Zavicefta uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Zavicefta 2 g + 0,5 g prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ceftazidim, avibaktam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 2 g ceftazidima (u obliku ceftazidim pentahidrata) i
0,5 g avibaktama (u obliku avibaktam natrijuma).
Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 167,3 mg ceftazidima i
41,8 mg avibaktama (pogledajte dio 6.6).
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna bočica sadrži približno 146 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).
Bijeli do blijedožuti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Zavicefta je indikovan kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata od
rođenja za liječenje sljedećih infekcija (pogledajte djelove 4.4 i 5.1):
- Komplikovana intraabdominalna infekcija (cIAI)
- Komplikovana infekcija urinarnog trakta (cUTI), uključujući
pijelonefritis
- Bolnička pneumonija (HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom (VAP)
Liječenje odraslih pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja u vezi
sa, ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od gore navedenih
infekcija.
Lijek Zavicefta je takođe indikovan za liječenje infekcija izazvanih
aerobnim gram-negativnim organizmima kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata od rođenja sa ograničenim mogućnostima liječenja (pogledajte
djelove 4.2, 4.4 i 5.1).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične preporuke o odgovarajućoj primjeni
antibakterijskih ljekova.
4.2 Doziranje i način primjene
Preporučuje se da se lijek Zavicefta koristi za liječenje infekcija
izazvanih aerobnim gram-negativnim organizmima kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata od rođenja sa ograničenim mogućnostima
liječenja samo nakon konsultacije sa ljekarom sa odgovarajućim iskustvom
u liječenju infektivnih bolesti (pogledajte dio 4.4).
Doziranje
Doziranje kod odraslih sa klirensom kreatinina (CrCL) > 50 ml/min
Tabela 1 prikazuje preporučenu intravensku dozu za odrasle sa
procijenjenim klirensom kreatinina (CrCL) > 50 ml/min (pogledajte
djelove 4.4 i 5.1).
Tabela 1: Preporučena doza za odrasle sa procijenjenim CrCL > 50 ml/min¹
+-----------------+------------------------+------------+----------+----------------+
| Vrsta infekcije | Doza | Učestalost | Vrijeme | Trajanje |
| | | | infuzije | liječenja |
| | ceftazidima/avibaktama | | | |
+:================+:=======================+:===========+:=========+:===============+
| cIAI^(2,3) | 2 g + 0,5 g | Svakih | 2 sata | 5-14 dana |
| | | 8 sati | | |
+-----------------+------------------------+------------+----------+----------------+
| cUTI, | 2 g + 0,5 g | Svakih | 2 sata | 5-10 dana⁴ |
| uključujući | | 8 sati | | |
| pijelonefritis³ | | | | |
+-----------------+------------------------+------------+----------+----------------+
| HAP/VAP³ | 2 g + 0,5 g | Svakih | 2 sata | 7-14 dana |
| | | 8 sati | | |
+-----------------+------------------------+------------+----------+----------------+
| Bakterijemija | 2 g + 0,5 g | Svakih | 2 sata | Trajanje |
| povezana sa | | 8 sati | | liječenja |
| bilo kojom od | | | | treba da bude |
| gore navedenih | | | | prilagođeno |
| infekcija ili | | | | mjestu |
| se sumnja da je | | | | infekcije. |
| povezana sa | | | | |
| njom | | | | |
+-----------------+------------------------+------------+----------+----------------+
| Infekcije | 2 g + 0,5 g | Svakih | 2 sata | Vođeni |
| izazvane | | 8 sati | | ozbiljnošću |
| aerobnim | | | | infekcije, |
| gram-negativnim | | | | patogenom(ima) |
| organizmima kod | | | | i kliničkim i |
| pacijenata sa | | | | bakteriološkim |
| ograničenim | | | | napretkom |
| mogućnostima | | | | pacijenta⁵ |
| liječenja^(2,3) | | | | |
+-----------------+------------------------+------------+----------+----------------+
¹ CrCL procijenjen korišćenjem Cockcroft-Gaultove formule.
² Koristi se u kombinaciji sa metronidazolom kada se zna ili sumnja da
anaerobni patogeni doprinose infektivnom procesu.
³ Koristi se u kombinaciji sa antibakterijskim lijekom aktivnim protiv
gram-pozitivnih patogena kada se zna ili sumnja da oni doprinose
infektivnom procesu.
⁴ Ukupno prikazano trajanje može uključivati intravensku primjenu lijeka
Zavicefta nakon čega slijedi odgovarajuća oralna terapija.
⁵ Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom lijeka Zavicefta duže
od 14 dana.
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCL)
> 50 ml/min/1,73 m²
Tabela 2 prikazuje preporučene intravenske doze za pedijatrijske
pacijente sa procijenjenim klirensom kreatinina (CrCL) > 50
ml/min/1,73 m² (pogledajte djelove 4.4 i 5.1).
Tabela 2: Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta od 3
mjeseca i starije sa procijenjenim CrCL¹ > 50 ml/min/1,73 m²
+-----------------+--------------+-------------------------+------------+----------+----------------+
| Vrsta infekcije | Starosna | Doza | Učestalost | Vrijeme | Trajanje |
| | grupa⁸ | ceftazidima/avibaktama⁷ | | infuzije | liječenja |
+:================+:=============+:========================+:===========+:=========+:===============+
| cIAI^(2,3) | 6 mjeseci do | 50 mg/kg + 12,5 mg/kg | Svakih | 2 sata | cIAI: |
| | < 18 godina | | 8 sati | | 5–14 dana |
| ILI | | do maksimalne | | | |
| | | vrijednosti od | | | cUTI⁴: |
| cUTI, | | | | | 5–14 dana |
| uključujući | | 2 g + 0,5 g | | | |
| pijelonefritis³ | | | | | HAP/VAP: |
| | | | | | 7–14 dana |
| ILI | | | | | |
| | | | | | LTO: Vođeni |
| HAP/VAP³ | | | | | ozbiljnošću |
| | | | | | infekcije, |
| ILI | | | | | patogenom(ima) |
| | | | | | i kliničkim i |
| Infekcije | | | | | bakteriološkim |
| izazvane | | | | | napretkom |
| aerobnim | | | | | pacijenta⁵ |
| gram‑negativnim | | | | | |
| organizmima kod | | | | | |
| pacijenata sa | | | | | |
| ograničenim | | | | | |
| mogućnostima | | | | | |
| liječenja | | | | | |
| (LTO)^(2,3) | | | | | |
| | | +------------+----------+ |
| | | | Svakih | 2 sata | |
| | | | 8 sati | | |
| +--------------+-------------------------+------------+----------+ |
| | 3 mjeseca do | 40 mg/kg + 10 mg/kg | Svakih | 2 sata | |
| | < 6 mjeseci⁶ | | 8 sati | | |
+-----------------+--------------+-------------------------+------------+----------+----------------+
¹ CrCL procijenjen korišćenjem Švarcove formule tokom boravka u
postelji.
² Koristi se u kombinaciji sa metronidazolom kada se zna ili sumnja da
anaerobni patogeni doprinose infektivnom procesu.
³ Koristi se u kombinaciji sa antibakterijskim lijekom aktivnim protiv
gram-pozitivnih patogena kada se zna ili sumnja da oni doprinose
infektivnom procesu.
⁴ Ukupno prikazano trajanje liječenja može uključivati intravensku
primjenu lijeka Zavicefta nakon čega slijedi odgovarajuća oralna
terapija.
⁵ Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom lijeka Zavicefta duže
od 14 dana.
⁶ Postoji ograničeno iskustvo sa upotrebom lijeka Zavicefta kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do < 6 mjeseci
(pogledajte dio 5.2).
⁷ Ceftazidim/avibaktam je kombinovani proizvod u fiksnom odnosu 4:1 i
preporuke za doziranje se zasnivaju samo na komponenti ceftazidima
(pogledajte dio 6.6).
⁸ Pedijatrijski pacijenti ispitivani u uzrastu od 3 do 12 mjeseci bili
su terminska novorođenčad (gestacija ≥ 37 nedjelja).
Tabela 3 Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta mlađeg od 3
mjeseca
+-----------------+------------------------------+-------------------------+------------+----------+-------------------------+
| Vrsta infekcije | Uzrast | Doza | Učestalost | Vrijeme | Trajanje liječenja |
| | | ceftazidima/avibaktama⁵ | | infuzije | |
+=================+:=============+:=============:+:========================+:==========:+:========:+:========================+
| cIAI^(1,2) | Terminska | > 28 dana do | 30 mg/kg/7,5 mg/kg | Svakih | 2 sata | cIAI: 5 – 14 dana |
| | novorođenčad | < 3 mjeseca | | 8 sati | | |
| ILI | i odojčad | | | | | cUTI³: 5 – 14 dana |
| | | | | | | |
| cUTI | | | | | | HAP/VAP: 7 – 14 dana |
| uključujući | | | | | | |
| pijelonefritis² | | | | | | LTO: Vođeni ozbiljnošću |
| | | | | | | infekcije, patogen(ima) |
| ILI | | | | | | i kliničkim i |
| | | | | | | bakteriološkimnapretkom |
| HAP/VAP² | | | | | | pacijenta⁴ |
| | | | | | | |
| ILI | | | | | | |
| | | | | | | |
| Infekcije | | | | | | |
| izazvane | | | | | | |
| aerobnim | | | | | | |
| gram-negativnim | | | | | | |
| organizmima kod | | | | | | |
| pacijenata sa | | | | | | |
| ograničenim | | | | | | |
| mogućnostima | | | | | | |
| liječenja | | | | | | |
| (LTO)¹,² | | | | | | |
| | +---------------+-------------------------+ | | |
| | | Od rođenja do | 20 mg/kg/5 mg/kg | | | |
| | | ≤ 28 dana | | | | |
| +--------------+---------------+-------------------------+------------+----------+ |
| | Prijevremeno | > 44 nedjelje | 30 mg/kg/7,5 mg/kg | Svakih | 2 sata | |
| | rođena | do | | 8 sati | | |
| | novorođenčad | < 53 nedjelje | | | | |
| | i odojčad | PMA⁷ | | | | |
| | +---------------+-------------------------+ | | |
| | | 31 do | 20 mg/kg/5 mg/kg | | | |
| | | ≤ 44 nedjelje | | | | |
| | | PMA⁷ | | | | |
| | +---------------+-------------------------+------------+----------+ |
| | | 26 do | 20 mg/kg/5 mg/kg | Svakih 12 | 2 sata | |
| | | < 31 nedjelje | | sati | | |
| | | PMA^(7,8) | | | | |
+-----------------+--------------+---------------+-------------------------+------------+----------+-------------------------+
¹ Primjenjivati u kombinaciji sa metronidazolom kada je potvrđeno ili se
sumnja da anaerobni patogeni doprinose infektivnom procesu.
² Primjenjivati u kombinaciji sa antibakterijskim ljekovima koji djeluju
na gram-pozitivne patogene kada je potvrđeno ili se sumnja da oni
doprinose infektivnom procesu.
³ Prikazano ukupno trajanje liječenja može uključivati intravensku
primjenu lijeka Zavicefta nakon čega slijedi odgovarajuća oralna
terapija.
⁴ Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom lijeka Zavicefta duže
od 14 dana.
⁵ Ceftazidim/avibaktam je kombinovani proizvod u fiksnom odnosu 4:1 i
preporuke za doziranje se zasnivaju samo na komponenti ceftazidima
(pogledajte dio 6.6).
⁶ Prijevremeno rođeni definisani su kao < 37 nedjelja gestacije.
⁷ Postmenstrualna starost (engl. postmenstrual age, PMA).
⁸ Preporuke za doziranje za pacijente PMA od 26 do < 31 nedjelje PMA
bazirane su samo na farmakokinetičkom modeliranju (pogledajte dio 5.2).
⁹ Pacijenti sa serumskim kreatininom na gornjoj granici referentnih
vrijednosti ili ispod nje shodno starosti.
Posebne populacije
Starije osobe
Prilagođavanje doze za starije pacijente nije potrebno (pogledajte dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Tabela 4 prikazuje preporučena prilagođavanja doze za odrasle sa
procijenjenim CrCL ≤ 50 ml/min (pogledajte djelove 4.4 i 5.2).
Doziranje kod odraslih sa CrCL ≤ 50 ml/min
Tabela 4: Preporučena doza za odrasle sa procijenjenim CrCL¹ ≤ 50 ml/min
+----------+--------------------+------------------------------+------------+----------+
| Starosna | Procijenjeni CrCL | Doza | Učestalost | Vrijeme |
| grupa | | ceftazidima/avibaktama^(2,4) | | infuzije |
| | (ml/min) | | | |
+:=========+:===================+:=============================+:===========+:=========+
| Primjena | 31–50 | 1 g + 0,25 g | Svakih | 2 sata |
| kod | | | 8 sati | |
| odraslih | | | | |
| osoba | | | | |
| +--------------------+------------------------------+------------+ |
| | 16–30 | 0,75 g + 0,1875 g | Svakih | |
| | | | 12 sati | |
| +--------------------+ +------------+ |
| | 6–15 | | Svaka | |
| | | | 24 sata | |
| +--------------------+ +------------+ |
| | Krajnji stadijum | | Svakih | |
| | oboljenja bubrega, | | 48 sati | |
| | uključujući | | | |
| | hemodijalizu³ | | | |
+----------+--------------------+------------------------------+------------+----------+
¹ CrCL procijenjen korišćenjem Cockcroft-Gaultove formule.
² Preporuke za dozu su zasnovane na farmakokinetičkom modeliranju
(pogledajte dio 5.2).
³ Ceftazidim i avibaktam se uklanjaju hemodijalizom (pogledajte
djelove 4.9 i 5.2). Doziranje lijeka Zavicefta onim danima kada se vrši
hemodijaliza treba obaviti nakon završetka hemodijalize.
⁴ Ceftazidim/avibaktam je kombinovani proizvod u fiksnom odnosu 4:1 i
preporuke za doziranje se zasnivaju samo na komponenti ceftazidima
(pogledajte dio 6.6).
Tabela 5. i Tabela 6 prikazuju preporučena prilagođavanja doze za
pedijatrijske pacijente sa procijenjenim CrCL ≤ 50 ml/min/1,73 m² prema
različitim starosnim grupama (pogledajte djelove 4.4. i 5.2).
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata ≥ 2 godine sa CrCl
≤ 50 ml/min/1,73 m²
Tabela 5: Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta od 2
godine do < 18 godina sa procijenjenim CrCL¹ ≤ 50 ml/min/1,73 m²
+---------------+--------------------+------------------------------+------------+----------+
| Starosna | Procijenjeni CrCL | Doza | Učestalost | Vrijeme |
| grupa | | ceftazidima/avibaktama^(2,4) | | infuzije |
| | (ml/min/1,73 m²) | | | |
+:==============+:===================+:=============================+:===========+:=========+
| Pedijatrijski | 31–50 | 25 mg/kg + 6,25 mg/kg | Svakih | 2 sata |
| pacijenti | | | 8 sati | |
| uzrasta od | | do maksimalne vrijednosti od | | |
| 2 godine do | | | | |
| <18 godina | | 1 g + 0,25 g | | |
| +--------------------+------------------------------+------------+ |
| | 16–30 | 18,75 mg/kg + 4,7 mg/kg | Svakih | |
| | | | 12 sati | |
| | | do maksimalne vrijednosti od | | |
| | | | | |
| | | 0,75 g + 0,1875 g | | |
| +--------------------+ +------------+ |
| | 6–15 | | Svaka | |
| | | | 24 sata | |
| +--------------------+ +------------+ |
| | Krajnji stadijum | | Svakih | |
| | oboljenja bubrega, | | 48 sati | |
| | uključujući | | | |
| | hemodijalizu³ | | | |
+---------------+--------------------+------------------------------+------------+----------+
¹ CrCL procijenjen korišćenjem Švarcove formule tokom boravka u
postelji.
² Preporuke za dozu su zasnovane na farmakokinetičkom modeliranju
(pogledajte dio 5.2).
³ Ceftazidim i avibaktam se uklanjaju hemodijalizom (pogledajte
djelove 4.9. i 5.2). Doziranje lijeka Zavicefta onim danima kada se vrši
hemodijaliza treba obaviti nakon završetka hemodijalize.
⁴ Ceftazidim/avibaktam je kombinovani proizvod u fiksnom odnosu 4:1 i
preporuke za doziranje se zasnivaju samo na komponenti ceftazidima
(pogledajte dio 6.6).
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do
< 2 godine sa CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m²
Tabela 6: Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta od 3
mjeseca do < 2 godine sa procijenjenim CrCL¹ ≤ 50 ml/min/1,73 m²
+-----------------+--------------------+------------------------------+------------+----------+
| Starosna grupa | Procijenjeni CrCL | Doza | Učestalost | Vrijeme |
| | (ml/min/1,73 m²) | ceftazidima/avibaktama^(2,3) | | infuzije |
+:================+:===================+:=============================+:===========+:=========+
| od 6 mjeseci | 31 do 50 | 25 mg/kg /6,25 mg/kg | Svakih | 2 sata |
| do < 2 godine | | | 8 sati | |
+-----------------+ +------------------------------+------------+ |
| od 3 | | 20mg/kg/5 mg/kg | Svakih | |
| do < 6 mjeseci | | | 8 sati | |
+-----------------+--------------------+------------------------------+------------+ |
| od 6 mjeseci | 16 do 30 | 18,75mg/kg /4,7 mg/kg | Svakih | |
| do < 2 godine | | | 12 sati | |
+-----------------+ +------------------------------+------------+ |
| od 3 | | 15 mg/kg/3,75 mg/kg | Svakih | |
| do < 6 mjeseci | | | 12 sati | |
+-----------------+--------------------+------------------------------+------------+----------+
¹ Izračunat korišćenjem Švarcove formule tokom boravka u postelji
² Preporuke za dozu su zasnovane na farmakokinetičkom modeliranju
(pogledajte dio 5.2).
³ Ceftazidim/avibaktam je kombinovani proizvod u fiksnom odnosu 4:1 i
preporuke za doziranje se zasnivaju samo na komponenti ceftazidima
(pogledajte dio 6.6).
⁴Pedijatrijski pacijenti ispitivani u uzrastu od 3 do 12 mjeseci bili su
terminska novorođenčad (≥ 37 nedjelja gestacije).
Nema dovoljno informacija da bi se preporučio režim doziranja za
pedijatrijske pacijente uzrasta od 3 mjeseca do < 2 godine koji imaju
CrCL < 16 ml/min/1,73 m².
Nema dovoljno informacija za preporuku režima doziranja za pedijatrijske
pacijente od rođenja do 3 mjeseca starosti sa znacima oštećenja funkcije
bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata s oštećenjem funkcije
jetre (pogledajte dio 5.2).
Način primjene
Intravenska upotreba.
Lijek Zavicefta se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 120 minuta u
odgovarajućoj zapremini infuzije (pogledajte dio 6.6).
Uputstva o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene
pogledajte u dijelu 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Preosjetljivost na bilo koji cefalosporinski antibakterijski lijek.
Ozbiljna preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, ozbiljna reakcija
na koži) na bilo koju drugu vrstu β-laktamskog antibakterijskog lijeka
(npr. penicilini, monobaktami ili karbapenemi).
4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su ozbiljne, a nekad i smrtonosne reakcije preosjetljivosti
(pogledajte djelove 4.3 i 4.8). U slučaju reakcija preosjetljivosti,
liječenje lijekom Zaviceftom se mora odmah prekinuti i preduzeti
adekvatne hitne mjere.
Bilo je prijava o reakcijama preosjetljivosti koje su napredovale do
Kounisovog sindroma (akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može
dovesti do infarkta miokarda, pogledajte dio 4.8).
Prije početka liječenja treba utvrditi da li pacijent ima u anamnezi
reakcije preosjetljivosti na ceftazidim, na druge cefalosporine ili na
bilo koju drugu vrstu β-laktamskog antibakterijskog lijeka. Treba biti
oprezan ako se ceftazidim/avibaktam daje pacijentima sa istorijom
neozbiljne preosjetljivosti na peniciline, monobaktame ili karbapeneme.
Dijareja povezana sa Clostridioides difficile
Dijareja koju izaziva Clostridioides difficile prijavljena je sa
ceftazidimom/avibaktamom i može biti u rasponu težine od blage do opasne
po život. Ovu dijagnozu treba uzeti u obzir kod pacijenata koji imaju
dijareju tokom ili nakon primjene lijeka Zavicefta (pogledajte dio 4.8).
Treba razmotriti prekid terapije lijekom Zavicefta i primjenu
specifičnog liječenja za Clostridioides difficile. Ne smiju se davati
ljekovi koji inhibiraju peristaltiku.
Oštećenje funkcije bubrega
Ceftazidim i avibaktam se eliminišu preko bubrega, stoga dozu treba
smanjiti u skladu sa stepenom oštećenja bubrega (pogledati dio 4.2).
Neurološke posljedice, uključujući tremor, mioklonus, nekonvulzivni
epileptički status, konvulzije, encefalopatiju i komu, povremeno su
prijavljivane kod ceftazidima kada doza nije smanjena kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega.
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, savjetuje se pažljivo praćenje
procijenjenog klirensa kreatinina. Kod nekih pacijenata, klirens
kreatinina procijenjen na osnovu serumskog kreatinina može se brzo
promijeniti, posebno u ranoj fazi liječenja infekcije.
Nefrotoksičnost
Istovremena terapija velikim dozama cefalosporina i nefrotoksičnih
ljekova kao što su aminoglikozidi ili snažni diuretici (npr. furosemid)
može negativno uticati na funkciju bubrega.
Serokonverzija dokazana direktnim antiglobulinskim testom (DAGT ili
Coombsovim testom) i potencijalni rizik od hemolitičke anemije
Upotreba ceftazidima/avibaktama može izazvati razvoj pozitivnog
direktnog antiglobulinskog testa (DAGT, ili Coombsov test), koji može
ometati unakrsnu reakciju krvi (cross-matching) i/ili može izazvati
imunohemolitičku anemiju izazvanu ljekovima (pogledajte dio 4.8). Dok je
DAGT serokonverzija kod pacijenata koji su primali lijek Zavicefta bila
veoma česta u kliničkim studijama (procijenjeni opseg serokonverzije u
studijama faze 3 bio je 3,2% do 20,8% kod pacijenata sa negativnim
Coombsovim testom na početku i najmanje jednim kontrolnim testom), nije
bilo dokaza hemolize kod pacijenata koji su razvili pozitivan DAGT tokom
liječenja. Međutim, mogućnost pojave hemolitičke anemije koja bi mogla
biti povezana sa terapijom lijekom Zavicefta ne može se isključiti. Kod
pacijenata kod kojih se javi anemija tokom ili nakon terapije lijekom
Zavicefta treba ispitati ovu mogućnost.
Ograničenja kliničkih podataka
Studije kliničke efikasnosti i bezbjednosti lijeka Zavicefta su
sprovedene kod pacijenata sa cIAI, cUTI i HAP (uključujući VAP).
Komplikovane intraabdominalne infekcije kod odraslih
U dvije studije kod pacijenata sa cIAI, najčešća dijagnoza (otprilike
42%) bila je perforacija slijepog crijeva ili periapendikalni apsces.
Približno 87% pacijenata imalo je APACHE II rezultate ≤ 10, a 4% je
imalo bakterijemiju na početku. Smrt je nastupila kod 2,1% (18/857)
pacijenata koji su primali lijek Zavicefta i metronidazol i kod 1,4%
(12/863) pacijenata koji su primali meropenem.
U podgrupi sa osnovnim CrCL od 30 do 50 ml/min smrt je nastupila kod
16,7% (9/54) pacijenata koji su primali lijek Zavicefta i metronidazol i
6,8% (4/59) pacijenata koji su primali meropenem. Pacijenti sa CrCL od
30 do 50 ml/min primili su manju dozu lijeka Zavicefta nego što je
trenutno preporučena za pacijente u ovoj podgrupi.
Komplikovane infekcije urinarnog trakta kod odraslih
U dvije studije kod pacijenata sa cUTI, 381/1091 (34,9%) pacijenata je
bilo uključeno sa cUTI bez pijelonefritisa, dok je 710 (65,1%) bilo
uključeno sa akutnim pijelonefritisom (mMITT populacija). Ukupno 81
pacijent sa cUTI (7,4%) imao je bakterijemiju na početku.
Bolnička pneumonija (uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom) kod odraslih
U jednoj studiji kod pacijenata sa bolničkom pneumonijom 280/808 (34,7%)
je imalo VAP, a 40/808 (5%) je bilo bakterijemično na početku.
Pacijenti sa ograničenim mogućnostima liječenja
Upotreba ceftazidima/avibaktama za liječenje pacijenata sa infekcijama
izazvanim gram-negativnim aerobnim patogenima koji imaju ograničene
mogućnosti liječenja zasniva se na iskustvu isključivo sa ceftazidimom i
na analizama farmakokinetičko-farmakodinamskog odnosa za
ceftazidim/avibaktam (pogledajte dio 5.1).
Spektar aktivnosti ceftazidima/avibaktama
Ceftazidim slabo djeluje ili uopšte ne djeluje na većinu gram-pozitivnih
i anaerobnih organizama (pogledajte djelove 4.2. i 5.1). Dodatne
antibakterijske ljekove treba koristiti kada se zna ili sumnja da ovi
patogeni doprinose infektivnom procesu.
Inhibicijski spektar avibaktama uključuje mnoge enzime koji inaktiviraju
ceftazidim, uključujući Ambler β-laktamaze klase A i β-laktamaze klase
C. Avibaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-β-laktamaze) i nije u
stanju da inhibira mnoge enzime klase D (pogledajte dio 5.1).
Neosjetljivi organizmi
Produžena upotreba može dovesti do prekomjernog rasta neosjetljivih
organizama (npr. enterokoka, gljivica), što može zahtijevati prekid
liječenja ili druge odgovarajuće mjere.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Ceftazidim može ometati metode redukcije bakra (Benedikt, Fehling,
Klinitest) za otkrivanje glikozurije što dovodi do lažno pozitivnih
rezultata. Ceftazidim ne utiče na testove glikozurije zasnovane na
enzimima.
Dijeta sa kontrolisanim natrijumom
Ovaj lijek sadrži približno 146 mg natrijuma po bočici, što je
ekvivalentno 7,3% maksimalnog dnevnog unosa (RDI) od 2 g natrijuma za
odraslu osobu, prema preporuci SZO.
Maksimalna dnevna doza ovog proizvoda je ekvivalentna 22% maksimalnog
dnevnog unosa natrijuma koji preporučuje SZO. Smatra se da lijek
Zavicefta ima visok sadržaj natrijuma. Ovo treba uzeti u obzir kada se
lijek Zavicefta primjenjuje kod pacijenata koji su na režimu ishrane sa
kontrolisanim unosom natrijuma.
Zavicefta se može razblažiti rastvorima koji sadrže natrijum (pogledajte
dio 6.6) i to treba uzeti u obzir u odnosu na ukupan natrijum iz svih
izvora koji će biti dat pacijentu.
Pedijatrijska populacija
Postoji potencijalni rizik od predoziranja, posebno za pedijatrijske
pacijente uzrasta od rođenja do manje od 12 mjeseci. Treba biti oprezan
pri izračunavanju zapremine doze koja se daje (pogledajte djelove 4.9. i
6.6).
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
In vitro, avibaktam je supstrat transportera OAT1 i OAT3 koji može
doprinijeti aktivnom preuzimanju avibaktama iz krvi i samim tim uticati
na njegovo izlučivanje. Probenecid (moćni inhibitor OAT) inhibira ovu
apsorpciju za 56% do 70% in vitro i stoga ima potencijal da promijeni
izlučivanje avibaktama. Pošto klinička studija interakcije avibaktama i
probenecida nije sprovedena, ne preporučuje se istovremena primjena
avibaktama sa probenecidom.
Avibaktam nije pokazao značajnu inhibiciju enzima citohroma P450 in
vitro. Avibaktam i ceftazidim nijesu pokazali in vitro indukciju
citohroma P450 u klinički relevantnim koncentracijama. Avibaktam i
ceftazidim ne inhibiraju glavne bubrežne ili hepatične transportere u
klinički relevantnom opsegu izloženosti, stoga se smatra da je
potencijal interakcije preko ovih mehanizama mali.
Klinički podaci su pokazali da ne postoji interakcija između ceftazidima
i avibaktama, kao ni između ceftazidima/avibaktama i metronidazola.
Druge vrste interakcije
Istovremena terapija velikim dozama cefalosporina i nefrotoksičnih
ljekova kao što su aminoglikozidi ili snažni diuretici (npr. furosemid)
može negativno uticati na funkciju bubrega (pogledajte dio 4.4).
Hloramfenikol je antagonistički in vitro sa ceftazidimom i ostalim
cefalosporinima. Klinički značaj ovog nalaza je nepoznat, ali zbog
mogućnosti antagonizma in vivo ovu kombinaciju ljekova treba
izbjegavati.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Studije na životinjama sa ceftazidimom ne ukazuju na direktne ili
indirektne štetne efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj,
porođaj ili postnatalni razvoj. Studije sa avibaktamom na životinjama
pokazale su reproduktivnu toksičnost bez dokaza o teratogenim efektima
(pogledajte dio 5.3).
Ceftazidim/avibaktam treba koristiti tokom trudnoće samo ako je
potencijalna korist veća od mogućeg rizika.
Dojenje
Ceftazidim se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Nije
poznato da li se avibaktam izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se
isključiti rizik za novorođenče/odojče. Odluku o tome da li treba
prekinuti dojenje ili prekinuti/uzdržati se od terapije lijekom
ceftazidim/avibaktam treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja
za dijete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Uticaj lijeka ceftazidim/avibaktam na plodnost kod ljudi nije ispitivan.
Nema dostupnih podataka o studijama sa ceftazidimom na životinjama.
Studije na životinjama sprovedene s lijekom avibaktam ne ukazuju na
štetna dejstva vezana za plodnost (pogledajte dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Mogu se javiti neželjena dejstva (npr. vrtoglavica), koja mogu uticati
na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nakon primjene
lijeka Zavicefta (pogledajte dio 4.8).
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U sedam kliničkih ispitivanja faze 2 i faze 3, 2024 odrasle osobe su
liječene lijekom Zavicefta. Najčešće neželjene reakcije koje su se
javljale kod ≥5% pacijenata liječenih lijekom Zavicefta bili su
pozitivni rezultati na direktnom testu Coombs, mučnina i dijareja.
Mučnina i dijareja su obično bili blagi ili umjereni po intenzitetu.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene sa samim ceftazidimom i/ili
identifikovane tokom ispitivanja faze 2 i faze 3 sa lijekom Zavicefta.
Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i organskom
sistemu. Kategorije učestalosti su izvedene iz neželjenih reakcija i/ili
potencijalno klinički značajnih laboratorijskih abnormalnosti i
definisane su prema sljedećim konvencijama:
Veoma česte (≥1/10)
Česte (≥1/100 i <1/10)
Povremene (≥1/1.000 i <1/100)
Rijetke (≥1/10.000 i <1/1000)
Veoma rijetke (<1/10.000)
Nepoznato (nije moguće procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
Tabela 7: Učestalost neželjenih reakcija prema organskom sistemu
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Klasifikacija | Veoma | Često | Povremeno | Veoma rijetko | Nepoznato |
| sistema | često | | | | |
| | | | | | |
| organa | | | | | |
+:===================+:==========+:=========================+:==================+:=====================+:==================+
| Infekcije i | | Kandidijaza (uključujući | Clostridioides | | |
| infestacije | | vulvovaginalnu | difficile colitis | | |
| | | kandidijazu i oralnu | | | |
| | | kandidijazu) | Pseudomembranozni | | |
| | | | kolitis | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | Coombsov | Eozinofilija | Neutropenija | | Agranulocitoza |
| limfnog sistema | direktni | | | | |
| | test | Trombocitoza | Leukopenija | | Hemolitička |
| | pozitivan | | | | anemija |
| | | Trombocitopenija | Limfocitoza | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | | | | Anafilaktička |
| sistema | | | | | reakcija |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | Parestezija | | |
| sistema | | | | | |
| | | Vrtoglavica | | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Srčani poremećaji | | | | | Kounis |
| | | | | | sindrom^(a,*) |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | Dijareja | Disgeuzija | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | Bol u stomaku | | | |
| | | | | | |
| | | Mučnina | | | |
| | | | | | |
| | | Povraćanje | | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji jetre i | | Povećana alanin | | | Žutica |
| žuči | | aminotransferaza | | | |
| | | | | | |
| | | Povećana aspartat | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | | | | | |
| | | Povećana alkalna | | | |
| | | fosfataza u krvi | | | |
| | | | | | |
| | | Povećana | | | |
| | | gama-glutamiltransferaza | | | |
| | | | | | |
| | | Laktat dehidrogenaza u | | | |
| | | krvi | | | |
| | | | | | |
| | | povišena | | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip makulo-papularan | | | Toksična |
| potkožnog tkiva | | | | | epidermalna |
| | | Urtikarija | | | nekroliza |
| | | | | | |
| | | Svrab | | | Stevens-Johnsonov |
| | | | | | sindrom |
| | | | | | |
| | | | | | Multiformni |
| | | | | | eritem |
| | | | | | |
| | | | | | Angioedem |
| | | | | | |
| | | | | | Reakcija na lijek |
| | | | | | sa eozinofilijom |
| | | | | | i sistemskim |
| | | | | | simptomima |
| | | | | | (DRESS) |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | | Povećan kreatinin | Tubulointersticijski | |
| i urinarnog | | | u krvi | nefritis | |
| sistema | | | | | |
| | | | Povećana urea u | | |
| | | | krvi | | |
| | | | | | |
| | | | Akutna povreda | | |
| | | | bubrega | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | Tromboza na mjestu | | | |
| reakcije na mjestu | | infuzije | | | |
| primjene | | | | | |
| | | Flebitis na mjestu | | | |
| | | infuzije | | | |
| | | | | | |
| | | Povišena temperatura | | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
^(*) Neželjena reakcija na lijek (ADR) identifikovana nakon stavljanja
lijeka u promet.
^(a) Akutni koronarni sindrom povezan sa alergijskom reakcijom.
Pedijatrijska populacija
Pacijenti od rođenja do manje od 3 mjeseca starosti
Procjena bezbjednosti kod novorođenčadi i odojčadi mlađih od 3 mjeseca
zasniva se na podacima o bezbjednosti iz jedne kliničke studije u kojoj
je 46 pacijenata (od rođenja do manje od 3 mjeseca starosti) primilo
lijek Zavicefta. Uopšteno, prijavljene neželjene reakcije kod ovih 46
pedijatrijskih pacijenata bile su u skladu sa poznatim bezbjednosnim
profilom lijeka Zavicefta kod starijih populacija (tj. pedijatrijskih
pacijenata od 3 mjeseca starosti i odraslih).
Pacijenti starosti 3 mjeseca i stariji
Procjena bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata starosti 3 mjeseca i
više zasnovana je na podacima o bezbjednosti iz dva ispitivanja u kojima
su 61 pacijent (uzrasta od 3 godine do manje od 18 godina) sa cIAI i 67
pacijenata sa cUTI (starosti od 3 mjeseca do manje od 18 godina) primali
lijek Zavicefta. Uopšteno, bezbjednosni profil kod ovih 128
pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom uočenom u populaciji
odraslih sa cIAI i cUTI.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je važno jer
obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka.
Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo
ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
Tel.: +382 (0) 20 310 280
Faks: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9 Predoziranje
Predoziranje ceftazidimom/avibaktamom može dovesti do neuroloških
posljedica uključujući encefalopatiju, konvulzije i komu, zbog
komponente ceftazidima.
Nivo ceftazidima u serumu može se smanjiti hemodijalizom ili
peritonealnom dijalizom. Tokom 4-časovnog perioda hemodijalize, 55% doze
avibaktama je uklonjeno.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku upotrebu,
drugi beta-laktamski antibakterijski ljekovi, cefalosporini treće
generacije,
ATC kod: J01DD52
Mehanizam djelovanja
Ceftazidim inhibira sintezu ćelijskog zida bakterije peptidoglikana
nakon vezivanja za proteine koji vezuju penicilin (PBP), što dovodi do
lize i smrti bakterijske ćelije. Avibaktam je ne β-laktamski inhibitor
β‑laktamaze koji djeluje formiranjem kovalentnog adukta sa enzimom koji
je stabilan na hidrolizu. On inhibira β-laktamaze Ambler klase A i klase
C i neke enzime klase D, uključujući β-laktamaze proširenog spektra
(engl. extended-spectrum β-lactamases, ESBL), KPC i OXA-48 karbapenemaze
i AmpC enzime. Avibaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-β-laktamaze)
i nije u stanju da inhibira mnoge enzime klase D.
Rezistencija
Mehanizmi bakterijske rezistencije koji potencijalno mogu da utiču na
ceftazidim/avibaktam uključuju mutantne ili stečene PBP proteine,
smanjenu permeabilnost spoljne membrane za bilo koju od dvije aktivne
supstance, aktivni efluks bilo koje aktivne supstance i enzime
β-laktamaze otporne na inhibiciju avibaktama i sposobne da hidrolizuju
ceftazidim.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa ostalim antibakterijskim
ljekovima
U studijama kombinacije ljekova in vitro sa ceftazidimom/avibaktamom i
metronidazolom, tobramicinom, levofloksacinom, vankomicinom,
linezolidom, kolistinom i tigeciklinom nije pokazana sinergija ili
antagonizam.
Granične vrijednosti u testovima osjetljivosti
Prelomne tačke minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) koje je
ustanovio Evropski komitet za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne
ljekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing, EUCAST) za ceftazidim/avibaktam mogu se vidjeti na sljedećoj
internet stranici:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos (PK-PD)
Pokazalo se da antimikrobna aktivnost ceftazidima protiv specifičnih
patogena najbolje korelira sa procentualnim vremenom koncentracije
slobodnog lijeka iznad minimalne inhibitorne koncentracije
ceftazidima/avibaktama tokom intervala doze (% fT >MIC
ceftazidima/avibaktama). Za avibaktam, PK-PD indeks je procenat vremena
koncentracije slobodnog lijeka iznad granične koncentracije tokom
intervala doze (% fT >C_(T)).
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
U kliničkim studijama je dokazana efikasnost protiv sljedećih patogena
koji su bili osjetljivi na ceftazidim/avibaktam in vitro.
Komplikovane intraabdominalne infekcije
Gram-negativni mikroorganizmi
- Citrobacter freundii
- Enterobacter cloacae
- Escherichia coli
- Klebsiella oxytoca
- Klebsiella pneumoniae
- Pseudomonas aeruginosa
Komplikovane infekcije urinarnog trakta
Gram-negativni mikroorganizmi
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Proteus mirabilis
- Enterobacter cloacae
- Pseudomonas aeruginosa
Bolnička pneumonija uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom
Gram-negativni mikroorganizmi
- Enterobacter cloacae
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Proteus mirabilis
- Serratia marcescens
- Pseudomonas aeruginosa
Klinička efikasnost nije ustanovljena protiv sljedećih patogena koji su
relevantni za odobrene indikacije mada in vitro studije ukazuju da bi
oni bili osjetljivi na ceftazidim/avibaktam ukoliko nema stečenih
mehanizama rezistencije.
Gram-negativni mikroorganizmi
- Citrobacter koseri
- Enterobacter aerogenes
- Morganella morganii
- Proteus vulgaris
- Providencia rettgeri
In vitro podaci ukazuju da sljedeće vrste nijesu osjetljive na
ceftazidim/avibaktam.
- Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin i otporan na meticilin)
- Anaerobi
- Enterococcus vrsta
- Stenotrophomonas maltophilia
- Acinetobacter vrsta
Pedijatrijska populacija
Pacijenti od rođenja do manje od 3 mjeseca starosti
Lijek Zavicefta je ocijenjen kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja
do manje od 3 mjeseca starosti u fazi 2a, dvodjelnoj (dio A i B),
otvorenoj, nerandomizovanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa
sumnjom na ili potvrđenim infekcijama izazvanim gram-negativnim
patogenima. Dio A koristio je jednu dozu kako bi se ocijenio
farmakokinetički (PK) profil (primarni cilj) i procijenila bezbjednost
i podnošljivost (sekundarni cilj) ceftazidima/avibaktama. Dio B
koristio je više doza kako bi se procijenila bezbjednost i
podnošljivost (primarni cilj), dok su PK profil i efikasnost bili
sekundarni ciljevi. Efikasnost je bila samo deskriptivni cilj. Stopa
kliničkog izlječenja ili kliničkog poboljšanja u dijelu B bila je
81,0% (17/21) na testu izlječenja (engl. test of cure, TOC) (namjera
liječenja [engl. intent to treat, ITT]) i 75,0% (12/16) na TOC
(modifikovani ITT). Stopa mikrobiološke eradikacije ili
pretpostavljene eradikacije na TOC (micro-ITT) bila je 80% (8/10).
Pacijenti starosti 3 mjeseca i stariji
Zavicefta je procijenjena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od
3 mjeseca do < 18 godina u dvije jednostruko slijepe, randomizovane,
uporedne kliničke studije faze 2, jedna kod pacijenata sa cIAI i jedna
kod pacijenata sa cUTI. Primarni cilj svake studije bio je da se
procijeni bezbjednost i podnošljivost ceftazidima‑avibaktama (+/-
metronidazola). Sekundarni ciljevi uključivali su procjenu
farmakokinetike i efikasnosti; efikasnost je bila deskriptivni parametar
praćenja u obje studije. Stopa kliničkog izlječenja (engl. test of-cure,
TOC) (u ITT populaciji) bila je 91,8% (56/61) za lijek Zaviceft u
poređenju sa 95,5% (21/22) za meropenem kod pedijatrijskih pacijenata sa
cIAI. Stopa mikrobiološke eradikacije na TOC (mikro‑ITT) bila je
79,6% (43/54) za lijek Zavicefta u poređenju sa 60,9% (14/23) za cefepim
kod pedijatrijskih pacijenata sa cUTI.
5.2 Farmakokinetički podaci
Distribucija
Vezivanje ceftazidima i avibaktama za humane proteine je približno 10%,
odnosno 8%. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže za
ceftazidim i avibaktam bio je oko 17 l odnosno 22 l, kod zdravih
odraslih osoba nakon višestrukih doza od 2 g + 0,5 g
ceftazidima/avibaktama infuzije tokom 2 sata svakih 8 sati. I ceftazidim
i avibaktam prodiru u bronhijalnu tečnost epitelne sluznice (ELF) kod
ljudi u istoj mjeri sa koncentracijama oko 30% onih u plazmi. Vremenski
profili koncentracije su slični za ELF i plazmu.
Penetracija ceftazidima u netaknutu krvno-moždanu barijeru je slaba.
Koncentracije ceftazidima od 4 do 20 mg/l ili više se postižu u CSF kada
su moždane ovojnice upaljene. Prodor avibaktama kroz krvno-moždanu
barijeru nije klinički proučavan; međutim, kod kunića sa upaljenim
moždanim ovojnicama, izloženost ceftazidimu i avibaktamu u CSF-u
iznosila je 43% odnosno 38% AUC u plazmi. Ceftazidim lako prolazi kroz
placentu i izlučuje se u majčino mlijeko.
Biotransformacija
Ceftazidim se ne metaboliše. Nije primijećen metabolizam avibaktama u
preparatima ljudske jetre (mikrozomi i hepatociti). Nepromijenjeni
avibaktam je bio glavna komponenta vezana za lijek u ljudskoj plazmi i
urinu nakon doziranja [¹⁴C]-avibaktama.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme (t_(½)) i ceftazidima i avibaktama je oko 2 h
nakon intravenske primjene. Ceftazidim se izlučuje nepromijenjen u urinu
glomerularnom filtracijom; približno 80-90% doze se nalazi u urinu u
roku od 24 h. Avibaktam se izlučuje nepromijenjen u urinu sa bubrežnim
klirensom od približno 158 ml/min, što ukazuje na aktivnu tubularnu
sekreciju pored glomerularne filtracije. Približno 97% doze avibaktama
se nalazi u urinu, 95% u roku od 12 h. Manje od 1% ceftazidima se
izlučuje putem žuči, a manje od 0,25% avibaktama se izlučuje fecesom.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika i ceftazidima i avibaktama je približno linearna u
ispitivanom opsegu doza (0,05 g do 2 g) za jednu intravensku primjenu.
Nije primijećeno značajno nakupljanje ceftazidima ili avibaktama nakon
višestrukih intravenskih infuzija od 2 g + 0,5 g ceftazidima/avibaktama
primijenjenih svakih 8 sati do 11 dana kod zdravih odraslih osoba sa
normalnom funkcijom bubrega.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Eliminacija ceftazidima i avibaktama je smanjena kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Prosječno povećanje AUC
avibaktama je 3,8 puta i 7 puta kod osoba sa umjerenim i teškim
oštećenjem bubrega, pogledajte dio 4.2.
Oštećenje funkcije jetre
Blago do umjereno oštećenje jetre nije imalo uticaja na farmakokinetiku
ceftazidima kod osoba koje su primale 2 g intravenozno svakih 8 sati
tokom 5 dana, pod uslovom da nije oštećena funkcija bubrega.
Farmakokinetika ceftazidima kod pacijenata s ozbiljnim oštećenjem
funkcije jetre nije ustanovljena. Farmakokinetika avibaktama kod
pacijenata s oštećenjem funkcije jetre bilo kog stepena nije proučavana.
S obzirom da izgleda da ceftazidim i avibaktam ne podliježu značajnom
hepatičkom metabolizmu, ne očekuje se da se sistemski klirens bilo koje
od ovih aktivnih supstanci značajnije promijeni usljed oštećenja
funkcija jetre.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Smanjeni klirens ceftazidima primijećen je kod starijih pacijenata, što
je prvenstveno posljedica smanjenja bubrežnog klirensa ceftazidima zbog
starenja. Prosječno poluvrijeme eliminacije ceftazidima kretalo se od
3,5 do 4 sata nakon intravenske bolusne doze sa 2 g svakih 12 sati kod
starijih pacijenata starijih od 80 godina.
Posle jedne intravenske primjene 500 mg avibaktama kao 30-minutne i.v.
infuzije, starije osobe su imale sporije terminalno poluvrijeme
avibaktama, što se može pripisati smanjenju bubrežnog klirensa usljed
starosti.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika ceftazidima i avibaktama je procijenjena kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do < 18 godina sa
sumnjivim ili potvrđenim infekcijama nakon pojedinačne doze ceftazidima
50 mg/kg i avibaktama 12,5 mg/kg za pacijente težine < 40 kg ili
Zavicefta 2 g + 0,5 g (ceftazidim 2 grama i avibaktam 0,5 grama) za
pacijente težine ≥ 40 kg. Koncentracije ceftazidima i avibaktama u
plazmi bile su slične u sve četiri starosne grupe u studiji (3 mjeseca
do < 2 godine, 2 do < 6 godina, 6 do < 12 godina i 12 do < 18 godina).
Vrijednosti AUC_(0-t) i C_(max) ceftazidima i avibaktama u dvije starije
kohorte (pedijatrijski pacijenti od 6 do < 18 godina), koje su imale
obimnije farmakokinetičko uzorkovanje, bile su slične onima koje su
primijećene kod zdravih odraslih osoba sa normalnom funkcijom bubrega
koji su primali Zavicefta 2 g + 0,5 g. Podaci iz ove studije i dvije
pedijatrijske studije faze 2 kod pacijenata sa cIAI i cUTI su
objedinjeni sa PK podacima odraslih (faza 1 do faza 3) da bi se ažurirao
model PK populacije, koji je korišćen za sprovođenje simulacija za
procjenu ciljanog postignuća PK/PD. Rezultati ovih simulacija su
pokazali da preporučeni režimi doze za pedijatrijske pacijente sa cIAI,
cUTI i HAP/VAP, uključujući prilagođavanja doze za pacijente sa
oštećenjem bubrega, rezultiraju sistemskom izloženošću i vrijednostima
PK/PD cilja koje su slične onima kod odraslih za odobrenu dozu Zavicefta
od 2 g + 0,5 g koja se primjenjuje tokom 2 sata, svakih 8 sati.
Postoji ograničeno iskustvo sa upotrebom ceftazidima i avibaktama u
pedijatrijskim grupama od 3 mjeseca do < 6 mjeseci. Preporučeni režimi
doziranja su zasnovani na simulacijama sprovedenim korišćenjem konačnih
PK modela populacije. Simulacije su pokazale da preporučeni režimi doze
rezultiraju uporedivim izlaganjem drugim starosnim grupama sa ciljnim
postignućem PK/PD od > 90%. Na osnovu podataka iz završenih
pedijatrijskih kliničkih ispitivanja, pri preporučenim režimima
doziranja, nije bilo dokaza o prekomjernoj ili manjoj izloženosti kod
subjekata uzrasta od 3 mjeseca do < 6 mjeseci.
Pored toga, postoje veoma ograničeni podaci o pedijatrijskim pacijentima
starosti od 3 mjeseca do < 2 godine sa oštećenom funkcijom bubrega (CrCL
≤ 50 ml/min/1,73 m²), bez podataka o teškom oštećenju bubrega iz
završenih pedijatrijskih kliničkih ispitivanja. Populacioni PK modeli za
ceftazidim i avibaktam su korišćeni za sprovođenje simulacija za
pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega.
Farmakokinetika ceftazidima i avibaktama ocijenjena je kod 45
pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 3 mjeseca starosti sa
sumnjom na infekcije ili potvrđenim infekcijama, nakon jedne i više doza
ceftazidima 20 mg/kg i avibaktama 5 mg/kg za pacijente od rođenja do 28
dana (uključujući prijevremeno rođenu novorođenčad) ili ceftazidima 30
mg/kg i avibaktama 7,5 mg/kg za pacijente od jednog mjeseca do manje od
3 mjeseca. Koncentracije ceftazidima i avibaktama u plazmi bile su
slične u svim starosnim kohortama. Podaci iz ove studije korišćeni su za
ažuriranje prethodnog populacionog PK modela i izvođenje simulacija kako
bi se procijenilo postizanje PK/PD ciljeva. Ove simulacije su pokazale
da preporučeni režimi doziranja za novorođenčad u punom terminu
(gestacijska starost [GA] ≥ 37 nedjelja), prijevremeno rođenu
novorođenčad (GA 26 nedjelja do < 31 nedjelja i GA 31 do < 37 nedjelja)
i odojčad od 28 dana do < 3 mjeseca, dovode do sistemske izloženosti i
vrijednosti postizanja PK/PD ciljeva koje su slične onima kod odraslih
pri odobrenoj dozi lijeka Zavicefta od 2 g/0,5 g primijenjenoj u
trajanju od 2 sata, svakih 8 sati. Nema podataka o prijevremeno rođenoj
odojčadi ispod 31 nedjelje GA iz završenih pedijatrijskih kliničkih
ispitivanja, a preporuke za doziranje u ovoj starosnoj grupi isključivo
su zasnovane na farmakokinetičkom modeliranju.
Pol i rasa
Pol ili rasa ne utiču značajno na farmakokinetiku ceftazidima i
avibaktama.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ceftazidim
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na poseban rizik za ljude, na
osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti,
toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne toksičnosti ili
genotoksičnosti. Studije karcinogenosti nijesu sprovedene sa
ceftazidimom.
Avibaktam
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na poseban rizik za ljude, na
osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti,
toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti. Studije karcinogenosti
nijesu sprovedene sa avibaktamom.
Reproduktivna toksičnost
Kod bremenitih ženki kunića kojima je davan avibaktam u dozama od 300 i
1000 mg/kg/dan, postojala je niža srednja težina fetusa u zavisnosti od
doze i odložena osifikacija, potencijalno povezana sa toksičnošću za
majku. Nivoi izloženosti plazmi pri kojima nijesu zabilježeni neželjeni
efekti (engl. no observed adverse effect levels, NOAEL majke i fetusa
(100 mg/kg/dan) ukazuju na umjerene do niske granice bezbjednosti.
Kod pacova nijesu primijećeni neželjeni efekti na embriofetalni razvoj
ili plodnost. Nakon primjene avibaktama tokom bremenitosti i dojenja kod
pacova, nije bilo efekata na preživljavanje, rast ili razvoj mladunaca,
međutim zabilježen je porast učestalosti dilatacije bubrega i uretera
kod manje od 10% mladunaca pacova pri izloženosti majke većom od ili
jednakom približno 1,5 puta terapijskim izloženostima kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum karbonat (bezvodni)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije utvrđena kompatibilnost lijeka Zavicefta sa drugim ljekovima. Lijek
Zavicefta se ne smije miješati ili fizički dodavati u rastvore koji
sadrže druge ljekove.
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3 Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka:
3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Upotrijebiti odmah.
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Infuzione kese
Ako se intravenski rastvor priprema sa razblaživačima navedenim u dijelu
6.6 (koncentracija ceftazidima 8 mg/ml), dokazana je hemijska i fizička
stabilnost za upotrebu (od početne punkcije bočice) do 12 sati na 2‑8
°C, a zatim do 4 sata na temperaturi ne višoj od 25 °C.
Ako se intravenski rastvor priprema sa razblaživačima navedenim u dijelu
6.6. (koncentracija ceftazidima > 8 mg/ml do 40 mg/ml), dokazana je
hemijska i fizička stabilnost za upotrebu (od početne punkcije bočice)
do 4 sata na temperaturi ne višoj od 25 °C.
Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti, osim ako
se rekonstitucija i razblaživanje izvode u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja u
uslovima pogodnim za upotrebu i uslovi prije upotrebe su odgovornost
korisnika i ne smiju premašiti gore navedene uslove.
Infuzioni špricevi
Ako se intravenski rastvor pripremi sa razblaživačima navedenim u dijelu
6.6 (koncentracija ceftazidima ≥ 8 mg/ml do 40 mg/ml), dokazana je
hemijska i fizička stabilnost za upotrebu (od početne punkcije bočice)
do 6 sati na temperaturi ne višoj od 25 °C.
Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti, osim ako
se rekonstitucija i razblaživanje izvode u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja u
uslovima pogodnim za upotrebu i uslovi prije upotrebe su odgovornost
korisnika i ne smije premašiti 6 sati na temperaturi ne višoj od 25 °C.
4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja rekonstituisanog i razblaženog lijeka pogledajte u dijelu
6.3.
5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica zapremine 20 ml (tipa I)
zatvorena gumenim čepom (od halobutil gume) i aluminijumskim prstenom sa
„flip-off“ zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
10 bočica i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj prašak se mora rekonstituisati vodom za injekcije, a dobijeni
koncentrat se potom mora odmah razblažiti neposredno prije upotrebe.
Rekonstituisani rastvor je blijedožute boje i ne sadrži čestice.
Lijek Zavicefta (ceftazidim, avibaktam) je kombinovan proizvod; svaka
bočica sadrži 2 g ceftazidima i 0,5 g avibaktama u fiksnom odnosu 4:1.
Preporuke za doziranje se zasnivaju samo na komponenti ceftazidima.
Pri pripremi i primjeni ovog rastvora treba koristiti standardne
aseptične tehnike. Doze se mogu pripremiti u infuzionoj kesi
odgovarajuće veličine ili infuzionom špricu.
Parenteralne ljekove trebalo bi vizuelno pregledati prije primjene, na
prisustvo čestica.
Svaka bočica je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Ukupan vremenski interval između početka rekonstitucije do završetka
pripreme intravenske infuzije ne treba da bude duži od 30 minuta.
Uputstva za pripremu doza za odrasle i pedijatrijske pacijente u
INFUZIONOJ KESI ili u INFUZIONOM ŠPRICU:
NAPOMENA: Sljedeći postupak opisuje korake za pripremu infuzionog
rastvora sa konačnom koncentracijom od 8-40 mg/ml ceftazidima. Sve
proračune treba završiti prije započinjanja ovih koraka.
- Za pedijatrijske pacijente uzrasta od 3 do 12 mjeseci, u nastavku su
dati detaljni koraci za pripremu koncentracije od 20 mg/ml (dovoljno
za većinu slučajeva).
- Za pedijatrijske pacijente od rođenja (uključujući prijevremeno
rođene) do < 3 mjeseca starosti, detaljni koraci za pripremu
koncentracije od 10 mg/ml (dovoljno za većinu slučajeva) su prikazani
u nastavku.
1. Pripremite rekonstituisani rastvor (167,3 mg/ml ceftazidima):
a) Umetnite iglu šprica kroz čep bočice i ubrizgajte 10 ml sterilne
vode za injekcije.
b) Izvucite iglu i protresite bočicu dok ne dobijete bistar rastvor.
c) Umetnite iglu za oslobađanje gasa kroz čep bočice nakon što se
proizvod rastvori kako biste smanjili unutrašnji pritisak (ovo je
važno za očuvanje sterilnosti proizvoda).
2. Pripremite konačni rastvor za infuziju (konačna koncentracija mora
biti 8-40 mg/ml ceftazidima):
a) Infuziona kesa: Dodatno razblažite rekonstituisani rastvor
prenošenjem odgovarajuće izračunate zapremine rekonstituisanog
rastvora u infuzionu kesu koja sadrži neki od sljedećih rastvora:
rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju, rastvor
dekstroze 50 mg/ml (5 %) za injekciju ili laktatni Ringerov rastvor.
b) Infuzioni špric: Dodatno razblažite rekonstituisani rastvor
prenošenjem odgovarajuće izračunate zapremine rekonstituisanog
rastvora u kombinaciji sa dovoljnom zapreminom rastvora za
razblaživanje (rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju
ili rastvor dekstroze 50 mg/ml (5%) za injekciju) u infuzioni špric.
Pogledajte Tabelu 8. u nastavku.
Tabela 8: Priprema doze lijeka Zavicefta za odrasle i pedijatrijske
pacijente u INFUZIONOJ KESI ili u INFUZIONOM ŠPRICU.
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
| Doza lijeka | Zapremina za | Konačna | Konačna |
| Zavicefta | izvlačenje iz | zapremina nakon | zapremina u |
| (ceftazidim)¹ | rekonstituisane | razblaživanja u | infuzionom |
| | bočice | infuzionoj kesi² | špricu |
+:==============+:====================+:=================+:===============+
| 2 g | Cio sadržaj | 50 ml do 250 ml | 50 ml |
| | (približno 12 ml) | | |
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
| 1 g | 6 ml | 25 ml do 125 ml | 25 ml do 50 ml |
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
| 0,75 g | 4,5 ml | 19 ml do 93 ml | 19 ml do 50 ml |
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
| Sve ostale | Zapremina (ml) | Zapremina (ml) | Zapremina (ml) |
| doze | izračunata na | će varirati u | će varirati u |
| | osnovu potrebne | zavisnosti od | zavisnosti od |
| | doze: | dostupnosti | dostupnosti |
| | | veličine | veličine |
| | Doza (ceftazidima u | infuzione kese i | infuzionog |
| | mg) ÷ 167,3 mg/ml | željene konačne | šprica i |
| | ceftazidima | koncentracije | željene |
| | | | konačne |
| | | (mora biti | koncentracije |
| | | 8-40 mg/ml | |
| | | ceftazidima) | (mora biti |
| | | | 8-40 mg/ml |
| | | | ceftazidima) |
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
¹ Samo na bazi komponente ceftazidima.
² Razblažite do konačne koncentracije ceftazidima od 8 mg/ml za
stabilnost tokom upotrebe do 12 sati na 2-8 °C, nakon čega slijedi do
4 sata na temperaturi ne višoj od 25 °C (tj. razblažite dozu od 2 g
ceftazidima u 250 ml, dozu od 1 g ceftazidima u 125 ml, dozu od 0,75 g
ceftazidima u 93 ml, itd.). Sve ostale koncentracije ceftazidima
(> 8 mg/ml do 40 mg/ml) imaju stabilnost pogodnu za upotrebu do 4 sata
na temperaturi ne višoj od 25 °C.
³ Razblažiti do konačne koncentracije ceftazidima od ≥ 8 mg/ml do
40 mg/ml za stabilnost pri upotrebi do 6 sati na temperaturi koja ne
smije biti viša od 25 °C.
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 mjeseci
NAPOMENA: Sljedeći postupak opisuje korake za pripremu infuzionog
rastvora sa konačnom koncentracijom od 20 mg/ml ceftazidima (dovoljno za
većinu slučajeva). Mogu se pripremiti alternativne koncentracije, ali
moraju imati konačan opseg koncentracije od 8-40 mg/ml ceftazidima.
1. Pripremite rekonstituisani rastvor (167,3 mg/ml ceftazidima):
a) Umetnite iglu šprica kroz čep bočice i ubrizgajte 10 ml sterilne
vode za injekcije.
b) Izvucite iglu i protresite bočicu dok ne dobijete bistar rastvor.
c) Umetnite iglu za oslobađanje gasa kroz čep bočice nakon što se
proizvod rastvori kako biste smanjili unutrašnji pritisak (ovo je
važno za očuvanje sterilnosti proizvoda).
2. Pripremite konačni rastvor za infuziju do konačne koncentracije od
20 mg/ml ceftazidima:
a) Dodatno razblažite rekonstituisani rastvor prenošenjem odgovarajuće
izračunate zapremine rekonstituisanog rastvora u kombinaciji sa
dovoljnom zapreminom rastvora za razblaživanje (rastvor natrijum
hlorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju ili rastvor dekstroze 50 mg/ml
(5%) za injekciju) u infuzioni špric.
b) Pogledajte Tabele 9, 10 ili 11 u nastavku da biste potvrdili
proračune. Prikazane vrijednosti su približne jer može biti potrebno
zaokruživanje na najbližu oznaku podioka odgovarajuće veličine
šprica. Imajte na umu da tabele NE sadrže sve moguće izračunate
doze, ali se mogu koristiti za procjenu približne zapremine da bi se
potvrdio proračun.
Tabela 9: Priprema lijeka Zavicefta (konačna koncentracija od 20 mg/ml
ceftazidima) kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 3 do 12 mjeseci
sa klirensom kreatinina (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m²
+---------------+----------+-------------+------------------+--------------+
| Uzrast i doza | Težina | Doza | Količina | Zapremina |
| lijeka | (kg) | | rekonstituisanog | razblaživača |
| Zavicefta | | (ceftazidim | rastvora za | za dodavanje |
| (mg/kg)¹ | | u mg) | izvlačenje iz | pri |
| | | | bočice | miješanju |
| | | | | (ml) |
| | | | (ml) | |
+:==============+:=========+:============+:=================+:=============+
| 6 mjeseci do | 5 | 250 | 1,5 | 11 |
| | | | | |
| 12 mjeseci | | | | |
| | | | | |
| 50 mg/kg | | | | |
| | | | | |
| ceftazidima | | | | |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 6 | 300 | 1,8 | 13 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 7 | 350 | 2,1 | 15 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 8 | 400 | 2,4 | 18 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 9 | 450 | 2,7 | 20 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 10 | 500 | 3 | 22 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 11 | 550 | 3,3 | 24 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 12 | 600 | 3,6 | 27 |
+---------------+----------+-------------+------------------+--------------+
| 3 mjeseca do | 4 | 160 | 1 | 7,4 |
| | | | | |
| < 6 mjeseci | | | | |
| | | | | |
| 40 mg/kg | | | | |
| | | | | |
| ceftazidima | | | | |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 5 | 200 | 1,2 | 8,8 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 6 | 240 | 1,4 | 10 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 7 | 280 | 1,7 | 13 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 8 | 320 | 1,9 | 14 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 9 | 360 | 2,2 | 16 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 10 | 400 | 2,4 | 18 |
+---------------+----------+-------------+------------------+--------------+
¹ Samo na bazi komponente ceftazidima.
Tabela 10: Priprema lijeka Zavicefta (konačna koncentracija od 20 mg/ml
ceftazidima) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 mjeseci sa
CrCL 31 do 50 ml/min/1,73 m²
+---------------+----------+-------------+------------------+--------------+
| Uzrast i doza | Težina | Doza | Količina | Zapremina |
| lijeka | (kg) | | rekonstituisanog | razblaživača |
| Zavicefta | | (ceftazidim | rastvora za | za dodavanje |
| (mg/kg)¹ | | u mg) | izvlačenje iz | pri |
| | | | bočice | miješanju |
| | | | | (ml) |
| | | | (ml) | |
+:==============+:=========+:============+:=================+:=============+
| 6 mjeseci do | 5 | 125 | 0,75 | 5,5 |
| | | | | |
| 12 mjeseci | | | | |
| | | | | |
| 25 mg/kg | | | | |
| | | | | |
| ceftazidima | | | | |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 6 | 150 | 0,9 | 6,6 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 7 | 175 | 1 | 7,4 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 8 | 200 | 1,2 | 8,8 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 9 | 225 | 1,3 | 9,6 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 10 | 250 | 1,5 | 11 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 11 | 275 | 1,6 | 12 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 12 | 300 | 1,8 | 13 |
+---------------+----------+-------------+------------------+--------------+
| 3 mjeseca do | 4 | 80 | 0,48 | 3,5 |
| | | | | |
| < 6 mjeseci | | | | |
| | | | | |
| 20 mg/kg | | | | |
| | | | | |
| ceftazidima | | | | |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 5 | 100 | 0,6 | 4,4 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 6 | 120 | 0,72 | 5,3 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 7 | 140 | 0,84 | 6,2 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 8 | 160 | 1 | 7,4 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 9 | 180 | 1,1 | 8,1 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 10 | 200 | 1,2 | 8,8 |
+---------------+----------+-------------+------------------+--------------+
¹ Samo na bazi komponente ceftazidima.
Tabela 11: Priprema lijeka Zavicefta (konačna koncentracija od 20 mg/ml
ceftazidima) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 mjeseci sa
CrCL 16 do 30 ml/min/1,73 m²
+--------------+----------+-------------+------------------+--------------+
| Uzrast i | Težina | Doza | Količina | Zapremina |
| doza lijeka | (kg) | | rekonstituisanog | razblaživača |
| Zavicefta | | (ceftazidim | rastvora za | za dodavanje |
| (mg/kg)¹ | | u mg) | izvlačenje iz | pri |
| | | | bočice | miješanju |
| | | | | (ml) |
| | | | (ml) | |
+:=============+:=========+:============+:=================+:=============+
| 6 mjeseci do | 5 | 93,75 | 0,56 | 4,1 |
| | | | | |
| 12 mjeseci | | | | |
| | | | | |
| 18,75 mg/kg | | | | |
| | | | | |
| ceftazidima | | | | |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 6 | 112,5 | 0,67 | 4,9 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 7 | 131,25 | 0,78 | 5,7 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 8 | 150 | 0,9 | 6,6 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 9 | 168,75 | 1 | 7,4 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 10 | 187,5 | 1,1 | 8,1 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 11 | 206,25 | 1,2 | 8,8 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 12 | 225 | 1,3 | 9,6 |
+--------------+----------+-------------+------------------+--------------+
| 3 mjeseca do | 4 | 60 | 0,36 | 2,7 |
| | | | | |
| < 6 mjeseci | | | | |
| | | | | |
| 15 mg/kg | | | | |
| | | | | |
| ceftazidima | | | | |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 5 | 75 | 0,45 | 3,3 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 6 | 90 | 0,54 | 4 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 7 | 105 | 0,63 | 4,6 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 8 | 120 | 0,72 | 5,3 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 9 | 135 | 0,81 | 6 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 10 | 150 | 0,9 | 6,6 |
+--------------+----------+-------------+------------------+--------------+
¹ Samo na bazi komponente ceftazidima.
Za pedijatrijske pacijente od rođenja (uključujući prijevremeno rođene)
do < 3 mjeseca starosti:
NAPOMENA: Sljedeća procedura opisuje korake za pripremu osnovnog
rastvora za infuziju sa konačnom koncentracijom ceftazidima od 10 mg/ml,
prikladnog za primjenu doza ispod 250 mg kod pedijatrijskih pacijenata
od rođenja (uključujući prijevremeno rođene) do < 3 mjeseca starosti.
Mogu se pripremiti i alternativne koncentracije, ali konačni raspon
koncentracije mora iznositi od 8 do 40 mg/ml ceftazidima.
1. Priprema rekonstituisanog rastvora (167,3 mg/ml ceftazidima):
a) Umetnite iglu šprica kroz zatvarač bočice i ubrizgajte 10 ml
sterilne vode za injekcije.
b) Izvadite iglu i protresite bočicu dok ne dobijete bistri rastvor.
c) Umetnite iglu za oslobađanje gasa kroz zatvarač bočice nakon što se
proizvod rastvori kako bi se oslobodio unutrašnji pritisak (ovo je
važno za očuvanje sterilnosti proizvoda).
2. Priprema konačnog osnovnog rastvora za infuziju sa konačnom
koncentracijom od 10 mg/ml ceftazidima:
a) Dalje razblažite rekonstituisani rastvor tako što ćete 3 ml
rekonstituisanog rastvora prenijeti u infuzionu kesu ili špric koji
sadrži 47 ml razblaživača (rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%)
za injekcije ili rastvor dekstroze 50 mg/ml (5%) za injekcije) kako
bi se postigla konačna zapremina od 50 ml.
b) Temeljno izmiješajte (npr. nježno okrenite infuzionu kesu ili pomoću
priključka za špric, nježno prebacujte rastvor najmanje 5 puta iz
jednog u drugi špric).
c) Prenesite odgovarajuću zapreminu osnovnog rastvora ceftazidima od 10
mg/ml u infuzioni špric. Pogledajte tabelu 12 u nastavku za
zapreminu osnovnog rastvora koju treba prenijeti u infuzioni špric
za primjenu. Vrijednosti su približne jer može biti potrebno
zaokruživanje na najbližu oznaku na odgovarajuće velikom špricu.
Napomena: Tabele NIJESU sveobuhvatne za sve moguće izračunate doze, ali
se mogu koristiti za procjenu približne zapremine radi provjere
proračuna.
Tabela 12: Doziranje lijeka Zavicefta kod pedijatrijskih pacijenata od
rođenja (uključujući prijevremeno rođene) do < 3 mjeseca starosti pomoću
osnovnog rastvora lijeka Zavicefta of 50 ml (konačna koncentracija
ceftazidima od 10 mg/ml) pripremljenog sa 3 ml rekonstituisanog rastvora
izvučenog iz bočice i dodatog u 47 ml razblaživača.
+------------------+---------+--------------+---------------------------+
| Uzrast i doza | Težina | Doza | Zapremina osnovnog |
| lijeka Zavicefta | (kg) | | rastvora (ceftazidim) od |
| (mg/kg)¹ | | (mg | 10 mg/ml koju treba |
| | | ceftazidima) | primijeniti (ml) |
+==================+:=======:+:============:+:=========================:+
| Terminska | 3 | 90 | 9 |
| odojčad | | | |
| (gestacija ≥ 37 | | | |
| nedjelja) od > | | | |
| 28 dana do < 3 | | | |
| mjeseca | | | |
| | | | |
| ILI | | | |
| | | | |
| Prijevremeno | | | |
| rođena odojčad > | | | |
| 44 nedjelje do < | | | |
| 53 nedjelje PMA | | | |
| | | | |
| 30 mg/kg | | | |
| ceftazidima | | | |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 3,5 | 105 | 10,5 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 4 | 120 | 12 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 4,5 | 135 | 13,5 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 5 | 150 | 15 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 5,5 | 165 | 16,5 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 6 | 180 | 18 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 6,5 | 195 | 19,5 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 7 | 210 | 21 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 7,5 | 225 | 22,5 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 8 | 240 | 24 |
+------------------+---------+--------------+---------------------------+
| Terminska | 0,8 | 16 | 1,6 |
| novorođenčad | | | |
| (gestacija ≥ 37 | | | |
| nedjelja) od | | | |
| rođenja do ≤ 28 | | | |
| dana | | | |
| | | | |
| ILI | | | |
| | | | |
| Prijevremeno | | | |
| rođena | | | |
| novorođenčad i | | | |
| odojčad od 26 do | | | |
| ≤ 44 nedjelje | | | |
| postmenstrualne | | | |
| starosti (PMA) | | | |
| | | | |
| 20 mg/kg | | | |
| ceftazidima | | | |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 1 | 20 | 2 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 1,2 | 24 | 2,4 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 1,4 | 28 | 2,8 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 1,6 | 32 | 3,2 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 1,8 | 36 | 3,6 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 2 | 40 | 4 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 2,2 | 44 | 4,4 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 2,4 | 48 | 4,8 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 2,6 | 52 | 5,2 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 2,8 | 56 | 5,6 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 3 | 60 | 6 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 3,5 | 70 | 7 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 4 | 80 | 8 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 4,5 | 90 | 9 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 5 | 100 | 10 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 5,5 | 110 | 11 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 6 | 120 | 12 |
+------------------+---------+--------------+---------------------------+
¹ Samo na bazi komponente ceftazidima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4615 - 5273
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Zavicefta 2 g + 0,5 g prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ceftazidim, avibaktam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 2 g ceftazidima (u obliku ceftazidim pentahidrata) i
0,5 g avibaktama (u obliku avibaktam natrijuma).
Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 167,3 mg ceftazidima i
41,8 mg avibaktama (pogledajte dio 6.6).
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna bočica sadrži približno 146 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).
Bijeli do blijedožuti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Zavicefta je indikovan kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata od
rođenja za liječenje sljedećih infekcija (pogledajte djelove 4.4 i 5.1):
- Komplikovana intraabdominalna infekcija (cIAI)
- Komplikovana infekcija urinarnog trakta (cUTI), uključujući
pijelonefritis
- Bolnička pneumonija (HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom (VAP)
Liječenje odraslih pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja u vezi
sa, ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od gore navedenih
infekcija.
Lijek Zavicefta je takođe indikovan za liječenje infekcija izazvanih
aerobnim gram-negativnim organizmima kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata od rođenja sa ograničenim mogućnostima liječenja (pogledajte
djelove 4.2, 4.4 i 5.1).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične preporuke o odgovarajućoj primjeni
antibakterijskih ljekova.
4.2 Doziranje i način primjene
Preporučuje se da se lijek Zavicefta koristi za liječenje infekcija
izazvanih aerobnim gram-negativnim organizmima kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata od rođenja sa ograničenim mogućnostima
liječenja samo nakon konsultacije sa ljekarom sa odgovarajućim iskustvom
u liječenju infektivnih bolesti (pogledajte dio 4.4).
Doziranje
Doziranje kod odraslih sa klirensom kreatinina (CrCL) > 50 ml/min
Tabela 1 prikazuje preporučenu intravensku dozu za odrasle sa
procijenjenim klirensom kreatinina (CrCL) > 50 ml/min (pogledajte
djelove 4.4 i 5.1).
Tabela 1: Preporučena doza za odrasle sa procijenjenim CrCL > 50 ml/min¹
+-----------------+------------------------+------------+----------+----------------+
| Vrsta infekcije | Doza | Učestalost | Vrijeme | Trajanje |
| | | | infuzije | liječenja |
| | ceftazidima/avibaktama | | | |
+:================+:=======================+:===========+:=========+:===============+
| cIAI^(2,3) | 2 g + 0,5 g | Svakih | 2 sata | 5-14 dana |
| | | 8 sati | | |
+-----------------+------------------------+------------+----------+----------------+
| cUTI, | 2 g + 0,5 g | Svakih | 2 sata | 5-10 dana⁴ |
| uključujući | | 8 sati | | |
| pijelonefritis³ | | | | |
+-----------------+------------------------+------------+----------+----------------+
| HAP/VAP³ | 2 g + 0,5 g | Svakih | 2 sata | 7-14 dana |
| | | 8 sati | | |
+-----------------+------------------------+------------+----------+----------------+
| Bakterijemija | 2 g + 0,5 g | Svakih | 2 sata | Trajanje |
| povezana sa | | 8 sati | | liječenja |
| bilo kojom od | | | | treba da bude |
| gore navedenih | | | | prilagođeno |
| infekcija ili | | | | mjestu |
| se sumnja da je | | | | infekcije. |
| povezana sa | | | | |
| njom | | | | |
+-----------------+------------------------+------------+----------+----------------+
| Infekcije | 2 g + 0,5 g | Svakih | 2 sata | Vođeni |
| izazvane | | 8 sati | | ozbiljnošću |
| aerobnim | | | | infekcije, |
| gram-negativnim | | | | patogenom(ima) |
| organizmima kod | | | | i kliničkim i |
| pacijenata sa | | | | bakteriološkim |
| ograničenim | | | | napretkom |
| mogućnostima | | | | pacijenta⁵ |
| liječenja^(2,3) | | | | |
+-----------------+------------------------+------------+----------+----------------+
¹ CrCL procijenjen korišćenjem Cockcroft-Gaultove formule.
² Koristi se u kombinaciji sa metronidazolom kada se zna ili sumnja da
anaerobni patogeni doprinose infektivnom procesu.
³ Koristi se u kombinaciji sa antibakterijskim lijekom aktivnim protiv
gram-pozitivnih patogena kada se zna ili sumnja da oni doprinose
infektivnom procesu.
⁴ Ukupno prikazano trajanje može uključivati intravensku primjenu lijeka
Zavicefta nakon čega slijedi odgovarajuća oralna terapija.
⁵ Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom lijeka Zavicefta duže
od 14 dana.
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCL)
> 50 ml/min/1,73 m²
Tabela 2 prikazuje preporučene intravenske doze za pedijatrijske
pacijente sa procijenjenim klirensom kreatinina (CrCL) > 50
ml/min/1,73 m² (pogledajte djelove 4.4 i 5.1).
Tabela 2: Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta od 3
mjeseca i starije sa procijenjenim CrCL¹ > 50 ml/min/1,73 m²
+-----------------+--------------+-------------------------+------------+----------+----------------+
| Vrsta infekcije | Starosna | Doza | Učestalost | Vrijeme | Trajanje |
| | grupa⁸ | ceftazidima/avibaktama⁷ | | infuzije | liječenja |
+:================+:=============+:========================+:===========+:=========+:===============+
| cIAI^(2,3) | 6 mjeseci do | 50 mg/kg + 12,5 mg/kg | Svakih | 2 sata | cIAI: |
| | < 18 godina | | 8 sati | | 5–14 dana |
| ILI | | do maksimalne | | | |
| | | vrijednosti od | | | cUTI⁴: |
| cUTI, | | | | | 5–14 dana |
| uključujući | | 2 g + 0,5 g | | | |
| pijelonefritis³ | | | | | HAP/VAP: |
| | | | | | 7–14 dana |
| ILI | | | | | |
| | | | | | LTO: Vođeni |
| HAP/VAP³ | | | | | ozbiljnošću |
| | | | | | infekcije, |
| ILI | | | | | patogenom(ima) |
| | | | | | i kliničkim i |
| Infekcije | | | | | bakteriološkim |
| izazvane | | | | | napretkom |
| aerobnim | | | | | pacijenta⁵ |
| gram‑negativnim | | | | | |
| organizmima kod | | | | | |
| pacijenata sa | | | | | |
| ograničenim | | | | | |
| mogućnostima | | | | | |
| liječenja | | | | | |
| (LTO)^(2,3) | | | | | |
| | | +------------+----------+ |
| | | | Svakih | 2 sata | |
| | | | 8 sati | | |
| +--------------+-------------------------+------------+----------+ |
| | 3 mjeseca do | 40 mg/kg + 10 mg/kg | Svakih | 2 sata | |
| | < 6 mjeseci⁶ | | 8 sati | | |
+-----------------+--------------+-------------------------+------------+----------+----------------+
¹ CrCL procijenjen korišćenjem Švarcove formule tokom boravka u
postelji.
² Koristi se u kombinaciji sa metronidazolom kada se zna ili sumnja da
anaerobni patogeni doprinose infektivnom procesu.
³ Koristi se u kombinaciji sa antibakterijskim lijekom aktivnim protiv
gram-pozitivnih patogena kada se zna ili sumnja da oni doprinose
infektivnom procesu.
⁴ Ukupno prikazano trajanje liječenja može uključivati intravensku
primjenu lijeka Zavicefta nakon čega slijedi odgovarajuća oralna
terapija.
⁵ Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom lijeka Zavicefta duže
od 14 dana.
⁶ Postoji ograničeno iskustvo sa upotrebom lijeka Zavicefta kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do < 6 mjeseci
(pogledajte dio 5.2).
⁷ Ceftazidim/avibaktam je kombinovani proizvod u fiksnom odnosu 4:1 i
preporuke za doziranje se zasnivaju samo na komponenti ceftazidima
(pogledajte dio 6.6).
⁸ Pedijatrijski pacijenti ispitivani u uzrastu od 3 do 12 mjeseci bili
su terminska novorođenčad (gestacija ≥ 37 nedjelja).
Tabela 3 Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta mlađeg od 3
mjeseca
+-----------------+------------------------------+-------------------------+------------+----------+-------------------------+
| Vrsta infekcije | Uzrast | Doza | Učestalost | Vrijeme | Trajanje liječenja |
| | | ceftazidima/avibaktama⁵ | | infuzije | |
+=================+:=============+:=============:+:========================+:==========:+:========:+:========================+
| cIAI^(1,2) | Terminska | > 28 dana do | 30 mg/kg/7,5 mg/kg | Svakih | 2 sata | cIAI: 5 – 14 dana |
| | novorođenčad | < 3 mjeseca | | 8 sati | | |
| ILI | i odojčad | | | | | cUTI³: 5 – 14 dana |
| | | | | | | |
| cUTI | | | | | | HAP/VAP: 7 – 14 dana |
| uključujući | | | | | | |
| pijelonefritis² | | | | | | LTO: Vođeni ozbiljnošću |
| | | | | | | infekcije, patogen(ima) |
| ILI | | | | | | i kliničkim i |
| | | | | | | bakteriološkimnapretkom |
| HAP/VAP² | | | | | | pacijenta⁴ |
| | | | | | | |
| ILI | | | | | | |
| | | | | | | |
| Infekcije | | | | | | |
| izazvane | | | | | | |
| aerobnim | | | | | | |
| gram-negativnim | | | | | | |
| organizmima kod | | | | | | |
| pacijenata sa | | | | | | |
| ograničenim | | | | | | |
| mogućnostima | | | | | | |
| liječenja | | | | | | |
| (LTO)¹,² | | | | | | |
| | +---------------+-------------------------+ | | |
| | | Od rođenja do | 20 mg/kg/5 mg/kg | | | |
| | | ≤ 28 dana | | | | |
| +--------------+---------------+-------------------------+------------+----------+ |
| | Prijevremeno | > 44 nedjelje | 30 mg/kg/7,5 mg/kg | Svakih | 2 sata | |
| | rođena | do | | 8 sati | | |
| | novorođenčad | < 53 nedjelje | | | | |
| | i odojčad | PMA⁷ | | | | |
| | +---------------+-------------------------+ | | |
| | | 31 do | 20 mg/kg/5 mg/kg | | | |
| | | ≤ 44 nedjelje | | | | |
| | | PMA⁷ | | | | |
| | +---------------+-------------------------+------------+----------+ |
| | | 26 do | 20 mg/kg/5 mg/kg | Svakih 12 | 2 sata | |
| | | < 31 nedjelje | | sati | | |
| | | PMA^(7,8) | | | | |
+-----------------+--------------+---------------+-------------------------+------------+----------+-------------------------+
¹ Primjenjivati u kombinaciji sa metronidazolom kada je potvrđeno ili se
sumnja da anaerobni patogeni doprinose infektivnom procesu.
² Primjenjivati u kombinaciji sa antibakterijskim ljekovima koji djeluju
na gram-pozitivne patogene kada je potvrđeno ili se sumnja da oni
doprinose infektivnom procesu.
³ Prikazano ukupno trajanje liječenja može uključivati intravensku
primjenu lijeka Zavicefta nakon čega slijedi odgovarajuća oralna
terapija.
⁴ Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom lijeka Zavicefta duže
od 14 dana.
⁵ Ceftazidim/avibaktam je kombinovani proizvod u fiksnom odnosu 4:1 i
preporuke za doziranje se zasnivaju samo na komponenti ceftazidima
(pogledajte dio 6.6).
⁶ Prijevremeno rođeni definisani su kao < 37 nedjelja gestacije.
⁷ Postmenstrualna starost (engl. postmenstrual age, PMA).
⁸ Preporuke za doziranje za pacijente PMA od 26 do < 31 nedjelje PMA
bazirane su samo na farmakokinetičkom modeliranju (pogledajte dio 5.2).
⁹ Pacijenti sa serumskim kreatininom na gornjoj granici referentnih
vrijednosti ili ispod nje shodno starosti.
Posebne populacije
Starije osobe
Prilagođavanje doze za starije pacijente nije potrebno (pogledajte dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Tabela 4 prikazuje preporučena prilagođavanja doze za odrasle sa
procijenjenim CrCL ≤ 50 ml/min (pogledajte djelove 4.4 i 5.2).
Doziranje kod odraslih sa CrCL ≤ 50 ml/min
Tabela 4: Preporučena doza za odrasle sa procijenjenim CrCL¹ ≤ 50 ml/min
+----------+--------------------+------------------------------+------------+----------+
| Starosna | Procijenjeni CrCL | Doza | Učestalost | Vrijeme |
| grupa | | ceftazidima/avibaktama^(2,4) | | infuzije |
| | (ml/min) | | | |
+:=========+:===================+:=============================+:===========+:=========+
| Primjena | 31–50 | 1 g + 0,25 g | Svakih | 2 sata |
| kod | | | 8 sati | |
| odraslih | | | | |
| osoba | | | | |
| +--------------------+------------------------------+------------+ |
| | 16–30 | 0,75 g + 0,1875 g | Svakih | |
| | | | 12 sati | |
| +--------------------+ +------------+ |
| | 6–15 | | Svaka | |
| | | | 24 sata | |
| +--------------------+ +------------+ |
| | Krajnji stadijum | | Svakih | |
| | oboljenja bubrega, | | 48 sati | |
| | uključujući | | | |
| | hemodijalizu³ | | | |
+----------+--------------------+------------------------------+------------+----------+
¹ CrCL procijenjen korišćenjem Cockcroft-Gaultove formule.
² Preporuke za dozu su zasnovane na farmakokinetičkom modeliranju
(pogledajte dio 5.2).
³ Ceftazidim i avibaktam se uklanjaju hemodijalizom (pogledajte
djelove 4.9 i 5.2). Doziranje lijeka Zavicefta onim danima kada se vrši
hemodijaliza treba obaviti nakon završetka hemodijalize.
⁴ Ceftazidim/avibaktam je kombinovani proizvod u fiksnom odnosu 4:1 i
preporuke za doziranje se zasnivaju samo na komponenti ceftazidima
(pogledajte dio 6.6).
Tabela 5. i Tabela 6 prikazuju preporučena prilagođavanja doze za
pedijatrijske pacijente sa procijenjenim CrCL ≤ 50 ml/min/1,73 m² prema
različitim starosnim grupama (pogledajte djelove 4.4. i 5.2).
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata ≥ 2 godine sa CrCl
≤ 50 ml/min/1,73 m²
Tabela 5: Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta od 2
godine do < 18 godina sa procijenjenim CrCL¹ ≤ 50 ml/min/1,73 m²
+---------------+--------------------+------------------------------+------------+----------+
| Starosna | Procijenjeni CrCL | Doza | Učestalost | Vrijeme |
| grupa | | ceftazidima/avibaktama^(2,4) | | infuzije |
| | (ml/min/1,73 m²) | | | |
+:==============+:===================+:=============================+:===========+:=========+
| Pedijatrijski | 31–50 | 25 mg/kg + 6,25 mg/kg | Svakih | 2 sata |
| pacijenti | | | 8 sati | |
| uzrasta od | | do maksimalne vrijednosti od | | |
| 2 godine do | | | | |
| <18 godina | | 1 g + 0,25 g | | |
| +--------------------+------------------------------+------------+ |
| | 16–30 | 18,75 mg/kg + 4,7 mg/kg | Svakih | |
| | | | 12 sati | |
| | | do maksimalne vrijednosti od | | |
| | | | | |
| | | 0,75 g + 0,1875 g | | |
| +--------------------+ +------------+ |
| | 6–15 | | Svaka | |
| | | | 24 sata | |
| +--------------------+ +------------+ |
| | Krajnji stadijum | | Svakih | |
| | oboljenja bubrega, | | 48 sati | |
| | uključujući | | | |
| | hemodijalizu³ | | | |
+---------------+--------------------+------------------------------+------------+----------+
¹ CrCL procijenjen korišćenjem Švarcove formule tokom boravka u
postelji.
² Preporuke za dozu su zasnovane na farmakokinetičkom modeliranju
(pogledajte dio 5.2).
³ Ceftazidim i avibaktam se uklanjaju hemodijalizom (pogledajte
djelove 4.9. i 5.2). Doziranje lijeka Zavicefta onim danima kada se vrši
hemodijaliza treba obaviti nakon završetka hemodijalize.
⁴ Ceftazidim/avibaktam je kombinovani proizvod u fiksnom odnosu 4:1 i
preporuke za doziranje se zasnivaju samo na komponenti ceftazidima
(pogledajte dio 6.6).
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do
< 2 godine sa CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m²
Tabela 6: Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta od 3
mjeseca do < 2 godine sa procijenjenim CrCL¹ ≤ 50 ml/min/1,73 m²
+-----------------+--------------------+------------------------------+------------+----------+
| Starosna grupa | Procijenjeni CrCL | Doza | Učestalost | Vrijeme |
| | (ml/min/1,73 m²) | ceftazidima/avibaktama^(2,3) | | infuzije |
+:================+:===================+:=============================+:===========+:=========+
| od 6 mjeseci | 31 do 50 | 25 mg/kg /6,25 mg/kg | Svakih | 2 sata |
| do < 2 godine | | | 8 sati | |
+-----------------+ +------------------------------+------------+ |
| od 3 | | 20mg/kg/5 mg/kg | Svakih | |
| do < 6 mjeseci | | | 8 sati | |
+-----------------+--------------------+------------------------------+------------+ |
| od 6 mjeseci | 16 do 30 | 18,75mg/kg /4,7 mg/kg | Svakih | |
| do < 2 godine | | | 12 sati | |
+-----------------+ +------------------------------+------------+ |
| od 3 | | 15 mg/kg/3,75 mg/kg | Svakih | |
| do < 6 mjeseci | | | 12 sati | |
+-----------------+--------------------+------------------------------+------------+----------+
¹ Izračunat korišćenjem Švarcove formule tokom boravka u postelji
² Preporuke za dozu su zasnovane na farmakokinetičkom modeliranju
(pogledajte dio 5.2).
³ Ceftazidim/avibaktam je kombinovani proizvod u fiksnom odnosu 4:1 i
preporuke za doziranje se zasnivaju samo na komponenti ceftazidima
(pogledajte dio 6.6).
⁴Pedijatrijski pacijenti ispitivani u uzrastu od 3 do 12 mjeseci bili su
terminska novorođenčad (≥ 37 nedjelja gestacije).
Nema dovoljno informacija da bi se preporučio režim doziranja za
pedijatrijske pacijente uzrasta od 3 mjeseca do < 2 godine koji imaju
CrCL < 16 ml/min/1,73 m².
Nema dovoljno informacija za preporuku režima doziranja za pedijatrijske
pacijente od rođenja do 3 mjeseca starosti sa znacima oštećenja funkcije
bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata s oštećenjem funkcije
jetre (pogledajte dio 5.2).
Način primjene
Intravenska upotreba.
Lijek Zavicefta se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 120 minuta u
odgovarajućoj zapremini infuzije (pogledajte dio 6.6).
Uputstva o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene
pogledajte u dijelu 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Preosjetljivost na bilo koji cefalosporinski antibakterijski lijek.
Ozbiljna preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, ozbiljna reakcija
na koži) na bilo koju drugu vrstu β-laktamskog antibakterijskog lijeka
(npr. penicilini, monobaktami ili karbapenemi).
4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su ozbiljne, a nekad i smrtonosne reakcije preosjetljivosti
(pogledajte djelove 4.3 i 4.8). U slučaju reakcija preosjetljivosti,
liječenje lijekom Zaviceftom se mora odmah prekinuti i preduzeti
adekvatne hitne mjere.
Bilo je prijava o reakcijama preosjetljivosti koje su napredovale do
Kounisovog sindroma (akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može
dovesti do infarkta miokarda, pogledajte dio 4.8).
Prije početka liječenja treba utvrditi da li pacijent ima u anamnezi
reakcije preosjetljivosti na ceftazidim, na druge cefalosporine ili na
bilo koju drugu vrstu β-laktamskog antibakterijskog lijeka. Treba biti
oprezan ako se ceftazidim/avibaktam daje pacijentima sa istorijom
neozbiljne preosjetljivosti na peniciline, monobaktame ili karbapeneme.
Dijareja povezana sa Clostridioides difficile
Dijareja koju izaziva Clostridioides difficile prijavljena je sa
ceftazidimom/avibaktamom i može biti u rasponu težine od blage do opasne
po život. Ovu dijagnozu treba uzeti u obzir kod pacijenata koji imaju
dijareju tokom ili nakon primjene lijeka Zavicefta (pogledajte dio 4.8).
Treba razmotriti prekid terapije lijekom Zavicefta i primjenu
specifičnog liječenja za Clostridioides difficile. Ne smiju se davati
ljekovi koji inhibiraju peristaltiku.
Oštećenje funkcije bubrega
Ceftazidim i avibaktam se eliminišu preko bubrega, stoga dozu treba
smanjiti u skladu sa stepenom oštećenja bubrega (pogledati dio 4.2).
Neurološke posljedice, uključujući tremor, mioklonus, nekonvulzivni
epileptički status, konvulzije, encefalopatiju i komu, povremeno su
prijavljivane kod ceftazidima kada doza nije smanjena kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega.
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, savjetuje se pažljivo praćenje
procijenjenog klirensa kreatinina. Kod nekih pacijenata, klirens
kreatinina procijenjen na osnovu serumskog kreatinina može se brzo
promijeniti, posebno u ranoj fazi liječenja infekcije.
Nefrotoksičnost
Istovremena terapija velikim dozama cefalosporina i nefrotoksičnih
ljekova kao što su aminoglikozidi ili snažni diuretici (npr. furosemid)
može negativno uticati na funkciju bubrega.
Serokonverzija dokazana direktnim antiglobulinskim testom (DAGT ili
Coombsovim testom) i potencijalni rizik od hemolitičke anemije
Upotreba ceftazidima/avibaktama može izazvati razvoj pozitivnog
direktnog antiglobulinskog testa (DAGT, ili Coombsov test), koji može
ometati unakrsnu reakciju krvi (cross-matching) i/ili može izazvati
imunohemolitičku anemiju izazvanu ljekovima (pogledajte dio 4.8). Dok je
DAGT serokonverzija kod pacijenata koji su primali lijek Zavicefta bila
veoma česta u kliničkim studijama (procijenjeni opseg serokonverzije u
studijama faze 3 bio je 3,2% do 20,8% kod pacijenata sa negativnim
Coombsovim testom na početku i najmanje jednim kontrolnim testom), nije
bilo dokaza hemolize kod pacijenata koji su razvili pozitivan DAGT tokom
liječenja. Međutim, mogućnost pojave hemolitičke anemije koja bi mogla
biti povezana sa terapijom lijekom Zavicefta ne može se isključiti. Kod
pacijenata kod kojih se javi anemija tokom ili nakon terapije lijekom
Zavicefta treba ispitati ovu mogućnost.
Ograničenja kliničkih podataka
Studije kliničke efikasnosti i bezbjednosti lijeka Zavicefta su
sprovedene kod pacijenata sa cIAI, cUTI i HAP (uključujući VAP).
Komplikovane intraabdominalne infekcije kod odraslih
U dvije studije kod pacijenata sa cIAI, najčešća dijagnoza (otprilike
42%) bila je perforacija slijepog crijeva ili periapendikalni apsces.
Približno 87% pacijenata imalo je APACHE II rezultate ≤ 10, a 4% je
imalo bakterijemiju na početku. Smrt je nastupila kod 2,1% (18/857)
pacijenata koji su primali lijek Zavicefta i metronidazol i kod 1,4%
(12/863) pacijenata koji su primali meropenem.
U podgrupi sa osnovnim CrCL od 30 do 50 ml/min smrt je nastupila kod
16,7% (9/54) pacijenata koji su primali lijek Zavicefta i metronidazol i
6,8% (4/59) pacijenata koji su primali meropenem. Pacijenti sa CrCL od
30 do 50 ml/min primili su manju dozu lijeka Zavicefta nego što je
trenutno preporučena za pacijente u ovoj podgrupi.
Komplikovane infekcije urinarnog trakta kod odraslih
U dvije studije kod pacijenata sa cUTI, 381/1091 (34,9%) pacijenata je
bilo uključeno sa cUTI bez pijelonefritisa, dok je 710 (65,1%) bilo
uključeno sa akutnim pijelonefritisom (mMITT populacija). Ukupno 81
pacijent sa cUTI (7,4%) imao je bakterijemiju na početku.
Bolnička pneumonija (uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom) kod odraslih
U jednoj studiji kod pacijenata sa bolničkom pneumonijom 280/808 (34,7%)
je imalo VAP, a 40/808 (5%) je bilo bakterijemično na početku.
Pacijenti sa ograničenim mogućnostima liječenja
Upotreba ceftazidima/avibaktama za liječenje pacijenata sa infekcijama
izazvanim gram-negativnim aerobnim patogenima koji imaju ograničene
mogućnosti liječenja zasniva se na iskustvu isključivo sa ceftazidimom i
na analizama farmakokinetičko-farmakodinamskog odnosa za
ceftazidim/avibaktam (pogledajte dio 5.1).
Spektar aktivnosti ceftazidima/avibaktama
Ceftazidim slabo djeluje ili uopšte ne djeluje na većinu gram-pozitivnih
i anaerobnih organizama (pogledajte djelove 4.2. i 5.1). Dodatne
antibakterijske ljekove treba koristiti kada se zna ili sumnja da ovi
patogeni doprinose infektivnom procesu.
Inhibicijski spektar avibaktama uključuje mnoge enzime koji inaktiviraju
ceftazidim, uključujući Ambler β-laktamaze klase A i β-laktamaze klase
C. Avibaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-β-laktamaze) i nije u
stanju da inhibira mnoge enzime klase D (pogledajte dio 5.1).
Neosjetljivi organizmi
Produžena upotreba može dovesti do prekomjernog rasta neosjetljivih
organizama (npr. enterokoka, gljivica), što može zahtijevati prekid
liječenja ili druge odgovarajuće mjere.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Ceftazidim može ometati metode redukcije bakra (Benedikt, Fehling,
Klinitest) za otkrivanje glikozurije što dovodi do lažno pozitivnih
rezultata. Ceftazidim ne utiče na testove glikozurije zasnovane na
enzimima.
Dijeta sa kontrolisanim natrijumom
Ovaj lijek sadrži približno 146 mg natrijuma po bočici, što je
ekvivalentno 7,3% maksimalnog dnevnog unosa (RDI) od 2 g natrijuma za
odraslu osobu, prema preporuci SZO.
Maksimalna dnevna doza ovog proizvoda je ekvivalentna 22% maksimalnog
dnevnog unosa natrijuma koji preporučuje SZO. Smatra se da lijek
Zavicefta ima visok sadržaj natrijuma. Ovo treba uzeti u obzir kada se
lijek Zavicefta primjenjuje kod pacijenata koji su na režimu ishrane sa
kontrolisanim unosom natrijuma.
Zavicefta se može razblažiti rastvorima koji sadrže natrijum (pogledajte
dio 6.6) i to treba uzeti u obzir u odnosu na ukupan natrijum iz svih
izvora koji će biti dat pacijentu.
Pedijatrijska populacija
Postoji potencijalni rizik od predoziranja, posebno za pedijatrijske
pacijente uzrasta od rođenja do manje od 12 mjeseci. Treba biti oprezan
pri izračunavanju zapremine doze koja se daje (pogledajte djelove 4.9. i
6.6).
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
In vitro, avibaktam je supstrat transportera OAT1 i OAT3 koji može
doprinijeti aktivnom preuzimanju avibaktama iz krvi i samim tim uticati
na njegovo izlučivanje. Probenecid (moćni inhibitor OAT) inhibira ovu
apsorpciju za 56% do 70% in vitro i stoga ima potencijal da promijeni
izlučivanje avibaktama. Pošto klinička studija interakcije avibaktama i
probenecida nije sprovedena, ne preporučuje se istovremena primjena
avibaktama sa probenecidom.
Avibaktam nije pokazao značajnu inhibiciju enzima citohroma P450 in
vitro. Avibaktam i ceftazidim nijesu pokazali in vitro indukciju
citohroma P450 u klinički relevantnim koncentracijama. Avibaktam i
ceftazidim ne inhibiraju glavne bubrežne ili hepatične transportere u
klinički relevantnom opsegu izloženosti, stoga se smatra da je
potencijal interakcije preko ovih mehanizama mali.
Klinički podaci su pokazali da ne postoji interakcija između ceftazidima
i avibaktama, kao ni između ceftazidima/avibaktama i metronidazola.
Druge vrste interakcije
Istovremena terapija velikim dozama cefalosporina i nefrotoksičnih
ljekova kao što su aminoglikozidi ili snažni diuretici (npr. furosemid)
može negativno uticati na funkciju bubrega (pogledajte dio 4.4).
Hloramfenikol je antagonistički in vitro sa ceftazidimom i ostalim
cefalosporinima. Klinički značaj ovog nalaza je nepoznat, ali zbog
mogućnosti antagonizma in vivo ovu kombinaciju ljekova treba
izbjegavati.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Studije na životinjama sa ceftazidimom ne ukazuju na direktne ili
indirektne štetne efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj,
porođaj ili postnatalni razvoj. Studije sa avibaktamom na životinjama
pokazale su reproduktivnu toksičnost bez dokaza o teratogenim efektima
(pogledajte dio 5.3).
Ceftazidim/avibaktam treba koristiti tokom trudnoće samo ako je
potencijalna korist veća od mogućeg rizika.
Dojenje
Ceftazidim se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Nije
poznato da li se avibaktam izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se
isključiti rizik za novorođenče/odojče. Odluku o tome da li treba
prekinuti dojenje ili prekinuti/uzdržati se od terapije lijekom
ceftazidim/avibaktam treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja
za dijete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Uticaj lijeka ceftazidim/avibaktam na plodnost kod ljudi nije ispitivan.
Nema dostupnih podataka o studijama sa ceftazidimom na životinjama.
Studije na životinjama sprovedene s lijekom avibaktam ne ukazuju na
štetna dejstva vezana za plodnost (pogledajte dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Mogu se javiti neželjena dejstva (npr. vrtoglavica), koja mogu uticati
na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nakon primjene
lijeka Zavicefta (pogledajte dio 4.8).
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U sedam kliničkih ispitivanja faze 2 i faze 3, 2024 odrasle osobe su
liječene lijekom Zavicefta. Najčešće neželjene reakcije koje su se
javljale kod ≥5% pacijenata liječenih lijekom Zavicefta bili su
pozitivni rezultati na direktnom testu Coombs, mučnina i dijareja.
Mučnina i dijareja su obično bili blagi ili umjereni po intenzitetu.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene sa samim ceftazidimom i/ili
identifikovane tokom ispitivanja faze 2 i faze 3 sa lijekom Zavicefta.
Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i organskom
sistemu. Kategorije učestalosti su izvedene iz neželjenih reakcija i/ili
potencijalno klinički značajnih laboratorijskih abnormalnosti i
definisane su prema sljedećim konvencijama:
Veoma česte (≥1/10)
Česte (≥1/100 i <1/10)
Povremene (≥1/1.000 i <1/100)
Rijetke (≥1/10.000 i <1/1000)
Veoma rijetke (<1/10.000)
Nepoznato (nije moguće procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
Tabela 7: Učestalost neželjenih reakcija prema organskom sistemu
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Klasifikacija | Veoma | Često | Povremeno | Veoma rijetko | Nepoznato |
| sistema | često | | | | |
| | | | | | |
| organa | | | | | |
+:===================+:==========+:=========================+:==================+:=====================+:==================+
| Infekcije i | | Kandidijaza (uključujući | Clostridioides | | |
| infestacije | | vulvovaginalnu | difficile colitis | | |
| | | kandidijazu i oralnu | | | |
| | | kandidijazu) | Pseudomembranozni | | |
| | | | kolitis | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | Coombsov | Eozinofilija | Neutropenija | | Agranulocitoza |
| limfnog sistema | direktni | | | | |
| | test | Trombocitoza | Leukopenija | | Hemolitička |
| | pozitivan | | | | anemija |
| | | Trombocitopenija | Limfocitoza | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | | | | Anafilaktička |
| sistema | | | | | reakcija |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | Parestezija | | |
| sistema | | | | | |
| | | Vrtoglavica | | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Srčani poremećaji | | | | | Kounis |
| | | | | | sindrom^(a,*) |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | Dijareja | Disgeuzija | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | Bol u stomaku | | | |
| | | | | | |
| | | Mučnina | | | |
| | | | | | |
| | | Povraćanje | | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji jetre i | | Povećana alanin | | | Žutica |
| žuči | | aminotransferaza | | | |
| | | | | | |
| | | Povećana aspartat | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | | | | | |
| | | Povećana alkalna | | | |
| | | fosfataza u krvi | | | |
| | | | | | |
| | | Povećana | | | |
| | | gama-glutamiltransferaza | | | |
| | | | | | |
| | | Laktat dehidrogenaza u | | | |
| | | krvi | | | |
| | | | | | |
| | | povišena | | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip makulo-papularan | | | Toksična |
| potkožnog tkiva | | | | | epidermalna |
| | | Urtikarija | | | nekroliza |
| | | | | | |
| | | Svrab | | | Stevens-Johnsonov |
| | | | | | sindrom |
| | | | | | |
| | | | | | Multiformni |
| | | | | | eritem |
| | | | | | |
| | | | | | Angioedem |
| | | | | | |
| | | | | | Reakcija na lijek |
| | | | | | sa eozinofilijom |
| | | | | | i sistemskim |
| | | | | | simptomima |
| | | | | | (DRESS) |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | | Povećan kreatinin | Tubulointersticijski | |
| i urinarnog | | | u krvi | nefritis | |
| sistema | | | | | |
| | | | Povećana urea u | | |
| | | | krvi | | |
| | | | | | |
| | | | Akutna povreda | | |
| | | | bubrega | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | Tromboza na mjestu | | | |
| reakcije na mjestu | | infuzije | | | |
| primjene | | | | | |
| | | Flebitis na mjestu | | | |
| | | infuzije | | | |
| | | | | | |
| | | Povišena temperatura | | | |
+--------------------+-----------+--------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+
^(*) Neželjena reakcija na lijek (ADR) identifikovana nakon stavljanja
lijeka u promet.
^(a) Akutni koronarni sindrom povezan sa alergijskom reakcijom.
Pedijatrijska populacija
Pacijenti od rođenja do manje od 3 mjeseca starosti
Procjena bezbjednosti kod novorođenčadi i odojčadi mlađih od 3 mjeseca
zasniva se na podacima o bezbjednosti iz jedne kliničke studije u kojoj
je 46 pacijenata (od rođenja do manje od 3 mjeseca starosti) primilo
lijek Zavicefta. Uopšteno, prijavljene neželjene reakcije kod ovih 46
pedijatrijskih pacijenata bile su u skladu sa poznatim bezbjednosnim
profilom lijeka Zavicefta kod starijih populacija (tj. pedijatrijskih
pacijenata od 3 mjeseca starosti i odraslih).
Pacijenti starosti 3 mjeseca i stariji
Procjena bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata starosti 3 mjeseca i
više zasnovana je na podacima o bezbjednosti iz dva ispitivanja u kojima
su 61 pacijent (uzrasta od 3 godine do manje od 18 godina) sa cIAI i 67
pacijenata sa cUTI (starosti od 3 mjeseca do manje od 18 godina) primali
lijek Zavicefta. Uopšteno, bezbjednosni profil kod ovih 128
pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom uočenom u populaciji
odraslih sa cIAI i cUTI.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je važno jer
obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka.
Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo
ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
Tel.: +382 (0) 20 310 280
Faks: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9 Predoziranje
Predoziranje ceftazidimom/avibaktamom može dovesti do neuroloških
posljedica uključujući encefalopatiju, konvulzije i komu, zbog
komponente ceftazidima.
Nivo ceftazidima u serumu može se smanjiti hemodijalizom ili
peritonealnom dijalizom. Tokom 4-časovnog perioda hemodijalize, 55% doze
avibaktama je uklonjeno.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku upotrebu,
drugi beta-laktamski antibakterijski ljekovi, cefalosporini treće
generacije,
ATC kod: J01DD52
Mehanizam djelovanja
Ceftazidim inhibira sintezu ćelijskog zida bakterije peptidoglikana
nakon vezivanja za proteine koji vezuju penicilin (PBP), što dovodi do
lize i smrti bakterijske ćelije. Avibaktam je ne β-laktamski inhibitor
β‑laktamaze koji djeluje formiranjem kovalentnog adukta sa enzimom koji
je stabilan na hidrolizu. On inhibira β-laktamaze Ambler klase A i klase
C i neke enzime klase D, uključujući β-laktamaze proširenog spektra
(engl. extended-spectrum β-lactamases, ESBL), KPC i OXA-48 karbapenemaze
i AmpC enzime. Avibaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-β-laktamaze)
i nije u stanju da inhibira mnoge enzime klase D.
Rezistencija
Mehanizmi bakterijske rezistencije koji potencijalno mogu da utiču na
ceftazidim/avibaktam uključuju mutantne ili stečene PBP proteine,
smanjenu permeabilnost spoljne membrane za bilo koju od dvije aktivne
supstance, aktivni efluks bilo koje aktivne supstance i enzime
β-laktamaze otporne na inhibiciju avibaktama i sposobne da hidrolizuju
ceftazidim.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa ostalim antibakterijskim
ljekovima
U studijama kombinacije ljekova in vitro sa ceftazidimom/avibaktamom i
metronidazolom, tobramicinom, levofloksacinom, vankomicinom,
linezolidom, kolistinom i tigeciklinom nije pokazana sinergija ili
antagonizam.
Granične vrijednosti u testovima osjetljivosti
Prelomne tačke minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) koje je
ustanovio Evropski komitet za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne
ljekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing, EUCAST) za ceftazidim/avibaktam mogu se vidjeti na sljedećoj
internet stranici:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos (PK-PD)
Pokazalo se da antimikrobna aktivnost ceftazidima protiv specifičnih
patogena najbolje korelira sa procentualnim vremenom koncentracije
slobodnog lijeka iznad minimalne inhibitorne koncentracije
ceftazidima/avibaktama tokom intervala doze (% fT >MIC
ceftazidima/avibaktama). Za avibaktam, PK-PD indeks je procenat vremena
koncentracije slobodnog lijeka iznad granične koncentracije tokom
intervala doze (% fT >C_(T)).
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
U kliničkim studijama je dokazana efikasnost protiv sljedećih patogena
koji su bili osjetljivi na ceftazidim/avibaktam in vitro.
Komplikovane intraabdominalne infekcije
Gram-negativni mikroorganizmi
- Citrobacter freundii
- Enterobacter cloacae
- Escherichia coli
- Klebsiella oxytoca
- Klebsiella pneumoniae
- Pseudomonas aeruginosa
Komplikovane infekcije urinarnog trakta
Gram-negativni mikroorganizmi
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Proteus mirabilis
- Enterobacter cloacae
- Pseudomonas aeruginosa
Bolnička pneumonija uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom
Gram-negativni mikroorganizmi
- Enterobacter cloacae
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Proteus mirabilis
- Serratia marcescens
- Pseudomonas aeruginosa
Klinička efikasnost nije ustanovljena protiv sljedećih patogena koji su
relevantni za odobrene indikacije mada in vitro studije ukazuju da bi
oni bili osjetljivi na ceftazidim/avibaktam ukoliko nema stečenih
mehanizama rezistencije.
Gram-negativni mikroorganizmi
- Citrobacter koseri
- Enterobacter aerogenes
- Morganella morganii
- Proteus vulgaris
- Providencia rettgeri
In vitro podaci ukazuju da sljedeće vrste nijesu osjetljive na
ceftazidim/avibaktam.
- Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin i otporan na meticilin)
- Anaerobi
- Enterococcus vrsta
- Stenotrophomonas maltophilia
- Acinetobacter vrsta
Pedijatrijska populacija
Pacijenti od rođenja do manje od 3 mjeseca starosti
Lijek Zavicefta je ocijenjen kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja
do manje od 3 mjeseca starosti u fazi 2a, dvodjelnoj (dio A i B),
otvorenoj, nerandomizovanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa
sumnjom na ili potvrđenim infekcijama izazvanim gram-negativnim
patogenima. Dio A koristio je jednu dozu kako bi se ocijenio
farmakokinetički (PK) profil (primarni cilj) i procijenila bezbjednost
i podnošljivost (sekundarni cilj) ceftazidima/avibaktama. Dio B
koristio je više doza kako bi se procijenila bezbjednost i
podnošljivost (primarni cilj), dok su PK profil i efikasnost bili
sekundarni ciljevi. Efikasnost je bila samo deskriptivni cilj. Stopa
kliničkog izlječenja ili kliničkog poboljšanja u dijelu B bila je
81,0% (17/21) na testu izlječenja (engl. test of cure, TOC) (namjera
liječenja [engl. intent to treat, ITT]) i 75,0% (12/16) na TOC
(modifikovani ITT). Stopa mikrobiološke eradikacije ili
pretpostavljene eradikacije na TOC (micro-ITT) bila je 80% (8/10).
Pacijenti starosti 3 mjeseca i stariji
Zavicefta je procijenjena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od
3 mjeseca do < 18 godina u dvije jednostruko slijepe, randomizovane,
uporedne kliničke studije faze 2, jedna kod pacijenata sa cIAI i jedna
kod pacijenata sa cUTI. Primarni cilj svake studije bio je da se
procijeni bezbjednost i podnošljivost ceftazidima‑avibaktama (+/-
metronidazola). Sekundarni ciljevi uključivali su procjenu
farmakokinetike i efikasnosti; efikasnost je bila deskriptivni parametar
praćenja u obje studije. Stopa kliničkog izlječenja (engl. test of-cure,
TOC) (u ITT populaciji) bila je 91,8% (56/61) za lijek Zaviceft u
poređenju sa 95,5% (21/22) za meropenem kod pedijatrijskih pacijenata sa
cIAI. Stopa mikrobiološke eradikacije na TOC (mikro‑ITT) bila je
79,6% (43/54) za lijek Zavicefta u poređenju sa 60,9% (14/23) za cefepim
kod pedijatrijskih pacijenata sa cUTI.
5.2 Farmakokinetički podaci
Distribucija
Vezivanje ceftazidima i avibaktama za humane proteine je približno 10%,
odnosno 8%. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže za
ceftazidim i avibaktam bio je oko 17 l odnosno 22 l, kod zdravih
odraslih osoba nakon višestrukih doza od 2 g + 0,5 g
ceftazidima/avibaktama infuzije tokom 2 sata svakih 8 sati. I ceftazidim
i avibaktam prodiru u bronhijalnu tečnost epitelne sluznice (ELF) kod
ljudi u istoj mjeri sa koncentracijama oko 30% onih u plazmi. Vremenski
profili koncentracije su slični za ELF i plazmu.
Penetracija ceftazidima u netaknutu krvno-moždanu barijeru je slaba.
Koncentracije ceftazidima od 4 do 20 mg/l ili više se postižu u CSF kada
su moždane ovojnice upaljene. Prodor avibaktama kroz krvno-moždanu
barijeru nije klinički proučavan; međutim, kod kunića sa upaljenim
moždanim ovojnicama, izloženost ceftazidimu i avibaktamu u CSF-u
iznosila je 43% odnosno 38% AUC u plazmi. Ceftazidim lako prolazi kroz
placentu i izlučuje se u majčino mlijeko.
Biotransformacija
Ceftazidim se ne metaboliše. Nije primijećen metabolizam avibaktama u
preparatima ljudske jetre (mikrozomi i hepatociti). Nepromijenjeni
avibaktam je bio glavna komponenta vezana za lijek u ljudskoj plazmi i
urinu nakon doziranja [¹⁴C]-avibaktama.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme (t_(½)) i ceftazidima i avibaktama je oko 2 h
nakon intravenske primjene. Ceftazidim se izlučuje nepromijenjen u urinu
glomerularnom filtracijom; približno 80-90% doze se nalazi u urinu u
roku od 24 h. Avibaktam se izlučuje nepromijenjen u urinu sa bubrežnim
klirensom od približno 158 ml/min, što ukazuje na aktivnu tubularnu
sekreciju pored glomerularne filtracije. Približno 97% doze avibaktama
se nalazi u urinu, 95% u roku od 12 h. Manje od 1% ceftazidima se
izlučuje putem žuči, a manje od 0,25% avibaktama se izlučuje fecesom.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika i ceftazidima i avibaktama je približno linearna u
ispitivanom opsegu doza (0,05 g do 2 g) za jednu intravensku primjenu.
Nije primijećeno značajno nakupljanje ceftazidima ili avibaktama nakon
višestrukih intravenskih infuzija od 2 g + 0,5 g ceftazidima/avibaktama
primijenjenih svakih 8 sati do 11 dana kod zdravih odraslih osoba sa
normalnom funkcijom bubrega.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Eliminacija ceftazidima i avibaktama je smanjena kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Prosječno povećanje AUC
avibaktama je 3,8 puta i 7 puta kod osoba sa umjerenim i teškim
oštećenjem bubrega, pogledajte dio 4.2.
Oštećenje funkcije jetre
Blago do umjereno oštećenje jetre nije imalo uticaja na farmakokinetiku
ceftazidima kod osoba koje su primale 2 g intravenozno svakih 8 sati
tokom 5 dana, pod uslovom da nije oštećena funkcija bubrega.
Farmakokinetika ceftazidima kod pacijenata s ozbiljnim oštećenjem
funkcije jetre nije ustanovljena. Farmakokinetika avibaktama kod
pacijenata s oštećenjem funkcije jetre bilo kog stepena nije proučavana.
S obzirom da izgleda da ceftazidim i avibaktam ne podliježu značajnom
hepatičkom metabolizmu, ne očekuje se da se sistemski klirens bilo koje
od ovih aktivnih supstanci značajnije promijeni usljed oštećenja
funkcija jetre.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Smanjeni klirens ceftazidima primijećen je kod starijih pacijenata, što
je prvenstveno posljedica smanjenja bubrežnog klirensa ceftazidima zbog
starenja. Prosječno poluvrijeme eliminacije ceftazidima kretalo se od
3,5 do 4 sata nakon intravenske bolusne doze sa 2 g svakih 12 sati kod
starijih pacijenata starijih od 80 godina.
Posle jedne intravenske primjene 500 mg avibaktama kao 30-minutne i.v.
infuzije, starije osobe su imale sporije terminalno poluvrijeme
avibaktama, što se može pripisati smanjenju bubrežnog klirensa usljed
starosti.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika ceftazidima i avibaktama je procijenjena kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do < 18 godina sa
sumnjivim ili potvrđenim infekcijama nakon pojedinačne doze ceftazidima
50 mg/kg i avibaktama 12,5 mg/kg za pacijente težine < 40 kg ili
Zavicefta 2 g + 0,5 g (ceftazidim 2 grama i avibaktam 0,5 grama) za
pacijente težine ≥ 40 kg. Koncentracije ceftazidima i avibaktama u
plazmi bile su slične u sve četiri starosne grupe u studiji (3 mjeseca
do < 2 godine, 2 do < 6 godina, 6 do < 12 godina i 12 do < 18 godina).
Vrijednosti AUC_(0-t) i C_(max) ceftazidima i avibaktama u dvije starije
kohorte (pedijatrijski pacijenti od 6 do < 18 godina), koje su imale
obimnije farmakokinetičko uzorkovanje, bile su slične onima koje su
primijećene kod zdravih odraslih osoba sa normalnom funkcijom bubrega
koji su primali Zavicefta 2 g + 0,5 g. Podaci iz ove studije i dvije
pedijatrijske studije faze 2 kod pacijenata sa cIAI i cUTI su
objedinjeni sa PK podacima odraslih (faza 1 do faza 3) da bi se ažurirao
model PK populacije, koji je korišćen za sprovođenje simulacija za
procjenu ciljanog postignuća PK/PD. Rezultati ovih simulacija su
pokazali da preporučeni režimi doze za pedijatrijske pacijente sa cIAI,
cUTI i HAP/VAP, uključujući prilagođavanja doze za pacijente sa
oštećenjem bubrega, rezultiraju sistemskom izloženošću i vrijednostima
PK/PD cilja koje su slične onima kod odraslih za odobrenu dozu Zavicefta
od 2 g + 0,5 g koja se primjenjuje tokom 2 sata, svakih 8 sati.
Postoji ograničeno iskustvo sa upotrebom ceftazidima i avibaktama u
pedijatrijskim grupama od 3 mjeseca do < 6 mjeseci. Preporučeni režimi
doziranja su zasnovani na simulacijama sprovedenim korišćenjem konačnih
PK modela populacije. Simulacije su pokazale da preporučeni režimi doze
rezultiraju uporedivim izlaganjem drugim starosnim grupama sa ciljnim
postignućem PK/PD od > 90%. Na osnovu podataka iz završenih
pedijatrijskih kliničkih ispitivanja, pri preporučenim režimima
doziranja, nije bilo dokaza o prekomjernoj ili manjoj izloženosti kod
subjekata uzrasta od 3 mjeseca do < 6 mjeseci.
Pored toga, postoje veoma ograničeni podaci o pedijatrijskim pacijentima
starosti od 3 mjeseca do < 2 godine sa oštećenom funkcijom bubrega (CrCL
≤ 50 ml/min/1,73 m²), bez podataka o teškom oštećenju bubrega iz
završenih pedijatrijskih kliničkih ispitivanja. Populacioni PK modeli za
ceftazidim i avibaktam su korišćeni za sprovođenje simulacija za
pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega.
Farmakokinetika ceftazidima i avibaktama ocijenjena je kod 45
pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 3 mjeseca starosti sa
sumnjom na infekcije ili potvrđenim infekcijama, nakon jedne i više doza
ceftazidima 20 mg/kg i avibaktama 5 mg/kg za pacijente od rođenja do 28
dana (uključujući prijevremeno rođenu novorođenčad) ili ceftazidima 30
mg/kg i avibaktama 7,5 mg/kg za pacijente od jednog mjeseca do manje od
3 mjeseca. Koncentracije ceftazidima i avibaktama u plazmi bile su
slične u svim starosnim kohortama. Podaci iz ove studije korišćeni su za
ažuriranje prethodnog populacionog PK modela i izvođenje simulacija kako
bi se procijenilo postizanje PK/PD ciljeva. Ove simulacije su pokazale
da preporučeni režimi doziranja za novorođenčad u punom terminu
(gestacijska starost [GA] ≥ 37 nedjelja), prijevremeno rođenu
novorođenčad (GA 26 nedjelja do < 31 nedjelja i GA 31 do < 37 nedjelja)
i odojčad od 28 dana do < 3 mjeseca, dovode do sistemske izloženosti i
vrijednosti postizanja PK/PD ciljeva koje su slične onima kod odraslih
pri odobrenoj dozi lijeka Zavicefta od 2 g/0,5 g primijenjenoj u
trajanju od 2 sata, svakih 8 sati. Nema podataka o prijevremeno rođenoj
odojčadi ispod 31 nedjelje GA iz završenih pedijatrijskih kliničkih
ispitivanja, a preporuke za doziranje u ovoj starosnoj grupi isključivo
su zasnovane na farmakokinetičkom modeliranju.
Pol i rasa
Pol ili rasa ne utiču značajno na farmakokinetiku ceftazidima i
avibaktama.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ceftazidim
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na poseban rizik za ljude, na
osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti,
toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne toksičnosti ili
genotoksičnosti. Studije karcinogenosti nijesu sprovedene sa
ceftazidimom.
Avibaktam
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na poseban rizik za ljude, na
osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti,
toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti. Studije karcinogenosti
nijesu sprovedene sa avibaktamom.
Reproduktivna toksičnost
Kod bremenitih ženki kunića kojima je davan avibaktam u dozama od 300 i
1000 mg/kg/dan, postojala je niža srednja težina fetusa u zavisnosti od
doze i odložena osifikacija, potencijalno povezana sa toksičnošću za
majku. Nivoi izloženosti plazmi pri kojima nijesu zabilježeni neželjeni
efekti (engl. no observed adverse effect levels, NOAEL majke i fetusa
(100 mg/kg/dan) ukazuju na umjerene do niske granice bezbjednosti.
Kod pacova nijesu primijećeni neželjeni efekti na embriofetalni razvoj
ili plodnost. Nakon primjene avibaktama tokom bremenitosti i dojenja kod
pacova, nije bilo efekata na preživljavanje, rast ili razvoj mladunaca,
međutim zabilježen je porast učestalosti dilatacije bubrega i uretera
kod manje od 10% mladunaca pacova pri izloženosti majke većom od ili
jednakom približno 1,5 puta terapijskim izloženostima kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum karbonat (bezvodni)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije utvrđena kompatibilnost lijeka Zavicefta sa drugim ljekovima. Lijek
Zavicefta se ne smije miješati ili fizički dodavati u rastvore koji
sadrže druge ljekove.
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3 Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka:
3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Upotrijebiti odmah.
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Infuzione kese
Ako se intravenski rastvor priprema sa razblaživačima navedenim u dijelu
6.6 (koncentracija ceftazidima 8 mg/ml), dokazana je hemijska i fizička
stabilnost za upotrebu (od početne punkcije bočice) do 12 sati na 2‑8
°C, a zatim do 4 sata na temperaturi ne višoj od 25 °C.
Ako se intravenski rastvor priprema sa razblaživačima navedenim u dijelu
6.6. (koncentracija ceftazidima > 8 mg/ml do 40 mg/ml), dokazana je
hemijska i fizička stabilnost za upotrebu (od početne punkcije bočice)
do 4 sata na temperaturi ne višoj od 25 °C.
Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti, osim ako
se rekonstitucija i razblaživanje izvode u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja u
uslovima pogodnim za upotrebu i uslovi prije upotrebe su odgovornost
korisnika i ne smiju premašiti gore navedene uslove.
Infuzioni špricevi
Ako se intravenski rastvor pripremi sa razblaživačima navedenim u dijelu
6.6 (koncentracija ceftazidima ≥ 8 mg/ml do 40 mg/ml), dokazana je
hemijska i fizička stabilnost za upotrebu (od početne punkcije bočice)
do 6 sati na temperaturi ne višoj od 25 °C.
Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti, osim ako
se rekonstitucija i razblaživanje izvode u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja u
uslovima pogodnim za upotrebu i uslovi prije upotrebe su odgovornost
korisnika i ne smije premašiti 6 sati na temperaturi ne višoj od 25 °C.
4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja rekonstituisanog i razblaženog lijeka pogledajte u dijelu
6.3.
5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica zapremine 20 ml (tipa I)
zatvorena gumenim čepom (od halobutil gume) i aluminijumskim prstenom sa
„flip-off“ zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
10 bočica i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj prašak se mora rekonstituisati vodom za injekcije, a dobijeni
koncentrat se potom mora odmah razblažiti neposredno prije upotrebe.
Rekonstituisani rastvor je blijedožute boje i ne sadrži čestice.
Lijek Zavicefta (ceftazidim, avibaktam) je kombinovan proizvod; svaka
bočica sadrži 2 g ceftazidima i 0,5 g avibaktama u fiksnom odnosu 4:1.
Preporuke za doziranje se zasnivaju samo na komponenti ceftazidima.
Pri pripremi i primjeni ovog rastvora treba koristiti standardne
aseptične tehnike. Doze se mogu pripremiti u infuzionoj kesi
odgovarajuće veličine ili infuzionom špricu.
Parenteralne ljekove trebalo bi vizuelno pregledati prije primjene, na
prisustvo čestica.
Svaka bočica je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Ukupan vremenski interval između početka rekonstitucije do završetka
pripreme intravenske infuzije ne treba da bude duži od 30 minuta.
Uputstva za pripremu doza za odrasle i pedijatrijske pacijente u
INFUZIONOJ KESI ili u INFUZIONOM ŠPRICU:
NAPOMENA: Sljedeći postupak opisuje korake za pripremu infuzionog
rastvora sa konačnom koncentracijom od 8-40 mg/ml ceftazidima. Sve
proračune treba završiti prije započinjanja ovih koraka.
- Za pedijatrijske pacijente uzrasta od 3 do 12 mjeseci, u nastavku su
dati detaljni koraci za pripremu koncentracije od 20 mg/ml (dovoljno
za većinu slučajeva).
- Za pedijatrijske pacijente od rođenja (uključujući prijevremeno
rođene) do < 3 mjeseca starosti, detaljni koraci za pripremu
koncentracije od 10 mg/ml (dovoljno za većinu slučajeva) su prikazani
u nastavku.
1. Pripremite rekonstituisani rastvor (167,3 mg/ml ceftazidima):
a) Umetnite iglu šprica kroz čep bočice i ubrizgajte 10 ml sterilne
vode za injekcije.
b) Izvucite iglu i protresite bočicu dok ne dobijete bistar rastvor.
c) Umetnite iglu za oslobađanje gasa kroz čep bočice nakon što se
proizvod rastvori kako biste smanjili unutrašnji pritisak (ovo je
važno za očuvanje sterilnosti proizvoda).
2. Pripremite konačni rastvor za infuziju (konačna koncentracija mora
biti 8-40 mg/ml ceftazidima):
a) Infuziona kesa: Dodatno razblažite rekonstituisani rastvor
prenošenjem odgovarajuće izračunate zapremine rekonstituisanog
rastvora u infuzionu kesu koja sadrži neki od sljedećih rastvora:
rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju, rastvor
dekstroze 50 mg/ml (5 %) za injekciju ili laktatni Ringerov rastvor.
b) Infuzioni špric: Dodatno razblažite rekonstituisani rastvor
prenošenjem odgovarajuće izračunate zapremine rekonstituisanog
rastvora u kombinaciji sa dovoljnom zapreminom rastvora za
razblaživanje (rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju
ili rastvor dekstroze 50 mg/ml (5%) za injekciju) u infuzioni špric.
Pogledajte Tabelu 8. u nastavku.
Tabela 8: Priprema doze lijeka Zavicefta za odrasle i pedijatrijske
pacijente u INFUZIONOJ KESI ili u INFUZIONOM ŠPRICU.
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
| Doza lijeka | Zapremina za | Konačna | Konačna |
| Zavicefta | izvlačenje iz | zapremina nakon | zapremina u |
| (ceftazidim)¹ | rekonstituisane | razblaživanja u | infuzionom |
| | bočice | infuzionoj kesi² | špricu |
+:==============+:====================+:=================+:===============+
| 2 g | Cio sadržaj | 50 ml do 250 ml | 50 ml |
| | (približno 12 ml) | | |
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
| 1 g | 6 ml | 25 ml do 125 ml | 25 ml do 50 ml |
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
| 0,75 g | 4,5 ml | 19 ml do 93 ml | 19 ml do 50 ml |
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
| Sve ostale | Zapremina (ml) | Zapremina (ml) | Zapremina (ml) |
| doze | izračunata na | će varirati u | će varirati u |
| | osnovu potrebne | zavisnosti od | zavisnosti od |
| | doze: | dostupnosti | dostupnosti |
| | | veličine | veličine |
| | Doza (ceftazidima u | infuzione kese i | infuzionog |
| | mg) ÷ 167,3 mg/ml | željene konačne | šprica i |
| | ceftazidima | koncentracije | željene |
| | | | konačne |
| | | (mora biti | koncentracije |
| | | 8-40 mg/ml | |
| | | ceftazidima) | (mora biti |
| | | | 8-40 mg/ml |
| | | | ceftazidima) |
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
¹ Samo na bazi komponente ceftazidima.
² Razblažite do konačne koncentracije ceftazidima od 8 mg/ml za
stabilnost tokom upotrebe do 12 sati na 2-8 °C, nakon čega slijedi do
4 sata na temperaturi ne višoj od 25 °C (tj. razblažite dozu od 2 g
ceftazidima u 250 ml, dozu od 1 g ceftazidima u 125 ml, dozu od 0,75 g
ceftazidima u 93 ml, itd.). Sve ostale koncentracije ceftazidima
(> 8 mg/ml do 40 mg/ml) imaju stabilnost pogodnu za upotrebu do 4 sata
na temperaturi ne višoj od 25 °C.
³ Razblažiti do konačne koncentracije ceftazidima od ≥ 8 mg/ml do
40 mg/ml za stabilnost pri upotrebi do 6 sati na temperaturi koja ne
smije biti viša od 25 °C.
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 mjeseci
NAPOMENA: Sljedeći postupak opisuje korake za pripremu infuzionog
rastvora sa konačnom koncentracijom od 20 mg/ml ceftazidima (dovoljno za
većinu slučajeva). Mogu se pripremiti alternativne koncentracije, ali
moraju imati konačan opseg koncentracije od 8-40 mg/ml ceftazidima.
1. Pripremite rekonstituisani rastvor (167,3 mg/ml ceftazidima):
a) Umetnite iglu šprica kroz čep bočice i ubrizgajte 10 ml sterilne
vode za injekcije.
b) Izvucite iglu i protresite bočicu dok ne dobijete bistar rastvor.
c) Umetnite iglu za oslobađanje gasa kroz čep bočice nakon što se
proizvod rastvori kako biste smanjili unutrašnji pritisak (ovo je
važno za očuvanje sterilnosti proizvoda).
2. Pripremite konačni rastvor za infuziju do konačne koncentracije od
20 mg/ml ceftazidima:
a) Dodatno razblažite rekonstituisani rastvor prenošenjem odgovarajuće
izračunate zapremine rekonstituisanog rastvora u kombinaciji sa
dovoljnom zapreminom rastvora za razblaživanje (rastvor natrijum
hlorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju ili rastvor dekstroze 50 mg/ml
(5%) za injekciju) u infuzioni špric.
b) Pogledajte Tabele 9, 10 ili 11 u nastavku da biste potvrdili
proračune. Prikazane vrijednosti su približne jer može biti potrebno
zaokruživanje na najbližu oznaku podioka odgovarajuće veličine
šprica. Imajte na umu da tabele NE sadrže sve moguće izračunate
doze, ali se mogu koristiti za procjenu približne zapremine da bi se
potvrdio proračun.
Tabela 9: Priprema lijeka Zavicefta (konačna koncentracija od 20 mg/ml
ceftazidima) kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 3 do 12 mjeseci
sa klirensom kreatinina (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m²
+---------------+----------+-------------+------------------+--------------+
| Uzrast i doza | Težina | Doza | Količina | Zapremina |
| lijeka | (kg) | | rekonstituisanog | razblaživača |
| Zavicefta | | (ceftazidim | rastvora za | za dodavanje |
| (mg/kg)¹ | | u mg) | izvlačenje iz | pri |
| | | | bočice | miješanju |
| | | | | (ml) |
| | | | (ml) | |
+:==============+:=========+:============+:=================+:=============+
| 6 mjeseci do | 5 | 250 | 1,5 | 11 |
| | | | | |
| 12 mjeseci | | | | |
| | | | | |
| 50 mg/kg | | | | |
| | | | | |
| ceftazidima | | | | |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 6 | 300 | 1,8 | 13 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 7 | 350 | 2,1 | 15 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 8 | 400 | 2,4 | 18 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 9 | 450 | 2,7 | 20 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 10 | 500 | 3 | 22 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 11 | 550 | 3,3 | 24 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 12 | 600 | 3,6 | 27 |
+---------------+----------+-------------+------------------+--------------+
| 3 mjeseca do | 4 | 160 | 1 | 7,4 |
| | | | | |
| < 6 mjeseci | | | | |
| | | | | |
| 40 mg/kg | | | | |
| | | | | |
| ceftazidima | | | | |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 5 | 200 | 1,2 | 8,8 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 6 | 240 | 1,4 | 10 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 7 | 280 | 1,7 | 13 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 8 | 320 | 1,9 | 14 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 9 | 360 | 2,2 | 16 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 10 | 400 | 2,4 | 18 |
+---------------+----------+-------------+------------------+--------------+
¹ Samo na bazi komponente ceftazidima.
Tabela 10: Priprema lijeka Zavicefta (konačna koncentracija od 20 mg/ml
ceftazidima) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 mjeseci sa
CrCL 31 do 50 ml/min/1,73 m²
+---------------+----------+-------------+------------------+--------------+
| Uzrast i doza | Težina | Doza | Količina | Zapremina |
| lijeka | (kg) | | rekonstituisanog | razblaživača |
| Zavicefta | | (ceftazidim | rastvora za | za dodavanje |
| (mg/kg)¹ | | u mg) | izvlačenje iz | pri |
| | | | bočice | miješanju |
| | | | | (ml) |
| | | | (ml) | |
+:==============+:=========+:============+:=================+:=============+
| 6 mjeseci do | 5 | 125 | 0,75 | 5,5 |
| | | | | |
| 12 mjeseci | | | | |
| | | | | |
| 25 mg/kg | | | | |
| | | | | |
| ceftazidima | | | | |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 6 | 150 | 0,9 | 6,6 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 7 | 175 | 1 | 7,4 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 8 | 200 | 1,2 | 8,8 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 9 | 225 | 1,3 | 9,6 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 10 | 250 | 1,5 | 11 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 11 | 275 | 1,6 | 12 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 12 | 300 | 1,8 | 13 |
+---------------+----------+-------------+------------------+--------------+
| 3 mjeseca do | 4 | 80 | 0,48 | 3,5 |
| | | | | |
| < 6 mjeseci | | | | |
| | | | | |
| 20 mg/kg | | | | |
| | | | | |
| ceftazidima | | | | |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 5 | 100 | 0,6 | 4,4 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 6 | 120 | 0,72 | 5,3 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 7 | 140 | 0,84 | 6,2 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 8 | 160 | 1 | 7,4 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 9 | 180 | 1,1 | 8,1 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 10 | 200 | 1,2 | 8,8 |
+---------------+----------+-------------+------------------+--------------+
¹ Samo na bazi komponente ceftazidima.
Tabela 11: Priprema lijeka Zavicefta (konačna koncentracija od 20 mg/ml
ceftazidima) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 mjeseci sa
CrCL 16 do 30 ml/min/1,73 m²
+--------------+----------+-------------+------------------+--------------+
| Uzrast i | Težina | Doza | Količina | Zapremina |
| doza lijeka | (kg) | | rekonstituisanog | razblaživača |
| Zavicefta | | (ceftazidim | rastvora za | za dodavanje |
| (mg/kg)¹ | | u mg) | izvlačenje iz | pri |
| | | | bočice | miješanju |
| | | | | (ml) |
| | | | (ml) | |
+:=============+:=========+:============+:=================+:=============+
| 6 mjeseci do | 5 | 93,75 | 0,56 | 4,1 |
| | | | | |
| 12 mjeseci | | | | |
| | | | | |
| 18,75 mg/kg | | | | |
| | | | | |
| ceftazidima | | | | |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 6 | 112,5 | 0,67 | 4,9 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 7 | 131,25 | 0,78 | 5,7 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 8 | 150 | 0,9 | 6,6 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 9 | 168,75 | 1 | 7,4 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 10 | 187,5 | 1,1 | 8,1 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 11 | 206,25 | 1,2 | 8,8 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 12 | 225 | 1,3 | 9,6 |
+--------------+----------+-------------+------------------+--------------+
| 3 mjeseca do | 4 | 60 | 0,36 | 2,7 |
| | | | | |
| < 6 mjeseci | | | | |
| | | | | |
| 15 mg/kg | | | | |
| | | | | |
| ceftazidima | | | | |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 5 | 75 | 0,45 | 3,3 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 6 | 90 | 0,54 | 4 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 7 | 105 | 0,63 | 4,6 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 8 | 120 | 0,72 | 5,3 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 9 | 135 | 0,81 | 6 |
| +----------+-------------+------------------+--------------+
| | 10 | 150 | 0,9 | 6,6 |
+--------------+----------+-------------+------------------+--------------+
¹ Samo na bazi komponente ceftazidima.
Za pedijatrijske pacijente od rođenja (uključujući prijevremeno rođene)
do < 3 mjeseca starosti:
NAPOMENA: Sljedeća procedura opisuje korake za pripremu osnovnog
rastvora za infuziju sa konačnom koncentracijom ceftazidima od 10 mg/ml,
prikladnog za primjenu doza ispod 250 mg kod pedijatrijskih pacijenata
od rođenja (uključujući prijevremeno rođene) do < 3 mjeseca starosti.
Mogu se pripremiti i alternativne koncentracije, ali konačni raspon
koncentracije mora iznositi od 8 do 40 mg/ml ceftazidima.
1. Priprema rekonstituisanog rastvora (167,3 mg/ml ceftazidima):
a) Umetnite iglu šprica kroz zatvarač bočice i ubrizgajte 10 ml
sterilne vode za injekcije.
b) Izvadite iglu i protresite bočicu dok ne dobijete bistri rastvor.
c) Umetnite iglu za oslobađanje gasa kroz zatvarač bočice nakon što se
proizvod rastvori kako bi se oslobodio unutrašnji pritisak (ovo je
važno za očuvanje sterilnosti proizvoda).
2. Priprema konačnog osnovnog rastvora za infuziju sa konačnom
koncentracijom od 10 mg/ml ceftazidima:
a) Dalje razblažite rekonstituisani rastvor tako što ćete 3 ml
rekonstituisanog rastvora prenijeti u infuzionu kesu ili špric koji
sadrži 47 ml razblaživača (rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%)
za injekcije ili rastvor dekstroze 50 mg/ml (5%) za injekcije) kako
bi se postigla konačna zapremina od 50 ml.
b) Temeljno izmiješajte (npr. nježno okrenite infuzionu kesu ili pomoću
priključka za špric, nježno prebacujte rastvor najmanje 5 puta iz
jednog u drugi špric).
c) Prenesite odgovarajuću zapreminu osnovnog rastvora ceftazidima od 10
mg/ml u infuzioni špric. Pogledajte tabelu 12 u nastavku za
zapreminu osnovnog rastvora koju treba prenijeti u infuzioni špric
za primjenu. Vrijednosti su približne jer može biti potrebno
zaokruživanje na najbližu oznaku na odgovarajuće velikom špricu.
Napomena: Tabele NIJESU sveobuhvatne za sve moguće izračunate doze, ali
se mogu koristiti za procjenu približne zapremine radi provjere
proračuna.
Tabela 12: Doziranje lijeka Zavicefta kod pedijatrijskih pacijenata od
rođenja (uključujući prijevremeno rođene) do < 3 mjeseca starosti pomoću
osnovnog rastvora lijeka Zavicefta of 50 ml (konačna koncentracija
ceftazidima od 10 mg/ml) pripremljenog sa 3 ml rekonstituisanog rastvora
izvučenog iz bočice i dodatog u 47 ml razblaživača.
+------------------+---------+--------------+---------------------------+
| Uzrast i doza | Težina | Doza | Zapremina osnovnog |
| lijeka Zavicefta | (kg) | | rastvora (ceftazidim) od |
| (mg/kg)¹ | | (mg | 10 mg/ml koju treba |
| | | ceftazidima) | primijeniti (ml) |
+==================+:=======:+:============:+:=========================:+
| Terminska | 3 | 90 | 9 |
| odojčad | | | |
| (gestacija ≥ 37 | | | |
| nedjelja) od > | | | |
| 28 dana do < 3 | | | |
| mjeseca | | | |
| | | | |
| ILI | | | |
| | | | |
| Prijevremeno | | | |
| rođena odojčad > | | | |
| 44 nedjelje do < | | | |
| 53 nedjelje PMA | | | |
| | | | |
| 30 mg/kg | | | |
| ceftazidima | | | |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 3,5 | 105 | 10,5 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 4 | 120 | 12 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 4,5 | 135 | 13,5 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 5 | 150 | 15 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 5,5 | 165 | 16,5 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 6 | 180 | 18 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 6,5 | 195 | 19,5 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 7 | 210 | 21 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 7,5 | 225 | 22,5 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 8 | 240 | 24 |
+------------------+---------+--------------+---------------------------+
| Terminska | 0,8 | 16 | 1,6 |
| novorođenčad | | | |
| (gestacija ≥ 37 | | | |
| nedjelja) od | | | |
| rođenja do ≤ 28 | | | |
| dana | | | |
| | | | |
| ILI | | | |
| | | | |
| Prijevremeno | | | |
| rođena | | | |
| novorođenčad i | | | |
| odojčad od 26 do | | | |
| ≤ 44 nedjelje | | | |
| postmenstrualne | | | |
| starosti (PMA) | | | |
| | | | |
| 20 mg/kg | | | |
| ceftazidima | | | |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 1 | 20 | 2 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 1,2 | 24 | 2,4 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 1,4 | 28 | 2,8 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 1,6 | 32 | 3,2 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 1,8 | 36 | 3,6 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 2 | 40 | 4 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 2,2 | 44 | 4,4 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 2,4 | 48 | 4,8 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 2,6 | 52 | 5,2 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 2,8 | 56 | 5,6 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 3 | 60 | 6 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 3,5 | 70 | 7 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 4 | 80 | 8 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 4,5 | 90 | 9 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 5 | 100 | 10 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 5,5 | 110 | 11 |
| +---------+--------------+---------------------------+
| | 6 | 120 | 12 |
+------------------+---------+--------------+---------------------------+
¹ Samo na bazi komponente ceftazidima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4615 - 5273
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine