Zalasta uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Zalasta, 5 mg, tableta
Zalasta, 10 mg, tableta
INN: olanzapin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 5 mg ili 10 mg olanzapina.
+:-------:+:-----------------------+:----------------------------------+
| laktoza | tablete od 5 mg | tablete od 10 mg |
| +------------------------+-----------------------------------+
| | 80,9 mg | 161,8 mg |
+---------+------------------------+-----------------------------------+
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Tablete od 5 mg: okrugle, lagano izbočene, svijetlo žute boje s mogućim
pojedinačnim žutim tačkama i natpisom 5.
Tablete od 10 mg: okrugle, lagano izbočene, svijetlo žute boje s mogućim
pojedinačnim žutim tačkama i natpisom 10.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Odrasli
Olanzapin je namijenjen za liječenje šizofrenije.
Olanzapin je djelotvoran u održavanju kliničkog poboljšanja tokom
kontinuirane terapije kod pacijenata koji su dobro reagovali na početno
liječenje.
Namijenjen je za liječenje srednje teške do teške manične epizode.
Olanzapin je indikovan za prevenciju recidiva kod pacijenata sa
bipolarnim poremećajem koji su dobro reagovali na liječenje olanzapinom
u maničnoj epizodi bolesti. (pogledajte poglavlje 5.1).
2. Doziranje i način primjene
Odrasli
Šizofrenija: Preporučena početna doza olanzapina je 10 mg na dan.
Manična epizoda: Početna doza je 15 mg kao pojedinačna dnevna doza u
monoterapiji ili 10 mg dnevno u kombinovanoj terapiji (pogledajte
poglavlje 5.1)
Prevencija recidiva bipolarnog poremećaja: Preporučena početna doza je
10 mg na dan. Za pacijente koji su već primili olanzapin za liječenje
manične epizode, istom dozom provodi se kontinuirana terapija za
sprečavanje recidiva.
Dođe li do nove manične, miješane ili depresivne epizode, liječenje
olanzapinom treba nastaviti (ako je potrebno uz prilagođavanje doze), uz
dodatnu terapiju za liječenje simptoma poremećaja raspoloženja kad je
klinički indikovano.
Tokom liječenja šizofrenije, manične epizode i sprečavanja recidiva
bipolarnog poremećaja, dnevno doziranje mora se postepeno prilagoditi na
temelju kliničkog statusa, u rasponu od 5 – 20 mg na dan. Povećanje doze
iznad preporučene početne doze preporučuje se samo nakon odgovarajuće
kliničke procjene i uopšte u intervalima koji ne bi smjeli biti kraći od
24 sata.
Budući da hrana ne utiče na njegovu apsorpciju, olanzapin se može dati
nezavisno od obroka. Kod prestanka davanja olanzapina, dozu treba
postepeno smanjivati.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Iako se niža početna doza (5 mg/dan) rutinski ne propisuje za pacijenata
od 65 godina ili starije, treba je uvesti kad to zahtijevaju klinički
faktori (pogledajte poglavlje 4.4)
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega
Za takve pacijente potrebno je odrediti nižu početnu dozu (5 mg). U
slučaju umjerene insuficijencije jetre (ciroza, Child-Pugh klasifikacija
A ili B), početna doza treba biti 5 mg, a povećava se samo uz oprez.
Pušači
Početnu dozu i raspon doza za pušače ne treba rutinski mijenjati u
odnosu na doze za nepušače. Metabolizam olanzapina može biti indukovan
pušenjem. Preporučuje se klinički nadzor i po potrebi se može razmotriti
povećanje doze olanzapina (pogledajte poglavlje 4.5).
Potrebno je razmotriti mogućnost smanjenja početne doze kad je prisutno
više od jednog faktora koji mogu usporiti metabolizam (ženski pol,
starije životno doba, nepušač). Kad je indikovano, povećanje doze kod
takvih pacijenata treba sprovoditi na uobičajeni način.
(Pogledajte poglavlja 4.5 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se davanje olanzapina djeci i adolescentima mlađim od 18
godina, zbog manjka podataka o bezbjednosti i efikasnosti. Primijećen je
veći porast tjelesne težine, veće promjene lipida i prolaktina u
kratkotrajnim studijama s bolesnicima mlađe generacije nego u studijama
s odraslim bolesnicima (pogledajte poglavlja 4.4, 4.8. 5.1 i 5.2).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu.
Pacijenti s poznatim rizikom za glaukom uskog ugla.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Za poboljšanje pacijentovog kliničkog stanja tokom liječenja
antipsihoticima potrebno je nekoliko dana do nekoliko nedjelja. Za to
vrijeme treba pažljivo pratiti pacijenata.
Poremećaj ponašanja i/ili psihoza povezanih s demencijom
Olanzapin nije namijenjen liječenju poremećaja ponašanja i/ili psihoza
povezanih s demencijom te se ne preporučuje njegova primjena kod tih
pacijenata zbog rizika cerebrovaskulamog događaja i povećane smrtnosti.
U kliničkim ispitivanjima uz kontrolu placebom (u trajanju od 6-12
nedjelja) kod starijih pacijenata (prosječna starost 78 godina) sa
psihozama i/ili poremećajima ponašanja zbog demencije, mortalitet je bio
dvostruko veći u grupi pacijenata koja je primala olanzapin nego kod
pacijenata koji su primali placebo (3,5 % prema 1,5 %).
Do veće incidencije smrti nije došlo zbog doze olanzapina (prosječna
dnevna doza 4,4 mg) niti zbog trajanja liječenja. Rizični faktori koji
mogu djelovati predisponirajuće na povećanu smrtnost kod tih pacijenata
uključuju starost > 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i
dehidraciju, pulmonalno stanje (npr. pneumonija, sa ili bez aspiracije)
ili istovremenu primjenu benzodiazepina. Međutim, veća učestalost
smrtnih ishoda kod pacijenata liječenih olanzapinom u odnosu na one koji
su primali placebo bila je nezavisna od navedenih rizičnih faktora.
U istim kliničkim ispitivanjima zabilježeni su nepoželjni
cerebrovaskularni događaji (CVAE, npr. moždani udar, tranzitorni
ishemični napad) uključujući i smrtne ishode. Kod pacijenata liječenih
olanzapinom, incidencija CVAE bila je trostruko veća u upoređenju s
bolesnicima koji su dobijali placebo (1,3 % vs. 0,4 %). Svi bolesnici,
oni koji su liječeni olanzapinom kao i oni koji su primali placebo, a
kod kojih je došlo do cerebrovaskularnog događaja imali su
preegzistentne faktore rizika. Starost >75 godina te vaskularni/miješani
tip demencije prepoznati su kao faktori rizika za CVAE u liječenju
olanzapinom. U spomenutim kliničkim ispitivanjima, djelotvornost
olanzapina nije dokazana.
Parkinsonova bolest
Kod pacijenata s Parkinsonovom bolesti ne preporučuje se upotreba
olanzapina u liječenju psihoza zbog dopaminskih agonista. U kliničkim
ispitivanjima izvještavali su o pogoršanju simptomatologije Parkinsonove
bolesti veoma često i češće nego uz primjenu placeba (pogledajte
poglavlje 4.8). Olanzapin se nije pokazao djelotvornijim od placeba u
liječenju psihotičkih simptoma. U tim ispitivanjima su bolesnici
najprije stabilizovani najmanjom djelotvornom dozom antiparkinsonika
(dopaminskih agonista), potom su tokom cijelog ispitivanja uzimali isti
antiparkinsonik u istoj dozi. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg na
dan i prema procjeni ispitivača titracijom povećana do najviše 15 mg na
dan.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
NMS je stanje potencijalno opasno za život koje se povezuje s primjenom
antipsihotičkih lijekova. Rijetko su izvještavali o slučajevima NMS-a
kod onih koji su ih primali zajedno s olanzapinom. Klinički znakovi
NMS-a su povišena tjelesna temperatura, rigidnost mišića, promijenjeno
duševno stanje i očigledna nestabilnost autonomnog nervnog sistema
(nepravilan puls ili krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i srčane
aritmije). Dodatni znakovi mogu biti povećana koncentracija
kreatinfosfokinaze, mioglobinurija (rabdomioliza) i akutno zatajenje
bubrega. Ako se kod pacijenata razviju znakovi i simptomi koji ukazuju
na NMS ili je prisutna neobjašnjiva temperatura bez dodatne kliničke
manifestacije NMS-a, sve antipsihotike treba ukinuti, uključujući i
olanzapin.
Hiperglikemija i šećerna bolest
Rijetki su izvještaji o hiperglikemiji i/ili razvoju ili pogoršanju
šećerne bolesti, povremeno s ketoacidozom ili komom, uključujući i
nekoliko smrtnih ishoda (pogledajte poglavlje 4.8). U nekim slučajevima
je prijavljeno prethodno povećanje tjelesne težine koje može biti
predisponirajući faktor. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje u
skladu s prihvaćenim smjernicama antipsihotičkog liječenja, npr.
određivanje početne vrijednosti glukoze u krvi, 12 nedjelja nakon
početka liječenja olanzapinom te zatim godišnje. Pacijente koji se
liječe bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek Zalasta, treba
pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su
polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa
dijabetesom kao i one s visokim rizikom za razvoj dijabetesa treba
redovno pratiti zbog pogoršanja kontrolnih vrijednosti glukoze. Tjelesnu
težinu treba redovno mjeriti, npr. referentnu vrijednost, 4,8 i 12
nedjelja nakon početka liječenja olanzapinom te zatim tromjesečno.
Promjene nivoa lipida
Nepoželjne promjene nivoa lipida primijećene su kod pacijenata liječenih
olanzapinom u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (pogledajte
poglavlje 4.8). Promjene nivoa lipida treba liječiti, posebno kod
pacijenata s dislipidemijom ili rizikom razvoja poremećaja lipida.
Bolesnicima liječenim antipsihoticima, uključujući i lijek Zalasta, nivo
lipida treba redovno pratiti u skladu sa smjernicama za liječenje
psihoza, npr. referentnu vrijednost, 12 nedjelja nakon početka liječenja
olanzapinom i svakih 5 godina.
Antikolinergička aktivnost
Iako je olanzapin in vitro djelovao antikolinergički, iskustva u
kliničkim ispitivanjima pokazala su rijetku incidenciju događaja
povezanih s tom aktivnosti. Budući da su klinička iskustva s olanzapinom
kod pacijenata s istovremenom bolesti ograničena, savjetuje se oprez kod
propisivanja lijeka bolesnicima s hipertrofijom prostate ili
paralitičkim ileusom i time povezanim stanjima.
Funkcija jetre
Povremeno je zapažen prolazni, asimptomatski porast jetrenih
aminotransferaza, ALT, AST, posebno na početku liječenja. Potreban je
oprez i dalje praćenje pacijenata s povišenim ALT i/ili AST, pacijenata
sa znacima i simptomima narušene funkcije jetre, pacijenata s već
postojećim stanjima koja mogu ograničiti jetrenu funkcijsku rezervu i
pacijenata koji su liječeni potencijalno hepatotoksičnim lijekovima.
Dođe li tokom liječenja do porasta ALT i/ili AST, pacijenata treba
pratiti i razmotriti mogućnost smanjivanja doze. Liječenje olanzapinom
treba prekinuti u slučajevima kad je dijagnostikovan hepatitis
(uključujući hepatocelularnu, holestatsku ili mješovitu upalu jetre).
Neutropenija
Oprez je potreban kod pacijenata s niskim brojem leukocita i/ili
neutrofila iz bilo kojeg razloga, kod pacijenata koji uzimaju lijekove
koji izazivaju neutropeniju, kod pacijenata s anamnezom
supresije/toksičnosti koštane srži uzrokovane lijekovima, kod pacijenata
sa supresijom koštane srži prouzrokovane istovremenom bolešću, radio
terapijom ili hemoterapijom i kod pacijenata s hipereozinofilnim
stanjima ili mijeloproliferativnom bolešću. Neutropenija je često
zabilježena kod istovremene primjene olanzapina i valproata (pogledajte
poglavlje 4.8).
Prekid liječenja
Rijetko ((≥ 0.01 % i < 0,01 %) su izvještavali o akutnim simptomima
poput znojenja, nesanice, tremora, anksioznosti, mučnine ili povraćanja
kad je naglo prekinuto davanje olanzapina.
QT-interval
U kliničkim ispitivanjima, klinički značajno QTc produženje (Fridericia
QT correction [QTcF] ≥500 milisekunda [msec] u bilo koje vrijeme nakon
početka ispitivanja, bilo je kod pacijenata s početnom vrijednosti QTcF
< 500 msec) i liječenih olanzapinom, povremeno (0,1 % do 1 %), bez
signifikantnih razlika u srčanim incidentima u upoređenju s onima koji
su primali placebo. Zato olanzapin, kao i druge antipsihotike, treba
oprezno propisivati s lijekovima za koje je poznato da produžuju
QT-interval, posebno starijim bolesnicima, bolesnicima s urođenim
sindromom dugog QT-intervala, kongestivnim srčanim zatajivanjem, srčanom
hipertrofijom, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom.
Tromboembolija
Povremeno (≥ 0,1 % i < 1 %) su izvještavali o vezi između liječenja
olanzapinom i venske tromboembolije. Još nije ustanovljena uzročna
povezanost između pojave venske tromboembolije i liječenja olanzapinom.
Budući da su kod pacijenata sa šizofrenijom često prisutni faktori
rizika za nastanak tromboembolije, kao što je npr. imobilizacija
pacijenata, potrebno je utvrditi njihovo prisustvo i poduzeti sve
preventivne mjere.
Opšta aktivnost centralnog nervnog sistema (CNS)
Uzimajući u obzir primarno djelovanje olanzapina na centralni nervni
sistem (CNS), potreban je dodatan oprez kad se olanzapin uzima u
kombinaciji s drugim lijekovima koji imaju centralno dejstvo,
uključujući i alkohol. Budući da in vitro pokazuje dopaminsko
antagonističko djelovanje, olanzapin može djelovati antagonistički na
direktne i indirektne agoniste dopamina.
Konvulzije
Olanzapin se treba primjenjivati oprezno kod pacijenata koji u anamnezi
imaju konvulzije ili su podložni faktorima koji mogu sniziti prag za
njihov nastanak. Rijetko su izvještavali o konvulzijama kod pacijenata
liječenih olanzapinom. U većini slučajeva radilo se o konvulzijama u
anamnezi ili faktorima rizika za konvulzije.
Tardivna diskinezija
U komparativnim ispitivanjima koja su trajala jednu godinu ili manje,
olanzapin je povezivan sa značajno manjom incidencijom tardivne
diskinezije koju je trebalo liječiti. Budući da rizik za pojavu tardivne
diskinezije raste s dužinom primjene lijeka, potrebno je razmotriti
mogućnost smanjenja doze ili prekida uzimanja lijeka ako se kod
pacijenata koji se liječi olanzapinom pojave znakovi ili simptomi
tardivne diskinezije. Simptomi tardivne diskinezije mogu se vremenom
pogoršati te pojaviti čak i nakon prekida liječenja.
Ortostatska hipotenzija
U kliničkim ispitivanjima s olanzapinom, posturalna hipotenzija je
rijetko zabilježena kod starijih pacijenata. Kao i kod drugih
antipsihotika, preporučuje se periodičko mjerenje krvnog pritiska kod
pacijenata starijih od 65 godina.
Nagla srčana smrt
Postmarketintiški podaci o olanzapinu govore o slučajevima nagle srčane
smrti kod pacijenata liječenih olanzapinom. U retrospektivnoj
opservacijskoj kohortnoj studiji, rizik od pretpostavljene nagle srčane
smrti bio je otprilike dvostruko veći kod pacijenata koji su uzimali
olanzapin od onih koji nisu uzimali antipsihotike. U ispitivanju je
rizik zbog olanzapina bio uporediv s rizikom kod atipičnih
antipsihotika, uključenih u zajedničku analizu.
Pedijatrijska populacija
Olanzapin nije namijenjen za upotrebu u liječenju djece i adolescenata.
Klinička ispitivanja s bolesnicima starosti od 13 - 17 godina pokazala
su različita neželjena dejstva, uključujući porast tjelesne mase,
promjene metaboličkih parametara i povećanje nivoa prolaktina
(pogledajte poglavlja 4.8 i 5.1).
Posebne informacije o nekim sastojcima lijeka
Zalasta tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkom nasljednom
intolerancijom na galaktozu, Lappovim oblikom smanjene aktivnosti
laktaze ili malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju uzimati ovaj
lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja na interakcije sprovedena su samo kod odraslih osoba.
Moguće interakcije koje djeluju na olanzapin
Budući da se olanzapin metabolizuje preko CYP1A2, supstance koje mogu
specifično indukovati ili inhibirati ovaj izoenzim mogu djelovati na
farmakokinetiku olanzapina.
Indukcija CYP1A2
Metabolizam olanzapina može biti povećan pušenjem i istovremenim
uzimanjem karbamazepina, što može dovesti do smanjene koncentracije
olanzapina. Primijećeno je samo blago do umjereno povećanje klirensa
olanzapina. Iako izgleda da su kliničke posljedice toga ograničene,
preporučuje se kliničko praćenje te povećanje doze olanzapina ako je
potrebno (pogledajte poglavlje 4.2).
Inhibicija CYP lA2
Fluvoksamin, specifični inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam
olanzapina. Prosječno povećanje C_(max) olanzapina nakon davanja
fluvoksamina bilo je 54 % kod žena nepušača i 77 % kod muškaraca
nepušača, a srednje povećanje AUC olanzapina iznosilo je 52 % odnosno
108 %. Bolesnicima koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koji drugi CYP1A2
inhibitor, kao što je npr. ciprofloksacin, potrebno je smanjiti početnu
dozu olanzapina. Doza olanzapina mora se takođe smanjiti bolesnicima kod
kojih je započelo liječenje inhibitorom CYP1A2.
Smanjena bioraspoloživost
Budući da aktivni ugalj smanjuje bioraspoloživost oralne primjene
olanzapina za 50 do 60%, treba ga uzeti najmanje 2 sata prije ili nakon
primjene olanzapina.
Nije dokazano da fluoksetin (inhibitor CYP2D6), jednokratna doza
antacida (aluminijum, magnezijum) ili cimetidina signifikantno utiču na
farmakokinetiku olanzapina.
Mogućnost olanzapina da utiče na druge lijekove
Olanzapin može antagonistički djelovati na dejstvo direktnih i
indirektnih agonista dopamina.
Olanzapin ne inhibira većinu P-450 izoenzima in vitro (npr. lA2, 2D6,
2C9, 2C19, 3A4. Prema tome, ne očekuju se posebne interakcije kako je i
dokazano u in vivo ispitivanjima, u kojima nije primijećena inhibicija
metabolizma sljedećih aktivnih supstanci: tricikličkih antidepresiva
(većina se metabolizira preko CYP2D6), varfarina (CYP2CI9), teofilina
(CYP1A2) i diazepama (CYP3A4 i 2C19).
Olanzapin ne uzrokuje interakcije ako se primjenjuje zajedno s litijumom
ili biperidenom.
Određivanje nivoa valproata u plazmi tokom liječenja, nije upućivalo na
potrebu prilagođavanja doze valproata nakon istovremenog uvođenja
olanzapina.
Opšta aktivnost (CNS)
Potreban je oprez kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili primaju
lijekove koji mogu uzrokovati depresiju centralnog nervnog sistema.
Ne preporučuje se istovremena primjena olanzapina i antiparkinsonika kod
pacijenata koji boluju od Parkinsonove bolesti i demencije (pogledajte
poglavlje 4.4).
QTc-interval
Potreban je oprez ako se olanzapin daje istovremeno s lijekovima za koje
se zna da produžuju QTc-interval (pogledajte poglavlje 4.4).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja na trudnicama.
Žene treba upozoriti da obavijeste svog ljekara ako zatrudne ili
namjeravaju zatrudnjeti za vrijeme liječenja olanzapinom. Budući da su
iskustva na ženama ograničena, olanzapin se smije upotrebljavati u
trudnoći samo ako moguća korist prevagne nad mogućim rizikom za fetus.
Kod novorođenčadi koja su tokom zadnjeg tromjesečja trudnoće bila
izložena antipsihoticima (uključujući olanzapin) postoji rizik
neželjenih dejstava uključujući ekstrapiramidne i/ili apstinencijske
simptome koji mogu varirati po težini i trajanju nakon porođaja.
Izvještavali su o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru,
somnolenciji, respiratornom distresu ili poremećaju hranjenja. Zato je
potrebno pažljivo praćenje novorođenčadi.
Dojenje
U ispitivanju na zdravim dojiljama utvrđeno je da se olanzapin izlučuje
u majčino mlijeko. Prosječna izloženost dojenčeta (mg/kg) u stanju
dinamičke ravnoteže procijenjena je na 1,8 % doze olanzapina kod majke
(mg/kg). Bolesnice treba savjetovati da ne doje ako uzimaju olanzapin.
Plodnost
Efekti na plodnost nisu poznati (pogledajte poglavlje 5.3 za
pretkliničke informacije).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima
i mašinama. Budući da olanzapin može uzrokovati pospanost i vrtoglavicu,
pacijente treba upozoriti da izbjegavaju upravljanje mašinama,
uključujući motorna vozila.
8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasli
Najčešća neželjena dejstva (primijećena kod ≥ 1% pacijenata) zabilježena
tokom primjene olanzapina u kliničkim ispitivanjima bila su
somnolencija, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišeni nivoi
prolaktina, holesterola, glukoze i triglicerida (pogledajte poglavlje
4.4), glukozurija, povećanje apetita, vrtoglavica, akatizija,
parkinsonizam (pogledajte poglavlje 4.4), diskinezija, ortostatska
hipotenzija, antikolinergičko dejstvo, prolazni asimptomatski porast
jetrenih aminotransferaza (pogledajte poglavlje 4.4), osip, astenija,
umor i edem.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Donja tablica navodi neželjena dejstva i rezultate laboratorijskih
pretraga koja su spontano prijavljena kao i ona iz kliničkih
ispitivanja. U razvrstavanju učestalosti, neželjena dejstva su navedena
prema padajućoj ozbiljnosti. Učestalost neželjena dejstva klasifikovana
je u tablici na sljedeći način: veoma česta (≥ 10 %), česta (≥ 1 % i <
10 %), povremena (≥ 0,1 % i < 1 %), rijetka (≥ 0,01 % i < 0,1 %), vrlo
rijetka (< 0,01 %) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih
podataka).
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznata |
+==================+====================+========================+==========================+==================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | eozinofilija | | trombocitopenija¹¹ | |
| | leukopenija¹⁰ | | | |
| | | | | |
| | neutropenija¹⁰ | | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | | hipersenzitivnost ¹¹ | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| porast tjelesne | povišen nivo | razvoj ili | hipotermija¹¹ | |
| težine¹ | | egzacerbacija | | |
| | holesterola^(2,3) | dijabetesa ponekad s | | |
| | | ketoacidozom ili | | |
| | povišena nivo | komom, uključujući | | |
| | glukoze⁴ | neke slučajeve s | | |
| | | letalnim ishodom | | |
| | povišena nivo | (pogledajte poglavlje | | |
| | triglicerida^(2,5) | 4.4) | | |
| | | | | |
| | glukozurija | | | |
| | | | | |
| | pojačan apetit | | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| somnolencija | vrtoglavica | konvulzije, | neuroleptički maligni | |
| | | prijavljene su većinom | sindrom (pogledajte | |
| | akatizija⁶ | kod pacijenata s | poglavlje 4.4)¹², | |
| | | konvulzijama u | | |
| | parkinsonizam⁶ | anamnezi ili rizičnim | simptomi prestanka | |
| | diskinezija⁶ | faktorima za | terapije^(7,12) | |
| | | konvulzije¹¹, | | |
| | | | | |
| | | distonija (uključujući | | |
| | | okulogiraciju)¹¹, | | |
| | | | | |
| | | tardivna | | |
| | | diskinezija^(11,) | | |
| | | | | |
| | | amnezija ⁹, | | |
| | | | | |
| | | disartrija, | | |
| | | | | |
| | | zamuckivanje¹¹, | | |
| | | | | |
| | | sindrom nemirnih | | |
| | | nogu¹¹, | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Srčani poremećaji |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | | bradikardija, | ventrikularna | |
| | | | tahikardija/fibrilacija, | |
| | | produženje | nagla smrt (pogledajte | |
| | | | poglavlje 4.4)¹¹ | |
| | | QT_(c) -intervala | | |
| | | (pogledajte poglavlje | | |
| | | 4.4) | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| ortostatska | | tromboembolija | | |
| hipotenzija¹¹ | | (uključujući plućnu | | |
| | | emboliju i duboku | | |
| | | vensku trombozu) | | |
| | | (pogledajte poglavlje | | |
| | | 4.4) | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | | epistaksa⁹ | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji probavnog sistema |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | blago, prolazno | abdominalna | pankreatitis¹¹ | |
| | antikolinergičko | distenzija⁹ | | |
| | dejstvo | | | |
| | uključujući | salivarna | | |
| | konstipaciju i | hipersekrecija¹¹ | | |
| | suva usta | | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | prolazni, | | hepatitis (uključujući | |
| | asimptomatski | | hepatocelularnu, | |
| | porast jetrenih | | holestetsku ili | |
| | aminotransferaza | | mješovitu upalu jetre)¹¹ | |
| | (ALT, AST), | | | |
| | posebno u ranom | | | |
| | liječenju | | | |
| | (pogledajte | | | |
| | poglavlje 4.4) | | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | osip | fotosenzitivna | | Reakcija na |
| | | reakcija, | | lijek sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | alopecija | | sistemskim |
| | | | | simptomima (eng. |
| | | | | DRESS) |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | artralgija⁹ | | rabdomioliza 11 | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | | inkontinencija urina, | | |
| | | retencija urina, | | |
| | | | | |
| | | otežan početak | | |
| | | mokrenja¹¹ | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Stanja trudnoće i postporođajni te perinatalni period |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | | | | neonatalni |
| | | | | sindrom |
| | | | | ustezanja lijeka |
| | | | | (pogledajte |
| | | | | poglavlje 4.6) |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | erektilna | amenoreja | Prijapizam¹² | |
| | disfunkcija kod | | | |
| | muškaraca | uvećanje grudi | | |
| | | | | |
| | smanjen libido kod | galaktoreja kod žena | | |
| | muškaraca i žena | | | |
| | | ginekomastija/uvećanje | | |
| | | grudi kod muškaraca | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i uslovi na mjestu davanja |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | astenija | | | |
| | | | | |
| | umor | | | |
| | | | | |
| | edem, | | | |
| | | | | |
| | pireksija¹⁰ | | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Pretrage |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| povišen nivo | povišena alkalna | povećani ukupni | | |
| prolaktina u | fosfataza¹⁰, | bilirubin | | |
| plazmi⁸ | | | | |
| | visoka kreatin | | | |
| | fosfokinaza¹¹, | | | |
| | | | | |
| | povišena gama | | | |
| | glutamil | | | |
| | transferaza¹⁰ | | | |
| | | | | |
| | povišena mokraćna | | | |
| | kiselina¹⁰ | | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
¹Klinički značajan porast tjelesne mase zabilježen je kod svih početnih
vrijednosti indeksa tjelesne mase (BMI). Nakon kratkotrajnog liječenja
(prosječno trajanje 47 dana), porast tjelesne težine za >7 % od početne
bio je vrlo čest (22,2 %), ≥ 15% je bio čest (4.2 %) i ≥ 25 % je bio
povremen (0,8 %). Kod pacijenata kojima je za >7 %, ≥ 15 % i ≥ 25 %
porasla njihova početna tjelesna težina, kod dugotrajnog liječenja
(najmanje 48 nedjelja) je porast tjelesne težine bio vrlo čest (64,4 %,
31,7 % i 12,3 %).
² Prosječno povećanje nivoa lipida (ukupnog holesterola, LDL holesterola
i triglicerida) natašte bilo je veće kod pacijenata bez poremećaja
lipida na početku liječenja.
³Zapaženo je povećanje onih nivoa holesterola koji su u početku
liječenja bili natašte unutar graničnih vrijednosti (< 5,17mmol/l), a
tokom liječenja su porasli (≥ 6.2 mmol/l). Promjene ukupnog holesterola
natašte s početne granične vrijednosti (<5,17 - < 6,2mmol/l) na visoke
(≥ 6.2mmo/l) bile su vrlo česte.
⁴Zapaženo je povećanje onih nivoa glukoze koji su u početku liječenja
bili natašte unutar graničnih vrijednosti (< 5,56 mmol/l), a za vrijeme
liječenja su porasli (≥ 7mmo/l). Promjene glukoze natašte s početne
granične vrijednosti (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) na visoke (≥7 mmol/l) bile su
vrlo česte.
⁵Zapaženo je povećanje nivoa triglicerida koji su u početku liječenja
bili natašte unutar graničnih vrijednosti (< 1,69 mmol/l), a za vrijeme
liječenja su porasli ( (≥ 2,26. mmol/l). Promjene triglicerida natašte s
početne granične vrijednosti ( ≥ 1,69 mmol/ - < 2,26 mmo/l) na visoke (≥
2,26 mmol/l) bile su vrlo česte.
⁶U kliničkim ispitivanjima, učestalost parkinsonizma i distonije kod
pacijenata liječenih olanzapinom nije se statistički značajno
razlikovala od placeba, iako je bila brojčano veća. Bolesnici liječeni
olanzapinom imali su manju učestalost parkinsonizma, akatizije i
distonije u upoređenju s onima koji su primali haloperidol. U nedostatku
detaljnih informacija o prethodnom postojanju akutnih i tardivnih
ekstrapiramidnih poremećaja, u ovom trenutku se ne može zaključiti
uzrokuje li olanzapin manje tardivnih diskinezija i/ili drugih
ekstrapiramidnih sindroma.
⁷Izvještavali su o akutnim simptomima kao što su znojenje, nesanica,
tremor, tjeskoba, mučnina i povraćanje kad je naglo prekinuta terapija
olanzapinom.
⁸ U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja,
koncentracija prolaktina u plazmi premašila je gornju granicu normalnih
vrijednosti za oko 30 % kod pacijenata liječenih olanzapinom s početnim
normalnim vrijednostima prolaktina. Kod većine ovih pacijenata porast je
uopšteno bio blag i vrijednosti su ostale dva puta niže od normalnih
granica.
⁹Neželjeni događaj identifikovan iz kliničkih ispitivanja u integrisanoj
bazi podataka o olanzapinu.
¹⁰Procijenjeno na osnovu izmjerenih vrijednosti iz kliničkih ispitivanja
u integrisanoj bazi podataka o olanzapinu.
¹¹Neželjeni događaj identifikovan iz spontanog izvještavanja nakon
stavljanja lijeka u promet s učestalošću utvrđenom korišćenjem
integrisane baze podataka o olanzapinu.
¹²Neželjeni događaj identifikovan iz spontanog izvještavanja nakon
stavljanja lijeka u promet s učestalošću procijenjenom na gornjoj
granici od 95% intervala pouzdanosti korišćenjem integrisane baze
podataka o olanzapinu.
Dugotrajna izloženost (najmanje 48 sedmica)
S vremenom se povećava udio pacijenata koji su imali nepoželjne,
klinički značajne promjene u povećanju tjelesne težine, glukoze,
ukupnom/LDL/HDL holesterolu ili trigliceridima. Kod pacijenata koji su
završili s liječenjem u trajanju od 9 –12 mjeseci, tempo povećanja
srednje vrijednosti glukoze usporio se nakon približno 6 mjeseci.
Dodatne informacije o posebnim populacijama
U kliničkim ispitivanjima na starijim bolesnicima s demencijom, primjena
olanzapina bila je povezana s većom učestalošću smrtnih ishoda i
cerebrovaskularnih neželjenih dejstava u odnosu na placebo (pogledajte
poglavlje 4.4). Vrlo česta neželjena dejstva koja se povezuju s
primjenom olanzapina kod tih pacijenata bila su nenormalan hod i padovi.
Često su zabilježene i pneumonija, povišena tjelesna temperatura,
letargija, eritem, vizuelne halucinacije te inkontinencija urina.
U kliničkim ispitivanjima provedenim na bolesnicima sa psihozom kao
posljedicom primjene lijekova (dopaminskih agonista) zbog Parkinsonove
bolesti, veoma često je kod primjene olanzapina zabilježeno pogoršanje
simptoma parkinsonizma i halucinacije, češće nego kod pacijenata koji su
dobijali placebo.
U kliničkom ispitivanju na bolesnicima s bipolarnom manijom, primjena
valproata u kombinaciji s olanzapinom rezultirala je pojavom
neutropenije u 4,1% slučajeva; mogući faktor koji je tome doprinio može
biti visoka koncentracija valproata u plazmi. Olanzapin dat s litijumom
ili valproatom dovodi do povećanog pojavljivanja (≥ 10 %) tremora, suvih
usta, povećanog apetita i porasta tjelesne mase. Često su izvještavali i
o poremećaju govora. Tokom liječenja olanzapinom u kombinaciji s
litijumom ili divalproeksom, došlo je do porasta tjelesne mase za ≥ 7 %
u odnosu na početnu tjelesnu masu i to u 17,4 % akutno liječenih (do 6
nedjelja) pacijenata. Dugotrajno liječenje olanzapinom (do 12 mjeseci)
za sprečavanje recidiva kod pacijenata s bipolarnim poremećajem, takođe
je bilo povezano s porastom tjelesne mase za ≥ 7 % u odnosu na početnu
tjelesnu masu kod 39,9 % pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Olanzapin nije indikovan za liječenje djece i adolescenata mlađih od 18
godina. Iako nijedna klinička studija nije bila dizajnirana za
komparaciju adolescenata i odraslih, podaci iz ispitivanja s
adolescentima bili su upoređivani s onima iz ispitivanja s odraslim
osobama.
Sljedeća tablica objedinjuje neželjena dejstva o kojima su izvještavali
s većom učestalošću kod adolescenata (13-17 godina) nego kod starijih
pacijenata ili neželjena dejstva do kojih je došlo tokom kratkotrajnih
kliničkih ispitivanja samo kod adolescenata. Izgleda da se klinički
značajan porast tjelesne težine (≥ 7 %) javlja češće kod adolescenata
nego kod odraslih, s uporedivom izloženosti lijeku. Opseg porasta
tjelesne težine i udio adolescenata koji su imali klinički signifikantan
porast tjelesne težine, bio je veći kod dugotrajne izloženosti lijeku
(najmanje 24 nedjelje) u odnosu na kratkotrajnu izloženost.
Unutar svakog grupisanja učestalosti, neželjena dejstva su navedena u
nizu prema padajućoj ozbiljnosti.
Učestalost navedenih pojmova je definisana kao: veoma česta (≥ 10 %) i
česta (≥ 1 % i < 10 %).
+:----------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Veoma česti: Porast tjelesne mase¹³, povećan nivo triglicerida¹⁴, |
| pojačan apetit. |
| |
| Česti: Povećan nivo holesterola¹⁵ |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Veoma česti: Sedacija (uključujući: hipersomnija, letargija, |
| somnolencija). |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji probavnog sistema |
| |
| Česti: Suva usta |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Veoma česti: Povećanje jetrenih aminotransferaza (ALT/AST; pogledajte |
| poglavlje 4.4). |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pretrage |
| |
| Veoma česti: Smanjeni ukupni bilirubin, povećana GGT, povišen nivo |
| prolaktina u plazmi¹⁶. |
+-----------------------------------------------------------------------+
¹³Prateći kratkotrajno liječenje (prosječno trajanje 22 dana), porast
tjelesne težine ≥ 7 % od početne tjelesne težine (kg) bio je vrlo čest
(40,6 %); porast ≥ 15 % od početne tjelesne težine bio je čest (7,1 %),
a porast ≥ 25 % je takođe bio čest (2,5%). Dugotrajnim izlaganjem lijeku
(najmanje 24 nedjelja), 89,4 % ispitanika dobilo je ≥ 7 %, 55,3 % dobilo
je ≥ 15 %, a 29,1 % dobilo je ≥ 25 % od početne tjelesne težine.
^(l4)Zapažene su normalne vrijednosti triglicerida natašte na početku
liječenja (< 1,016 mmol/l), koje su za vrijeme liječenja porasle (≥
1,467 mmol/l) i promjene početnih graničnih vrijednosti natašte (≥
1,016mmol/l) koje su porasle (≥ 1,467mmol/l).
¹⁵Promjene ukupnog holesterola natašte s početne granične vrijednosti (<
4,39 mmol/l) na veću (≥ 5,17mmol/l) bile su česte. Promjene ukupnog
holesterola natašte s početne granične vrijednosti (≥ 4.39 - < 5.17
mmol/l) na veću (≥ 5,17 mmol/l) bile su vrlo česte.
¹⁶ Izvještavano je o povišenom nivou prolaktina kod 47,4 % adolescenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Znakovi i simptomi
Vrlo česti simptomi predoziranja (> 10% incidencija) uključuju
tahikardiju, agitaciju/agresivnost, nejasan govor, različite
ekstrapiramidne simptome i smanjen nivo svijesti u rasponu od sedacije
do kome.
Ostale medicinski signifikantne posljedice predoziranja uključuju
delirijum, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom,
depresiju disanja, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane
aritmije (< od 2% slučajeva predoziranja) te kardiopulmonalni arest.
Izvještavali su o smrtnim ishodima kod akutnog predoziranja s manje od
450 mg, međutim, isto tako su izvještavali o preživljavanju nakon
oralnog akutnog predoziranja s oko 2 g olanzapina.
Liječenje kod predoziranja
Ne postoji specifični antidot za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje
povraćanja. U slučaju predoziranja treba primijeniti standardne postupke
(npr. ispiranje želuca, davanje aktivnog uglja). Istovremena primjena
aktivnog uglja smanjuje bioraspoloživost olanzapina za 50 – 60 %.
U skladu sa kliničkom slikom treba započeti sa simptomatskim liječenjem
uz praćenje funkcije vitalnih organa, uključujući liječenje hipotenzije
i cirkulatornog kolapsa te potporu respiratornoj funkciji. Budući da
stimulacija beta-receptora može pogoršati hipotenziju, ne smije se
primjenjivati adrenalin, dopamin ili drugi simpatomimetski preparati s
beta-agonističkim djelovanjem. Treba pratiti rad srca, kako bi se
otkrile moguće aritmije. Potrebno je nastaviti s pažljivim ljekarskim
nadzorom i posmatranjem sve dok se pacijent ne oporavi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: diazepini, oksazepini i tiazepini
ATC kod: N05AH03
Farmakodinamski efekti
Olanzapin je lijek koji djeluje antipsihotički, antimanično i
stabilizujuće na raspoloženje, sa širokim farmakološkim djelovanjem na
brojne receptorske sisteme.
U pretkliničkim studijama olanzapin je djelovao na niz receptora (Ki <
100 nM), na serotoninske 5HT_(2A/2C), 5HT₃, 5HT₆, na dopaminske D₁,
D_(2,) D_(3,) D_(4,) D_(5,) kolinergičke muskarinske receptore M_(l) -
M₅, adrenergičke α₁ i histaminske H₁-receptore. Bihevioralna ispitivanja
olanzapinom na životinjama pokazala su antagonističko djelovanje na 5HT,
dopaminske i kolinergičke receptore, što je u skladu s profilom vezanja
na receptore. Olanzapin in vitro pokazuje veći afinitet za serotoninske
5HT₂ receptore nego za dopaminske D₂ receptore te veću aktivnost
serotoninskih 5HT₂ nego dopaminskih D₂ receptora na in vivo modelima.
Elektrofiziološka ispitivanja pokazuju da olanzapin selektivno smanjuje
okidanje mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, dok na strijatalne
(A9) neuronske puteve, koji djeluju u motoričkoj funkciji, ima mali
učinak. Olanzapin smanjuje uslovno izbjegavanje reakcije, što je
pokazatelj antipsihotičke aktivnosti, kod doza nižih od onih koje
izazivaju katalepsiju, dejstvo koje specifično ukazuje na motorička
neželjena dejstva. Za razliku od drugih antipsihotičkih lijekova,
olanzapin pojačava odgovor u tzv. anksiolitičkom testu.
U PET (Positron Emission Tomography) ispitivanju s jednokratnom
peroralnom dozom (10 mg) kod zdravih dobrovoljaca, olanzapin se više
vezao na 5HT_(2A) receptore nego na dopaminske D2 receptore. U SPECT
(Single Photon Emission Computed Tomography) ispitivanju na šizofrenim
bolesnicima, evidentirano je da bolesnici koji su reagovali na olanzapin
imaju manje zaposjednutih strijatalnih D₂ receptora nego bolesnici koji
su reagovali na neke druge antipsihotike i risperidon, a to saznanje je
uporedivo s onim kod pacijenata koji su reagovali na klozapin.
Klinička efikasnost
U dva od dva ispitivanja s placebom i u dva od tri komparativna
kontrolisana ispitivanja s preko 2900 šizofrenih pacijenata koji su
imali i pozitivne i negativne simptome, olanzapin je pokazao
signifikantno veće poboljšanje negativnih i pozitivnih simptoma.
U multinacionalnom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju
šizofrenije, šizoafektivnih i pripadajućih poremećaja, koje je
uključivalo 1481 pacijenata s različitim stepenom pridruženih
depresivnih simptoma (početna vrijednost 16,6 na skali Montgomery-Asberg
Depression Rating Scale), prospektivna sekundarna analiza procjene
raspoloženja na početku i na kraju liječenja pokazala je statistički
značajno poboljšanje (p= 0,001) kod olanzapina (-0,6) u odnosu na
haloperidol (-3,1).
Kod pacijenata s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poremećaja,
olanzapin je djelotvorniji u odnosu na placebo i valproat semisodium
(divalproex) u smanjenju simptoma manije za vrijeme tronedjeljne
primjene.
Olanzapin je takođe pokazao sličnu djelotvornost kao i haloperidol u
smislu broja pacijenata u simptomatskoj remisiji manije i depresije
tokom 6-12 nedjelja. U ispitivanju olanzapina kao dodatne terapije,
bolesnici su liječeni litijumom ili valproatom u trajanju od najmanje
dvije nedjelje, a zatim je dodat olanzapin u dozi od 10 mg (istovremena
terapija s litijumom ili valproatom), što je nakon 6 nedjelja dovelo do
veće redukcije simptoma manije nego primjena litijuma ili valproata kao
monoterapije.
U 12-mjesečnom ispitivanju prevencije recidiva manične epizode,
bolesnici kod kojih je zbog liječenja olanzapinom došlo do remisije,
randomizirano su podijeljeni na grupu koja je primala olanzapin i grupu
koja je primala placebo. Olanzapin se pokazao signifikantno boljim od
placeba u prevenciji recidiva bipolarnog poremećaja. Takođe je pokazao
statistički značajnu prednost u odnosu na placebo u prevenciji recidiva
manije ili depresije.
U drugom 12-mjesečnom ispitivanju prevencije recidiva manične epizode,
bolesnici kod kojih je remisija postignuta kombinacijom olanzapina i
litijuma, randomizirano su podijeljeni u grupu koja je primala samo
olanzapin i grupu koja je primala samo litijum. Olanzapin nije bio
statistički inferioran u odnosu na litijum u prevenciji recidiva
bipolarnog poremećaja (olanzapin 30,0 %, litij 38,3 %; P=0,055).
Studija u trajanju od 18 mjeseci obuhvatila je pacijente s maničnim ili
mješovitim epizodama, koji su stabilizovani olanzapinom uz dodatak
stabilizatora raspoloženja (litijuma ili valproata). Dugotrajna
kombinovana terapija olanzapinom i litijumom ili valproatom nije
statistički značajno na duže vrijeme odgodila bipolarni recidiv,
definisan prema kriterijumima sindroma (dijagnostičkim kriterijumima), u
odnosu na monoterapiju litijumom ili valproatom.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo kod adolescenata (starosti od 13 do 17 godina), ograničeno na
podatke o kratkotrajnoj djelotvornosti kod šizofrenije (6 nedjelja) i
manije povezane s bipolarnim poremećajem (3 nedjelje), odnosi se na
manje od 200 adolescenata. Olanzapin je davan kao promjenjiva doza, i to
2,5 mg/dan kao početna doza i zatim u rasponu do 20 mg/dan. Kod
adolescenata se tokom liječenja olanzapinom signifikatno više povećala
tjelesna masa u upoređenju s odraslima. Raspon promjena ukupnog
holesterola, LDL holesterola, triglicerida i prolaktina (pogledajte
poglavlje 4.4 i 4.8) bio je veći kod adolescenata nego kod odraslih. Ne
postoje podaci o održavanju dejstva, a podaci o dugoročnoj
neškodljivosti su ograničeni (pogledajte poglavlje 4.4 i 4.8).
Informacije o dugotrajnoj sigurnosti
primjene ograničene su prvenstveno na podatke iz otvorenih
nekontroliranih ispitivanja.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Olanzapin se dobro apsorbuje nakon oralnog davanja, a maksimum
koncentracije u plazmi dostiže nakon 5 do 8 sati. Hrana ne utiče na
apsorpciju. Apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na intravenozno
davanje nije određivana.
Distribucija
Kad je koncentracija u plazmi između 7 i 1000 ng/ml, vezanje olanzapina
na proteine plazme bilo je oko 93 %. Olanzapin se dominantno veže na
albumin i α1- kisjeli glikoprotein.
Biotransformacija
Olanzapin se metabolizuje u jetri konjugacijom i oksidacijom. Glavni
cirkulišući metabolit je 10-N-glukuronid, koji ne prelazi
cerebrovaskularnu barijeru. Citohromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6
doprinose nastanku N-desmetil i 2- hidroksimetil metabolita. Oba
metabolita pokazuju signifikantno manju farmakološku aktivnost in vivo
nego olanzapin u studijama na životinjama. Predominantna farmakološka
aktivnost potiče od matičnog olanzapina.
Izlučivanje
Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, srednje terminalno
poluvrijeme izlučivanja varira i zavisi od starosti i pola.
Kod zdravih starijih osoba (65 godina i više) srednje poluvrijeme
eliminacije bilo je produženo (51,8 sati) u odnosu na mlađe ispitanike
(33,8 sati), a klirens kreatinina je bio smanjen (17,5 l/sat vs. 18,2
l/sat). Farmakokinetska varijabilnost primijećena kod starijih osoba
bila je u granicama one kod mlađih osoba. Kod 44 pacijenata sa
šizofrenijom starosti od 65 godina, doziranje od 5 do 20 mg nije bilo
povezano ni sa kakvim uočljivim profilom neželjenih dejstava.
Kod ispitanika ženskog pola u odnosu na muške ispitanike, poluvrijeme
eliminacije bilo je nešto produženo (36,7 vs. 32,3 sata), a klirens
kreatinina bio je smanjen (18,9 vs. 27,3 l/sata). Međutim, olanzapin (5
– 20 mg) je pokazao uporedivi profil neškodljivosti kod pacijenata
ženskog (n=467) i muškog pola (n=869).
Narušena funkcija bubrega
Kod pacijenata s narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatina < 100
ml/min) u odnosu na zdrave ispitanike nije bilo signifikantne razlike u
poluvremenu eliminacije (37,7 vs. 32,4 sata) ili klirensa (21,2 vs. 25,0
l/sat). U studiji bilance mase ustanovljeno je da se oko 57 %
radioaktivno označenog olanzapina pojavljeje u urinu, uglavnom u obliku
metabolita.
Narušena funkcija jetre
Mala studija efekta narušene funkcije jetre na 6 ispitanika s klinički
značajnom cirozom (Childs Pugh klasifikacija A (n = 5) i B (n = 1))
pokazala je mali efekat na farmakokinetiku oralno primijenjenog
olanzapina (2,5 - 7,5 mg pojedinačna doza): Ispitanici s blagom do
umjerenom disfukcijom jetre imali su blago povećan sistemski klirens i
brže poluvrijeme eliminacije u poređenju sa ispitanicima bez poremećaja
jetre (n = 3). Pušača je bilo više među ispitanicima sa cirozom (4/6;
67%) nego među ispitanicima bez poremećaja jetre (0/3; 0%).
Pušenje
Kod ispitanika koji su nepušači u poređenju sa onima koji su pušači
(muškarci i žene) srednja vrijednost poluvremena eliminacije je bila
produžena (38,6 spram 30,4 sata), dok je klirens bio smanjen (18,6 spram
27,7 l/sat).
Plazmatski klirens olanzapina je niži kod starijih u odnosu na klirens
kod mlađih ispitanika, kod ženskih prema onome kod muških i kod nepušača
prema onima kod pušača. Međutim, raspon uticaja starosti, pola i pušenja
na klirens olanzapina i poluvrijeme je mali u upoređenju s uopštenom
varijabilnošću između pojedinaca.
Farmakokinetski parametri nisu se razlikovali u ispitivanjima koja su
sprovedena na populacijama bijelaca, Japanaca i Kineza.
Pedijatrijska populacija
Adolescenti (od 13-17 godina): Farmakokinetika olanzapina kod
adolescenata i odraslih je slična. U kliničkim ispitivanjima prosječna
izloženost olanzapinu kod adolescenata bila je otprilike 27% veća.
Demografske razlike između adolescenata i odraslih uključuju nižu
prosječnu tjelesnu težinu i manji broj pušača među adolescentima. Moguće
je da ovi faktori doprinose većoj prosječnoj izloženosti opaženoj kod
adolescenata.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost (pojedinačne doze)
Znakovi oralne toksičnosti kod glodara bili su karakteristični za jake
neuroleptike: smanjena aktivnost, koma, tremor, konvulzije, salivacija i
manji porast tjelesne mase. Srednje vrijednosti letalnih doza bile su
oko 210 mg/kg (miševi) i 175 mg/kg (pacovi). Kod pasa nije bilo letalnih
ishoda nakon pojedinačne oralne doze do 100 mg/kg. Klinički znakovi bili
su sedacija, ataksija, tremor, ubrzan rad srca, otežano disanje, mioza i
anoreksija. Kod majmuna je pojedinačna oralna doza do 100 mg/kg izazvala
malaksalost, a veća doza poremećaj svijesti.
Toksičnost posle primjene više doza
U ispitivanjima koja su trajala do 3 mjeseca kod miševa i do 1 godine
kod pacova i pasa, prevladavajući učinci bili su depresija CNS,
antiholinergični efekti i periferni hematološki poremećaji. Razvila se
tolerancija na depresiju CNS. Pri visokim dozama došlo je do smanjenja
parametara rasta. Reverzibilne pojave, konzistentne sa povišenim nivoom
prolaktina kod ženki pacova, bile su smanjena težina ovarijuma i
materice, kao i morfološke promjene na epitelu vagine i na mliječnim
žlijezdama.
Hematološka toksičnost:
Kod svih vrsta je ustanovljen uticaj na hematološke parametre,
uključujući i redukciju broja leukocita u cirkulaciji miševa zavisnu od
doze, te nespecifičnu redukciju broja leukocita u cirkulaciji kod
pacova; međutim, nije bilo dokaza o citotoksičnom dejstvu na koštanu
srž. Reverzibilna neutropenija, trombocitopenija ili anemija razvile su
se kod nekoliko pasa kojima je davano 8 ili 10 mg/kg/dan (ukupna
izloženost olanzapinu [PIK] bila je 12 do 15 puta veća nego kod čovjeka
kome je data doza od 12 mg). Kod pasa sa citopenijom nije bilo sporednih
dejstava na progenitorske i proliferativne ćelije kosne srži.
Toksična dejstva na reprodukciju
Olanzapin nije pokazao teratogena dejstva. Sedacija je uticala na
performanse mužjaka pacova pri parenju. Doze od 1,1 mg/kg (doze 3 puta
veće od maksimalne humane doze) uticale su na estrusni ciklus, a doze od
3 mg/kg (9 puta veće od maksimalnih humanih doza) uticale su na
parametre reprodukcije kod pacova. Olanzapin može izazvati odgađanje
ovulacije. Primijećen je sporiji razvoj fetusa i tranzitorni pad nivoa
aktivnosti mladunaca čije su majke dobijale olanzapin .
Mutagenost
Olanzapin nije ispoljio mutageno ili klastogeno dejstvo u čitavom nizu
standardnih testova, koji su uključivali testove bakterijske mutacije in
vitro i in vivo na sisarima.
Karcinogenost
Na osnovu rezultata dobijenih u studijama na miševima i pacovima
zaključeno je da olanzapin nije karcinogen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza, monohidrat
Celuloza, praškasta
Skrob, preželatinizovani
Skrob, kukuruzni
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte u originalnom pakovanju, zaštićeno od vlage i svjetlosti.
Lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC-Al folija): 28 tableta (4 blistera po 7 tableta), u
kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Zalasta, tableta, 5 mg, blister, 28 (4x7) tableta: 2030/23/2534 - 5335
Zalasta, tableta, 10 mg, blister, 28 (4x7) tableta: 2030/23/2535 - 5336
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.05.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 07.07.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2023. godine
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Zalasta, 5 mg, tableta
Zalasta, 10 mg, tableta
INN: olanzapin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 5 mg ili 10 mg olanzapina.
+:-------:+:-----------------------+:----------------------------------+
| laktoza | tablete od 5 mg | tablete od 10 mg |
| +------------------------+-----------------------------------+
| | 80,9 mg | 161,8 mg |
+---------+------------------------+-----------------------------------+
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Tablete od 5 mg: okrugle, lagano izbočene, svijetlo žute boje s mogućim
pojedinačnim žutim tačkama i natpisom 5.
Tablete od 10 mg: okrugle, lagano izbočene, svijetlo žute boje s mogućim
pojedinačnim žutim tačkama i natpisom 10.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Odrasli
Olanzapin je namijenjen za liječenje šizofrenije.
Olanzapin je djelotvoran u održavanju kliničkog poboljšanja tokom
kontinuirane terapije kod pacijenata koji su dobro reagovali na početno
liječenje.
Namijenjen je za liječenje srednje teške do teške manične epizode.
Olanzapin je indikovan za prevenciju recidiva kod pacijenata sa
bipolarnim poremećajem koji su dobro reagovali na liječenje olanzapinom
u maničnoj epizodi bolesti. (pogledajte poglavlje 5.1).
2. Doziranje i način primjene
Odrasli
Šizofrenija: Preporučena početna doza olanzapina je 10 mg na dan.
Manična epizoda: Početna doza je 15 mg kao pojedinačna dnevna doza u
monoterapiji ili 10 mg dnevno u kombinovanoj terapiji (pogledajte
poglavlje 5.1)
Prevencija recidiva bipolarnog poremećaja: Preporučena početna doza je
10 mg na dan. Za pacijente koji su već primili olanzapin za liječenje
manične epizode, istom dozom provodi se kontinuirana terapija za
sprečavanje recidiva.
Dođe li do nove manične, miješane ili depresivne epizode, liječenje
olanzapinom treba nastaviti (ako je potrebno uz prilagođavanje doze), uz
dodatnu terapiju za liječenje simptoma poremećaja raspoloženja kad je
klinički indikovano.
Tokom liječenja šizofrenije, manične epizode i sprečavanja recidiva
bipolarnog poremećaja, dnevno doziranje mora se postepeno prilagoditi na
temelju kliničkog statusa, u rasponu od 5 – 20 mg na dan. Povećanje doze
iznad preporučene početne doze preporučuje se samo nakon odgovarajuće
kliničke procjene i uopšte u intervalima koji ne bi smjeli biti kraći od
24 sata.
Budući da hrana ne utiče na njegovu apsorpciju, olanzapin se može dati
nezavisno od obroka. Kod prestanka davanja olanzapina, dozu treba
postepeno smanjivati.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Iako se niža početna doza (5 mg/dan) rutinski ne propisuje za pacijenata
od 65 godina ili starije, treba je uvesti kad to zahtijevaju klinički
faktori (pogledajte poglavlje 4.4)
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega
Za takve pacijente potrebno je odrediti nižu početnu dozu (5 mg). U
slučaju umjerene insuficijencije jetre (ciroza, Child-Pugh klasifikacija
A ili B), početna doza treba biti 5 mg, a povećava se samo uz oprez.
Pušači
Početnu dozu i raspon doza za pušače ne treba rutinski mijenjati u
odnosu na doze za nepušače. Metabolizam olanzapina može biti indukovan
pušenjem. Preporučuje se klinički nadzor i po potrebi se može razmotriti
povećanje doze olanzapina (pogledajte poglavlje 4.5).
Potrebno je razmotriti mogućnost smanjenja početne doze kad je prisutno
više od jednog faktora koji mogu usporiti metabolizam (ženski pol,
starije životno doba, nepušač). Kad je indikovano, povećanje doze kod
takvih pacijenata treba sprovoditi na uobičajeni način.
(Pogledajte poglavlja 4.5 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se davanje olanzapina djeci i adolescentima mlađim od 18
godina, zbog manjka podataka o bezbjednosti i efikasnosti. Primijećen je
veći porast tjelesne težine, veće promjene lipida i prolaktina u
kratkotrajnim studijama s bolesnicima mlađe generacije nego u studijama
s odraslim bolesnicima (pogledajte poglavlja 4.4, 4.8. 5.1 i 5.2).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu.
Pacijenti s poznatim rizikom za glaukom uskog ugla.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Za poboljšanje pacijentovog kliničkog stanja tokom liječenja
antipsihoticima potrebno je nekoliko dana do nekoliko nedjelja. Za to
vrijeme treba pažljivo pratiti pacijenata.
Poremećaj ponašanja i/ili psihoza povezanih s demencijom
Olanzapin nije namijenjen liječenju poremećaja ponašanja i/ili psihoza
povezanih s demencijom te se ne preporučuje njegova primjena kod tih
pacijenata zbog rizika cerebrovaskulamog događaja i povećane smrtnosti.
U kliničkim ispitivanjima uz kontrolu placebom (u trajanju od 6-12
nedjelja) kod starijih pacijenata (prosječna starost 78 godina) sa
psihozama i/ili poremećajima ponašanja zbog demencije, mortalitet je bio
dvostruko veći u grupi pacijenata koja je primala olanzapin nego kod
pacijenata koji su primali placebo (3,5 % prema 1,5 %).
Do veće incidencije smrti nije došlo zbog doze olanzapina (prosječna
dnevna doza 4,4 mg) niti zbog trajanja liječenja. Rizični faktori koji
mogu djelovati predisponirajuće na povećanu smrtnost kod tih pacijenata
uključuju starost > 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i
dehidraciju, pulmonalno stanje (npr. pneumonija, sa ili bez aspiracije)
ili istovremenu primjenu benzodiazepina. Međutim, veća učestalost
smrtnih ishoda kod pacijenata liječenih olanzapinom u odnosu na one koji
su primali placebo bila je nezavisna od navedenih rizičnih faktora.
U istim kliničkim ispitivanjima zabilježeni su nepoželjni
cerebrovaskularni događaji (CVAE, npr. moždani udar, tranzitorni
ishemični napad) uključujući i smrtne ishode. Kod pacijenata liječenih
olanzapinom, incidencija CVAE bila je trostruko veća u upoređenju s
bolesnicima koji su dobijali placebo (1,3 % vs. 0,4 %). Svi bolesnici,
oni koji su liječeni olanzapinom kao i oni koji su primali placebo, a
kod kojih je došlo do cerebrovaskularnog događaja imali su
preegzistentne faktore rizika. Starost >75 godina te vaskularni/miješani
tip demencije prepoznati su kao faktori rizika za CVAE u liječenju
olanzapinom. U spomenutim kliničkim ispitivanjima, djelotvornost
olanzapina nije dokazana.
Parkinsonova bolest
Kod pacijenata s Parkinsonovom bolesti ne preporučuje se upotreba
olanzapina u liječenju psihoza zbog dopaminskih agonista. U kliničkim
ispitivanjima izvještavali su o pogoršanju simptomatologije Parkinsonove
bolesti veoma često i češće nego uz primjenu placeba (pogledajte
poglavlje 4.8). Olanzapin se nije pokazao djelotvornijim od placeba u
liječenju psihotičkih simptoma. U tim ispitivanjima su bolesnici
najprije stabilizovani najmanjom djelotvornom dozom antiparkinsonika
(dopaminskih agonista), potom su tokom cijelog ispitivanja uzimali isti
antiparkinsonik u istoj dozi. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg na
dan i prema procjeni ispitivača titracijom povećana do najviše 15 mg na
dan.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
NMS je stanje potencijalno opasno za život koje se povezuje s primjenom
antipsihotičkih lijekova. Rijetko su izvještavali o slučajevima NMS-a
kod onih koji su ih primali zajedno s olanzapinom. Klinički znakovi
NMS-a su povišena tjelesna temperatura, rigidnost mišića, promijenjeno
duševno stanje i očigledna nestabilnost autonomnog nervnog sistema
(nepravilan puls ili krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i srčane
aritmije). Dodatni znakovi mogu biti povećana koncentracija
kreatinfosfokinaze, mioglobinurija (rabdomioliza) i akutno zatajenje
bubrega. Ako se kod pacijenata razviju znakovi i simptomi koji ukazuju
na NMS ili je prisutna neobjašnjiva temperatura bez dodatne kliničke
manifestacije NMS-a, sve antipsihotike treba ukinuti, uključujući i
olanzapin.
Hiperglikemija i šećerna bolest
Rijetki su izvještaji o hiperglikemiji i/ili razvoju ili pogoršanju
šećerne bolesti, povremeno s ketoacidozom ili komom, uključujući i
nekoliko smrtnih ishoda (pogledajte poglavlje 4.8). U nekim slučajevima
je prijavljeno prethodno povećanje tjelesne težine koje može biti
predisponirajući faktor. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje u
skladu s prihvaćenim smjernicama antipsihotičkog liječenja, npr.
određivanje početne vrijednosti glukoze u krvi, 12 nedjelja nakon
početka liječenja olanzapinom te zatim godišnje. Pacijente koji se
liječe bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek Zalasta, treba
pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su
polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa
dijabetesom kao i one s visokim rizikom za razvoj dijabetesa treba
redovno pratiti zbog pogoršanja kontrolnih vrijednosti glukoze. Tjelesnu
težinu treba redovno mjeriti, npr. referentnu vrijednost, 4,8 i 12
nedjelja nakon početka liječenja olanzapinom te zatim tromjesečno.
Promjene nivoa lipida
Nepoželjne promjene nivoa lipida primijećene su kod pacijenata liječenih
olanzapinom u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (pogledajte
poglavlje 4.8). Promjene nivoa lipida treba liječiti, posebno kod
pacijenata s dislipidemijom ili rizikom razvoja poremećaja lipida.
Bolesnicima liječenim antipsihoticima, uključujući i lijek Zalasta, nivo
lipida treba redovno pratiti u skladu sa smjernicama za liječenje
psihoza, npr. referentnu vrijednost, 12 nedjelja nakon početka liječenja
olanzapinom i svakih 5 godina.
Antikolinergička aktivnost
Iako je olanzapin in vitro djelovao antikolinergički, iskustva u
kliničkim ispitivanjima pokazala su rijetku incidenciju događaja
povezanih s tom aktivnosti. Budući da su klinička iskustva s olanzapinom
kod pacijenata s istovremenom bolesti ograničena, savjetuje se oprez kod
propisivanja lijeka bolesnicima s hipertrofijom prostate ili
paralitičkim ileusom i time povezanim stanjima.
Funkcija jetre
Povremeno je zapažen prolazni, asimptomatski porast jetrenih
aminotransferaza, ALT, AST, posebno na početku liječenja. Potreban je
oprez i dalje praćenje pacijenata s povišenim ALT i/ili AST, pacijenata
sa znacima i simptomima narušene funkcije jetre, pacijenata s već
postojećim stanjima koja mogu ograničiti jetrenu funkcijsku rezervu i
pacijenata koji su liječeni potencijalno hepatotoksičnim lijekovima.
Dođe li tokom liječenja do porasta ALT i/ili AST, pacijenata treba
pratiti i razmotriti mogućnost smanjivanja doze. Liječenje olanzapinom
treba prekinuti u slučajevima kad je dijagnostikovan hepatitis
(uključujući hepatocelularnu, holestatsku ili mješovitu upalu jetre).
Neutropenija
Oprez je potreban kod pacijenata s niskim brojem leukocita i/ili
neutrofila iz bilo kojeg razloga, kod pacijenata koji uzimaju lijekove
koji izazivaju neutropeniju, kod pacijenata s anamnezom
supresije/toksičnosti koštane srži uzrokovane lijekovima, kod pacijenata
sa supresijom koštane srži prouzrokovane istovremenom bolešću, radio
terapijom ili hemoterapijom i kod pacijenata s hipereozinofilnim
stanjima ili mijeloproliferativnom bolešću. Neutropenija je često
zabilježena kod istovremene primjene olanzapina i valproata (pogledajte
poglavlje 4.8).
Prekid liječenja
Rijetko ((≥ 0.01 % i < 0,01 %) su izvještavali o akutnim simptomima
poput znojenja, nesanice, tremora, anksioznosti, mučnine ili povraćanja
kad je naglo prekinuto davanje olanzapina.
QT-interval
U kliničkim ispitivanjima, klinički značajno QTc produženje (Fridericia
QT correction [QTcF] ≥500 milisekunda [msec] u bilo koje vrijeme nakon
početka ispitivanja, bilo je kod pacijenata s početnom vrijednosti QTcF
< 500 msec) i liječenih olanzapinom, povremeno (0,1 % do 1 %), bez
signifikantnih razlika u srčanim incidentima u upoređenju s onima koji
su primali placebo. Zato olanzapin, kao i druge antipsihotike, treba
oprezno propisivati s lijekovima za koje je poznato da produžuju
QT-interval, posebno starijim bolesnicima, bolesnicima s urođenim
sindromom dugog QT-intervala, kongestivnim srčanim zatajivanjem, srčanom
hipertrofijom, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom.
Tromboembolija
Povremeno (≥ 0,1 % i < 1 %) su izvještavali o vezi između liječenja
olanzapinom i venske tromboembolije. Još nije ustanovljena uzročna
povezanost između pojave venske tromboembolije i liječenja olanzapinom.
Budući da su kod pacijenata sa šizofrenijom često prisutni faktori
rizika za nastanak tromboembolije, kao što je npr. imobilizacija
pacijenata, potrebno je utvrditi njihovo prisustvo i poduzeti sve
preventivne mjere.
Opšta aktivnost centralnog nervnog sistema (CNS)
Uzimajući u obzir primarno djelovanje olanzapina na centralni nervni
sistem (CNS), potreban je dodatan oprez kad se olanzapin uzima u
kombinaciji s drugim lijekovima koji imaju centralno dejstvo,
uključujući i alkohol. Budući da in vitro pokazuje dopaminsko
antagonističko djelovanje, olanzapin može djelovati antagonistički na
direktne i indirektne agoniste dopamina.
Konvulzije
Olanzapin se treba primjenjivati oprezno kod pacijenata koji u anamnezi
imaju konvulzije ili su podložni faktorima koji mogu sniziti prag za
njihov nastanak. Rijetko su izvještavali o konvulzijama kod pacijenata
liječenih olanzapinom. U većini slučajeva radilo se o konvulzijama u
anamnezi ili faktorima rizika za konvulzije.
Tardivna diskinezija
U komparativnim ispitivanjima koja su trajala jednu godinu ili manje,
olanzapin je povezivan sa značajno manjom incidencijom tardivne
diskinezije koju je trebalo liječiti. Budući da rizik za pojavu tardivne
diskinezije raste s dužinom primjene lijeka, potrebno je razmotriti
mogućnost smanjenja doze ili prekida uzimanja lijeka ako se kod
pacijenata koji se liječi olanzapinom pojave znakovi ili simptomi
tardivne diskinezije. Simptomi tardivne diskinezije mogu se vremenom
pogoršati te pojaviti čak i nakon prekida liječenja.
Ortostatska hipotenzija
U kliničkim ispitivanjima s olanzapinom, posturalna hipotenzija je
rijetko zabilježena kod starijih pacijenata. Kao i kod drugih
antipsihotika, preporučuje se periodičko mjerenje krvnog pritiska kod
pacijenata starijih od 65 godina.
Nagla srčana smrt
Postmarketintiški podaci o olanzapinu govore o slučajevima nagle srčane
smrti kod pacijenata liječenih olanzapinom. U retrospektivnoj
opservacijskoj kohortnoj studiji, rizik od pretpostavljene nagle srčane
smrti bio je otprilike dvostruko veći kod pacijenata koji su uzimali
olanzapin od onih koji nisu uzimali antipsihotike. U ispitivanju je
rizik zbog olanzapina bio uporediv s rizikom kod atipičnih
antipsihotika, uključenih u zajedničku analizu.
Pedijatrijska populacija
Olanzapin nije namijenjen za upotrebu u liječenju djece i adolescenata.
Klinička ispitivanja s bolesnicima starosti od 13 - 17 godina pokazala
su različita neželjena dejstva, uključujući porast tjelesne mase,
promjene metaboličkih parametara i povećanje nivoa prolaktina
(pogledajte poglavlja 4.8 i 5.1).
Posebne informacije o nekim sastojcima lijeka
Zalasta tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkom nasljednom
intolerancijom na galaktozu, Lappovim oblikom smanjene aktivnosti
laktaze ili malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju uzimati ovaj
lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja na interakcije sprovedena su samo kod odraslih osoba.
Moguće interakcije koje djeluju na olanzapin
Budući da se olanzapin metabolizuje preko CYP1A2, supstance koje mogu
specifično indukovati ili inhibirati ovaj izoenzim mogu djelovati na
farmakokinetiku olanzapina.
Indukcija CYP1A2
Metabolizam olanzapina može biti povećan pušenjem i istovremenim
uzimanjem karbamazepina, što može dovesti do smanjene koncentracije
olanzapina. Primijećeno je samo blago do umjereno povećanje klirensa
olanzapina. Iako izgleda da su kliničke posljedice toga ograničene,
preporučuje se kliničko praćenje te povećanje doze olanzapina ako je
potrebno (pogledajte poglavlje 4.2).
Inhibicija CYP lA2
Fluvoksamin, specifični inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam
olanzapina. Prosječno povećanje C_(max) olanzapina nakon davanja
fluvoksamina bilo je 54 % kod žena nepušača i 77 % kod muškaraca
nepušača, a srednje povećanje AUC olanzapina iznosilo je 52 % odnosno
108 %. Bolesnicima koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koji drugi CYP1A2
inhibitor, kao što je npr. ciprofloksacin, potrebno je smanjiti početnu
dozu olanzapina. Doza olanzapina mora se takođe smanjiti bolesnicima kod
kojih je započelo liječenje inhibitorom CYP1A2.
Smanjena bioraspoloživost
Budući da aktivni ugalj smanjuje bioraspoloživost oralne primjene
olanzapina za 50 do 60%, treba ga uzeti najmanje 2 sata prije ili nakon
primjene olanzapina.
Nije dokazano da fluoksetin (inhibitor CYP2D6), jednokratna doza
antacida (aluminijum, magnezijum) ili cimetidina signifikantno utiču na
farmakokinetiku olanzapina.
Mogućnost olanzapina da utiče na druge lijekove
Olanzapin može antagonistički djelovati na dejstvo direktnih i
indirektnih agonista dopamina.
Olanzapin ne inhibira većinu P-450 izoenzima in vitro (npr. lA2, 2D6,
2C9, 2C19, 3A4. Prema tome, ne očekuju se posebne interakcije kako je i
dokazano u in vivo ispitivanjima, u kojima nije primijećena inhibicija
metabolizma sljedećih aktivnih supstanci: tricikličkih antidepresiva
(većina se metabolizira preko CYP2D6), varfarina (CYP2CI9), teofilina
(CYP1A2) i diazepama (CYP3A4 i 2C19).
Olanzapin ne uzrokuje interakcije ako se primjenjuje zajedno s litijumom
ili biperidenom.
Određivanje nivoa valproata u plazmi tokom liječenja, nije upućivalo na
potrebu prilagođavanja doze valproata nakon istovremenog uvođenja
olanzapina.
Opšta aktivnost (CNS)
Potreban je oprez kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili primaju
lijekove koji mogu uzrokovati depresiju centralnog nervnog sistema.
Ne preporučuje se istovremena primjena olanzapina i antiparkinsonika kod
pacijenata koji boluju od Parkinsonove bolesti i demencije (pogledajte
poglavlje 4.4).
QTc-interval
Potreban je oprez ako se olanzapin daje istovremeno s lijekovima za koje
se zna da produžuju QTc-interval (pogledajte poglavlje 4.4).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja na trudnicama.
Žene treba upozoriti da obavijeste svog ljekara ako zatrudne ili
namjeravaju zatrudnjeti za vrijeme liječenja olanzapinom. Budući da su
iskustva na ženama ograničena, olanzapin se smije upotrebljavati u
trudnoći samo ako moguća korist prevagne nad mogućim rizikom za fetus.
Kod novorođenčadi koja su tokom zadnjeg tromjesečja trudnoće bila
izložena antipsihoticima (uključujući olanzapin) postoji rizik
neželjenih dejstava uključujući ekstrapiramidne i/ili apstinencijske
simptome koji mogu varirati po težini i trajanju nakon porođaja.
Izvještavali su o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru,
somnolenciji, respiratornom distresu ili poremećaju hranjenja. Zato je
potrebno pažljivo praćenje novorođenčadi.
Dojenje
U ispitivanju na zdravim dojiljama utvrđeno je da se olanzapin izlučuje
u majčino mlijeko. Prosječna izloženost dojenčeta (mg/kg) u stanju
dinamičke ravnoteže procijenjena je na 1,8 % doze olanzapina kod majke
(mg/kg). Bolesnice treba savjetovati da ne doje ako uzimaju olanzapin.
Plodnost
Efekti na plodnost nisu poznati (pogledajte poglavlje 5.3 za
pretkliničke informacije).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima
i mašinama. Budući da olanzapin može uzrokovati pospanost i vrtoglavicu,
pacijente treba upozoriti da izbjegavaju upravljanje mašinama,
uključujući motorna vozila.
8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasli
Najčešća neželjena dejstva (primijećena kod ≥ 1% pacijenata) zabilježena
tokom primjene olanzapina u kliničkim ispitivanjima bila su
somnolencija, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišeni nivoi
prolaktina, holesterola, glukoze i triglicerida (pogledajte poglavlje
4.4), glukozurija, povećanje apetita, vrtoglavica, akatizija,
parkinsonizam (pogledajte poglavlje 4.4), diskinezija, ortostatska
hipotenzija, antikolinergičko dejstvo, prolazni asimptomatski porast
jetrenih aminotransferaza (pogledajte poglavlje 4.4), osip, astenija,
umor i edem.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Donja tablica navodi neželjena dejstva i rezultate laboratorijskih
pretraga koja su spontano prijavljena kao i ona iz kliničkih
ispitivanja. U razvrstavanju učestalosti, neželjena dejstva su navedena
prema padajućoj ozbiljnosti. Učestalost neželjena dejstva klasifikovana
je u tablici na sljedeći način: veoma česta (≥ 10 %), česta (≥ 1 % i <
10 %), povremena (≥ 0,1 % i < 1 %), rijetka (≥ 0,01 % i < 0,1 %), vrlo
rijetka (< 0,01 %) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih
podataka).
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznata |
+==================+====================+========================+==========================+==================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | eozinofilija | | trombocitopenija¹¹ | |
| | leukopenija¹⁰ | | | |
| | | | | |
| | neutropenija¹⁰ | | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | | hipersenzitivnost ¹¹ | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| porast tjelesne | povišen nivo | razvoj ili | hipotermija¹¹ | |
| težine¹ | | egzacerbacija | | |
| | holesterola^(2,3) | dijabetesa ponekad s | | |
| | | ketoacidozom ili | | |
| | povišena nivo | komom, uključujući | | |
| | glukoze⁴ | neke slučajeve s | | |
| | | letalnim ishodom | | |
| | povišena nivo | (pogledajte poglavlje | | |
| | triglicerida^(2,5) | 4.4) | | |
| | | | | |
| | glukozurija | | | |
| | | | | |
| | pojačan apetit | | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| somnolencija | vrtoglavica | konvulzije, | neuroleptički maligni | |
| | | prijavljene su većinom | sindrom (pogledajte | |
| | akatizija⁶ | kod pacijenata s | poglavlje 4.4)¹², | |
| | | konvulzijama u | | |
| | parkinsonizam⁶ | anamnezi ili rizičnim | simptomi prestanka | |
| | diskinezija⁶ | faktorima za | terapije^(7,12) | |
| | | konvulzije¹¹, | | |
| | | | | |
| | | distonija (uključujući | | |
| | | okulogiraciju)¹¹, | | |
| | | | | |
| | | tardivna | | |
| | | diskinezija^(11,) | | |
| | | | | |
| | | amnezija ⁹, | | |
| | | | | |
| | | disartrija, | | |
| | | | | |
| | | zamuckivanje¹¹, | | |
| | | | | |
| | | sindrom nemirnih | | |
| | | nogu¹¹, | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Srčani poremećaji |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | | bradikardija, | ventrikularna | |
| | | | tahikardija/fibrilacija, | |
| | | produženje | nagla smrt (pogledajte | |
| | | | poglavlje 4.4)¹¹ | |
| | | QT_(c) -intervala | | |
| | | (pogledajte poglavlje | | |
| | | 4.4) | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| ortostatska | | tromboembolija | | |
| hipotenzija¹¹ | | (uključujući plućnu | | |
| | | emboliju i duboku | | |
| | | vensku trombozu) | | |
| | | (pogledajte poglavlje | | |
| | | 4.4) | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | | epistaksa⁹ | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji probavnog sistema |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | blago, prolazno | abdominalna | pankreatitis¹¹ | |
| | antikolinergičko | distenzija⁹ | | |
| | dejstvo | | | |
| | uključujući | salivarna | | |
| | konstipaciju i | hipersekrecija¹¹ | | |
| | suva usta | | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | prolazni, | | hepatitis (uključujući | |
| | asimptomatski | | hepatocelularnu, | |
| | porast jetrenih | | holestetsku ili | |
| | aminotransferaza | | mješovitu upalu jetre)¹¹ | |
| | (ALT, AST), | | | |
| | posebno u ranom | | | |
| | liječenju | | | |
| | (pogledajte | | | |
| | poglavlje 4.4) | | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | osip | fotosenzitivna | | Reakcija na |
| | | reakcija, | | lijek sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | alopecija | | sistemskim |
| | | | | simptomima (eng. |
| | | | | DRESS) |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | artralgija⁹ | | rabdomioliza 11 | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | | inkontinencija urina, | | |
| | | retencija urina, | | |
| | | | | |
| | | otežan početak | | |
| | | mokrenja¹¹ | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Stanja trudnoće i postporođajni te perinatalni period |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | | | | neonatalni |
| | | | | sindrom |
| | | | | ustezanja lijeka |
| | | | | (pogledajte |
| | | | | poglavlje 4.6) |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | erektilna | amenoreja | Prijapizam¹² | |
| | disfunkcija kod | | | |
| | muškaraca | uvećanje grudi | | |
| | | | | |
| | smanjen libido kod | galaktoreja kod žena | | |
| | muškaraca i žena | | | |
| | | ginekomastija/uvećanje | | |
| | | grudi kod muškaraca | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i uslovi na mjestu davanja |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| | astenija | | | |
| | | | | |
| | umor | | | |
| | | | | |
| | edem, | | | |
| | | | | |
| | pireksija¹⁰ | | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| Pretrage |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
| povišen nivo | povišena alkalna | povećani ukupni | | |
| prolaktina u | fosfataza¹⁰, | bilirubin | | |
| plazmi⁸ | | | | |
| | visoka kreatin | | | |
| | fosfokinaza¹¹, | | | |
| | | | | |
| | povišena gama | | | |
| | glutamil | | | |
| | transferaza¹⁰ | | | |
| | | | | |
| | povišena mokraćna | | | |
| | kiselina¹⁰ | | | |
+------------------+--------------------+------------------------+--------------------------+------------------+
¹Klinički značajan porast tjelesne mase zabilježen je kod svih početnih
vrijednosti indeksa tjelesne mase (BMI). Nakon kratkotrajnog liječenja
(prosječno trajanje 47 dana), porast tjelesne težine za >7 % od početne
bio je vrlo čest (22,2 %), ≥ 15% je bio čest (4.2 %) i ≥ 25 % je bio
povremen (0,8 %). Kod pacijenata kojima je za >7 %, ≥ 15 % i ≥ 25 %
porasla njihova početna tjelesna težina, kod dugotrajnog liječenja
(najmanje 48 nedjelja) je porast tjelesne težine bio vrlo čest (64,4 %,
31,7 % i 12,3 %).
² Prosječno povećanje nivoa lipida (ukupnog holesterola, LDL holesterola
i triglicerida) natašte bilo je veće kod pacijenata bez poremećaja
lipida na početku liječenja.
³Zapaženo je povećanje onih nivoa holesterola koji su u početku
liječenja bili natašte unutar graničnih vrijednosti (< 5,17mmol/l), a
tokom liječenja su porasli (≥ 6.2 mmol/l). Promjene ukupnog holesterola
natašte s početne granične vrijednosti (<5,17 - < 6,2mmol/l) na visoke
(≥ 6.2mmo/l) bile su vrlo česte.
⁴Zapaženo je povećanje onih nivoa glukoze koji su u početku liječenja
bili natašte unutar graničnih vrijednosti (< 5,56 mmol/l), a za vrijeme
liječenja su porasli (≥ 7mmo/l). Promjene glukoze natašte s početne
granične vrijednosti (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) na visoke (≥7 mmol/l) bile su
vrlo česte.
⁵Zapaženo je povećanje nivoa triglicerida koji su u početku liječenja
bili natašte unutar graničnih vrijednosti (< 1,69 mmol/l), a za vrijeme
liječenja su porasli ( (≥ 2,26. mmol/l). Promjene triglicerida natašte s
početne granične vrijednosti ( ≥ 1,69 mmol/ - < 2,26 mmo/l) na visoke (≥
2,26 mmol/l) bile su vrlo česte.
⁶U kliničkim ispitivanjima, učestalost parkinsonizma i distonije kod
pacijenata liječenih olanzapinom nije se statistički značajno
razlikovala od placeba, iako je bila brojčano veća. Bolesnici liječeni
olanzapinom imali su manju učestalost parkinsonizma, akatizije i
distonije u upoređenju s onima koji su primali haloperidol. U nedostatku
detaljnih informacija o prethodnom postojanju akutnih i tardivnih
ekstrapiramidnih poremećaja, u ovom trenutku se ne može zaključiti
uzrokuje li olanzapin manje tardivnih diskinezija i/ili drugih
ekstrapiramidnih sindroma.
⁷Izvještavali su o akutnim simptomima kao što su znojenje, nesanica,
tremor, tjeskoba, mučnina i povraćanje kad je naglo prekinuta terapija
olanzapinom.
⁸ U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja,
koncentracija prolaktina u plazmi premašila je gornju granicu normalnih
vrijednosti za oko 30 % kod pacijenata liječenih olanzapinom s početnim
normalnim vrijednostima prolaktina. Kod većine ovih pacijenata porast je
uopšteno bio blag i vrijednosti su ostale dva puta niže od normalnih
granica.
⁹Neželjeni događaj identifikovan iz kliničkih ispitivanja u integrisanoj
bazi podataka o olanzapinu.
¹⁰Procijenjeno na osnovu izmjerenih vrijednosti iz kliničkih ispitivanja
u integrisanoj bazi podataka o olanzapinu.
¹¹Neželjeni događaj identifikovan iz spontanog izvještavanja nakon
stavljanja lijeka u promet s učestalošću utvrđenom korišćenjem
integrisane baze podataka o olanzapinu.
¹²Neželjeni događaj identifikovan iz spontanog izvještavanja nakon
stavljanja lijeka u promet s učestalošću procijenjenom na gornjoj
granici od 95% intervala pouzdanosti korišćenjem integrisane baze
podataka o olanzapinu.
Dugotrajna izloženost (najmanje 48 sedmica)
S vremenom se povećava udio pacijenata koji su imali nepoželjne,
klinički značajne promjene u povećanju tjelesne težine, glukoze,
ukupnom/LDL/HDL holesterolu ili trigliceridima. Kod pacijenata koji su
završili s liječenjem u trajanju od 9 –12 mjeseci, tempo povećanja
srednje vrijednosti glukoze usporio se nakon približno 6 mjeseci.
Dodatne informacije o posebnim populacijama
U kliničkim ispitivanjima na starijim bolesnicima s demencijom, primjena
olanzapina bila je povezana s većom učestalošću smrtnih ishoda i
cerebrovaskularnih neželjenih dejstava u odnosu na placebo (pogledajte
poglavlje 4.4). Vrlo česta neželjena dejstva koja se povezuju s
primjenom olanzapina kod tih pacijenata bila su nenormalan hod i padovi.
Često su zabilježene i pneumonija, povišena tjelesna temperatura,
letargija, eritem, vizuelne halucinacije te inkontinencija urina.
U kliničkim ispitivanjima provedenim na bolesnicima sa psihozom kao
posljedicom primjene lijekova (dopaminskih agonista) zbog Parkinsonove
bolesti, veoma često je kod primjene olanzapina zabilježeno pogoršanje
simptoma parkinsonizma i halucinacije, češće nego kod pacijenata koji su
dobijali placebo.
U kliničkom ispitivanju na bolesnicima s bipolarnom manijom, primjena
valproata u kombinaciji s olanzapinom rezultirala je pojavom
neutropenije u 4,1% slučajeva; mogući faktor koji je tome doprinio može
biti visoka koncentracija valproata u plazmi. Olanzapin dat s litijumom
ili valproatom dovodi do povećanog pojavljivanja (≥ 10 %) tremora, suvih
usta, povećanog apetita i porasta tjelesne mase. Često su izvještavali i
o poremećaju govora. Tokom liječenja olanzapinom u kombinaciji s
litijumom ili divalproeksom, došlo je do porasta tjelesne mase za ≥ 7 %
u odnosu na početnu tjelesnu masu i to u 17,4 % akutno liječenih (do 6
nedjelja) pacijenata. Dugotrajno liječenje olanzapinom (do 12 mjeseci)
za sprečavanje recidiva kod pacijenata s bipolarnim poremećajem, takođe
je bilo povezano s porastom tjelesne mase za ≥ 7 % u odnosu na početnu
tjelesnu masu kod 39,9 % pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Olanzapin nije indikovan za liječenje djece i adolescenata mlađih od 18
godina. Iako nijedna klinička studija nije bila dizajnirana za
komparaciju adolescenata i odraslih, podaci iz ispitivanja s
adolescentima bili su upoređivani s onima iz ispitivanja s odraslim
osobama.
Sljedeća tablica objedinjuje neželjena dejstva o kojima su izvještavali
s većom učestalošću kod adolescenata (13-17 godina) nego kod starijih
pacijenata ili neželjena dejstva do kojih je došlo tokom kratkotrajnih
kliničkih ispitivanja samo kod adolescenata. Izgleda da se klinički
značajan porast tjelesne težine (≥ 7 %) javlja češće kod adolescenata
nego kod odraslih, s uporedivom izloženosti lijeku. Opseg porasta
tjelesne težine i udio adolescenata koji su imali klinički signifikantan
porast tjelesne težine, bio je veći kod dugotrajne izloženosti lijeku
(najmanje 24 nedjelje) u odnosu na kratkotrajnu izloženost.
Unutar svakog grupisanja učestalosti, neželjena dejstva su navedena u
nizu prema padajućoj ozbiljnosti.
Učestalost navedenih pojmova je definisana kao: veoma česta (≥ 10 %) i
česta (≥ 1 % i < 10 %).
+:----------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Veoma česti: Porast tjelesne mase¹³, povećan nivo triglicerida¹⁴, |
| pojačan apetit. |
| |
| Česti: Povećan nivo holesterola¹⁵ |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Veoma česti: Sedacija (uključujući: hipersomnija, letargija, |
| somnolencija). |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji probavnog sistema |
| |
| Česti: Suva usta |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Veoma česti: Povećanje jetrenih aminotransferaza (ALT/AST; pogledajte |
| poglavlje 4.4). |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pretrage |
| |
| Veoma česti: Smanjeni ukupni bilirubin, povećana GGT, povišen nivo |
| prolaktina u plazmi¹⁶. |
+-----------------------------------------------------------------------+
¹³Prateći kratkotrajno liječenje (prosječno trajanje 22 dana), porast
tjelesne težine ≥ 7 % od početne tjelesne težine (kg) bio je vrlo čest
(40,6 %); porast ≥ 15 % od početne tjelesne težine bio je čest (7,1 %),
a porast ≥ 25 % je takođe bio čest (2,5%). Dugotrajnim izlaganjem lijeku
(najmanje 24 nedjelja), 89,4 % ispitanika dobilo je ≥ 7 %, 55,3 % dobilo
je ≥ 15 %, a 29,1 % dobilo je ≥ 25 % od početne tjelesne težine.
^(l4)Zapažene su normalne vrijednosti triglicerida natašte na početku
liječenja (< 1,016 mmol/l), koje su za vrijeme liječenja porasle (≥
1,467 mmol/l) i promjene početnih graničnih vrijednosti natašte (≥
1,016mmol/l) koje su porasle (≥ 1,467mmol/l).
¹⁵Promjene ukupnog holesterola natašte s početne granične vrijednosti (<
4,39 mmol/l) na veću (≥ 5,17mmol/l) bile su česte. Promjene ukupnog
holesterola natašte s početne granične vrijednosti (≥ 4.39 - < 5.17
mmol/l) na veću (≥ 5,17 mmol/l) bile su vrlo česte.
¹⁶ Izvještavano je o povišenom nivou prolaktina kod 47,4 % adolescenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Znakovi i simptomi
Vrlo česti simptomi predoziranja (> 10% incidencija) uključuju
tahikardiju, agitaciju/agresivnost, nejasan govor, različite
ekstrapiramidne simptome i smanjen nivo svijesti u rasponu od sedacije
do kome.
Ostale medicinski signifikantne posljedice predoziranja uključuju
delirijum, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom,
depresiju disanja, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane
aritmije (< od 2% slučajeva predoziranja) te kardiopulmonalni arest.
Izvještavali su o smrtnim ishodima kod akutnog predoziranja s manje od
450 mg, međutim, isto tako su izvještavali o preživljavanju nakon
oralnog akutnog predoziranja s oko 2 g olanzapina.
Liječenje kod predoziranja
Ne postoji specifični antidot za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje
povraćanja. U slučaju predoziranja treba primijeniti standardne postupke
(npr. ispiranje želuca, davanje aktivnog uglja). Istovremena primjena
aktivnog uglja smanjuje bioraspoloživost olanzapina za 50 – 60 %.
U skladu sa kliničkom slikom treba započeti sa simptomatskim liječenjem
uz praćenje funkcije vitalnih organa, uključujući liječenje hipotenzije
i cirkulatornog kolapsa te potporu respiratornoj funkciji. Budući da
stimulacija beta-receptora može pogoršati hipotenziju, ne smije se
primjenjivati adrenalin, dopamin ili drugi simpatomimetski preparati s
beta-agonističkim djelovanjem. Treba pratiti rad srca, kako bi se
otkrile moguće aritmije. Potrebno je nastaviti s pažljivim ljekarskim
nadzorom i posmatranjem sve dok se pacijent ne oporavi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: diazepini, oksazepini i tiazepini
ATC kod: N05AH03
Farmakodinamski efekti
Olanzapin je lijek koji djeluje antipsihotički, antimanično i
stabilizujuće na raspoloženje, sa širokim farmakološkim djelovanjem na
brojne receptorske sisteme.
U pretkliničkim studijama olanzapin je djelovao na niz receptora (Ki <
100 nM), na serotoninske 5HT_(2A/2C), 5HT₃, 5HT₆, na dopaminske D₁,
D_(2,) D_(3,) D_(4,) D_(5,) kolinergičke muskarinske receptore M_(l) -
M₅, adrenergičke α₁ i histaminske H₁-receptore. Bihevioralna ispitivanja
olanzapinom na životinjama pokazala su antagonističko djelovanje na 5HT,
dopaminske i kolinergičke receptore, što je u skladu s profilom vezanja
na receptore. Olanzapin in vitro pokazuje veći afinitet za serotoninske
5HT₂ receptore nego za dopaminske D₂ receptore te veću aktivnost
serotoninskih 5HT₂ nego dopaminskih D₂ receptora na in vivo modelima.
Elektrofiziološka ispitivanja pokazuju da olanzapin selektivno smanjuje
okidanje mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, dok na strijatalne
(A9) neuronske puteve, koji djeluju u motoričkoj funkciji, ima mali
učinak. Olanzapin smanjuje uslovno izbjegavanje reakcije, što je
pokazatelj antipsihotičke aktivnosti, kod doza nižih od onih koje
izazivaju katalepsiju, dejstvo koje specifično ukazuje na motorička
neželjena dejstva. Za razliku od drugih antipsihotičkih lijekova,
olanzapin pojačava odgovor u tzv. anksiolitičkom testu.
U PET (Positron Emission Tomography) ispitivanju s jednokratnom
peroralnom dozom (10 mg) kod zdravih dobrovoljaca, olanzapin se više
vezao na 5HT_(2A) receptore nego na dopaminske D2 receptore. U SPECT
(Single Photon Emission Computed Tomography) ispitivanju na šizofrenim
bolesnicima, evidentirano je da bolesnici koji su reagovali na olanzapin
imaju manje zaposjednutih strijatalnih D₂ receptora nego bolesnici koji
su reagovali na neke druge antipsihotike i risperidon, a to saznanje je
uporedivo s onim kod pacijenata koji su reagovali na klozapin.
Klinička efikasnost
U dva od dva ispitivanja s placebom i u dva od tri komparativna
kontrolisana ispitivanja s preko 2900 šizofrenih pacijenata koji su
imali i pozitivne i negativne simptome, olanzapin je pokazao
signifikantno veće poboljšanje negativnih i pozitivnih simptoma.
U multinacionalnom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju
šizofrenije, šizoafektivnih i pripadajućih poremećaja, koje je
uključivalo 1481 pacijenata s različitim stepenom pridruženih
depresivnih simptoma (početna vrijednost 16,6 na skali Montgomery-Asberg
Depression Rating Scale), prospektivna sekundarna analiza procjene
raspoloženja na početku i na kraju liječenja pokazala je statistički
značajno poboljšanje (p= 0,001) kod olanzapina (-0,6) u odnosu na
haloperidol (-3,1).
Kod pacijenata s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poremećaja,
olanzapin je djelotvorniji u odnosu na placebo i valproat semisodium
(divalproex) u smanjenju simptoma manije za vrijeme tronedjeljne
primjene.
Olanzapin je takođe pokazao sličnu djelotvornost kao i haloperidol u
smislu broja pacijenata u simptomatskoj remisiji manije i depresije
tokom 6-12 nedjelja. U ispitivanju olanzapina kao dodatne terapije,
bolesnici su liječeni litijumom ili valproatom u trajanju od najmanje
dvije nedjelje, a zatim je dodat olanzapin u dozi od 10 mg (istovremena
terapija s litijumom ili valproatom), što je nakon 6 nedjelja dovelo do
veće redukcije simptoma manije nego primjena litijuma ili valproata kao
monoterapije.
U 12-mjesečnom ispitivanju prevencije recidiva manične epizode,
bolesnici kod kojih je zbog liječenja olanzapinom došlo do remisije,
randomizirano su podijeljeni na grupu koja je primala olanzapin i grupu
koja je primala placebo. Olanzapin se pokazao signifikantno boljim od
placeba u prevenciji recidiva bipolarnog poremećaja. Takođe je pokazao
statistički značajnu prednost u odnosu na placebo u prevenciji recidiva
manije ili depresije.
U drugom 12-mjesečnom ispitivanju prevencije recidiva manične epizode,
bolesnici kod kojih je remisija postignuta kombinacijom olanzapina i
litijuma, randomizirano su podijeljeni u grupu koja je primala samo
olanzapin i grupu koja je primala samo litijum. Olanzapin nije bio
statistički inferioran u odnosu na litijum u prevenciji recidiva
bipolarnog poremećaja (olanzapin 30,0 %, litij 38,3 %; P=0,055).
Studija u trajanju od 18 mjeseci obuhvatila je pacijente s maničnim ili
mješovitim epizodama, koji su stabilizovani olanzapinom uz dodatak
stabilizatora raspoloženja (litijuma ili valproata). Dugotrajna
kombinovana terapija olanzapinom i litijumom ili valproatom nije
statistički značajno na duže vrijeme odgodila bipolarni recidiv,
definisan prema kriterijumima sindroma (dijagnostičkim kriterijumima), u
odnosu na monoterapiju litijumom ili valproatom.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo kod adolescenata (starosti od 13 do 17 godina), ograničeno na
podatke o kratkotrajnoj djelotvornosti kod šizofrenije (6 nedjelja) i
manije povezane s bipolarnim poremećajem (3 nedjelje), odnosi se na
manje od 200 adolescenata. Olanzapin je davan kao promjenjiva doza, i to
2,5 mg/dan kao početna doza i zatim u rasponu do 20 mg/dan. Kod
adolescenata se tokom liječenja olanzapinom signifikatno više povećala
tjelesna masa u upoređenju s odraslima. Raspon promjena ukupnog
holesterola, LDL holesterola, triglicerida i prolaktina (pogledajte
poglavlje 4.4 i 4.8) bio je veći kod adolescenata nego kod odraslih. Ne
postoje podaci o održavanju dejstva, a podaci o dugoročnoj
neškodljivosti su ograničeni (pogledajte poglavlje 4.4 i 4.8).
Informacije o dugotrajnoj sigurnosti
primjene ograničene su prvenstveno na podatke iz otvorenih
nekontroliranih ispitivanja.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Olanzapin se dobro apsorbuje nakon oralnog davanja, a maksimum
koncentracije u plazmi dostiže nakon 5 do 8 sati. Hrana ne utiče na
apsorpciju. Apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na intravenozno
davanje nije određivana.
Distribucija
Kad je koncentracija u plazmi između 7 i 1000 ng/ml, vezanje olanzapina
na proteine plazme bilo je oko 93 %. Olanzapin se dominantno veže na
albumin i α1- kisjeli glikoprotein.
Biotransformacija
Olanzapin se metabolizuje u jetri konjugacijom i oksidacijom. Glavni
cirkulišući metabolit je 10-N-glukuronid, koji ne prelazi
cerebrovaskularnu barijeru. Citohromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6
doprinose nastanku N-desmetil i 2- hidroksimetil metabolita. Oba
metabolita pokazuju signifikantno manju farmakološku aktivnost in vivo
nego olanzapin u studijama na životinjama. Predominantna farmakološka
aktivnost potiče od matičnog olanzapina.
Izlučivanje
Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, srednje terminalno
poluvrijeme izlučivanja varira i zavisi od starosti i pola.
Kod zdravih starijih osoba (65 godina i više) srednje poluvrijeme
eliminacije bilo je produženo (51,8 sati) u odnosu na mlađe ispitanike
(33,8 sati), a klirens kreatinina je bio smanjen (17,5 l/sat vs. 18,2
l/sat). Farmakokinetska varijabilnost primijećena kod starijih osoba
bila je u granicama one kod mlađih osoba. Kod 44 pacijenata sa
šizofrenijom starosti od 65 godina, doziranje od 5 do 20 mg nije bilo
povezano ni sa kakvim uočljivim profilom neželjenih dejstava.
Kod ispitanika ženskog pola u odnosu na muške ispitanike, poluvrijeme
eliminacije bilo je nešto produženo (36,7 vs. 32,3 sata), a klirens
kreatinina bio je smanjen (18,9 vs. 27,3 l/sata). Međutim, olanzapin (5
– 20 mg) je pokazao uporedivi profil neškodljivosti kod pacijenata
ženskog (n=467) i muškog pola (n=869).
Narušena funkcija bubrega
Kod pacijenata s narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatina < 100
ml/min) u odnosu na zdrave ispitanike nije bilo signifikantne razlike u
poluvremenu eliminacije (37,7 vs. 32,4 sata) ili klirensa (21,2 vs. 25,0
l/sat). U studiji bilance mase ustanovljeno je da se oko 57 %
radioaktivno označenog olanzapina pojavljeje u urinu, uglavnom u obliku
metabolita.
Narušena funkcija jetre
Mala studija efekta narušene funkcije jetre na 6 ispitanika s klinički
značajnom cirozom (Childs Pugh klasifikacija A (n = 5) i B (n = 1))
pokazala je mali efekat na farmakokinetiku oralno primijenjenog
olanzapina (2,5 - 7,5 mg pojedinačna doza): Ispitanici s blagom do
umjerenom disfukcijom jetre imali su blago povećan sistemski klirens i
brže poluvrijeme eliminacije u poređenju sa ispitanicima bez poremećaja
jetre (n = 3). Pušača je bilo više među ispitanicima sa cirozom (4/6;
67%) nego među ispitanicima bez poremećaja jetre (0/3; 0%).
Pušenje
Kod ispitanika koji su nepušači u poređenju sa onima koji su pušači
(muškarci i žene) srednja vrijednost poluvremena eliminacije je bila
produžena (38,6 spram 30,4 sata), dok je klirens bio smanjen (18,6 spram
27,7 l/sat).
Plazmatski klirens olanzapina je niži kod starijih u odnosu na klirens
kod mlađih ispitanika, kod ženskih prema onome kod muških i kod nepušača
prema onima kod pušača. Međutim, raspon uticaja starosti, pola i pušenja
na klirens olanzapina i poluvrijeme je mali u upoređenju s uopštenom
varijabilnošću između pojedinaca.
Farmakokinetski parametri nisu se razlikovali u ispitivanjima koja su
sprovedena na populacijama bijelaca, Japanaca i Kineza.
Pedijatrijska populacija
Adolescenti (od 13-17 godina): Farmakokinetika olanzapina kod
adolescenata i odraslih je slična. U kliničkim ispitivanjima prosječna
izloženost olanzapinu kod adolescenata bila je otprilike 27% veća.
Demografske razlike između adolescenata i odraslih uključuju nižu
prosječnu tjelesnu težinu i manji broj pušača među adolescentima. Moguće
je da ovi faktori doprinose većoj prosječnoj izloženosti opaženoj kod
adolescenata.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost (pojedinačne doze)
Znakovi oralne toksičnosti kod glodara bili su karakteristični za jake
neuroleptike: smanjena aktivnost, koma, tremor, konvulzije, salivacija i
manji porast tjelesne mase. Srednje vrijednosti letalnih doza bile su
oko 210 mg/kg (miševi) i 175 mg/kg (pacovi). Kod pasa nije bilo letalnih
ishoda nakon pojedinačne oralne doze do 100 mg/kg. Klinički znakovi bili
su sedacija, ataksija, tremor, ubrzan rad srca, otežano disanje, mioza i
anoreksija. Kod majmuna je pojedinačna oralna doza do 100 mg/kg izazvala
malaksalost, a veća doza poremećaj svijesti.
Toksičnost posle primjene više doza
U ispitivanjima koja su trajala do 3 mjeseca kod miševa i do 1 godine
kod pacova i pasa, prevladavajući učinci bili su depresija CNS,
antiholinergični efekti i periferni hematološki poremećaji. Razvila se
tolerancija na depresiju CNS. Pri visokim dozama došlo je do smanjenja
parametara rasta. Reverzibilne pojave, konzistentne sa povišenim nivoom
prolaktina kod ženki pacova, bile su smanjena težina ovarijuma i
materice, kao i morfološke promjene na epitelu vagine i na mliječnim
žlijezdama.
Hematološka toksičnost:
Kod svih vrsta je ustanovljen uticaj na hematološke parametre,
uključujući i redukciju broja leukocita u cirkulaciji miševa zavisnu od
doze, te nespecifičnu redukciju broja leukocita u cirkulaciji kod
pacova; međutim, nije bilo dokaza o citotoksičnom dejstvu na koštanu
srž. Reverzibilna neutropenija, trombocitopenija ili anemija razvile su
se kod nekoliko pasa kojima je davano 8 ili 10 mg/kg/dan (ukupna
izloženost olanzapinu [PIK] bila je 12 do 15 puta veća nego kod čovjeka
kome je data doza od 12 mg). Kod pasa sa citopenijom nije bilo sporednih
dejstava na progenitorske i proliferativne ćelije kosne srži.
Toksična dejstva na reprodukciju
Olanzapin nije pokazao teratogena dejstva. Sedacija je uticala na
performanse mužjaka pacova pri parenju. Doze od 1,1 mg/kg (doze 3 puta
veće od maksimalne humane doze) uticale su na estrusni ciklus, a doze od
3 mg/kg (9 puta veće od maksimalnih humanih doza) uticale su na
parametre reprodukcije kod pacova. Olanzapin može izazvati odgađanje
ovulacije. Primijećen je sporiji razvoj fetusa i tranzitorni pad nivoa
aktivnosti mladunaca čije su majke dobijale olanzapin .
Mutagenost
Olanzapin nije ispoljio mutageno ili klastogeno dejstvo u čitavom nizu
standardnih testova, koji su uključivali testove bakterijske mutacije in
vitro i in vivo na sisarima.
Karcinogenost
Na osnovu rezultata dobijenih u studijama na miševima i pacovima
zaključeno je da olanzapin nije karcinogen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza, monohidrat
Celuloza, praškasta
Skrob, preželatinizovani
Skrob, kukuruzni
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte u originalnom pakovanju, zaštićeno od vlage i svjetlosti.
Lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC-Al folija): 28 tableta (4 blistera po 7 tableta), u
kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Zalasta, tableta, 5 mg, blister, 28 (4x7) tableta: 2030/23/2534 - 5335
Zalasta, tableta, 10 mg, blister, 28 (4x7) tableta: 2030/23/2535 - 5336
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.05.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 07.07.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2023. godine