+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zarzio®, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu, 30 MU/0.5 ml |
| |
| Pakovanje: napunjeni injekcioni špric, 1 x 0.5 mL |
| |
| Zarzio®, rastvor za injekciju /infuziju u napunjenom injekcionom špricu, 48 MU/0.5 ml |
| |
| Pakovanje: napunjeni injekcioni špric, 1 x 0.5 mL |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Sandoz GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Biochemiestrasse 10 AT-6250 Kundl, Austrija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij doo |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul.Vojislavljevića br 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------------+----------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zarzio® 30 MU/0.5 ml rastvor za injekciju /infuziju u napunjenom injekcionom špricu |
| |
| Zarzio®, 48 MU/0.5 ml rastvor za injekciju ili infuziju u napunjenom injekcionom špricu |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Filgrastim |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zarzio® 30 MU/0.5 ml rastvor za injekciju / infuziju |
| |
| 1 ml rastvora sadrži 60 MU (miliona jedinica) [što odgovara 600 mikrograma (μg)] filgrastima*. |
| |
| Jedan napunjeni špric sadrži 30 MU (što odgovara 300 μg) filgrastrima u 0.5 ml. |
| |
| Zarzio®, rastvor za injekciju / infuziju, 48 MU/0.5 ml |
| |
| 1 ml rastvora sadrži 96 MU (miliona jedinica) [što odgovara 960 mikrograma (μg)] filgrastima*. |
| |
| Jedan napunjeni špric sadrži 48 MU (što odgovara 480 μg) filgrastrima u 0.5 ml. |
| |
| * rekombinovani metinilizovani humani faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF) proizveden tehnologijom rekombinovane DNK u E.coli |
| |
| Pomoćne supstance: 1 ml rastvora sadrži 50 mg sorbitola (E420). |
| |
| Za kompletni spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za injekciju /infuziju u napunjenom injekcionom špricu. |
| |
| Bistar, bezbojan do slabo žućkasti rastvor. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Skraćuje dužinu trajanja neutropenije i incidencu febrilne neutropenije kod pacijenata koji su na standardnoj citotoksičnoj hemoterapiji |
| zbog maligniteta (sa izuzetkom hronične mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma) i skraćuje dužinu trajanja neutropenije kod |
| pacijenata koji su na mijeloablativnoj terapiji nakon koje se radi transplantacija kostne srži, a za koje se smatra da su pod povećanim |
| rizikom od dugotrajne teške neutropenije. |
| |
| Bezbjednost i efikasnost filgrastima slična je kod odraslih i djece koji dobijaju citotoksičnu hemoterapiju. |
| |
| - Mobilizacija matičnih ćelija periferne krvi (PBPC) |
| |
| - Kod djece i odraslih sa teškim kongenitalnom, cikličnom ili idiopatskom neutropenijom, sa apsolutnim brojem neutrofila (ANC) ≤0.5 x 10⁷/l |
| i ranijim teškim ili rekurentnim infekcijama, dugotrajna primjena filgrastima je indikovana u cilju povećanja broja neutrofila i smanjenja |
| incidence i dužine trajanja poremećaja vezanih za infekciju. |
| |
| - Terapija perzistentne neutropenije (ANC≤1.0 x 10⁹/l) kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom, u cilju smanjenja rizika od |
| bakterijskih infekcija, u situacijama kada je primjena ostalih terapijskih mjera za kontrolu neutropenije ne daje zadovoljavajuće |
| rezultate. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju filgrastimom treba primjenjivati samo u onkološkom centru sa iskustvom u primjeni hemoterapije i terapije sa G-CSF i ima neophodnu |
| dijagnostičku opremu. |
| |
| Procedure mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa onkološko-hematološkim centrom sa dovoljnim iskustvom na ovom polju i gdje |
| se na pravilan način može vršiti praćenje hematopoetskih matičnih ćelija. |
| |
| Lijek Zarzio je dostupan u jačinama od 30 Mj./0.5 mL i 48 Mj./0.5 mL. |
| |
| Standardna citotoksična hemoterapija |
| |
| Preporučena doza filgrastima je 0.5 MU/KG/dan (5 μg/kg/dan). Prva doza filgrastima primjenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične |
| hemoterapije. |
| |
| Dnevno doziranje sa filgrastimom treba nastaviti dok se ne prevaziđe očekivani minimalni nivo neutrofila i broj neutrofila vrati na normalne |
| vrijednosti. Nakon standardne hemoterapije solidnih tumora, limfoma i limfoidne leukemije očekuje se da je za to potrebno 14 dana terapije. |
| Nakon indukcije i uspostavljanja terapije akutne mijeloidne leukemije terapija može biti značajnije produžena (do 38 dana) u zavisnosti od |
| vrste, doze i sheme primijenjene citotoksične hemoterapije. |
| |
| Kod pacijenata koji su na citotoksičnoj hemoterapiji, prolazni porast broja neutrofila se tipično viđa 1-2 dana nakon započinjanja terapije |
| filgrastimom. Međutim, radi održavanja terapijskog odgovora, terapiju filgrastimom ne treba prekidati prije prolaska očekivanog minimalnog |
| nivoa i vraćanja broja neutrofila na normalne vrijednosti. Ne preporučuje se prerani prekid terapije filgrastimom, prije vremena očekivanog |
| minimalnog niovoa neutrofila. |
| |
| Pacijenti na mijeloablativnoj terapiji koja prethodi transplantaciji kostne srži |
| |
| Preporučena početna doza filgrastima je 1.0 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan). Prva doza filgrastima primjenjuje se najmanje 24 sata nakon infuzije |
| kostne srži. |
| |
| Prilagođavanje doze: Čim se dođe do najnižeg nivoa neutrofila, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati u odnosu na odgovor neutrofila na |
| sljedeći način: |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | ANC | Prilagođavanje doze filgrastima | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | ANC >1.0 x 10⁹/l tokom 3 uzastopna | Smanjenje doze za 0.5 MU/kg/dan (5 | |
| | dana | μg/kg/dan) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Zatim, ako ANC ostane >1.0 x 10⁹/l | Prekid primjene filgrastima | |
| | tokom naredna 3 uzastopna dana | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Ako se ANC smanji <1.0 x 10⁹/l tokom terapije, dozu filgrastima treba | |
| | ponovo povećati kako je gore opisano. | |
| +---------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Mobilizacija matičnih ćelija periferne krvi (PBPC) |
| |
| Pacijenti na mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji koja prethodi autologoj transplantaciji PBPC |
| |
| Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju PBPC kada se primjenjuje kao monoterapija je 1.0 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan) tokom 5-7 uzastopnih |
| dana. Shema leukofereze: 1 ili 2 leukofereze 5. i 6. dana su najčešće dovoljne. U drugim situacijama, mogu biti potrebne dodatne |
| leukofereze. Doziranje filgrastimom treba održavati do posljednje leukofereze. |
| |
| Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju PBPC nakon mijelosupresivne hemoterapije je 0.5 MU/KG/dan (5μg/kg/dan) svakoga dana, počevši od |
| prvog dana nakon završetka hemoterapije do prolaska očekivanog minimalnog nivoa neutrofila i vraćanja broja neutrofila na normalne |
| vrijednosti. Leukoferezu treba sprovoditi tokom perioda porasta ANC od <1.0 x 10⁹/l do >5.0 x 10⁹/l. Kod pacijenata koji nisu bili na |
| dugotrajnoj hemoterapiji, najčešće je dovoljna jedna leukofereza. U ostalim situacijama, preporučuju se dodatne leukofereze. |
| |
| Ne postoje ranije randomizirana poređenja dvije preporučene metode mobilizacije (filgrastim kao monoterapija ili u kombinaciji sa |
| mijelosupresivnom hemoterapijom) u okviru iste populacije pacijenata. Stepen variranja između pacijenata i između rezultata laboratorijskih |
| analiza CD34+ ćelija znači da je teško direktno poređenje različitih studija. Zbog toga je teško preporučiti najpovoljniju metodu. Izbor |
| metode mobilizacije treba razmotriti uzimajući u obzir sveobuhvatan cilj terapije kod svakog pacijenta ponaosob. |
| |
| Zdravi donori prije alogene transplantacije PBPC |
| |
| Prilikom mobilizacije PBPC kod zdravih donora prije alogene transplantacije PBPC, filgrastim treba primijeniti u dozi od 1.0 MU/kg/dan (10 |
| μg/kg/dan) tokom 5-7 uzastopnih dana. Leukoferezu treba započeti 5. dana i nastaviti do 6. dana, ako je potrebno, radi sakupljanja 4 x 10⁶ |
| CD34+ ćelija/kg tjelesne težine primaoca. |
| |
| Teška hronična neutropenija |
| |
| Kongenitalna neutropenija |
| |
| Preporučena početna doza je 1.2 MU/kg/dan (12 μg/kg/dan) u jednoj dozi ili u podijeljenim dozama. |
| |
| Idiopatska ili ciklična neutropenija |
| |
| Preporučena početna doza je 0.5 MU/KG/dan (5 μg/kg/dan) u jednoj dozi ili u podijeljenim dozama. |
| |
| Prilagođavanje doze |
| |
| Filgrastim treba primjenjivati svakoga dana do postizanja i održavanja broja neutrofila više od 1.5 x 10⁹/l. Kada se postigne odgovor, |
| potrebno je utvrditi minimalnu efektivnu dozu održavanja ove vrijednosti. Potrebna je dugotrajna svakodnevna primjena radi održavanja |
| odgovarajućeg broja neutrofila. |
| |
| Nakon 1-2 nedjelje terapije, početna doza se može udvostručiti ili prepoloviti u zavisnosti od odgovora pacijenta. Nakon toga doza se može |
| individualno prilagođavati svake 1-2 nedjelje radi održavanja prosječnog broja neutrofila između 1.5 x 10⁹/l i 10 x 10⁹/l. Shema bržeg |
| porasta doze može se uzeti u obzir kod pacijenata sa teškim infekcijama. U kliničkim studijama, 97% pacijenata koji su odgovorili na |
| terapiju, potpun odgovor postignut je dozama ≤ 2.4 MU/kg/dan (24 μg/kg/dan). Nije utvrđena bezbjednost dugotrajne primjene filgrastima u |
| dozi > 2.4 MU/kg/dan (24 μg/kg/dan) kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom. |
| |
| HIV infekcija |
| |
| Korekcija neutropenije |
| |
| Preporučena početna doza filgrastima je 0.1 MU/KG/dan (1 μg/kg/dan) svakoga dana sa titracijom do maksimalno 0.4 MU/kg/dan (4 μg/kg/dan), do |
| postizanja normalnog broja neutrofila koji se može održavati (ACN > 2.0 x 10⁹/l). U kliničkim studijama, pri primjeni ovih doza kod >90% |
| pacijenata se javlja odgovor i korekcija neutrofila se postiže u prosjeku za 2 dana. |
| |
| Kod malog broja pacijenata (<10%), bile su potrebne doze do 1.0 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan) radi postizanja korekcije neutrofila. |
| |
| Održavanje normalnog broja neutrofila |
| |
| Kada se postigne korekcija neutrofila, potrebno je utvrditi minimalnu efektivnu dozu održavanja broja neutrofila. Preporučuje se |
| prilagođavanje početne doze na 30 MU/dan (300 μg/dan), svaki drugi dan. Može biti potrebno kasnije prilagođavanje doze, u zavisnosti od ANC |
| pacijenta, radi održavanja broja neutrofila > 2.0 x 10⁹/l. U kliničkim studijama, doziranje sa 30 MU/dan (300 μg/dan) od 1-7 dana nedjeljno |
| bilo je potrebno radi održavanja broja neutrofila ACN > 2.0 x 10⁹/l, sa srednjom učestalošću primjene doza od 3 dana nedjeljno. Može biti |
| potrebna dugotrajna primjena radi održavanja ACN> 2.0 x 10⁹/l. |
| |
| Posebne grupe pacijenata |
| |
| Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega/jetre |
| |
| Studije sa filgrastimom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega pokazale su da filgrastim pokazuje sličan |
| farmakokinetički i farmakodinamski profil kao onaj koji je zabilježen kod zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| |
| Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom i karcinomom |
| |
| U kliničkim studijama 65% pacijenata liječenih zbog teške hronične neutropenije bili su mlađi od 18 godina. Kod ove starosne grupe, koju |
| uglavnom čine pacijenti sa kongenitalnom neutropenijom, dokazana je efikasnost. Nije bilo razlika u profilu bezbjednosti između |
| pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom i odraslih. |
| |
| Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je bezbjednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i djece |
| koji su dobijali citotoksičnu hemoterapiju. |
| |
| Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata su iste kao kod odraslih koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu hemoterapiju. |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa filgrastimom bio je uključen mali broj starijih pacijenata. Nisu sprovedene specifične studije kod ove grupe |
| pacijenata. Zbog toga se ne mogu dati specifične preporuke doziranja za ove pacijente. |
| |
| Način primjene |
| |
| Standardna citotoksična terapija |
| |
| Filgrastim se može primjenjivati svakoga dana kao subkutana injekcija ili, alternativno, svakoga dana kao intravenska infuzija tokom 30 |
| minuta. Za detaljnija uputstva o razblaženju sa rastvorom glukoze 50 mg/ml (5%) prije infuzije, vidjeti odjeljak 6.6. U većini slučajeva je |
| poželjna subkutana primjena. Postoje dokazi iz studije primjene jedne doze da intravenska primjena lijeka može skratiti dužinu trajanja |
| efekta. Klinički značaj ovih nalaza kod višestrukog doziranja nije jasan. Izbor načina primjene trebalo bi da zavisi od individualnih |
| kliničkih okolnosti. U randomiziranim kliničkim studijama, bile su primijenjene subkutane doze od 23 MU/m²/dan (230 μg/ m²/dan) ili radije |
| 0.4- 0.84 MU/kg/dan (4- 8.4 μg/kg/dan) |
| |
| Pacijenti na mijeloablativnoj terapiji koja prethodi transplantaciji kostne srži |
| |
| Filgrastim se primjenjuje kao intravenska kratkotrajna infuzija tokom 30 minuta ili kao subkutana ili intravenska kontinuirana infuzija |
| tokom 24 sata, u oba slučaja nakon razblaženja u 20 ml rastvora glukoze 50 mg/ml (5%). Za detaljnija uputstva o razblaženju sa rastvorom |
| glikoze 50mg/ml (5%), vidjeti odjeljak 6.6. |
| |
| Mobilizacija PBPC |
| |
| Subkutana injekcija. |
| |
| Za mobilizaciju PBPC kod pacijenata koji su na mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji koja prethodi autologoj PBPC transplantaciji |
| preporučena doza filgrastima može se takođe primijeniti kao 24-časovna subkutana kontinuirana infuzija. Za infuziju filgrastim treba |
| razblažiti u 20 ml rastvora glukoze 50 mg/ml (5%). Za detaljnija uputstva o razblaženju sa rastvorom glikoze 50mg/ml (5%), vidjeti odjeljak |
| 6.6. |
| |
| Teška hronična neutropenija/ HIV infekcija |
| |
| Subkutana injekcija. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na filgrastim ili bilo koji sastojak lijeka. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Posebna upozorenja |
| |
| Filgrastim ne bi trebalo primjenjivati radi povećanja doze citotoksične terapije iznad standardnog režima doziranja (vidjeti ispod). |
| |
| Filgrastim ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmann-ov sindrom) i abnormalnom citogenetikom |
| (vidjeti ispod). |
| |
| Standardna citotoksična hemoterapija |
| |
| Maligni rast ćelija |
| |
| S obzirom da su ispitivanja pokazala da G-CSF mogu podstaći rast mijeloidnih ćelija in vitro potrebno je uzeti u obzir sljedeća upozorenja. |
| |
| Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili hroničnom mijeloidnom |
| leukemijom. Zbog toga filgrastim nije indikovan u ovim stanjima. Neophodan je poseban oprez u razlikovanju dijagnoza hronične mijeloidne |
| leukemije sa blastnom transformacijom i akutne mijeloidne leukemije (AML). |
| |
| Usljed ograničenih podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene kod pacijenata sa sekundarnom AML, filgrastim treba primjenjivati sa |
| oprezom. |
| |
| Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod de novo pacijenata starijih od 55 godina sa dobrim citogenetskim nalazom [t |
| (8;21), t(15;17) i inv (16)]. |
| |
| Leukocitoza |
| |
| Broj leukocita od 100 x 10⁹/l ili veći uočen je kod manje od 5% pacijenata koji su dobijali filgrastim u dozama većim od 0.3 MU/kg/dan (300 |
| μg/kg/dan). Nisu prijavljeni neželjeni efekti koji su direktno doprinijeli ovim vrijednostima leukocita. Međutim, s obzirom na potencijalne |
| rizike povezane sa teškom leukocitozom, tokom terapije filgrastimom potrebno je u redovno određivati broj leukocita. Ako broj leukocita |
| premaši 50 x 10⁹/l nakon očekivanog minimalnog nivoa, odmah prekinuti primjenu filgrastima. Međutim, ako tokom perioda primjene filgrastima |
| radi mobilizacije PBPC broj leukocita bude veći od 70 x 10⁹/l, terapiju treba prekinuti ili smanjiti dozu filgrastima. |
| |
| Rizik udružen sa povećanim dozama hemoterapije |
| |
| Potreban je poseban oprez kod primjene filgrastima kod pacijenata na hemoterapiji visokim dozama s obzirom da nema dokaza o boljem efektu na |
| ishod liječenja maligniteta i pojačane doze hemoterapeutskih ljekova može dovesti do povećanja toksičnosti uključujući kardijalne, |
| pulmonalne, neurološke i dermatološke efekte (molimo da pogledate Sažetak karakteristika lijeka primijenjenog hemoterapeutskog lijeka). |
| |
| Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju nastalu zbog mijelosupresivne hemoterapije. Zbog mogućnosti dobijanja |
| viših doza hemoterapije (npr. pune doze prema shemi doziranja) pacijent može biti pod većim rizikom od trombocitopenije i anemije. |
| Preporučuje se redovno praćenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kada se, kao monoterapija ili u kombinaciji, |
| primjenjuju hemoterapeutski ljekovi za koje se zna da uzrokuje tešku trombocitopeniju. |
| |
| Pokazano je da primjena filgrastim-mobilisanih PBPC smanjuje težinu i dužinu trajanja trombocitopenije nakon mijelosupresivne i |
| mijeloablativne hemoterapije. |
| |
| Ostale posebne mjere opreza |
| |
| Nisu ispitani efekti filgrastima kod pacijenata značajnim smanjenjem broja matičnih ćelija mijeloidne loze. Filgrastim primarno deluje na |
| prekursore neutrofila i tako utiče na povećanje broja neutrofila. Zbog toga, kod pacijenata sa smanjenjem broja matičnih ćelija mijeloidne |
| loze, odgovor neutrofila na terapiju može biti smanjen (kao kod pacijenata sa opsežnom radioterapijom ili hemoterapijom ili onih sa |
| tumorskom infiltracijom kostne srži). |
| |
| Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (GVHD) i smrtnih ishoda kod pacijenata koji su primali G-CSF nakon alogene |
| transplantacije kostne srži (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Mobilizacija PBPC |
| |
| Ranija izloženost citotoksičnom lijeku |
| |
| Pacijenti koji su nekada bili podvrgnuti opsežnoj mijelosupresivnoj terapiji, nakon čega su dobijali filgrastim radi mobilizacije PBPC, |
| možda neće pokazati dovoljnu mobilizaciju ovih ćelija koja je potrebna za postizanje preporučene minimalne vrijednosti (≥2.0 x 10⁶ CD34+ |
| ćelija/kg) ili ubrzanje oporavka trombocita u istoj mjeri. |
| |
| Neki citotoksični ljekovi imaju posebnu toksičnost na matične ćelije hematopoeze i mogu negativno uticati na njihovu mobilizaciju. Kada se |
| ljekovi kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i karboplatin primjenjuju tokom dužeg vremenskog perioda prije pokušaja mobilizacije matičnih |
| ćelija, mogu dovesti do smanjenja broja matičnih ćelija koje je moguće mobilisati. Međutim, pokazano je da je primjena melfalana, |
| karboplatina ili BCNU zajedno sa filgrastimom efikasna u mobilizaciji matičnih ćelija. Kada se planira transplantacija PBPC savjetuje se |
| planiranje procedure mobilizacije matičnih ćelija tokom rane terapijske faze. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na broj mobilisanih |
| matičnih ćelija kod ovih pacijenata prije primjene hemoterapije visokim dozama. Ako broj dobijenih ćelija nije dovoljan, mjereno gore |
| navedenim kriterijumima, treba uzeti u obzir alternativne forme terapije koje ne zahtijevaju potporu matičnih ćelija. |
| |
| Procjena dobijenih matičnih ćelija |
| |
| U procjeni broja matičnih ćelija dobijenih kod pacijenata liječenih filgrastimom, posebnu pažnju obratiti na metode kvantifikacije. |
| Rezultati analize protočne citometrije broj CD34+ ćelija varirao je u zavisnosti od preciznosti metodologije koja je korišćena, i zbog toga |
| je potrebno sa oprezom interpretirati preporuke koje se baziraju na studijama drugih laboratorija. |
| |
| Statistička analiza odnosa broja ponovno unetih CD34+ ćelija i brzine oporavka trombocita nakon hemoterapije visokim dozama ukazuju na |
| složen ali stabilan odnos. Preporuka o minimalnom broju dobijenih ćelija od ≥2.0 x 10⁶ CD34+ ćelija/kg bazira se na objavljenim iskustvima |
| koja su dovela do odgovarajućeg hematološkog oporavka. |
| |
| Zdravi donori prije alogene transplantacije PBPC |
| |
| Mobilizacija PBPC ne dovodi do direktne kliničke koristi kod zdravih donora i treba je uzeti u obzir samo u cilju alogene transplantacije |
| matičnih ćelija. |
| |
| Mobilizacija PBPC treba uzeti u obzir samo kod donora koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterijume za donaciju |
| matičnih ćelija vodeći računa o hematološkim vrednostima i infektivnim bolestima. |
| |
| Bezbjednost i efikasnost filgrastima nije procijenjena kod zdravih donora mlađih od 16 i starijih od 60 godina. |
| |
| Prolazna trombocitopenija (broj trombocita <100 x 10⁹/l) nakon primjene filgrastima i leukofereze uočena je kod 35% ispitanika. Pored toga, |
| prijavljena su dva slučaja kada je broj trombocita bio <50 x 10⁹/l i smatra se posljedicom leukofereze. Ako je potrebna više od jedne |
| leukofereze, posebnu pažnju treba obratiti na donore sa brojem trombocita <100 x 10⁹/l prije leukofereze; generalno, aferezu ne treba |
| sprovoditi ako je broj trombocita <75 x 10⁹/l. |
| |
| Leukoferezu ne treba sprovoditi kod donora koji dobijaju antikoagulantnu terapiju ili imaju neki od poznatih poremećaja hemostaze. |
| |
| Ako vrijednosti leukocita porastu na >70 x 10⁹/l, primjenu filgrastima treba prekinuti ili smanjiti dozu lijeka koja se primjenjuje. |
| |
| Donore koji primaju G-CSF zbog mobilizacije PBPC treba pažljivo pratiti dok se hematološki parametri ne vrate na normalu. |
| |
| Kod zdravih donora nakon primjene G-CSF uočena je prolazna citogenetska modifikacija. Nije poznat značaj ovih promjena. |
| |
| U toku je dugotrajno praćenje bezbjednosti kod donora. Ipak, ne može se isključiti rizik od nastajanja malignog mijeloidnog klona. |
| Preporučuje se da centri za aferezu sprovode sistemsko bilježenje i praćenje donora matičnih ćelija tokom najmanje 10 godina kako bi se |
| osigurao dugotrajni nadzor. |
| |
| Kod zdravih donora i pacijenata nakon primjene G-SCF su prijavljeni česti ali generalno asimptomatski slučajevi splenomegalije i veoma |
| rijetki slučajevi rupture slezine. Neki slučajevi rupture slezine bili su fatalni. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti veličinu slezine |
| (npr. klinička ispitivanja, ultrazvuk). Kod donora i/ili pacijenata koji se žale na bol u gornjem lijevom kvadrantu abdomena ili bol na vrhu |
| ramena u diferencijalnoj dijagnozi treba uzeti u obzir i rupturu slezine. |
| |
| U post-marketinškom ispitivanju, veoma rijetko su kod zdravih pacijenata prijavljena pulmonalna neželjena dejstva (hemoptizije, pulmonalna |
| hemoragija, pulmonalni infiltrati, dispneja i hipoksija). U slučaju suspektnog ili potvrđenog pulmonalnog neželjenog dejstva, treba uzeti u |
| obzir prekid terapije filgrastimom i sprovođenja adekvatnog liječenja pacijenta. |
| |
| Primaoci alogenih PBPC mobilisanih filgrastimom |
| |
| Dosadašnji podaci ukazuju na to da imunološke interakcije između alogenog PBPC grafta i primaoca mogu biti udružene sa povećanim rizikom od |
| akutne i hronične GVHD, u poređenju sa transplantacijom kostne srži. |
| |
| Teška hronična neutropenija |
| |
| Broj krvnih ćelija |
| |
| Potrebno je pažljivo pratiti broj trombocita, naročito tokom prvih nedjelja terapije filgrastimom. Kod pacijenata kod kojih se razvije |
| trombocitopenija, t.j. broj trombocita je stalno <100,000/mm³ treba razmisliti povremeni prekid ili smanjenje doze filgrastima. |
| |
| Javljaju se i promjene broja drugih krvnih elemenata, uključujući anemiju i prolazni porast prekursora mijeloidne loze, što zahtijeva |
| pažljivo praćenje broja ćelija krvi. |
| |
| Transformacija do leukemije ili mijelodisplastičnog sindroma |
| |
| Potreban je poseban oprez u dijagnozi teške hronične neutropenije radi razlikovanja od ostalih hematoloških poremećaja kao što je aplastična |
| anemija, mijelodisplazija i mijeloidna leukemija. Prije započinjanja terapije potrebno je uraditi kompletnu i diferencijalnu analizu krvne |
| slike sa određivanjem broja trombocita i procjenom morfologije kostne srži i kariotipa. |
| |
| U kliničkim studijama kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom liječenih filgrastimom učestalost mijelodisplastičnog sindroma ili |
| leukemije bila je mala (u prosjeku 3%). Ovo zapažanje se odnosi samo na pacijente sa kongenitalnom neutropenijom. Mijelodisplastični sindrom |
| i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost sa primjenom filgrastima nije sigurna. U podskupu od oko 12% pacijenata |
| koji su na početku terapije imali normalni citogenetski nalaz, kasnije su pri ponovljenim rutinskim analizama otkriveni poremećaji, |
| uključujući monozomiju 7. Ako se kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom razvije abnormalna citogenetika, potrebno je pažljivo |
| procijeniti odnos rizika i koristi nastavka terapije. Ako se javi mijelodisplastični sindrom ili leukemija terapiju filgrastimom treba |
| prekinuti. Trenutno nije jasno da li će dugotrajna terapija kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom povećati sklonost ka |
| citogenetskim abnormalnostima, mijelodisplastičnom sindromu ili leukemijskoj transformaciji. Preporučuje se da se kod pacijenata redovno (u |
| prosjeku na svakih 12 mjeseci) vrše ispitivanja morfologije i citogenetike kostne srži. |
| |
| Ostale posebne mjere opreza |
| |
| Potrebno je isključiti uzročnike prolazne neutropenije, kao što je virusna infekcija. |
| |
| Direkti efekat terapije filgrastimom je uvećanje jetre. U studijama je dokumentovano da 31% pacijenata ima palpabilnu splenomegaliju. |
| Povećanje zapremine, mjereno radiografski, javlja se veoma rano tokom terapije filgrastimom i pokazuje sklonost stagnaciji. Zabilježeno je |
| da smanjenje doze usporava ili zaustavlja dalji rast jetre, ali kod 3% pacijenata bila je neophodna splenektomija. Potrebno je redovno |
| procijenjivati veličinu slezine. Abdominalna palpacija bi trebalo da bude dovoljna za otkrivanje uvećanja slezine. |
| |
| Kod malog broja pacijenata javlja se hematurija/proteinurija. Potrebno je redovno vršiti analize urina radi praćenja ovih pojava. |
| |
| Nije utvrđena bezbijednost i efikasnost primjene filgrastima kod neonatusa i pacijenata sa autoimunom neutropenijom. |
| |
| HIV infekcija |
| |
| Broj krvnih ćelija |
| |
| ANC treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nedjelja terapije filgrastimom. Neki pacijenti mogu odgovoriti na početnu dozu filgrastima |
| veoma naglo i sa značajnim porastom broja neutrofila. Preporučuje se da se ANC određuje svakodnevno tokom prva 2-3 dana primjene |
| filgrastima. Zatim, preporučuje se da se ANC određuje najmanje dva puta nedjeljno tokom prve dve nedjelje i kasnije jednom nedjeljno ili |
| jednom svake druge nedjelje tokom održavanja terapije. Tokom povremenog doziranja sa 30 MU/dan (300 μg/dan) filgrastima, vremenom može doći |
| do značajnih odstupanja ANC. U cilju određivanja pojedinačnog minimuma ili minimalnog nivoa za ANC, preporučuje se da se uzorci krvi za |
| određivanje ANC uzimaju neposredno prije svakog planiranog doziranja filgrastimom. |
| |
| Rizik povezan sa povećanim dozama mijelosupresivnih ljekova |
| |
| Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju nastalih usljed mijelosupresivne terapije. Zbog mogućnosti primanja većih |
| doza ili većeg broja ovih ljekova sa filgrastimom, pacijenti mogu biti pod većim rizikom od nastanka trombocitopenije i anemije. Preporučuje |
| se redovno praćenje broja krvnih ćelija (vidjeti gore). |
| |
| Infekcije i maligniteti uzrokovani mijelosupresijom |
| |
| Neutropenija može nastati usled oportunističkih infekcija koje infiltriraju kostnu srž kao što je Mycobacterium avium kompleks ili |
| maligniteti kao što je limfom. Kod pacijenata sa poznatim infekcijama koje infiltriraju kostnu srž ili malignitetom, uzeti u obzir primjenu |
| adekvatne terapije za liječenje osnovne bolesti istovremeno sa primjenom filgrastima u terapiji neutropenije. Nisu dovoljno ispitani efekti |
| filgastrima na neutropeniju nastalu kao posljedica infekcije koja infiltrira kostnu srž ili maligniteta. |
| |
| Ostale posebne mjere opreza |
| |
| Rijetki slučajevi pulmonalnih neželjenih dejstava, naročito intersticijalna pnumonija, prijavljeni su poslije primjene G-CSF (vidjeti |
| odjeljak 4.8). Pacijenti sa skorašnjom pulmonalnom infiltracijom ili pneumonijom mogu biti pod povećanim rizikom. Pojava pulmonalnih znaka, |
| kao što je kašalj, groznica i dispneja sa radiološkim znacima pulmonalne infiltracije i pogoršanja plućne funkcije mogu biti znaci koji |
| prethode respiratornom distres sindromu kod odraslih (ARDS). U ovim slučajevima treba prekinuti primjenu filgrastima i primijeniti |
| odgovarajuću terapiju. |
| |
| Kod pacijenata sa postojećim osteoporotičnim oboljenjem kostiju koji podležu kontinuiranoj terapiji filgrastimom tokom više od 6 mjeseci, |
| može biti potrebno praćenje gustine koštane mase. |
| |
| Kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija koji su bili na terapiji filgrastimom, prijavljeni su slučajevi pojave krize srpastih ćelija, |
| koje su u nekim slučajevima bile fatalne. Potrebno ja da ljekari budu oprezni kada uzimaju u obzir primjenu filgrastima kod pacijenata sa |
| anemijom srpastih ćelija i da primjenjuju lijek samo nakon pažljive procjene potencijalnog rizika i koristi primjene filgrastima. |
| |
| Povećana hematopoetska aktivnost kostne srži kao odgovor na terapiju faktorima rasta bila je povezana sa prolaznim pozitivnim nalazima na |
| snimcima kostiju, što je potrebno uzeti u obzir kada se ovakvi snimci interpretiraju. |
| |
| Ovaj lijek sadrži sorbitol. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja fruktozne netolerancije ne smiju koristiti ovaj lijek. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije do kraja procijenjena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima istog dana kada i mijelosupresivna citotoksična hemoterapija. S |
| obzirom na osjetljivost mijeloidnih ćelija koje se brzo dijele na mijelosupresivnu citotoksičnu hemoterapiju, primjena filgrastima se ne |
| preporučuje u periodu od 24 sata prije do 24 sata nakon hemoterapije. Preliminarni dokazi kod malog broja pacijenata koji su istovremeno |
| liječeni filgrastimom i 5-fluorouracilom ukazuju na to da se neutropenija može pogoršati. |
| |
| U kliničkim studima nisu još uvek ispitane moguće interakcije sa ostalim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima. |
| |
| S obzirom da litijum stimuliše oslobađanje neutrofila, vjerovatno će potencirati efekat filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno |
| ispitana, nema dokaza da je ona štetna. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema odgovarajućih podataka o primjene filgrastima kod trudnica. Postoje izveštaji u literaturi gde je pokazan transplacentalni prelazak |
| filgrastima kod trudnica. Nema dokaza iz studija kod pacova i kunića da je filgrastim teratogen. Kod kunića je uočen veća učestalost gubitka |
| embriona, ali nisu zabilježene malformacije. |
| |
| Tokom trudnoće, mora se procijeniti mogući rizik primjene filgrastima kod fetusa u odnosu na očekivanu terapijsku korist. |
| |
| Nije poznato da li se filgrastim izlučuje u majčino mlijeko, pa se primjena ovog lijeka tokom dojenja ne preporučuje. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Filgrastim ne utiče na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Najčešće prijavljena neželjena dejstva filgrastima su blagi do umjereni muskuloskeletni bolovi koji se javljaju kod više od 10% pacijenata. |
| Kontrola muskuloskeletnog bola se najčešće postiže primjenom standardnih analgetika. |
| |
| Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o učestalosti: |
| |
| Veoma česta (≥1/10) |
| |
| Česta (≥1/100 do <1/10) |
| |
| Povremena (>1/1,000 do < 1/100) |
| |
| Rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000) |
| |
| Veoma rijetka (<1/10,000), nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka) |
| |
| Tabela 1. Neželjena dejstva u kliničkim studijama kod pacijenata sa karcinomom |
| |
| +-----------------------+-----------------------+--------------------------+ |
| | Poremećaj na nivou | Učestalost | Neželjeno dejstvo | |
| | sistema organa | | | |
| +-----------------------+-----------------------+--------------------------+ |
| | Imunološki poremećaji | Veoma rijetko | Alergijske reakcije*, | |
| | | | uključujući anafilaksu, | |
| | | | osip, urtikariju, | |
| | | | angioedem, dispneju i | |
| | | | hipotenziju | |
| +-----------------------+-----------------------+--------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | Povremeno | Hipotenzija (prolazna) | |
| | +-----------------------+--------------------------+ |
| | | Rijetko | Vaskularna oboljenja* | |
| | | | uključujući | |
| | | | venookluzivnu bolest i | |
| | | | disbalans tečnosti | |
| +-----------------------+-----------------------+--------------------------+ |
| | Respiratorni, | Veoma rijetko | Pulmonalni edem,*, | |
| | torakalni i | | intersticijalna | |
| | medijastinalni | | pneumonija*, pulmonalne | |
| | poremećaji | | infiltracije* | |
| +-----------------------+-----------------------+--------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Veoma rijetko | "Sweet" sindrom*, kutani | |
| | kože i potkožnog | | vaskulitis | |
| | tkiva | | | |
| +-----------------------+-----------------------+--------------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma često | Muskuloskeletni bol | |
| | mišićno-skeletnog, | | (blagi do umjereni) | |
| | vezivnog i koštanog | | | |
| | sistema | | | |
| | +-----------------------+--------------------------+ |
| | | Često | Muskuloskeletni bol | |
| | | | (jak) | |
| | +-----------------------+--------------------------+ |
| | | Veoma rijetko | Pogoršanje reumatoidnog | |
| | | | artritisa | |
| +-----------------------+-----------------------+--------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Veoma rijetko | Poremećaji mikcije | |
| | bubrega i urinarnog | | (dominantno dizurija) | |
| | sistema | | | |
| +-----------------------+-----------------------+--------------------------+ |
| | Laboratorijska | Veoma često | Porast alkalne | |
| | ispitivanja | | fosfataze, laktat | |
| | | | dehidrogenaze (LDH), | |
| | | | gama-glutamiltransferaze | |
| | | | (GGT) i mokraćne | |
| | | | kiseline u krvi | |
| | | | (reverzibilni, | |
| | | | dozno-zavisni, blagi do | |
| | | | umjereni) | |
| +-----------------------+-----------------------+--------------------------+ |
| |
| *vidjeti ispod |
| |
| Tabela 2. Neželjena dejstva u kliničkim studijama kod zdravih pacijenata podvrgnutih mobilizaciji PBPC |
| |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaj na nivou | Učestalost | Neželjeno dejstvo | |
| | sistema organa | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Imunološki poremećaji | Povremeno | Teške alergijske | |
| | | | reakcije: anafilaksa, | |
| | | | angioedem, | |
| | | | urtikarija, osip | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Veoma često | Leukocitoza (broj | |
| | krvi i limfnog | | leukocita > 50 x x | |
| | sistema | | 10⁹/l), | |
| | | | trombocitopenija | |
| | | | (broj trombocita < | |
| | | | 100 x 10⁹/l; | |
| | | | prolazno) | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Često | Splenomegalija | |
| | | | (generalno | |
| | | | asimptomatska, takođe | |
| | | | i kod pacijenata) | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Povremeno | Oboljenje slezine | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Veoma rijetko | Ruptura slezine | |
| | | | (takođe i kod | |
| | | | pacijenata) | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja | |
| | sistema | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Respiratorni, | Veoma rijetko | Hemoptizije*, | |
| | torakalni i | | pulmonalna | |
| | medijastinalni | | hemoragija*, | |
| | poremećaji | | pulmonalni | |
| | | | infiltrati*, | |
| | | | dispneja*, hipoksija* | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma često | Muskuloskeletni bol | |
| | mišićno-skeletnog, | | (blagi do umereni, | |
| | vezivnog i koštanog | | prolazni) | |
| | sistema | | | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Povremeno | Reumatoidni artritis | |
| | | | i pogoršanje simptoma | |
| | | | artritisa | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Laboratorijska | Često | Porast alkalne | |
| | ispitivanja | | fosfataze i LDH u | |
| | | | krvi (prolazni, | |
| | | | blagi) | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Povremeno | Porast aspartat | |
| | | | aminotransferaze | |
| | | | (AST) i mokraćne | |
| | | | kiseline u krvi | |
| | | | (prolazni, blagi) | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| |
| *vidjeti ispod |
| |
| Tabela 3. Neželjena dejstva u kliničkim studijama kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom |
| |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaj na nivou | Učestalost | Neželjeno dejstvo | |
| | sistema organa | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Veoma često | Anemija, | |
| | krvi i limfnog | | splenomegalija (u | |
| | sistema | | manjem broju | |
| | | | slučajeva može biti | |
| | | | progresivna) | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Često | Trombocitopenija | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Povremeno | Oboljenje slezine | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja | |
| | sistema | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Respiratorni, | Veoma često | Epistaksa | |
| | torakalni i | | | |
| | medijastinalni | | | |
| | poremećaji | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Često | Dijareja | |
| | poremećaji | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Često | Hepatomegalija | |
| | poremećaj | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Često | Kutani vaskulitis | |
| | kože i potkožnog | | (tokom dugotrajne | |
| | tkiva | | primene), alopecija, | |
| | | | osip | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma često | Opšti muskuloskeletni | |
| | mišićno-skeletnog, | | bol, bol u kostima | |
| | vezivnog i koštanog | | | |
| | sistema | | | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Često | Osteoporoza, | |
| | | | artralgija | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Povremeno | Hematurija, | |
| | bubrega i urinarnog | | proteinurija | |
| | sistema | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Često | Bol na mjestu uboda | |
| | reakcije na mestu | | | |
| | primene | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Laboratorijska | Veoma često | Porast alkalne | |
| | ispitivanja | | fosfataze, LDH i | |
| | | | mokraćne kiseline u | |
| | | | krvi (prolazni), | |
| | | | smanjenje glukoze u | |
| | | | krvi (prolazno, | |
| | | | umereno) | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| |
| Tabela 4. Neželjena dejstva u kliničkim studijama kod pacijenata sa HIVom |
| |
| ----------------------- ----------------------- ----------------------- |
| Poremećaj na nivou Učestalost Neželjeno dejstvo |
| sistema organa |
| |
| Poremećaji na nivou Često Oboljenje slezine, |
| krvi i limfnog sistema splenomegalija* |
| |
| Poremećaji Veoma često Muskuloskeletni bol |
| mišićno-skeletnog, (blagi do umereni) |
| vezivnog i koštanog |
| sistema |
| ----------------------- ----------------------- ----------------------- |
| |
| *vidjeti ispod |
| |
| U randomiziranim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama, filgrastim ne povećava incidencu neželjenih dejstava povezanih sa citotoksičnom |
| hemoterapijom. Neželjeni efekti prijavljeni sa istom učestalošću kod pacijenata liječenih filgrastimom/hemoterapijom i placebo/hemoterapijom |
| bili su mučnina i povraćanje, alopecija, dijareja, zamor, anoreksija, mukozitis, glavobolja, kašalj, osip, bol u grudima, opšta slabost, bol |
| u grlu, konstipacija i nespecifični bol. |
| |
| Alergijske reakcije su se javljale tokom prve ili kasnijih terapija kod pacijenata liječenih filgrastimom. Generalno, izveštaji su bili |
| češći nakon intravenske primjene. U nekim slučajevima, simptomi su se vraćali sa ponovnom primjenom lijeka, ukazujući na uzročnu povezanost. |
| Primjenu filgrastima treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se jave ozbiljne alergijske reakcije. |
| |
| Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (GVHD) i slučajevi sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su dobijali G-CSF |
| nakon alogene transplantacije kostne srži (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Kod pacijenata koji su primali visoke doze hemoterapije nakon čega je urađena autologa transplantacija kostne srži prijavljena su vaskularna |
| oboljenja. Nije utvrđena uzročna povezanost sa primjenom filgrastima. |
| |
| U nekim slučajevima prijavljena su pulmonalna neželjena dejstva sa ishodom u vidu respiratorne insuficijencije ili ARDS, koji mogu biti |
| fatalni. Kod zdravih donora, prema post-marketinškom iskustvu veoma rijetko su prijavljeni pulmonalni neželjeni događaji (hemoptizije, |
| pulmonalna hemoragija, pulmonalni infiltrati, dispneja i hipoksija) (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Pojava "Sweet" sindroma (akutna febrilna neutrofilna dermatoza) povremeno je prijavljena kod pacijenata sa karcinomom. Međutim, s obzirom da |
| je značajan procenat ovih pacijenata imao leukemiju, oboljenje za koje se zna da je udruženo sa "Sweet" sindromom, uzročna povezanost sa |
| primjenom filgrastima nije utvrđena. |
| |
| Kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija prijavljeni su izolovani slučajevi kriza srpastih ćelija (vidjeti odjeljak 4.4). Učestalost nije |
| poznata. |
| |
| Pseudogiht je prijavljen kod pacijenata sa karcinomom liječenih filgastrimom. |
| |
| U svim slučajevima uvećanja slezine kod pacijenata sa HIV-om, prilikom pregleda ovo uvećanje bilo je blago ili umjereno a tok bolesti |
| benigan; nijedan pacijent nije imao dijagnozu hipersplenizma i nijedan pacijent nije podvrgnut splenektomiji. S obzirom da je uvećanje |
| slezine čest nalaz kod pacijenata sa HIV infekcijom i prisutno je u različitom stepenu kod svih pacijenata sa HIVom, nije jasna povezanost |
| sa terapijom filgrastimom. |
| |
| Imunogenost |
| |
| U četiri kliničke studije ni kod jednog zdravog dobrovoljca ili pacijenta sa karcinomom nisu se razvila anti-rhG-CSF antitijela (niti |
| vezanih niti neutrališućih) nakon terapije ovim lijekom. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nisu utvrđeni efekti predoziranja filgrastimom. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | faktori stimulisanja kolonije (citokini) |
+---------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L03AA02 |
+---------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Humani G-CSF je glikoprotein koji reguliše stvaranje i oslobađanje funkcionalnih neutrofila iz kostne srži. Lijek Zarzio® sadrži |
| r-metHuG-CSF (filgrastim) koji uzrokuje značajan porast broja neutrofila periferne krvi tokom 24 sata, sa malim porastom broja monocita. Kod |
| nekih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom filgrastim može takođe uzrokovati mali porast broja cirkulišućih eozinofila i bazofila u |
| odnosu na bazične vrijednosti; kod nekih od ovih pacijenata eozinofilija i bazofilija mogu postojati i prije terapije. Porast broja |
| neutrofila je dozno zavistan pri primjeni preporučenih doza. Neutrofili stvoreni kao odgovor na filgrastim pokazuju normalnu ili pojačanu |
| funkciju kako je pokazano u testovima hemotaksične i fagocitne funkcije. Nakon završetka terapije filgrastimom, broj cirkulišućih neutrofila |
| se smanjuje za 50% tokom 1-2 dana i vraća na normalne vrijednosti tokom 1-7 dana. Kao i kod ostalih hematopoetskih faktora rasta, G-CSF |
| stimuliše in vitro humane endotelne ćelije, koje imaju specifične receptore za G-CSF. Prema tome, pokazano je da G-CSF indukuje funkcije |
| endotelnih ćelija koje su povezane sa angiogenezom. Pored toga, pokazano je da G-SCF povećava migraciju neutrofila kroz vaskularni endotel. |
| |
| Primjena filgrastima kod pacijenata na citotoksičnoj hemoterapiji dovodi do značajnog smanjenja incidence, težine i dužine trajanja |
| neutropenije i febrilne neutropenije. Terapija filgrastimom značajno smanjuje dužinu trajanja febrilne neutropenije, primjene antibiotika i |
| hospitalizaciju nakon indukcije hemoterapije akutne mijeloidne leukemije ili mijeloablativne terapije praćene transplantacijom kostne srži. |
| Incidenca groznice i dokumentovane infekcije nije bila smanjena ni u jednom od tih slučajeva. Dužina trajanja groznice nije bila smanjena |
| kod pacijenata na mijeloablativnoj terapiji praćenoj transplantacijom kostne srži. |
| |
| Primjena filgrastima kao monoterapije ili nakon hemoterapije, mobiliše hematopoetske prekursorne ćelije u perifernu krv. Ovi autologi PBPC |
| mogu se prikupiti i primijeniti nakon citotoksične terapije visokom dozom, ili umjesto ili zajedno sa transplantacijom kostne srži. Infuzija |
| PBPC ubrzava hematopoetski oporavak , što je dovelo do značajnog smanjenje trajanja rizika od hemoragijskih komplikacija i potrebe za |
| transfuzijom trombocita. |
| |
| Jedna retrospektivna Evropska studija koja je procjenjivala primjenu G-SCF nakon alogene transplantacije kostne srži kod pacijenata sa |
| akutnom leukemijom ukazala je na povećani rizik od GVHD, mortalitet vezan za terapiju (TRM) i mortalitet kada je primijenjen G-CSF. U |
| odvojenoj retrospektivnoj internacionalnoj studiji kod pacijenata sa akutnom i hroničnom mijeloidnom leukemijom, nije uočen efekat na rizik |
| od GVHD, TRM i mortalitet. Meta analize studija alogene transplantacije, koje su uključivale rezultate 9 prospektivnih randomizranih |
| ispitivanja, 8 retrospektivnih studija i 1 studiju kontrolisanog slučaja, nisu zabilježile efekat na rizike od akutnog GVHD, hroničnog GVHD |
| ili mortaliteta na početku terapije. |
| |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Relativni rizik (95% Cl) za GVHD i TRM | |
| | | |
| | Nakon čega slijedi terapija sa G-CSF poslije transplantacije kostne srži | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Publikacije | Period studije | N | Akutni | Hronični GVHD | TRM | |
| | | | | | | | |
| | | | | stepen II-IV | | | |
| | | | | GVHD | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Meta-analiza | 1986-2001^(a) | 1198 | 1.08 | 1.02 | 0.70 | |
| | (2003) | | | | | | |
| | | | | (0.87, 1.33) | (0.82, 1.26) | (0.38, 1.31) | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Evropska | 1992-2002^(b) | 1789 | 1.33 | 1.29 | 1.73 | |
| | retrospektivna | | | | | | |
| | studija (2004) | | | (1.08, 1.64) | (1.02, 1.61) | (1.30, 2.32) | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Internacionalna | 1995-2000^(b) | 2110 | 1.11 | 1.10 | 1.26 | |
| | retrospektivna | | | | | | |
| | studija (2006) | | | (0.86, 1.42) | (0.86, 1.39) | (0.95, 1.67) | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| ^(a) Analizu čine studije koje uključuju transplantacije kostne srži tokom ovog perioda; u nekim studijama je korišćen GM-CSF |
| |
| ^(b) Analizu čine pacijenti sa transplantacijom kostne srži tokom ovog perioda |
| |
| Primjena filgrastima u mobilizaciji PBPC kod zdravih donora prije alogene PBPC transplantacije |
| |
| Kod zdravih donora, primjena 1 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan) subkutano tokom 4-5 uzastopnih dana omogućava prikupljanje ≥4 x 10⁶ CD34+ čelija/kg |
| tjelesne težine primaoca kod većine donora, nakon dvije leukofereze. |
| |
| Kada se kod pacijenata koji su primili alogeno mobilisane PBPC primjeni filgrastim dolazi do mnogo bržeg hematološkog oporavka, što dovodi |
| do značajnog skraćenja vremena potrebnog za oporavak nepodržavanih trombocita, u poređenju sa alogenom transplantacijom kostne srži. |
| |
| Primjena filgrastima kod djece ili odraslih sa teškom hroničnom neutropenijom (teška kognitivna, ciklična i idiopatska neutropenija) |
| indukuje stalni porast apsolutnog broja neutrofila u perifernoj krvi, time i smanjenje infekcija i sa njima povezanih komplikacija. |
| |
| Primjena filgrastima kod pacijenata sa HIV infekcijom održava normalan broj neutrofila i omogućava doziranje antivirusnih i/ili ostalih |
| mijelosupurativnih lijekova prema shemi. Nema dokaza da kod pacijenata sa HIV infekcijom liječenih filgrastimom dolazi do povećanja |
| replikacije HIV virusa. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Randomizirane, dvostruko-slijepe, jednokratno i višestruko dozne, prelazne studije kod 146 dobrovoljaca pokazale su da se farmakokinetički |
| profil lijeka Zarzio mogao porediti sa referentnim lijekom nakon subkutane i intravenske primjene. |
| |
| Resorpcija |
| |
| Jednokratna subkutana doza 0.5 MU/kg (5 μg/kg) dovela je do postizanja maksimalne serumske koncentracije nakon tmax od 4.5 ± 0.9 sati |
| (srednja vrijednost ± SD). |
| |
| Distribucija |
| |
| Volumen distribucije u krvi je u prosjeku 150 ml/kg. Nakon subkutane primjene preporučenih doza, serumske koncentracije održavale su se |
| iznad 10 ng/ml tokom 8-16 sati. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumske koncentracije filgrastima, bilo da se primijene |
| intravenski ili subkutano. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Eliminacija filgrastima je ne-linearna u odnosu na dozu, serumski klirens opada sa povećanjem doze. Čini se da se filgrastim najvećim |
| dijelom eliminiše neutrofil posredovanim klirensom, koji biva saturisan pri većim dozama. Međutim, serumski klirens se povećava nakon |
| ponavljanog doziranja dok broj neutrofila raste. Srednje serumsko poluvrijeme eliminacije (t1/2) filgrastima nakon jednokratnog subkutanog |
| doziranja bilo je između 2.7 sati (1.0 MU/kg, 10 μg/kg) i 5.7 sati (0.25 MU/kg, 2.5 μg/kg) i nakon 7 dana doziranja bilo je produženo na |
| 8.5-14 sati. |
| |
| Kontinuirana infuzija filgrastima tokom perioda do 28 dana, kod pacijenata koji se oporavljaju od autologe transplantacije kostne srži, nije |
| pružila dokaze o akumulaciji lijeka i poređenih poluvremena eliminacije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbijednosti lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svi pretklinički podaci od značaja za ljekara se već nalaze u drugim odjeljcima ovog Sažetka karakteristika lijeka. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glutaminska kiselina |
| |
| Sorbitol (E420) |
| |
| Polisorbat 80 |
| |
| Voda za injekciju |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Zarzio® ne smije se razblaživati sa rastvorom natrijum-hlorida. |
| |
| Ovaj lijek se ne smije miješati sa ostalim lijekovima osim onih koji su pomenuti u odjeljku 6.6. |
| |
| Razblaženi filgrastim može se adsorbovati na staklene i plastične materijale, osim ako se ne razblažuje sa rastvorom glukoze 50 mg/ml (5%) |
| (vidjeti odjeljak 6.6). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 36 mjeseci. |
| |
| Nakon razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi je dokazana tokom 24 časa pri temperaturi od 2ºC- 8ºC. Sa mikrobiološkog |
| stanovišta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene su odgovornost onoga ko lijek |
| primjenjuje i normalno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata, na temperaturi 2ºC- 8ºC, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i |
| odgovarajućim aseptičnim uslovima. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek čuvati u frižideru (2ºC- 8ºC). |
| |
| Lijek čuvati u napunjenom injekcionom špricu u spoljašnjoj kutiji, radi zaštite od svjetlosti. |
| |
| U okviru roka upotrebe i u svrhu ambulantne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz frižidera i čuvati na sobnoj temperaturi (ne iznad 25 |
| ºC) tokom jednog perioda od 72 sata. Na kraju ovog perioda lijek se ne smije vraćati ponovo u frižider i mora se ukloniti. |
| |
| Za uslove čuvanja razblaženog rastvora, vidjeti odjeljak 6.3. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Napunjeni injekcioni špric (staklo tip I) sa injekcionom iglom (nerđajući čelik), sa ili bez zaštitne kapice, sadrži 0,5 ml rastvora. |
| |
| Pakovanje sadrži 1 napunjeni injekcioni špric. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rastvor treba vizuelno ispitati prije upotrebe. Treba koristiti samo bistar rastvor bez čestica. Slučajno izlaganje temperaturama mržnjenja |
| ne utiče štetno na stabilnost lijeka Zarzio. |
| |
| Lijek ne sadrži konzervans. Zbog mogućeg rizika od mikrobiološke kontaminacije, napunjeni injekcioni špricevi lijeka Zarzio® su samo za |
| jednokratnu upotrebu. |
| |
| Razblaženje prije primjene (po izboru) |
| |
| Ako je potrebno, lijek Zarzio® može se razblažiti u rastvoru glukoze 50 mg/ml (5%). |
| |
| Nikako se ne preporučuje razblaženje do konačne koncentracije <0.2 MU/ml (2 μg/ml). |
| |
| Kod pacijenata koji se liječe filgrastimom koncentracije <1.5 MU/ml (15 μg/ml), potrebno je dodati humane serumske albumine (HSA) do konačne |
| koncentracije od 2 mg/ml. |
| |
| Primjer: U konačnoj zapremini od 20 ml, ukupne doze filgrastima manje od 30 MU/ml (300 μg/ml) treba primijeniti sa 0,2 ml rastvora HSA 200 |
| mg/ml (20%). |
| |
| Kada se razblažuje sa rastvorom glukoze 50 mg/ml (5%), filgrastim je kompatibilan sa staklom i plastikom, uključujući polivinilhlorid, |
| poliolefin (kopolimer sastavljen od polipropilena i polietilena) i polipropilen. |
| |
| Upotreba napunjenog injekcionog šprica sa zaštitnom kapicom za iglu |
| |
| Zaštitna kapica za iglu se navlači preko igle nakon injiciranja u cilju sprečavanja povrede od uboda igle. Ovo ne utiče na normalno |
| rukovanje špricem. Pritiskajte klip polako i ravnomerno dok cjelokupna doza ne bude ubrizgana i klip se više ne može potiskivati. Dok još |
| vršite pritisak na klip, izvadite špric. Zaštitna kapica će se prevući preko igle kada se špric izvadi. |
| |
| Upotreba napunjenog injekcionog šprica bez zaštitne kapice za iglu |
| |
| Primijenite dozu prema standardnom protokolu. |
| |
| Odlaganje |
| |
| Neupotrebljeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka: |
| |
| Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glosarij doo |
| |
| Ul Vojislavljevića br 76, Podgorica, Crna Gora |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zarzio®, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu, 30 MU/0.5 ml: |
| |
| 2030/13/379 – 4447 |
| |
| Zarzio®, rastvor za injekciju /infuziju u napunjenom injekcionom špricu, 48 MU/0.5 ml: |
| |
| 2030/13/380 - 4446 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zarzio®, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu, 30 MU/0.5 ml: |
| |
| 31.07.2013. godina |
| |
| Zarzio®, rastvor za injekciju /infuziju u napunjenom injekcionom špricu, 48 MU/0.5 ml: |
| |
| 31.07.2013. godina |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jul, 2013. godina |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+