Zelboraf uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Zelboraf, 240 mg, film tableta

INN: vemurafenib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta sadrži 240 mg vemurafeniba (u obliku koprecipitata
vemurafeniba i hipromeloza acetat sukcinata).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Ružičasto bijele do narandžasto bijele, ovalne, bikonveksne film tablete
veličine oko 19 mm, sa natpisom VEM utisnutim sa jedne strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Vemurafenib je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom sa pozitivnom
BRAF V600 mutacijom (vidjeti dio 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje vemurafenibom treba da započne i nadgleda kvalifikovani
ljekar, iskusan u primjeni ljekova protiv karcinoma.

Prije uzimanja vemurafeniba, pacijent mora da ima tumorski status
pozitivan na BRAF V600 mutaciju, potvrđen validiranim testom (vidjeti
dio 4.4 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza vemurafeniba je 960 mg (četiri tablete od 240 mg) dva
puta dnevno (što predstavlja ukupnu dnevnu dozu od 1920 mg). Vemurafenib
se može uzeti sa hranom ili bez, ali stalno uzimanje obje dnevne doze na
prazan želudac treba izbjegavati (vidjeti dio 5.2).

Trajanje terapije

Terapiju vemurafenibom treba nastaviti do progresije bolesti ili do
razvoja neprihvatljive toksičnosti (vidjeti tabele 1 i 2 dolje).

Propuštene doze

Ukoliko se propusti doza, lijek se može uzeti do 4 sata prije sljedeće
doze, kako bi se održao režim doziranja dva puta dnevno. Ne treba uzeti
obje doze istovremeno.

Povraćanje

U slučaju povraćanja nakon primjene vemurafeniba, pacijent ne treba da
uzme dodatnu dozu lijeka, već terapiju treba nastaviti kao i obično.

Podešavanje doziranja

Kupiranje neželjenih reakcija lijeka ili produžetak QTc može zahtijevati
smanjenje doze, privremeni prekid i/ili obustavu terapije (vidjeti
tabele 1 i 2). Modifikacije doziranja, koja rezultiraju dozom nižom od
480 mg dva puta dnevno, nisu preporučljiva.

U slučaju da pacijent razvije kutani skvamocelularni karcinom (cuSCC),
preporučuje se nastavak terapije bez modifikovanja doze vemurafeniba
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Tabela 1: Raspored modifikacije doze na osnovu gradusa svih neželjenih
reakcija (NR)

+---------------------------+------------------------------------------+
| Gradus (CTC-AE)^((a)) | Preporučena modifikacija doze |
+:==========================+:=========================================+
| Gradus 1 ili Gradus 2 | Nastaviti primjenu vemurafeniba u dozi |
| (podnošljiv) | od 960 mg dva puta dnevno |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Gradus 2 (nepodnošljiv) | |
| ili Gradus 3 | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Prva pojava bilo koje NR | Prekinuti terapiju do poboljšanja do |
| gradusa 2 ili 3 | gradusa 0 – 1. Nastaviti primjenu |
| | vemurafeniba u dozi od 720 mg dva puta |
| | dnevno (ili 480 mg dva puta dnevno ako |
| | je doza već bila smanjivana). |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Druga pojava bilo koje NR | Prekinuti terapiju do poboljšanja do |
| gradusa 2 ili 3 ili | gradusa 0 – 1. Nastaviti primjenu |
| trajanje i nakon prekida | vemurafeniba u dozi od 480 mg dva puta |
| terapije | dnevno (ili trajno obustaviti ako je |
| | doza već bila smanjivana na 480 mg dva |
| | puta dnevno). |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Treća pojava bilo koje NR | Potpuno obustaviti. |
| gradusa 2 ili 3 ili | |
| trajanje i nakon drugog | |
| smanjenja doze | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Gradus 4 | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Prva pojava bilo koje NR | Potpuno obustaviti ili prekinuti davanje |
| gradusa 4 | vemurafeniba do poboljšanja do gradusa 0 |
| | – 1. |
| | |
| | Zadržati doziranje na 480 mg dva puta |
| | dnevno (ili trajno obustaviti ako je |
| | doza već bila smanjivana na 480 mg dva |
| | puta dnevno). |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Druga pojava bilo koje NR | Potpuno obustaviti. |
| gradusa 4 ili trajanje | |
| bilo koje NR gradusa 4 i | |
| nakon prvog smanjenja | |
| doze | |
+---------------------------+------------------------------------------+

^((a))Intenzitet kliničkih neželjenih događaja procijenjenih na osnovu
Opštih kriterijuma terminologije za neželjene događaje v4.0 (CTC-AE).

Produženje QT intervala, zavisno od trajanja terapije, primjećeno je u
nekontrolisanoj, otvorenoj studiji faze II kod prethodno liječenih
pacijenata sa metastatskim melanomom. Kupiranje produženja QTc intervala
može zahtijevati posebne mjere praćenja (vidjeti dio 4.4).

Tabela 2: Raspored modifikacije doze na osnovu produžetka QT intervala

+---------------------------+------------------------------------------+
| QTc vrijednost | Preporučena modifikacija doze |
+:==========================+:=========================================+
| QTc>500 ms na uključenju | Terapija se ne preporučuje. |
+---------------------------+------------------------------------------+
| QTc povećanje ima | Potpuno obustaviti. |
| vrijednosti >500 ms i >60 | |
| ms promjene od | |
| preterapijske vrijednosti | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Prva pojava QTc >500 ms | Prijevremeno prekinuti terapiju do |
| tokom terapije i promjena | smanjenja QTc na ispod 500 ms. |
| preterapijske vrijednosti | |
| ostaje <60 ms | Vidjeti mjere praćenja u djelu 4.4. |
| | |
| | Nastaviti primjenu vemurafeniba u dozi |
| | od 720 mg dva puta dnevno (ili 480 mg |
| | dva puta dnevno ako je doza već bila |
| | smanjivana). |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Druga pojava QTc >500 ms | Prijevremeno prekinuti terapiju do |
| tokom terapije i promjena | smanjenja QTc na ispod 500 ms. |
| preterapijske vrijednosti | |
| ostaje <60 ms | Vidjeti mjere praćenja u djelu 4.4. |
| | |
| | Nastaviti primjenu vemurafeniba u dozi |
| | od 480 mg dva puta dnevno (ili potpuno |
| | obustaviti ako je doza već bila |
| | smanjivana na 480 mg dvaput dnevno). |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Treća pojava QTc >500 ms | Potpuno obustaviti. |
| tokom terapije i promjena | |
| preterapijske vrijednosti | |
| ostaje <60 ms | |
+---------------------------+------------------------------------------+

Primjena kod posebnih grupa pacijenata

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65
godina starosti.

Oštećenje bubrega

Postoje ograničeni podaci kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Rizik od
povećane izloženosti kod primjene kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega ne može se isključiti. Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega
moraju se pomno pratiti (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Postoje ograničeni podaci kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Kako se
vemurafenib metaboliše preko jetre, pacijenti sa umjerenim do teškim
oštećenjem jetre mogu imati povećanu izloženost i moraju se pomno
pratiti (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbjednost i efikasnost vemurafeniba nije još uvijek utvrđena kod djece
mlađe od 18 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima
4.8, 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Pacijenti drugih rasa (osim bijele)

Bezbjednost i efikasnost vemurafeniba nije utvrđena kod pacijenata
drugih rasa (osim bijele). Podaci nisu dostupni.

Način primjene

Vemurafenib se primjenjuje kroz usta. Tablete treba progutati cijele sa
vodom. Ne smiju se žvakati ili lomiti.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Prije uzimanja vemurafeniba, pacijenti moraju da imaju tumorski status
pozitivan na BRAF V600 mutaciju, potvrđen validiranim testom. Efikasnost
i bezbjednost vemurafeniba kod pacijenata čiji tumori ispoljavaju
rijetke BRAF V600 mutacije u odnosu na druge V600E i V600K, nije sa
sigurnošću utvrđena (vidjeti dio 5.1). Vemurafenib ne treba koristiti
kod pacijenata sa nemutiranom formom (wild-type) BRAF malignog melanoma.

Reakcije preosjetljivosti

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu prijavljene
su u vezi sa primjenom vemurafeniba (vidjeti dio 4.1 i 4.8). Ozbiljne
reakcije preosjetljivosti mogu da uključuju Stivens-Džonsonov
(Stevens-Johnson) sindrom, generalizovani raš, eritem ili hipotenziju.
Kod pacijenata kod kojih je došlo do ozbiljnih reakcija
preosjetljivosti, terapiju vemurafenibom treba trajno obustaviti.

Dermatološke reakcije

Ozbiljne dermatološke reakcije prijavljene su kod pacijenata liječenih
vemurafenibom, uključujući rijetke slučajeve Stivens-Džonsonovog
(Stevens-Johnson) sindroma i toksične epidermalne nekrolize u pivotalnim
kliničkim studijama. Nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene
vemurafeniba prijavljena je reakcija na lijek uz eozinofiliju i
sistemske simptome (DRESS) (vidjeti dio 4.8.). Kod pacijenata kod kojih
se jave ozbiljne dermatološke reakcije, terapiju vemurafenibom treba
trajno obustaviti.

Pojačavanje radijacijske toksičnosti

Kod pacijenata liječenih radioterapijom prije, tokom ili nakon liječenja
vemurafenibom prijavljeni su slučajevi zapaljenskih reakcija na
ozračenom mjestu (engl. radiation recall) i pojačane osjetljivosti na
zračenje. Većina slučajeva zahvatala je kožu, ali pojedini slučajevi
koji su uključivali visceralne organe imali su smrtni ishod (vidjeti
dijelove 4.5 i 4.8). Potreban je oprez kod istovremene ili sekvencijske
primjene vemurafeniba sa radioterapijom.

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala, zavisno od trajanja terapije, primjećeno je u
nekontrolisanoj, otvorenoj studiji faze II kod prethodno liječenih
pacijenata sa metastatskim melanomom (vidjeti dio 4.8). Produženje QT
intervala može dovesti do povećanog rizika za nastanak ventrikularnih
aritmija, uključujući i Torsade de Pointes. Terapija vemurafenibom ne
preporučuje se kod pacijenata sa abnormalnostima elektrolita
(uključujući i magnezijum) koje se ne mogu korigovati, sa sindromom
dugog QT, ili kod onih koji uzimaju ljekove za koje se zna da
produžavaju QT interval.

Traba pratiti elektrokardiogram (EKG) i elektrolite (uključujući i
magnezijum) kod svih pacijenata prije terapije vemurafenibom, mjesec
dana od započinjanja terapije i nakon modifikacije doze. Dalje praćenje
preporučuje se posebno kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
jetre i treba ga vršiti mjesečno tokom prva tri mjeseca terapije, a
potom svaka tri mjeseca, ili češće ako je klinički indikovano.
Započinjanje terapije vemurafenibom ne preporučuje se kod pacijenata sa
QTc>500 milisekundi (ms). Ako tokom terapije QTc pređe 500 ms, terapiju
vemurafenibom treba prijevremeno prekinuti, abnormalnosti elektrolita
(uključujući i magnezijum) treba korigovati, a srčane faktore rizika za
produženje QT intervala (npr. kongestivna srčana insuficijencija,
bradiaritmija) treba kontrolisati. Terapija se može ponovo uvesti kada
se QTc smanji ispod 500 ms, i to u nižoj dozi, kao što je opisano u
Tabeli 2. Potpuna obustava terapije vemurafenibom preporučuje se ako je,
nakon korekcije povezanih faktora rizika, povećanje QTc intervala veće
od 500 ms i za 60 ms veće od vrijednosti prije započinjanja terapije.

Oftalmološke reakcije

Prijavljene su ozbiljne oftalmološke reakcije, uključujući uveitis,
iritis i okluziju retinalne vene. Pacijente treba rutinski pratiti na
pojavu oftalmoloških reakcija.

Kutani skvamocelularni karcinom (cuSCC)

Slučajevi cuSCC (uključujući i one klasifikovane kao podtip
keratoakantom ili mješoviti keratoakantom) prijavljeni su kod pacijenata
liječenih vemurafenibom (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se da svi pacijenti prođu dermatološku procjenu prije
započinjanja terapije i da se rutinski prate dok su na terapiji. Svaku
sumnjivu kožnu leziju treba odstraniti, poslati na dermatopatološku
procjenu i liječiti prema lokalnim standardima liječenja. Propisivač
treba da prati pacijenta na mjesečnom nivou i do šest mjeseci nakon
završetka liječenja cuSCC. Kod pacijenata koji razviju cuSCC,
preporučuje se da nastave terapiju bez modifikacije doze. Praćenje treba
nastaviti šest mjeseci nakon prestanka terapije vemurafenibom ili do
uključenja druge antineoplastične terapije. Pacijentima treba reći da
obavijeste svoje ljekare o pojavi bilo kakvih promjena na koži.

Ne-kutani skvamocelularni karcinom (non-cuSCC)

Slučajevi non-cuSCC prijavljeni su u kliničkim studijama kod pacijenata
koji su primali vemurafenib. Pacijenti treba da obave pregled glave i
vrata, koji se sastoji barem od vizuelnog pregleda oralne sluznice i
palpacije limfnih čvorova prije početka terapije i svaka tri mjeseca
tokom terapije. Osim toga, pacijenti treba da obave CT snimanje grudnog
koša prije početka terapije i svakih šest mjeseci tokom terapije.

Analni pregledi i pelvični pregledi (kod žena) preporučuju se prije i na
kraju terapije ili kada se smatra da je klinički indikovano.

Nakon prekida terapije vemurafenibom, praćenje pojave non-cuSCC treba
nastaviti do šest mjeseci ili do uključenja druge antineoplastične
terapije. Abnormalne nalaze treba procjenjivati kao što je klinički
indikovano.

Novi primarni melanom

Pojava novih primarnih melanoma je prijavljena u kliničkim studijama.
Ovi slučajevi liječeni su ekscizijom i pacijenti su nastavljali terapiju
bez prilagođavanja doze. Kožne promjene treba pratiti kao što je
navedeno u odjeljku o kutanom skamocelularnom karcinomu.

Druge maligne bolesti

S obzirom na mehanizam dejstva, vemurafenib može prouzrokovati
progresiju karcinoma povezanih sa mutacijama RAS gena (vidjeti dio 4.8).
Pažljivo uzmite u obzir koristi i rizike prije nego što primijenite
vemurafenib kod pacijenata sa prethodno ili trenutno postojećim
karcinomom povezanim sa RAS mutacijom.

Pankreatitis

Kod ispitanika liječenih vemurafenibom prijavljen je pankreatitis.
Neobjašnjiva bol u abdomenu hitno mora da bude ispitana (uključujući
određivanje vrijednosti serumske amilaze i lipaze). Pacijenti moraju da
budu pod strogim nadzorom kada ponovo započinju uzimanje vemurafeniba
nakon epizode pankreatitisa.

Oštećenja jetre

Oštećenje jetre, uključujući slučajeve teškog oštećenja jetre
prijavljeno je kod primjene vemurafeniba (vidjeti dio 4.8). Treba
pratiti enzime jetre (transaminaze i alkalnu fosfatazu) i bilirubin
prije započinjanja terapije i mjesečno tokom terapije, ili kako je
klinički indikovano. Abnormalne vrijednosti laboratorijskih parametara
za jetru treba kupirati smanjenjem doze, prekidom terapije ili
obustavljanjem terapije (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

Toksičnost za bubrege

Kod liječenja vemurafenibom prijavljena je toksičnost za bubrege, koja
se kretala u rasponu od povišeneih vrijednosti kreatinina u serumu do
akutnog intersticijskog nefritisa i akutne tubularne nekroze. Potrebno
je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu prije početka liječenja i
kontrolisati ih tokom liječenja u skladu sa kliničkom indikacijom
(vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Poremećaj funkcije jetre

Nije neophodno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa poremećajem
funkcije jetre. Pacijente sa blagim poremećajem funkcije jetre uslijed
metastaza na jetri, bez hiperbilirubinemije, treba pratiti prema opštim
preporukama. Dostupni su samo vrlo ograničeni podaci za pacijente sa
umjerenim do teškim oštećenjem jetre. Pacijenti sa umjerenim do teškim
oštećenjem jetre mogu biti pojačano izloženi (vidjeti dio 5.2). Stoga je
pomno praćenje opravdano, pogotovo nakon prvih nekoliko nedjelja
terapije, pošto se akumulacija može javiti tokom dužeg vremenskog
perioda (nekoliko nedjelja). Takođe, preporučuje se praćenje EKG-a
svakog mjeseca tokom prva tri mjeseca.

Poremećaj funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do
umjerenim poremećajem funkcije bubrega. Dostupni su samo ograničeni
podaci za pacijente sa teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).
Vemurafenib treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa teškim
poremećajem funkcije bubrega i pacijente treba pomno pratiti.

Fotosenzitivnost

Kod pacijenata koji su primali vemurafenib u kliničkim ispitivanjima
zabilježena je blaga do umjerena fotosenzitivnost (vidjeti dio 4.8).
Svim pacijentima potrebno je savjetovati da izbjegavaju izlaganje suncu
dok uzimaju vemurafenib. Pacijentima je potrebno savjetovati da, dok
uzimaju ovaj lijek, nose zaštitnu odjeću i koriste sredstvo za sunčanje
i balzam za usne sa zaštitom protiv širokog spektra ultraljubičastih A i
ultraljubičastih B (UVA/UVB) zraka (sa zaštitnim faktorom ≥ 30) pri
boravku na otvorenom kako bi se zaštitili od sunčanih opekotina.

Kod fotosenzitivnosti stepena 2 (nepodnošljivo) ili višeg, preporučuje
se prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Dupuytrenova kontraktura i plantarna fascijalna fibromatoza

Kod primjene vemurafeniba prijavljene su Dupuytrenova kontraktura i
plantarna fascijalna fibromatoza. Većina slučajeva bila je 1. ili 2.
stepena težine, no prijavljeni su i teški, onesposobljavajući slučajevi
Dupuytrenove kontrakture (vidjeti dio 4.8).

Te događaje treba zbrinuti smanjivanjem doze uz privremen prekid
liječenja ili trajnom obustavom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Efekti vemurafeniba na druge ljekove

Vemurafenib može da poveća koncentraciju u plazmi ljekova koji se
predominantno metabolišu preko CYP1A2 i smanji koncentraciju u plazmi
ljekova koji se predominantno metabolišu preko CYP3A4. Ne preporučuje se
istovremena primjena vemurafeniba i ljekova sa uskim terapeutskim
prozorom koji se metabolišu preko CYP1A2 i CYP3A4. Za ljekove koji se
predominantno metabolišu preko CYP1A2 ili CYP3A4 treba razmotriti
prilagođavanje doze na osnovu njihovog terapeutskog prozora, prije nego
što se daju zajedno sa vemurafenibom (vidjeti dio 4.5 i 4.6).

Treba obratiti pažnju i razmotriti dodatni INR (International Normalized
Ratio) monitoring kada se vemurafenib daje istovremeno sa varfarinom.

Vemurafenib može povisiti plazmatsku izloženost ljekovima koji su
supstrati P-gp-a. Treba biti oprezan ukoliko se vemurafenib primjenjuje
istovremeno sa supstratima P-gp. U slučaju istovremene primjene sa
vemurafenibom treba razmotriti smanjenje doze i/ili izvršiti dodatno
praćenje koncentracije ljekova koji su supstrati P-gp-a i imaju uzak
terapijski indeks (npr. digoksin, dabigatraneteksilat, aliskiren)
(vidjeti dio 4.5).

Efekti drugih ljekova na vemurafenib

Istovremena primjena snažnih induktora CYP3A4, P-gp i glukuronidacije
(npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitioin ili kantarion
[hipericin]) može dovesti do smanjene izloženosti vemurafenibu, te je
treba izbegavati kada je to moguće (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti
alternativnu terapiju sa manje potentnim induktorima, kako bi se održala
efikasnost vemurafeniba. Potreban je oprez kada se vemurafenib
primjenjuje sa snažnim inhibitorima CYP3A4/P-gp-a. Pacijente je potrebno
pažljivo pratiti zbog bezbjedonosnog profila, a dozu treba prilagoditi
ako je to klinički indikovano (vidjeti Tabelu 1 u odjeljku 4.2).

Istovremena primjena sa ipilimumabom

Kod ispitivanja Faze I, prijavljeno je asimtomatsko povećanje
transaminaza (ALT/AST >5 x gornje granice normale) i bilirubina (ukupnog
bilirubina >3x gornje granice normale) gradusa 3, kod istovremene
primjene ipilimumaba (3 mg/kg) sa vemurafenibom (960 mg BID ili 720 mg
BID). Na osnovu ovih preliminarnih podataka, istovremena primjena
ipilimumaba sa vemurafenibom se ne preporučuje.

Pedijatrijska populacija

Nije relevantno

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Efekti vemurafeniba na enzime koji metabolišu ljekove

Rezultati in vivo ispitivanja interakcija između ljekova kod pacijenata
sa metastatskim melanomom pokazali su da jevemurafenib umjeren inhibitor
CYP1A2 i induktor CYP3A4.

Ne preporučuje se istovremena primjena vemurafeniba sa ljekovima sa
uskim terapijskim prozorom koji se metabolišu preko CYP1A2 (npr.
agomelatin, alosetron, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin,
tizanidin, teofilin). Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći,
potreban je oprez s obzirom da vemurafenib može da poveća plazma
koncentraciju ljekova koji su supstrati CYP1A2. Može se razmotriti
smanjenje doze istovremeno primijenjenog CYP1A2 supstrata, ukoliko je
klinički indikovano.

Istovremena primjena vemurafeniba povećala je plazma koncentraciju (PIK)
kofeina (supstrat za CYP1A2) 2.6 puta, dok je smanjivala AUC midazolama
(CYP3A4 substrat) za 39% u kliničkom ispitivanju. U drugom kliničkom
ispitivanju primjena vemurafenib je povećala Cmax i AUCinf jednokratne
doze od 2 mg tizanidina (supstrata CYP1A2) približno 2,2 puta odnosno
4,7 puta.

Ne preporučuje se istovremena primjena vemurafeniba sa ljekovima sa
uskim terapijskim prozorom koji se metabolišu preko CYP3A4. Ukoliko se
istovremena primjena ne može izbjeći, mora se uzeti u obzir da
vemurafenib može da smanji plazma koncentracije supstrata za CYP3A4, a
samim tim i efikasnost tih ljekova. Na osnovu toga, efikasnost
kontraceptivnih pilula koje se metabolišu preko CYP3A4, primjenjenih
istovremeno sa vemurafenibom, može biti smanjena. Za supstrate CYP3A4 sa
uskim terapijskim prozorom može se razmotriti modifikacija doze, ukoliko
je klinički indikovana (videti odjeljak 4.4 i 4.6). U kliničkoj studiji,
istovremena primjena vemurafeniba smanjila je PIK midazolama (supstrat
za CYP3A4) 39% u prosjeku (maksimalno smanjenje do 80%).

Blaga indukcija CYP2B6 vemurafenibom primjećena je in vitro pri
koncentraciji vemurafeniba od 10 µM. Trenutno nije poznato da li
vemurafenib pri nivou u plazmi od 100 µM, koja je zabilježena kod
pacijenta u stanju ravnoteže (“steady state”) (oko 50 µg/ml), može da
smanji plazma koncentraciju istovremeno primjenjenih CYP2B6 supstrata,
kao što je bupropion.

Istovremena primjena vemurafeniba rezultirala je smanjenjem od 18% PIK-a
S-varfarina (susptrat za CYP2C9). Treba obratiti pažnju i razmotriti
dodatno praćenje INR (international normalized ratio) kada se
vemurafenib primjenjuje istovremeno sa varfarinom (vidjeti dio 4.4).

Vemurafenib umjereno inhibira CYP2C8 in vitro. Značaj ovog nalaza in
vivo nije poznat, ali rizik za klinički relevantan efekat na
konkomitantno primijenjen CYP2C8 substrat ne može biti isključen.
Potreban je oprez kod istovremene primjene CYP2C8 supstrata sa uskim
terapijskim prozorom, s obzirom da vemurafenib može povećati njihove
koncentracije.

Zbog dugog poluvrijemena eliminacije vemurafeniba, pun inhibitorni
efekat vemurafeniba na istovremeno primijenjene ljekove može ostati
neprimjećen prije osmog dana terapije vemurafenibom.

Nakon prekida terapije vemurafenibom, period eliminacije od 8 dana može
biti potreban, kako bi se izbjegla interakcija sa narednom terapijom.

Radioterapija

Kod pacijenata koji su primali vemurafenib prijavljeno je pojačavanje
toksičnosti radioterapije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). U većini
slučajeva su pacijenti primali radioterapijske protokole od 2 Gy ili
više na dan (hipofrakcionirani protokoli).

Uticaj vemurafeniba na transportne sisteme za ljekove

In vitro studije pokazale su da je vemurafenib inhibitor efluks
transportera, P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji prouzrokuju
rezistenciju raka dojke na liječenju BCRP.

U kliničkoj studiji interakcije između ljekova pokazalo se da su
višestruke oralne doze vemurafeniba (960 mg dvaput na dan) povećale
izloženost digoksinu, supstratu P-gp-a, nakon primjene jednokratne
oralne doze, i to AUClast digoksina približno 1,8 puta, a Cmax približno
1,5 puta.

Potreban je oprez kad se vemurafenib primjenjuje istovremeo sa
supstratima P-gp-a (npr. aliskirenom, ambrisentanom, kolhicinom,
dabigatraneteksilatom, digoksinom, everolimusom, feksofenadinom,
lapatinibom, maravirokom, nilotinibom, posakonazolom, ranolazinom,
sirolimusom, sitagliptinom, talinololom, topotekanom) pa se može
razmotriti smanjenje doze istovremeno primijenjenog lijeka, ako je to
klinički indikovano. Potrebno je razmotriti dodatno praćenje nivoa
ljekova koji su supstrati P-gp-a i imaju uzak terapijski indeks (npr.
digoksin, dabigatraneteksilat, aliskiren) (vidjeti dio 4.4).

Nisu poznati efekti vemurafeniba na ljekove koji su supstrati BCRP. Ne
može se isključiti da vemurafenib može povećati koncentraciju drugih
ljekova koji se transportuju preko BCRP-a (npr. Metotreksata,
mitoksantrona, rosuvastatina).

Mnogi ljekovi za liječenje raka su supstrati BCRP-a, te time postoji
teoretski rizik interakcije sa vemurafebinom.

Mogući efekat vemurafeniba na ostale transportere trenutno nije poznat.

Efekti istovremeno primjenjenih ljekova na vemurafenib

In vitro studije ukazuju na to da su CYP3A4 metabolizam i
glukuronidacija odgovorni za metabolizam vemurafeniba. Bilijarna
ekskrecija je izgleda drugi važan put eliminacije.

In vitro studije pokazale su da je vemurafenib supstrat efluksnih
transportera, P‑gp i BCRP. Trenutno nije poznato da li je vemurafenib
supstrat i za druge transportne proteine.

Istovremena primjena snažnih inhibitora ili induktora CYP3A4 ili
inhibitora/induktora aktivnosti transportnih proteina može promijeniti
koncentracije vemurafeniba.

Istovremena primjena itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4/P-gp-a,
povećala je AUC vemurafeniba u stanju dinamičke ravnoteže za približno
40%. Vemurafenib treba pažljivo koristiti u kombinaciji sa snažnim
inhibitorima CYP3A4, glukuronidacije i/ili transportnih proteina (npr.
ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol, posakonazol, nefazodon, atazanavir).

U kliničkom ispitivanju je istovremena primjena jedne doze vemurafeniba
od 960 mg istovremeno sa rifampicinom značajno smanjila izloženost
vemurafeniba u plazmi, za približno 40%.

Istovremena primjena snažnih induktora P-gp, glukuronidacije i/ili
CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin ili
kantarion) mogu dovesti do suboptimalne koncentracije vemurafeniba i
treba ih izbjegavati.

Efekti P-gp i BCRP i inhibitora, koji istovremeno nisu i snažni
inhibitori CYP3A4, nisu poznati. Ne može se isključiti mogućnost da
takvi ljekovi utiču na farmakokinetiku vemurafeniba delovanjem na P-gp
(npr. verapamil, ciklosporin, ritonavir, hinidin, itrakonazol) ili BCRP
(npr. ciklosporin, gefitinib).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju
tokom terapije i najmanje šest mjeseci nakon terapije.

Vemurafenib može da smanji efikasnost hormonske kontracepcije (vidjeti
dio 4.5).

Plodnost

Nisu sprovođene posebne studije sa vemurafenibom kod životinja da bi se
procijenio efekat na plodnost. Ipak, u studijama toksičnosti ponovljenih
doza na pacovima i psima nisu zabilježeni histopatološki nalazi na
reproduktivnim organima muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Ne postoje podaci o primjeni vemurafeniba kod trudnica.

Vemurafenib nije pokazao teratogenost na embrione/fetuse pacova ili
zečeva (vidjeti dio 5.3). U studijama na životinjama otkriveno je da
vemurafenib prolazi kroz placentu. S obzirom na mehanizam dejstva,
vemurafenib bi mogao naškoditi fetusu kada bi se primjenjivao kod
trudnica. Vemurafenib ne treba primjenjivati u populaciji trudnica, osim
ukoliko moguća korist po majku ne prevazilazi mogući rizik po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se vemurafenib izlučuje u majčino mlijeko. Rizik po
novorođenče/dijete ne može se isključiti. Treba donijeti odluku da li
obustaviti dojenje ili obustaviti terapiju vemurafenibom uzimajući u
obzir benefit dojenja za dijete i benefit terapije za ženu.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Vemurafeniba malo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom i
rukovanje mašinama. Pacijenti treba da budu svjesni potencijalne
slabosti ili problema sa vidom koji mogu biti razlog da ne voze.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjedonosnog profila

Najčešće neželjene reakcije na lijek (> 30%) prijavljene pri upotrebi
vemurafeniba uključuju artralgiju, umor, raš, fotosenzitivne reakcije,
mučninu, alopeciju, mučninu, dijareju, glavobolju, pruritus, povraćanje,
papilome na koži i hiperkeratozu. Najčešće neželjene reakcije na lijek
(≥ 5%) gradusa 3, bile su cuSCC, keratoakantom, raš, artralgija i
povećanje gama-glutamiltransferaze (GGT).. CuSCC se najčešće liječi
lokalnom ekscizijom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije (NR) na lijek koje su prijavljene kod pacijenata sa
melanomom su navedene dolje prema MedDRA klasi sistema organa,
učestalosti i težini. Sljedeća konvencija korišćena je za klasifikaciju
učestalosti:

Veoma česti ≥ 1/10

Česti ≥ 1/100 do < 1/10

Povremeni ≥ 1/1,000 do < 1/100

Rijetki ≥ 1/10,000 do < 1/1,000

Vrlo rijetki < 1/10,000

U ovom odjeljku, navedene NR su bazirane na rezultatima kod 468
pacijenata iz randomizovane otvorene studije faze III kod odraslih
pacijenata sa neresektabilnim ili melanomom stadijuma IV sa pozitivnom
BRAF V600 mutacijom, kao i iz studije faze II sa jednom grupom
ispitanika, kod pacijenata sa melanomom stadijuma IV sa pozitivnom BRAF
V600 mutacijom koji prethodno nisu uspješno odgovorili na najmanje jednu
sistemsku terapiju (vidjeti dio 5.1). Osim toga neželjene reakcije
porijeklom iz bezbjednosnih izvještaja u svim kliničkim studijama su
prijavljene i izvora nakon stavljanja lijeka u promet. Svi navedeni
pojmovi zasnovani su na najvišem zabilježenom procentu u kliničkim
studijama faze II i faze III. Unutar svake grupe učestalosti, NR su
prikazane po redoslijedu opadajuće težine i prijavljene su primjenom
NCI-CTCAE v 4.0 (uobičajeni kriterijumi toksičnosti) za procjenu
toksičnosti.

Tabela 3: NR koje su se javljale kod pacijenata liječenih vemurafenibom
u studijama faze II ili faze III i događaji porijeklom iz bezbjedonosnih
izvještaja u svim kliničkim studijama⁽¹⁾ i izvora nakon stavljanja
lijeka u promet⁽²⁾.

+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Klasifikacija | Veoma česti | Česti | Povremeni | Rijetki |
| organskih sistema | | | | |
+====================+:===================+:=========================+:=====================+:=======================+
| Infekcije i | | Folikulitis | | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Benigne, maligne i | SCC kože^((d)), | Karcinom bazalnih | Non-cuSCC⁽¹⁾⁽³⁾ | Hronična |
| nespecifične | keratoakantom, | ćelija, novi primarni | | mijelomonocitna |
| neoplazme | seboreična | melanom³ | | leukemija⁽²⁾⁽⁴⁾ |
| (uključujući ciste | keratoza, papilomi | | | adenokarcinom |
| i polipe) | kože | | | pankreasa |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji krvi i | | Neutropenija, | | |
| limfatičnih | | trombocitopenija⁽⁶⁾ | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji imunog | | | | Sarkoidoza^((1)(2)(j)) |
| sistema | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji | Smanjeni apetit | | | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, | Paraliza 7. nerva, | | |
| sistema | disgeuzija | Periferna neuropatija | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji oka | | Uveitis | Okluzija retinalne | |
| | | | vene, iridociklitis | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Vaskularni | | Vaskulitis | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Respiratorni, | Kašalj | | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja, | Stomatitis | Pankreatitis⁽²⁾ | |
| poremećaji | povraćanje, | | | |
| | mučnina, | | | |
| | opstipacija | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji jetre i | | | Oštećenje | |
| žuči | | | jetre^((1)( (2) (g)) | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Fotosenzitivne | Papularni raš, | Toksična epidermalna | Reakcija na lijek uz |
| potkožnog tkiva | reakcije, | panikulitis (uključujući | nekroliza^((e)), | eozinofiliju i |
| | aktinična | nodozni eritem), pilarna | Stivens-Džonsonov | sistemske |
| | keratoza, raš, | keratoza | sindrom^((f)) | simptome⁽¹⁾⁽²⁾ |
| | makulo-papularni | | | |
| | raš, pruritus, | | | |
| | hiperkeratoza, | | | |
| | eritem, Sindrom | | | |
| | palmarno-plantarne | | | |
| | eritrodizestezije, | | | |
| | alopecija, suva | | | |
| | koža, opekotine od | | | |
| | sunca | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji | Artralgija, | Artritis | Plantarna fascijalna | |
| koštano-mišićnog i | mijalgija, bol u | | fibromatoza⁽¹⁾⁽²⁾, | |
| vezivnog tkiva | ekstremitetima, | | Dupuytrenova | |
| | koštano-mišićni | | kontraktura⁽¹⁾⁽²⁾ | |
| | bol, bol u leđima | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | Akutni intersticijski |
| i mokračnog | | | | nefritis^((1)(2) (h)), |
| sistema | | | | akutna tubularna |
| | | | | nekroza^((1)(2) (h)) |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Umor, povišena | | | |
| stanja na mjestu | temperatura, | | | |
| primjene | periferni edem, | | | |
| | astenija | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Nalazi | | Povećanje ALT^((c)), | | |
| | | povećanje alkalne | | |
| | | fosfataze^((c)), | | |
| | | povećanje AST, povećanje | | |
| | | bilirubina^((c)), | | |
| | | povećanje GGT, smanjenje | | |
| | | težine, produženje QT | | |
| | | intervala | | |
| | | | | |
| | | povišene vrijednosti | | |
| | | kreatinina u krvi | | |
| | | ^((1)(2) (h)) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+
| Povrede, trovanja | | Pojačavanje radijacione | | |
| i proceduralne | | tokičnosti^((1) (2) (i)) | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+----------------------+------------------------+

⁽¹⁾ Događaji porijeklom iz bezbjednosnih izvještaja u svim kliničkim
ispitivanjima

⁽²⁾ Događaji koji potiču iz izvora nakon stavljanja lijeka u promet

⁽³⁾Uzročna veza između lijeka i neželjenog događaja je barem razumna
mogućnost

⁽⁴⁾Progresija postojeće hronične mijelomonocitne leukemije sa mutacijom
gena NRAS

⁽⁵⁾Progresija postojećeg adenokarcinoma pankreasa sa mutacijom gena KRAS

⁽⁶⁾Računato na osnovu podataka prikupljenih u kliničkim studijama faze
II i III

Opis odabranih neželjenih događaja

Povećanje enzima jetre^((c))

Poremećaji u nalazima enzima jetre prijavljeni u kliničkoj studiji faze
III izraženi su dolje kao procenat pacijenata kod kojih je od početka
studije došlo do promjena gradusa 3 ili 4 u vrijednostima enzima jetre:

- Veoma često: GGT

- Često: ALT, alkalna fosfataza, bilirubin

- Povremeno: AST

Nije bilo porasta odstupanja do gradusa 4 za ALT, alkalnu fosfatazu ili
bilirubin.

Oštećenje tkiva jetre^((g))

Zasnovano na kriterijumima za oštećenje tkiva jetre prouzrokovano
ljekovima koje je ustanovila međunarodna grupa stručnjaka kliničara i
znanstvenika, oštećenjem tkiva jetre smatra se bilo koje od navedenih
laboratorijskih odstupanja:

• ≥ 5x GGN ALT

• ≥ 2x GGN ALP (bez drugog uzroka povećanja ALP-a)

• ≥ 3x GGN ALT sa istovremenim povećanjem koncentracije bilirubina >
2x GGN

Kutani skvamocelularni karcinom (cuSCC)^((d))

Kod pacijenata liječenih vemurafenibom prijavljeni su slučajevi cuSCC.
Incidenca cuSCC kod pacijenata liječenih vemurafenibom u studijama bila
je oko 20%. Većina odstranjenih lezija pregledana od strane nezavisne
centralne dermatopatološke laboratorije klasifikovana je kao
SCC-keratoakantom podtip ili sa mješovitim keratoakantom
karakteristikama (52%). Većina lezija klasifikovanih kao “ostale” (43%)
bile su benigne kožne lezije (npr. verruca vulgaris, aktinokeratoza,
benigna keratoza, cista/benigna cista). CuSCC obično se javljala rano u
toku liječenja sa medijanom vremena do prve pojave od 7 do 8 nedjelja.
Od pacijenata koji su razvili cuSCC, oko 33% imalo je > 1 pojave, sa
medijanom vremena između pojava od 6 nedjelja. Slučajevi cuSCC bili su
tipično kupirani običnom ekscizijom, i pacijenti su obično nastavljali
liječenje bez modifikacije doze (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Ne-kutani skvamocelularni karcinom (non-cuSCC)

Slučajevi non-cuSCC prijavljeni su kod pacijenata koji su probali
vemurafenib dok su bili uključeni u kliničku studiju. Treba da postoji
nadzor za non-cuSCC kao što je navedeno u odjeljku 4.4.

Novi primarni melanom

Novi primarni melanomi prijavljeni su u kliničkim studijama. Ovi
slučajevi kupirani su ekscizijom, i pacijenti su nastavljali terapiju
bez prilagođavanja doze. Praćenje kožnih lezija treba sprovoditi kao što
je navedeno u djelu 4.4.

Pojačavanje radijacijske toksičnosti^((i))

Prijavljeni slučajevi uključuju fenomen zapaljenske reakcije na
ozračenom mjestu, oštećenje kože prouzrokovano zračenjem, radijacijski
pneumonitis, radijacijski ezofagitis, radijacijski proktitis,
radijacijski hepatitis, radijacijski cistitis i radijacijsku nekrozu.

U kliničkom ispitivanju faze III (MO25515, N= 3219) veća incidenca
pojačavanja radijaciacione toksičnosti prijavljena je kada su bolesnici
liječeni vemurafenibom primali radioterapiju prije i tokom liječenja
vemurafenibom (9,1%) nego kod bolesnika koji su radioterapiju i
vemurafenib primali istovrijemeno (5,2%) ili kod onih koji su liječeni
radioterapijom prije primjene vemurafeniba (1,5%).

Reakcije preosjetljivosti^((e))

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući i anafilaksu,
prijavljene su u vezi sa primjenom vemurafeniba. Ozbiljne reakcije
preosjetljivosti mogu uključivati Stivens-Džonsonov sindrom,
generalizovani raš, eritem ili hipotenziju. Kod pacijenata koji su imali
ozbiljnu reakciju preosjetljivosti, terapiju vemurafenibom treba u
potpunosti obustaviti (vidjeti dio 4.4).

Dermatološke reakcije^((f))

U vezi sa primjenom vemurafeniba prijavljene su ozbiljne dermatološke
reakcije, uključujući i rijetke slučajeve Stivens-Džonsonovog sindroma i
toksičnu epidermalnu nekrolizu u pivotalnim kliničkim studijama. Kod
pacijenata koji su imali ozbiljne dermatološke reakcije, terapiju
vemurafenibom treba u potpunosti obustaviti (vidjeti dio 4.4).

Produženje QT intervala

Analiza centralizovanih podataka o EKG-u iz otvorene nekontrolisane QT
pod-studije faze II na 132 pacijenta koji su primali vemurafenib 960 mg
dva puta dnevno (NP22657) pokazala je produženje QTc intervala zavisno
od izloženosti lijeku.

Srednji QTc efekat ostao je stabilan između 12-15 ms nakon prvog mjeseca
terapije, sa najvećim srednjim QTc produžetkom (15.1 ms; gornji 95% CI:
17.7 ms) zabilježenim tokom prvih 6 mjeseci (n=90 pacijenata). Kod dva
pacijenta (1.5%) razvila se zbog terapije apsolutna QTc vrednost >500 ms
(CTC Gradus 3), a samo kod jednog pacijenta (0.8%) došlo je do promjene
QTc od >60 ms u odnosu na bazalne vrijednosti (vidjeti dio 4.4).

Akutno oštećenje tkiva bubrega ^((h))

Kod primjene vemurafeniba prijavljeni su slučajevi toksičnosti za
bubrege, koji su se kretali od povišenih vrijednosti kreatinina do
akutnog intersticijskog nefritisa i akutne tubularne nekroze; neki od
njih primjećeni su u uslovima dehidracije. Povišenja vrijednosti
kreatinina u serumu uglavnom su bila blage (> 1 – 1,5 x GGN) do umjerene
(> 1,5 – 3 x GGN) težine i reverzibilne prirode (vidjeti Tabelu 4).

Tabela 4: Promjene nivoa kreatinina od početne vrijednosti u studiji
faze III

+-----------------------------------------+--------------+-------------+
| | Vemurafenib | Dakarbazin |
| | (%) | (%) |
+:========================================+:=============+:============+
| Promjena za ≥ 1 stepena od početne | 27,9 | 6,1 |
| vrijednosti do bilo kojeg stepena | | |
+-----------------------------------------+--------------+-------------+
| Promjena za ≥ 1 stepena od početne | 1,2 | 1,1 |
| vrijednosti do 3. ili višeg stepena | | |
+-----------------------------------------+--------------+-------------+
| • do 3. stepena | 0,3 | 0,4 |
+-----------------------------------------+--------------+-------------+
| • do 4. stepena | 0,9 | 0,8 |
+-----------------------------------------+--------------+-------------+

Tabela 5: Slučajevi akutnog oštećenja tkiva bubrega u studiji faze III

------------------------------------------------------------------------
Vemurafenib (%) Dakarbazin (%)
----------------------------------------- --------------- --------------
Slučajevi akutnog oštećenja tkiva 10,0 1,4
bubrega*

Slučajevi akutnog oštećenja tkiva bubrega 5,5 1,0
povezani sa događajima dehidracije

Prilagođavanje doze zbog akutnog 2,1 0
oštećenja tkiva bubrega
------------------------------------------------------------------------

Svi postoci su izraženi kao slučajevi u ukupnom broju pacijenata
izloženih svakom od ljekova.

* Uključuju akutno oštećenje tkiva bubrega, oštećenje funkcije bubrega i
promjene laboratorijskih nalaza koje odgovaraju akutnom oštećenju tkiva
bubrega.

Sarkoidoza ^((j))

Kod pacijenata na terapiji vemurafenibom, prijavljeni su slučajevi
sarkoidoze koji su uglavnom zahvatali kožu, pluća i oko. U većini
slučajeva je nastavljena terapija vemurafenibom a sarkoidoza se ili
povukla ili je perzistirala.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti

U studiji faze III, devedeset četiri (28%) od 336 pacijenata sa
neresektabilnim ili metastatskim melanomom lečenih vemurafenibom bili su
stariji od 65 godina. Kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) može biti
veća vjerovatnoća da će se razviti neželjene reakcije, uključujući
cuSCC, smanjenje apetita, i poremećaje srca.

Pol

Tokom kliničkih studija sa vemurafenibom, neželjene reakcije gradusa 3
koje su češće prijavljivane kod žena nego kod muškaraca bile su raš,
artralgija i fotosenzitivnost.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vemurafeniba kod djece i adolescenata nije ustanovljena. U
kliničkom studijama sa šest adolescentnih pacijenata nisu primijećeni
novi bezbjednosni signali.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje vemurafenibom. Pacijenti
koji razviju neželjene reakcije treba da dobiju odgovarajuću
simptomatsku terapiju. Nisu zabilježeni slučajevi predoziranja
vemurafenibom u kliničkim studijama. U slučaju sumnje na predoziranje,
treba obustaviti primjenu vemurafeniba i započeti suportivnu terapiju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agens, inhibitor protein
kinaze

ATC kod: L01EC01

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Vemurafenib je inhibitor BRAF serin-treonin kinaze. Mutacije na BRAF
genu rezultiraju u posledičnoj aktivaciji BRAF proteina, koji može
uzrokovati proliferaciju ćelija u odsustvu faktora rasta koji bi
normalno bili potrebni za proliferaciju.

Pretklinički podaci dobijeni biohemijskim testovima pokazuju da
vemurafenib može potentno da inhibira BRAF kinaze sa aktiviranim
mutacijama kodona 600 (Tabela 6).

Tabela 6: Inhibitorna aktivnost vemurafeniba na različite BRAF kinaze

------------------------------------------------------------------------
Kinaza Anticipirana učestalost kod Inhibitorna koncentracija
melanoma sa pozitivnom V600 50 (nM)
mutacijom^((t))
-------------- ----------------------------- ---------------------------
BRAF^(V600E) 87.3% 10

BRAF^(V600K) 7.9% 7

BRAF^(V600R) 1% 9

BRAF^(V600D) ˂0.2% 7

BRAF^(V600G) ˂0.1% 8

BRAF^(V600M) ˂0.1% 7

BRAF^(V600A) ˂0.1% 14

BRAF^(WT) NA 39
------------------------------------------------------------------------

^((t)) Procjenjeno na osnovu 16403 melanoma sa označenom mutacijom BRAF
kodona 600 u javnoj COSMIC bazi podataka, izvještaj 71 (novembar 2014.).

Ovaj inhibitorni efekat potvrđen je ERK fosforilacijom i ćelijskim
antiproliferativnim testovima u dostupnim ćelijskim linijama melanoma
koje ispoljavaju V600 mutirani BRAF. U ćelijskim antiproliferativnim
testovima inhibitorna koncentracija lijeka koja postiže 50%-ni efekat
(IC50) na V600 mutiranim ćelijskim linijama (V600E, V600R, V600D i V600K
mutirane ćelijske linije) kretala se od 0.016 do 1.131 µM, dok je IC₅₀
na nemutirane BRAF ćelijske linije bila 12.06 i 14.32 µM, respektivno.

Određivanje BRAF mutacijskog statusa

Prije uzimanja vemurafeniba, pacijent mora da ima tumorski status
pozitivan na BRAF V600 mutaciju, potvrđen validiranim testom. U
kliničkim studijama faze II i III, raspoloživi pacijenti identifikovani
su primjenom real-time testa reakcije lanaca polimeraze (cobas® 4800
BRAF V600 Mutacija Test). Ovaj test ima CE znak, i koristi se za
procjenu BRAF mutacijskog statusa DNK izolovane iz tumorskog tkiva
fiksiranog u formalinu, uronjenog u parafin. Dizajniran je tako da
detektuje prvenstveno BRAF V600 mutacije sa visokom senzitivnošću (do 5%
V600E sekvence u okruženju nemutirane sekvence iz FFPE-izvedene DNK).
Nekliničke i kliničke studije retrospektivne sekvencionalne analize
pokazale su da test detektuje i manje uobičajene BRAF V600D i V600K
mutacije sa nižom osjetljivošću. Od uzoraka dostupnih iz nekliničkih i
kliničkih studija (n=467), koji su bili pozitivni na mutacije prema
cobas testu, i dodatno analiziranih sekvencioniranjem, nijedan uzorak
nije identifikovan kao nemutirani tip, ni Sanger ni 454
sekvencioniranjem.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost vemurafeniba procjenjivana je na 336 pacijenata u kliničkoj
studiji faze III (NO25026) i 278 pacijenta u dvije kliničke studije faze
II (NP22657 i MO25743). Zahtijevano je da svi pacijenti imaju
uznapredovali melanom sa BRAF V600 mutacijom, određenom sa cobas 4800
BRAF V600 Testom na mutacije.

Rezultati studije faze III (NO25026) kod prethodno neliječenih
pacijenata

Otvorena, multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze
III podržava primjenu vemurafeniba kod prethodno neliječenih pacijenata
sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom sa pozitivnom BRAF V600
mutacijom. Pacijenti su randomizovani da dobijaju vemurafenib (960 mg
dva puta dnevno) ili dakarbazin (1000 mg/m2 prvog dana svake 3 nedelje).

Ukupno 675 pacijenata randomizovano je da dobija vemurafenib (n=337) ili
dakarbazin (n=338). Većina pacijenata bili su muškarci (56%) i bijelci
(99%), medijana starosti bila je 54 godine (24% bilo je  ≥ 65 godina),
svi pacijenti imali su ECOG performans status 0 ili 1, i većina
pacijenata imala je stadijum M1c bolesti (65%). Primarni ciljevi studije
bili su ukupno preživljavanje (OS) i preživljavanje do progresije
bolesti (PFS).

Prilikom prethodno planirane interim analize, sa 30. decembrom 2010. kao
datumom presjeka, zabilježena su značajna poboljšanja u pogledu
primarnih ciljeva – OS (p˂0.0001) i PFS (p˂0.0001) (nestratifikovani
log-rank test). Nakon preporuka Odbora za praćenje podataka o
bezbjednosti (DSMB - Data Safety Monitoring Board), ovi rezultati su
objavljeni u januaru 2011. godine i studija je modifikovana da se
dozvoli prelazak pacijentima liječenim dakarbazinom na terapiju
vemurafenibom. Post-hoc analiza preživljavanja sprovedena je nakon toga,
kao što je prikazano u Tabeli 7.

Tabela 7: Ukupno preživljavanje prethodno neliječenih pacijenata sa
melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju do datuma presjeka (N=338
dakarbazin, N=337 vemurafenib)

+-------------+--------------+------------+---------------+---------------+
| Datum | Terapija | Broj | Koeficijent | Broj |
| presjeka | | smrtnih | hazardnosti - | pacijenata |
| | | slučajeva | HR (95% CI) | koji su |
| | | (%) | | prešli na |
| | | | | terapiju |
| | | | | vemurafenibom |
| | | | | (%) |
+:===========:+:=============+:===========+:==============+===============+
| 30. | dakarbazin | 75 (22) | 0.37 (0.26, | 0 (nije |
| decembar | | | 0.55) | primjenljivo) |
| 2010. | | | | |
| +--------------+------------+ | |
| | vemurafenib | 43 (13) | | |
+-------------+--------------+------------+---------------+---------------+
| 31. mart | dakarbazin | 122 (36) | 0.44 (0.33, | 50 (15%) |
| 2011. | | | 0.59) ^((w)) | |
| +--------------+------------+ | |
| | vemurafenib | 78 (23) | | |
+-------------+--------------+------------+---------------+---------------+
| 3. | dakarbazin | 175 (52) | 0.62 (0.49, | 81 (24%) |
| oktobar | | | 0.77) ^((w)) | |
| 2011. | | | | |
| +--------------+------------+ | |
| | vemurafenib | 159 (47) | | |
+-------------+--------------+------------+---------------+---------------+
| 1. Februar | dakarbazin | 200 (59) | 0.70 (0.57. | 83(25%) |
| 2012. | | | 0.87)^((w)) | |
| +--------------+------------+ | |
| | vemurafenib | 199 (59) | | |
+-------------+--------------+------------+---------------+---------------+
| 20. | dakarbazin | 236 (70) | 0.78 (0.64, | 84(25%) |
| decembar | | | 0.94)^((w)) | |
| 2012. | | | | |
| +--------------+------------+ | |
| | vemurafenib | 242 (72) | | |
+-------------+--------------+------------+---------------+---------------+

^((w)) Cenzurisani rezultati u vrijeme prelaska

Necenzurisani rezultati u vrijeme prelaska u drugu grupu: 31. Mart
2011.: HR (95% CI) = 0.47 (0.35, 0.62); 3. Oktobar 2011.: HR (95% CI) =
0.67 (0.54, 0.84); 1.Februar 2012.: HR(95%CI) = 0.76 (0.63, 0.93):
20.Decembra 2012. : HR (95%CI) = 0.79 (0.66, 0.95)

Slika 1 Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja – prethodno neliječeni
pacijenti (datum presjeka20. Decembar 2012.)

[Picture2 -umetnuti]

Tabela 8 prikazuje terapijske efekte za sve prethodno određene varijable
stratifikacije koje su ustanovljene kao prognostički faktori.

Tabela 8: Ukupno preživljavanje kod prethodno neliječenih pacijenata sa
melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju u odnosu na LDH, stadijum
tumora i ECOG status ( post-hoc analiza, 20. Decembra 2012. datum
presjeka, cenzurisani rezultati u vrijeme prelaska)

-----------------------------------------------------------------------
Varijabla N Odnos rizika 95% Interval
stratifikacije verenja
------------------- --------------- ----------------- -----------------
LDH normalan 391 0.88 0.78; 1.16

LDH ˃ ULN 284 0.57 0.44; 0.76

Stadijum 234 1.05 0.73; 1.52
IIIc/M1A/M1B

Stadijum M1C 441 0.64 0.51; 0.81

ECOG PS = 0 459 0.86 0.67; 1.10

ECOG PS = 1 216 0.58 0.42; 0.9
-----------------------------------------------------------------------

LDH: Laktat dehidrogenaza; ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group
Performans Status

Tabela 9 prikazuje ukupnu stopu preživljavanja i preživljavanje do
progresije bolesti kod prethodno neliječenih pacijenata sa melanomom
pozitivnim na BRAF V600 mutaciju.

Tabela 9: Ukupna stopa preživljavanja i preživljavanje do progresije
bolesti kod prethodno neliječenih pacijenata sa melanomom pozitivnim na
BRAF V600 mutaciju

+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | vemurafenib | dakarbazin | p-vrijednost^((x)) |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Datum presjeka 30. Decembar 2010.^((y)) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupna stopa | 48,4% | 5.5% | <0.0001 |
| odgovora | | | |
| | (41,6%, 55,2%) | (2.8%, 9,3%) | |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preživavljavanje | 0,26 | <0.0001 |
| do progresije | | |
| bolesti | (0,20, 0,33) | |
| | | |
| Koeficijent | | |
| hazardnosti | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 104 (38%) | 182 (66%) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS | 5,32 | 1,61 | |
| (mjeseci) | | | |
| | (4.86, 6.57) | (1.58, 1.74) | |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Podaci do presjeka 1. Februar 2012.^((z)) |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Preživavljavanje | 0.38 | <0.0001 |
| do progresije | | |
| bolesti | (0.32, 0.46) | |
| | | |
| Koeficijent | | |
| hazardnosti | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 277(82%) | 273(81%) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS | 6.87 | 1.64 | |
| (mjeseci) | | | |
| | (6.14, 6.97) | (1.58, 2.07) | |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

^((x)) Nestratifikovan log-rank test za PFS i Ki-kvadrat test za Ukupnu
stopu odgovora.

^((y))Od 30. Decembra 2010, ukupno je 549 pacijenata analizirano za PFS
i 439 pacijenata za Ukupnu stopu odgovora.

^((z))Od 1. Februara 2012, ukupno je 675 pacijenata analizirano za
post-hoc analizu ažuriranu za PFS.

Ukupno za 57 pacijenata, od 673 pacijenata čiji su tumori analizirani
retrospektivnim sekvencioniranjem, je prijavljeno da ima melanom sa
pozitivnom BRAF V600 mutacijom u studiji NO25026. Iako limitirana niskim
brojem pacijenata, analiza efikasnosti među ovim pacijentima sa V600K
pozitivnim tumorima ukazuje na korist od terapije vemurafenibom u smislu
OS, PFS i potvrđenog boljeg ukupnog odgovora. Nisu dostupni podaci za
pacijente sa melanomom koji ima druge BRAF V600 mutacije, osim V600E i
V600 K.

Rezultati studije faze II (NP22657)kod pacijenata koji nisu odgovorili
na bar jednu prethodnu terapiju

Multicentrična, multinacionalna studija faze II, sa jednom grupom
pacijenata, sprovedena je na 132 pacijenta koji su imali metastatski
melanom pozitivan na BRAF V600 mutaciju prema cobas 4800 BRAF V600 testu
na mutacije i koji nisu odgovorili na barem jednu prethodnu terapiju.
Medijana starosti bila je 52 godine, sa 19% pacijenata starijih od 65
godina. Većina pacijenata bili su muškarci (61 %), belci (99 %), u
stadijumu bolesti M1c (61%). Četrdeset i devet odsto pacijenata
prethodno nisu odgovorili na ≥ 2 terapije.

Sa medijanom praćenja od 12.9 mjeseci (opseg 0.6 do 20.1), primarni cilj
potvrđene najbolje ukupne stope odgovora (CR+PR), a na osnovu procjene
nezavisne komisije (IRC) bio je 53% (95% CI: 44%, 62%). Medijana ukupnog
preživljavanja bila je 15.9 mjeseci (95% CI: 11.6, 18.3). Ukupna stopa
preživljavanja nakon 6 mjeseci bila je 77% (95% CI: 70%, 85%), a nakon
12 mjeseci 58% (95% CI: 49%, 67%).

Devet od 132 pacijenta uključenih u NP22657 imalo je tumor sa pozitivnom
V600K mutacijom prema retrospektivnom Sanger sekvencioniranju. Među ovim
pacijentima, 3 je imalo PR, 3 SD, 2 su imala PD i jedan nije
procjenjivan.

Rezultati studije faze II (MO25743) kod pacijenata sa moždanim
metastazama

Sprovedena je multicentrična studija vemurafeniba, sa jednom grupom (N
=146), kod odraslih pacijenata s histološki potvrđenim metastatskim
melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 (potvrđeno testom cobas 4800
BRAF V600 Mutation Test) i moždanim metastazama. U studiji su
sudjelovale dvije kohorte u koje su se pacijenti uključivali
istovremeno:

- Prvu kohortu činili su prethodno neliječeni pacijenti (N = 90):
pacijenti koji prethodno nisu primili liječenje za moždane metastaze;
bila je dopuštena prethodna sistemska terapija za metastatski melanom
uz izuzetak BRAF inhibitora i MEK inhibitora.

- Drugu kohortu činili su prethodno liječeni pacijenti (N = 56):
pacijenti koji su prethodno primili liječenje za moždane metastaze i
kojima je bolest uznapredovala nakon tog liječenja. Pcijenti liječeni
stereotaktičkom radioterapijom (SRT) ili hirurškim zahvatom morali su
da imaju novu moždanu leziju mjerljivu prema RECIST kriterijima, koja
se razvila nakon te prethodne terapije.

U studiju je bilo uključeno ukupno 146 pacijenata. Većina pacijenata je
bila muškog pola (61,6%) i bijele rase (92,5%), a medijana uzrasta
iznosila je 54 godine (raspon: 26 do 83 godine); pacijenti su bili
ravnomjerno raspodijeljeni uizmeđu dvije kohorte. Medijana broja ciljnih
moždanih lezija na početku studije iznosila je 2 (raspon: 1 do 5) u obje
kohorte.

Primarna mjera ishoda za efikasnost u studiji je bila stopa najboljeg
ukupnog odgovora (engl. best overall response rate, BORR) u mozgu
pacijenata sa metastatskim melanomom i prethodno neliječenim moždanim
metastazama, prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela..

Sekundarne mjere ishoda uključivale su ocjenjivanje efikasnosti
vemurafeniba na osnovu BORR a u mozgu prethodno liječenih pacijenata,
trajanje odgovora, preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression-free survival, PFS) i ukupno preživljavanje (engl. overall
survival, OS) kod pacijenata sa melanomom koji je metastazirao u mozak
(vidjeti tabelu 10).

Tabela 10: Efikasnost vemurafeniba kod pacijenata sa moždanim
metastazama

+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| | 1. kohorta | 2. kohorta | Ukupno |
| | | | |
| | Bez prethodnog | Prethodno | n = 146 |
| | liječenja | liječeni | |
| | | | |
| | n = 90 | n = 56 | |
+===================+:===============:+:=============:+:=============:+
| BORR^(a) u mozgu | 16 (17,8%) | 10 (17,9%) | 26 (17,8%) |
| | | | |
| Pacijenti sa | (10,5; 27,3) | (8,9; 30,4) | (12,0; 25,0) |
| odgovorom, n (%) | | | |
| | | | |
| (95% CI)^(b) | | | |
+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Trajanje | (n = 16) | (n = 10) | (n = 26) |
| odgovora^(c) u | | | |
| mozgu (n) | 4,6 | 6,6 | 5,0 |
| | | | |
| Medijana | (2,9; 6,2) | (2,8; 10,7) | (3,7; 6,6) |
| (mjeseci) | | | |
| | | | |
| (95% CI)^(d) | | | |
+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| BORR | 26 (32,9%) | 9 (22,5%) | 35 (29,4%) |
| ekstrakranijalni, | | | |
| n (%)^(a) | | | |
+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| PFS – ukupno | 3,7 | 3,7 | 3,7 |
| | | | |
| Medijana | (3,6; 3,7) | (3,6; 5,5) | (3,6; 3,7) |
| (mjeseci)^(e) | | | |
| | | | |
| (95% CI)^(d) | | | |
+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| PFS – samo mozak | 3,7 | 4,0 | 3,7 |
| | | | |
| Medijana | (3,6; 4,0) | (3,6; 5,5) | (3,6; 4,2) |
| (mjeseci)^(e) | | | |
| | | | |
| (95% CI)^(d) | | | |
+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| OS | 8,9 | 9,6 | 9,6 |
| | | | |
| Medijana | (6,1; 11,5) | (6,4; 13,9) | (6,9; 11,5) |
| (mjeseci) | | | |
| | | | |
| (95% CI)^(d) | | | |
+-------------------+-----------------+---------------+---------------+

^(a) Stopa najboljeg ukupnog potvrđenog odgovora prema ocjeni
nezavisnog ocjenjivačkog tijela, broj pacijenata sa odgovorom, n (%)

^(b) Dvostrani Clopper-Pearsonov interval pouzdanosti (CI) od 95%

^(c) Trajanje odgovora prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela

^(d) Procjena prema Kaplan-Meierovoj metodi

^(e) Ocijenio ispitivač

Pedijatrijska populacija

Rezultati iz studije faze I (NO25390) kod pedijatrijskih pacijenata

Sprovedena je studija povećanja doze faze I u kojoj se ocjenjivala
primjena vemurafeniba kod šest adolescentnih pacijenata sa melanomom
stadijuma IIIC ili IV sa pozitivnom BRAF mutacijom V600. Svi liječeni
pacijenti imali su najmanje 15 godina i najmanje 45 kg tjelesne težine.
Tri pacijenta su liječena vemurafenibom u dozi od 720 mg dvaput na dan,
a tri pacijenta vemurafenibom u dozi od 960 mg dvaput na dan. Maksimalna
podnošljiva doza nije se mogla utvrditi. Iako su primijećeni slučajevi
prolazne regresije tumora, stepen najboljeg ukupnog odgovora (BORR)
iznosio je 0% (95% CI: 0%, 46%) na osnovu protvrđenih odgovora. Studija
je prekinuta zbog slabog uključivanja pacijenata. Vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2. Farmakokinetički podaci

Vemurafenib je supstanca klase IV (niske rastvorljivosti i
propustljivosti), prema kriterijumima opisanim u Biofarmaceutskom
sistemu klasifikacije. Farmakokinetički parametri vemurafeniba određeni
su primjenom ne-kompartmentske analize u studijama faze I i III (20
pacijenata nakon 15 dana primjene 960 mg dva puta dnevno, i 204
pacijenta u stabilnom stanju 22. dana), kao i populacionom FK analizom
korišćenjem zbirnih podataka od 458 pacijenata. Među ovim pacijentima,
457 bili su bjelci.

Resorpcija

U studiji faze I u kojojse nije kontrolisala primjena lijeka u odnosu na
unos hrane, kod četiri bolesnika koji su imali malignu bolest sa
pozitivnom BRAF V600 mutacijom, bioraspoloživost vemurafeniba u stanju
dinamičke ravnoteže kretala se u rasponu od 32% do 115% (srednja
vrijednost 64%) u odnosu na intravensku mikrodozu.

Nakon jednokratne doze od 960mg (4 tablete od 240mg) vemurafenib se
resorbuje sa medijanom Tmax od oko 4 sata. Vemurafenib ispoljava visoku
varijabilnost između pacijenata. U studiji faze II PIK_(0-8h) i C_(max)
prvog dana bili su 22.1±12.7 µg.h/mL i 4.1±2.3µg/mL. Akumulacija se
javlja nakon višestrukog doziranja dva puta dnevno. U ne-kompartment
analizi, nakon doze od 960 mg vemurafeniba dva puta dnevno odnos
15.dan/1. dan je u opsegu 15 do 17 puta za PIK, i 13 do 14 puta za
C_(max), a PIK_(0-8h) i C_(max) su 380.2± 143.6 µg.h/mL i 56.7 ± 21.8
µg/mL, respektivno, pri uslovima u stanju ravnoteže.

Hrana (veoma mastan obrok) povećava relativnu bioraspoloživost
pojedinačne doze od 960mg vemurafeniba. Prosječni geometrijski odnos
između stanja na gladno i sito (fed and fasted states) za C_(max) i PIK
je 2.5 i 4.6 do 5.1 puta, respektivno. Medijana T_(max) je povećana sa 4
na 7.5 sati kada je pojedinačna doza vemurafeniba uzeta sa hranom.

Uticaj hrane na stanje ravnoteže vemurafeniba trenutno nije poznato.
Konzistentno uzimanje vemurafeniba na prazan želudac može dovesti do
značajnog smanjena stanja ravnoteže u odnosu na konzistentan uzimanje
vemurafeniba sa obrokom ili u kratkom vremenu nakon obroka. Povremeno
uzimanje vemurafeniba na prazan želudac, očekuje se da će imati
limitaran uticaj na stanje ravnoteže zbog visoke akumulacije
vemurafeniba u stanju ravnoteže. Podaci o bezbjednosti i efikasnosti
prikupljeni su iz pivotalnih studija od pacijenata koji su uzimali
vemurafenib sa ili bez hrane.Varijabilnost u koncentraciji može se
takođe javiti zbog razlika u sadržaju gastrointestinalne tečnosti,
volumenu, pH, motilitetu i vremenu prolaska i sastavu žuči.

U stanju ravnoteže, srednja koncentracija vemurafeniba u plazmi je
stabilna tokom 24-časovnog intervala, kao što je navedeno srednjim
odnosom od 1.13 između koncentracije u plazmi prije i 2-4 sata nakon
jutarnje doze.

Nakon oralne primjene, procjenjuje se da je stepen resorpcije konstantan
za populaciju pacijenata sa metastatskim melanomom 0.19 hr⁻¹ (sa 101%
varijabilnosti između pacijenata).

Distribucija

Procjenjuje se da je populacioni volumen distribucije vemurafeniba kod
pacijenata sa metastatskim melanomom 91 L (sa 64.8% varijabilnosti
između pacijenata). In vitro se vemurafenib u velikoj mjeri vezuje za
proteine plazme (>99%).

Biotransformacija

Relativni odnos vemurafeniba i njegovih metabolita procjenjivan je u
studiji balansa mase na ljudima, sa pojedinačnom dozom oralno datog
¹⁴C-markiranog vemurafeniba. CYP3A4 je primarni enzim odgovoran za
metabolizam vemurafeniba in vitro. Konjugovani metaboliti
(glukuronidacija i glikozilacija) takođe su identifikovani kod ljudi.
Ipak, predominantno se u plazmi nalazio polazni molekul (95%). Iako se
čini da metabolizam ne dovodi do relevantnih količina metabolita u
plazmi, značaj metabolizma za ekskreciju ne može se isključiti.

Eliminacija

Procenjuje se da je populacioni klirens vemurafeniba kod pacijenata sa
metastatskim melanomom 29.3 L/dan (sa 31.9% varijabilnosti između
pacijenata). Populaciono poluvrijeme eliminacije procjenjeno
populacionom FK analizom za vemurafenib iznosi 51.6 sati (procjenjuje se
da su 5. i 95. percentil opsega za individualno poluvrijeme eliminacije
29.8 – 119.5 sati).

U studiji balansa tjelesne mase, kod ljudi sa oralno primjenjenim
vemurafenibom, prosječno 95% doze se izluči tokom18 dana. Većina
materija koji potiče od vemurafeniba (94%) izluči se fecesom, a ˂1%
urinom. Čini se da bubrežna ekskrecija nije od značaja za eliminaciju
vemurafeniba, dok bilijarna ekskrecija nepromjenjene supstance može biti
važan put eliminacije. Vemurafenib je supstrat i inhibitor P-gp in
vitro.

Posebne grupe pacijenata

Stariji

Na osnovu populacione FK analize, starost nema statistički značajan
efekat na farmakokinetiku vemurafeniba.

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je vidljivi klirens
(CL/F) 17% veći, a vidljivi volumen distribucije (V/F) 48% veći kod
muškaraca nego kod žena. Nije jasno da li je u pitanju efekat pola ili
veličine tjela. Ipak, razlike u koncentraciji nisu dovoljno velike da
opravdaju prilagođavanje doze na osnovu veličine tla ili pola.

Oštećenja bubrega

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi korišćenjem podataka iz
kliničkih studija sa pacijentima sa metastatskim melanomom, blago i
umjereno oštećenje bubrega nije imalo uticaja na vidljivi klirens
vemurafeniba (klirens kreatinina ˃40ml/min). Ne postoje podaci za
pacijente sa ozbiljnim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Na osnovu pretkliničkih podataka i studije balansa tjelesne mase,
najveći deo vemurafeniba se eliminiše preko jetre. U populacionoj
farmakokinetičkoj analizi korišćenjem podataka iz kliničkih studija sa
pacijentima sa metastatskim melanomom, povećanja ALT i AST do tri puta u
odnosu na gornju granicu nije imalo uticaja na vidljivi klirens
vemurafeniba. Podaci nisu dovoljni da se procjeni efekat metaboličkih
ili ekskretornih hepatičkih oštećenja na farmakokinetiku vemurafeniba
(vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Pedijatrijski pacijenti

Ograničeni farmakokinetički podaci prikupljeni kod šest adolescentnih
pacijenata uzrasta između 15 i 17 godina sa melanomom stadija IIIC ili
IV sa pozitivniom na BRAF mutacijuom V600 ukazuju na to da su
farmakokinetičke karakteristike vemurafeniba kod adolescenata u načelu
slične onima kod odraslih. Vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički bezbjedonosni profil vemurafeniba procjenjivan je na
pacovima, psima i zečevima.

Toksikološke studije ponovljenih doza identifikovale su jetru i kostnu
srž kao ciljne organe kod pasa. Reverzibilni toksični efekti
(hepatocelularna nekroza i degeneracija) na jetru pri koncentracijama
ispod anticipirane kliničke koncentracije (na osnovu poređenja PIK)
zabilježeni su u 13-nedjeljnoj studiji na psima. Fokalna nekroza kostne
srži zabilježena je kod jednog psa u prijevremeno završenoj
39-nedjeljnoj studiji primjene lijeka dva puta dnevno na psima, pri
koncentracijama sličnim anticipiranim kliničkim koncentracijama (na
osnovu poređenja PIK). U in vitro studiji citotoksičnosti na kostnu srž,
blaga citotoksičnost primjećena je kod nekih limfo-hematopoetskih
ćelijskih populacija kod pacova, pasa i ljudi u klinički relevantnim
koncentracijama.

Vemurafenib je ispoljio fototoksičnost, in vitro, na kulturi murino
fibroblasta nakon UVA zračenja, ali ne i in vivo u studiji na pacovima u
dozi do 450 mg/kg/dan (pri koncentracijama ispod anticipirane kliničke
koncentracije (na osnovu poređenja PIK).

Nisu sprovođene specifične studije na životinjama sa vemurafenibom u
cilju procjene uticaja na fertilitet. Ipak, u toksikološkim studijama
ponovljenih doza nisu nađeni histopatološki nalazi na reproduktivnim
organima kod mužjaka i ženki pacova i pasa u dozama do 450 mg/kg/dan
(pri koncentracijama ispod anticipirane kliničke koncentracije na osnovu
poređenja PIK). Nije zabilježena teratogenost u studijama embriofetalnog
razvoja kod pacova i zečeva u dozama do respektivno 250 mg/kg/dan i 450
mg/kg/dan koje dovode do koncentracija ispod anticipirane kliničke
koncentracije (na osnovu poređenja PIK). Ipak, koncentracije u studijama
embriofetalnog razvoja bile su ispod kliničkih koncentracija na osnovu
poređenja PIK, pa je stoga teško definisati u kojoj mjeri ovi rezultati
mogu biti ekstrapolirani na ljude. Stoga efekat vemurafeniba na fetus ne
može biti isključen. Studije prije- i postnatalnog razvoja nisu
sprovođene.

Znaci genotoksičnosti nisu nađeni u in vitro testovima (bakterijska
mutacija [AMES test], aberacija humanih limfocitnih hromozoma), niti u
in vivo mikronucleus testu kostne srži pacova sprovedenom sa
vemurafenibom.

Studije karcinogenosti nisu sprovođene sa vemurafenibom.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete

Kroskarmeloza natrijum

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat

Hidrokspropilceluloza

Film obloga

Polivinil alkohol

Titan dioksid (E171)

Makrogol 3350

Talk

Gvožđe oksid, crveni (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/Aluminijum perforirani blister,
djeljiv na pojedinačne doze, sa 8 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7
blistera sa po 8 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za
lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek uništava se u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Hoffmann – La Roche Ltd. dio stranog društva Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/2787 - 6621

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 27.06.2013. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 27.05.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Oktobar, 2024. godine