Ymana uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
YMANA 10 mg филм таблета
YMANA 20 mg филм таблета
ИНН: мемантин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
YMANA 10 mg филм таблета
Једна филм таблета садржи 10 mg мемантин хидрохлоридa, што одговара 8.31
mg мемантина.
YMANA 20 mg филм таблета
Једна филм таблета садржи 20 mg мемантин хидрохлоридa, што одговара
16.62 mg мемантина.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
YMANA 10 mg филм таблета
Бијела до скоро бијела, овална, филм таблета, с утиснутом ознаком „10”
са једне стране и подионом цртом са друге стране таблете. Димензије филм
таблете су приближно 11 mm х 6 mm. Филм таблета се може подијелити на
једнаке дозе.
YMANA 20 mg филм таблета
Браонкасто-роза, овална, филм таблета, с утиснутом ознаком „20” са једне
стране и подионом цртом са друге стране таблете. Димензије филм таблете
су приближно 14 mm х 7 mm.
Филм таблета се може подијелити на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијечење одраслих пацијената са умјереним до тешким обликом Алцхајмерове
болести.
4.2. Дозирање и начин примјене
Лијечење треба да започне и надгледа љекар који има искуства у
дијагностиковању и лијечењу Алцхајмерове деменције.
Дозирање
Лијечење треба започети само ако постоји особа која ће се старати о
пацијенту (његоватељ) и која ће редовно пратити узимање лијека од стране
пацијента. Дијагнозу треба поставити у складу са важећим смјерницама.
Толеранцију и дозирање мемантина потребно је редовно процјењивати, по
могућности унутар 3 мјесеца од почетка терапије. Након тога, клиничка
корист примјене мемантина и подношљивост терапије од стране пацијената
треба да буду редовно поново процјењивани у складу са важећим клиничким
смјерницама.
Терапија одржавања се може наставити све док постоји терапијска корист
за пацијента и ако пацијент добро подноси лијечење мемантином. Прекид
терапије мемантином треба узети у обзир онда када више нема доказа о
терапијском дејству, или када пацијент више не подноси добро терапију.
Одрасли:
Титрација дозе
Максимална дневна доза износи 20 mg. У циљу смањивања ризика од
нежељених дејстава, доза одржавања се постиже постепеном титрацијом од 5
mg недjељно током прве 3 недjеље, на сљедећи начин:
Прва недјеља (дан 1-7):
Пацијент треба да узима дозу од 5 mg дневно током 7 дана.
Друга недјеља (дан 8-14):
Пацијент треба да узима дозу од 10 mg дневно током 7 дана.
Трећа недјеља (дан 15-21):
Пацијент треба да узима дозу од 15 mg дневно током 7 дана.
Од четврте недјеље:
Пацијент треба да узима дозу од 20 mg дневно током 7 дана.
Доза одржавања:
Препоручена доза одржавања је 20 mg на дан.
Старији пацијенти:
На основу резултата клиничких испитивања, препоручена доза за пацијенте
старије од 65 година је 20 mg на дан (20 mg једном дневно), као што је
горе описано.
Оштећење функције бубрега:
Код пацијената са благо оштећеном функцијом бубрега (клиренс креатинина
50 – 80 ml/мин) није потребно прилагођавање дозе. Код пацијената са
умјерено оштећеном функцијом бубрега (клиренс креатинина 30 – 49 ml/мин)
дневна доза треба да износи 10 mg. Уколико се ова доза добро подноси
послије најмање 7 дана лијечења, доза се може повећати до 20 mg на дан,
према стандардној шеми титрирања. Код пацијената са тешким оштећењем
функције бубрега (клиренс креатинина 5 – 29 ml/мин) дневна доза треба да
износи 10 mg.
Оштећење функције јетре:
Код пацијената са благим или умјереним оштећењем функције јетре
(Child-Pugh A и Child-Pugh B) није потребно прилагођавање дозе. Нијесу
доступни подаци о примјени мемантина код пацијената са тешким оштећењем
јетре, па се употреба мемантина не препоручује код ових пацијената.
Педијатријска популација
Нема доступних података.
Начин примјене
Лијек YMANA треба узимати оралноједном дневно. Таблете треба узимати
сваки дан у исто вријеме. Лијек се може узимати независно од хране.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Препоручује се опрез код пацијената са епилепсијом, конвулзијама у
анамнези и код пацијената са предиспонирајућим факторима за појаву
епилепсије.
Треба избјегавати истовремену употребу антагониста N-метил-D-аспартат
рецептора (NMDA-антагонисти), као што су: амантадин, кетамин или
декстрометорфан. Ова једињења дјелују на исти систем рецептора као и
мемантин и самим тим нежељена дејства (углавном у вези са ЦНС-ом), могу
бити учесталија или израженија (такође погледати дио 4.5).
Неки фактори који могу повећати pH урина (погледати дио 5.2
„Елиминација“) могу захтијевати пажљиво праћење пацијента. Ови фактори
укључују драстичне промјене у исхрани нпр. прелаз са исхране која садржи
месо на вегетаријанску исхрану, или унос великих количина алкализујућих
желудачних пуфера. Поред тога, pH урина може бити повећан због реналне
тубуларне ацидозе (RТА), или озбиљне инфекције уринарног тракта
узрокованих бактеријама рода Proteus.
У већини клиничких испитивања нијесу били укључени пацијенти са
скорашњим инфарктом миокарда, декомпензованом конгестивном срчаном
инсуфицијенцијом (NYHA III-IV) или неконтролисаном хипертензијом. Усљед
тога, доступни су само ограничени подаци, и ове пацијенте треба пажљиво
пратити.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, количина
која је занемарљива, тј. у суштини је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Због фармаколошких ефеката и механизма дјеловања мемантина, могу се
јавити сљедеће интеракције:
- Механизам дјеловања указује на то да ефекти L-допе, допаминергичких
антагониста и антихолинергика могу бити појачани приликом истовремене
употребе са NMDA -антагонистима као што је мемантин. Ефекти барбитурата
и неуролептика могу бити ослабљени. Истовремена примјена мемантина са
антиспазмодицима, дантроленом или баклофеном, може модификовати њихове
ефекте, па може бити неопходно прилагођавање дозе.
- Треба избјегавати истовремену примјену мемантина и амантадина, због
ризика од фармакотоксичне психозе. Оба једињења припадају NMDA
антагонистима. Исто би могло важити за кетамин и декстрометорфан (такође
погледати дио 4.4). Објављен је и један приказ случаја о могућем ризику
од примјене комбинације мемантина и фенитоина.
- Други љекови као што су: циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин,
хинин и никотин, који користе исти катјонски транспортни систем у
бубрегу као и амантадин, такође би могли да ступе у интеракцију са
мемантином, са потенцијалним ризиком од повећања концентрација лијека у
плазми.
- Када се мемантин даје истовремено са хидрохлортиазидом (НСТ) или било
којом комбинацијом која укључује НСТ, постоји могућност смањивања
серумских вриједности НСТ-а.
- У постмаркетиншком периоду запажени су изоловани случајеви пораста
INR-а код пацијената који су истовремено узимали варфарин. Иако није
доказана узрочна повезаност, препоручује се пажљиво праћење
протромбинског времена или INR-а код пацијената који истовремено узимају
оралне антикоагулансе.
У фармакокинетичким испитивањима појединачне дозе код младих, здравих
испитаника, није примијећена релевантна интеракција мемантина са
глибуридом/метформином или са донепезилом.
У клиничком испитивању код младих, здравих испитаника није уочен
релевантан утицај мемантина на фармакокинетику галантамина.
Мемантин не инхибира ензиме: CYP 1А2, 2А6, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А, флавин
монооксигеназе, епоксид хидролазу или сулфатацију in vitro.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема клиничких података о изложености мемантину у трудноћи. Испитивања
на животињама указују на потенцијал смањивања интраутериног раста, при
нивоима изложености који су исти или незнатно већи од изложености код
људи (погледати дио 5.3). Потенцијални ризик за људе није познат.
Мемантин не би требало давати у трудноћи, осим уколико је то неопходно.
Дојење
Није познато да ли се мемантин излучује у мајчино млијеко, али имајући у
виду његову липофилност, вјероватно се излучује. Жене које узимају
мемантин не смију дојити.
Плодност
Нијесу забиљежена нежељена дејства мемантина везана за плодност код
мушкарца и жене.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Умјерена до тешка Алцхајмерова болест обично умањује способност приликом
управљања возилима и руковања машинама. Осим тога, мемантин може
промијенити способност реаговања, тако да се препоручује повећан опрез
приликом управљања возилима и руковања машинама.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
У клиничким испитивањима благе до тешке деменције, која су обухватила
1784 пацијента лијечених мемантином и 1595 пацијената који су добијали
плацебо, укупна инциденца нежељених дејстава при узимању мемантина није
се разликовала од оне при узимању плацеба; нежељена дејства су обично
била благог до умјереног интензитета. Најчешћа нежељена дејства, чија је
инциденца у групи која је узимала мемантин била већа од инциденце у
групи која је добијала плацебо, била су: вртоглавица (6,3% према 5,6%),
главобоља (5,2% према 3,9%), констипација (4,6% према 2,6%), поспаност
(3,4% према 2,2%) и хипертензија (4,1% према 2,8%).
Табеларни приказ нежељених дејстава
Нежељена дејства, наведена у табели испод, прикупљена су у клиничким
испитивањима са мемантином и послије стављања лијека у промет.
Нежељена дејства су класификована према органским системима и према
учесталости користећи сљедећу конвенцију: веома често (≥1/10), често
(≥1/100 до ≤/10), повремено (≥1/1000 до ≤/100), ријетко (≥1/10000 до
≤/1000), веома ријетко (≤1/10000), непозната учесталост (учесталост се
не може процијенити на основу доступних података). У оквиру сваке групе
нежељена дејства су класификована према опадајућој озбиљности.
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Органски систем | Често | Повремено | Веома | Непозната |
| | | | ријетко | учесталост |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Инфекције и | | Гљивичне инфекције | | |
| инфестације | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Поремећаји имуног | Преосјетљивост | | | |
| система | на лијек | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Психијатријски | Сомноленција | Конфузија | | Психотичне |
| поремећаји | | | | реакције² |
| | | Халуцинације¹ | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Поремећаји нервног | Вртоглавица | Абнормалан ход | Конвулзије | |
| система | | | | |
| | Поремећај | | | |
| | равнотеже | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Кардиолошки | | Срчана инсуфицијенцја | | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Васкуларни | Хипертензија | Венска | | |
| поремећаји | | тромбоза/тромбоемболија | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Респираторни, | Диспнеја | | | |
| торакални и | | | | |
| | | | | |
| медијастинални | | | | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Гастроинтестинални | Констипација | Повраћање | | Панкреатитис² |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Хепатобилијарни | Повишене | | | Хепатитис |
| поремећаји | вриједности | | | |
| | функционалних | | | |
| | тестова јетре | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Општи поремећаји и | Главобоља | Умор | | |
| реакције на | | | | |
| | | | | |
| мјесту примјене | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
¹ Халуцинације су углавном забиљежене код пацијената са тешком
Алцхајмеровом болешћу.
² Изоловани случајеви, пријављени у постмаркетиншком периоду.
Алцхајмерова болест је повезана са депресијом, суицидалним мислима и
суицидом. У постмаркетиншком периоду, ови догађаји су били пријављени
код пацијената лијечених мемантином.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријавивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
Црне Горе (CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства Црне Горе
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Из клиничких испитивања и постмаркетингшког искуства доступни су само
ограничени подаци о предозирању.
Симптоми:
Предозирања релативно великим дозама (200 mg, односно 105 mg/дан током 3
дана), била су повезана или само са симптомима умора, слабости и/или
дијарејом, или симптома уопште није било. У случајевима предозирања
дозом мањом од 140 mg или непознатом дозом, код пацијената су уочени
симптоми повезани са централним нервним системом (конфузија, мамурлук,
поспаност, вртоглавица, агитација, агресија, халуцинације и поремећај
хода) и/или симптоми гастроинтестиналног пориjекла (повраћање и
дијареја).
У најекстремнијем случају предозирања, пацијент је преживио орални унос
укупно 2000 mg мемантина, са ефектима на централни нервни систем (кома
током 10 дана, касније диплопија и агитација). Пацијент је примао
симптоматско лијечење и плазмаферезу. Пацијент се опоравио без трајних
посљедица.
У другом случају тешког предозирања, пацијент је такође преживио и
опоравио се, послије узимања 400 mg мемантина орално. Јавили су се
симптоми повезани са централним нервним системом, као што су: немир,
психоза, визуелне халуцинације, проконвулзивно стање, поспаност, ступор
и несвјестица.
Лијечење:
У случају предозирања, лијечење треба да буде симптоматско. Нема
специфичног антидота код интоксикације или за предозирања. Стандардни
клинички поступци за уклањање лијека, као што су, на примјер, испирање
желуца, примјена активног угља (прекид могуће ентерохепатичке
рециркулације), ацидификација урина и форсирана диуреза, могу се
примијенити у складу са околностима.
У случају појаве знакова и симптома опште прекомјерне стимулације ЦНС-а,
треба размотрити пажљиво симптоматско клиничко лијечење.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Психоаналептици, остали љекови против деменције
АТЦ код: N06DX01
Све је више доказа да слабљење функције глутаматергичке
неуротрансмисије, прије свега оне посредоване NMDA рецепторима,
доприноси испољавању симптома и прогресији болести код
неуродегенеративне деменције.
Мемантин је волтажно завистан, некомпетитивни инхибитор NMDА рецептора,
умјереног афинитета. Он модулише ефекте патолошки повишених тоничких
нивоа глутамата, који могу изазвати дисфункцију неурона.
Клиничке студије:
Основна студија примјене мемантина у монотерапији у популацији
пацијената са умјереном до тешком Алцхајмеровом болешћу (укупни MMSE
скор 3-14 на почетку лијечења) обухватила је укупно 252 амбулантна
пацијента. Испитивање је показало повољне ефекте лијечења мемантином у
поређењу са плацебом након 6 мјесеци (забиљежено у анализама случајева о
промјени на основу разговора са љекаром (CIBIC-плус): р=0.025;
кооперативна студија Алцхајмерове болести – активности у свакодневном
животу (ADCS-ADLsev): р=0.003; и скуп знакова озбиљног оштећења (SIB): p
=0.002).
Основна студија примјене мемантина у монотерапији у популацији
пацијената са благом до умјереном Алцхајмеровом болешћу (укупни MMSE
скор 10-22 на почетку лијечења) обухватила је 403 пацијената. Код
пацијената који су примали мемантин уочен је статистички значајно бољи
ефекат у праћењу примарних исхода, него код оних који су примали
плацебо: (скала процјене Алцхајмерове болести - ADAS-cog) (p=0.003) и
CIBIC-plus (p=0.004) и послије 24 недјеље (пренијето посљедње запажање -
LOCF). У другој студији монотерапије код пацијената са благом до
умјереном Алцхајмеровом болешћу, рандомизовано је укупно 470 пацијената
(укупни MMSE скор 11-23 на почетку лијечења). У проспективно дефинисаној
примарној анализи није уочена статистички значајна разлика код праћеног
примарног исхода ефикасности послије 24 недјеље.
Мета-анализа код пацијената са умјереном до тешком Алцхајмеровом болешћу
(укупни MMSE скор < 20) укључених у шест плацебо контролисаних,
шестомјесечних испитивања III фазе (укључујући студију монотерапије и
студије код пацијената на стабилној дози инхибитора
ацетилхолинестеразе), показала је статистички значајан ефекат мемантина
на праћене когнитивне, глобалне и функционалне домене. Када су
идентификовани пацијенти са истовременим погоршањем у сва три домена,
резултати су показали статистички значајан ефекат мемантина у превенцији
погоршања, будући да је двоструко више пацијената који су узимали
плацебо показало погоршање у сва три домена у односу на пацијенте који
су били на терапији мемантином (21% према 11%, р<0.0001).
5.2. Фармакокинетички подаци
Peсорпција
Апсолутна биорасположивост мемантина је око 100%. t_(max) износи 3 – 8
сати. Нема података да храна утиче на peсорпцију мемантина.
Дистрибуција
При дневним дозама од 20 mg, концентрације мемантина у плазми у стању
равнотеже износе од 70 до 150 ng/ml (0.5 – 1 μmol), са великим
интериндивидуалним варијацијама. При дозама од 5 до 30 mg израчунат је
просјечан однос концентрација цереброспиналне течнсти (CSF)/серум од
0.52. Волумен дистрибуције износи око 10 l/kg. Око 45% мемантина везује
се за протеине плазме.
Биотрансформација
Код људи, око 80% циркулишућег мемантина налази се у основном облику.
Главни метаболити код човјека су N-3,5-диметил-глудантан, смјеша изомера
4- и 6-хидрокси-мемантина и 1-нитрозо-3,5-диметил адамантанa. Ниједан од
ових метаболита не показује NMDA-антагонистичку активност. In vitro није
уочен метаболизам који катализују ензими цитохрома P 450.
У студији у којој је кориштен орално примијењени ¹⁴C-мемантин, у
просјеку се 84% примијењене дозе излучило у току 20 дана, а више од 99%
је излучено путем бубрега.
Елиминација
Мемантин се елиминише на моноекспоненцијални начин, са терминалним
полувременом елиминације (t½) од 60 до 100 сати. Код добровољаца са
нормалном функцијом бубрега, укупни клиренс (Cltot) износи 170
ml/min/1,73 m², а дио укупног бубрежног клиренса се постиже тубуларном
секрецијом.
Процеси којима мемантин подлијеже у бубрезима обухватају и тубуларну
реапсорпцију, у којој вјероватно посредују катјонски транспортни
протеини. Брзина елиминације мемантина преко бубрега у условима алкалног
урина, може бити смањена за фактор 7 до 9 (погледати дио 4.4).
Алкализација урина може да буде посљедица драстичних промјена у исхрани,
нпр. прелаз са исхране која садржи месо на вегетаријанску исхрану, или
унос великих количина желудачних пуфера за алкалинизацију.
Линеарност
Студије на добровољцима су показале линеарну фармакокинетику у распону
доза од 10 до 40 mg.
Однос фармакокинетика/фармакодинамика
При дози од 20 mg мемантина на дан, концентрација у цереброспиналној
течности (CSF) достиже ki вриједност (k_(i) = константа инхибиције) за
мемантин, која износи 0.5 μmol у хуманом фронталном кортексу.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
У краткотрајним студијама на пацовима, мемантин, попут других
NMDA-антагониста, изазива неуронску вакуолизацију и некрозу (Olney-ева
жаришта), само при дозама које воде до веома високих максималних
концентрација у серуму. Атаксија и други претклинички знаци претходили
су вакуолизацији и некрози. Како ови ефекти нијесу уочени у дуготрајним
студијама на глодарима, нити код осталих експерименталних животиња,
клинички значај ових налаза није познат.
У студијама токсичности при поновљеним дозама код глодара и паса, али не
и код мајмуна, недосљедно су забиљежене промјене на оку. Специфична
офталмоскопска испитивања у клиничким студијама са мемантином, нијесу
открила било какве промјене на очима.
Код глодара је забиљежена фосфолипидоза у плућним макрофагима због
акумулације мемантина у лизозомима. Овај ефекат је примијећен и код
других љекова са катјонским амфифилним особинама. Могуће је да постоји
повезаност између ове акумулације и вакуолизације уочене у плућима. Овај
ефекат забиљежен је само при високим дозама код глодара. Клинички значај
ових налаза није познат.
Током тестирања мемантина стандардним методама, није уочена
генотоксичност. Нијесу пронађени докази о карциногеном потенцијалу у
испитивањима током цијелог живота мишева и пацова. Мемантин није показао
тератогени ефекат код пацова и зечева, чак ни при дозама које су
токсичне за женку, а нијесу уочена ни нежељена дејства мемантина на
фертилност. Код пацова је забиљежен успорен раст фетуса, при нивоу
изложености који је идентичан или незнатно већи од експозиције код
човјека.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Таблетно језгро:
Целулоза, микрокристална, силиконизована
Кроскармелоза натријум
Талк
Магнезијум стеарат
Филм облога:
YMANA 10 mg филм таблетa
Opadry 03B28796 White садржи:
Хипромелозу
Макрогол 400
Титан диоксид (E171)
YMANA 20 mg филм таблетa
Opadry 03B84713 Pink садржи:
Хипромелозу
Макрогол 400
Титан диоксид (E171)
Гвожђе (III) оксид, црвени (E172)
6.2. Инкомпатибилности
Није примјенљиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Чувати на температури до 25°C, у оригиналном паковању, ради заштите од
свјетлости.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање лијека је Al/PVC блистер који садржи 7 филм таблета.
YMANA 10 mg филм таблетa
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 4
блистера са по 7 филм таблета (укупно 28 филм таблета) и Упутство за
лијек.
YMANA 20 mg филм таблетa
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 1
блистер са 7 филм таблета (укупно 7 филм таблета) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица,
Светлане Кане Радевића 3/V, 81000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
YMANA, филм таблета, 10 mg, блистер, 28 (4 x 7) филм таблета:
2030/24/6643 – 4670
YMANA, филм таблета, 20 mg, блистер, 7 (1 x 7) филм таблета:
2030/24/6644 - 4671
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 11.01.2016. године
Датум посљедње обнове дозволе: 13.12.2024. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Децембар, 2024. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
YMANA 10 mg филм таблета
YMANA 20 mg филм таблета
ИНН: мемантин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
YMANA 10 mg филм таблета
Једна филм таблета садржи 10 mg мемантин хидрохлоридa, што одговара 8.31
mg мемантина.
YMANA 20 mg филм таблета
Једна филм таблета садржи 20 mg мемантин хидрохлоридa, што одговара
16.62 mg мемантина.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
YMANA 10 mg филм таблета
Бијела до скоро бијела, овална, филм таблета, с утиснутом ознаком „10”
са једне стране и подионом цртом са друге стране таблете. Димензије филм
таблете су приближно 11 mm х 6 mm. Филм таблета се може подијелити на
једнаке дозе.
YMANA 20 mg филм таблета
Браонкасто-роза, овална, филм таблета, с утиснутом ознаком „20” са једне
стране и подионом цртом са друге стране таблете. Димензије филм таблете
су приближно 14 mm х 7 mm.
Филм таблета се може подијелити на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијечење одраслих пацијената са умјереним до тешким обликом Алцхајмерове
болести.
4.2. Дозирање и начин примјене
Лијечење треба да започне и надгледа љекар који има искуства у
дијагностиковању и лијечењу Алцхајмерове деменције.
Дозирање
Лијечење треба започети само ако постоји особа која ће се старати о
пацијенту (његоватељ) и која ће редовно пратити узимање лијека од стране
пацијента. Дијагнозу треба поставити у складу са важећим смјерницама.
Толеранцију и дозирање мемантина потребно је редовно процјењивати, по
могућности унутар 3 мјесеца од почетка терапије. Након тога, клиничка
корист примјене мемантина и подношљивост терапије од стране пацијената
треба да буду редовно поново процјењивани у складу са важећим клиничким
смјерницама.
Терапија одржавања се може наставити све док постоји терапијска корист
за пацијента и ако пацијент добро подноси лијечење мемантином. Прекид
терапије мемантином треба узети у обзир онда када више нема доказа о
терапијском дејству, или када пацијент више не подноси добро терапију.
Одрасли:
Титрација дозе
Максимална дневна доза износи 20 mg. У циљу смањивања ризика од
нежељених дејстава, доза одржавања се постиже постепеном титрацијом од 5
mg недjељно током прве 3 недjеље, на сљедећи начин:
Прва недјеља (дан 1-7):
Пацијент треба да узима дозу од 5 mg дневно током 7 дана.
Друга недјеља (дан 8-14):
Пацијент треба да узима дозу од 10 mg дневно током 7 дана.
Трећа недјеља (дан 15-21):
Пацијент треба да узима дозу од 15 mg дневно током 7 дана.
Од четврте недјеље:
Пацијент треба да узима дозу од 20 mg дневно током 7 дана.
Доза одржавања:
Препоручена доза одржавања је 20 mg на дан.
Старији пацијенти:
На основу резултата клиничких испитивања, препоручена доза за пацијенте
старије од 65 година је 20 mg на дан (20 mg једном дневно), као што је
горе описано.
Оштећење функције бубрега:
Код пацијената са благо оштећеном функцијом бубрега (клиренс креатинина
50 – 80 ml/мин) није потребно прилагођавање дозе. Код пацијената са
умјерено оштећеном функцијом бубрега (клиренс креатинина 30 – 49 ml/мин)
дневна доза треба да износи 10 mg. Уколико се ова доза добро подноси
послије најмање 7 дана лијечења, доза се може повећати до 20 mg на дан,
према стандардној шеми титрирања. Код пацијената са тешким оштећењем
функције бубрега (клиренс креатинина 5 – 29 ml/мин) дневна доза треба да
износи 10 mg.
Оштећење функције јетре:
Код пацијената са благим или умјереним оштећењем функције јетре
(Child-Pugh A и Child-Pugh B) није потребно прилагођавање дозе. Нијесу
доступни подаци о примјени мемантина код пацијената са тешким оштећењем
јетре, па се употреба мемантина не препоручује код ових пацијената.
Педијатријска популација
Нема доступних података.
Начин примјене
Лијек YMANA треба узимати оралноједном дневно. Таблете треба узимати
сваки дан у исто вријеме. Лијек се може узимати независно од хране.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Препоручује се опрез код пацијената са епилепсијом, конвулзијама у
анамнези и код пацијената са предиспонирајућим факторима за појаву
епилепсије.
Треба избјегавати истовремену употребу антагониста N-метил-D-аспартат
рецептора (NMDA-антагонисти), као што су: амантадин, кетамин или
декстрометорфан. Ова једињења дјелују на исти систем рецептора као и
мемантин и самим тим нежељена дејства (углавном у вези са ЦНС-ом), могу
бити учесталија или израженија (такође погледати дио 4.5).
Неки фактори који могу повећати pH урина (погледати дио 5.2
„Елиминација“) могу захтијевати пажљиво праћење пацијента. Ови фактори
укључују драстичне промјене у исхрани нпр. прелаз са исхране која садржи
месо на вегетаријанску исхрану, или унос великих количина алкализујућих
желудачних пуфера. Поред тога, pH урина може бити повећан због реналне
тубуларне ацидозе (RТА), или озбиљне инфекције уринарног тракта
узрокованих бактеријама рода Proteus.
У већини клиничких испитивања нијесу били укључени пацијенти са
скорашњим инфарктом миокарда, декомпензованом конгестивном срчаном
инсуфицијенцијом (NYHA III-IV) или неконтролисаном хипертензијом. Усљед
тога, доступни су само ограничени подаци, и ове пацијенте треба пажљиво
пратити.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, количина
која је занемарљива, тј. у суштини је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Због фармаколошких ефеката и механизма дјеловања мемантина, могу се
јавити сљедеће интеракције:
- Механизам дјеловања указује на то да ефекти L-допе, допаминергичких
антагониста и антихолинергика могу бити појачани приликом истовремене
употребе са NMDA -антагонистима као што је мемантин. Ефекти барбитурата
и неуролептика могу бити ослабљени. Истовремена примјена мемантина са
антиспазмодицима, дантроленом или баклофеном, може модификовати њихове
ефекте, па може бити неопходно прилагођавање дозе.
- Треба избјегавати истовремену примјену мемантина и амантадина, због
ризика од фармакотоксичне психозе. Оба једињења припадају NMDA
антагонистима. Исто би могло важити за кетамин и декстрометорфан (такође
погледати дио 4.4). Објављен је и један приказ случаја о могућем ризику
од примјене комбинације мемантина и фенитоина.
- Други љекови као што су: циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин,
хинин и никотин, који користе исти катјонски транспортни систем у
бубрегу као и амантадин, такође би могли да ступе у интеракцију са
мемантином, са потенцијалним ризиком од повећања концентрација лијека у
плазми.
- Када се мемантин даје истовремено са хидрохлортиазидом (НСТ) или било
којом комбинацијом која укључује НСТ, постоји могућност смањивања
серумских вриједности НСТ-а.
- У постмаркетиншком периоду запажени су изоловани случајеви пораста
INR-а код пацијената који су истовремено узимали варфарин. Иако није
доказана узрочна повезаност, препоручује се пажљиво праћење
протромбинског времена или INR-а код пацијената који истовремено узимају
оралне антикоагулансе.
У фармакокинетичким испитивањима појединачне дозе код младих, здравих
испитаника, није примијећена релевантна интеракција мемантина са
глибуридом/метформином или са донепезилом.
У клиничком испитивању код младих, здравих испитаника није уочен
релевантан утицај мемантина на фармакокинетику галантамина.
Мемантин не инхибира ензиме: CYP 1А2, 2А6, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А, флавин
монооксигеназе, епоксид хидролазу или сулфатацију in vitro.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема клиничких података о изложености мемантину у трудноћи. Испитивања
на животињама указују на потенцијал смањивања интраутериног раста, при
нивоима изложености који су исти или незнатно већи од изложености код
људи (погледати дио 5.3). Потенцијални ризик за људе није познат.
Мемантин не би требало давати у трудноћи, осим уколико је то неопходно.
Дојење
Није познато да ли се мемантин излучује у мајчино млијеко, али имајући у
виду његову липофилност, вјероватно се излучује. Жене које узимају
мемантин не смију дојити.
Плодност
Нијесу забиљежена нежељена дејства мемантина везана за плодност код
мушкарца и жене.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Умјерена до тешка Алцхајмерова болест обично умањује способност приликом
управљања возилима и руковања машинама. Осим тога, мемантин може
промијенити способност реаговања, тако да се препоручује повећан опрез
приликом управљања возилима и руковања машинама.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
У клиничким испитивањима благе до тешке деменције, која су обухватила
1784 пацијента лијечених мемантином и 1595 пацијената који су добијали
плацебо, укупна инциденца нежељених дејстава при узимању мемантина није
се разликовала од оне при узимању плацеба; нежељена дејства су обично
била благог до умјереног интензитета. Најчешћа нежељена дејства, чија је
инциденца у групи која је узимала мемантин била већа од инциденце у
групи која је добијала плацебо, била су: вртоглавица (6,3% према 5,6%),
главобоља (5,2% према 3,9%), констипација (4,6% према 2,6%), поспаност
(3,4% према 2,2%) и хипертензија (4,1% према 2,8%).
Табеларни приказ нежељених дејстава
Нежељена дејства, наведена у табели испод, прикупљена су у клиничким
испитивањима са мемантином и послије стављања лијека у промет.
Нежељена дејства су класификована према органским системима и према
учесталости користећи сљедећу конвенцију: веома често (≥1/10), често
(≥1/100 до ≤/10), повремено (≥1/1000 до ≤/100), ријетко (≥1/10000 до
≤/1000), веома ријетко (≤1/10000), непозната учесталост (учесталост се
не може процијенити на основу доступних података). У оквиру сваке групе
нежељена дејства су класификована према опадајућој озбиљности.
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Органски систем | Често | Повремено | Веома | Непозната |
| | | | ријетко | учесталост |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Инфекције и | | Гљивичне инфекције | | |
| инфестације | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Поремећаји имуног | Преосјетљивост | | | |
| система | на лијек | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Психијатријски | Сомноленција | Конфузија | | Психотичне |
| поремећаји | | | | реакције² |
| | | Халуцинације¹ | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Поремећаји нервног | Вртоглавица | Абнормалан ход | Конвулзије | |
| система | | | | |
| | Поремећај | | | |
| | равнотеже | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Кардиолошки | | Срчана инсуфицијенцја | | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Васкуларни | Хипертензија | Венска | | |
| поремећаји | | тромбоза/тромбоемболија | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Респираторни, | Диспнеја | | | |
| торакални и | | | | |
| | | | | |
| медијастинални | | | | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Гастроинтестинални | Констипација | Повраћање | | Панкреатитис² |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Хепатобилијарни | Повишене | | | Хепатитис |
| поремећаји | вриједности | | | |
| | функционалних | | | |
| | тестова јетре | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
| Општи поремећаји и | Главобоља | Умор | | |
| реакције на | | | | |
| | | | | |
| мјесту примјене | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------------+------------+---------------+
¹ Халуцинације су углавном забиљежене код пацијената са тешком
Алцхајмеровом болешћу.
² Изоловани случајеви, пријављени у постмаркетиншком периоду.
Алцхајмерова болест је повезана са депресијом, суицидалним мислима и
суицидом. У постмаркетиншком периоду, ови догађаји су били пријављени
код пацијената лијечених мемантином.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријавивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
Црне Горе (CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства Црне Горе
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Из клиничких испитивања и постмаркетингшког искуства доступни су само
ограничени подаци о предозирању.
Симптоми:
Предозирања релативно великим дозама (200 mg, односно 105 mg/дан током 3
дана), била су повезана или само са симптомима умора, слабости и/или
дијарејом, или симптома уопште није било. У случајевима предозирања
дозом мањом од 140 mg или непознатом дозом, код пацијената су уочени
симптоми повезани са централним нервним системом (конфузија, мамурлук,
поспаност, вртоглавица, агитација, агресија, халуцинације и поремећај
хода) и/или симптоми гастроинтестиналног пориjекла (повраћање и
дијареја).
У најекстремнијем случају предозирања, пацијент је преживио орални унос
укупно 2000 mg мемантина, са ефектима на централни нервни систем (кома
током 10 дана, касније диплопија и агитација). Пацијент је примао
симптоматско лијечење и плазмаферезу. Пацијент се опоравио без трајних
посљедица.
У другом случају тешког предозирања, пацијент је такође преживио и
опоравио се, послије узимања 400 mg мемантина орално. Јавили су се
симптоми повезани са централним нервним системом, као што су: немир,
психоза, визуелне халуцинације, проконвулзивно стање, поспаност, ступор
и несвјестица.
Лијечење:
У случају предозирања, лијечење треба да буде симптоматско. Нема
специфичног антидота код интоксикације или за предозирања. Стандардни
клинички поступци за уклањање лијека, као што су, на примјер, испирање
желуца, примјена активног угља (прекид могуће ентерохепатичке
рециркулације), ацидификација урина и форсирана диуреза, могу се
примијенити у складу са околностима.
У случају појаве знакова и симптома опште прекомјерне стимулације ЦНС-а,
треба размотрити пажљиво симптоматско клиничко лијечење.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Психоаналептици, остали љекови против деменције
АТЦ код: N06DX01
Све је више доказа да слабљење функције глутаматергичке
неуротрансмисије, прије свега оне посредоване NMDA рецепторима,
доприноси испољавању симптома и прогресији болести код
неуродегенеративне деменције.
Мемантин је волтажно завистан, некомпетитивни инхибитор NMDА рецептора,
умјереног афинитета. Он модулише ефекте патолошки повишених тоничких
нивоа глутамата, који могу изазвати дисфункцију неурона.
Клиничке студије:
Основна студија примјене мемантина у монотерапији у популацији
пацијената са умјереном до тешком Алцхајмеровом болешћу (укупни MMSE
скор 3-14 на почетку лијечења) обухватила је укупно 252 амбулантна
пацијента. Испитивање је показало повољне ефекте лијечења мемантином у
поређењу са плацебом након 6 мјесеци (забиљежено у анализама случајева о
промјени на основу разговора са љекаром (CIBIC-плус): р=0.025;
кооперативна студија Алцхајмерове болести – активности у свакодневном
животу (ADCS-ADLsev): р=0.003; и скуп знакова озбиљног оштећења (SIB): p
=0.002).
Основна студија примјене мемантина у монотерапији у популацији
пацијената са благом до умјереном Алцхајмеровом болешћу (укупни MMSE
скор 10-22 на почетку лијечења) обухватила је 403 пацијената. Код
пацијената који су примали мемантин уочен је статистички значајно бољи
ефекат у праћењу примарних исхода, него код оних који су примали
плацебо: (скала процјене Алцхајмерове болести - ADAS-cog) (p=0.003) и
CIBIC-plus (p=0.004) и послије 24 недјеље (пренијето посљедње запажање -
LOCF). У другој студији монотерапије код пацијената са благом до
умјереном Алцхајмеровом болешћу, рандомизовано је укупно 470 пацијената
(укупни MMSE скор 11-23 на почетку лијечења). У проспективно дефинисаној
примарној анализи није уочена статистички значајна разлика код праћеног
примарног исхода ефикасности послије 24 недјеље.
Мета-анализа код пацијената са умјереном до тешком Алцхајмеровом болешћу
(укупни MMSE скор < 20) укључених у шест плацебо контролисаних,
шестомјесечних испитивања III фазе (укључујући студију монотерапије и
студије код пацијената на стабилној дози инхибитора
ацетилхолинестеразе), показала је статистички значајан ефекат мемантина
на праћене когнитивне, глобалне и функционалне домене. Када су
идентификовани пацијенти са истовременим погоршањем у сва три домена,
резултати су показали статистички значајан ефекат мемантина у превенцији
погоршања, будући да је двоструко више пацијената који су узимали
плацебо показало погоршање у сва три домена у односу на пацијенте који
су били на терапији мемантином (21% према 11%, р<0.0001).
5.2. Фармакокинетички подаци
Peсорпција
Апсолутна биорасположивост мемантина је око 100%. t_(max) износи 3 – 8
сати. Нема података да храна утиче на peсорпцију мемантина.
Дистрибуција
При дневним дозама од 20 mg, концентрације мемантина у плазми у стању
равнотеже износе од 70 до 150 ng/ml (0.5 – 1 μmol), са великим
интериндивидуалним варијацијама. При дозама од 5 до 30 mg израчунат је
просјечан однос концентрација цереброспиналне течнсти (CSF)/серум од
0.52. Волумен дистрибуције износи око 10 l/kg. Око 45% мемантина везује
се за протеине плазме.
Биотрансформација
Код људи, око 80% циркулишућег мемантина налази се у основном облику.
Главни метаболити код човјека су N-3,5-диметил-глудантан, смјеша изомера
4- и 6-хидрокси-мемантина и 1-нитрозо-3,5-диметил адамантанa. Ниједан од
ових метаболита не показује NMDA-антагонистичку активност. In vitro није
уочен метаболизам који катализују ензими цитохрома P 450.
У студији у којој је кориштен орално примијењени ¹⁴C-мемантин, у
просјеку се 84% примијењене дозе излучило у току 20 дана, а више од 99%
је излучено путем бубрега.
Елиминација
Мемантин се елиминише на моноекспоненцијални начин, са терминалним
полувременом елиминације (t½) од 60 до 100 сати. Код добровољаца са
нормалном функцијом бубрега, укупни клиренс (Cltot) износи 170
ml/min/1,73 m², а дио укупног бубрежног клиренса се постиже тубуларном
секрецијом.
Процеси којима мемантин подлијеже у бубрезима обухватају и тубуларну
реапсорпцију, у којој вјероватно посредују катјонски транспортни
протеини. Брзина елиминације мемантина преко бубрега у условима алкалног
урина, може бити смањена за фактор 7 до 9 (погледати дио 4.4).
Алкализација урина може да буде посљедица драстичних промјена у исхрани,
нпр. прелаз са исхране која садржи месо на вегетаријанску исхрану, или
унос великих количина желудачних пуфера за алкалинизацију.
Линеарност
Студије на добровољцима су показале линеарну фармакокинетику у распону
доза од 10 до 40 mg.
Однос фармакокинетика/фармакодинамика
При дози од 20 mg мемантина на дан, концентрација у цереброспиналној
течности (CSF) достиже ki вриједност (k_(i) = константа инхибиције) за
мемантин, која износи 0.5 μmol у хуманом фронталном кортексу.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
У краткотрајним студијама на пацовима, мемантин, попут других
NMDA-антагониста, изазива неуронску вакуолизацију и некрозу (Olney-ева
жаришта), само при дозама које воде до веома високих максималних
концентрација у серуму. Атаксија и други претклинички знаци претходили
су вакуолизацији и некрози. Како ови ефекти нијесу уочени у дуготрајним
студијама на глодарима, нити код осталих експерименталних животиња,
клинички значај ових налаза није познат.
У студијама токсичности при поновљеним дозама код глодара и паса, али не
и код мајмуна, недосљедно су забиљежене промјене на оку. Специфична
офталмоскопска испитивања у клиничким студијама са мемантином, нијесу
открила било какве промјене на очима.
Код глодара је забиљежена фосфолипидоза у плућним макрофагима због
акумулације мемантина у лизозомима. Овај ефекат је примијећен и код
других љекова са катјонским амфифилним особинама. Могуће је да постоји
повезаност између ове акумулације и вакуолизације уочене у плућима. Овај
ефекат забиљежен је само при високим дозама код глодара. Клинички значај
ових налаза није познат.
Током тестирања мемантина стандардним методама, није уочена
генотоксичност. Нијесу пронађени докази о карциногеном потенцијалу у
испитивањима током цијелог живота мишева и пацова. Мемантин није показао
тератогени ефекат код пацова и зечева, чак ни при дозама које су
токсичне за женку, а нијесу уочена ни нежељена дејства мемантина на
фертилност. Код пацова је забиљежен успорен раст фетуса, при нивоу
изложености који је идентичан или незнатно већи од експозиције код
човјека.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Таблетно језгро:
Целулоза, микрокристална, силиконизована
Кроскармелоза натријум
Талк
Магнезијум стеарат
Филм облога:
YMANA 10 mg филм таблетa
Opadry 03B28796 White садржи:
Хипромелозу
Макрогол 400
Титан диоксид (E171)
YMANA 20 mg филм таблетa
Opadry 03B84713 Pink садржи:
Хипромелозу
Макрогол 400
Титан диоксид (E171)
Гвожђе (III) оксид, црвени (E172)
6.2. Инкомпатибилности
Није примјенљиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Чувати на температури до 25°C, у оригиналном паковању, ради заштите од
свјетлости.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање лијека је Al/PVC блистер који садржи 7 филм таблета.
YMANA 10 mg филм таблетa
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 4
блистера са по 7 филм таблета (укупно 28 филм таблета) и Упутство за
лијек.
YMANA 20 mg филм таблетa
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 1
блистер са 7 филм таблета (укупно 7 филм таблета) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица,
Светлане Кане Радевића 3/V, 81000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
YMANA, филм таблета, 10 mg, блистер, 28 (4 x 7) филм таблета:
2030/24/6643 – 4670
YMANA, филм таблета, 20 mg, блистер, 7 (1 x 7) филм таблета:
2030/24/6644 - 4671
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 11.01.2016. године
Датум посљедње обнове дозволе: 13.12.2024. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Децембар, 2024. године