Zeffix uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
ZEFFIX, 100 mg, film tableta
INN: lamivudin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta lijeka ZEFFIX sadrži 100 mg lamivudina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Bikonveksne film tablete oblika kapsule, boje karamela, dimenzija
približno 11 mm x 5 mm i sa ugraviranom oznakom "GX CG5" sa jedne strane
tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primjena lijeka ZEFFIX je indikovana u terapiji hroničnog hepatitisa B
kod odraslih osoba sa:
- kompenzovanim oboljenjem jetre, sa dokazanom aktivnom replikacijom
virusa, trajno povišenim nivoom alanin aminotransferaze (ALT) u serumu
i histološki dokazanom aktivnom inflamacijom jetre i/ili fibrozom.
Započinjanje liječenja lamivudinom je potrebno uzeti u obzir samo kada
upotreba alternativnih antivirotika sa višom genetičkom barijerom nije
dostupna ili nije odgovarajuća (vidjeti dio 5.1).
- dekompenzovanim oboljenjem jetre u kombinaciji s drugim lijekom bez
ukrštene rezistencije na lamivudin (vidjeti dio 4.2).
4.2. Doziranje i način primjene
Primjena terapije lijekom ZEFFIX bi trebalo da bude inicirana od strane
ljekara sa iskustvom u liječenju hroničnog hepatitisa B.
Doziranje
Odrasle osobe:
Preporučena doza lijeka ZEFFIX je 100 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre, lamivudin bi uvijek
trebalo primjenjivati u kombinovanoj terapiji sa drugim lijekom bez
ukrštene rezistencije na lamivudin, u cilju smanjenja rizika od nastanka
rezistencije na lamivudin i postizanja brze virusne supresije.
Trajanje terapije:
Nije poznato opimalno trajanje terapije.
- Kod HBeAg pozitivnih pacijenata s hroničnim hepatitisom B (HHB), bez
ciroze, terapiju bi trebalo primijeniti tokom perioda od najmanje 6-12
mjeseci nakon što je potvrđena serokonverzija HBeAg ( nestanak HBeAg i
HBV DNK, uz pojavu HBeAb), u cilju ograničenja rizika od virološkog
relapsa, ili do HbsAg serokonverzije ili do gubitka efikasnosti
(vidjeti dio 4.4). Nakon prekida primjene terapije trebalo bi redovno
pratiti nivo ALT i HBV DNK u serumu, u cilju otkrivanja kasnog oblika
virološkog relapsa.
- Kod HBeAg negativnih pacijenata s hroničnim hepatitisom B HHB
(pre-core mutanata) bez ciroze, terapiju bi trebalo primijeniti bar do
HBs serokonverzije ili do postojanja dokaza o gubitku efikasnosti. Kod
produžene terapije, preporučuje se redovna provjera stanja pacijenta,
u cilju potvrde opravdanosti nastavka primjene odabrane terapije kod
pacijenta.
- Kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili cirozom, kao i
kod pacijenata sa transplantovanom jetrom ne savjetuje se prekid
primjene terapije (vidjeti dio 5.1).
U slučaju prekida primjene terapije lamivudinom, potrebno je periodično
pratiti stanje pacijenata, u cilju otkrivanja znakova rekurentnog
hepatitisa (vidjeti dio 4.4).
Klinička rezistencija:
Kod HBeAg pozitivnih ili HbeAg negativnih pacijenata s hroničnim
hepatitisom B (HHB), razvoj YMDD (tirozin-metionin-aspartat-aspartat)
mutiranog HBV-a može imati za posljedicu slabljenje terapijskog odgovora
na lamivudin, na što ukazuje povišenje nivoa HBV DNK i ALT u odnosu na
vrijednosti dobijene tokom prethodne primjene terapije. U cilju
smanjenja rizika od nastanka rezistencije kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje monoterapija lamivudinom, potrebno je razmotriti zamjenu
terapije alternativnim lijekom ili dodavanje drugog lijeka bez unakrsne
rezistencije na lamivudin na osnovu terapijskih vodiča u slučaju da nivo
HBV DNK u serumu ostaje detektibilan u 24. nedjelji terapije i kasnije
(vidjeti dio 5.1.).
Za liječenje pacijenata koji su istovremeno inficirani sa HIV-om i
primaju ili je u planu da prime terapiju koja uključuje lamivudin ili
kombinaciju lamivudin-zidovudin, ne treba mijenjati dozu lamivudina
propisanu za liječenje HIV infekcije (uobičajeno 150 mg/dva puta dnevno
u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima).
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje bubrega
Serumske koncentracije lamivudina (PIK) su povišene kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oštećenjem bubrega usljed smanjenog renalnog
klirensa. Stoga bi doziranje trebalo smanjiti kod pacijenata čiji je
klirens kreatinina < 50 ml/minut. Kada je potrebna primjena doza
lamivudina ispod 100 mg, trebalo bi primijeniti rastvor za oralnu
primjenu lijeka ZEFFIX radi lakšeg doziranja (vidjeti tabelu 1 navedenu
u daljem tekstu).
Tabela 1: Doziranje lijeka ZEFFIX kod pacijenata sa smanjenim renalnim
klirensom
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| Klirens | Prva doza lijeka | Doza održavanja |
| kreatinina | ZEFFIX, | |
| | | jednom dnevno |
| ml/min | rastvor za oralnu | |
| | primjenu* | |
+:===================+:=======================+:======================+
| 30 do < 50 | 20 ml (100 mg) | 10 ml (50 mg) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| 15 do < 30 | 20 ml (100 mg) | 5 ml (25 mg) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| 5 do < 15 | 7 ml (35 mg) | 3 ml (15 mg) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| < 5 | 7 ml (35 mg) | 2 ml (10 mg) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
* lijek ZEFFIX, rastvor za oralnu primjenu sadrži 5 mg/ml lamivudina.
Napomena: farmaceutski oblik rastvor za oralnu primjenu nije
registrovan u Crnoj Gori
Dostupni podaci, dobijeni kod pacijenata na intermitentnoj hemodijalizi
(4 sata dijalize ili kraće, 2-3 puta nedjeljno), ukazuju da nakon
inicijalnog smanjenja doze lamivudina u zavisnosti od klirensa
kreatinina, nije potrebno dodatno podešavanje doze za vrijeme dijalize.
Oštećenje jetre
Podaci dobijeni kod pacijenata sa oštećenjem jetre, uključujući
pacijente sa terminalnim oboljenjem jetre koji čekaju na
transplantaciju, ukazuju da hepatička disfunkcija nema značajnog uticaja
na farmakokinetiku lamivudina. Na osnovu navedenih podataka, nije
potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem jetre, izuzev u
slučaju da je navedeno oštećenje udruženo sa oštećenjem bubrega.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata normalno starenje praćeno slabljenjem bubrežne
funkcije nema klinički značajni efekat na izloženost lamivudinu, osim
kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min.
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene lijeka ZEFFIX kod
odojčadi, djece i adolescenata mlađih od 18. godine života. Trenutno
dostupni podaci su opisani u dijelu 4.4 i dijelu 5.1, ali nije moguće
dati preporuke o doziranju u navedenoj terapijskoj grupi.
Način primjene
Oralna upotreba.
Lijek ZEFFIX se može upotrebljavati uz obrok ili nezavisno od njega.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka ZEFFIX je kontraindikovana kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Egzacerbacije hepatitisa
Egzacerbacije tokom primjene terapije
Spontane egzacerbacije hroničnog hepatitisa B su relativno česte i
karakterišu se prolaznim povišenjem nivoa ALT u serumu. Nakon
započinjanja primjene antivirusne terapije, nivo ALT u serumu se može
povećati kod pojedinih pacijenata, sa opadanjem nivoa HBV DNK u serumu.
Kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre, navedeno povišenje
nivoa ALT u serumu generalno nije udruženo sa povišenjem koncentracija
bilirubina u serumu ili znacima hepatičke dekompenzacije.
Subpopulacije HBV sa smanjenom osjetljivošću na lamivudin (YMDD mutant
HBV) identifikovane su pri produženoj primjeni terapije. Kod pojedinih
pacijenata razvoj YMDD mutanta HBV može dovesti do egzacerbacije
hepatitisa, što se prvenstveno detektuje povišenjem nivoa ALT u serumu i
ponovnim javljanjem HBV DNK (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata sa YMDD
mutantom HBV bi trebalo razmotriti mogućnost zamjene terapije sa
alternativnim lijekom bez unakrsne rezistencije na lamivudin ili
dodavanje drugog lijeka na osnovu terapijskih vodiča (vidjeti dio 5.1).
Egzacerbacije nakon prekida primjene terapije
Uočena je pojava akutne egzacerbacije hepatitisa kod pacijenata kod
kojih je prekinuta primjena terapije hepatitisa B, koja se obično
detektuje povišenjem nivoa ALT u serumu i ponovnim javljanjem HBV DNK. U
okviru faze III kontrolisanih kliničkih ispitivanja bez primjene aktivne
terapije, učestalost postterapijskog povišenja nivoa ALT (više od
trostrukog povišenja u odnosu na osnovnu vrijednost) bila je viša kod
pacijenata liječenih lamivudinom (21%), u poređenju sa pacijentima kod
kojih je primijenjen placebo (8%). Međutim, procenat pacijenata kod
kojih se javilo postterapijsko povišenje nivoa ALT udruženo sa
povišenjem nivoa bilirubina je bio nizak i sličan u obje terapijske
grupe. Vidjeti Tabelu 3 u dijelu 5.1 za više informacija o učestalosti
postterapijskog povišenja nivoa ALT. Kod pacijenata liječenih
lamivudinom, većina postterapijskih povišenja ALT su se javila između 8
i 12 nedjelja nakon prekida primjene terapije. Najveći broj slučajeva je
bio samoograničavajući, međutim, uočena je pojava pojedinih fatalnih
ishoda. U slučaju prekida primjene lijeka ZEFFIX, potrebno je povremeno
praćenje kliničkog stanja pacijenata, kao i određivanje testova
hepatičke fukcije u serumu (nivo ALT i bilirubina), tokom najmanje
četiri mjeseca, a potom ukoliko je klinički indikovano.
Egzacerbacije kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom
Primaoci transplantata i pacijenti sa dekompenzovanom cirozom se nalaze
pod višim rizikom od javljanja aktivne replikacije virusa. Usljed
ograničene funkcije jetre kod navedenih pacijenata, reaktivacija
hepatitisa pri prekidu primjene lamivudina ili gubitak efikasnosti tokom
primjene terapije mogu indukovati nastanak teške, pa i fatalne
dekompenzacije. Kod navedenih pacijenata bi trebalo kontrolisati
kliničke, virološke i serološke parametre udružene sa hepatitisom B,
funkcijom jetre i bubrega, kao i antivirusni odgovor u toku liječenja
(najređe svakog mjeseca) i, u slučaju prekida primjene terapije iz bilo
kog razloga, najmanje 6 mjeseci nakon prekida primjene terapije.
Laboratorijski prarametri koje je potrebno kontrolisati bi trebalo da
obuhvate (kao minimum) nivo ALT, bilirubina, albumina, uree, kreatinina
u serumu i virološki status: HBV antigen/antitijelo, kao i serumske
koncentracije HBV DNK, ukoliko je moguće. Češće i prema potrebi bi
trebalo kontrolisati stanje pacijenata kod kojih se jave znaci hepatičke
insuficijencije tokom ili nakon liječenja.
Nema dovoljno podataka o koristi ponovnog otpočinjanja primjene terapije
lamivudinom kod pacijenata kod kojih se javi razvoj znakova rekurentnog
hepatitisa nakon primjene terapije.
Mitohondrijalna disfunkcija
Pokazano je da primjena nukleozidnih i nukleotidnih analoga u uslovima
in vitro i in vivo uzrokuje različiti stepen mitohondrijalnog oštećenja.
Bilo je izvještaja o pojavi mitohondrijalne disfunkcije kod odojčadi
izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidih analoga.
Najznačajnija prijavljena neželjena dejstva su hematološki poremećaji
(anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlipazemija).
Prijavljena je pojava pojedinih neuroloških poremećaja kasnog nastanka
(hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Neurološki poremećaji
mogu biti prolaznog ili trajnog karaktera. Stanje svakog djeteta,
izloženog in utero dejstvu nukleozidnih i nukleotidnih analoga, potrebno
je da bude praćeno klinički i laboratorijski i potrebno je da u
potpunosti bude ispitana mogućnosti javljanja mitohondrijane disfunkcije
u slučajevima kada se jave odgovarajući znaci ili simptomi.
Pedijatrijski pacijenti
Lamivudin je primijenjen kod djece (uzrasta 2 godine života i starije) i
adolescenata sa kompenzovanim hroničnim hepatitisom B. Međutim, zbog
ograničenosti podataka, trenutno se ne preporučuje primjena lamivudina u
navedenoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Delta hepatitis ili hepatitis C
Nije ustanovljena efikasnost primjene lamivudina kod pacijenata
istovremeno inficiranih Delta hepatitis virusom ili hepatitis C virusom
i stoga se savjetuje oprez.
Imunosupresivni ljekovi
Podaci o primjeni lamivudina kod HBeAg negativnih (pre-core mutant)
pacijenata kao i kod pacijenata kod kojih se istovremeno primjenjuju
imunosupresivni ljekovi, uključujući i hemoterapiju karcinoma su
ograničeni. Kod navedenih pacijenata je potrebno primjenjivati lamivudin
uz oprez.
Praćenje
Stanje pacijenata bi trebalo redovno kontrolisati u toku primjene lijeka
ZEFFIX. Koncentracije ALT i HBV DNK u serumu bi trebalo pratiti svaka
tri mjeseca, a kod HBeAg pozitivnih pacijenata nivo HBeAg bi trebalo
provjeravati svakih 6 mjeseci.
Istovremena infekcija HIV-om
U terapiji pacijenata koji su istovremeno inficirani HIV-om, kojima se
trenutno primjenjuje ili se planira primjena terapije lamivudinom ili
kombinovane terapije lamivudinom/zidovudinom, trebalo bi održati dozu
lamivudina propisanu u terapiji HIV infekcije (obično 150 mg/dva puta
dnevno u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima). Kod
pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om, kod kojih nije potrebna
primjena antiretrovirusne terapije, postoji rizik od ja mutacije HIV-a,
pri monoterapiji lamivudinom za liječenje hroničnog hepatitisa B.
Transmisija hepatitisa B
Ograničeni su podaci o maternalno-fetalnoj transmisiji hepatitis B
virusa kod trudnica kojima se primjenjuje terapija lamivudinom. Potrebno
je pratiti standardne preporučene procedure u imunizaciji djece protiv
virusnog hepatitisa B.
Pacijente bi trebalo upozoriti da nije dokazano da liječenje lamivudinom
smanjuje rizik od prenošenja virusa hepatitisa B na druge osobe i da je
stoga potrebno preduzeti odgovarajuće mjere opreza.
Interakcije sa drugim ljekovima
Lijek ZEFFIX ne bi trebalo primjenjivati sa drugim ljekovima koji sadrže
lamivudin ili ljekovima koji sadrže emtricitabin (vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se primjena lamivudina sa kladribinom u kombinovanoj
terapiji (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Klinička ispitivanja interakcije su sprovedena isključivo kod odraslih
osoba.
Vjerovatnoća metaboličkih interakcija je mala usljed ograničenog
metabolizma i vezivanja za proteine plazme, kao i gotovo potpune
eliminacije nepromijenjene supstance putem bubrega.
Lamivudin se pretežno izlučuje aktivnom organskom katjonskom sekrecijom.
Potrebno je imati u vidu mogućnost nastanka interakcija sa drugim
ljekovima koji se primjenjuju istovremeno, posebno kada je njihov glavni
put eliminacije aktivna renalna sekrecija putem transportnog sistema
organskih katjona, npr. trimetoprim. Drugi ljekovi (npr. ranitidin,
cimetidin) se eliminišu samo djelimično putem navedenog mehanizma i za
njih je pokazano da ne stupaju u interakciju sa lamivudinom.
Malo je vjerovatno da supstance za koje je pokazano da se izlučuju
pretežno putem aktivnog transporta organskih anjona ili glomerularnom
filtracijom stupaju u interakcije sa lamivudinom od kliničkog značaja.
Primjena trimetoprim/sulfometokszola u dozi od 160 mg/800 mg povećava
izloženost lamivudinu do približno 40%. Lamivudin nije ispoljio dejstvo
na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfometoksazola. Međutim, nije
neophodno podešavanje doze lamivudina, osim u slučaju da pacijent ima
oštećenje bubrega.
Umjereno povećanje C_(max) (28%) uočeno je kod zidovudina prilikom
primjene sa lamivudinom; međutim, ukupna izloženost (PIK) nije bila
značajno promijenjena. Zidovudin nije ispoljavao dejstvo na
farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2).
Lamivudin nije stupao u farmakokinetičku interakciju sa alfa
interferonom, prilikom istovremene primjene oba lijeka. Nije uočena
pojava neželjenih interakcija od kliničkog značaja kod pacijenata koji
su primijenili lamivudin istovremeno sa uobičajeno korišćenim
imunosupresivima (npr. ciklosporin A). Međutim, nijesu sprovedena
uobičajena klinička ispitivanja interakcija.
Emtricitabin
Lijek ZEFFIX, zbog sličnosti, ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa
ostalim analozima citidina, poput emtricitabina. Pored toga, lijek
ZEFFIX ne bi trebalo uzimati sa drugim ljekovima koji sadrže lamivudin
(vidjeti dio 4.4).
Kladribin
U uslovima in vitro lamivudin inhibira intracelularnu fosforilaciju
kladribina, dovodeći do potencijalnog rizika za gubitak efikasnosti
kladribina, u slučaju primjene u kombinovanoj terapiji, u kliničkim
uslovima. Pojedina klinička saznanja takođe podržavaju mogućnost
interakcije između lamivudina i kladribina. Stoga se ne preporučuje
istovremena primjena lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.4).
Sorbitol
Istovremena primjena rastvora sorbitola (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) sa
pojedinačnom dozom lamivudina od 300 mg u obliku oralnog rastvora
(dnevna doza za odrasle kod HIV infekcije) dovodi do dozno-zavisnog
smanjenja izloženosti lamivudinu od 14%, 32% i 36% (PIK_(∞)) i smanjenja
C_(max) lamivudina od 28%, 52% i 55% kod odraslih. Kada je moguće,
izbjegavati hroničnu istovremenu primjenu lijeka ZEFFIX sa ljekovima
koji sadrže sorbitol ili druge osmotski aktivne polialkohole ili
monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). U
slučajevima kada se navedena hronična istovremena primjena ne može
izbjeći, potrebno je uzeti u obzir češće praćenje nivoa HBV virusa.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
U studijama sprovedenim na životinjama sa lamivudinom, pokazano je
povećanje smrtnosti ranih embriona kunića, ali ne i pacova (vidjeti dio
5.3). Pokazano je da se prenos lamivudina kroz placentu događa i kod
ljudi.
Dostupni podaci kod ljudi iz registra trudnoća u kojima su primjenjivani
antiretrovirusni ljekovi su pokazali više od 1000 ishoda iz prvog
trimestra i više od 1000 ishoda nakon izloženosti iz drugog i trećeg
trimestra kod trudnica, koji ne ukazuju na malformativni i feto/natalni
efekat. Manje od 1% navedenih žena je bilo liječeno od HBV, dok je
većina bila liječena od HIV infekcije višim dozama ljekova ili drugim
konkomitantnim terapijskim režimima. Lijek ZEFFIX može biti korišćen
tokom trudnoće ukoliko je to klinički opravdano.
Kod pacijentkinja liječenih lamivudinom, koje su naknadno ostale u
drugom stanju, potrebno je uzeti u obzir mogućnost javljanja rekurentnog
hepatitisa nakon prekida terapije lamivudinom.
Dojenje
Na osnovu podataka dobijenih kod više od 200 parova majka/dijete
liječenih od HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina kod
odojčadi majki koje su liječene od HIV infekcije su bile veoma niske
(manje od 4% serumskih koncentracija majke) i progresivno su se
smanjivale do nedetektabilnih nivoa kada bi odojčad dostigla uzrast od
24 nedjelje. Ukupna količina lamivudina koju odojče unese je veoma niska
i stoga je vjerovatno da ima za posljedicu izloženost koja ispoljava
suboptimalno antivirusno dejstvo. Postojanje hepatitisa B kod majke ne
predstavlja kontraindikaciju za dojenje, ukoliko je novorođenče
adekvatno tretirano u cilju prevencije hepatitisa B na rođenju, i nema
dokaza da niska koncentracija lamivudina u humanom mlijeku vodi do
pojave neželjenih reakcija kod odojčadi. Stoga se dojenje može
razmotriti kod dojilja, koje su liječene lamivudinom u terapiji HBV
infekcije, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist od
primjene terapije za ženu. U slučaju maternalne transmisije HBV
infekcije, uprkos odgovarajućoj profilaksi, potrebno je razmotriti
prekid dojenja u cilju smanjenja rizika od nastanka mutanata
rezistentnih na lamivudin kod djeteta.
Plodnost
Ispitivanja reprodukcije na životinjama nijesu pokazala efekat na
plodnost mužjaka niti ženki (vidjeti dio 5.3).
Mitohondrijalna disfunkcija
Pokazano je da primjena nukleozidnih i nukleotidnih analoga u uslovima
in vitro i in vivo uzrokuje različiti stepen mitohodnrijalnog oštećenja.
Bilo je izvještaja o pojavi mitohondrijalne disfunkcije kod odojčadi
izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidih analoga (vidjeti
dio 4.4).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijentima je potrebno reći da su tokom liječenja lamivudinom
prijavljivani malaksalost i umor. Prilikom razmatranja sposobnosti
pacijenta za upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama, trebalo
bi imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih reakcija
lamivudina.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Učestalost pojave neželjenih dejstava i poremećaja rezultata
laboratorijskih analiza (sa izuzetkom povišenja nivoa ALT i CPK, vidjeti
u daljem tekstu) bila je slična kod pacijenata liječenih placebom i
pacijenata liječenih lamivudinom. Najčešće zabilježena neželjena dejstva
bila su malaksalost i zamor, infekcije respiratornog trakta, osjećaj
nelagodnosti u grlu i tonzilama, glavobolja, nelagodnost i bolovi u
trbuhu, mučnina, povraćanje i dijareja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u daljem tekstu klasifikovane su prema
sistemima organa i učestalosti. Neželjene reakcije su podijeljene prema
učestalosti, samo ukoliko se smatra da je njihova pojava moguće uzročno
povezana sa primjenom lamivudina.. Učestalosti su definisane kao: veoma
često (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dosupnih podataka).
Kategorije učestalosti neželjenih reakcija se najvećim dijelom zasnivaju
na iskustvu iz kliničkih ispitivanja, uključujući ukupno 1171 pacijenata
sa hroničnim hepatitisom B, kojima je primijenjen lamivudin u dozi od
100 mg.
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema: |
+:====================================+:====================================+
| Nepoznato | Trombocitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Metabolizam i poremećaji ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko | Laktatna acidoza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Imunološki poremećaji: |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Angioedem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji: |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Povišenje nivoa ALT (vidjeti dio |
| | 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Egzacerbacija hepatitisa, primarno detektovanog povišenjem nivoa ALT u |
| serumu, bila je prijavljena “tokom primjene terapije” i nakon povlačenja |
| lamivudina iz terapije. Većina dejstava je bila samoograničavajućeg |
| karaktera, međutim pojava fatalnih ishoda je uočena veoma rijetko |
| (vidjeti dio 4.4). |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Osip, svrab |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva : |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Povišenje nivoa CPK |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Mišićni poremećaji, uključujući |
| | mijalgiju i grčeve* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Rabdomioliza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
* U okviru Faze III kliničkog ispitivanja, učestalost uočena u grupi
liječenoj lamivudinom nije bila viša od učestalosti uočenoj u placebo
grupi
Pedijatrijska populacija
Na osnovu ograničenih podataka kod djece uzrasta od 2 do 17 godina,
nijesu identifikovani novi bezbjedonosni rizici u poređenju sa
odraslima.
Ostale posebne populacije
Kod pacijenata sa HIV infekcijom bilo je izvještaja o slučajevima
pankreatitisa i periferne neuropatije (ili parestezije). Kod pacijenata
sa hroničnim hepatitisom B nije uočena razlika u učestalosti navedenih
događaja između pacijenata liječenih placebom i lamivudinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Primjena lamivudina u veoma visokim dozama u okviru akutnih ispitivanja
na životinjama nije pokazala postojanje organske toksičnosti. Dostupni
su ograničeni podaci o posljedicama akutne ingestije prekomjernih doza
kod ljudi. Nije bilo fatalnih ishoda i pacijenti su se oporavili. Nakon
navedenih predoziranja nijesu identifikovani specifični znaci i
simptomi.
U slučaju predoziranja, stanje pacijenta bi trebalo kontrolisati i po
potrebi primijeniti standardnu suportivnu terapiju. S obzirom na to da
se lamivudin može dijalizovati, trebalo bi primijeniti kontinuiranu
hemodijalizu u liječenju predoziranja, iako navedeno nije ispitano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne
transkriptaze
ATC kod: J05AF05
Mehanizam dejstva
Lamivudin je antivirotik, koji djeluje na virus hepatitisa B u svim
ispitivanim ćelijskim linijama i kod eksperimentalno inficiranih
životinja.
Lamivudin se metaboliše od strane zaraženih i nezaraženih ćelija do
trifosfatnog derivata (TP) koji predstavlja aktivni oblik polaznog
jedinjenja. Intracelularno poluvrijeme eliminacije trifosfata u
hepatocitima iznosi 17 - 19 časova u uslovima in vitro. Lamivudin-TP
djeluje kao supstrat za HBV polimerazu.
Dalje formiranje virusne DNK se blokira inkorporacijom lamivudina-TP u
lanac i posljedičnim prekidanjem lanca.
Lamivudin-TP ne interferira sa normalnim ćelijskim metabolizmom
deoksinukleotida. On je takođe slab inhibitor alfa- i beta-polimeraza
DNK sisara. Osim toga, lamivudin-TP ispoljava slab uticaj na sadržaj DNK
ćelija sisara.
U ispitivanjima potencijalnih dejstava supstance na strukturu
mitohondrija i sadržaj i funkciju DNK, lamivudin nije ispoljio značajna
toksična dejstva. On posjeduje veoma mali potencijal za smanjenje
sadržaja mitohondrijalne DNK, ne ugrađuje se trajno u mitohondrijalnu
DNK i ne djeluje kao inhibitor mitohondrijalne DNK gama-polimeraze.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Iskustvo kod pacijenata sa HBeAg pozitivnim HHB i kompenzovanim
oboljenjem jetre
U kontrolisanim ispitivanjima, jednogodišnje liječenje lamivudinom
značajno je suprimiralo HBV DNK replikaciju [34-57% pacijenata nalazilo
se ispod granica detekcije (Abbot Genostics hibridizaciona analiza, LLOD
< 1,6 pg/ml)], normalizovalo je nivo ALT u serumu (40-72% pacijenata),
indukovalo je HBeAg serokonverziju (gubitak HBeAg i detekcija HBeAb uz
gubitak HBV DNK [konvencionalnom analizom], 16-18% pacijenata),
poboljšalo je histološki nalaz (38-52% pacijenata imalo je smanjenje od
≥ 2 stepena u Knodellovom indeksu histološke aktivnosti [HAI]) i
smanjilo je napredovanje fibroze (kod 3-17% pacijenata) i napredovanje
ka cirozi.
Kontinuirano liječenje lamivudinom u toku dodatne 2 godine kod
pacijenata kod kojih nije došlo do postizanja HBeAg serokonverzije u
inicijalnoj godini kontrolisanog ispitivanja, imalo je za posljedicu
dalje poboljšanje progresivne fibroze. Kod pacijenata sa YMDD mutantom
HBV, 41/82 (50%) pacijenata je imalo poboljšanje stepena inflamacije
jetre i 40/56 (71%) pacijenata bez YMDD mutanta HBV imalo je
poboljšanje. Zaustavljanje progresivne fibroze registrovano je kod 19/30
(63%) pacijenata bez YMDD mutanta i 22/44 (50%) pacijenata sa mutantom.
Pet procenata (3/56) pacijenata bez YMDD mutanta i 13% (11/82)
pacijenata sa YMDD mutantom pokazalo je pogoršanje hepatičke inflamacije
u poređenju sa stanjem prije liječenja. Progresija ka cirozi
registrovana je kod 4/68 (6%) pacijenata sa YMDD mutantom, dok ni kod
jednog pacijenta bez mutanta nije došlo do progresije ka cirozi.
U okviru opsežne studije terapije kod pacijenata azijskog porijekla
(NUCB3018), stopa serokonverzije HBeAg i stopa normalizacije ALT na
kraju perioda liječenja od 5 godina bila je 48% (28/58) i 47% (15/32),
respektivno. Serokonverzija HBeAg bila je povišena kod pacijenata sa
povišenim nivoima ALT; 77% (20/26) pacijenata sa ALT > 2 puta veće od
gornje granice normalnih vrijednosti prije liječenja imalo je
serokonverziju. Na kraju perioda od 5 godina, svi pacijenti su imali
nivo HBV DNK koji se nije mogao detektovati ili je bio niži u odnosu na
nivo prije terapije.
Dalji rezultati ispitivanja statusa YMDD mutanta su prikazani u tabeli
2.
Tabela 2: Rezultati ispitivanja efikasnosti liječenja u toku 5 godina
prema YMDD statusu (Azijska studija) NUCB3018
+--------------------------------+-----------------------------------------+
| | Ispitanici, % (broj) |
+:===============================+:===================+:===================+
| YMDD mutant HBV status | YMDD¹ | Bez YMDD¹ |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| HBeAg serokonverzija | 38 (15/40) | 72 (13/18) |
| | | |
| - Svi pacijenti | 9 (1/11) | 33 (2/6) |
| | | |
| - Početna ALT ≤ 1 x GGN² | 60 (9/15) | 100 (11/11) |
| | | |
| - Početna ALT > 2 GGN | 5 (2/40) | 6 (1/18) |
| | | |
| Nemjerljiva HBV DNK | 8 (2/25) | 0 |
| | | |
| - Početna vrijednost³ | 92 (23/25) | 100 (4/4) |
| | | |
| - Nedjelja 260⁴ | 0 | 0 |
| | | |
| Negativna | 28 (11/40) | 33 (6/18) |
| | | |
| Pozitivna < početna vrijednost | 73 (29/40) | 67 (12/18) |
| | | |
| Pozitivna > početna vrijednost | 46 (13/28) | 50 (2/4) |
| | | |
| Normalizacija ALT | 21 (6/28) | 0 |
| | | |
| - Početna vrijednost | 32 (9/28) | 50 (2/4) |
| | | |
| Normalna vrijednost | | |
| | | |
| Iznad normale vrijednosti | | |
| | | |
| - Nedjelja 260 | | |
| | | |
| Normalna vrijednost | | |
| | | |
| Iznad normalne < početna | | |
| vrijednost | | |
| | | |
| Iznad normalne > početna | | |
| vrijednost | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
¹ Pacijenti označeni kao "YMDD mutant" su bili oni sa ≥ 5% YMDD mutanta
HBV u bilo kojoj godišnjoj vremenskoj tački tokom perioda od 5 godina.
Pacijenti svrstani kao "bez YMDD mutanta" su bili oni sa > 95% HBV bez
navedene mutacije u bilo kojoj godišnjoj vremenskoj tački tokom perioda
od 5 godina
² Gornja granica normale
³ Abbot Genostics hibridizaciona analiza (LLOD < 1,6 pg/ml)
⁴ Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/ml)
Komparativni podaci prema YMDD statusu takođe su bili na raspolaganju u
cilju histološke procjene, ali samo do perioda od tri godine. Kod
pacijenata sa YMDD mutantom HBV, 18/39 (46%) zabilježeno je poboljšanje
u pogledu nekro-inflamatorne aktivnosti, a 9/39 (23%) je zabilježeno
pogoršanje. Kod pacijenata bez navedenog mutanta, kod 20/27 (74%) se
javilo poboljšanje nekro-inflamatorne aktivnosti, a u 2/27 (7%) je došlo
do pogoršanje.
Nakon serokonverzije HBeAg, serološki odgovor i klinička remisija su
generalno trajni i nakon prekida primjene lamivudina. Međutim, može se
javiti relaps nakon serokonverzije. U okviru dugoročnog naknadnog
ispitivanja pacijenata kod kojih je prethodno došlo do serokonverzije i
primjena lamivudina je prekinuta, kasni virološki relaps se javio kod
39% ispitanika. Stoga, nakon HBeAg serokonverzije, pacijente bi trebalo
periodično kontrolisati u cilju utvrđivanja da li se održavaju serološki
i klinički odgovor. Kod pacijenata kod kojih ne postoji trajan serološki
odgovor, trebalo bi razmotriti dalje liječenje, bilo ponovnom primjenom
lamivudina, bilo nekog alternativnog antivirusnog preparata, radi
ostvarivanja kliničke kontrole HBV.
Kod pacijenata koji su bili praćeni do 16 nedjelja nakon prekida
liječenja u trajanju od od jedne godine, zapaženo je češće povišenje
nivoa ALT nakon terapije kod pacijenata kojima je primijenjen lamivudin,
nego kod pacijenata kojima je primijenjen placebo. Poređenje
postterapijskog povišenja nivoa ALT između 52. i 68. nedjelje kod
pacijenata koji su prekinuli primjenu lamivudina nakon 52. nedjelje i
pacijenata u okviru istih kliničkih ispitivanja kojima je primijenjen
placebo tokom čitave terapije, je prikazano u tabeli 3. Procenat
pacijenata kod kojih se javilo povišenje ALT nakon liječenja, zajedno sa
povišenjem nivoa bilirubina, bio je mali i sličan kod pacijenata koji su
dobijali bilo lamivudin, bilo placebo.
Tabela 3: Povišenje nivoa ALT nakon liječenja u 2 placebom kontrolisana
klinička ispitivanja kod odraslih osoba
+--------------------------------+--------------------------------------------+
| Abnormalne vrijednosti | Pacijenti sa povišenjem ALT/svi praćeni |
| | pacijenti* |
| +--------------------+-----------------------+
| | Lamivudin | Placebo |
+:===============================+:===================+:======================+
| ALT ≥ 2x osnovna vrijednost | 37/137 (27%) | 22/116 (19%) |
+--------------------------------+--------------------+-----------------------+
| ALT ≥ 3x osnovna | 29/137 (21%) | 9/116 (8%) |
| vrijednost^(†) | | |
+--------------------------------+--------------------+-----------------------+
| ALT ≥ 2x osnovna vrijednost i | 21/137 (15%) | 8/116 (7%) |
| apsolutna | | |
| | | |
| ALT > 500 IJ/l | | |
+--------------------------------+--------------------+-----------------------+
| ALT ≥ 2x osnovna vrijednost; i | 1/137 (0,7%) | 1/116 (0,9%) |
| bilirubin > 2 x GGN** i ≥ 2 x | | |
| osnovna vrijednost | | |
+--------------------------------+--------------------+-----------------------+
* Svaki pacijent može biti zastupljen u jednoj ili više kategorija.
^(†) Uporedivo sa toksičnošću stepena 3 u skladu sa modifikovanim
kriterijumima SZO.
**GGN = gornja granica normalnih vrijednosti
Iskustva kod HBeAg negativnimh pacijenata s hroničnim hepatitisom B
(HHB)
Početni podaci ukazuju da je efikasnost lamivudina kod HBeAg negativniih
pacijenata s HHB bila slična efikasnosti kod HBeAg pozitivnih pacijenata
s HHB, sa supresijom HBV DNK ispod granice detekcije kod 71% pacijenata,
s normalizacijom ALT-a kod 67% pacijenata i poboljšanjem HAI rezultata
kod 38% pacijenata nakon jedne godine liječenja. Prilikom prekida
primjene lamivudina, većina pacijenata (70%) pokazala je recidiv
replikacije virusa. Na raspolaganju su podaci iz proširene terapijske
studije kod HBeAg negativnih pacijenata (NUCAB3017) liječenih
lamivudinom. Nakon dvije godine primjene terapije u navedenom kliničkom
ispitivanju, normalizacija ALT i nemjerljiva HBV DNK registrovani su kod
30/69 (43%) i 32/68 (47%) pacijenata, respektivno, dok je poboljšanje
nekro-inflamatornog skora zabilježeno kod 18/49 (37%) pacijenata. Kod
pacijenata bez YMDD mutanta HBV, 14/22 (64%) je pokazalo poboljšanje
nekro-inflamatornog skora i 1/22 (5%) pacijenata ispoljilo je pogoršanje
u poređenju sa stanjem prije liječenja. Kod pacijenata sa navedenim
mutantom, 4/26 (15%) pacijenata je ispoljilo poboljšanje
nekro-inflamatornog skora, dok je kod 8/26 (31%) registrovano pogoršanje
u odnosu na stanje prije primjene terapije. Ni kod jednog pacijenta u
bilo kojoj grupi nije zapažena progresija ka cirozi.
Učestalost pojave YMDD mutanta HBV i uticaj na odgovor na terapiju
Monoterapija lamivudinom ima za posljedicu selekciju YMDD muatnta HBV
kod približno 24% pacijenata nakon jedne godine primjene terapije, uz
povećanje do 69% nakon 5 godina liječenja. Razvoj YMDD mutanta HBV
udružen je sa smanjenjem terapijskog odgovora kod pojedinih pacijenata,
što je pokazano povećanjem HBV DNK nivoa i povišenjem nivoa ALT u odnosu
na vrijednosti navedenih parametara za vrijeme terapije, progresiju
simptoma i znakova hepatitisa i/ili pogoršanje nekro-inflamatornih
nalaza na jetri. S obzirom na rizik od YMDD mutanta HBV, održavanje na
monoterapiji lamivudinom nije odgovarajuće kod pacijenata kod kojih je
nivo HBV DNK u serumu detektibilan u 24. nedjelji terapije i kasnije
(vidjeti dio 4.4).
U okviru dvostruko slijepe kliničke studije kod HHB pacijenata sa YMDD
mutantom HBV i kompenzovanim oboljenjem jetre (NUC200904) i smanjenim
virološkim i biohemijskim odgovorom na lamivudin (n=95), dodatak
adefovir dipivoksila u dozi od 10 mg jednom dnevno postojećoj terapiji
lamivudinom u dozi od 100 mg, u toku 52 nedjelje, imalo je za posljedicu
smanjenje HBV DNK od 4,6 log₁₀ kopija/ml, u poređenju sa medijanom
povećanja od 0,3 log₁₀ kopija/ml kod pacijenata kojima je primijenjen
lamivudin kao monoterapija. Normalizacija nivoa ALT registrovana je kod
31% (14/45) pacijenata kojima je primijenjena kombinovana terapija, u
odnosu na 6% (3/47) pacijenata kojima je primijenjen isključivo
lamivudin. Viralna supresija je održavana (nastavak kliničke studije
NUC20917) primjenom kombinovane terapije tokom druge godine primjene
terapije do 104. nedjelje kod pacijenata kod kojih je zabilježen
kontinuirani napredak u virološkom i biohemijskom odgovoru.
U okviru retrospektivnog kliničkog ispitivanja sprovedenog u cilju
određivanja faktora udruženih sa izmjenom HBV DNK, 159 HbeAg pozitivnih
pacijentata azijskog porijekla su bili liječeni lamivudinom i praćeni
tokom medijane trajanja od gotovo 30 mjeseci. Pacijenti sa HBV DNK
nivoima višim od 200 kopija/ml 6 mjeseci (24 nedjelje) terapije
lamivudinom su imali 60% šanse za razvoj YMDD mutanta u poređenju sa 8%
kod pacijentat sa HBV DNK nivoima manjim od 200 kopija/ml nakon 24
nedjelje terapije lamivudinom. Rizik od razvoja YMDD mutanta je bio 63%
u odnosu na 13% sa presjekom od 1000 kopija/ml (NUC3009 i NUC3018).
Iskustvo kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre
Placebom kontrolisana klinička ispitivanja se smatraju neodgovarajućim
kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre i nijesu sprovedena.
U okviru nekontrolisanih kliničkih ispitivanja u kojima je lamivudin
primijenjen prije kao i u toku transplantacije, pokazana je efikasna
supresija HBV DNK i normalizacija ALT. Prilikom nastavka liječenja
lamivudinom nakon transplantacije, registrovano je smanjenje reinfekcije
grafta HBV-om, povećanje gubitka HbsAg, kao i godišnja stopa
preživljavanja od 76-100%.
U skladu sa pretpostavkama, usljed konkomitantne imunosupresije,
učestalost pojave YMDD mutanta HBV nakon 52 nedjelje terapije bila je
viša (36% - 64%) u populaciji sa transplantiranom jetrom, u odnosu na
imunokompetentne HHB pacijente (14% - 32%).
Četrdeset pacijenata (HBeAg negativnih ili HBeAg pozitivnih) sa ili
dekompenzovanim oboljenjem jetre ili rekurentnom HBV infekcijom nakon
transplantacije jetre i YMDD mutantom, bili su uključeni u kliničko
ispitivanje NUC20904. Uvođenje doze od 10 mg adefovir dipivoksila jednom
dnevno u postojeću terapiju lamivudinom u dozi od 100 mg tokom 52
nedjelje, imalo je za posljedicu prosječno smanjenje HBV DNK od 4,6
log₁₀ kopija/ml. Poboljšanje u funkciji jetre je takođe primijećeno
nakon jednogodišnje primjene terapije. Navedeni nivo viralne supresije
je održavan (nastavak kliničke studije NUC20917) primjenom kombinovane
terapije tokom druge godine terapije do 104. nedjelje i kod većine
pacijenata se javilo poboljšanje markera funkcije jetre i nastavak
ostvarenja kliničke koristi.
Iskustvo kod pacijenata s HHB sa uznapredovalom fibrozom ili cirozom
U okviru placebom kontrolisanog kliničkog ispitivanja na 651 pacijentu
sa klinički kompenzovanim hroničnim hepatitisom B i histološki
potvrđenom fibrozom ili cirozom, liječenje lamivudinom (medijana
trajanja od 32 mjeseca) značajno je umanjilo učestalost opšte progresije
bolesti (34/436, 7,8% pri primjeni lamivudina u odnosu na 38/215, 17,7%
pri primjeni placeba, p=0,001), što je pokazano značajnim smanjenjem
broja pacijenata koji su imali povišen Child-Pugh skor (15/436, 3,4% u
odnosu na 19/215, 8,8%, p=0,023) ili razvojem hepatocelularnog karcinoma
(17/436, 3,9% u odnosu na 16/215, 7,4%, p=0,047). Učestalost opšte
progresije bolesti u grupi lamivudina bila je viša kod pacijenata sa
detektabilnim nivoom YMDD mutanta HBV DNK (23/209, 11%), u poređenju sa
ispitanicima sa nedetektabilnim nivoom YMDD mutanta HBV (11/221, 5%).
Međutim, progresija bolesti kod YMDD ispitanika u grupi u kojoj je
primijenjen lamivudin bila je niža od progresije bolesti u grupi u kojoj
je primijenjen placebo (23/209, 11% u odnosu na 38/214, 18%,
respektivno). Potvrđena HBeAg serokonverzija je registrovana kod 47%
(118/252) pacijenata liječenih lamivudinom, a 93% (320/345) ispitanika
kojima je primijenjen lamivudin postalo je HBV DNK negativno (VERSANT
[Verzija 1], bDNA analiza, LLOD < 0,7 MEq/ml) u toku kliničkog
ispitivanja.
Iskustva kod djece i adolescenata
Lamivudin je primijenjen kod djece i adolescenata sa kompenzovanim HHB u
okviru placebo kontrolisanog kliničkog ispitivanja na 286 pacijenata
uzrasta od 2. do 17. godine života. Navedenu populaciju su prvenstveno
činila djeca sa minimalnim znakovima hepaitisa B. Doza od 3 mg/kg jednom
dnevno (do maksimalne doze od 100 mg dnevno) bila je primijenjena kod
djece uzrasta od 2. do 11. godine života, a doza od 100 mg jednom dnevno
kod adolescenata uzrasta od 12 godina života i starijih. Navedenu dozu
je potrebno dodatno potvrditi. Razlika u učestalosti HBeAg
serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNK uz detekciju HBeAb) između
placeba i lamivudina nije bila statistički značajna u navedenoj
populaciji (učestalosti nakon jedne godine su iznosile 13% (12/95) za
placebo, u odnosu na 22% (42/191) za lamivudin; p=0,057). Učestalost
pojave YMDD mutanta HBV bila je slična učestalosti registrovanoj kod
odraslih osoba, varirajući od 19% u 52. nedjelji terapije, do 45% kod
pacijenata liječenih neprekidno 24 mjeseca.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lamivudin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i
bioraspoloživost oralno primijenjenog lamivudina kod odraslih osoba se
normalno kreće između 80 i 85%. Nakon oralne primjene, srednje vrijeme
(_(t max) ) do postizanja maksimalnih koncentracija u serumu (C_(max))
je približno jedan čas. Pri terapijskim dozama, odnosno 100 mg jednom
dnevno, C_(max) se kreće u vrijednostima od 1,1 - 1,5 µg/ml, dok su
nivoi na kraju intervala doziranja 0,015 - 0,020 µg/ml.
Istovremena primjena lamivudina sa hranom imala je za posljedicu
odlaganje t_(max) i smanjenje C_(max) (smanjuje se do 47%). Međutim,
hrana ne utiče na obim resorpcije lamivudina (na osnovu PIK), pa se
stoga lamivudin može primjenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.
Distribucija
Na osnovu ispitivanja intravenske primjene, srednji volumen distribucije
iznosi 1,3 l/kg. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u okviru
opsega terapijskih doza i ispoljava nisko vezivanje za albumine plazme.
Ograničeni podaci pokazuju da lamivudin prodire u centralni nervni
sistem i dospijeva u cerebrospinalnu tečnost (CSF). Odnos srednjih
koncentracija lamivudina u CSF i serumu 2-4 časa nakon oralne primjene
iznosio je približno 0,12.
Biotransformacija
Lamivudin se dominantno eliminiše putem bubrežne ekskrecije u
nepromijenjenom obliku. Vjerovatnoća metaboličkih interakcija supstanci
sa lamivudinom je niska zbog malog obima (5-10%) metabolizma lamivudina
u jetri i niskog vezivanja za proteine plazme.
Eliminacija
Srednji sistemski klirens lamivudina iznosi približno 0,3 l/h/kg.
Registrovani poluvrijeme eliminacije je 5 do 7 časova. Najveći dio
lamivudina se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom, putem
glomerularne filtracije i aktivne sekrecije (organski katjonski
transportni sistem). Renalnim klirensom izlučuje se oko 70% lamivudina.
Posebne populacije
Klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem bubrega pokazuju da na
eliminaciju lamivudina utiče renalna disfunkcija. Neophodno je smanjenje
doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio
4.2).
Oštećenje jetre ne utiče na farmakokinetiku lamivudina. Ograničeni
podaci kod pacijenata koji se podvrgavaju transplantaciji jetre pokazuju
da hepatička funkcija ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina
izuzev ukoliko nije praćena renalnom disfunkcijom.
Kod starijih pacijenata, farmakokinetički profil lamivudina ukazuje da
normalno starenje udruženo sa slabljenjem renalne funkcije ne ispoljava
klinički značajno dejstvo na ekspoziciju lamivudinu, osim kod pacijenata
sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Primjena lamivudina u visokim dozama u ispitivanjima toksičnosti kod
životinja nije bila udružena sa značajnom organskom toksičnošću. Pri
najvišim primijenjenim dozama, zapažen je mali efekat na indikatore
funkcije jetre i bubrega, zajedno sa povremenim smanjenjem težine jetre.
Smanjenja broja eritrocita i neutrofila identifikovana su kao dejstva sa
najvjerovatnijim kliničkim značajem. Navedene manifestacije registrovane
su rijetko u kliničkim ispitivanjima.
Lamivudin nije ispoljavao mutagena svojstva u bakterijskim testovima
ali, kao i mnogi nukleozidni analozi, ispoljavao je aktivnost u in vitro
citogenetskim testovima kao i testu mišjeg limfoma. Lamivudin nije
ispoljavao genotoksičnost u uslovima in vitro pri dozama koje dovode do
koncentracije u plazmi koje su približno 60-70 puta više od predviđenih
kliničkih koncentracija u plazmi. Budući da in vitro mutagena aktivnost
lamivudina nije mogla biti potvrđena testovima u uslovima in vivo,
zaključuje se da lamivudin ne bi trebalo da predstavlja genotoksični
rizik za pacijente koji se podvrgavaju liječenju.
Reproduktivne studije na životinjama nijesu dokazale teratogenost i
nijesu pokazale postojanje dejstva na muški ili ženski fertilitet.
Lamivudin indukuje rani letalitet embriona pri primjeni kod gravidnih
ženki kunića, pri nivoima ekspozicije koji se mogu uporediti sa
koncentracijama koje se postižu kod ljudi, ali ne i kod pacova, čak ni
prilikom veoma visoke sistemske izloženosti.
Rezultati dugotrajnih ispitivanja karcinogenosti lamivudina u pacova i
miševa nijesu pokazali karcinogeni potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Natrijum skrob glikolat
Magnezijum stearat
Film omotač tablete:
Hipromeloza
Titan dioksid
Makrogol 400
Polisorbat 80
Sintetički gvožđe oksid, žuti i crveni
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister sa dvoslojnom folijom, laminiran
polivinil hloridom koji sadrži 14 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/863 - 8619
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 27.06.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 20.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
ZEFFIX, 100 mg, film tableta
INN: lamivudin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta lijeka ZEFFIX sadrži 100 mg lamivudina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Bikonveksne film tablete oblika kapsule, boje karamela, dimenzija
približno 11 mm x 5 mm i sa ugraviranom oznakom "GX CG5" sa jedne strane
tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primjena lijeka ZEFFIX je indikovana u terapiji hroničnog hepatitisa B
kod odraslih osoba sa:
- kompenzovanim oboljenjem jetre, sa dokazanom aktivnom replikacijom
virusa, trajno povišenim nivoom alanin aminotransferaze (ALT) u serumu
i histološki dokazanom aktivnom inflamacijom jetre i/ili fibrozom.
Započinjanje liječenja lamivudinom je potrebno uzeti u obzir samo kada
upotreba alternativnih antivirotika sa višom genetičkom barijerom nije
dostupna ili nije odgovarajuća (vidjeti dio 5.1).
- dekompenzovanim oboljenjem jetre u kombinaciji s drugim lijekom bez
ukrštene rezistencije na lamivudin (vidjeti dio 4.2).
4.2. Doziranje i način primjene
Primjena terapije lijekom ZEFFIX bi trebalo da bude inicirana od strane
ljekara sa iskustvom u liječenju hroničnog hepatitisa B.
Doziranje
Odrasle osobe:
Preporučena doza lijeka ZEFFIX je 100 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre, lamivudin bi uvijek
trebalo primjenjivati u kombinovanoj terapiji sa drugim lijekom bez
ukrštene rezistencije na lamivudin, u cilju smanjenja rizika od nastanka
rezistencije na lamivudin i postizanja brze virusne supresije.
Trajanje terapije:
Nije poznato opimalno trajanje terapije.
- Kod HBeAg pozitivnih pacijenata s hroničnim hepatitisom B (HHB), bez
ciroze, terapiju bi trebalo primijeniti tokom perioda od najmanje 6-12
mjeseci nakon što je potvrđena serokonverzija HBeAg ( nestanak HBeAg i
HBV DNK, uz pojavu HBeAb), u cilju ograničenja rizika od virološkog
relapsa, ili do HbsAg serokonverzije ili do gubitka efikasnosti
(vidjeti dio 4.4). Nakon prekida primjene terapije trebalo bi redovno
pratiti nivo ALT i HBV DNK u serumu, u cilju otkrivanja kasnog oblika
virološkog relapsa.
- Kod HBeAg negativnih pacijenata s hroničnim hepatitisom B HHB
(pre-core mutanata) bez ciroze, terapiju bi trebalo primijeniti bar do
HBs serokonverzije ili do postojanja dokaza o gubitku efikasnosti. Kod
produžene terapije, preporučuje se redovna provjera stanja pacijenta,
u cilju potvrde opravdanosti nastavka primjene odabrane terapije kod
pacijenta.
- Kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili cirozom, kao i
kod pacijenata sa transplantovanom jetrom ne savjetuje se prekid
primjene terapije (vidjeti dio 5.1).
U slučaju prekida primjene terapije lamivudinom, potrebno je periodično
pratiti stanje pacijenata, u cilju otkrivanja znakova rekurentnog
hepatitisa (vidjeti dio 4.4).
Klinička rezistencija:
Kod HBeAg pozitivnih ili HbeAg negativnih pacijenata s hroničnim
hepatitisom B (HHB), razvoj YMDD (tirozin-metionin-aspartat-aspartat)
mutiranog HBV-a može imati za posljedicu slabljenje terapijskog odgovora
na lamivudin, na što ukazuje povišenje nivoa HBV DNK i ALT u odnosu na
vrijednosti dobijene tokom prethodne primjene terapije. U cilju
smanjenja rizika od nastanka rezistencije kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje monoterapija lamivudinom, potrebno je razmotriti zamjenu
terapije alternativnim lijekom ili dodavanje drugog lijeka bez unakrsne
rezistencije na lamivudin na osnovu terapijskih vodiča u slučaju da nivo
HBV DNK u serumu ostaje detektibilan u 24. nedjelji terapije i kasnije
(vidjeti dio 5.1.).
Za liječenje pacijenata koji su istovremeno inficirani sa HIV-om i
primaju ili je u planu da prime terapiju koja uključuje lamivudin ili
kombinaciju lamivudin-zidovudin, ne treba mijenjati dozu lamivudina
propisanu za liječenje HIV infekcije (uobičajeno 150 mg/dva puta dnevno
u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima).
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje bubrega
Serumske koncentracije lamivudina (PIK) su povišene kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oštećenjem bubrega usljed smanjenog renalnog
klirensa. Stoga bi doziranje trebalo smanjiti kod pacijenata čiji je
klirens kreatinina < 50 ml/minut. Kada je potrebna primjena doza
lamivudina ispod 100 mg, trebalo bi primijeniti rastvor za oralnu
primjenu lijeka ZEFFIX radi lakšeg doziranja (vidjeti tabelu 1 navedenu
u daljem tekstu).
Tabela 1: Doziranje lijeka ZEFFIX kod pacijenata sa smanjenim renalnim
klirensom
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| Klirens | Prva doza lijeka | Doza održavanja |
| kreatinina | ZEFFIX, | |
| | | jednom dnevno |
| ml/min | rastvor za oralnu | |
| | primjenu* | |
+:===================+:=======================+:======================+
| 30 do < 50 | 20 ml (100 mg) | 10 ml (50 mg) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| 15 do < 30 | 20 ml (100 mg) | 5 ml (25 mg) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| 5 do < 15 | 7 ml (35 mg) | 3 ml (15 mg) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
| < 5 | 7 ml (35 mg) | 2 ml (10 mg) |
+--------------------+------------------------+-----------------------+
* lijek ZEFFIX, rastvor za oralnu primjenu sadrži 5 mg/ml lamivudina.
Napomena: farmaceutski oblik rastvor za oralnu primjenu nije
registrovan u Crnoj Gori
Dostupni podaci, dobijeni kod pacijenata na intermitentnoj hemodijalizi
(4 sata dijalize ili kraće, 2-3 puta nedjeljno), ukazuju da nakon
inicijalnog smanjenja doze lamivudina u zavisnosti od klirensa
kreatinina, nije potrebno dodatno podešavanje doze za vrijeme dijalize.
Oštećenje jetre
Podaci dobijeni kod pacijenata sa oštećenjem jetre, uključujući
pacijente sa terminalnim oboljenjem jetre koji čekaju na
transplantaciju, ukazuju da hepatička disfunkcija nema značajnog uticaja
na farmakokinetiku lamivudina. Na osnovu navedenih podataka, nije
potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem jetre, izuzev u
slučaju da je navedeno oštećenje udruženo sa oštećenjem bubrega.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata normalno starenje praćeno slabljenjem bubrežne
funkcije nema klinički značajni efekat na izloženost lamivudinu, osim
kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min.
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene lijeka ZEFFIX kod
odojčadi, djece i adolescenata mlađih od 18. godine života. Trenutno
dostupni podaci su opisani u dijelu 4.4 i dijelu 5.1, ali nije moguće
dati preporuke o doziranju u navedenoj terapijskoj grupi.
Način primjene
Oralna upotreba.
Lijek ZEFFIX se može upotrebljavati uz obrok ili nezavisno od njega.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka ZEFFIX je kontraindikovana kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Egzacerbacije hepatitisa
Egzacerbacije tokom primjene terapije
Spontane egzacerbacije hroničnog hepatitisa B su relativno česte i
karakterišu se prolaznim povišenjem nivoa ALT u serumu. Nakon
započinjanja primjene antivirusne terapije, nivo ALT u serumu se može
povećati kod pojedinih pacijenata, sa opadanjem nivoa HBV DNK u serumu.
Kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre, navedeno povišenje
nivoa ALT u serumu generalno nije udruženo sa povišenjem koncentracija
bilirubina u serumu ili znacima hepatičke dekompenzacije.
Subpopulacije HBV sa smanjenom osjetljivošću na lamivudin (YMDD mutant
HBV) identifikovane su pri produženoj primjeni terapije. Kod pojedinih
pacijenata razvoj YMDD mutanta HBV može dovesti do egzacerbacije
hepatitisa, što se prvenstveno detektuje povišenjem nivoa ALT u serumu i
ponovnim javljanjem HBV DNK (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata sa YMDD
mutantom HBV bi trebalo razmotriti mogućnost zamjene terapije sa
alternativnim lijekom bez unakrsne rezistencije na lamivudin ili
dodavanje drugog lijeka na osnovu terapijskih vodiča (vidjeti dio 5.1).
Egzacerbacije nakon prekida primjene terapije
Uočena je pojava akutne egzacerbacije hepatitisa kod pacijenata kod
kojih je prekinuta primjena terapije hepatitisa B, koja se obično
detektuje povišenjem nivoa ALT u serumu i ponovnim javljanjem HBV DNK. U
okviru faze III kontrolisanih kliničkih ispitivanja bez primjene aktivne
terapije, učestalost postterapijskog povišenja nivoa ALT (više od
trostrukog povišenja u odnosu na osnovnu vrijednost) bila je viša kod
pacijenata liječenih lamivudinom (21%), u poređenju sa pacijentima kod
kojih je primijenjen placebo (8%). Međutim, procenat pacijenata kod
kojih se javilo postterapijsko povišenje nivoa ALT udruženo sa
povišenjem nivoa bilirubina je bio nizak i sličan u obje terapijske
grupe. Vidjeti Tabelu 3 u dijelu 5.1 za više informacija o učestalosti
postterapijskog povišenja nivoa ALT. Kod pacijenata liječenih
lamivudinom, većina postterapijskih povišenja ALT su se javila između 8
i 12 nedjelja nakon prekida primjene terapije. Najveći broj slučajeva je
bio samoograničavajući, međutim, uočena je pojava pojedinih fatalnih
ishoda. U slučaju prekida primjene lijeka ZEFFIX, potrebno je povremeno
praćenje kliničkog stanja pacijenata, kao i određivanje testova
hepatičke fukcije u serumu (nivo ALT i bilirubina), tokom najmanje
četiri mjeseca, a potom ukoliko je klinički indikovano.
Egzacerbacije kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom
Primaoci transplantata i pacijenti sa dekompenzovanom cirozom se nalaze
pod višim rizikom od javljanja aktivne replikacije virusa. Usljed
ograničene funkcije jetre kod navedenih pacijenata, reaktivacija
hepatitisa pri prekidu primjene lamivudina ili gubitak efikasnosti tokom
primjene terapije mogu indukovati nastanak teške, pa i fatalne
dekompenzacije. Kod navedenih pacijenata bi trebalo kontrolisati
kliničke, virološke i serološke parametre udružene sa hepatitisom B,
funkcijom jetre i bubrega, kao i antivirusni odgovor u toku liječenja
(najređe svakog mjeseca) i, u slučaju prekida primjene terapije iz bilo
kog razloga, najmanje 6 mjeseci nakon prekida primjene terapije.
Laboratorijski prarametri koje je potrebno kontrolisati bi trebalo da
obuhvate (kao minimum) nivo ALT, bilirubina, albumina, uree, kreatinina
u serumu i virološki status: HBV antigen/antitijelo, kao i serumske
koncentracije HBV DNK, ukoliko je moguće. Češće i prema potrebi bi
trebalo kontrolisati stanje pacijenata kod kojih se jave znaci hepatičke
insuficijencije tokom ili nakon liječenja.
Nema dovoljno podataka o koristi ponovnog otpočinjanja primjene terapije
lamivudinom kod pacijenata kod kojih se javi razvoj znakova rekurentnog
hepatitisa nakon primjene terapije.
Mitohondrijalna disfunkcija
Pokazano je da primjena nukleozidnih i nukleotidnih analoga u uslovima
in vitro i in vivo uzrokuje različiti stepen mitohondrijalnog oštećenja.
Bilo je izvještaja o pojavi mitohondrijalne disfunkcije kod odojčadi
izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidih analoga.
Najznačajnija prijavljena neželjena dejstva su hematološki poremećaji
(anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlipazemija).
Prijavljena je pojava pojedinih neuroloških poremećaja kasnog nastanka
(hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Neurološki poremećaji
mogu biti prolaznog ili trajnog karaktera. Stanje svakog djeteta,
izloženog in utero dejstvu nukleozidnih i nukleotidnih analoga, potrebno
je da bude praćeno klinički i laboratorijski i potrebno je da u
potpunosti bude ispitana mogućnosti javljanja mitohondrijane disfunkcije
u slučajevima kada se jave odgovarajući znaci ili simptomi.
Pedijatrijski pacijenti
Lamivudin je primijenjen kod djece (uzrasta 2 godine života i starije) i
adolescenata sa kompenzovanim hroničnim hepatitisom B. Međutim, zbog
ograničenosti podataka, trenutno se ne preporučuje primjena lamivudina u
navedenoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Delta hepatitis ili hepatitis C
Nije ustanovljena efikasnost primjene lamivudina kod pacijenata
istovremeno inficiranih Delta hepatitis virusom ili hepatitis C virusom
i stoga se savjetuje oprez.
Imunosupresivni ljekovi
Podaci o primjeni lamivudina kod HBeAg negativnih (pre-core mutant)
pacijenata kao i kod pacijenata kod kojih se istovremeno primjenjuju
imunosupresivni ljekovi, uključujući i hemoterapiju karcinoma su
ograničeni. Kod navedenih pacijenata je potrebno primjenjivati lamivudin
uz oprez.
Praćenje
Stanje pacijenata bi trebalo redovno kontrolisati u toku primjene lijeka
ZEFFIX. Koncentracije ALT i HBV DNK u serumu bi trebalo pratiti svaka
tri mjeseca, a kod HBeAg pozitivnih pacijenata nivo HBeAg bi trebalo
provjeravati svakih 6 mjeseci.
Istovremena infekcija HIV-om
U terapiji pacijenata koji su istovremeno inficirani HIV-om, kojima se
trenutno primjenjuje ili se planira primjena terapije lamivudinom ili
kombinovane terapije lamivudinom/zidovudinom, trebalo bi održati dozu
lamivudina propisanu u terapiji HIV infekcije (obično 150 mg/dva puta
dnevno u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima). Kod
pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om, kod kojih nije potrebna
primjena antiretrovirusne terapije, postoji rizik od ja mutacije HIV-a,
pri monoterapiji lamivudinom za liječenje hroničnog hepatitisa B.
Transmisija hepatitisa B
Ograničeni su podaci o maternalno-fetalnoj transmisiji hepatitis B
virusa kod trudnica kojima se primjenjuje terapija lamivudinom. Potrebno
je pratiti standardne preporučene procedure u imunizaciji djece protiv
virusnog hepatitisa B.
Pacijente bi trebalo upozoriti da nije dokazano da liječenje lamivudinom
smanjuje rizik od prenošenja virusa hepatitisa B na druge osobe i da je
stoga potrebno preduzeti odgovarajuće mjere opreza.
Interakcije sa drugim ljekovima
Lijek ZEFFIX ne bi trebalo primjenjivati sa drugim ljekovima koji sadrže
lamivudin ili ljekovima koji sadrže emtricitabin (vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se primjena lamivudina sa kladribinom u kombinovanoj
terapiji (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Klinička ispitivanja interakcije su sprovedena isključivo kod odraslih
osoba.
Vjerovatnoća metaboličkih interakcija je mala usljed ograničenog
metabolizma i vezivanja za proteine plazme, kao i gotovo potpune
eliminacije nepromijenjene supstance putem bubrega.
Lamivudin se pretežno izlučuje aktivnom organskom katjonskom sekrecijom.
Potrebno je imati u vidu mogućnost nastanka interakcija sa drugim
ljekovima koji se primjenjuju istovremeno, posebno kada je njihov glavni
put eliminacije aktivna renalna sekrecija putem transportnog sistema
organskih katjona, npr. trimetoprim. Drugi ljekovi (npr. ranitidin,
cimetidin) se eliminišu samo djelimično putem navedenog mehanizma i za
njih je pokazano da ne stupaju u interakciju sa lamivudinom.
Malo je vjerovatno da supstance za koje je pokazano da se izlučuju
pretežno putem aktivnog transporta organskih anjona ili glomerularnom
filtracijom stupaju u interakcije sa lamivudinom od kliničkog značaja.
Primjena trimetoprim/sulfometokszola u dozi od 160 mg/800 mg povećava
izloženost lamivudinu do približno 40%. Lamivudin nije ispoljio dejstvo
na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfometoksazola. Međutim, nije
neophodno podešavanje doze lamivudina, osim u slučaju da pacijent ima
oštećenje bubrega.
Umjereno povećanje C_(max) (28%) uočeno je kod zidovudina prilikom
primjene sa lamivudinom; međutim, ukupna izloženost (PIK) nije bila
značajno promijenjena. Zidovudin nije ispoljavao dejstvo na
farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2).
Lamivudin nije stupao u farmakokinetičku interakciju sa alfa
interferonom, prilikom istovremene primjene oba lijeka. Nije uočena
pojava neželjenih interakcija od kliničkog značaja kod pacijenata koji
su primijenili lamivudin istovremeno sa uobičajeno korišćenim
imunosupresivima (npr. ciklosporin A). Međutim, nijesu sprovedena
uobičajena klinička ispitivanja interakcija.
Emtricitabin
Lijek ZEFFIX, zbog sličnosti, ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa
ostalim analozima citidina, poput emtricitabina. Pored toga, lijek
ZEFFIX ne bi trebalo uzimati sa drugim ljekovima koji sadrže lamivudin
(vidjeti dio 4.4).
Kladribin
U uslovima in vitro lamivudin inhibira intracelularnu fosforilaciju
kladribina, dovodeći do potencijalnog rizika za gubitak efikasnosti
kladribina, u slučaju primjene u kombinovanoj terapiji, u kliničkim
uslovima. Pojedina klinička saznanja takođe podržavaju mogućnost
interakcije između lamivudina i kladribina. Stoga se ne preporučuje
istovremena primjena lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.4).
Sorbitol
Istovremena primjena rastvora sorbitola (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) sa
pojedinačnom dozom lamivudina od 300 mg u obliku oralnog rastvora
(dnevna doza za odrasle kod HIV infekcije) dovodi do dozno-zavisnog
smanjenja izloženosti lamivudinu od 14%, 32% i 36% (PIK_(∞)) i smanjenja
C_(max) lamivudina od 28%, 52% i 55% kod odraslih. Kada je moguće,
izbjegavati hroničnu istovremenu primjenu lijeka ZEFFIX sa ljekovima
koji sadrže sorbitol ili druge osmotski aktivne polialkohole ili
monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). U
slučajevima kada se navedena hronična istovremena primjena ne može
izbjeći, potrebno je uzeti u obzir češće praćenje nivoa HBV virusa.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
U studijama sprovedenim na životinjama sa lamivudinom, pokazano je
povećanje smrtnosti ranih embriona kunića, ali ne i pacova (vidjeti dio
5.3). Pokazano je da se prenos lamivudina kroz placentu događa i kod
ljudi.
Dostupni podaci kod ljudi iz registra trudnoća u kojima su primjenjivani
antiretrovirusni ljekovi su pokazali više od 1000 ishoda iz prvog
trimestra i više od 1000 ishoda nakon izloženosti iz drugog i trećeg
trimestra kod trudnica, koji ne ukazuju na malformativni i feto/natalni
efekat. Manje od 1% navedenih žena je bilo liječeno od HBV, dok je
većina bila liječena od HIV infekcije višim dozama ljekova ili drugim
konkomitantnim terapijskim režimima. Lijek ZEFFIX može biti korišćen
tokom trudnoće ukoliko je to klinički opravdano.
Kod pacijentkinja liječenih lamivudinom, koje su naknadno ostale u
drugom stanju, potrebno je uzeti u obzir mogućnost javljanja rekurentnog
hepatitisa nakon prekida terapije lamivudinom.
Dojenje
Na osnovu podataka dobijenih kod više od 200 parova majka/dijete
liječenih od HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina kod
odojčadi majki koje su liječene od HIV infekcije su bile veoma niske
(manje od 4% serumskih koncentracija majke) i progresivno su se
smanjivale do nedetektabilnih nivoa kada bi odojčad dostigla uzrast od
24 nedjelje. Ukupna količina lamivudina koju odojče unese je veoma niska
i stoga je vjerovatno da ima za posljedicu izloženost koja ispoljava
suboptimalno antivirusno dejstvo. Postojanje hepatitisa B kod majke ne
predstavlja kontraindikaciju za dojenje, ukoliko je novorođenče
adekvatno tretirano u cilju prevencije hepatitisa B na rođenju, i nema
dokaza da niska koncentracija lamivudina u humanom mlijeku vodi do
pojave neželjenih reakcija kod odojčadi. Stoga se dojenje može
razmotriti kod dojilja, koje su liječene lamivudinom u terapiji HBV
infekcije, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist od
primjene terapije za ženu. U slučaju maternalne transmisije HBV
infekcije, uprkos odgovarajućoj profilaksi, potrebno je razmotriti
prekid dojenja u cilju smanjenja rizika od nastanka mutanata
rezistentnih na lamivudin kod djeteta.
Plodnost
Ispitivanja reprodukcije na životinjama nijesu pokazala efekat na
plodnost mužjaka niti ženki (vidjeti dio 5.3).
Mitohondrijalna disfunkcija
Pokazano je da primjena nukleozidnih i nukleotidnih analoga u uslovima
in vitro i in vivo uzrokuje različiti stepen mitohodnrijalnog oštećenja.
Bilo je izvještaja o pojavi mitohondrijalne disfunkcije kod odojčadi
izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidih analoga (vidjeti
dio 4.4).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijentima je potrebno reći da su tokom liječenja lamivudinom
prijavljivani malaksalost i umor. Prilikom razmatranja sposobnosti
pacijenta za upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama, trebalo
bi imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih reakcija
lamivudina.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Učestalost pojave neželjenih dejstava i poremećaja rezultata
laboratorijskih analiza (sa izuzetkom povišenja nivoa ALT i CPK, vidjeti
u daljem tekstu) bila je slična kod pacijenata liječenih placebom i
pacijenata liječenih lamivudinom. Najčešće zabilježena neželjena dejstva
bila su malaksalost i zamor, infekcije respiratornog trakta, osjećaj
nelagodnosti u grlu i tonzilama, glavobolja, nelagodnost i bolovi u
trbuhu, mučnina, povraćanje i dijareja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u daljem tekstu klasifikovane su prema
sistemima organa i učestalosti. Neželjene reakcije su podijeljene prema
učestalosti, samo ukoliko se smatra da je njihova pojava moguće uzročno
povezana sa primjenom lamivudina.. Učestalosti su definisane kao: veoma
često (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dosupnih podataka).
Kategorije učestalosti neželjenih reakcija se najvećim dijelom zasnivaju
na iskustvu iz kliničkih ispitivanja, uključujući ukupno 1171 pacijenata
sa hroničnim hepatitisom B, kojima je primijenjen lamivudin u dozi od
100 mg.
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema: |
+:====================================+:====================================+
| Nepoznato | Trombocitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Metabolizam i poremećaji ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetko | Laktatna acidoza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Imunološki poremećaji: |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Angioedem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji: |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Povišenje nivoa ALT (vidjeti dio |
| | 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Egzacerbacija hepatitisa, primarno detektovanog povišenjem nivoa ALT u |
| serumu, bila je prijavljena “tokom primjene terapije” i nakon povlačenja |
| lamivudina iz terapije. Većina dejstava je bila samoograničavajućeg |
| karaktera, međutim pojava fatalnih ishoda je uočena veoma rijetko |
| (vidjeti dio 4.4). |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Osip, svrab |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva : |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Povišenje nivoa CPK |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Mišićni poremećaji, uključujući |
| | mijalgiju i grčeve* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Rabdomioliza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
* U okviru Faze III kliničkog ispitivanja, učestalost uočena u grupi
liječenoj lamivudinom nije bila viša od učestalosti uočenoj u placebo
grupi
Pedijatrijska populacija
Na osnovu ograničenih podataka kod djece uzrasta od 2 do 17 godina,
nijesu identifikovani novi bezbjedonosni rizici u poređenju sa
odraslima.
Ostale posebne populacije
Kod pacijenata sa HIV infekcijom bilo je izvještaja o slučajevima
pankreatitisa i periferne neuropatije (ili parestezije). Kod pacijenata
sa hroničnim hepatitisom B nije uočena razlika u učestalosti navedenih
događaja između pacijenata liječenih placebom i lamivudinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Primjena lamivudina u veoma visokim dozama u okviru akutnih ispitivanja
na životinjama nije pokazala postojanje organske toksičnosti. Dostupni
su ograničeni podaci o posljedicama akutne ingestije prekomjernih doza
kod ljudi. Nije bilo fatalnih ishoda i pacijenti su se oporavili. Nakon
navedenih predoziranja nijesu identifikovani specifični znaci i
simptomi.
U slučaju predoziranja, stanje pacijenta bi trebalo kontrolisati i po
potrebi primijeniti standardnu suportivnu terapiju. S obzirom na to da
se lamivudin može dijalizovati, trebalo bi primijeniti kontinuiranu
hemodijalizu u liječenju predoziranja, iako navedeno nije ispitano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne
transkriptaze
ATC kod: J05AF05
Mehanizam dejstva
Lamivudin je antivirotik, koji djeluje na virus hepatitisa B u svim
ispitivanim ćelijskim linijama i kod eksperimentalno inficiranih
životinja.
Lamivudin se metaboliše od strane zaraženih i nezaraženih ćelija do
trifosfatnog derivata (TP) koji predstavlja aktivni oblik polaznog
jedinjenja. Intracelularno poluvrijeme eliminacije trifosfata u
hepatocitima iznosi 17 - 19 časova u uslovima in vitro. Lamivudin-TP
djeluje kao supstrat za HBV polimerazu.
Dalje formiranje virusne DNK se blokira inkorporacijom lamivudina-TP u
lanac i posljedičnim prekidanjem lanca.
Lamivudin-TP ne interferira sa normalnim ćelijskim metabolizmom
deoksinukleotida. On je takođe slab inhibitor alfa- i beta-polimeraza
DNK sisara. Osim toga, lamivudin-TP ispoljava slab uticaj na sadržaj DNK
ćelija sisara.
U ispitivanjima potencijalnih dejstava supstance na strukturu
mitohondrija i sadržaj i funkciju DNK, lamivudin nije ispoljio značajna
toksična dejstva. On posjeduje veoma mali potencijal za smanjenje
sadržaja mitohondrijalne DNK, ne ugrađuje se trajno u mitohondrijalnu
DNK i ne djeluje kao inhibitor mitohondrijalne DNK gama-polimeraze.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Iskustvo kod pacijenata sa HBeAg pozitivnim HHB i kompenzovanim
oboljenjem jetre
U kontrolisanim ispitivanjima, jednogodišnje liječenje lamivudinom
značajno je suprimiralo HBV DNK replikaciju [34-57% pacijenata nalazilo
se ispod granica detekcije (Abbot Genostics hibridizaciona analiza, LLOD
< 1,6 pg/ml)], normalizovalo je nivo ALT u serumu (40-72% pacijenata),
indukovalo je HBeAg serokonverziju (gubitak HBeAg i detekcija HBeAb uz
gubitak HBV DNK [konvencionalnom analizom], 16-18% pacijenata),
poboljšalo je histološki nalaz (38-52% pacijenata imalo je smanjenje od
≥ 2 stepena u Knodellovom indeksu histološke aktivnosti [HAI]) i
smanjilo je napredovanje fibroze (kod 3-17% pacijenata) i napredovanje
ka cirozi.
Kontinuirano liječenje lamivudinom u toku dodatne 2 godine kod
pacijenata kod kojih nije došlo do postizanja HBeAg serokonverzije u
inicijalnoj godini kontrolisanog ispitivanja, imalo je za posljedicu
dalje poboljšanje progresivne fibroze. Kod pacijenata sa YMDD mutantom
HBV, 41/82 (50%) pacijenata je imalo poboljšanje stepena inflamacije
jetre i 40/56 (71%) pacijenata bez YMDD mutanta HBV imalo je
poboljšanje. Zaustavljanje progresivne fibroze registrovano je kod 19/30
(63%) pacijenata bez YMDD mutanta i 22/44 (50%) pacijenata sa mutantom.
Pet procenata (3/56) pacijenata bez YMDD mutanta i 13% (11/82)
pacijenata sa YMDD mutantom pokazalo je pogoršanje hepatičke inflamacije
u poređenju sa stanjem prije liječenja. Progresija ka cirozi
registrovana je kod 4/68 (6%) pacijenata sa YMDD mutantom, dok ni kod
jednog pacijenta bez mutanta nije došlo do progresije ka cirozi.
U okviru opsežne studije terapije kod pacijenata azijskog porijekla
(NUCB3018), stopa serokonverzije HBeAg i stopa normalizacije ALT na
kraju perioda liječenja od 5 godina bila je 48% (28/58) i 47% (15/32),
respektivno. Serokonverzija HBeAg bila je povišena kod pacijenata sa
povišenim nivoima ALT; 77% (20/26) pacijenata sa ALT > 2 puta veće od
gornje granice normalnih vrijednosti prije liječenja imalo je
serokonverziju. Na kraju perioda od 5 godina, svi pacijenti su imali
nivo HBV DNK koji se nije mogao detektovati ili je bio niži u odnosu na
nivo prije terapije.
Dalji rezultati ispitivanja statusa YMDD mutanta su prikazani u tabeli
2.
Tabela 2: Rezultati ispitivanja efikasnosti liječenja u toku 5 godina
prema YMDD statusu (Azijska studija) NUCB3018
+--------------------------------+-----------------------------------------+
| | Ispitanici, % (broj) |
+:===============================+:===================+:===================+
| YMDD mutant HBV status | YMDD¹ | Bez YMDD¹ |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| HBeAg serokonverzija | 38 (15/40) | 72 (13/18) |
| | | |
| - Svi pacijenti | 9 (1/11) | 33 (2/6) |
| | | |
| - Početna ALT ≤ 1 x GGN² | 60 (9/15) | 100 (11/11) |
| | | |
| - Početna ALT > 2 GGN | 5 (2/40) | 6 (1/18) |
| | | |
| Nemjerljiva HBV DNK | 8 (2/25) | 0 |
| | | |
| - Početna vrijednost³ | 92 (23/25) | 100 (4/4) |
| | | |
| - Nedjelja 260⁴ | 0 | 0 |
| | | |
| Negativna | 28 (11/40) | 33 (6/18) |
| | | |
| Pozitivna < početna vrijednost | 73 (29/40) | 67 (12/18) |
| | | |
| Pozitivna > početna vrijednost | 46 (13/28) | 50 (2/4) |
| | | |
| Normalizacija ALT | 21 (6/28) | 0 |
| | | |
| - Početna vrijednost | 32 (9/28) | 50 (2/4) |
| | | |
| Normalna vrijednost | | |
| | | |
| Iznad normale vrijednosti | | |
| | | |
| - Nedjelja 260 | | |
| | | |
| Normalna vrijednost | | |
| | | |
| Iznad normalne < početna | | |
| vrijednost | | |
| | | |
| Iznad normalne > početna | | |
| vrijednost | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
¹ Pacijenti označeni kao "YMDD mutant" su bili oni sa ≥ 5% YMDD mutanta
HBV u bilo kojoj godišnjoj vremenskoj tački tokom perioda od 5 godina.
Pacijenti svrstani kao "bez YMDD mutanta" su bili oni sa > 95% HBV bez
navedene mutacije u bilo kojoj godišnjoj vremenskoj tački tokom perioda
od 5 godina
² Gornja granica normale
³ Abbot Genostics hibridizaciona analiza (LLOD < 1,6 pg/ml)
⁴ Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/ml)
Komparativni podaci prema YMDD statusu takođe su bili na raspolaganju u
cilju histološke procjene, ali samo do perioda od tri godine. Kod
pacijenata sa YMDD mutantom HBV, 18/39 (46%) zabilježeno je poboljšanje
u pogledu nekro-inflamatorne aktivnosti, a 9/39 (23%) je zabilježeno
pogoršanje. Kod pacijenata bez navedenog mutanta, kod 20/27 (74%) se
javilo poboljšanje nekro-inflamatorne aktivnosti, a u 2/27 (7%) je došlo
do pogoršanje.
Nakon serokonverzije HBeAg, serološki odgovor i klinička remisija su
generalno trajni i nakon prekida primjene lamivudina. Međutim, može se
javiti relaps nakon serokonverzije. U okviru dugoročnog naknadnog
ispitivanja pacijenata kod kojih je prethodno došlo do serokonverzije i
primjena lamivudina je prekinuta, kasni virološki relaps se javio kod
39% ispitanika. Stoga, nakon HBeAg serokonverzije, pacijente bi trebalo
periodično kontrolisati u cilju utvrđivanja da li se održavaju serološki
i klinički odgovor. Kod pacijenata kod kojih ne postoji trajan serološki
odgovor, trebalo bi razmotriti dalje liječenje, bilo ponovnom primjenom
lamivudina, bilo nekog alternativnog antivirusnog preparata, radi
ostvarivanja kliničke kontrole HBV.
Kod pacijenata koji su bili praćeni do 16 nedjelja nakon prekida
liječenja u trajanju od od jedne godine, zapaženo je češće povišenje
nivoa ALT nakon terapije kod pacijenata kojima je primijenjen lamivudin,
nego kod pacijenata kojima je primijenjen placebo. Poređenje
postterapijskog povišenja nivoa ALT između 52. i 68. nedjelje kod
pacijenata koji su prekinuli primjenu lamivudina nakon 52. nedjelje i
pacijenata u okviru istih kliničkih ispitivanja kojima je primijenjen
placebo tokom čitave terapije, je prikazano u tabeli 3. Procenat
pacijenata kod kojih se javilo povišenje ALT nakon liječenja, zajedno sa
povišenjem nivoa bilirubina, bio je mali i sličan kod pacijenata koji su
dobijali bilo lamivudin, bilo placebo.
Tabela 3: Povišenje nivoa ALT nakon liječenja u 2 placebom kontrolisana
klinička ispitivanja kod odraslih osoba
+--------------------------------+--------------------------------------------+
| Abnormalne vrijednosti | Pacijenti sa povišenjem ALT/svi praćeni |
| | pacijenti* |
| +--------------------+-----------------------+
| | Lamivudin | Placebo |
+:===============================+:===================+:======================+
| ALT ≥ 2x osnovna vrijednost | 37/137 (27%) | 22/116 (19%) |
+--------------------------------+--------------------+-----------------------+
| ALT ≥ 3x osnovna | 29/137 (21%) | 9/116 (8%) |
| vrijednost^(†) | | |
+--------------------------------+--------------------+-----------------------+
| ALT ≥ 2x osnovna vrijednost i | 21/137 (15%) | 8/116 (7%) |
| apsolutna | | |
| | | |
| ALT > 500 IJ/l | | |
+--------------------------------+--------------------+-----------------------+
| ALT ≥ 2x osnovna vrijednost; i | 1/137 (0,7%) | 1/116 (0,9%) |
| bilirubin > 2 x GGN** i ≥ 2 x | | |
| osnovna vrijednost | | |
+--------------------------------+--------------------+-----------------------+
* Svaki pacijent može biti zastupljen u jednoj ili više kategorija.
^(†) Uporedivo sa toksičnošću stepena 3 u skladu sa modifikovanim
kriterijumima SZO.
**GGN = gornja granica normalnih vrijednosti
Iskustva kod HBeAg negativnimh pacijenata s hroničnim hepatitisom B
(HHB)
Početni podaci ukazuju da je efikasnost lamivudina kod HBeAg negativniih
pacijenata s HHB bila slična efikasnosti kod HBeAg pozitivnih pacijenata
s HHB, sa supresijom HBV DNK ispod granice detekcije kod 71% pacijenata,
s normalizacijom ALT-a kod 67% pacijenata i poboljšanjem HAI rezultata
kod 38% pacijenata nakon jedne godine liječenja. Prilikom prekida
primjene lamivudina, većina pacijenata (70%) pokazala je recidiv
replikacije virusa. Na raspolaganju su podaci iz proširene terapijske
studije kod HBeAg negativnih pacijenata (NUCAB3017) liječenih
lamivudinom. Nakon dvije godine primjene terapije u navedenom kliničkom
ispitivanju, normalizacija ALT i nemjerljiva HBV DNK registrovani su kod
30/69 (43%) i 32/68 (47%) pacijenata, respektivno, dok je poboljšanje
nekro-inflamatornog skora zabilježeno kod 18/49 (37%) pacijenata. Kod
pacijenata bez YMDD mutanta HBV, 14/22 (64%) je pokazalo poboljšanje
nekro-inflamatornog skora i 1/22 (5%) pacijenata ispoljilo je pogoršanje
u poređenju sa stanjem prije liječenja. Kod pacijenata sa navedenim
mutantom, 4/26 (15%) pacijenata je ispoljilo poboljšanje
nekro-inflamatornog skora, dok je kod 8/26 (31%) registrovano pogoršanje
u odnosu na stanje prije primjene terapije. Ni kod jednog pacijenta u
bilo kojoj grupi nije zapažena progresija ka cirozi.
Učestalost pojave YMDD mutanta HBV i uticaj na odgovor na terapiju
Monoterapija lamivudinom ima za posljedicu selekciju YMDD muatnta HBV
kod približno 24% pacijenata nakon jedne godine primjene terapije, uz
povećanje do 69% nakon 5 godina liječenja. Razvoj YMDD mutanta HBV
udružen je sa smanjenjem terapijskog odgovora kod pojedinih pacijenata,
što je pokazano povećanjem HBV DNK nivoa i povišenjem nivoa ALT u odnosu
na vrijednosti navedenih parametara za vrijeme terapije, progresiju
simptoma i znakova hepatitisa i/ili pogoršanje nekro-inflamatornih
nalaza na jetri. S obzirom na rizik od YMDD mutanta HBV, održavanje na
monoterapiji lamivudinom nije odgovarajuće kod pacijenata kod kojih je
nivo HBV DNK u serumu detektibilan u 24. nedjelji terapije i kasnije
(vidjeti dio 4.4).
U okviru dvostruko slijepe kliničke studije kod HHB pacijenata sa YMDD
mutantom HBV i kompenzovanim oboljenjem jetre (NUC200904) i smanjenim
virološkim i biohemijskim odgovorom na lamivudin (n=95), dodatak
adefovir dipivoksila u dozi od 10 mg jednom dnevno postojećoj terapiji
lamivudinom u dozi od 100 mg, u toku 52 nedjelje, imalo je za posljedicu
smanjenje HBV DNK od 4,6 log₁₀ kopija/ml, u poređenju sa medijanom
povećanja od 0,3 log₁₀ kopija/ml kod pacijenata kojima je primijenjen
lamivudin kao monoterapija. Normalizacija nivoa ALT registrovana je kod
31% (14/45) pacijenata kojima je primijenjena kombinovana terapija, u
odnosu na 6% (3/47) pacijenata kojima je primijenjen isključivo
lamivudin. Viralna supresija je održavana (nastavak kliničke studije
NUC20917) primjenom kombinovane terapije tokom druge godine primjene
terapije do 104. nedjelje kod pacijenata kod kojih je zabilježen
kontinuirani napredak u virološkom i biohemijskom odgovoru.
U okviru retrospektivnog kliničkog ispitivanja sprovedenog u cilju
određivanja faktora udruženih sa izmjenom HBV DNK, 159 HbeAg pozitivnih
pacijentata azijskog porijekla su bili liječeni lamivudinom i praćeni
tokom medijane trajanja od gotovo 30 mjeseci. Pacijenti sa HBV DNK
nivoima višim od 200 kopija/ml 6 mjeseci (24 nedjelje) terapije
lamivudinom su imali 60% šanse za razvoj YMDD mutanta u poređenju sa 8%
kod pacijentat sa HBV DNK nivoima manjim od 200 kopija/ml nakon 24
nedjelje terapije lamivudinom. Rizik od razvoja YMDD mutanta je bio 63%
u odnosu na 13% sa presjekom od 1000 kopija/ml (NUC3009 i NUC3018).
Iskustvo kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre
Placebom kontrolisana klinička ispitivanja se smatraju neodgovarajućim
kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre i nijesu sprovedena.
U okviru nekontrolisanih kliničkih ispitivanja u kojima je lamivudin
primijenjen prije kao i u toku transplantacije, pokazana je efikasna
supresija HBV DNK i normalizacija ALT. Prilikom nastavka liječenja
lamivudinom nakon transplantacije, registrovano je smanjenje reinfekcije
grafta HBV-om, povećanje gubitka HbsAg, kao i godišnja stopa
preživljavanja od 76-100%.
U skladu sa pretpostavkama, usljed konkomitantne imunosupresije,
učestalost pojave YMDD mutanta HBV nakon 52 nedjelje terapije bila je
viša (36% - 64%) u populaciji sa transplantiranom jetrom, u odnosu na
imunokompetentne HHB pacijente (14% - 32%).
Četrdeset pacijenata (HBeAg negativnih ili HBeAg pozitivnih) sa ili
dekompenzovanim oboljenjem jetre ili rekurentnom HBV infekcijom nakon
transplantacije jetre i YMDD mutantom, bili su uključeni u kliničko
ispitivanje NUC20904. Uvođenje doze od 10 mg adefovir dipivoksila jednom
dnevno u postojeću terapiju lamivudinom u dozi od 100 mg tokom 52
nedjelje, imalo je za posljedicu prosječno smanjenje HBV DNK od 4,6
log₁₀ kopija/ml. Poboljšanje u funkciji jetre je takođe primijećeno
nakon jednogodišnje primjene terapije. Navedeni nivo viralne supresije
je održavan (nastavak kliničke studije NUC20917) primjenom kombinovane
terapije tokom druge godine terapije do 104. nedjelje i kod većine
pacijenata se javilo poboljšanje markera funkcije jetre i nastavak
ostvarenja kliničke koristi.
Iskustvo kod pacijenata s HHB sa uznapredovalom fibrozom ili cirozom
U okviru placebom kontrolisanog kliničkog ispitivanja na 651 pacijentu
sa klinički kompenzovanim hroničnim hepatitisom B i histološki
potvrđenom fibrozom ili cirozom, liječenje lamivudinom (medijana
trajanja od 32 mjeseca) značajno je umanjilo učestalost opšte progresije
bolesti (34/436, 7,8% pri primjeni lamivudina u odnosu na 38/215, 17,7%
pri primjeni placeba, p=0,001), što je pokazano značajnim smanjenjem
broja pacijenata koji su imali povišen Child-Pugh skor (15/436, 3,4% u
odnosu na 19/215, 8,8%, p=0,023) ili razvojem hepatocelularnog karcinoma
(17/436, 3,9% u odnosu na 16/215, 7,4%, p=0,047). Učestalost opšte
progresije bolesti u grupi lamivudina bila je viša kod pacijenata sa
detektabilnim nivoom YMDD mutanta HBV DNK (23/209, 11%), u poređenju sa
ispitanicima sa nedetektabilnim nivoom YMDD mutanta HBV (11/221, 5%).
Međutim, progresija bolesti kod YMDD ispitanika u grupi u kojoj je
primijenjen lamivudin bila je niža od progresije bolesti u grupi u kojoj
je primijenjen placebo (23/209, 11% u odnosu na 38/214, 18%,
respektivno). Potvrđena HBeAg serokonverzija je registrovana kod 47%
(118/252) pacijenata liječenih lamivudinom, a 93% (320/345) ispitanika
kojima je primijenjen lamivudin postalo je HBV DNK negativno (VERSANT
[Verzija 1], bDNA analiza, LLOD < 0,7 MEq/ml) u toku kliničkog
ispitivanja.
Iskustva kod djece i adolescenata
Lamivudin je primijenjen kod djece i adolescenata sa kompenzovanim HHB u
okviru placebo kontrolisanog kliničkog ispitivanja na 286 pacijenata
uzrasta od 2. do 17. godine života. Navedenu populaciju su prvenstveno
činila djeca sa minimalnim znakovima hepaitisa B. Doza od 3 mg/kg jednom
dnevno (do maksimalne doze od 100 mg dnevno) bila je primijenjena kod
djece uzrasta od 2. do 11. godine života, a doza od 100 mg jednom dnevno
kod adolescenata uzrasta od 12 godina života i starijih. Navedenu dozu
je potrebno dodatno potvrditi. Razlika u učestalosti HBeAg
serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNK uz detekciju HBeAb) između
placeba i lamivudina nije bila statistički značajna u navedenoj
populaciji (učestalosti nakon jedne godine su iznosile 13% (12/95) za
placebo, u odnosu na 22% (42/191) za lamivudin; p=0,057). Učestalost
pojave YMDD mutanta HBV bila je slična učestalosti registrovanoj kod
odraslih osoba, varirajući od 19% u 52. nedjelji terapije, do 45% kod
pacijenata liječenih neprekidno 24 mjeseca.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lamivudin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i
bioraspoloživost oralno primijenjenog lamivudina kod odraslih osoba se
normalno kreće između 80 i 85%. Nakon oralne primjene, srednje vrijeme
(_(t max) ) do postizanja maksimalnih koncentracija u serumu (C_(max))
je približno jedan čas. Pri terapijskim dozama, odnosno 100 mg jednom
dnevno, C_(max) se kreće u vrijednostima od 1,1 - 1,5 µg/ml, dok su
nivoi na kraju intervala doziranja 0,015 - 0,020 µg/ml.
Istovremena primjena lamivudina sa hranom imala je za posljedicu
odlaganje t_(max) i smanjenje C_(max) (smanjuje se do 47%). Međutim,
hrana ne utiče na obim resorpcije lamivudina (na osnovu PIK), pa se
stoga lamivudin može primjenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.
Distribucija
Na osnovu ispitivanja intravenske primjene, srednji volumen distribucije
iznosi 1,3 l/kg. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u okviru
opsega terapijskih doza i ispoljava nisko vezivanje za albumine plazme.
Ograničeni podaci pokazuju da lamivudin prodire u centralni nervni
sistem i dospijeva u cerebrospinalnu tečnost (CSF). Odnos srednjih
koncentracija lamivudina u CSF i serumu 2-4 časa nakon oralne primjene
iznosio je približno 0,12.
Biotransformacija
Lamivudin se dominantno eliminiše putem bubrežne ekskrecije u
nepromijenjenom obliku. Vjerovatnoća metaboličkih interakcija supstanci
sa lamivudinom je niska zbog malog obima (5-10%) metabolizma lamivudina
u jetri i niskog vezivanja za proteine plazme.
Eliminacija
Srednji sistemski klirens lamivudina iznosi približno 0,3 l/h/kg.
Registrovani poluvrijeme eliminacije je 5 do 7 časova. Najveći dio
lamivudina se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom, putem
glomerularne filtracije i aktivne sekrecije (organski katjonski
transportni sistem). Renalnim klirensom izlučuje se oko 70% lamivudina.
Posebne populacije
Klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem bubrega pokazuju da na
eliminaciju lamivudina utiče renalna disfunkcija. Neophodno je smanjenje
doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio
4.2).
Oštećenje jetre ne utiče na farmakokinetiku lamivudina. Ograničeni
podaci kod pacijenata koji se podvrgavaju transplantaciji jetre pokazuju
da hepatička funkcija ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina
izuzev ukoliko nije praćena renalnom disfunkcijom.
Kod starijih pacijenata, farmakokinetički profil lamivudina ukazuje da
normalno starenje udruženo sa slabljenjem renalne funkcije ne ispoljava
klinički značajno dejstvo na ekspoziciju lamivudinu, osim kod pacijenata
sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Primjena lamivudina u visokim dozama u ispitivanjima toksičnosti kod
životinja nije bila udružena sa značajnom organskom toksičnošću. Pri
najvišim primijenjenim dozama, zapažen je mali efekat na indikatore
funkcije jetre i bubrega, zajedno sa povremenim smanjenjem težine jetre.
Smanjenja broja eritrocita i neutrofila identifikovana su kao dejstva sa
najvjerovatnijim kliničkim značajem. Navedene manifestacije registrovane
su rijetko u kliničkim ispitivanjima.
Lamivudin nije ispoljavao mutagena svojstva u bakterijskim testovima
ali, kao i mnogi nukleozidni analozi, ispoljavao je aktivnost u in vitro
citogenetskim testovima kao i testu mišjeg limfoma. Lamivudin nije
ispoljavao genotoksičnost u uslovima in vitro pri dozama koje dovode do
koncentracije u plazmi koje su približno 60-70 puta više od predviđenih
kliničkih koncentracija u plazmi. Budući da in vitro mutagena aktivnost
lamivudina nije mogla biti potvrđena testovima u uslovima in vivo,
zaključuje se da lamivudin ne bi trebalo da predstavlja genotoksični
rizik za pacijente koji se podvrgavaju liječenju.
Reproduktivne studije na životinjama nijesu dokazale teratogenost i
nijesu pokazale postojanje dejstva na muški ili ženski fertilitet.
Lamivudin indukuje rani letalitet embriona pri primjeni kod gravidnih
ženki kunića, pri nivoima ekspozicije koji se mogu uporediti sa
koncentracijama koje se postižu kod ljudi, ali ne i kod pacova, čak ni
prilikom veoma visoke sistemske izloženosti.
Rezultati dugotrajnih ispitivanja karcinogenosti lamivudina u pacova i
miševa nijesu pokazali karcinogeni potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Natrijum skrob glikolat
Magnezijum stearat
Film omotač tablete:
Hipromeloza
Titan dioksid
Makrogol 400
Polisorbat 80
Sintetički gvožđe oksid, žuti i crveni
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister sa dvoslojnom folijom, laminiran
polivinil hloridom koji sadrži 14 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/863 - 8619
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 27.06.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 20.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine