Zaltrap uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zaltrap^(®), koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, |
| |
| bočica, 1x4ml |
| |
| Zaltrap^(®), koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, |
| |
| bočica, 1x8ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Brüningstraße 50, H500, H590, H600, 65926 Frankfurt |
| | am Main, Hesse, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | sanofi-aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Zaltrap^(®), 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju

INN: aflibercept

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 25 mg aflibercepta*.

Jedna bočica sa 4 ml koncentrata sadrži 100 mg aflibercepta.

Jedna bočica sa 8 ml koncentrata sadrži 200 mg aflibercepta.

* Aflibercept se proizvodi rekombinantnom DNK tehnologijom na
ekspresijskom sistemu ćelija sisara K-1 iz jajnika kineskog hrčka (engl.
Chinese hamster ovary, CHO).

Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).

Koncentrat je bistar, bezbojan do blijedožuti rastvor.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

ZALTRAP je u kombinaciji sa hemoterapijom
irinotekanom/5‑fluorouracilom/folinskom kiselinom (FOLFIRI) indikovan
kod odraslih osoba sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (engl.
metastatic colorectal cancer, MCRC) kod kojih je bolest rezistentna ili
je napredovala nakon liječenja protokolom koji sadrži oksaliplatin.

4.2. Doziranje i način primjene

ZALTRAP se mora primjenjivati pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u
primjeni antineoplastičnih ljekova.

Doziranje

Preporučena doza lijeka ZALTRAP, primijenjena u obliku intravenske
infuzije tokom 1 sata, iznosi 4 mg/kg tjelesne mase, a nakon nje se
primjenjuje protokol FOLFIRI. To se smatra jednim ciklusom liječenja.

Protokol FOLFIRI koji se primjenjuje uključuje intravensku infuziju
irinotekana u dozi od 180 mg/m² tokom 90 minuta i intravensku infuziju
folinske kiseline (dl racemska smeša) u dozi od 400 mg/m² tokom 2 sata,
koje se primjenjuju istovremeno kroz Y‑liniju 1. dana, nakon čega sljedi
intravenska bolusna injekcija 5-fluorouracila (5‑FU) u dozi od
400 mg/m², a nakon nje kontinuirana intravenska infuzija 5‑FU u dozi od
2400 mg/m² tokom 46 sati.

Ciklus liječenja ponavlja se svake 2 nedjelje.

Liječenje lijekom ZALTRAP treba nastaviti do progresije bolesti ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doze

Liječenje lijekom ZALTRAP mora se prekinuti u slučaju (vidjeti dio 4.4):

- teškog krvarenja

- gastrointestinalne perforacije

- stvaranja fistule

- hipertenzije koja nije dovoljno dobro regulisana antihipertenzivima
ili pojave hipertenzivne krize ili hipertenzivne encefalopatije

- arterijskih tromboembolijskih događaja (engl. arterial thromboembolic
events, ATE)

- venskih tromboembolijskih događaja stepena 4 (uključujući plućnu
emboliju)

- nefrotskog sindroma ili trombotičke mikroangiopatije (TMA)

- teških reakcija preosjetljivosti (uključujući bronhospazam, dispneju,
angioedem i anafilaksu) (vidjeti dio 4.3 i 4.4)

- otežanog zarastanja rana koje zahtjeva medicinsku intervenciju

- sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior
reversible encephalopathy syndrome, PRES) (poznat i kao sindrom
reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible
posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS))

Primjena lijeka ZALTRAP mora se privremeno prekinuti najmanje 4 nedjelje
prije elektivnog hirurškog zahvata (vidjeti dio 4.4).

+--------------------------------------------------------------------------------+
| ZALTRAP/FOLFIRI – Odlaganje terapije ili prilagođavanje doze |
+:====================================+:=========================================+
| Neutropenija ili trombocitopenija | Primjenu protokola ZALTRAP/FOLFIRI treba |
| | odložiti dok broj neutrofila ne bude |
| (vidjeti dio 4.4 i 4.8). | ≥1,5 x 10⁹/l ili broj trombocita |
| | ≥75 x 10⁹/l. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Febrilna neutropenija ili | U sljedećim ciklusima treba smanjiti |
| neutropenijska sepsa | dozu irinotekana za 15‑20%. |
| | |
| | Ako se ponovo javi, doze bolusne |
| | injekcije i infuzije 5‑FU u sljedećim |
| | ciklusima treba smanjiti za dodatnih |
| | 20%. |
| | |
| | Ako se ponovo javi nakon smanjenja doze |
| | irinotekana i 5‑FU, treba razmotriti |
| | smanjenje doze lijeka ZALTRAP na |
| | 2 mg/kg. |
| | |
| | Može se razmotriti primjena faktora |
| | stimulacije kolonije granulocita (engl. |
| | granulocyte colony‑stimulating factor, |
| | G‑CSF). |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Blage do umjerene reakcije | Infuziju treba privremeno prekinuti dok |
| preosjetljivosti na ZALTRAP | se reakcija ne povuče. Prema kliničkoj |
| (uključujući crvenilo uz osjećaj | potrebi može se primijeniti liječenje |
| vrućine, osip, urtikariju i | kortikosteroidima i/ili |
| pruritus) | antihistaminicima. |
| | |
| (vidjeti dio 4.4). | U sljedećim se ciklusima može razmotriti |
| | premedikacija kortikosteroidima i/ili |
| | antihistaminicima. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Teške reakcije preosjetljivosti | Treba obustaviti primjenu protokola |
| (uključujući bronhospazam, | ZALTRAP/FOLFIRI i uvesti odgovarajuće |
| dispneju, angioedem i anafilaksiju) | liječenje. |
| | |
| (vidjeti dio 4.3 i 4.4). | |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| ZALTRAP - Odlaganje terapije ili prilagođavanje doze |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Hipertenzija | Primjenu lijeka ZALTRAP treba privremeno |
| | prekinuti dok se hipertenzija ne stavi |
| (vidjeti dio 4.4) | pod kontrolu. |
| | |
| | U slučaju ponovne pojave teške |
| | hipertenzije treba privremeno prekinuti |
| | liječenje dok se hipertenzija ne stavi |
| | pod kontrolu, a dozu u sljedećim |
| | ciklusima smanjiti na 2 mg/kg. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Proteinurija | Primjenu lijeka ZALTRAP treba privremeno |
| | prekinuti kada je proteinurija ≥ 2 |
| (vidjeti dio 4.4) | grama u 24 sata i nastaviti kada |
| | proteinurija bude < 2 grama u 24 sata. |
| | |
| | U slučaju ponovne pojave, liječenje |
| | treba prekinuti dok proteinurija ne bude |
| | < 2 grama u 24 sata, a zatim smanjiti |
| | dozu na 2 mg/kg. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Prilagođavanje doze protokola FOLFIRI pri primjeni u kombinaciji sa lijekom |
| ZALTRAP |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Teški stomatitis i sindrom | Treba smanjiti dozu bolusne injekcije i |
| palmarno-plantarne | infuzije 5‑FU za 20%. |
| eritrodizestezije | |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Teški proliv | Treba smanjiti dozu irinotekana za |
| | 15‑20%. |
| | |
| | Ako se u sljedećem ciklusu ponovo pojavi |
| | težak proliv, dozu bolusne injekcije i |
| | infuzije 5‑FU takođe treba smanjiti za |
| | 20%. |
| | |
| | Ako se težak proliv nastavi i nakon tih |
| | smanjenja, treba obustaviti primjenu |
| | protokola FOLFIRI. |
| | |
| | Po potrebi se mogu uvesti liječenje |
| | antidijaroicima i rehidratacija. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+

Za dodatne toksičnosti povezane s irinotekanom, 5‑FU ili folinskom
kiselinom vidjeti važeći Sažetak karakteristika lijeka za svaki od
navedenih ljekova.

Posebne populacije

Starije osobe

U pivotalnoj MCRC studiji 28,2% pacijenata je bilo starosti od ≥ 65 i
< 75 godina, a 5,4% pacijenata je bilo starosti od ≥ 75 godina. Nije
potrebno prilagođavati dozu lijeka ZALTRAP kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja lijeka ZALTRAP kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Klinički podaci pokazuju da
nije potrebno prilagođavanje doze aflibercepta kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema podataka o primjeni
aflibercepta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja lijeka ZALTRAP kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Klinički podaci pokazuju
da nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Podaci o primjeni kod pacijenata
sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije su vrlo ograničeni; stoga te
pacijente treba liječiti s oprezom.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka ZALTRAP u pedijatrijskoj populaciji u
indikaciji metastatski kolorektalni karcinom.

Način primjene

ZALTRAP se primjenjuje isključivo u obliku intravenske infuzije u
trajanju od preko sat vremena. Zbog hiperosmolarnosti (1000 mOsmol/kg)
ZALTRAP koncentrata, nerazblaženi ZALTRAP koncentrat ne smije se
primjeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom. ZALTRAP se ne
smije primijeniti u obliku intravitrealne injekcije (vidjeti dio 4.3 i
4.4).

Jedna bočica koncentrata za rastvor za infuziju namijenjena je
isključivo za jednokratnu (jednodoznu) upotrebu.

Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene
lijeka

Za instrukcije o razblaživanju lijeka prije primjene, kao i o setovima
za infuziju za primjenu lijeka, vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aflibercept ili neku od pomoćnih supstanci navedenih
u dijelu 6.1.

Oftalmološka/intravitrealna primjena, zbog hiperosmotskih svojstava
lijeka ZALTRAP (vidjeti dio 4.4).

Za kontraindikacije povezane sa ljekovima protokola FOLFIRI
(irinotekanom, 5 FU ili folinskom kiselinom) videti važeći Sažetak
karakteristika lijeka za svaki od tih ljekova.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Krvarenje

Kod pacijenata liječenih afliberceptom prijavljen je povećan rizik od
krvarenja, uključujući teške i ponekad fatalne događaje krvarenja
(vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znaka i simptoma
gastrointestinalnog krvarenja ili drugog teškog krvarenja. Aflibercept
se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim krvarenjem (vidjeti
dio 4.2).

Kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI prijavljena je
trombocitopenija. Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS) i
broja trombocita na početku liječenja, prije početka svakog ciklusa
aflibercepta i kada je to klinički potrebno. Primjenu protokola
ZALTRAP/FOLFIRI treba odgoditi dok broj trombocita ne bude ≥75 x 10⁹/l
(vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna perforacija

Kod pacijenata liječenih afliberceptom prijavljena je gastrointestinalna
perforacija, uključujući fatalnu gastrointestinalnu perforaciju (vidjeti
dio 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znaka i simptoma
gastrointestinalne perforacije. Kod pacijenata kod kojih dođe do
gastrointestinalne perforacije treba obustaviti liječenje afliberceptom
(vidjeti dio 4.2).

Stvaranje fistule

Kod pacijenata liječenih afliberceptom došlo je do stvaranja fistula na
mjestima unutar sistema za varenje i izvan njega (vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata kod kojih nastane fistula treba obustaviti liječenje
afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

Kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI primijećen je
povećan rizik od hipertenzije stepena 3‑4 (uključujući hipertenziju i
jedan slučaj esencijalne hipertenzije) (vidjeti dio 4.8).

Prije početka liječenja afliberceptom postojeću hipertenziju treba
adekvatno regulisati. Ako hipertenziju nije moguće adekvatno regulisati,
ne smije se započinjati liječenje afliberceptom. Preporučuje se kontrola
krvnog pritiska svake dvije nedjelje, uključujući prije svake primjene
aflibercepta ili prema kliničkoj potrebi tokom liječenja. U slučaju
razvoja hipertenzije tokom liječenja afliberceptom treba regulisati
krvni pritisak odgovarajućom antihipertenzivnom terapijom i redovno
kontrolisati krvni pritisak. U slučaju teške

hipertenzije treba privremeno prekinuti liječenje dok se hipertenzija ne
stavi pod kontrolu, a dozu aflibercepta u sljedećim ciklusima smanjiti
na 2 mg/kg. Primjenu aflibercepta treba trajno prekinuti ako se
hipertenzija ne može adekvatno liječiti antihipertenzivima kao i u
slučaju hipertenzivne krize ili hipertenzivne encefalopatije (vidjeti
dio 4.2).

Hipertenzija može prouzrokovati egzacerbaciju osnovne kardiovaskularne
bolesti. Potreban je oprez kad se ZALTRAP primjenjuje kod pacijenata sa
klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi, poput bolesti
koronarnih arterija ili kongestivne srčane insuficijencije. Pacijenti s
kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena NYHA III ili IV se ne
smiju liječiti lijekom ZALTRAP.

Trombotički i embolijski događaji

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE)

Kod pacijenata liječenih afliberceptom primijećeni su arterijski
tromboembolijski događaji (uključujući tranzitorni ishemijski napad,
cerebrovaskularni incident, anginu pektoris, intrakardijalni tromb,
infarkt miokarda, arterijsku emboliju i ishemijski kolitis) (vidjeti
dio 4.8).

Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave arterijskog tromboembolijskog
događaja treba obustaviti liječenje afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Venski tromboembolijski događaji (VTE)

Kod pacijenata liječenih afliberceptom prijavljeni su venski
tromboembolijski događaji, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i
plućnu emboliju (fatalna u manjem broju slučajeva) (vidjeti dio 4.8).

Primjenu lijeka ZALTRAP treba prekinuti kod pacijenata sa
tromboembolijskim događajima opasnim po život (stepen 4) (uključujući
plućnu emboliju) (vidjeti dio 4.2). Pacijente sa dubokom venskom
trombozom stepena 3 treba liječiti antikoagulansima prema kliničkoj
indikaciji te nastaviti liječenje afliberceptom. U slučaju ponovne
pojave uprkos odgovarajućoj antikoagulantnoj terapiji, liječenje
afliberceptom treba prekinuti. Treba pažljivo nadzirati pacijente s
tromboembolijskim događajima stepena 3 ili manjeg.

Proteinurija

Kod pacijenata liječenih afliberceptom primijećene su teška
proteinurija, nefrotski sindrom i trombotička mikroangiopatija (TMA)
(vidjeti dio 4.8).

Proteinuriju treba kontrolisati tako da se prije svake primjene
aflibercepta provjeri mogući razvoj ili pogoršanje proteinurije analizom
urina pomoću test trakica i određivanjem procenata proteina i kreatinina
u mokraći (engl. urinary protein creatinine ratio, UPCR). Kod pacijenata
sa UPCR-om > 1 treba izvršiti 24-satno prikupljanje mokraće.

Primjenu aflibercepta treba prekinuti kada je proteinurija u toku
24 sata ≥ 2 grama i ponovo uvesti kada proteinurija u 24 sata bude
< 2 grama. U slučaju ponovne pojave, primjenu treba prekinuti dok
proteinurija ne bude < 2 grama u 24 sata, a zatim smanjiti dozu na
2 mg/kg. Kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja nefrotskog sindroma
ili trombotičke mikroangiopatije treba obustaviti liječenje
afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Neutropenija i neutropenijske komplikacije

Kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI primijećena je
povišena incidenca neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija i
neutropenijske infekcije) (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS) i diferencijalne
krvne slike na početku liječenja i prije početka svakog ciklusa
aflibercepta. Primjenu protokola ZALTRAP/FOLFIRI treba odgoditi dok broj
neutrofila ne bude ≥1,5 x 10⁹/l (vidjeti dio 4.2). Može se razmotriti
terapijska primjena G‑CSF kod prve pojave neutropenije stepena ≥ 3 i
sekundarna profilaksa kod pacijenata kod kojih postoji povećan rizik od
neutropenijskih komplikacija.

Proliv i dehidracija

Kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI primijećena je
povećana incidencija teškog proliva (vidjeti dio 4.8).

Treba prilagoditi doze protokola FOLFIRI (vidjeti dio 4.2) i
antidijaroika i po potrebi uvesti rehidrataciju.

Reakcije preosjetljivosti

U pivotalnom ispitivanjkod pacijenata sa MCRC-om prijavljene su teške
reakcije preosjetljivosti kod pacijenata liječenih protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI (vidjeti dio 4.8).

U slučaju teške reakcije preosjetljivosti (uključujući bronhospazam,
dispneju, angioedem i anafilaksu) treba obustaviti liječenje
afliberceptom i primijeniti odgovarajuće mjere liječenja (vidjeti
dio 4.2).

U slučaju blage do umjerene reakcije preosjetljivosti na ZALTRAP
(uključujući crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip i pruritus) treba
privremeno prekinuti primjenu aflibercepta dok se reakcija ne povuče.
Može se započeti liječenje kortikosteroidima i/ili antihistaminicima ako
je klinički indikovano. U sljedećim se ciklusima može razmotriti
premedikacija kortikosteroidima i/ili antihistaminicima (vidjeti
dio 4.2). Potreban je oprez kod ponovnog liječenja pacijenata kod kojih
su se prethodno javljale reakcije preosjetljivosti, jer je kod nekih
pacijenata opažena ponovna pojava reakcija preosjetljivosti i pored
profilakse, uključujući kortikosteroide.

Otežano zarastanje rana

Aflibercept je u životinjskim modelima otežao zarastanje rana (vidjeti
dio 5.3).

Kod primjene aflibercepta prijavljena je mogućnost otežanog zarastanja
rana (popuštanje šavova rane, anastomotski iscjedak) (vidjeti dio 4.8).

Primjena aflibercepta mora se privremeno prekinuti najmanje 4 nedjelje
prije elektivnog hirurškog zahvata.

Preporučuje se ne započinjati liječenje afliberceptom barem 4 nedjelje
nakon većeg hirurškog zahvata i dok hirurška rana u potpunosti ne
zaraste. Za manje hirurške zahvate, poput uvođenja centralnog venskog
katetera, biopsije i vađenja zuba, aflibercept se može (ponovo)
primjenjivati tek kad hirurška rana u potpunosti zaraste. Treba
prekinuti primjenu aflibercepta kod pacijenata kod kojih je otežano
zarastanje rana i zahtjeva medicinsku intervenciju (vidjeti dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

PRES nije prijavljen u pivotalnom ispitivanju faze III kod pacijenata sa
MCRC-om. U drugim je ispitivanjima PRES prijavljen kod pacijenata
liječenih afliberceptom u monoterapiji i u kombinaciji s drugim
hemoterapijama (vidjeti dio 4.8).

PRES se može manifestovati promenom mentalnog statusa, napadima,
mučninom, povraćanjem, glavoboljom ili smetnjama vida. Dijagnoza PRES‑a
potvrđuje se oslikavanjem mozga magnetnom rezonancom (MRI).

Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES treba obustaviti liječenje
afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Kod starijih pacijenata starosti ≥ 65 godina postoji povećan rizik od
proliva, omaglice, astenije, gubitka tjelesne mase i dehidracije.
Preporučuje se pažljivo praćenje kako bi se brzo mogli otkriti i
liječiti znaci i simptomi proliva i dehidracije i kako bi se umanjio
mogući rizik (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje bubrežne funkcije

Podaci o primjeni aflibercepta kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrežne funkcije su vrlo ograničeni. Nije potrebno prilagođavati dozu
aflibercepta (vidjeti dio 4.2, 4.8 i 5.2).

Opšte stanje i popratne bolesti

Kod pacijenata sa ECOG statusom ≥ 2 ili značajnim popratnim bolestima
može postojati povećan rizik od lošeg kliničkog ishoda, pa te pacijente
treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave ranih znaka kliničkog
pogoršanja.

Neodobrena intravitrealna primjena

ZALTRAP je hiperosmotska rastvor čija formulacija nije kompatibilna sa
intraokularnim okruženjem. ZALTRAP se ne smije primijeniti u obliku
intravitrealne injekcije (vidjeti dio 4.3).

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Populacijska farmakokinetička analiza i poređenje između ispitivanja
nijesu otkrile nikakve farmakokinetičke interakcije između aflibercepta
i protokola FOLFIRI.

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom dobu / kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom dobu se mora savjetovati da izbjegavaju trudnoću
za vrijeme liječenja lijekom ZALTRAP i upozoriti na moguće rizike za
plod. Žene u reproduktivnom dobu i plodni muškarci moraju koristiti
efikasnu kontracepciju tokom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon
posljednje doze u sklopu liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aflibercepta kod trudnica. Istraživanja na
životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Budući da je angiogeneza ključna za razvoj ploda, inhibicija angiogeneze
nakon primjene lijeka ZALTRAP može štetno uticati na trudnoću. ZALTRAP
se smije primjenjivati samo ako moguća korist liječenja opravdava mogući
rizik tokom trudnoće. Ako pacijentkinja zatrudni dok uzima lijek
ZALTRAP, mora se upoznati sa mogućim rizicima za plod.

Dojenje

Nijesu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio efekat lijeka ZALTRAP
na stvaranje mlijeka, njegova prisutnost u majčinom mlijeku ni njegovo
dejstvo na odojče.

Nije poznato izlučuje li se aflibercept u majčino mlijeko. Ne može se
isključiti rizik za novorođenče/odojče. Uzimajući u obzir korist dojenja
za dijete i dobrobit liječenja za majku, mora se donijeti odluka hoće li
se prekinuti dojenje ili privremeno ili trajno prekinuti liječenje
lijekom ZALTRAP.

Plodnost

Na temelju rezultata istraživanja na majmunima, postoji vjerovatnoća
štetnog uticaja liječenja afliberceptom na plodnost kod muškaraca i žena
(vidjeti dio 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

ZALTRAP ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rada na mašinama. Pacijentima treba savjetovati da ne
upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako primijete simptome koji im
utiču na vid, koncentraciju ili sposobnost reagovanja (vidjeti dio 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene lijeka ZALTRAP u kombinaciji s protokolom FOLFIRI
ocijenjena je u ispitivanju faze III u kojem je učestvovalo
1216 pacijenata prethodno liječenih zbog metastatskog kolorektalnog
karcinoma, od kojih je njih 611 primalo lijek ZALTRAP u dozi od 4 mg/kg
svake dvije nedjelje (jedan ciklus), a 605 protokol placebo/FOLFIRI.
Pacijenti su primili medijanu od 9 ciklusa liječenja protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI.

Najčešća neželjena dejstva (svih stepena, incidencija ≥ 20%) čija je
prijavljena incidenca u grupi koja je primala protokol ZALTRAP/FOLFIRI
bila najmanje 2% veća od one u grupi koja je primala protokol
placebo/FOLFIRI, navedene prema učestalosti u opadajućem nizu, bile su
leukopenija, proliv, neutropenija, proteinurija, povišene vrijednosti
aspartat aminotransferaze (AST), stomatitis, umor, trombocitopenija,
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT), hipertenzija,
gubitak tjelesne mase, smanjen apetit, epistaksa, bol u abdomenu,
disfonija, povišene vrijednosti kreatinina u serumu i glavobolja
(vidjeti Tabelu 1).

Najčešće prijavljene reakcije stepena 3‑4 (incidencija ≥ 5%) za koje je
prijavljena incidenca u grupi koja je primala protokol ZALTRAP/FOLFIRI
bila najmanje 2% veća od one u grupi koja je primala protokol
placebo/FOLFIRI, navedene prema učestalosti u opadajućem nizu, bile su
neutropenija, proliv, hipertenzija, leukopenija, stomatitis, umor,
proteinurija i astenija (vidjeti Tabelu 1).

Najčešće neželjena dejstva koja su dovela do trajnog prekida liječenja
kod ≥ 1% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI bili su
vaskularni poremećaji (3,8%), uključujući hipertenziju (2,3%), infekcije
(3,4%), astenija/umor (1,6%, 2,1%), proliv (2,3%), dehidracija (1%),
stomatitis (1,1%), neutropenija (1,1%), proteinurija (1,5%) i plućna
embolija (1,1%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva i laboratorijska odstupanja prijavljena kod pacijenata
liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI u poređenju sa pacijentima koji su
primali protokol placebo/FOLFIRI navedena su u Tabeli 1 prema MedDRA
klasifikaciji organskih sistema i kategorijama učestalosti. Neželjena
dejstva u Tabeli 1 definisana su kao bilo koja klinička neželjena
dejstva ili laboratorijsko odstupanje za koje je u ispitivanju MCRC-a
incidenca (svih stepena) bila ≥ 2% veća u grupi liječenoj afliberceptom
u poređenju sa incidencom u grupi koja je primala placebo, uključujući
neželjena dejstva koja nijesu dosegla ovu graničnu vrijednost, ali su
odgovarala anti-VEGF razredu i primijećena su u svim ispitivanjima
aflibercepta. Intenzitet neželjenih dejstava stepenovan je prema verziji
3.0 Opštih kriterijuma toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (NCI
CTC) (stepen ≥ 3 = G ≥ 3). Učestalost pojavljivanja temelji se na svim
stepenima, a definisana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i
< 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti
iz dostupnih podataka).

Tabela 1 - Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata liječenih
protokolom ZALTRAP/FOLFIRI u ispitivanju MCRC-a

+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| Organski sistem | Neželjeno dejstvo |
+:========================+:===========================+:===========================+
| Učestalost | Svi stepeni | Stepeni ≥ 3 |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| vrlo često | infekcija (1) | infekcija (1) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| često | neutropenijska | neutropenijska |
| | infekcija/sepsa (1) | infekcija/sepsa (1) |
| | | |
| | infekcija mokraćnih puteva | |
| | | |
| | nazofaringitis | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| povremeno | | infekcija mokraćnih puteva |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| vrlo često | leukopenija (2) | leukopenija (2) |
| | | |
| | neutropenija (1),(2) | neutropenija (2) |
| | | |
| | trombocitopenija (2) | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| često | febrilna neutropenija | febrilna neutropenija |
| | | |
| | | trombocitopenija (2) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| često | preosjetljivost (1) | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| povremeno | | preosjetljivost (1) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| vrlo često | smanjen apetit | |
| | | |
| | gubitak tjelesne mase | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| često | dehidracija (1) | dehidracija (1) |
| | | |
| | | smanjen apetit |
| | | |
| | | gubitak tjelesne mase |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| vrlo često | glavobolja | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| često | | glavobolja |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| povremeno | PRES (1),(4) | PRES (1),(4) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| vrlo često | hipertenzija (1) | hipertenzija |
| | | |
| | krvarenje (1) | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| često | arterijska tromboembolija | arterijska tromboembolija |
| | (1) | (1) |
| | | |
| | venska tromboembolija (1) | venska tromboembolija (1) |
| | | |
| | | krvarenje (1) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| vrlo često | dispneja | |
| | | |
| | epistaksa | |
| | | |
| | disfonija | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| često | orofaringealni bol | |
| | | |
| | rinoreja | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| povremeno | | dispneja |
| | | |
| | | epistaksa |
| | | |
| | | disfonija |
| | | |
| | | orofaringealni bol |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| vrlo često | proliv (1) | proliv (1) |
| | | |
| | stomatitis | stomatitis |
| | | |
| | bol u abdomenu | |
| | | |
| | bol u gornjem | |
| | dijelu abdomena | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| često | rektalno krvarenje | bol u abdomenu |
| | | |
| | fistula (1) | bol u gornjem |
| | | dijelu abdomena |
| | aftozni stomatitis | |
| | | |
| | hemoroidi | |
| | | |
| | proktalgija | |
| | | |
| | zubobolja | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| povremeno | gastrointestinalna | gastrointestinalna |
| | perforacija (1) | perforacija (1) |
| | | |
| | | rektalno krvarenje |
| | | |
| | | fistula (1) |
| | | |
| | | aftozni stomatitis |
| | | |
| | | proktalgija |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| vrlo često | povišene vrijednosti AST-a | |
| | (2) | |
| | | |
| | povišene vrijednosti ALT-a | |
| | (2) | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| često | | povišene vrijednosti AST-a |
| | | (2) |
| | | |
| | | povišene vrijednosti ALT-a |
| | | (2) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| vrlo često | sindrom palmarno-plantarne | |
| | eritrodizestezije | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| često | hiperpigmentacija kože | sindrom palmarno-plantarne |
| | | eritrodizestezije |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| povremeno | otežano zarastanje rana | otežano zarastanje rana |
| | (1) | (1) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Poremećaji funkcije bubrega i urinarnog trakta |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| vrlo često | proteinurija (1),(3) | |
| | | |
| | povišene vrednosti | |
| | kreatinina u serumu | |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| često | | proteinurija (1),(3) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| povremeno | nefrotski sindrom (1) | nefrotski sindrom (1) |
| | | |
| | trombotička | trombotička |
| | mikroangiopatija (1) | mikroangiopatija (1) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| vrlo često | astenična stanja | astenična stanja |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Napomena: Neželjena dejstva su prijavljivana prema verziji MEDDRA13.1 Medicinskog |
| rječnika za regulatorne poslove, a stepenovana prema NCI CTC verziji 3.0 |
| |
| (1) Vidjeti "Opis odabranih neželjenih dejastava" u ovom dijelu |
| |
| (2) Na osnovu laboratorijskih vrednosti (procijenti kod pacijenata kod kojih su |
| sprovedene laboratorijske procjene) |
| |
| (3) Skup kliničkih i laboratorijskih podataka |
| |
| (4) Nije prijavljeno u ispitivanju MCRC‑a; međutim, PRES je prijavljen kod |
| pacijenata iz drugih ispitivanja koji su liječeni afliberceptom u monoterapiji |
| ili u kombinaciji s drugim hemoterapijama, osim protokola FOLFIRI |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

U pivotalnom ispitivanju MCRC‑a u ≥ 20% pacijenata primijećene su
anemija, mučnina, povraćanje, konstipacija, alopecija, povišene
vrijednosti alkalne fosfataze i hiperbilirubinemija. Ta su neželjena
dejstva bila slična u obje grupe, a njihova incidenca u grupi liječenoj
protokolom ZALTRAP/FOLFIRI nije bila ≥ 2% veća od incidence u grupi koja
je primala plecebo.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Krvarenje

Kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP postoji povećan rizik od
krvarenja, uključujući teške i ponekad fatalne događaje krvarenja. U
pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC‑om epizode krvarenja (svih
stepena) bile su prijavljene kod 37,8% pacijenata liječenih protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI i kod 19,0% pacijenata koji su primali protokol
placebo/FOLFIRI. Najčešće prijavljen oblik krvarenja bila je blaga
epistaksa (stepena 1-2), koja se javila kod 27,7% pacijenata liječenih
protokolom ZALTRAP/FOLFIRI. Krvarenje stepena 3‑4, uključujući
gastrointestinalno krvarenje, hematuriju i postproceduralno krvarenje,
prijavljeno je kod 2,9% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI
te 1,7% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. U drugim je
ispitivanjima kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP primijećeno teško
intrakranijalno krvarenje i plućno krvarenje/hemoptiza, uključujući
smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4).

Gastrointestinalna perforacija

Kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP prijavljena je
gastrointestinalna perforacija, uključujući fatalnu gastrointestinalnu
perforaciju. U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC‑om
gastrointestinalna perforacija (svih stepena) bila je prijavljena kod 3
od 611 pacijenata (0,5%) liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 3 od
605 pacijenata (0,5%) koji su primali protokol placebo/FOLFIRI.
Gastrointestinalne perforacije stepena 3‑4 javile su se kod sva 3
pacijenta (0,5%) liječena protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 2 pacijenta
(0,3%) koja su primala protokol placebo/FOLFIRI. U svim placebom
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III (populacije s
kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća)
incidenca gastrointestinalnih perforacija (svih stepena) iznosila je
0,8% kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i 0,3% kod pacijenata koji
su primali placebo. Gastrointestinalne perforacije stepena 3‑4 javile su
se kod 0,8% pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i kod 0,2% pacijenata
koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Stvaranje fistula

Kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP došlo je do stvaranja fistula
na mjestima u sistemu za varenje i izvan njega. U pivotalnom ispitivanju
kod pacijenata sa MCRC‑om fistule (analne, enterovezikalne,
enterokutane, kolovaginalne i crijevne) su prijavljene kod 9 od
611 pacijenata (1,5%) liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 3 od
605 pacijenata (0,5%) koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Do
stvaranja gastrointestinalnih fistula stepena 3 došlo je kod 2 pacijenta
liječenih lijekom ZALTRAP (0,3%) i kod 1 pacijenta koji je primao
placebo (0,2%). U svim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima

faze III (populacije s kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i
karcinomom pluća) incidenca fistula (svih stepena) iznosila je 1,1% kod
pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i 0,2% kod pacijenata koji su
primali placebo. Fistule stepena 3‑4 nastale su kod 0,2% pacijenata
liječenih lijekom ZALTRAP te kod 0,1% pacijenata koji su primali placebo
(vidjeti dio 4.4).

Hipertenzija

U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC-om hipertenzija (svih
stepena) je prijavljena kod 41,2%  pacijenata liječenih protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI i kod 10,7% pacijenata koji su primali protokol
placebo/FOLFIRI. Kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI
primijećen je povećan rizik od hipertenzije stepena 3‑4 (uključujući
hipertenziju i jedan slučaj esencijalne hipertenzije). Hipertenzija
stepena 3 (koja zahtijeva prilagođavanje postojeće antihipertenzivne
terapije ili liječenje više nego jednim lijekom) prijavljena je kod
1,5% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI te kod
19,1% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI. Hipertenzija
stepena 4 (hipertenzivna kriza) prijavljena je kod 1 pacijenta (0,2%)
liječenog protokolom ZALTRAP/FOLFIRI. Među pacijentima liječenima
protokolom ZALTRAP/FOLFIRI kod kojih se razvila hipertenzija
stepena 3‑4, kod 54% je ona nastupila tokom prva dva ciklusa liječenja
(vidjeti dio 4.4).

Trombotički i embolijski događaji

Arterijski tromboembolijski događaji

U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC-om arterijski
tromboembolijski događaji (uključujući tranzitorni ishemijski napad,
cerebrovaskularni incident, anginu pektoris, intrakardijalni tromb,
infarkt miokarda, arterijsku emboliju i ishemijski kolitis) prijavljeni
su kod 2,6% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod
1,5% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Događaji
stepena 3‑4 javili su se kod 11 pacijenata (1,8%) liječenih protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI i kod 3 pacijenta (0,5%) koja su primali protokol
placebo/FOLFIRI. U svim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
faze III (populacije s kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i
karcinomom pluća) incidenca arterijskih tromboembolijskih događaja (svih
stepena) iznosila je 2,3% kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i
1,7% kod pacijenata koji su primali placebo. Arterijski tromboembolijski
događaji stepena 3‑4 javili su se kod 1,7% pacijenata liječenih lijekom
ZALTRAP te kod 1,0% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti
dio 4.4).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji uključuju duboku vensku trombozu i
plućnu emboliju. U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC-om
venski tromboembolijski događaji svih stepena javili su se kod
9,3% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod
7,3% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Venski
tromboembolijski događaji stepena 3‑4 javili su se kod 7,9% pacijenata
liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 6,3% pacijenata koji su
primali protokol placebo/FOLFIRI. Plućna embolija javila se kod
4,6% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod
3,5% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. U svim
placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III (populacije sa
kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća)
incidenca venskih tromboembolijskih događaja (svih stepena) iznosila je
7,1% kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i 7,1% kod pacijenata koji
su primali placebo.

Proteinurija

U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC-om proteinurija
(prikupljeno iz kliničkih i laboratorijskih podataka) je prijavljena kod
62,2% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u
40,7% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Proteinurija
stepena 3‑4 javila se kod

7,9% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod
1,2% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Nefrotski
sindrom je nastupio kod 2 pacijenta (0,5%) liječena protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI, ali ni kod jednog pacijenta koji je primao protokol
placebo/FOLFIRI. Jednom pacijentu sa proteinurijom i hipertenzijom
liječenom protokolom ZALTRAP/FOLFIRI je dijagnostikovana trombotička
mikroangiopatija (TMA). U svim placebom kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima faze III (populacija sa kolorektalnim karcinomom,
karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidenca nefrotskog sindroma
iznosila je 0,5% kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i 0,1% kod
pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Neutropenija i neutropenijske komplikacije

U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC-om neutropenija (svih
stepena) je prijavljena kod 67,8% pacijenata liječenih protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI i kod 56,3% pacijenata koji su primali protokol
placebo/FOLFIRI. Neutropenija stepena 3‑4 primijećena je kod
36,7% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod
29,5% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Najčešća
neutropenijska komplikacija stepena 3‑4 bila je febrilna neutropenija,
koja se javila u 4,3% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i
kod 1,7% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI.
Neutropenijska infekcija/sepsa stepena 3‑4 javila se kod 1,5% pacijenata
liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 1,2% pacijenata koji su
primali protokol placebo/FOLFIRI (vidjeti dio 4.4).

Infekcije

Infekcije su se češće javljale kod pacijenata liječenih protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI (svi stepeni: 46,2%; stepen 3‑4: 12,3%) nego kod
pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI (svi stepeni: 32,7%;
stepen 3‑4: 6,9%), uključujući infekciju mokraćnih puteva,
nazofaringitis, infekciju gornjih disajnih puteva, upalu pluća,
infekciju na mjestu katetera i infekciju zuba.

Proliv i dehidracija

U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC‑om proliv (svih stepena)
je primijećen kod 69,2% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI
i kod 56,5% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI.
Dehidracija (svih stepena) je primijećena kod 9,0% pacijenata liječenih
protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 3,0% pacijenata koji su primali
protokol placebo/FOLFIRI. Proliv stepena 3‑4 prijavljen je kod
19,3% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod
7,8% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Dehidracija
stepena 3‑4 prijavljena je kod 4,3% pacijenata liječenih protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI i kod 1,3% pacijenata koji su primali protokol
placebo/FOLFIRI (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti

U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC‑om teške reakcije
preosjetljivosti prijavljene su kod 0,3% pacijenata liječenih protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI i kod 0,5% pacijenata koji su primali protokol
placebo/FOLFIRI (vidjeti dio 4.4).

Otežano zarastanje rana

Liječenje lijekom ZALTRAP može otežati zarastanje rana (popuštanje
šavova rane, anastomotski iscjedak). U pivotalnom ispitivanju kod
pacijenata sa MCRC‑om otežano zarastanje rana bilo je prijavljeno kod
3 pacijenta (0,5%) liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod
5 pacijenata (0,8%) koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Otežano
zarastanje rana stepena 3 prijavljeno je kod 2 pacijenta (0,3%) liječena
protokolom ZALTRAP/FOLFIRI, ali ni kod jednog pacijenta koji je primao
protokol placebo/FOLFIRI. U svim placebom kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima faze III (populacije sa kolorektalnim karcinomom,

karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidenca otežanog zarastanja
rana (svih stepena) iznosila je 0,5% kod pacijenata liječenih lijekom
ZALTRAP i 0,4% kod pacijenata koji su primali placebo. Otežano
zarastanje rana stepena 3‑4 javilo se kod 0,2% pacijenata liječenih
lijekom ZALTRAP, ali ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo
(vidjeti dio 4.4).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

PRES nije prijavljen u pivotalnom ispitivanju faze III u kojem su
učestvovali pacijenti s MCRC‑om. U drugim je ispitivanjima PRES
prijavljen kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP u monoterapiji
(0,5%) i u kombinaciji sa drugim hemoterapijama (vidjeti dio 4.4).

Dodatna neželjena dejstva i laboratorijska odstupanja (svih stepena)
prijavljena u ≥ 5% više pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI
nego pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI

Sljedeća neželjena dejstva i laboratorijska odstupanja (svih stepena)
prijavljena su kod ≥ 5% više pacijenata liječenih protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI nego pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI
(prema opadajućoj učestalosti): leukopenija (svi stepeni: 78,3% prema
72,4%; stepen 3‑4: 15,6% prema 12,2%), povišene vrijednosti AST-a (svi
stepeni: 57,5% prema 50,2%; stepen 3‑4: 3,1% prema 1,7%), stomatitis
(svi stepeni: 50,1% prema 32,9%; stepen 3‑4: 12,8% prema 4,6%), umor
(svi stepeni: 47,8% prema 39,0%; stepen 3‑4: 12,6% prema 7,8%),
trombocitopenija (svi stepeni: 47,4% prema 33,8%; stepen 3‑4: 3,3% prema
1,7%), povišene vrijednosti ALT‑a (svi stepeni: 47,3% prema 37,1%;
stepen 3‑4: 2,7% prema 2,2%), smanjen apetit (svi stepeni: 31,9% prema
23,8%; stepen 3‑4: 3,4% prema 1,8%), gubitak tjelesne mase (svi stepeni:
31,9% prema 14,4%; stepen 3‑4: 2,6% prema 0,8%), disfonija (svi stepeni:
25,4% prema 3,3%; stepen 3‑4: 0,5% prema 0), glavobolja (svi stepeni:
22,3% prema 8,8%; stepen 3‑4: 1,6% prema 0,3%), astenija (svi stepeni:
18,3% prema 13,2%; stepen 3‑4: 5,1% prema 3,0%), sindrom
palmarno‑plantarne eritrodizestezije (svi stepeni: 11,0% prema 4,3%;
stepen 3‑4: 2,8% prema 0,5%) hiperpigmentacija kože (svi stepeni: 8,2%
prema 2,8%; stepen 3‑4: 0 prema 0).

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbjednost primjene u pedijatrijskoj populaciji.

Druge specijalne populacije

Starije osobe

Od 611 pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI u pivotalnom
ispitivanju kod pacijenata sa MCRC-om, njih 172 (28,2%) bila su starosti
≥ 65 i < 75 godina, a 33 pacijenta (5,4%) bila su starosti od
≥ 75 godina. Kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) može postojati veća
vjerovatnoća za pojavu neželjenog dejstva. Incidenca proliva, omaglice,
astenije, gubitka tjelesne mase i dehidracije bila je ≥ 5% veća kod
starijih nego kod mlađih pacijenata. Starije pacijente treba pažljivo
pratiti zbog moguće pojave proliva i dehidratacije (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U tri placebom kontrolisana ispitivanja faze III neželjena dejstva kod
pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP koji su na početku lečenja imali
blago oštećenje bubrežne funkcije (N=352) upoređivane su sa neželjenim
dejstvima primijećenima kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom
(N=642). Lijekom ZALTRAP liječen je mali broj pacijenata koji su na
početku liječenja imali umjereno/teško oštećenje bubrežne funkcije
(N=49). Kod tih pacijenata događaji nevezani za bubrege su u načelu bili
uporedivi između pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije i onih sa
normalnom bubrežnom funkcijom, izuzevši > 10% veću incidenciju
dehidratacije (svih stepena) (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Kao i svi terapijski proteini, ZALTRAP može imati imunogeno djelovanje.

Ukupno je u svim onkološkim kliničkim ispitivanjima u titraciji
antitijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) primijećena
podjednaka incidenca odgovora s niskim titrom antitijela na lijek (nakon
početka ispitivanja) i kod pacijenata koji su primali placebo i kod
pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP (3,3% prema 3,8%). Odgovor s
visokim titrom antitijela na aflibercept nije utvrđen ni kod jednoga
pacijenta. Sedamnaest (17) pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP (1,6%) i
dva (2) pacijenta koja su primala placebo takođe su imali pozitivan
nalaz testa na neutralizirajuća antitijela. U pivotalnom ispitivanju kod
pacijenata sa MCRC‑om pozitivni odgovori u ADA testu primijećeni su u
većem broju kod pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI
[18/526 (3,4%)] nego kod onih liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI
[8/521 (1,5%)]. U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC‑om
pozitivni nalazi testa na neutralizirajuća antitijela takođe su
primijećeni u većem broju kod pacijenata koji su primali protokol
placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] nego kod onih liječenih protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Nije primijećen efekat na
farmakokinetički profil aflibercepta kod pacijenata sa pozitivnim
nalazom testa imunogenosti.

S obzirom na slične rezultate ADA testa kod pacijenata koji primaju
placebo ili ZALTRAP, stvarna incidenca imunogenosti kod primjene lijeka
ZALTRAP utemeljena na tim testovima vjerovatno je precijenjena.

Podaci o imunogenosti uveliko zavise od osjetljivosti i specifičnosti
testa. Osim toga, na primijećenu incidencu pozitivnih nalaza testa na
antitijela može uticati nekoliko činilaca, uključujući rukovanje
uzorkom, vrijeme prikupljanja uzorka, istovremeno primijenjene ljekove i
osnovnu bolest. Iz tog razloga upoređivanje incidence antitijela na
ZALTRAP sa incidencom antitijela na druge ljekove može navesti na
pogrešan put.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Nema podataka o bezbjednosti aflibercepta primijenjenog u dozama višima
od 7 mg/kg svake 2 nedjelje ili 9 mg/kg svake 3 nedjelje. Najčešće
prijavljena neželjena dejstva pri tim dozama slična su neželjenim
dejstvima primijećenim kod primjene terapijske doze.

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje lijekom ZALTRAP. Slučajeve
predoziranja treba zbrinuti uvođenjem odgovarajućih suportivnih mjera,
osobito kad je u pitanju praćenje i liječenje hipertenzije i
proteinurije. Pacijent mora ostati pod strogim medicinskim nadzorom kako
bi se uočila moguća neželjena dejstva (vidjeti dio 4.8).

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, ostali antineoplastici

ATC kod: L01XX44

Mehanizam djelovanja

Vaskularni endotelni faktor rasta A i B (engl. vascular endothelial
growth factor A and B, VEGF‑A, VEGF‑B) i placentarni faktor rasta (engl.
placental growth factor, PlGF) su članovi VEGF porodice angiogenih
faktora koji mogu djelovati kao snažni faktori mitogene, hemotaktične i
vaskularne propustljivosti za endotelne ćelije. VEGF‑A djeluje putem
dvaju receptorskih tirozin kinaza, VEGFR‑1 i VEGFR‑2, koje se nalaze na
površini endotelnih ćelija. PlGF i VEGF‑B vežu se samo za VEGFR‑1, koji
se takođe nalazi na površini leukocita. Ako VEGF‑A previše aktivira te
receptore, može doći do patološke neovaskularizacije i prekomjerne
vaskularne propustljivosti. PlGF se takođe povezuje sa patološkom
neovaskularizacijom i uključivanjem inflamatornih ćelija u tumore.

Aflibercept, u naučnoj literaturi poznat i kao VEGF TRAP, je
rekombinantni fuzijski protein koji se sastoji od djelova vanćelijskih
domena humanih VEGF receptora 1 i 2 koji su spojeni za dio Fc humanog
IgG1 i koji na sebe vezuju VEGF. Aflibercept se proizvodi rekombinantnom
DNK tehnologijom na ekspresijskom sistemu ćelija sisara K-1 iz jajnika
kineskog hrčka (CHO). Aflibercept je dimerni glikoprotein proteinske
molekularne mase 97 kilodaltona (kDa), a sadrži glikozilaciju koja čini
dodatnih 15% ukupne molekulske mase, pa ukupna molekulska masa iznosi
115 kDa.

Aflibercept djeluje kao topljivi lažni receptor koji se veže za VEGF‑A
sa većim afinitetom nego njegovi prirodni receptori, a veže se i za
povezane ligande PlGH i VEGF‑B. Djelujući kao zamka za ligande,
aflibercept sprečava vezanje endogenih liganada za njima srodne
receptore i tako blokira signalizaciju posredovanu receptorima.

Aflibercept blokira aktivaciju VEGF receptora i proliferaciju endotelnih
ćelija i tako inhibira rast novih krvnih sudova koje tumore snabdijevaju
kiseonikom i hranljivim materijama.

Aflibercept se veže za humani VEGF‑A (konstanta ravnoteže disocijacije
K_(D) od 0,5 pM za VEGF‑A₁₆₅ i 0,36 pM za VEGF‑A₁₂₁), humani PlGF (K_(D)
od 39 pM za PlGF‑2) i humani VEGF‑B (K_(D) od 1,92 pM) i tako stvara
stabilan, inertan kompleks koji nema mjerljivu biološku aktivnost.

Farmakodinamsko dejstvo

Primjena aflibercepta kod miševa sa ksenotransplantacijskim i
alotransplantacijskim tumorima inhibirala je rast različitih vrsta
karcinoma.

Klinička efikasnost i bezbijednost primjene

Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka ZALTRAP procijenjeni su u
randomizovanom, dvostruko sljepom, placebom kontrolisanom ispitivanju
kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su
prethodno bili liječeni terapijom na bazi oksaliplatina, uz ili bez
prethodne primjene bevacizumaba. Ukupno je 1226 pacijenata randomizovano
(1:1) da primaju ili ZALTRAP (N=612; 4 mg/kg u obliku jednosatne
intravenske infuzije primijenjene 1. dana) ili placebo (N=614) u
kombinaciji sa 5‑fluorouracilom i irinotekanom [FOLFIRI: intravenska
infuzija irinotekana u dozi od 180 mg/m² tokom 90 minuta i intravenska
infuzija folinske kiseline (dl racemska smješa) u dozi od 400 mg/m²
tokom 2 sata, koje se primjenjuju istovremeno kroz Y‑liniju 1. dana,
nakon čega slijedi intravenska bolusna injekcija 5‑FU u dozi od
400 mg/m², a zatim kontinuirana intravenska infuzija 5‑FU u dozi od
2400 mg/m² tokom 46 sati]. Ciklusi liječenja su u obje grupe ponavljani
svake 2 nedjelje. Pacijenti su liječeni do progresije bolesti ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda za efikasnost
bila je ukupno preživljavanje. Liječenje je dodijeljeno prema
stratifikaciji na osnovu ECOG statusa (0 prema 1 prema 2) i prethodnog
liječenja bevacizumabom (da ili ne).

Pacijenti su bili ravnomerno raspoređeni u grupe s obzirom na
demografske karakteristike (starost, rasa, ECOG status i status
prethodnog liječenja bevacizumabom). Medijana starosti 1226 pacijenata
randomizovanih u ispitivanju iznosila je 61 godinu, 58,6% ispitanika
bili su muškarci, u 97,8% pacijenata je početni ECOG status (engl.
performance status, PS) bio 0 ili 1, a u 2,2% pacijenata je početni ECOG
status bio 2. Od 1226 randomizovanih pacijenata, njih 89,4% koji su
primali protokol placebo/FOLFIRI i 90,2% liječenih protokolom
ZALTRAP/FOLFIRI prethodno je primalo kombinovanu hemoterapiju na bazi
oksaliplatina u metastatskim/uznapredovalim uslovima. Približno je
10% pacijenata (10,4% pacijenata koji su primali protokol
placebo/FOLFIRI i 9,8% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI)
prethodno primalo adjuvantnu hemoterapiju na bazi oksaliplatina, a
bolest im je napredovala tokom ili unutar 6 mjeseci nakon završetka
terapije. Protokoli na bazi oksaliplatina primjenjeni su u kombinaciji
sa bevacizumabom u 373 pacijenata (30,4%).

Ukupni rezultati efikasnosti za protokol ZALTRAP/FOLFIRI u poređenju sa
protokolom placebo/FOLFIRI sažeti su na Slici 1 i u Tabeli 2.

Slika 1 – Ukupno preživljavanje (mjeseci) – Kaplan-Meierove krive prema
ispitivanoj grupi – ITT populacija (populacija svih uključenih
pacijenata)

[]

Tabela 2 - Glavne mjere ishoda za efikasnost^(a) – ITT populacija

+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Placebo/FOLFIRI | ZALTRAP/FOLFIRI |
| | | |
| | (N=614) | (N=612) |
+:==================================+:========================+:========================+
| Ukupno preživljavanje (OS) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrtnih događaja, n (%) | 460 (74,9%) | 403 (65,8%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana ukupnog preživljavanja | 12,06 (11,07 do 13,08) | 13,50 (12,52 do 14,95) |
| (95% CI) (mjeseci) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stratifikovani procenat rizika | 0,817 (0,714 do 0,935) |
| (95% CI) | |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost stratifikovanog | 0,0032 |
| log-rang testa | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti (PFS)^(b) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja, n(%) | 454 (73,9%) | 393 (64,2%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS-a (95% CI) | 4,67 (4,21 do 5,36) | 6,90 (6,51 do 7,20) |
| (mjeseci) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stratifikovani procenat rizika | 0,758 (0,661 do 0,869) |
| (95% CI) | |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrednost stratifikovanog | 0,00007 |
| log-rang testa | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora (CR+PR) | 11,1 (8,5 do 13,8) | 19,8 (16,4 do 23,2) |
| (95% CI) (%)^(c) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p‑vrijednost stratifikovanog | 0,0001 |
| Cochran-Mantel-Haenszelovog | |
| testa | |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| ^(a) Stratifikovano na osnovu ECOG statusa (0 prema 1 prema 2) i prethodnog liječenja |
| bevacizumabom (da prema ne). |
| |
| ^(b) PFS (na osnovu ocjene tumora prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela |
| IRC): prag značajnosti iznosi 0,0001 |
| |
| ^(c) Ukupna stopa objektivnog odgovora prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela |
| IRC |
+---------------------------------------------------------------------------------------+

Sprovedene su analize za ukupno preživljavanje (engl. overall survival,
OS) i preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free
survival, PFS) prema faktorima stratifikacije. Kod pacijenata koji su
prethodno liječeni bevacizumabom prijavljen je brojčano niži efekat
liječenja protokolom ZALTRAP/FOLFIRI na OS nego kod pacijenata koji
prethodno nijesu bili izloženi bevacizumabu, ali nijesu pronađeni dokazi
heterogenosti efekta liječenja (test interakcije nije značajan).
Rezultati prema prethodnoj izloženosti bevacizumabu sažeti su u
Tabeli 3.

 

Tabela 3 - OS i FPS prema prethodnoj izloženosti bevacizumabu^(a) – ITT
populacija

+:------------------------------------+:------------------------+:------------------------+
| | Placebo/FOLFIRI | ZALTRAP/FOLFIRI |
| | | |
| | (N=614) | (N=612) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti prethodno liječeni | 187 (30,5%) | 186 (30,4%) |
| bevacizumabom (n (%)) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS-a (95% CI) (mjeseci) | 11,7 (9,96 do 13,77) | 12,5 (10,78 do 15,47) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat rizika (95% CI) | 0,862 (0,676 do 1,100) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji prethodno nijesu | 427 (69,5%) | 426 (69,6%) |
| liječeni bevacizumabom (n (%)) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS-a (95% CI) (mjeseci) | 12,4 (11,17 do 13,54) | 13,9 (12,72 do 15,64) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat rizika (95% CI) | 0,788 (0,671 do 0,925) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti prethodno liječeni | 187 (30,5%) | 186 (30,4%) |
| bevacizumabom (n (%)) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS-a (95% CI) (mjeseci) | 3,9 (3,02 do 4,30) | 6,7 (5,75 do 8,21) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat rizika (95% CI) | 0,661 (0,512 do 0,852) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji prethodno nijesu | 427 (69,5%) | 426 (69,6%) |
| liječeni bevacizumabom (n (%)) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS-a (95% CI) (mjeseci) | 5,4 (4,53 do 5,68) | 6,9 (6,37 do 7,20) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat rizika (95% CI) | 0,797 (0,679 do 0,936) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| ^(a) Određeno korišćenjem sistema interaktivnog govornog odziva (engl. Interactive |
| Voice Response System, IVRS) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+

Sprovedena je i analiza za OS i PFS prema ECOG statusu. Procenat rizika
(95% CI) za ukupno preživljavanje iznosio je 0,77 (0,64 do 0,93) za ECOG
status 0 i 0,87 (0,71 do 1,06) za ECOG status 1. Procenat rizika
(95% CI) preživljavanja bez progresije bolesti iznosio je 0,76 (0,63 do
0,91) za ECOG status 0 i 0,75 (0,61 do 0,92) za ECOG status 1.

U Tabeli 4 sažete su post-hoc analize kod pacijenata koji prethodno jesu
i kod onih koji prethodno nijesu primili terapiju bevacizumabom; u
analize nijesu bili uključeni pacijenti kod kojih je bolest
uznapredovala tokom ili unutar 6 mjeseci nakon adjuvantnog liječenja.

Tabela 4 - Post-hoc analize u koje nijesu bili uključeni adjuvantni
pacijenti^(a,b)

+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Placebo/FOLFIRI | ZALTRAP/FOLFIRI |
| | | |
| | (N=550) | (N=552) |
+:====================================+:========================+:========================+
| Pacijenti koji su prethodno primali | 179 (32,5%) | 177 (32,1%) |
| bevacizumab, izuzevši samo | | |
| adjuvantne pacijente (n (%)) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana ukupnog preživljavanja | 11,7 (9,66 do 13,27) | 13,8 (11,01 do 15,87) |
| (95% CI) (mjeseci) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat rizika (95% CI) | 0,812 (0,634 do 1,042) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS-a (95% CI) (mjeseci) | 3,9 (3,02 do 4,30) | 6,7 (5,72 do 8,21) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat rizika (95% CI) | 0,645 (0,498 do 0,835) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji prethodno nijesu | 371 (67,5%) | 375 (67,9%) |
| primali bevacizumab, izuzevši samo | | |
| adjuvantne pacijente (n (%)) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana ukupnog preživljavanja | 12,4 (11,17 do 13,54) | 13,7 (12,71 do 16,03) |
| (95% CI) (mjeseci) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat rizika (95% CI) | 0,766 (0,645 do 0,908) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS-a (95% CI) (mjeseci) | 5,3 (4,50 do 5,55) | 6,9 (6,24 do 7,20) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat rizika (95% CI) | 0,777 (0,655 do 0,921) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| ^(a) Određeno korišćenjem sistema interaktivnog govornog odziva (engl. Interactive |
| Voice Response System, IVRS) |
| |
| ^(b) Ukupno preživljavanje u ITT populaciji, izuzevši pacijente u kojih je bolest |
| uznapredovala tokom ili unutar 6 mjeseci nakon adjuvantnog liječenja, ukazalo je na |
| procenat rizika (95% CI) od 0,78 (0,68 do 0,90) [medijana OS-a (95% CI) uz |
| placebo/FOLFIRI iznosla je 11,9 mjeseci (10,88 do 13,01), a uz ZALTRAP/FOLFIRI |
| 13,8 mjeseci (12,68 do 15,44)] |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+

Analize ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti u
ostalim podgrupama prema starosti (< 65; ≥ 65), polu, prisutnosti
metastaza samo u jetri, hipertenziji u anamnezi i broju zahvaćenih
organa ukazale su na bolji efekat liječenja protokolom ZALTRAP/FOLFIRI
nego protokolom placebo/FOLFIRI.

U analizi ukupnog preživljavanja po podgrupama, u populaciji pacijenata
starosti od < 65 godina i ≥ 65 godina koji su primili protokol
ZALTRAP/FOLFIRI primijećen je koristan efekat podjednak korisnom efektu
postignutom u cjelokupnoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lijekove je izuzela obavezu sprovođenja ispitivanja
lijeka ZALTRAP u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod
adenokarcinoma kolona i rektuma (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetička svojstva opisana u nastavku u velikoj su mjeri utvrđena
populacijskom farmakokinetičkom analizom podataka prikupljenih kod
1507 pacijenata sa različitim vrstama uznapredovalih malignih tumora.

Resorpcija

U pretkliničkim tumorskim modelima, biološki aktivne doze aflibercepta
bile su u korelaciji s dozama potrebnima za postizanje koncentracije
slobodnog aflibercepta u krvotoku koja bi bila veća od koncentracije
aflibercepta vezanog za VEGF. Koncentracije aflibercepta vezanog za VEGF
u krvotoku povećavaju se s dozom aflibercepta sve dok većina dostupnog
VEGF‑a nije vezana. Dalja povećanja doze aflibercepta dovela su do s
dozom povezanog povećanja koncentracije slobodnog aflibercepta u
krvotoku, ali samo do malog dodatnog povećanja koncentracije
aflibercepta vezanog za VEGF.

Kod pacijenata se ZALTRAP primjenjuje u intravenskoj dozi od 4 mg/kg
svake dvije nedjelje, pri čemu se u krvotoku postižu koncentracije
slobodnog aflibercepta veće od koncentracija aflibercepta vezanog za
VEGF.

Pri preporučenom režimu doziranja od 4 mg/kg svake dvije nedjelje,
koncentracije slobodnog aflibercepta do drugog ciklusa su dostigle
vrijednost približnu koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže, pri
čemu je kumulacija bila zanemarljiva (procenat kumulacije iznosio je 1,2
u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na prvu primjenu).

Distribucija

Volumen distribucije slobodnog aflibercepta u stanju dinamičke ravnoteže
iznosi približno 8 litara.

Biotransformacija

Budući da je aflibercept protein, nijesu sprovedena ispitivanja
metabolizma. Očekuje se razgradnja aflibercepta u malene peptide i
pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

Klirens slobodnog aflibercepta odvija se prvenstveno vezivanjem za
endogeni VEGF, pri čemu nastaje stabilan i neaktivan kompleks. Kao i kod
drugih velikih proteina, očekuje se sporiji klirens slobodnog i vezanog
aflibercepta drugim bioloških mehanizmima, poput proteolitičkog
katabolizma.

Pri dozama većima od 2 mg/kg klirens slobodnog aflibercepta iznosio je
približno 1,0 l na dan, uz terminalno poluvrijeme eliminacije od 6 dana.

Proteini velike molekulske mase se ne izlučuju iz organizma putem
bubrega, pa se očekuje minimalno izlučivanje aflibercepta kroz bubrege.

Linearnost/nelinearnost

U skladu sa ciljno posredovanom dispozicijom lijeka, slobodni
aflibercept ima brži (nelinearni) klirens pri dozama manjim od 2 mg/kg,
što je vjerovatno posljedica visokog afiniteta vezivanja aflibercepta za
endogeni VEGF. Linearni klirens primijećen u rasponu doza od 2 do
9 mg/kg vjerovatno je posljedica nezasićenih bioloških mehanizama
eliminacije, poput proteinskog katabolizma.

Druge posebne populacije

Starije osobe

Starost nije uticala na farmakokinetiku slobodnog aflibercepta.

Rasa

U populacijskoj analizi nije primijećen uticaj rase.

Pol

Pol je bio najznačajnija kovarijanta kojom se mogla objasniti
interindividualna varijabilnost kada su u pitanju klirens i volumen
slobodnog aflibercepta; naime, kod muškaraca je klirens bio 15,5% veći,
a volumen distribucije 20,6% veći nego kod žena. Navedene razlike ne
utiču na izloženost zbog doziranja utemeljenog na tjelesnoj masi, pa
nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu pola.

Tjelesna masa

Tjelesna masa uticala je na klirens i volumen distribucije slobodnog
aflibercepta, pa je kod pacijenata tjelesne mase ≥ 100 kg izloženost
afliberceptu bila 29% veća.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu provedena formalna ispitivanja lijeka ZALTRAP kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi
podataka prikupljenih kod 1507 pacijenata sa različitim vrstama
uznapredovalih malignih tumora koji su primali ZALTRAP u kombinaciji sa
hemoterapijom ili bez nje, 63 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije
jetre (ukupni bilirubin > 1,0 x – 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost
AST-a) i 5 pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni
bilirubin > 1,5 x – 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) liječeno je
lijekom ZALTRAP. U tih pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre nije bilo dejstva na klirens aflibercepta. Nema dostupnih
podataka o primjeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(ukupni bilirubin > 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST‑a).

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu provedena formalna ispitivanja lijeka ZALTRAP kod pacijenata sa
oštećenjem bubrežne funkcije. Sprovedena je populacijska
farmakokinetička analiza podataka prikupljenih u 1507 pacijenata sa
različitim vrstama uznapredovalih malignih tumora koji su primali
ZALTRAP u kombinaciji sa hemoterapijom ili bez nje. Navedena je
populacija uključivala 549 pacijenata sa blagim oštećenjem bubrežne
funkcije (CL_(CR) između 50‑80 ml/min), 96 pacijenata sa umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije (CL_(CR) između 30‑50 ml/min) i
5 pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
(CL_(CR) < 30 ml/min). Ta populacijska farmakokinetička analiza nije
ukazala na značajne razlike u klirensu niti sistemskoj izloženosti (AUC)
slobodnom afliberceptu kod pacijenata sa umjerenim ili blagim oštećenjem
bubrežne funkcije pri dozi lijeka ZALTRAP od 4 mg/kg u poređenju sa
cjelokupnom ispitivanom populacijom. Zbog vrlo ograničenih dostupnih
podataka ne mogu se doneti zaključci o primjeni kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije. Kod malobrojnih pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije izloženost lijeku bila je slična onoj
primijećenoj kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Toksikologija i farmakologija kod životinja

Intravenska primjena aflibercepta kod makaki majmuna svakih nedjelju
dana/svake dvije nedjelje tokom najviše 6 mjeseci dovela je do promjene
na kostima (uticaj na ploču rasta te aksijalni i apendikularni kostur),
u nosnoj šupljini, na bubrezima, jajnicima i nadbubrežnoj žlezdi. Većina
nalaza povezanih s afliberceptom primijećena je pri najnižoj ispitivanoj
dozi pri kojoj je izloženost u plazmi slična onoj kod pacijenata kod
primjene terapijske doze. Većina efekata izazvanih afliberceptom povukla
se nakon razdoblja od 5 mjeseci bez primjene lijeka, osim nalaza na
kostima i u nosnoj šupljini. Za većinu se nalaza smatralo da su povezani
s farmakološkom aktivnošću aflibercepta.

Primijena aflibercepta prouzrokovala je otežano zarastanje rana u
kunića. U modelima dubokih ekscizijskih i incizijskih rana na koži
primjena aflibercepta smanjila je fibrozni odgovor, neovaskularizaciju,
epidermalnu

hiperplaziju/ponovnu epitelizaciju i otpornost na istezanje. Aflibercept
je povisio krvni pritisak kod normotenzivnih glodara.

Kancerogenost i mutagenost

Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se ocijenila kancerogenost ili
mutagenost aflibercepta.

Poremećaj plodnosti

Nijesu provedena posebna istraživanja na životinjama kojima bi se
ocjenio efekat aflibercepta na plodnost.

Međutim, rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza ukazuju na
to da bi aflibercept mogao poremetiti reproduktivnu funkciju i plodnost.
Kod polno zrelih ženki makaki majmuna pronađeni su dokazi inhibicije
funkcije jajnika i razvoja folikula. Kod tih životinja je takođe izostao
normalan menstrualni ciklus. Kod polno zrelih mužjaka makaki majmuna
primijećena je smanjena pokretljivost spermatozoida i povećana
incidencija morfoloških anomalija spermatozoida. Nije utvrđena granica
izloženosti pacijenata koja je povezana sa ovim efektom. Ti su se efekti
u potpunosti povukli nakon 8‑18 nedjelja nakon posljednje injekcije.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Pokazalo se da aflibercept ima embriotoksična i teratogena svojstva kada
se primjenjuje intravenski u skotnih ženki kunića svaka 3 dana tokom
razdoblja organogeneze (od 6. do 18. dana gestacije) pri dozama od
približno 1 do 15 puta većim od doze od 4 mg/kg svake 2 nedjelje
primjenjene kod ljudi. Primijećeni efekti uključivali su smanjenje
tjelesne mase majke, povećan broj resorpcija ploda kao i povećanu
incidenciju spoljnih, visceralnih i koštanih malformacija fetusa.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Saharoza,

natrijum hlorid,

natrijum citrat, dihidrat,

limunska kiselina, monohidrat,

polisorbat 20,

dinatrijum hidrogenfosfat, heptahidrat,

natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat,

natrijum hidroksid i/ili hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH),

voda za injekcije.

6.2. Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek ne smije se
miješati s drugim ljekovima ili rastvaračima, osim onih navedenih u
dijelu 6.6.

6.3. Rok upotrebe

Neotvorena bočica

3 godine

Nakon rastvaranja u infuzijskoj kesici

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 24 sata na temperaturi
od 2°C do 8°C i tokom 8 sati na temperaturi od 25°C.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju se mora odmah
primijeniti.

Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja do primjene lijeka
su odgovornost korisnika. Razblaženi lijek ne bi se smio čuvati duže od
24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je razrjeđivanje
sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon rastvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

- 4 ml koncentrata u providnoj bočici volumena 5 ml od borosilikatnog
stakla (tip I), zatvorena čepom sa ivicom koji ima "flip-off" kapicu i
ubačen obloženi zaštitni disk. Pakovanje od 1 bočice.

- 8 ml koncentrata u providnoj bočici volumena 10 ml od borosilikatnog
stakla (tip I), zatvorena čepom sa ivicom koji ima "flip-off" kapicu i
ubačen obloženi zaštitni disk. Pakovanje od 1 bočice.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

ZALTRAP je sterilni apirogeni koncentrat koji ne sadrži konzervanse, pa
rastvor za infuziju mora pripremiti zdravstveni radnik uz korišćenje
procedura za sigurno rukovanje i aseptičke tehnike.

Pri rukovanju lijekom ZALTRAP neophodan je oprez, a u obzir treba uzeti
mjere zaštite od kontaminacije, ličnu zaštitnu opremu (npr. rukavice) i
postupke pripreme.

Priprema rastvora za infuziju

- Prije upotrebe vizuelno pregledajte bočicu lijeka ZALTRAP. Koncentrat
za rastvor mora biti bistar i ne smije da sadrži čestice.

- Na osnovu doze koja je potrebna za pacijenta izvucite odgovarajuću
zapreminu koncentrata lijeka ZALTRAP iz bočice. Za pripremu rastvora
za infuziju možda će biti potrebno više od jedne bočice.

- Razblažite lijek do željenog volumena za primjenu miješanjem sa
9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida ili rastvorom glukoze za
infuziju (5%). Koncentracija pripremljenog rastvora lijeka ZALTRAP za
intravensku infuziju mora se kretati u rasponu od 0,6 mg/ml do 8 mg/ml
aflibercepta.

- Moraju se koristiti infuzijske kesice od PVC s DEHP ili poliolefinske
infuzijske kesice.

- Razblaženi rastvor treba vizuelno pregledati prije primjene kako bi se
utvrdilo sadrži li čestice i da li je došlo do promjene boje. Ako se
utvrdi promjena boje ili prisutnost čestica, pripremljen rastvor treba
baciti.

- Bočica lijeka ZALTRAP namijenjena je za jednokratnu upotrebu. Ne smije
se ponovo igla ubacivati u bočicu nakon prvog probijanja zaštitnog
čepa. Neupotrijebljeni koncentrat se mora baciti.

Primjena rastvora za infuziju

Razblaženi rastvor lijeka ZALTRAP mora se primijeniti pomoću setova za
infuziju koji sadrže polietersulfonski filter veličine 0,2 mikrona.

Setovi za infuziju moraju biti napravljeni od jednog od sljedećih
materijala:

• polivinilhlorida (PVC) koji sadrži bis(2-etilheksil) ftalat (DEHP)

• PVC bez DEHP koji sadrži trioktil trimelitat (TOTM)

• polipropilena

• polietilenom obloženog PVC

• poliuretana

Ne smiju se primjenjivati filteri napravljeni od polivinilidenfluorida
(PVDF) ili najlona.

Odlaganje

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa
lokalnim propisima.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

7. NOSILAC DOZVOLE

sanofi-aventis d.s.d.

Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114

81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE

Zaltrap®, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1x4ml:
2030/15/164 - 5888

Zaltrap®, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1x8ml:
2030/15/165 - 5889

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE

Zaltrap®, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1x4ml:
11.05.2015. godine

Zaltrap®, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1x8ml:
11.05.2015. godine

10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Maj, 2015.