Zenix uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
ZENIX (linezolid), 600 mg, film tableta
--------------------- -------------------------------------------------
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika
Srbija
Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D. Poslovna jedinica Podgorica
Adresa: Moskovska 40, Podgorica, Crna Gora
--------------------- -------------------------------------------------
1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME (INN)
ZENIX
INN: linezolid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 film tableta sadrži:
linezolid 600 mg
Za pomoćne materije vidjeti 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete (duguljaste, bikonveksne film tablete svijetlo ružičaste
boje).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Zenix film tablete su indikovane u liječenju sljedećih infekcija
izazvanih osjetljivim gram-pozitivnim bakterijama:
- Nozokomijalna pneumonija
- Vanbolnička pneumonija
- Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva. Linezolid se primjenjuje
samo kada je dokazano ili je suspektno da su izazivači infekcije
gram-pozitivne bakterije. Kod pacijenata sa mješovitom infekcijom
gram-pozitivnim i gram-negatinvim bakterijama linezolid može da se
primijeni samo onda kada nisu raspoložive druge terapijske metode, i
isključivo u kombinaciji sa lijekovima koji djeluju na gram-negativne
bakterije (vidjeti 4.4).
Prije započinjanja terapije preparatom Zenix, neophodno je imati podatke
o rezistenciji gram‑pozitivnih bakterija na antibakterijske lijekove,
ili uraditi antibiogram (vidjeti 5.1). Linezolid ne djeluje na
gram‑negativne bakterije. Ukoliko je dokazano ili suspektno da su
izazivači infekcije, pored gram-pozitivnih, i gram-negativne bakterije,
potrebno je kombinovano liječenje antibioticima koji djeluju na
gram-negativne bakterije.
4.2. Doziranje i način primjene
Zenix film tablete se primjenjuju peroralno, i mogu da se koriste u
inicijalnoj terapiji. Pacijenti kod kojih je liječenje započeto
parenteralnim oblikom mogu da se prevedu na oralni oblik preparata Zenix
kada je to klinički indikovano. U tom slučaju nije potrebno
prilagođavanje doze, jer je bioraspoloživost oralnog oblika linezolida
oko 100%. Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju linezolida.
Doziranje kod odraslih
Trajanje terapije zavisi od vrste uzročnika, lokalizacije, težine
infekcije i kliničkog odgovora pacijenta na terapiju. Maksimalno
trajanje liječenja iznosi 28 dana. Bezbjednost i efikasnost primjene
linezolida duže od 28 dana nije utvrđena (vidjeti 4.4). Kod infekcija
praćenih bakterijemijom nije potrebno povećanje doze ili produženje
terapije linezolidom. Preporučene doze i trajanje terapije preparatom
Zenix film tablete prikazani su u Tabeli 1.
Tabela 1. Doziranje i trajanje terapije preparatom Zenix, film tablete.
--------------------------------- -------------------- -----------------
Infekcija Doza Trajanje terapije
Nozokomijalna pneumonija 600 mg, dva puta 10 - 14 dana
dnevno
Vanbolnička pneumonija 600 mg, dva puta 10 - 14 dana
dnevno
Komplikovane infekcije kože i 600 mg, dva puta 10 - 14 dana
mekih tkiva dnevno
--------------------------------- -------------------- -----------------
Primjena kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina
Ne postoji dovoljan broj raspoloživih podataka o bezbjednosti i
efikasnosti primjene linezolida kod djece i adolescenata (vidjeti 5.2).
Ne preporučuje se primjena linezolida kod djece i adolescenata uzrasta
do 18 godina.
Doziranje kod osoba starije životne dobi
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba.
Doziranje kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom
Nije potrebno prilagođavanje doze linezolida kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom (vidjeti 4.4. i 5.2).
Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ≤ 30
ml/min):
Nije potrebno prilagođavanje doze linezolida kod pacijenata sa teškom
bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega koncentracije primarnih metabolita linezolida su za oko 10 puta
veće nego kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega. Imajući u vidu da
nije poznat klinički značaj veće izloženosti metabolitima linezolida,
preporučuje se da se linezolid primjenjuje uz poseban oprez kod ovih
pacijenata, i samo u slučajevima kada je očekivana korist veća od
potencijalnog rizika.
Imajući u vidu da se hemodijalizom u trajanju od 3 sata može odstraniti
oko 30% primijenjene doze linezolida, preporučuje se da se kod
pacijenata na dijalizi linezolid primjenjuje nakon dijalizne procedure.
Određena količina primarnih metabolita linezolida se takođe uklanja
hemodijalizom, ali je njihova koncentracija i dalje značajno veća nakon
dijalize nego kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagom
do umjerenom bubrežnom insuficijencijom. Zato, linezolid treba da se
primjenjuje uz poseban oprez kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom koji su na dijalizi, i samo u situacijama kada je
očekivana korist veća od potencijalnog rizika.
Ne postoji zadovoljavajuće iskustvo u primjeni linezolida kod pacijenata
na kontinuiranoj ambulantnoj peritoneumskoj dijalizi (CAPD) i kod
pacijenata kod kojih se koriste druge metode liječenja bubrežne
insuficijencije.
Doziranje kod pacijenata sa insuficijencijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre. Postoji ograničen broj podataka o primjeni linezolida kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre, te se njihova primjena preporučuje
samo onda kada je očekivana korist veća od potencijalnog rizika (vidjeti
4.4. i 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na linezolid ili na pomoćne supstance u preparatu
(vidjeti 6.1).
- Linezolid je kontraindikovan kod pacijenata koji su na terapiji ili su
u posljednje 2 nedjelje primali preparate iz grupe inhibitora
monoaminooksadaze A ili B (npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin,
moklobemid).
- Ukoliko ne postoje uslovi za stalni medicinski nadzor i praćenje
arterijskog krvnog pritiska, linezolid je kontraindikovan kod:
- pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom, feohromocitomom,
karcinoidom, tireotoksikozom, bipolarnom depresijom, šizoafektivnim
poremećajem ili akutnim konfuznim stanjem;
- pacijenata koji su na terapiji lijekovima kao što su: inhibitori
preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi, agonisti
serotoninskih 5-HT₁ receptora (triptani), direktni i indirektni
simpatikomimetici (uključujući adrenergičke bronhodilatatore,
pseudoefedrin i fenilpropanolamin), vazokonstriktori (npr. adrenalin,
noradrenalin), dopaminergici (npr. dopamin, dobutamin), petidin ili
buspiron.
Imajući u vidu da su studije na životinjama pokazale da se linezolid
izlučuje u majčino mlijeko, dojenje treba da se prekine prije početka
liječenja linezolidom i da se ne započinje sve dok terapija linezolidom
traje (vidjeti 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Linezolid je reverzibilan, neselektivan inhibitor monoaminoksidaze
(MAO); međutim, doze koje se koriste za antibakterijsku terapiju ne
izazivaju antidepresivni efekat. Postoji ograničen broj podataka o
bezbjednosti primjene linezolida kod pacijenata sa određenim oboljenjima
(npr. hipertenzija, feohromocitom, karcinoid i dr) i njegovim
interakcijama kod pacijenata na terapiji lijekovima kao što su
inhibitori preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi, agonisti
serotoninskih 5-HT₁ receptora i dr. (vidjeti 4.3. i 4.5). Zato se
primjena linezolida ne preporučuje u ovim slučajevima, ukoliko ne
postoje uslovi za stalni medicinski nadzor i praćenje zdravstvenog
stanja pacijenta.
Pacijente treba upozoriti da ne konzumiraju velike količine namirnica sa
visokim sadržajem tiramina (vidjeti 4.5).
Prijavljeni su slučajevi mijelosupresije (uključujući anemiju,
leukopeniju, pancitopeniju i trombocitopeniju) kod pacijenata na
terapiji linezolidom. Nakon prekida primjene linezolida izmijenjeni
hematološki parametri se vraćaju na nivo prije tretmana. Smatra se da se
rizik od mijelosupresije povećava sa dužinom liječenja linezolidom.
Trombocitopenija se češće javlja kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom, bez obzira na to da li su na dijalizi. Preporučuje se
redovno praćenje krvne slike: kod pacijenata koji su ranije imali
anemiju, granulocitopeniju ili trombocitopeniju; kod pacijenata koji su
nekada primali lijekove koji mogu da smanje nivo hemoglobina, broj
krvnih ćelija ili štetno djeluju na funkciju ili broj trombocita; kod
pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom i kod onih koji primaju
linezolid duže od 10-14 dana. Kod ovih pacijanata linezolid treba da se
primjenjuje samo ukoliko postoje uslovi za redovno praćenje kompletne
krvne slike. Ukoliko tokom terapije linezolidom dođe do pojave značajne
mijelosupresije, terapiju treba obustaviti, sem u situacijama kada se
procijeni da je terapija linezolidom neophodna, kada je potrebno redovno
praćenje kompletne krvne slike i primjena odgovarajuće terapije.
Preporučuje se da se kompletna krvna slika (vrijednosti hemoglobina,
trombociti i diferencijalna leukocitarna formula) prati jednom nedjeljno
kod pacijenata na terapiji linezolidom, bez obzira na početne
hematološke parametre.
Prijavljena je pojava laktatne acidoze tokom primjene linezolida.
Ukoliko se tokom terapije linezolidom pojave bilo koji znaci i simptomi
metaboličke acidoze (rekurentna nauzeja, povraćanje, bol u abdomenu,
nizak nivo bikarbonata i hiperventilacija), neophodna je stalna kontrola
zdravstvenog stanja pacijenta.
Otvorena studija u koju su bili uključeni pacijenti sa ozbiljnim
infekcijama usljed plasiranog intravaskularnog katetera, pokazala je
veći mortalitet u grupi pacijenata koji su primali linezolid nego u
grupi koja je primala terapiju vankomicin/dikloksacilin/oksacilin
(78/363 (21,5%) vs 58/363 (16,0%)). Mortalitet je bio sličan kod
pacijenata koji su bili inficirani isključivo gram-pozitivnim
bakterijama, ali je bio statički značajno veći (p=0.0162) kod pacijenata
koji su primali linezolid i koji su imali mješovitu infekciju
gram-pozitivnim i drugim bakterijama, uključujući i gram-negativne.
Većina pacijenata u grupi linezolida je imala mješovitu bakterijsku
infekciju, što je i bio uzrok za veći mortalitet. Imajući u vidu ove
podatke, primjena linezolida u liječenju komplikovanih infekcija kože i
mekih tkiva izazvanih dokazanom ili suspektnom mješovitom bakterijskom
infekcijom opravdana je samo onda kada nisu raspoložive druge terapijske
metode, i isključivo u kombinaciji sa lijekovima koji djeluju na
gram-negativne bakterije (vidjeti 4.1).
U kontrolisane kliničke studije nisu bili uključeni pacijenti sa
dijabetičnim stopalom, dekubitusom i ishemičnim lezijama, te je iskustvo
u primjeni linezolida kod ovih pacijanata ograničeno.
Poseban oprez prilikom primjene linezolida je potreban kod pacijenata sa
teškom bubrežnom insuficijencijom. Primjena linezolida kod ovih
pacijanata je opravdana samo u slučajevima kada je očekivana korist veća
od potencijalnog rizika (vidjeti 4.2. i 5.2).
Preporučuje se da se linezolid primjenjuje kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom jetre samo u situacijama kada je očekivana korist veća
od potencijalnog rizika (vidjeti 4.2. i 5.2).
Kao posljedica primjene svih antibiotika, pa i linezolida, može doći do
pojave pseudomembranoznog kolitisa. Ova mogućnost mora da se razmotri
kod svih pacijenata sa dijarejom koja se javila nakon početka primjene
linezolida. Ukoliko je pseudomembranozni kolitis dijagnostikovan ili
suspektan, terapija linezolidom mora da se obustavi.
Primjena antibiotika može ponekad da izazove prekomjerni rast
neosjetljivih mikroorganizama. U kliničkim ispitivanjima kandidijaza je
bila prisutna kod oko 3% pacijenata koji su primali preporučene doze
linezolida. Ukoliko dođe do pojave superinfekcije tokom liječenja
linezolidom, potrebno je primijeniti odgovarajuće terapijske mjere.
Bezbjednost i efikasnost primjene linezolida u periodu dužem od 28 dana
nije utvrđena.
Kod nekih pacijenata na terapiji linezolidom prijavljena je pojava
periferne neuropatije i neuropatije optičkog nerva, koja je u nekim
slučajevima progredirala do gubitka vida. Uglavnom su ovi pacijenti bili
liječeni linezolidom duže od 28 dana. Pacijente treba upozoriti da
prijave bilo koje simptome poremećaja vida, kao što su: promjena oštrine
vida, promjena kolornog vida, zamagljen vid ili ispadi u vidnom polju.
Ukoliko dođe do poremećaja vida, potrebna je hitna procjena zdravstvenog
stanja pacijenta, uz konsultaciju sa oftalmologom, ukoliko je neophodno.
Kod pacijenata koji primaju linezolid duže od 28 dana treba redovno
pratiti funkciju vida. Ukoliko dođe do pojave periferne ili optičke
neuropatije, treba procijeniti potrebu za produženjem terapije u odnosu
na potencijalne rizike.
Prijavljena je pojava konvulzija kod pacijenata na terapiji linezolidom.
U većini slučajeva u pitanju su bili pacijenti koji su ranije imali
napade ili koji imaju faktore rizika za njihov nastanak. Potrebno je
uzeti detaljnu anamnezu o prethodnoj pojavi konvulzija.
Kod odraslih mužjaka pacova linezolid je u koncentracijama sličnim onima
koje se očekuju kod ljudi izazvao reverzibilno smanjenje fertiliteta i
pojavu abnormalne morfologije spermatozoida. Nije poznato da li postoji
uticaj linezolida na reproduktivni sistem kod ljudi (vidjeti 5.3).
4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija
Linezolid je reverzibilan, neselektivan inhibitor monoaminoksidaze
(MAO); međutim, doze koje se koriste za antibakterijsku terapiju ne
izazivaju antidepresivni efekat. Postoji ograničen broj podataka o
bezbjednosti primjene linezolida kod pacijenata sa određenim oboljenjima
(npr. hipertenzija, feohromocitom, karcinoid i dr.) i njegovim
interakcijama kod pacijenata na terapiji lijekovima kao što su
inhibitori preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi, agonisti
serotoninskih 5-HT₁ receptora i dr. Zato se primjena linezolida ne
preporučuje u ovim slučajevima ukoliko ne postoje uslovi za stalni
medicinski nadzor i praćenje zdravstvenog stanja pacijenta (vidjeti
4.3).
Kod normotenzivnih zdravih dobrovoljaca linezolid je izazvao veći porast
krvnog pritiska nakon primjene pseudoefedrina i fenilpropanolamin
hidrohlorida. Istovremena primjena linezolida sa ovim lijekovima je
izazvala veći porast sistolnog krvnog pritiska (za 30-40 mmHg) u
poređenju sa porastom sistolnog krvnog pritiska nakon pojedinačne
primjene linezolida (za 11-15 mmHg), pseudoefedrina ili
fenilpropanolamina (za 14-18 mmHg) i placeba (za 8-11 mmHg). Slične
studije nisu sprovedene na hipertenzivnim pacijentima. Preporučuje se
pažljivo titriranje doza lijekova sa vazokonstriktornim dejstvom,
uključujući i dopaminergičke lijekove, ukoliko se primjenjuju
istovremeno sa linezolidom.
Ispitivana je potencijalna interakcija sa dekstrometorfanom kod zdravih
dobrovoljaca. Ispitanici su primali dekstrometorfan (dvije doze od 20 mg
u razmaku od 4 sata) sa i bez primjene linezolida. Nije zapažena pojava
serotoninskog sindroma (konfuzija, delirijum, nemir, tremor, naleti
crvenila, dijaforeza, hiperpireksija) kod ispitanika koji su primali
dekstrometorfan i linezolid istovremeno. Prijavljen je jedan slučaj
pojave simptoma sličnih serotoninskoj reakciji kod pacijenta koji je
primao linezolid i dekstrometorfan. Simptomi su se povukli nakon prekida
primjene oba lijeka. Tokom kliničke primjene linezolida sa inhibitorima
preuzimanja serotonina, serotoninski sindrom se javljao veoma rijetko
(vidjeti 4.3. i 4.8).
Nije primijećena značajna promjena krvnog pritiska kod pacijenata koji
su primali linezolid i manje od 100 mg tiramina istovremeno. Preporučuje
se izbjegavanje unosa velike količine namirnica sa visokim sadržajem
tiramina (npr. tvrdi sir, ekstrakt kvasca, nedestilovana alkoholna pića
i fermentisani proizvodi od sojinog zrna, kao što je soja sos).
Linezolid se ne metaboliše preko enzimskog sistema citohroma P450 (CYP)
i ne inhibira nijednu klinički značajnu CYP izoformu kod ljudi (1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Isto tako, linezolid ne indukuje P450
izoenzime kod pacova. Samim tim ne očekuje se pojava interakcija vezanih
za CYP 450 tokom primjene linezolida.
Ukoliko se pacijentu na terapiji linezolidom (nakon postignutog
ravnotežnog stanja) uvede varfarin, dolazi do smanjenja prosječnog
maksimalnog INR za 10% i smanjenja AUC INR za 5%. Ne postoji dovoljan
broj podataka o istovremenoj primjeni varfarina i linezolida da bi se
procijenio klinički značaj ovih nalaza.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Ne postoji dovoljan broj podataka o primjeni linezolida kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost linezolida
(vidjeti 5.3). Imajući u vidu da postoji potencijalni rizik za trudnice,
linezolid ne treba primjenjivati u trudnoći, osim u situacijama kada je
njegova primjena neophodna, odnosno kada je očekivana korist veća od
potencijalnog rizika.
Podaci iz studija sprovedenih na životinjama pokazuju da se linezolid i
njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Dojenje treba prekinuti
prije početka liječenja linezolidom i ne započinjati sve dok terapija
linezolidom traje.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Tokom primjene linezolida može doći do pojave vrtoglavice. Ukoliko se
vrtoglavica javi, ne preporučuje se upravljanje motornim vozilom ili
rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva linezolida su rangirana prema organskom sistemu i
učestalosti javljanja na sljedeći način: česta (≥1/100 i <1/10), ne tako
česta (≥1/1000 i <1/100), rijetka (≥1/10 000 i <1/1000) i veoma rijetka
(<1/10000), uključujući i izolovane slučajeve.
Infekcije i infestacije
Često: kandidijaza (uglavnom oralna i vaginalna) i gljivične infekcije.
Ne tako često: vaginitis.
Poremećaji krvotoka i limfnog sistema
Često: neutrofilija, eozinofilija, smanjenje koncentracije hemoglobina,
hematokrita ili broja eritrocita. Povećanje ili smanjenje broja
trombocita ili bijelih krvnih zrnaca.
Ne tako često: retikulocitoza, neutropenija.
Rijetko: anemija.
Prijavljeni su slučajevi pojave pancitopenije i mijelosupresije. Kod
većine pacijenata sa anemijom koji su na terapiji linezolidom duže od 28
dana potrebna je transfuzija krvi (vidjeti 4.4).
Poremećaji imunog sistema
Prijavljeni su slučajevi pojave anafilakse.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze (vidjeti 4.4).
Psihijatrijski poremećaji
Ne tako često: insomnija.
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja, poremećaj ukusa (metalni ukus).
Ne tako često: vrtoglavica, hipoestezija, parestezije.
Prijavljeni su slučajevi pojave periferne neuropatije, konvulzija i
serotoninskog sindroma. Periferna neuropatija se uglavnom javljala kod
pacijenata koji su bili liječeni linezolidom duže od 28 dana (vidjeti
4.4). Većina pacijenata kod kojih je došlo do pojave konvulzija imala je
pozitivne anamnestičke podatke o prethodnim konvulzijama ili faktore
rizika za njihovu pojavu (vidjeti 4.4).
Poremećaji funkcije oka
Ne tako često: zamućenje vida.
Prijavljena je pojava optičke neuropatije, koja je u nekim slučajevima
progredirala do gubitka vida. Optička neuropatija se javljala uglavnom
kod pacijenata koji su primali linezolid duže od 28 dana (vidjeti 4.4).
Poremećaji uha i centra za ravnotežu
Ne tako često: tinitus.
Vaskularni poremećaji
Ne tako često: hipertenzija.
U izolovanim slučajevima može doći do pojave tranzitornih ishemijskih
ataka.
Kardio poremećaji
U izolovanim slučajevima može doći do pojave aritmije (tahikardije) i
hipertenzije.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: dijareja, nauzeja, povraćanje.
Ne tako često: lokalizovani ili generalizovani bol u abdomenu,
opstipacija, suvoća usta, dispepsija, gastritis, glositis, tečna
stolica, pankreatitis, stomatitis, diskoloracija jezika.
Hepato-bilijarni poremećaji
Često: poremećaj funkcijskih testova jetre.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Ne tako često: dermatitis, dijaforeza, pruritus, raš, urtikarija.
Prijavljeni su slučajevi angioedema i buloznih promjena na koži, kao što
je Stevens-Johnson-ov sindrom.
Urinarni i bubrežni poremećaji
Ne tako često: poliurija.
U izolovanim slučajevima može doći do pojave bubrežne insuficijencije.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Ne tako često: vulvovaginalni poremećaji.
Opšti poremećaji i promjene na mestu aplikacije
Ne tako često: drhtavica, groznica, malaksalost, žeđ.
Ispitivanja
Često: Povećanje AST, ALT, LDH, alkalne fosfataze, ureje u krvi, kreatin
kinaze, lipaze, amilaze i glikemije. Smanjenje ukupnih proteina,
albumina, natrijuma i kalcijuma. Povećanje ili smanjenje kalijuma ili
bikarbonata.
Ne tako često: povećanje ukupnog bilirubina, kreatinina, natrijuma ili
kalcijuma. Smanjenje glikemije. Smanjenje ili povećanje hlorida.
4.9. Predoziranje
Nije poznat specifični antidot za liječenje predoziranja linezolidom.
Do sada nisu prijavljeni slučajevi predoziranja linezolidom. Međutim,
ukoliko do predoziranja dođe, preporučuje se primjena suportivnih mjera
i održavanje glomerularne filtracije. Oko 30% doze se uklanja iz
cirkulacije tokom hemodijalize u trajanju od 3 sata, ali ne postoje
podaci o uklanjanju linezolida iz cirkulacije putem peritoneumske
dijalize ili hemoperfuzije. Određena količina primarnih metabolita
linezolida se takođe otklanja iz cirkulacije hemodijalizom.
Znaci toksičnosti kod pacova, nakon primjene doze od 3000 mg/kg/dan bili
su smanjenje aktivnosti i ataksija. Kod pasa, nakon primjene doze od
2000 mg/kg/dan, došlo je do pojave povraćanja i tremora.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antibakterijski lijekovi.
ATC kod: J01XX08
Linezolid je sintetski antibakterijski lijek, koji pripada novoj grupi
antibakterijskih lijekova pod nazivom oksazolidinoni. Linezolid
selektivno inhibiše sintezu proteina u bakterijskoj ćeliji vezivanjem za
određeno mjesto na bakterijskom ribozomu (23S, 50S subjedinice), i na
taj način sprječava stvaranje funkcionalnog 70S kompleksa koji
predstavlja ključnu komponentu za početak translacije.
Linezolid djeluje bakteriostatski na enterococci i staphyococci, a
baktericidno - na većinu sojeva streptococci. U in vitro uslovima
linezolid je aktivan protiv gram-pozitivnihi anaerobnih bakterija.
Postantibiotski efekat linezolida (PAE) u uslovima in vitro za
Staphylococcus aureus iznosi oko 2 h. U in vivo uslovima PAE za
Staphylococcus aureus i Streptococcus pneumoniae iznosi 3,6 h, odnosno
3,9 h.
Linezolid je aktivan in vitro i u kliničkim infekcijama protiv većine
sojeva Enterococcus faecium (potvrđeno samo za vankomicin rezistentne
sojeve), Staphylococcus aureus (uključujući meticilin rezistentne
sojeve), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (potrvđeno
samo za sojeve osjetljive na penicilin) i Streptococcus pyogenes.
Linezolid je takođe pokazao aktivnost in vitro protiv Enterococcus
faecalis (uključujući vankomicin rezistentne sojeve), Enterococcus
faecium (sojevi osjetljivi na vankomicin), Staphylococcus epidermidis
(uključujući meticilin rezistentne sojeve), Staphylococcus haemolyticus,
Streptococcus pneumoniae (penicilin rezistentni sojevi), streptokoke
grupe viridans i Pasteurella multocida. Međutim, bezbjednost i
efikasnost linezolida u kliničkim infekcijama izazvanim navedenim
bakterijama do sada nije potvrđena u adekvatnim kontrolisanim kliničkim
studijama.
Linezolid je aktivan protiv sljedećih gram-pozitivnih anaeroba:
Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius i
Peptostreptococcus species.
Na linezolid su rezistentni: Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae i Pseudomonas
species.
Rezistencija
Ukrštena rezistencija
Zbog jedinstvenog mehanizma dejstva linezolida, ukrštena rezistencija sa
antibioticima iz drugih grupa je veoma rijetka. In vitro studije sa
klinički izolovanim sojevima (uključujući meticilin-rezistentne
stafilokoke, vankomicin-rezistentne enterokoke i penicilin- i
eritromicin-rezistentne streptokoke) pokazuju da je linezolid aktivan
protiv bakterija koje su rezistentne na jednu ili više grupa
antibiotika.
Učestalost pojave rezistencije usljed mutacija
Rezistencija na linezolid nastaje sporo, usljed tačkaste mutacije na 23S
rRNK i njena učestalost iznosi 1x10⁻⁹ do 1x10⁻¹¹.
2. Farmakokinetički podaci
Linezolid se nakon oralne primjene brzo i potpuno resorbuje. Maksimalne
koncentracije u plazmi postižu se za 2 sata. Apsolutna bioraspoloživost
linezolida nakon oralne i intravenske primjene iznosi oko 100%.
Prisustvo hrane ne remeti resorpciju linezolida.
Nakon intravenske primjene linezolida u dozi od 600 mg dva puta dnevno i
postizanja stanja ravnoteže, Cmax i Cmin iznose 5,1 ± 2,5 mg/l, odnosno
3,68 ± 2,68 mg/l.
Kod zdravih dobrovoljaca volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosi
40-50 l. Vezivanje za proteine plazme je 31%, i nije koncentracijski
zavisno. Nakon višekratnog doziranja kod zdravih dobrovoljaca,
koncentracije linezolida su izmjerene u raznim tjelesnim tečnostima.
Odnos koncentracije linezolida u pljuvački i znoju naspram koncentracije
u plazmi iznosi 1,2:1,0, odnosno 0,55:1,0. Odnos koncentracije u
epitelijalnoj tečnosti i alveolarnim ćelijama pluća naspram
koncentracije u plazmi iznosi 4,5:1,0, odnosno 0,15:1,0. Kod osoba sa
ventrikularno-peritonealnim šantovima i neinflamiranim meningama, odnos
koncentracije linezolida (Cmax, nakon višekratnog doziranja) u
cerebrospinalnoj tečnosti naspram koncentracije u plazmi iznosi 0,7:1,0.
Linezolid se primarno metaboliše oksidacijom morfolinskog prstena, nakon
čega se formiraju dva neaktivna derivata karboksilne kiseline: metabolit
aminoetoksisirćetne kiseline (PNU-142300) i metabolit
hidroksietilglicina (PNU-142586). Metabolit hidroksietilglicina
(PNU-142586) je predominantno humani metabolit za koji se smatra da
nastaje putem neenzimske reakcije. Metabolit aminoetoksisirćetne
kiseline (PNU-142300) je zastupljen u manjoj mjeri. Takođe, opisani su i
drugi neaktivni metaboliti.
Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili sa slabom do
umjerenom bubrežnom insuficijencijom linezolid se izlučuje uglavnom
urinom kao PNU-142586 (40%), matični lijek (30%) i PNU-142300 (10%).
Matični lijek se praktično ne nalazi u fecesu, za razliku od metabolita
PNU-142586 i PNU-142300, koji se nalaze u fecesu u 6%, odnosno 3% od
primijenjene doze. Poluvrijeme eliminacije linezolida u prosjeku iznosi
5-7 sati.
Nerenalni klirens čini oko 65% od ukupnog klirensa linezolida.
Primijećen je mali stepen nelinearnosti u klirensu nakon povećanja doze
linezolida. Smatra se da je uzrok tome smanjen renalni i nerenalni
klirens, do čega dolazi usljed visokih koncentracija linezolida.
Međutim, razlika u klirensu je neznatna i ne utiče na promjenu
poluvremena eliminacije.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Nakon primjene jedne doze od 600 mg, koncentracije dva primarna
metabolita linezolida u plazmi su 7-8 puta veće kod pacijenata sa teškom
bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30 ml/min). Međutim,
nije primijećeno povećanje koncentracije matičnog lijeka. Iako se glavni
metaboliti donekle eliminišu hemodijalizom, njihova koncentracija u
plazmi poslije dijalize je i dalje značajno veća u poređenju sa
koncentracijama kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili sa
slabom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom. Klinički značaj ovih
nalaza za sada nije jasan zbog ograničenog broja podataka o bezbjednosti
primjene linezolida kod ovih pacijenata (vidjeti 4.2. i 4.4).
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Na osnovu ograničenih podataka može se zaljučiti da farmakokinetika
linezolida i njegovih metabolita PNU‑142300 i PNU-142586 nije
promijenjena kod pacijenata sa slabom do umjerenom insuficijencijom
jetre (Child-Pugh klasa A ili B). Farmakokinetika linezolida kod
pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C) nije
utvrđena. Imajući u vidu da se linezolid metaboliše neenzimskim putem,
oštećenje funkcije jetre ne bi trebalo značajno da poremeti njegov
metabolizam (vidjeti 4.2. i 4.4).
Djeca i adolescenti uzrasta do 18 godina
Zbog ograničenog broja podataka o efikasnosti i bezbjednosti primjene
linezolida kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina, ne preporučuje
se njegova primjena u ovoj starosnoj grupi (vidjeti 4.2). Potrebna su
dalja ispitivanja da bi se potvrdila bezbjednost i ustanovio efikasan
režim doziranja linezolida. Farmakokinetičke studije su pokazale da je
nakon jednokratnog ili višekratnog doziranja kod djece (od 1 nedjelje do
12 godina) klirens linezolida (u odnosu na tjelesnu masu) bio veći nego
kod odraslih i da se smanjivao sa uzrastom. Kod djece uzrasta od 1
nedjelje do 12 godina primjena linezolida u dozi od 10 mg/kg na 8 sati
odgovara dozi od 600 mg dva puta na dan kod odraslih. Kod novorođenčadi
uzrasta do 1 nedjelje sistemski klirens linezolida (u odnosu na tjelesnu
masu) brzo raste u prvoj nedjelji života. Samim tim, ukoliko novorođenče
primi 10 mg/kg na 8 sati na dan, koncentracije linezolida će biti
najveće prvog dana nakon primjene, ali se akumulacija lijeka u organizmu
ne očekuje, jer se klirens linezolida rapidno povećava u prvoj nedjelji
života.
Kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina farmakokinetika linezolida u
dozi od 600 mg na 12 sati je slična kao kod odraslih nakon primjene iste
doze lijeka.
Osobe starije životne dobi
Farmakokinetika linezolida nije značajno promijenjena kod starijih
pacijenata starosti preko 65 godina.
Osobe ženskog pola
Kod žena je volumen distribucije nešto manji nego kod muškaraca, i
srednji klirens je smanjen za oko 20% (nakon korekcija prema tjelesnoj
masi). Koncentracije u plazmi su veće kod žena, što djelimično može biti
uzrokovano razlikama u tjelesnoj masi. Imajući u vidu da se poluvrijeme
eliminacije linezolida ne razlikuje značajno kod muškaraca i žena, ne
očekuje se porast koncentracije u plazmi iznad granice dobre
podnošljivosti, te korekcija doze kod žena nije potrebna.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Kod odraslih mužjaka pacova, linezolid u koncentracijama sličnim onima
koje se postižu kod ljudi izaziva reverzibilno smanjenje fertiliteta i
sposobnosti za reprodukciju. Kod polno zrelih jedinki ovi efekti su
reverzibilni. Međutim, kod mladih jedinki tretiranih linezolidom
neposredno prije perioda dostizanja polne zrelosti navedeni efekti su
ireverzibilni. Primijećena je pojava abnormalne morfologije
spermatozoida u testisima odraslih mužjaka pacova, kao i hipertrofija i
hiperplazija epitelijalnih ćelija epididimisa. Smatra se da linezolid
remeti sazrijevanje spermatozoida kod pacova. Nije primijećena pojava
hipertrofije epididimisa kod pasa tretiranih linezolidom tokom jednog
mjeseca, ali su primijećene promjene na prostati, testisima i
epididimisu.
Studije reproduktivne toksičnosti na miševima i pacovima nisu pokazale
teratogeni efekat linezolida u koncentracijama 4 puta većim i jednakim
koncentracijama koje se očekuju kod ljudi. Iste koncentracije linezolida
izazivaju maternalnu toksičnost kod miševa, i povezane su sa povećanjem
embrionalne smrti, smrti potomaka, smanjenom tjelesnom masom na rođenju
i egzacerbacijom normalne genetske predispozicije ka varijacijama
sternuma kod miševa. Kod pacova je primijećena neznatna maternalna
toksičnost u koncentracijama manjim od očekivanih kod ljudi. Primijećena
je neznatna fetalna toksičnost koja se manifestuje smanjenjem tjelesne
mase, poremećajem osifikacije jednog dijela sternuma, smanjenim
preživljavanjem potomaka i usporenim sazrijevanjem. Nakon parenja istih
potomaka, primijećen je smanjen fertilitet. Studije na kunićima su
pokazale da smanjenje tjelesne mase na rođenju postoji ukoliko je
postojala maternalna toksičnost kod malih koncentracija linezolida (0,06
od onih koje se očekuju kod ljudi).
Studije na ženkama pacova u periodu laktacije su pokazale da se
linezolid i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko, gde postižu
koncentracije veće od koncentracija u plazmi majke.
Kod pacova i pasa linezolid dovodi do pojave reverzibilne
mijelosupresije.
Peroralna primjena linezolida, u dozi od 80 mg/kg/dan, kod pacova, tokom
6 mjeseci, dovodi do ireverzibilne minimalne do umjerene aksonske
degeneracije n. ishiadicus-a. Primijećena je minimalna do umjerena
degeneracija optičkog nerva kod 2 od ukupno 3 mužjaka pacova poslije
primjene linezolida tokom 6 mjeseci, ali direktna povezanost sa
primjenom lijeka nije zapažena.
Pretklinički podaci bazirani na studijama toksičnosti nakon ponovljenih
doza, studijama toksičnosti nakon jedne doze i genotoksičnosti ne
ukazuju na posebne opasnosti primjene linezolida kod ljudi, sem onih
koje su navedene u drugim dijelovima „Sažetka karakteristika lijeka“.
Studije karcinogenosti/onkogenosti nisu urađene zbog kratkog perioda
primjene linezolida kod ljudi i odsustva genotoksičnosti u standardnim
studijama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista ekscipijenasa
Jezgro:
- Celuloza mikrokristalna, silikonizovana
- Natrijum-skrobglikolat tip A
- Mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101)
- Povidon K 90
- Magnezijum stearat
Film:
- Hipromeloza 6 cp
- Propilen glikol
- Titanijum dioksid C.I.77891
- Talk
6.2. Inkompatibilnost
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Gotov lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja. Čuvati van domašaja
djece.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
Jedan blister (PVC/PVdC/A1) sa 10 film tableta u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Poslovna jedinica Podgorica
Moskovska 40, Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
ZENIX , 600 mg, film tablete: 2020/10/113 - 02-77
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
ZENIX , 600 mg, film tablete: 30.03.2010. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart 2010. godine
ZENIX (linezolid), 600 mg, film tableta
--------------------- -------------------------------------------------
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika
Srbija
Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D. Poslovna jedinica Podgorica
Adresa: Moskovska 40, Podgorica, Crna Gora
--------------------- -------------------------------------------------
1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME (INN)
ZENIX
INN: linezolid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 film tableta sadrži:
linezolid 600 mg
Za pomoćne materije vidjeti 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete (duguljaste, bikonveksne film tablete svijetlo ružičaste
boje).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Zenix film tablete su indikovane u liječenju sljedećih infekcija
izazvanih osjetljivim gram-pozitivnim bakterijama:
- Nozokomijalna pneumonija
- Vanbolnička pneumonija
- Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva. Linezolid se primjenjuje
samo kada je dokazano ili je suspektno da su izazivači infekcije
gram-pozitivne bakterije. Kod pacijenata sa mješovitom infekcijom
gram-pozitivnim i gram-negatinvim bakterijama linezolid može da se
primijeni samo onda kada nisu raspoložive druge terapijske metode, i
isključivo u kombinaciji sa lijekovima koji djeluju na gram-negativne
bakterije (vidjeti 4.4).
Prije započinjanja terapije preparatom Zenix, neophodno je imati podatke
o rezistenciji gram‑pozitivnih bakterija na antibakterijske lijekove,
ili uraditi antibiogram (vidjeti 5.1). Linezolid ne djeluje na
gram‑negativne bakterije. Ukoliko je dokazano ili suspektno da su
izazivači infekcije, pored gram-pozitivnih, i gram-negativne bakterije,
potrebno je kombinovano liječenje antibioticima koji djeluju na
gram-negativne bakterije.
4.2. Doziranje i način primjene
Zenix film tablete se primjenjuju peroralno, i mogu da se koriste u
inicijalnoj terapiji. Pacijenti kod kojih je liječenje započeto
parenteralnim oblikom mogu da se prevedu na oralni oblik preparata Zenix
kada je to klinički indikovano. U tom slučaju nije potrebno
prilagođavanje doze, jer je bioraspoloživost oralnog oblika linezolida
oko 100%. Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju linezolida.
Doziranje kod odraslih
Trajanje terapije zavisi od vrste uzročnika, lokalizacije, težine
infekcije i kliničkog odgovora pacijenta na terapiju. Maksimalno
trajanje liječenja iznosi 28 dana. Bezbjednost i efikasnost primjene
linezolida duže od 28 dana nije utvrđena (vidjeti 4.4). Kod infekcija
praćenih bakterijemijom nije potrebno povećanje doze ili produženje
terapije linezolidom. Preporučene doze i trajanje terapije preparatom
Zenix film tablete prikazani su u Tabeli 1.
Tabela 1. Doziranje i trajanje terapije preparatom Zenix, film tablete.
--------------------------------- -------------------- -----------------
Infekcija Doza Trajanje terapije
Nozokomijalna pneumonija 600 mg, dva puta 10 - 14 dana
dnevno
Vanbolnička pneumonija 600 mg, dva puta 10 - 14 dana
dnevno
Komplikovane infekcije kože i 600 mg, dva puta 10 - 14 dana
mekih tkiva dnevno
--------------------------------- -------------------- -----------------
Primjena kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina
Ne postoji dovoljan broj raspoloživih podataka o bezbjednosti i
efikasnosti primjene linezolida kod djece i adolescenata (vidjeti 5.2).
Ne preporučuje se primjena linezolida kod djece i adolescenata uzrasta
do 18 godina.
Doziranje kod osoba starije životne dobi
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba.
Doziranje kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom
Nije potrebno prilagođavanje doze linezolida kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom (vidjeti 4.4. i 5.2).
Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ≤ 30
ml/min):
Nije potrebno prilagođavanje doze linezolida kod pacijenata sa teškom
bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega koncentracije primarnih metabolita linezolida su za oko 10 puta
veće nego kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega. Imajući u vidu da
nije poznat klinički značaj veće izloženosti metabolitima linezolida,
preporučuje se da se linezolid primjenjuje uz poseban oprez kod ovih
pacijenata, i samo u slučajevima kada je očekivana korist veća od
potencijalnog rizika.
Imajući u vidu da se hemodijalizom u trajanju od 3 sata može odstraniti
oko 30% primijenjene doze linezolida, preporučuje se da se kod
pacijenata na dijalizi linezolid primjenjuje nakon dijalizne procedure.
Određena količina primarnih metabolita linezolida se takođe uklanja
hemodijalizom, ali je njihova koncentracija i dalje značajno veća nakon
dijalize nego kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagom
do umjerenom bubrežnom insuficijencijom. Zato, linezolid treba da se
primjenjuje uz poseban oprez kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom koji su na dijalizi, i samo u situacijama kada je
očekivana korist veća od potencijalnog rizika.
Ne postoji zadovoljavajuće iskustvo u primjeni linezolida kod pacijenata
na kontinuiranoj ambulantnoj peritoneumskoj dijalizi (CAPD) i kod
pacijenata kod kojih se koriste druge metode liječenja bubrežne
insuficijencije.
Doziranje kod pacijenata sa insuficijencijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre. Postoji ograničen broj podataka o primjeni linezolida kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre, te se njihova primjena preporučuje
samo onda kada je očekivana korist veća od potencijalnog rizika (vidjeti
4.4. i 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na linezolid ili na pomoćne supstance u preparatu
(vidjeti 6.1).
- Linezolid je kontraindikovan kod pacijenata koji su na terapiji ili su
u posljednje 2 nedjelje primali preparate iz grupe inhibitora
monoaminooksadaze A ili B (npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin,
moklobemid).
- Ukoliko ne postoje uslovi za stalni medicinski nadzor i praćenje
arterijskog krvnog pritiska, linezolid je kontraindikovan kod:
- pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom, feohromocitomom,
karcinoidom, tireotoksikozom, bipolarnom depresijom, šizoafektivnim
poremećajem ili akutnim konfuznim stanjem;
- pacijenata koji su na terapiji lijekovima kao što su: inhibitori
preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi, agonisti
serotoninskih 5-HT₁ receptora (triptani), direktni i indirektni
simpatikomimetici (uključujući adrenergičke bronhodilatatore,
pseudoefedrin i fenilpropanolamin), vazokonstriktori (npr. adrenalin,
noradrenalin), dopaminergici (npr. dopamin, dobutamin), petidin ili
buspiron.
Imajući u vidu da su studije na životinjama pokazale da se linezolid
izlučuje u majčino mlijeko, dojenje treba da se prekine prije početka
liječenja linezolidom i da se ne započinje sve dok terapija linezolidom
traje (vidjeti 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Linezolid je reverzibilan, neselektivan inhibitor monoaminoksidaze
(MAO); međutim, doze koje se koriste za antibakterijsku terapiju ne
izazivaju antidepresivni efekat. Postoji ograničen broj podataka o
bezbjednosti primjene linezolida kod pacijenata sa određenim oboljenjima
(npr. hipertenzija, feohromocitom, karcinoid i dr) i njegovim
interakcijama kod pacijenata na terapiji lijekovima kao što su
inhibitori preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi, agonisti
serotoninskih 5-HT₁ receptora i dr. (vidjeti 4.3. i 4.5). Zato se
primjena linezolida ne preporučuje u ovim slučajevima, ukoliko ne
postoje uslovi za stalni medicinski nadzor i praćenje zdravstvenog
stanja pacijenta.
Pacijente treba upozoriti da ne konzumiraju velike količine namirnica sa
visokim sadržajem tiramina (vidjeti 4.5).
Prijavljeni su slučajevi mijelosupresije (uključujući anemiju,
leukopeniju, pancitopeniju i trombocitopeniju) kod pacijenata na
terapiji linezolidom. Nakon prekida primjene linezolida izmijenjeni
hematološki parametri se vraćaju na nivo prije tretmana. Smatra se da se
rizik od mijelosupresije povećava sa dužinom liječenja linezolidom.
Trombocitopenija se češće javlja kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom, bez obzira na to da li su na dijalizi. Preporučuje se
redovno praćenje krvne slike: kod pacijenata koji su ranije imali
anemiju, granulocitopeniju ili trombocitopeniju; kod pacijenata koji su
nekada primali lijekove koji mogu da smanje nivo hemoglobina, broj
krvnih ćelija ili štetno djeluju na funkciju ili broj trombocita; kod
pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom i kod onih koji primaju
linezolid duže od 10-14 dana. Kod ovih pacijanata linezolid treba da se
primjenjuje samo ukoliko postoje uslovi za redovno praćenje kompletne
krvne slike. Ukoliko tokom terapije linezolidom dođe do pojave značajne
mijelosupresije, terapiju treba obustaviti, sem u situacijama kada se
procijeni da je terapija linezolidom neophodna, kada je potrebno redovno
praćenje kompletne krvne slike i primjena odgovarajuće terapije.
Preporučuje se da se kompletna krvna slika (vrijednosti hemoglobina,
trombociti i diferencijalna leukocitarna formula) prati jednom nedjeljno
kod pacijenata na terapiji linezolidom, bez obzira na početne
hematološke parametre.
Prijavljena je pojava laktatne acidoze tokom primjene linezolida.
Ukoliko se tokom terapije linezolidom pojave bilo koji znaci i simptomi
metaboličke acidoze (rekurentna nauzeja, povraćanje, bol u abdomenu,
nizak nivo bikarbonata i hiperventilacija), neophodna je stalna kontrola
zdravstvenog stanja pacijenta.
Otvorena studija u koju su bili uključeni pacijenti sa ozbiljnim
infekcijama usljed plasiranog intravaskularnog katetera, pokazala je
veći mortalitet u grupi pacijenata koji su primali linezolid nego u
grupi koja je primala terapiju vankomicin/dikloksacilin/oksacilin
(78/363 (21,5%) vs 58/363 (16,0%)). Mortalitet je bio sličan kod
pacijenata koji su bili inficirani isključivo gram-pozitivnim
bakterijama, ali je bio statički značajno veći (p=0.0162) kod pacijenata
koji su primali linezolid i koji su imali mješovitu infekciju
gram-pozitivnim i drugim bakterijama, uključujući i gram-negativne.
Većina pacijenata u grupi linezolida je imala mješovitu bakterijsku
infekciju, što je i bio uzrok za veći mortalitet. Imajući u vidu ove
podatke, primjena linezolida u liječenju komplikovanih infekcija kože i
mekih tkiva izazvanih dokazanom ili suspektnom mješovitom bakterijskom
infekcijom opravdana je samo onda kada nisu raspoložive druge terapijske
metode, i isključivo u kombinaciji sa lijekovima koji djeluju na
gram-negativne bakterije (vidjeti 4.1).
U kontrolisane kliničke studije nisu bili uključeni pacijenti sa
dijabetičnim stopalom, dekubitusom i ishemičnim lezijama, te je iskustvo
u primjeni linezolida kod ovih pacijanata ograničeno.
Poseban oprez prilikom primjene linezolida je potreban kod pacijenata sa
teškom bubrežnom insuficijencijom. Primjena linezolida kod ovih
pacijanata je opravdana samo u slučajevima kada je očekivana korist veća
od potencijalnog rizika (vidjeti 4.2. i 5.2).
Preporučuje se da se linezolid primjenjuje kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom jetre samo u situacijama kada je očekivana korist veća
od potencijalnog rizika (vidjeti 4.2. i 5.2).
Kao posljedica primjene svih antibiotika, pa i linezolida, može doći do
pojave pseudomembranoznog kolitisa. Ova mogućnost mora da se razmotri
kod svih pacijenata sa dijarejom koja se javila nakon početka primjene
linezolida. Ukoliko je pseudomembranozni kolitis dijagnostikovan ili
suspektan, terapija linezolidom mora da se obustavi.
Primjena antibiotika može ponekad da izazove prekomjerni rast
neosjetljivih mikroorganizama. U kliničkim ispitivanjima kandidijaza je
bila prisutna kod oko 3% pacijenata koji su primali preporučene doze
linezolida. Ukoliko dođe do pojave superinfekcije tokom liječenja
linezolidom, potrebno je primijeniti odgovarajuće terapijske mjere.
Bezbjednost i efikasnost primjene linezolida u periodu dužem od 28 dana
nije utvrđena.
Kod nekih pacijenata na terapiji linezolidom prijavljena je pojava
periferne neuropatije i neuropatije optičkog nerva, koja je u nekim
slučajevima progredirala do gubitka vida. Uglavnom su ovi pacijenti bili
liječeni linezolidom duže od 28 dana. Pacijente treba upozoriti da
prijave bilo koje simptome poremećaja vida, kao što su: promjena oštrine
vida, promjena kolornog vida, zamagljen vid ili ispadi u vidnom polju.
Ukoliko dođe do poremećaja vida, potrebna je hitna procjena zdravstvenog
stanja pacijenta, uz konsultaciju sa oftalmologom, ukoliko je neophodno.
Kod pacijenata koji primaju linezolid duže od 28 dana treba redovno
pratiti funkciju vida. Ukoliko dođe do pojave periferne ili optičke
neuropatije, treba procijeniti potrebu za produženjem terapije u odnosu
na potencijalne rizike.
Prijavljena je pojava konvulzija kod pacijenata na terapiji linezolidom.
U većini slučajeva u pitanju su bili pacijenti koji su ranije imali
napade ili koji imaju faktore rizika za njihov nastanak. Potrebno je
uzeti detaljnu anamnezu o prethodnoj pojavi konvulzija.
Kod odraslih mužjaka pacova linezolid je u koncentracijama sličnim onima
koje se očekuju kod ljudi izazvao reverzibilno smanjenje fertiliteta i
pojavu abnormalne morfologije spermatozoida. Nije poznato da li postoji
uticaj linezolida na reproduktivni sistem kod ljudi (vidjeti 5.3).
4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija
Linezolid je reverzibilan, neselektivan inhibitor monoaminoksidaze
(MAO); međutim, doze koje se koriste za antibakterijsku terapiju ne
izazivaju antidepresivni efekat. Postoji ograničen broj podataka o
bezbjednosti primjene linezolida kod pacijenata sa određenim oboljenjima
(npr. hipertenzija, feohromocitom, karcinoid i dr.) i njegovim
interakcijama kod pacijenata na terapiji lijekovima kao što su
inhibitori preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi, agonisti
serotoninskih 5-HT₁ receptora i dr. Zato se primjena linezolida ne
preporučuje u ovim slučajevima ukoliko ne postoje uslovi za stalni
medicinski nadzor i praćenje zdravstvenog stanja pacijenta (vidjeti
4.3).
Kod normotenzivnih zdravih dobrovoljaca linezolid je izazvao veći porast
krvnog pritiska nakon primjene pseudoefedrina i fenilpropanolamin
hidrohlorida. Istovremena primjena linezolida sa ovim lijekovima je
izazvala veći porast sistolnog krvnog pritiska (za 30-40 mmHg) u
poređenju sa porastom sistolnog krvnog pritiska nakon pojedinačne
primjene linezolida (za 11-15 mmHg), pseudoefedrina ili
fenilpropanolamina (za 14-18 mmHg) i placeba (za 8-11 mmHg). Slične
studije nisu sprovedene na hipertenzivnim pacijentima. Preporučuje se
pažljivo titriranje doza lijekova sa vazokonstriktornim dejstvom,
uključujući i dopaminergičke lijekove, ukoliko se primjenjuju
istovremeno sa linezolidom.
Ispitivana je potencijalna interakcija sa dekstrometorfanom kod zdravih
dobrovoljaca. Ispitanici su primali dekstrometorfan (dvije doze od 20 mg
u razmaku od 4 sata) sa i bez primjene linezolida. Nije zapažena pojava
serotoninskog sindroma (konfuzija, delirijum, nemir, tremor, naleti
crvenila, dijaforeza, hiperpireksija) kod ispitanika koji su primali
dekstrometorfan i linezolid istovremeno. Prijavljen je jedan slučaj
pojave simptoma sličnih serotoninskoj reakciji kod pacijenta koji je
primao linezolid i dekstrometorfan. Simptomi su se povukli nakon prekida
primjene oba lijeka. Tokom kliničke primjene linezolida sa inhibitorima
preuzimanja serotonina, serotoninski sindrom se javljao veoma rijetko
(vidjeti 4.3. i 4.8).
Nije primijećena značajna promjena krvnog pritiska kod pacijenata koji
su primali linezolid i manje od 100 mg tiramina istovremeno. Preporučuje
se izbjegavanje unosa velike količine namirnica sa visokim sadržajem
tiramina (npr. tvrdi sir, ekstrakt kvasca, nedestilovana alkoholna pića
i fermentisani proizvodi od sojinog zrna, kao što je soja sos).
Linezolid se ne metaboliše preko enzimskog sistema citohroma P450 (CYP)
i ne inhibira nijednu klinički značajnu CYP izoformu kod ljudi (1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Isto tako, linezolid ne indukuje P450
izoenzime kod pacova. Samim tim ne očekuje se pojava interakcija vezanih
za CYP 450 tokom primjene linezolida.
Ukoliko se pacijentu na terapiji linezolidom (nakon postignutog
ravnotežnog stanja) uvede varfarin, dolazi do smanjenja prosječnog
maksimalnog INR za 10% i smanjenja AUC INR za 5%. Ne postoji dovoljan
broj podataka o istovremenoj primjeni varfarina i linezolida da bi se
procijenio klinički značaj ovih nalaza.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Ne postoji dovoljan broj podataka o primjeni linezolida kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost linezolida
(vidjeti 5.3). Imajući u vidu da postoji potencijalni rizik za trudnice,
linezolid ne treba primjenjivati u trudnoći, osim u situacijama kada je
njegova primjena neophodna, odnosno kada je očekivana korist veća od
potencijalnog rizika.
Podaci iz studija sprovedenih na životinjama pokazuju da se linezolid i
njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Dojenje treba prekinuti
prije početka liječenja linezolidom i ne započinjati sve dok terapija
linezolidom traje.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Tokom primjene linezolida može doći do pojave vrtoglavice. Ukoliko se
vrtoglavica javi, ne preporučuje se upravljanje motornim vozilom ili
rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva linezolida su rangirana prema organskom sistemu i
učestalosti javljanja na sljedeći način: česta (≥1/100 i <1/10), ne tako
česta (≥1/1000 i <1/100), rijetka (≥1/10 000 i <1/1000) i veoma rijetka
(<1/10000), uključujući i izolovane slučajeve.
Infekcije i infestacije
Često: kandidijaza (uglavnom oralna i vaginalna) i gljivične infekcije.
Ne tako često: vaginitis.
Poremećaji krvotoka i limfnog sistema
Često: neutrofilija, eozinofilija, smanjenje koncentracije hemoglobina,
hematokrita ili broja eritrocita. Povećanje ili smanjenje broja
trombocita ili bijelih krvnih zrnaca.
Ne tako često: retikulocitoza, neutropenija.
Rijetko: anemija.
Prijavljeni su slučajevi pojave pancitopenije i mijelosupresije. Kod
većine pacijenata sa anemijom koji su na terapiji linezolidom duže od 28
dana potrebna je transfuzija krvi (vidjeti 4.4).
Poremećaji imunog sistema
Prijavljeni su slučajevi pojave anafilakse.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze (vidjeti 4.4).
Psihijatrijski poremećaji
Ne tako često: insomnija.
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja, poremećaj ukusa (metalni ukus).
Ne tako često: vrtoglavica, hipoestezija, parestezije.
Prijavljeni su slučajevi pojave periferne neuropatije, konvulzija i
serotoninskog sindroma. Periferna neuropatija se uglavnom javljala kod
pacijenata koji su bili liječeni linezolidom duže od 28 dana (vidjeti
4.4). Većina pacijenata kod kojih je došlo do pojave konvulzija imala je
pozitivne anamnestičke podatke o prethodnim konvulzijama ili faktore
rizika za njihovu pojavu (vidjeti 4.4).
Poremećaji funkcije oka
Ne tako često: zamućenje vida.
Prijavljena je pojava optičke neuropatije, koja je u nekim slučajevima
progredirala do gubitka vida. Optička neuropatija se javljala uglavnom
kod pacijenata koji su primali linezolid duže od 28 dana (vidjeti 4.4).
Poremećaji uha i centra za ravnotežu
Ne tako često: tinitus.
Vaskularni poremećaji
Ne tako često: hipertenzija.
U izolovanim slučajevima može doći do pojave tranzitornih ishemijskih
ataka.
Kardio poremećaji
U izolovanim slučajevima može doći do pojave aritmije (tahikardije) i
hipertenzije.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: dijareja, nauzeja, povraćanje.
Ne tako često: lokalizovani ili generalizovani bol u abdomenu,
opstipacija, suvoća usta, dispepsija, gastritis, glositis, tečna
stolica, pankreatitis, stomatitis, diskoloracija jezika.
Hepato-bilijarni poremećaji
Često: poremećaj funkcijskih testova jetre.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Ne tako često: dermatitis, dijaforeza, pruritus, raš, urtikarija.
Prijavljeni su slučajevi angioedema i buloznih promjena na koži, kao što
je Stevens-Johnson-ov sindrom.
Urinarni i bubrežni poremećaji
Ne tako često: poliurija.
U izolovanim slučajevima može doći do pojave bubrežne insuficijencije.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Ne tako često: vulvovaginalni poremećaji.
Opšti poremećaji i promjene na mestu aplikacije
Ne tako često: drhtavica, groznica, malaksalost, žeđ.
Ispitivanja
Često: Povećanje AST, ALT, LDH, alkalne fosfataze, ureje u krvi, kreatin
kinaze, lipaze, amilaze i glikemije. Smanjenje ukupnih proteina,
albumina, natrijuma i kalcijuma. Povećanje ili smanjenje kalijuma ili
bikarbonata.
Ne tako često: povećanje ukupnog bilirubina, kreatinina, natrijuma ili
kalcijuma. Smanjenje glikemije. Smanjenje ili povećanje hlorida.
4.9. Predoziranje
Nije poznat specifični antidot za liječenje predoziranja linezolidom.
Do sada nisu prijavljeni slučajevi predoziranja linezolidom. Međutim,
ukoliko do predoziranja dođe, preporučuje se primjena suportivnih mjera
i održavanje glomerularne filtracije. Oko 30% doze se uklanja iz
cirkulacije tokom hemodijalize u trajanju od 3 sata, ali ne postoje
podaci o uklanjanju linezolida iz cirkulacije putem peritoneumske
dijalize ili hemoperfuzije. Određena količina primarnih metabolita
linezolida se takođe otklanja iz cirkulacije hemodijalizom.
Znaci toksičnosti kod pacova, nakon primjene doze od 3000 mg/kg/dan bili
su smanjenje aktivnosti i ataksija. Kod pasa, nakon primjene doze od
2000 mg/kg/dan, došlo je do pojave povraćanja i tremora.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antibakterijski lijekovi.
ATC kod: J01XX08
Linezolid je sintetski antibakterijski lijek, koji pripada novoj grupi
antibakterijskih lijekova pod nazivom oksazolidinoni. Linezolid
selektivno inhibiše sintezu proteina u bakterijskoj ćeliji vezivanjem za
određeno mjesto na bakterijskom ribozomu (23S, 50S subjedinice), i na
taj način sprječava stvaranje funkcionalnog 70S kompleksa koji
predstavlja ključnu komponentu za početak translacije.
Linezolid djeluje bakteriostatski na enterococci i staphyococci, a
baktericidno - na većinu sojeva streptococci. U in vitro uslovima
linezolid je aktivan protiv gram-pozitivnihi anaerobnih bakterija.
Postantibiotski efekat linezolida (PAE) u uslovima in vitro za
Staphylococcus aureus iznosi oko 2 h. U in vivo uslovima PAE za
Staphylococcus aureus i Streptococcus pneumoniae iznosi 3,6 h, odnosno
3,9 h.
Linezolid je aktivan in vitro i u kliničkim infekcijama protiv većine
sojeva Enterococcus faecium (potvrđeno samo za vankomicin rezistentne
sojeve), Staphylococcus aureus (uključujući meticilin rezistentne
sojeve), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (potrvđeno
samo za sojeve osjetljive na penicilin) i Streptococcus pyogenes.
Linezolid je takođe pokazao aktivnost in vitro protiv Enterococcus
faecalis (uključujući vankomicin rezistentne sojeve), Enterococcus
faecium (sojevi osjetljivi na vankomicin), Staphylococcus epidermidis
(uključujući meticilin rezistentne sojeve), Staphylococcus haemolyticus,
Streptococcus pneumoniae (penicilin rezistentni sojevi), streptokoke
grupe viridans i Pasteurella multocida. Međutim, bezbjednost i
efikasnost linezolida u kliničkim infekcijama izazvanim navedenim
bakterijama do sada nije potvrđena u adekvatnim kontrolisanim kliničkim
studijama.
Linezolid je aktivan protiv sljedećih gram-pozitivnih anaeroba:
Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius i
Peptostreptococcus species.
Na linezolid su rezistentni: Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae i Pseudomonas
species.
Rezistencija
Ukrštena rezistencija
Zbog jedinstvenog mehanizma dejstva linezolida, ukrštena rezistencija sa
antibioticima iz drugih grupa je veoma rijetka. In vitro studije sa
klinički izolovanim sojevima (uključujući meticilin-rezistentne
stafilokoke, vankomicin-rezistentne enterokoke i penicilin- i
eritromicin-rezistentne streptokoke) pokazuju da je linezolid aktivan
protiv bakterija koje su rezistentne na jednu ili više grupa
antibiotika.
Učestalost pojave rezistencije usljed mutacija
Rezistencija na linezolid nastaje sporo, usljed tačkaste mutacije na 23S
rRNK i njena učestalost iznosi 1x10⁻⁹ do 1x10⁻¹¹.
2. Farmakokinetički podaci
Linezolid se nakon oralne primjene brzo i potpuno resorbuje. Maksimalne
koncentracije u plazmi postižu se za 2 sata. Apsolutna bioraspoloživost
linezolida nakon oralne i intravenske primjene iznosi oko 100%.
Prisustvo hrane ne remeti resorpciju linezolida.
Nakon intravenske primjene linezolida u dozi od 600 mg dva puta dnevno i
postizanja stanja ravnoteže, Cmax i Cmin iznose 5,1 ± 2,5 mg/l, odnosno
3,68 ± 2,68 mg/l.
Kod zdravih dobrovoljaca volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosi
40-50 l. Vezivanje za proteine plazme je 31%, i nije koncentracijski
zavisno. Nakon višekratnog doziranja kod zdravih dobrovoljaca,
koncentracije linezolida su izmjerene u raznim tjelesnim tečnostima.
Odnos koncentracije linezolida u pljuvački i znoju naspram koncentracije
u plazmi iznosi 1,2:1,0, odnosno 0,55:1,0. Odnos koncentracije u
epitelijalnoj tečnosti i alveolarnim ćelijama pluća naspram
koncentracije u plazmi iznosi 4,5:1,0, odnosno 0,15:1,0. Kod osoba sa
ventrikularno-peritonealnim šantovima i neinflamiranim meningama, odnos
koncentracije linezolida (Cmax, nakon višekratnog doziranja) u
cerebrospinalnoj tečnosti naspram koncentracije u plazmi iznosi 0,7:1,0.
Linezolid se primarno metaboliše oksidacijom morfolinskog prstena, nakon
čega se formiraju dva neaktivna derivata karboksilne kiseline: metabolit
aminoetoksisirćetne kiseline (PNU-142300) i metabolit
hidroksietilglicina (PNU-142586). Metabolit hidroksietilglicina
(PNU-142586) je predominantno humani metabolit za koji se smatra da
nastaje putem neenzimske reakcije. Metabolit aminoetoksisirćetne
kiseline (PNU-142300) je zastupljen u manjoj mjeri. Takođe, opisani su i
drugi neaktivni metaboliti.
Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili sa slabom do
umjerenom bubrežnom insuficijencijom linezolid se izlučuje uglavnom
urinom kao PNU-142586 (40%), matični lijek (30%) i PNU-142300 (10%).
Matični lijek se praktično ne nalazi u fecesu, za razliku od metabolita
PNU-142586 i PNU-142300, koji se nalaze u fecesu u 6%, odnosno 3% od
primijenjene doze. Poluvrijeme eliminacije linezolida u prosjeku iznosi
5-7 sati.
Nerenalni klirens čini oko 65% od ukupnog klirensa linezolida.
Primijećen je mali stepen nelinearnosti u klirensu nakon povećanja doze
linezolida. Smatra se da je uzrok tome smanjen renalni i nerenalni
klirens, do čega dolazi usljed visokih koncentracija linezolida.
Međutim, razlika u klirensu je neznatna i ne utiče na promjenu
poluvremena eliminacije.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Nakon primjene jedne doze od 600 mg, koncentracije dva primarna
metabolita linezolida u plazmi su 7-8 puta veće kod pacijenata sa teškom
bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30 ml/min). Međutim,
nije primijećeno povećanje koncentracije matičnog lijeka. Iako se glavni
metaboliti donekle eliminišu hemodijalizom, njihova koncentracija u
plazmi poslije dijalize je i dalje značajno veća u poređenju sa
koncentracijama kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili sa
slabom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom. Klinički značaj ovih
nalaza za sada nije jasan zbog ograničenog broja podataka o bezbjednosti
primjene linezolida kod ovih pacijenata (vidjeti 4.2. i 4.4).
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Na osnovu ograničenih podataka može se zaljučiti da farmakokinetika
linezolida i njegovih metabolita PNU‑142300 i PNU-142586 nije
promijenjena kod pacijenata sa slabom do umjerenom insuficijencijom
jetre (Child-Pugh klasa A ili B). Farmakokinetika linezolida kod
pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C) nije
utvrđena. Imajući u vidu da se linezolid metaboliše neenzimskim putem,
oštećenje funkcije jetre ne bi trebalo značajno da poremeti njegov
metabolizam (vidjeti 4.2. i 4.4).
Djeca i adolescenti uzrasta do 18 godina
Zbog ograničenog broja podataka o efikasnosti i bezbjednosti primjene
linezolida kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina, ne preporučuje
se njegova primjena u ovoj starosnoj grupi (vidjeti 4.2). Potrebna su
dalja ispitivanja da bi se potvrdila bezbjednost i ustanovio efikasan
režim doziranja linezolida. Farmakokinetičke studije su pokazale da je
nakon jednokratnog ili višekratnog doziranja kod djece (od 1 nedjelje do
12 godina) klirens linezolida (u odnosu na tjelesnu masu) bio veći nego
kod odraslih i da se smanjivao sa uzrastom. Kod djece uzrasta od 1
nedjelje do 12 godina primjena linezolida u dozi od 10 mg/kg na 8 sati
odgovara dozi od 600 mg dva puta na dan kod odraslih. Kod novorođenčadi
uzrasta do 1 nedjelje sistemski klirens linezolida (u odnosu na tjelesnu
masu) brzo raste u prvoj nedjelji života. Samim tim, ukoliko novorođenče
primi 10 mg/kg na 8 sati na dan, koncentracije linezolida će biti
najveće prvog dana nakon primjene, ali se akumulacija lijeka u organizmu
ne očekuje, jer se klirens linezolida rapidno povećava u prvoj nedjelji
života.
Kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina farmakokinetika linezolida u
dozi od 600 mg na 12 sati je slična kao kod odraslih nakon primjene iste
doze lijeka.
Osobe starije životne dobi
Farmakokinetika linezolida nije značajno promijenjena kod starijih
pacijenata starosti preko 65 godina.
Osobe ženskog pola
Kod žena je volumen distribucije nešto manji nego kod muškaraca, i
srednji klirens je smanjen za oko 20% (nakon korekcija prema tjelesnoj
masi). Koncentracije u plazmi su veće kod žena, što djelimično može biti
uzrokovano razlikama u tjelesnoj masi. Imajući u vidu da se poluvrijeme
eliminacije linezolida ne razlikuje značajno kod muškaraca i žena, ne
očekuje se porast koncentracije u plazmi iznad granice dobre
podnošljivosti, te korekcija doze kod žena nije potrebna.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Kod odraslih mužjaka pacova, linezolid u koncentracijama sličnim onima
koje se postižu kod ljudi izaziva reverzibilno smanjenje fertiliteta i
sposobnosti za reprodukciju. Kod polno zrelih jedinki ovi efekti su
reverzibilni. Međutim, kod mladih jedinki tretiranih linezolidom
neposredno prije perioda dostizanja polne zrelosti navedeni efekti su
ireverzibilni. Primijećena je pojava abnormalne morfologije
spermatozoida u testisima odraslih mužjaka pacova, kao i hipertrofija i
hiperplazija epitelijalnih ćelija epididimisa. Smatra se da linezolid
remeti sazrijevanje spermatozoida kod pacova. Nije primijećena pojava
hipertrofije epididimisa kod pasa tretiranih linezolidom tokom jednog
mjeseca, ali su primijećene promjene na prostati, testisima i
epididimisu.
Studije reproduktivne toksičnosti na miševima i pacovima nisu pokazale
teratogeni efekat linezolida u koncentracijama 4 puta većim i jednakim
koncentracijama koje se očekuju kod ljudi. Iste koncentracije linezolida
izazivaju maternalnu toksičnost kod miševa, i povezane su sa povećanjem
embrionalne smrti, smrti potomaka, smanjenom tjelesnom masom na rođenju
i egzacerbacijom normalne genetske predispozicije ka varijacijama
sternuma kod miševa. Kod pacova je primijećena neznatna maternalna
toksičnost u koncentracijama manjim od očekivanih kod ljudi. Primijećena
je neznatna fetalna toksičnost koja se manifestuje smanjenjem tjelesne
mase, poremećajem osifikacije jednog dijela sternuma, smanjenim
preživljavanjem potomaka i usporenim sazrijevanjem. Nakon parenja istih
potomaka, primijećen je smanjen fertilitet. Studije na kunićima su
pokazale da smanjenje tjelesne mase na rođenju postoji ukoliko je
postojala maternalna toksičnost kod malih koncentracija linezolida (0,06
od onih koje se očekuju kod ljudi).
Studije na ženkama pacova u periodu laktacije su pokazale da se
linezolid i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko, gde postižu
koncentracije veće od koncentracija u plazmi majke.
Kod pacova i pasa linezolid dovodi do pojave reverzibilne
mijelosupresije.
Peroralna primjena linezolida, u dozi od 80 mg/kg/dan, kod pacova, tokom
6 mjeseci, dovodi do ireverzibilne minimalne do umjerene aksonske
degeneracije n. ishiadicus-a. Primijećena je minimalna do umjerena
degeneracija optičkog nerva kod 2 od ukupno 3 mužjaka pacova poslije
primjene linezolida tokom 6 mjeseci, ali direktna povezanost sa
primjenom lijeka nije zapažena.
Pretklinički podaci bazirani na studijama toksičnosti nakon ponovljenih
doza, studijama toksičnosti nakon jedne doze i genotoksičnosti ne
ukazuju na posebne opasnosti primjene linezolida kod ljudi, sem onih
koje su navedene u drugim dijelovima „Sažetka karakteristika lijeka“.
Studije karcinogenosti/onkogenosti nisu urađene zbog kratkog perioda
primjene linezolida kod ljudi i odsustva genotoksičnosti u standardnim
studijama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista ekscipijenasa
Jezgro:
- Celuloza mikrokristalna, silikonizovana
- Natrijum-skrobglikolat tip A
- Mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101)
- Povidon K 90
- Magnezijum stearat
Film:
- Hipromeloza 6 cp
- Propilen glikol
- Titanijum dioksid C.I.77891
- Talk
6.2. Inkompatibilnost
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Gotov lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja. Čuvati van domašaja
djece.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
Jedan blister (PVC/PVdC/A1) sa 10 film tableta u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Poslovna jedinica Podgorica
Moskovska 40, Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
ZENIX , 600 mg, film tablete: 2020/10/113 - 02-77
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
ZENIX , 600 mg, film tablete: 30.03.2010. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart 2010. godine