa rezistencijom na početku |
| ispitivanja†,§ |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Odsutni | 97% (464/476) | 100% (51/51) |
| | | |
| Prisutni | 53% (16/30) | 100% (4/4) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| SVR prema početnoj vrijednosti HCV RNK |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| ≤ 800 000 i.j./ml | 98% (135/138) | 100% (9/9) |
| | | |
| > 800 000 i.j/ml | 91% (348/381) | 94% (46/49) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
¶Uključuje ispitanike iz ispitivanja C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION,
C-EDGE TE, C-WORTHY i C-SURFER.
*Uključuje ispitanike sa virusološkim probojem.
‡"Drugo" uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih
reakcija, koji su izgubljeni u periodu praćenja, ili one koji su
prekinuli ispitivanje.
†Uključuje ispitanike za koje su postojali podaci prikupljeni
sekvenciranjem na početku ispitivanja i koji su ili postigli SVR12 ili
zadovoljili kriterijume za izostanak virusološkog odgovora.
§Polimorfizmi NS5A kod infekcije GT1a: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F,
H58D i Y93C/H/N.
Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 4, medijana starosti iznosila
je 51 godinu (raspon: 28 do 75); 66% ispitanika su bili muškarci; 88% su
bili bijelci; 8% su bili crnci ili Afroamerikanci; 11% su bili
hispanoameričkog ili latinoameričkog porijekla; 77% ispitanika prethodno
nije bilo na terapiji, dok je njih 23% prethodno bilo na terapiji;
srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 25 kg/m²; 56%
ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNK iznad 800
000 i.j./ml; 22% je imalo cirozu; 73% je imalo alele IL28B koji nijesu
bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 40% je imalo istovremenu HCV/HIV-1
infekciju.
Ishodi terapije kod ispitanika sa infekcijom genotipom 4 liječenih
elbasvirom/grazoprevirom tokom 12 nedjelja, ili elbasvirom/grazoprevirom
u kombinaciji sa ribavirinom tokom 16 nedjelja, prikazani su u Tableli
11.
Tabela 11: SVR kod ispitanika sa infekcijom genotipom 4¶
+---------------------------+--------------------------------------------------------+
| Karakteristike na početku | SVR |
| ispitivanja | |
+===========================+:=======================:+:============================:+
| | EBR sa GZR-om | EBR sa GZR-om + RBV |
| | | |
| | 12 nedjelja | 16 nedjelja |
| | | |
| | N=65 | N=8 |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Ukupni SVR | 94% (61/65) | 100% (8/8) |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Ishod kod ispitanika bez SVR-a |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Bez virusološkog odgovora | 0% (0/65) | 0% (0/8) |
| | | |
| tokom terapije* | 3% (2/65) | 0% (0/8) |
| | | |
| Relaps† | 3% (2/65) | 0% (0/8) |
| | | |
| Drugo‡ | | |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| SVR prema statusu ciroze |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Bez ciroze§ | 96% (51/53) | 100% (4/4) |
| | | |
| Ciroza | 83% (10/12) | 100% (4/4) |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| SVR prema početnoj vrijednosti HCV RNK |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
| ≤ 800 000 i.j./ml‡ | 93% (27/29) | 100% (3/3) |
| | | |
| > 800 000 i.j./ml† | 94% (34/36) | 100% (5/5) |
+---------------------------+-------------------------+------------------------------+
¶Uključuje ispitanike iz ispitivanja C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION,
C-EDGE TE i C-SCAPE.
*Uključuje ispitanike sa virusološkim probojem.
†Oba ispitanika sa relapsom imala su početnu vrijednost HCV RNK > 800
000 i.j./ml.
‡Oba ispitanika koja nijesu uspjela da postignu SVR zbog nekog drugog
razloga osim izostanka virusološkog odgovora imala su početnu
vrijednost HCV RNK ≤ 800 000 i.j./ml.
§Uključuje 1 ispitanika sa statusom ciroze "nepoznato" u ispitivanju
C-SCAPE.
Kliničko ispitivanje kod ispitanika sa hroničnom infekcijom virusom
hepatitisa C genotipa 1 i uznapredovalom hroničnom bolešću bubrega
U studiji C-SURFER, ukupni SVR postiglo je 94% (115/122) ispitanika koji
su primali EBR + GZR tokom 12 nedjelja.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost lijeka ZEPATIER je procijenjena u otvorenoj kliničkoj studiji
kod 22 pedijatrijska ispitanika uzrasta od 12 godina do manje od 18
godina koji su primali lijek ZEPATIER tokom 12 nedjelja. HCV GT1a
zaraženi ispitanici sa jednom ili više osnovnih NS5A supstitucija
povezanih sa rezistencijom su isključeni iz studije.
U ovoj studiji pedijatrijski ispitanici koji prethodno nijesu bili na
terapiji ili koji su prethodno primali terapiju, uzrasta od 12 godina do
manje od 18 godina starosti, sa genotipom 1 ili 4 CHC, bez ciroze, bili
su lječeni lijekom ZEPATIER tokom 12 nedjelja. Medijana starosti
iznosila je 13,5 godina (raspon: 12 do 17); 50 % je bilo ženskog pola;
95 % je bilo bijelca; raspon tjelesne mase je bio od 28,1 kg do 96,5 kg;
95,5 % imalo je genotip 1, a 4,5 % genotip 4; 63,6% prethodno nije bio
na terapiji, 36,4 % su prethodno primali terapiju; 45,5% ispitanika je
na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNK iznad 800.000 i.j./ml.
Ukupna stopa SVR12 bila je 100 % (22/22). Bezbjednost, farmakokinetika i
efikasnost primijećena u ovoj studiji bila je uporediva sa onima
primijećenim kod odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon primjene elbasvira/grazoprevira kod ispitanika sa infekcijom
HCV-om, elbasvir postiže maksimalne koncentracije u plazmi nakon
medijane Tmax od 3 sata (raspon od 3 do 6 sati), a grazoprevir nakon
medijane Tmax od 2 sata (raspon od 30 minuta do 3 sata). Za elbasvir je
procijenjeno da je apsolutna biološka raspoloživost 32%. Za grazoprevir,
apsolutna biološka raspoloživost nakon jedne doze od 200 mg u rasponu je
od 15-27%, i nakon više doza od 200 mg u rasponu od 20-40%.
U odnosu na primjenu natašte, primjena jednokratne doze
elbasvira/grazoprevira uz obrok sa visokim procentom masti (900 kcal,
500 kcal iz masti) kod zdravih ispitanika snizila je PIK_(0-inf) i
C_(max) elbasvira za približno 11% odnosno 15%, i povisila PIK_(0-inf) i
C_(max) grazoprevira za približno 1,5 puta odnosno 2,8 puta. Te razlike
u izloženosti elbasviru i grazopreviru nijesu klinički značajne; stoga
se elbasvir/grazoprevir može uzimati nezavisno od hrane.
Farmakokinetika elbasvira je slična kod zdravih ispitanika i onih
zaraženih HCV-om. Izloženost grazopreviru nakon peroralne primjene
približno je 2 puta veća kod ispitanika zaraženih HCV-om nego kod
zdravih ispitanika. Populacijsko farmakokinetičko modelovanje sprovedeno
kod ispitanika zaraženih HCV-om bez ciroze pokazalo je da geometrijska
srednja vrijednost PIK₀₋₂₄ i C_(max) elbasvira u stanju dinamičke
ravnoteže nakon primjene doze od 50 mg iznosi 2180 nM•hr odnosno 137 nM,
dok geometrijska srednja vrijednost PIK₀₋₂₄ i C_(max) grazoprevira u
stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 100 mg iznosi 1860
nM•hr odnosno 220 nM. Nakon primjene elbasvira/grazoprevira jednom
dnevno kod ispitanika sa infekcijom HCV-om, elbasvir i grazoprevir
postigli su stanje dinamičke ravnoteže nakon približno 6 dana.
Distribucija
Elbasvir i grazoprevir se u velikoj mjeri (> 99,9% odnosno 98,8%) vezuju
za proteine u plazmi ljudi. I elbasvir i grazoprevir vezuju se za
albumin i α1-kiseli glikoprotein u serumu ljudi. Vezanje za proteine u
plazmi nije značajno izmijenjeno kod pacijenta sa oštećenjem funkcije
bubrega ili funkcije jetre.
Eliminacija
Geometrijska srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvremena (%
geometrijske srednje vrijednosti koeficijenta varijacije) kod ispitanika
zaraženih HCV-om iznosi približno 24 (24%) sata za elbasvir u dozi od 50
mg i približno 31 (34%) sat za grazoprevir u dozi od 100 mg.
Metabolizam
Elbasvir i grazoprevir se djelimično eliminišu oksidativnim
metabolizmom, prvenstveno putem CYP3A. U ljudskoj plazmi nijesu
pronađeni cirkulišući metaboliti ni elbasvira ni grazoprevira.
Izlučivanje
Primarni put eliminacije elbasvira i grazoprevira je putem fecesa;
gotovo je sva (> 90%) radioaktivno označena doza pronađena u fecesu, dok
je u mokraći pronađeno < 1% doze.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika elbasvira bila je približno proporcionalna primijenjenoj
dozi u rasponu doza od 5 do 100 mg jednom dnevno. Farmakokinetika
grazoprevira rasla je više nego proporcionalno primijenjenoj dozi u
rasponu doza od 10 do 800 mg primijenjenih jednom dnevno kod ispitanika
zaraženih HCV-om.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Oštećenje funkcije bubrega
Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali teško oštećenje
funkcije bubrega (eGFR< 30 ml/min/1,73 m²) i nijesu bili na dijalizi,
vrijednosti PIK elbasvira i grazoprevira povećale su se za 86% odnosno
65% u odnosu na ispitanike bez infekcije HCV-om sa normalnom funkcijom
bubrega (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). Kod ispitanika bez infekcije HCV-om
koji su imali teško oštećenje funkcije bubrega zavisnih od dijalize,
vrijednosti PIK elbasvira i grazoprevira nijesu se promijenile u odnosu
na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Koncentracije elbasvira u
uzorcima dijalizata nijesu bile mjerljive. Manje od 0,5% grazoprevira
pronađeno je u dijalizatu tokom 4-satne dijalize.
Populacijska farmakokinetička analiza sprovedena kod pacijenata sa HCV
infekcijom pokazala je da je među pacijentima sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega PIK elbasvira i grazoprevira bio 25% odnosno 10% veći
kod pacijenata zavisnih od dijalize, i 46% odnosno 40% veći kod
pacijenata koji nijesu zavisili od dijalize, u poređenju sa PIK-om
elbasvira i grazoprevira kod pacijenata bez teškog oštećenja funkcije
bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali blago oštećenje
funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A [CP-A], rezultat: 5-6),
PIK_(0-inf) elbasvira smanjio se za 40%, dok se PIK₀₋₂₄ grazoprevira u
stanju dinamičke ravnoteže povećao za 70% u poređenju sa zdravim
kontrolnim ispitanicima.
Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali umjereno oštećenje
funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B [CP-B], rezultat: 7-9) i teško
oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C [CP-C], rezultat:10-15),
PIK elbasvira smanjio se za 28% odnosno 12%, dok se PIK₀₋₂₄ grazoprevira
u stanju dinamičke ravnoteže povećao 5 puta odnosno 12 puta u poređenju
sa zdravim kontrolnim ispitanicima (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3).
Populacijske farmakokinetičke analize pacijenata sa HCV infekcijom iz
ispitivanja faze 2 i 3 pokazale su da se PIK₀₋₂₄ grazoprevira u stanju
dinamičke ravnoteže povećao za približno 65% kod pacijenata sa HCV
infekcijom sa kompenzovanom cirozom (svi su bili stadijum CP-A) u
poređenju sa onima bez ciroze, dok je PIK elbasvira u stanju dinamičke
ravnoteže bio sličan (vidjeti odjeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika elbasvira i grazoprevira procijenjena je kod 22
pedijatrijska ispitanika uzrasta od 12 godina i starijih koji su primali
dnevnu dozu lijeka ZEPATIER (50 mg elbasvira/100 mg grazoprevira).
Izloženost elbasviru i grazopreviru kod pedijatrijskih ispitanika bila
je uporediva sa onima primijećenih kod odraslih.
Kod pedijatrijskih ispitanika uzrasta od 12 godina i starijih,
geometrijska srednja vrijednost PIK₀₋₂₄ i C_(max) elbasvira u stanju
dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 50 mg iznosi 2.410 nanoM•hr
odnosno 190 nanoM, dok je geometrijska srednja vrijednost PIK₀₋₂₄ i
C_(max) grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od
100 mg iznosila 1,450 nanoM•hr odnosno 246 nanoM.
Starije osobe
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procjenjuje se da je
PIK elbasvira 16% veći, a PIK grazoprevira 45% veći kod ispitanika u
starosnoj dobi od ≥ 65 godina nego kod ispitanika mlađih od 65 godina.
Te promjene nijesu klinički značajne; stoga se ne preporučuje
prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu starosne dobi
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Pol
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procjenjuje se da je
PIK elbasvira 50% veći, a PIK grazoprevira 30% veći kod žena nego kod
muškaraca. Te promjene nijesu klinički značajne; stoga se ne preporučuje
prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu pola (vidjeti
odjeljak 4.4).
Tjelesna masa/indeks tjelesne mase
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, tjelesna masa nije
uticala na farmakokinetiku elbasvira. Procjenjuje se da je PIK
grazoprevira 15% veći kod ispitanika tjelesne mase 53 kg nego kod
ispitanika tjelesne mase 77 kg. Ta promjena nije klinički značajna za
grazoprevir. Stoga se ne preporučuje prilagođavanje doze
elbasvira/grazoprevira na osnovu tjelesne mase/indeksa tjelesne mase
(vidjeti odjeljak 4.4).
Rasa/etničko porijeklo
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procjenjuje se da je
PIK elbasvira 15% veći, a PIK grazoprevira 50% veći kod Azijata nego kod
bijelaca. Populacijske farmakokinetičke procjene izloženosti elbasviru i
grazopreviru bile su uporedive između bijelaca i crnaca/Afroamerikanaca.
Te promjene nijesu klinički značajne; stoga se ne preporučuje
prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu rase/etničkog
porijekla (vidjeti odjeljak 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjedonosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne i razvojne toksičnosti
grazoprevira ili elbasvira. U pretkliničkim ispitivanjima zapaženi su
efekti samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalne
izloženosti kod ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku
primjenu. Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti grazoprevira i
elbasvira.
Embriofetalni i postnatalni razvoj
Elbasvir
Nijesu zapaženi štetni uticaji na embriofetalni ni postnatalni razvoj
kada se elbasvir davao pacovima ili kunićima u dozama sve do najviših
ispitivanih doza (kojima se kod pacova i kunića postiže izloženost
približno 9 puta odnosno 17 puta veća od one koja se postiže kod ljudi).
Utvrđeno je da elbasvir prolazi kroz placentu kod pacova i kunića.
Elbasvir se izlučivao u mlijeko ženki pacova u laktaciji u
koncentracijama 4 puta većim od koncentracija u majčinoj plazmi.
Grazoprevir
Nijesu zapaženi štetni uticaji na embriofetalni ni postnatalni razvoj
kada se grazoprevir davao pacovima ili kunićima u dozama sve do najviših
ispitivanih doza (kojima se kod pacova i kunića postiže izloženost
približno 79 puta odnosno 39 puta veća od one koja se postiže kod
ljudi). Utvrđeno je da grazoprevir prolazi kroz placentu kod pacova i
kunića. Grazoprevir se izlučivao u mlijeko ženki pacova u laktaciji u
koncentracijama < 1 puta od koncentracije u majčinoj plazmi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
natrijum laurilsulfat
vitamin E polietilen glikol sukcinat
kopovidon
hipromeloza
celuloza, mikrokristalna
manitol (E421)
laktoza, monohidrat
kroskarmeloza natrijum
natrijum hlorid
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
Omotač
laktoza, monohidat
hipromeloza
titan dioksid
triacetin
gvožđe oksid, žuti (E172)
gvožđe oksid, crveni (E172)
gvožđe oksid, crni (E172)
karnauba vosak
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u
originalnom pakovanju do upotrebe radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tablete su pakovane u kutiju koja sadrži dva (2) kartonska omota, od
kojih svaki sadrži 2 aluminijumska blistera sa 7 tableta zatvorenih u
kartonski omot (ukupno 28 tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
ZEPATIER, film tableta, 50 mg + 100 mg, blister, 28 film tableta:
2030/18/163-985
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
ZEPATIER, film tableta, 50 mg + 100 mg, blister, 28 film tableta:
01.03.2018.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine