Yervoy uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. IME LIJEKA

YERVOY, 5 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju

INN: ipilimumab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 5 mg ipilimumaba.

Jedna bočica sa 10 ml koncentrata sadrži 50 mg ipilimumaba.

Ipilimumab je potpuno humano anti-CTLA-4 monoklonsko antitjelo (IgG1k)
proizvedeno u ćelijama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne
DNK.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 0,1 mmol natrijuma, što
odgovara 2,30 mg natrijuma.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI oblik

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedo žuta tečnost. Nekoliko
sitnih čestica može biti prisutno.

Koncentrat ima pH 7,0 i osmolalnost od 260 do 300 mOsm/kg.

4. Klinički podaci

4.1 Terapijske indikacije

Melanom

Lijek YERVOY kao monoterapija ili u kombinaciji sa nivolumabom je
indikovan za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog)
melanoma kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih
(pogledati dio 4.4).

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, povećanje stope preživljavanja bez
progresije bolesti (PFS) i ukupne stope preživljavanja (OS) uz liječenje
kombinacijom nivolumaba sa ipilimumabom utvrđeno je samo kod pacijenata
sa niskom ekspresijom PD-L1 tumora (pogledati djelove 4.4 i 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC)’

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je kao prva linija
terapije odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih
ćelija sa umjerenim/visokim rizikom (pogledati dio 5.1).

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom i 2 ciklusa hemioterapije
zasnovane na platini indikovan je kao prva linija terapije za liječenje
metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća kod odraslih čiji tumori
nijesu pozitivni na senzibilizirajuće mutacije gena EFGR ili
translokacije gena ALK.

Maligni pleuralni mezoteliom (MPM)

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je kao prva linija
terapije za liječenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim malignim
pleuralnim mezoteliomom.

Kolorektalni karcinom (CRC) sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno
sparenih baza (dMMR) ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću (MSI-H)

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je u terapiji
odraslih pacijenata sa kolorektalnim karcinomom (engl. colorectal
cancer, CRC) sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno sparenih baza
(engl. mismatch repair deficient, dMMR) ili visokom mikrosatelitskom
nestabilnošću (engl. microsatellite instability‑high, MSI‑H) u sljedećim
situacijama:

- prva linija liječenja neresektabilnog ili metastatskog kolorektalnog
karcinoma;

- liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma nakon prethodne
kombinovane hemioterapije na bazi fluoropirimidina (pogledati dio
5.1).

Planocelularni karcinom jednjaka (OSCC)

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je za prvu liniju
liječenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim,
rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (engl.
oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) sa stepenom ekspresije PD‑L1
u tumorskim ćelijama ≥ 1%.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora da započne i nadgleda ljekar specijalista sa iskustvom u
liječenju karcinoma.

Testiranje na PD-L1

Ako je navedeno u indikaciji, izbor pacijenata za terapiju lijekom
Yervoy koji se zasniva na tumorskoj ekspresiji PD-L1 treba potvrditi
validiranim testom (pogledati djelove 4.1, 4.4 i 5.1).

Testiranje na MSI/MMR

Ako je navedeno u indikaciji, izbor pacijenata za terapiju lijekom
YERVOY na osnovu MSI‑H/dMMR statusa tumora treba da se procijeni pomoću
dijagnostičkog medicinskog sredstva IVD sa CE znakom (engl. in vitro
diagnostics, IVD) koji ima odgovarajuću predviđenu namjenu. Ako IVD sa
CE znakom nije dostupan, treba koristiti alternativni validirani test
(vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 5.1).

Doziranje

Lijek YERVOY kao monoterapija

Melanom

Odrasli i adolescenti uzrasta 12 godina i stariji

Preporučeni uvodni režim liječenja lijekom YERVOY je 3 mg/kg intravenski
tokom perioda od 30 minuta svake 3 nedjelje do ukupno 4 doze. Pacijenti
treba da prime cijeli uvodni režim (4 doze) ukoliko ga podnose, bez
obzira na pojavu novih lezija ili rast postojećih lezija. Procjene
tumorskog odgovora treba izvršiti tek nakon završetka uvodne terapije.

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom

Melanom

Kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, tjelesne mase
najmanje 50 kg, preporučena doza je 3 mg/kg ipilimumaba u kombinaciji sa
1 mg/kg nivolumaba intravenski svake 3 nedjelje tokom prve 4 doze. Zatim
slijedi druga faza u kojoj se monoterapija nivolumabom daje intravenski
ili 240 mg svake 2 nedjelje ili 480 mg svake 4 nedjelje (pogledati
djelove 5.1 i 5.2), kako je prikazano u Tabeli 1. U fazi monoterapije
treba primjeniti prvu dozu nivolumaba;

- 3 nedjelje nakon posljednje doze kombinacije nivolumaba i ipilimumaba
ako se daje 240 mg svake 2 nedjelje; ili

- 6 nedjelja nakon posljednje doze kombinacije nivolumaba i ipilimumaba
ako se daje 480 mg svake 4 nedjelje.

Kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, tjelesne mase manje od 50
kg, preporučena doza je 3 mg/kg ipilimumaba u kombinaciji sa 1 mg/kg
nivolumaba primjenjeno intravenski svake 3 nedjelje za prve 4 doze.
Nakon toga slijedi druga faza, u kojoj se nivolumab primjenjuje kao
monoterapija, intravenski, u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje ili 6
mg/kg svake 4 nedjelje (vidjeti djelove 5.1 i 5.2), kao što je prikazano
u Tabeli 1. U fazi kada se primjenjuje kao monoterapija, prvu dozu
nivolumaba treba primjeniti:

- 3 nedjelje nakon posljednje doze kombinovane primjene nivolumaba i
ipilimumaba u slučaju da se primjenjuje doza od 3 mg/kg svake 2
nedjelje, ili

- 6 nedjelja nakon posljednje doze kombinovane primjene nivolumaba i
ipilimumaba u slučaju da se primjenjuje doza od 6 mg/kg svake 4
nedjelje.

+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Preporučeno doziranje i vrijeme infuzije za intravensku primjenu ipilimumaba u |
| kombinaciji s nivolumabom |
+=========================+:=======================:+:=====================================:+
| | Faza kombinovane | Faza monoterapije |
| | terapije, svake | |
| | 3 nedjelje za 4 ciklusa | |
| | doziranja | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------+
| Nivolumab | Odrasli i adolescenti | Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 |
| | uzrasta 12 godina i | godina i stariji, tjelesne mase |
| | stariji: | najmanje 50 kg): |
| | | |
| | 1 mg/kg tokom 30 minuta | 240 mg svake 2 nedjelje tokom |
| | | 30 minuta ili |
| | | |
| | | 480 mg svake 4 nedjelje tokom |
| | | 60 minuta |
| | | |
| | | Adolescenti (uzrasta 12 godina i |
| | | stariji i tjelesne mase manje od 50 |
| | | kg) |
| | | |
| | | 3 mg/kg svake 2 nedjelje tokom 30 |
| | | minuta ili |
| | | |
| | | 6 mg/kg svake 4 nedjelje tokom 60 |
| | | minuta |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------+
| Ipilimumab | Odrasli i adolescenti | - |
| | uzrasta 12 godina i | |
| | stariji: | |
| | | |
| | 3 mg/kg tokom 30 minuta | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------+

Karcinom bubrežnih ćelija

Preporučena doza je 1 mg/kg ipilimumaba u kombinaciji sa 3 mg/kg
nivolumaba intravenski svake 3 nedjelje tokom prve 4 doze. Zatim slijedi
druga faza u kojoj se monoterapija nivolumabom daje intravenski u dozi
od 240 mg svake 2 nedjelje ili u dozi od 480 mg svake 4 nedjelje, kako
je prikazano u Tabeli 2. U fazi monoterapije prvu dozu nivolumaba treba
primjeniti;

- 3 nedjelje nakon posljednje doze kombinacije ipilimumaba i nivolumaba
ako se daje 240 mg svake 2 nedjelje; ili

- 6 nedjelja nakon posljednje doze kombinacije ipilimumaba i nivolumaba
ako se daje 480 mg svake 4 nedjelje.

+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Preporučeno doziranje i vrijeme infuzije za intravensku primjenu ipilimumaba u |
| kombinaciji sa nivolumabom u terapiji RCC |
+=========================+:=======================:+:=====================================:+
| | Faza kombinovane | Faza monoterapije |
| | terapije, svake | |
| | 3 nedjelje za 4 ciklusa | |
| | doziranja | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------+
| Nivolumab | 3 mg/kg tokom 30 minuta | 240 mg svake 2 nedjelje tokom |
| | | 30 minuta ili |
| | | |
| | | 480 mg svake 4 nedjelje tokom |
| | | 60 minuta |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------+
| Ipilimumab | 1 mg/kg tokom 30 minuta | - |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------+

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI‑H

Preporučena doza za prvu liniju liječenja CRC‑a pozitivnog na dMMR ili
MSI‑H iznosi 1 mg/kg ipilimumaba u kombinaciji sa 240 mg nivolumaba
primjenjenog intravenski svake 3 nedjelje do najviše 4 doze, nakon čega
slijedi monoterapija nivolumabom koja se primjenjuje intravenski u dozi
od 240 mg svake 2 nedjelje ili u dozi od 480 mg svake 4 nedjelje, kako
je navedeno u Tabeli 3. U fazi monoterapije, prvu dozu nivolumaba treba
primjeniti 3 nedjelje nakon posljednje doze kombinovane primjene
nivolumaba i ipilimumaba. Preporučuje se nastavak liječenja nivolumabom
do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do
24 mjeseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Preporučena doza za pacijente koji su prethodno primali kombinovanu
hemioterapiju na bazi fluoropirimidina za CRC pozitivan na dMMR ili
MSI‑H iznosi 1 mg/kg ipilimumaba u kombinaciji sa 3 mg/kg nivolumaba
primjenjenog intravenski svake 3 nedjelje kod prve 4 doze, nakon čega
slijedi monoterapija nivolumabom koja se primjenjuje intravenski u dozi
od 240 mg svake 2 nedjelje, kako je navedeno u Tabeli 3. U fazi
monoterapije, prvu dozu nivolumaba treba primjeniti 3 nedjelje nakon
posljednje doze kombinovane terapije nivolumaba i ipilimumaba.

Tabela 3: Preporučene doze i vrijeme trajanja infuzije za intravensku
primjenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom u terapiji CRC‑a
pozitivnog na dMMR ili MSI‑H

+-------------------------------+-----------------+----------------------------+
| | Faza | Faza monoterapije |
| | kombinovane | |
| | terapije, svake | |
| | 3 nedjelje za | |
| | 4 ciklusa | |
| | doziranja | |
+:===========+:=================+:================+:===========================+
| Nivolumab | Prva linija | 240 mg tokom | 240 mg tokom 30 minuta |
| | | 30 minuta | svake 2 nedjelje ili |
| | | | |
| | | | 480 mg tokom 30 minuta |
| | | | svake 4 nedjelje |
| +------------------+-----------------+----------------------------+
| | Nakon prethodne | 3 mg/kg tokom | 240 mg tokom 30 minuta |
| | kombinovane | 30 minuta | svake 2 nedjelje |
| | hemioterapije na | | |
| | bazi | | |
| | fluoropirimidina | | |
+------------+------------------+-----------------+----------------------------+
| Ipilimumab | 1 mg/kg tokom | - |
| | 30 minuta | |
+-------------------------------+-----------------+----------------------------+

Maligni pleuralni mezoteliom

Preporučena doza je 1 mg/kg ipilimumaba intravenski tokom 30 minuta
svakih 6 nedjelja u kombinaciji sa 360 mg/kg nivolumaba intravenski
tokom 30 minuta svake 3 nedjelje. Liječenje se nastavlja i traje najviše
24 mjeseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Planocelularni karcinom jednjaka (OSCC)

Preporučena doza iznosi 1 mg/kg ipilimumaba primjenjena intravenski
tokom 30 minuta svakih 6 nedjelja u kombinaciji sa 3 mg/kg nivolumaba
svake 2 nedjelje ili 360 mg nivolumaba svake 3 nedjelje primjenjena
intravenski tokom 30 minuta. Preporučuje se nastavak liječenja do
progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca
kod pacijenata bez progresije bolesti.

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom

Nemikrocelularni karcinom pluća

Preporučena doza je 1 mg/kg ipilimumaba intravenski tokom 30 minuta
svakih 6 nedjelja u kombinaciji sa 360 mg/kg nivolumaba intravenski
tokom 30 minuta svake 3 nedjelje i hemioterapijom na bazi platine svake
3 nedjelje. Nakon završetka 2 ciklusa hemioterapije, liječenje se
nastavlja sa 1 mg/kg

ipilimumaba svakih 6 nedjelja u kombinaciji sa 360 mg nivolumaba
intravenski svake 3 nedjelje. Liječenje se preporučuje do progresije
bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca kod
pacijenata bez progresije bolesti.

Trajanje liječenja

Liječenje lijekom YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom treba nastaviti
sve dok se primjećuje klinička korist ili do trenutka kad pacijent više
ne podnosi terapiju (odnosno do maksimalnog trajanja terapije navedenog
za odgovarajuću indikaciju).

Primjećeni su atipični odgovori (tj. početno prolazno povećanje veličine
tumora ili male nove lezije u prvih nekoliko mjeseci, nakon čega se
tumor smanjuje). Preporučuje se nastavak liječenja lijekom YERVOY u
kombinaciji sa nivolumabom za klinički stabilne pacijente sa početnim
dokazima progresije bolesti dok se progresija bolesti ne potvrdi.

Testovi funkcije jetre (LFT) i testovi funkcije štitaste žlijezde treba
da se obave na početku i prije svake doze lijeka YERVOY. Pored toga, svi
znaci ili simptomi imunski posredovanih neželjenih reakcija, uključujući
dijareju i kolitis, moraju se procjenjivati tokom liječenja lijekom
YERVOY (vidjeti Tabele 3A, 3B i dio 4.4).

Djeca mlađa od 12 godina

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba kod djece mlađe od 12 godina nijesu
utvrđene.

Trajni prekid liječenja ili odlaganje primjene doza

Liječenje imunski posredovanih neželjenih reakcija može zahtijevati
odlaganje primjene doza ili trajni prekid terapije lijekom YERVOY i
uvođenje sistemskih kortikosteroida u visokim dozama. U nekim
slučajevima može se razmotriti dodavanje druge imunosupresivne terapije
(pogledati dio 4.4).

Povećavanje ili smanjenje doze se ne preporučuje. Odlaganje primjene
doze ili prekid terapije mogu biti potrebni na osnovu individualne
bezbjednosti i podnošljivosti lijeka.

Smjernice za trajni prekid ili odlaganje primjene doza opisane su u
Tabelama 4A i 4B za lijek YERVOY kao monoterapiju, i u Tabeli 4C za
lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom ili primjenu druge faze
terapije (monoterapija nivolumabom) nakon kombinovane terapije. Detaljne
smjernice za liječenje imunski posredovanih neželjenih reakcija opisane
su u dijelu 4.4.

+----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4A Kada trajno prekinuti liječenje lijekom YERVOY u monoterapiji |
+:===========================================+:====================================+
| Trajno prekinite primjenu lijeka YERVOY kod pacijenata sa sljedećim neželjenim |
| reakcijama. Liječenje ovih neželjenih reakcija može takođe zahtijevati sistemsku |
| terapiju visokim dozama kortikosteroida ako se pokaže ili ako se sumnja da su |
| povezane sa imunitetom (pogledati dio 4.4 za detaljne smjernice liječenja). |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjene reakcije | NCI‑CTCAE v4 stepen^(a) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni sistem: | - Dijareja ili kolitis 3. ili 4. |
| | stepena  |
| Teški simptomi (bol u abdomenu, teška | |
| dijareja ili značajna promjena broja | |
| stolice, krv u stolici, gastrointestinalna | |
| krvarenja, gastrointestinalna perforacija) | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Jetra: | - Povišene vrijednosti AST, ALT |
| | 2.stepena ili ukupnog bilirubina |
| Velika povišenja vrijednosti aspartat | |
| aminotransferaze (AST), alanin | |
| aminotransferaze (ALT) ili ukupnog | |
| bilirubina ili simptomi hepatotoksičnosti | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Koža: | - Osip 4. stepena ili pruritus 3. |
| | stepena  |
| Osip na koži opasan po život (uključujući | |
| Stivens-Džonsonov sindrom ili toksičnu | |
| epidermalnu nekrolizu) ili ozbiljni | |
| rašireni pruritus koji ometa pacijenta u | |
| svakodnevnim aktivnostima ili zahtijeva | |
| medicinsku intervenciju | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Neurološki sistem: | - Motorna ili senzorna |
| | neuropatija 3. ili 4. stepena |
| Nova pojava ili pogoršanje teške motorne | |
| ili senzorne neuropatije | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ostali sistemi organa^(b): | - Imunski posredovane neželjene |
| | reakcije ≥ 3. stepena^(c) |
| (npr. nefritis, pneumonitis, pankreatitis, | |
| neinfektivni miokarditis, dijabetes) | - Imunološki-uzrokovani poremećaji |
| | oka ≥ 2. stepena  koji NE reaguju |
| | na lokalnu imunosupresivnu |
| | terapiju |
| | |
| | - Dijabetes 4. stepena |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+

^(a) Stepeni toksičnosti su u skladu sa zajedničkim terminološkim
kriterijumima Nacionalnog instituta za karcinom za neželjene događaje.
Verzija 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^(b) Sve druge neželjene reakcije za koje se pokaže ili se sumnja da su
povezane sa imunološkim sistemom treba rangirati prema CTCAE. Odluka o
prekidu upotrebe lijeka YERVOY treba da se zasniva na težini neželjenih
reakcija.

^(c) Pacijenti sa teškom ( 3. ili 4. stepena) endokrinopatijom koja se
kontroliše hormonskom supstitucionom terapijom mogu nastaviti da primaju
terapiju.

+----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4B Kada odložiti primjenu doze lijeka YERVOY u monoterapiji |
+:===========================================+:====================================+
| Odložite primjenu doze lijeka YERVOY kod pacijenata sa sljedjećim imunski |
| posredovanim neželjenim reakcijama. Pogledati dio 4.4 za detaljne smjernice o |
| liječenju. |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjene reakcije | Djelovanje |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni sistem: | 1. Odložite primjenu doze dok se |
| | neželjena reakcija ne smanji na |
| Umjerena dijareja ili kolitis koji se ne | stepen 1 ili stepen 0 (ili se vrati |
| kontroliše medicinskim liječenjem ili koje | na početno stanje). |
| traje (5-7 dana) ili se ponavlja | |
| | 2. Ako se neželjena reakcija |
| | povuče, nastavite sa terapijom.^(d) |
| | |
| | 3. Ako ne dođe do rješenja problema |
| | nastavite sa odlaganjem primjene |
| | doze do rješenja a zatim ponovo |
| | započnite sa primjenom |
| | terapije.^(d) |
| | |
| | 4. Prekinite terapiju lijekom |
| | YERVOY dok se neželjena reakcija ne |
| | smanji na 1.stepen ili stepen 0 ili |
| | dok se ne vrati na početno stanje. |
+--------------------------------------------+ |
| Jetra: | |
| | |
| Povišene vrijednosti AST, ALT 2. stepena | |
| ili ukupnog bilirubina | |
+--------------------------------------------+ |
| Koža: | |
| | |
| Umjereni do teški (stepen 3)^(b) osip na | |
| koži ili (stepen 2) rašireni/intenzivni | |
| pruritus bez obzira na etiologiju | |
+--------------------------------------------+ |
| Endokrini sistem: | |
| | |
| Teške neželjene reakcije na endokrine | |
| žlijezde, kao što su hipofizitis i | |
| tiroiditis, koje nijesu adekvatno | |
| kontrolisane hormonskom supstitucionom | |
| terapijom ili visokim dozama | |
| imunosupresivne terapije | |
| | |
| Dijabetes 3. stepena | |
+--------------------------------------------+ |
| Neurološki sistem: | |
| | |
| Umjereno (2. stepen)^(b) neobjašnjiva | |
| motorna neuropatija, mišićna slabost ili | |
| senzorna neuropatija (koja traje duže od | |
| 4 dana) | |
+--------------------------------------------+ |
| Ostale umjerene neželjene reakcije^(c) | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+

^(a) Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka YERVOY.

^(b) Stepen toksičnosti je u skladu sa zajedničkim terminološkim
kriterijumima Nacionalnog instituta za karcinom za neželjene događaje.
Verzija 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^(c) Sve druge neželjene reakcije u drugim sistemima organa za koje se
smatra da su povezane sa imunološkim sistemom treba rangirati prema
CTCAE. Odluka o odlaganju primjene doze treba da se zasniva na težini
neželjenih reakcija.

^(d) Do primjene sve 4 doze ili 16 nedjelja od prve doze, šta god se
desi ranije.

+--------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4C: Preporučene modifikacije liječenja za lijek YERVOY u kombinaciji sa |
| nivolumabom ili primjenom druge faze terapije (monoterapija nivolumabom) nakon |
| kombinovane terapije. |
+=========================+=========================+============================+
| Imunski posredovana | Težina | Modifikacija liječenja |
| neželjena reakcija | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Imunski posredovan | Pneumonitis 2. stepena  | Odložite primjenu doze/-a |
| pneumonitis | | sve dok simptomi ne |
| | | nestanu, ne poboljšaju se |
| | | radiografske abnormalnosti |
| | | i ne završi liječenje |
| | | kortikosteroidima |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Pneumonitis 3. ili 4. | Trajno prekinite liječenje |
| | stepena  | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Imunski posredovan | Dijareja ili kolitis 2. | Odložite primjenu doze/-a |
| kolitis | stepena | sve dok simptomi ne |
| | | nestanu i dok se ne završi |
| | | liječenje |
| | | kortikosteroidima, ako je |
| | | potrebno |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Dijareja ili kolitis | Trajno prekinite liječenje |
| | 3. ili 4. stepena  | |
| +-------------------------+----------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Imunski posredovan | Povišenja aspartat | Odložite primjenu doze/-a |
| hepatitis | aminotransferaze (AST), | sve dok se laboratorijske |
| | alanin aminotransferaze | vrijednosti ne vrate na |
| | (ALT) ili ukupnog | početne vrijednosti i dok |
| | bilirubina 2. stepena | se ne završi liječenje |
| | | kortikosteroidima, ako je |
| | | potrebno |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povišene vrijednosti | Trajno prekinite liječenje |
| | AST, ALT ili ukupnog | |
| | bilirubina 3. ili 4. | |
| | stepena  | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Imunski posredovan | Povišenje kreatinina | Odložite primjenu doze/-a |
| nefritis i bubrežna | 2. ili 3. stepena  | sve dok se kreatinin ne |
| disfunkcija | | vrati na početne |
| | | vrijednosti i dok se ne |
| | | završi liječenje |
| | | kortikosteroidima |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povišenje kreatinina | Trajno prekinite liječenje |
| | stepena 4 | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Imunski posredovane | Simptomatska | Odložite primjenu doze/-a |
| endokrinopatije | hipotireoza, | sve dok simptomi ne |
| | hipertireoza, | nestanu i dok se ne završi |
| | hipofizitis 2. ili 3. | liječenje |
| | stepena | kortikosteroidima (ako je |
| | | potrebno za liječenje |
| | Insuficijencija | simptoma akutnog |
| | nadbubrežne žlijezde 2. | zapaljenja). Liječenje |
| | stepena | treba nastaviti u |
| | | prisustvu hormonske |
| | Dijabetes 3. stepena  | supstitucione |
| | | terapije^(a), pod uslovom |
| | | da nema nikakvih simptoma |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Hipotireoza 4. stepena | Trajno prekinite liječenje |
| | | |
| | Hipertireoza 4. stepena | |
| | | |
| | Hipofizitis 4. stepena | |
| | | |
| | Insuficijencija | |
| | nadbubrežne žlijezde | |
| | 3. ili 4. stepena  | |
| | | |
| | Dijabetes 4. stepena  | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Imunski posredovane | Osip 3. stepena  | Odložite primjenu doze/-a |
| neželjene reakcije na | | sve dok simptomi ne |
| koži | | nestanu i dok se ne završi |
| | | liječenje |
| | | kortikosteroidima |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Osip 4. stepena  | Trajno prekinite liječenje |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Stivens-Džonsonov | Trajno prekinite liječenje |
| | sindrom (SJS) ili | (pogledati dio 4.4) |
| | toksična epidermalna | |
| | nekroliza (TEN) | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Imunski posredovan | Miokarditis 2. stepena | Odložite primjenu doze/-a |
| miokarditis | | sve dok simptomi ne |
| | | nestanu i dok se ne završi |
| | | liječenje |
| | | kortikosteroidima^(b) |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Miokarditis 3. ili 4. | Trajno prekinite liječenje |
| | stepena  | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Ostale imunski | 3. stepen  (prva | Odložiti primjenu doze/-a |
| posredovane neželjene | pojava) | |
| reakcije | | |
| +-------------------------+----------------------------+
| | 4. stepena  ili | Trajno prekinite liječenje |
| | rekurentna neželjena | |
| | reakcija 3. stepena ; | |
| | uporni 2. ili 3. | |
| | stepen uprkos | |
| | modifikaciji liječenja; | |
| | nemogućnost smanjenja | |
| | doze kortikosteroida | |
| | na 10 mg prednizona ili | |
| | ekvivalenta dnevno | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+

Napomena: Stepen toksičnosti je u skladu sa zajedničkim terminološkim
kriterijumima Nacionalnog instituta za kancer za neželjene događaje
Verzija 4.0 (NCI-CTCAE v4).

^(a) Preporuka za upotrebu hormonske supstitucione terapije data je u
dijelu 4.4.

^(b) Bezbjednost ponovnog započinjanja ipilimumaba u kombinaciji sa
terapijom nivolumabom kod pacijenata koji su ranije imali imunski
posredovan miokarditis nije poznata.

Liječenje lijekom YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom treba trajno
prekinuti u sljedećim situacijama:

- Neželjenih reakcija 4. stepena ili rekurentnih neželjenih reakcija
3. stepena;

- Uporne neželjene reakcije 2. ili 3. stepena uprkos liječenju.

Kada se lijek YERVOY daje u kombinaciji sa nivolumabom, ako se odloži
primjena doze bilo kog lijeka, isto tako treba odložiti primjenu doze i
drugog lijeka. Ako se nakon odlaganja nastavi sa doziranjem, može se
nastaviti ili kombinovana terapija ili monoterapija nivolumabom na
osnovu procjene pojedinačnog pacijenta.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka YERVOY u monoterapiji kod djece mlađe od
12 godina nijesu utvrđene. Dostupni su veoma ograničeni podaci. Lijek
YERVOY ne smiju da koriste djeca mlađa od 12 godina.

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka YERVOY u kombinaciji sa
nivolumabom kod djece mlađe od 18 godina nijesu ustanovljeni, osim kod
adolescenata od 12 godina i starijih sa melanomom. Trenutno dostupni
podaci za lijek Yervoy opisani su u djelovima 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2.

Starije osobe

Nijesu zabilježene razlike u bezbjednosti ili efikasnosti primjene
između starijih (≥ 65 godina) i mlađih pacijenata (< 65 godina). Podaci
o pacijentima sa RCC liječenih prvom linijom terapije starijih od
75 godina ili više su previše ograničeni da bi se mogli izvući zaključci
o ovoj populaciji (pogledati dio 5.1). U ovoj populaciji nije potrebno
posebno prilagođavanje doze (pogledati dio 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbjednost i efikasnost lijeka YERVOY nijesu proučavane kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije bubrega. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih
rezultata, nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagom do umjerenom bubrežnom disfunkcijom (pogledati dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost lijeka YERVOY nijesu proučavane kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih
rezultata, nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagim oštećenjem jetre (pogledati dio 5.2). Lijek YERVOY se mora
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa nivoom transaminaze ≥ 5 x GGN
ili nivoom bilirubina > 3 x GGN na početku (pogledati dio 5.1).

Način primjene

Lijek YERVOY je za intravensku upotrebu. Preporučeni period davanja
infuzije je 30 minuta.

Lijek YERVOY može se koristiti za intravensku primjenu bez razblaživanja
ili se može razblažiti u rastvoru za injekcije natrijum hlorida 9 mg/ml
(0,9%) ili rastvoru glukoze 50 mg/ml (5%) za injekcije do koncentracija
između 1 i 4 mg/ml.

Lijek YERVOY ne smije se primjenjivati kao brza intravenska injekcija
ili bolusna injekcija.

Kada se daje u kombinaciji sa nivolumabom ili u kombinaciji sa
nivolumabom i hemioterapijom, prvo treba primjeniti nivolumab, zatim
istog dana YERVOY, i nakon njega hemioterapiju, ako je primjenljivo. Za
svaku infuziju koristite odvojene kese za infuziju i filtere.

Za uputstva o pripremi i rukovanju lijekom prije primjene, vidjeti
dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u odjeljku 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sljedljivost

Da bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primjenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.

Testiranje na PD-L1

Prilikom procjene PD-L1 statusa tumora, važno je da se koristi dobro
validirana i robusna metodologija.

Testiranje na MSI/MMR

Prilikom procjene MSI H i dMMR statusa tumora, važno je da se koristi
dobro validirana i robusna metodologija.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Kada se ipilimumab daje u kombinaciji sa drugim lijekom, pogledajte
Sažetak karakteristika lijeka ostalih komponenti kombinovane terapije
prije početka liječenja. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama
opreza povezanim sa liječenjem nivolumabom, pogledajte SmPC za
nivolumab. Većina neželjenih reakcija povezanih sa imunološkim sistemom
poboljšala se ili povukla odgovarajućim liječenjem, uključujući uvođenje
kortikosteroida i modifikacije liječenja (pogledati dio 4.2). Neželjene
reakcije povezane sa imunskim sistemom javljale su se učestalije kada se
nivolumab primjenjivao u kombinaciji sa ipilimumabom u poređenju sa
nivolumabom kao monoterapija.

Kod kombinovane terapije takođe su zabilježeni srčani i plućni neželjeni
događaji, uključujući plućnu emboliju. Prije i periodično tokom
liječenja, pacijente treba kontinuirano nadgledati zbog srčanih i
plućnih neželjenih reakcija, kao i zbog kliničkih znakova, simptoma i
laboratorijskih abnormalnosti koji ukazuju na poremećaje elektrolita i
dehidrataciju. Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom mora se

prekinuti zbog teških srčanih i plućnih neželjenih reakcija koje su
opasne po život ili se ponavljaju (pogledati dio 4.2).

Pacijente treba kontinuirano nadgledati (najmanje do 5 mjeseci nakon
posljednje doze), jer se neželjena reakcija sa ipilimumabom u
kombinaciji sa nivolumabom može pojaviti u bilo kom trenutku tokom ili
nakon prekida terapije.

Imunski posredovane reakcije

Ipilimumab je povezan sa inflamatornim neželjenim reakcijama koje su
rezultat povećane ili prekomjerne imunološke aktivnosti (imunski
posredovane neželjene reakcije), a vjerovatno su povezane sa njegovim
mehanizmom djelovanja. Imunski posredovane neželjene reakcije, koje mogu
biti ozbiljne ili opasne po život, mogu da uključuju gastrointestinalni
sistem, jetru, kožu, nervni sistem, endokrini sistem ili druge organske
sisteme. Iako se većina neželjenih reakcija povezanih sa imunskim
sistemom pojavila tokom perioda uvodne terapije, takođe je zabilježena
pojava reakcija mjesecima nakon posljednje doze ipilimumaba. Ako nije
identifikovana alternativna etiologija, dijareja, povećana učestalost
stolice, krvava stolica, povišenje LFT, osip i endokrinopatija moraju se
smatrati inflamatornim i povezanim sa ipilimumabom. Rano
dijagnostikovanje i odgovarajuće liječenje su od suštinskog značaja kako
bi se komplikacije opasne po život svele na minimum.

Za liječenje teških imunoloških neželjenih reakcija mogu biti potrebne
sistemske visoke doze kortikosteroida sa ili bez dodatne imunosupresivne
terapije.

Smjernice specifične za liječenje neželjenih reakcija povezanih sa
imunskim sistemom ipilimumabom opisane su u nastavku za upotrebu u
monoterapiji i u kombinaciji sa nivolumabom.

Za sumnju na imunski posredovane neželjene reakcije, treba izvršiti
adekvatnu procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi
uzroci. Na osnovu težine neželjene reakcije, ipilimumab ili ipilimumab u
kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti i primjeniti kortikosteroide.
Ako se imunosupresivna terapija kortikosteroidima koristi za liječenje
neželjenih reakcija koje se javljaju kao posljedica kombinovane
terapije, nakon poboljšanja treba započeti postepeno smanjivanje doze
tokom najmanje 1 mjeseca. Naglo smanjivanje doze može dovesti do
pogoršanja ili ponavljanja neželjenih reakcija. Treba dodati
nekortikosteroidnu imunosupresivnu terapiju ako dođe do pogoršanja ili
nema poboljšanja uprkos upotrebi kortikosteroida.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom ne treba nastaviti dok pacijent
prima imunosupresivne doze kortikosteroida ili drugu imunosupresivnu
terapiju. Za prevenciju oportunističkih infekcija kod pacijenata koji
primaju imunosupresivnu terapiju treba koristiti profilaktičke
antibiotike.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom mora se trajno prekinuti ukoliko
dođe do rekurencije teških imunski posredovanih neželjenih reakcija i
bilo kakvih imunski posredovanih reakcija opasnih po život.

Imunski posredovane neželjene reakcije u gastrointestinalnom sistemu

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunski posredovanim
gastrointestinalnim reakcijama. U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su
smrtni slučajevi zbog gastrointestinalne perforacije (pogledati dio
4.8).

Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od
3 mg/kg u fazi III ispitivanja liječenja uznapredovalog (neresektabilnog
ili metastatskog) melanoma (MDX010-20, pogledati dio 5.1), medijana
vremena od početka liječenja do pojave teških ili smrtonosnih
(stepena 3-5) imunski posredovanih neželjenih reakcija u
gastrointestinalnom sistemu iznosila je 8 nedjelja
(raspon 5 do 13 nedjelja). Uz smjernice za liječenje definisane
protokolom studije, neželjene reakcije su se povukle (definisano kao
poboljšanje do blage [1. stepena] ili manje ili do početnog stanja) u
većini

slučajeva (90%), uz medijanu vremena od pojave do povlačenja
od 4 nedjelje (raspon 0,6 do 22 nedjelje).

Stanje pacijenata treba pratiti zbog eventualne pojave
gastrointestinalnih znakova i simptoma koji bi mogli da ukažu na imunski
posredovan kolitis ili gastrointestinalnu perforaciju. Klinička slika
može uključivati dijareju, povećanu učestalost stolice, bol u abdomenu
ili hematoheziju, s povišenom temperaturom ili bez nje. U kliničkim
ispitivanjima, imunski posredovan kolitis bio je povezan s dokazanom
upalom sluznice, s ulceracijama ili bez njih, i limfocitnom ili
neutrofilnom infiltracijom. Slučajevi infekcije/reaktivacije
citomegalovirusa (CMV) u postomarketinškom periodu zabilježeni su kod
pacijenata s imunski posredovanim kolitisom refraktornim na
kortikosteroide. Nakon pojave dijareje ili kolitisa potrebno je obaviti
analizu stolice radi utvrđivanja infekcije kako bi se isključile
infektivne ili neke druge etiologije.

Preporučeno liječenje dijareje ili kolitisa bazira se na težini simptoma
(klasifikacija težine prema NCI-CTCAE v.4). Pacijenti s blagom do
umjerenom (1. ili 2. stepen ) dijarejom (povećana učestalost
do 6 stolica na dan) ili sumnjom na blagi do umjereni kolitis (npr. bol
u abdomenu ili krv u stolici) mogu i dalje da primaju ipilimumab.
Preporučuje se simptomatsko liječenje (npr. loperamid, nadoknada
tečnosti) i strogi nadzor. Ukoliko se blagi do umjereni simptomi
ponavljaju ili traju duže od 5-7 dana, potrebno je odložiti primjenu
planirane doze ipilimumaba i započeti s kortikosteroidnom terapijom
(npr. prednizon 1 mg/kg oralno jednom dnevno ili ekvivalent). Ukoliko se
simptomi poboljšaju i dođu do 0.-1. stepena ili vrate na početno stanje,
može se nastaviti s primjenom ipilimumaba (pogledati dio 4.2).

Kod pacijenata s teškom (3. ili 4. stepen) dijarejom ili kolitisom
(pogledati dio 4.2) primjena ipilimumaba mora se trajno prekinuti i
odmah započeti s intravenskom terapijom visokim dozama sistemskih
kortikosteroida. (U kliničkim ispitivanjima koristio se metilprednizolon
u dozi od 2 mg/kg/dnevno). Kada dijareja i drugi simptomi budu pod
kontrolom, kortikosteroidnu terapiju treba postepeno smanjivati na
osnovu kliničke procjene. U kliničkim ispitivanjima brzo smanjenje doza
(u periodu < 1 mjeseca) je kod nekih pacijenata dovelo do rekurencije
dijareje ili kolitisa. Treba pregledati pacijente radi utvrđivanja
eventualnih znakova gastrointestinalne perforacije ili peritonitisa.

Iskustvo u liječenju dijareje ili kolitisa refraktornih na
kortikosteroide u kliničkim ispitivanjima je ograničeno. Potrebno je
razmotriti dodavanje drugog imunosupresivnog lijeka kortikosteroidnom
režimu kod imunološki-uzrokovanog kolitisa refraktornog na
kortikosteroide ako su isključeni drugi uzroci (uključujući
infekciju/reaktivaciju citomegalovirusa (CMV) pomoću testa PCR na uzorku
dobijenog biopsijom, kao i druge virusne, bakterijske i parazitarne
etiologije). U kliničkim ispitivanjima pacijenti su dodatno primali
jednokratnu dozu infliksimaba od 5 mg/kg, osim u slučaju
kontraindikacije. Infliksimab se ne smije primjenjivati ukoliko se
sumnja na gastrointestinalnu perforaciju ili na sepsu (vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za infliksimab).

Imunski posredovan kolitis

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Tokom liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primjećeni su
teška dijareja ili kolitis (pogledati dio 4.8). Pacijente treba pratiti
zbog moguće pojave dijareje i dodatnih simptoma kolitisa, poput bola u
abdomenu i sluzi ili krvi u stolici. Infektivne etiologije i one
povezane s bolešću treba isključiti.

U slučaju dijareje ili kolitisa stepena 4, liječenje ipilimumabom u
kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti
liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno
metilprednizolona.

Dijareja ili kolitis 3. stepena, primjećeni kod liječenja ipilimumabom u
kombinaciji s nivolumabom, zahtijevaju trajni prekid liječenja i
uvođenje kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno
metilprednizolona.

U slučaju dijareje ili kolitisa 2. stepena, potrebno je odložiti
primjenu doze ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom. Perzistentnu
dijareju ili kolitis treba liječiti kortikosteroidima u dozi
ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dnevno metilprednizolona. Kada dođe do
poboljšanja, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom može se
nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to
potrebno. Ako i pored uvođenja kortikosteroida nastupi pogoršanje ili
nema poboljšanja, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu
ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona, a liječenje
ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti.

Imunski posredovan pneumonitis

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Kod liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primjećeni su
teški slučajevi pneumonitisa ili intersticijalne bolesti pluća,
uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (pogledati dio 4.8). Stanje
pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma
pneumonitisa, poput radiografskih promjena (npr. fokalnih sjenki nalik
na mliječno staklo, mrljastih infiltrata), dispneje i hipoksije.
Infektivne etiologije i one povezane s bolešću treba isključiti.

U slučaju pneumonitisa 3. ili 4. stepena, liječenje ipilimumabom u
kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti
liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 2 do 4 mg/kg/dnevno
metilprednizolona.

U slučaju (simptomatskog) pneumonitisa 2. stepena, primjenu doze
ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom treba odložiti i uvesti
liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 mg/kg/dnevno
metilprednizolona. Kada dođe do poboljšanja, liječenje ipilimumabom u
kombinaciji s nivolumabom može se nastaviti nakon postepenog smanjivanja
doze kortikosteroida. Ako i pored uvođenja kortikosteroida nastupi
pogoršanje ili nema poboljšanja, dozu kortikosteroida treba povećati na
dozu ekvivalentnu 2 do 4 mg/kg/dnevno metilprednizolona, a liječenje
ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti.

Imunski posredovana hepatotoksičnost

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunski posredovanim
gastrointestinalnim reakcijama. U kliničkim ispitivanjima zabilježena su
fatalna otkazivanja funkcije jetre (pogledati dio 4.8).

Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od
3 mg/kg u studiji MDX010-20, vrijeme od početka liječenja do pojave
umjerene do teške ili smrtonosne (stepena 2-5) imunski posredovane
hepatotoksičnosti bilo je 3 do 9 nedjelja. Uz smjernice za liječenje
definisane protokolom, vrijeme do povlačenja hepatotoksičnosti iznosilo
je od 0,7 do 2 nedjelje.

Prije svake doze ipilimumaba potrebno je utvrditi vrijednosti jetrenih
transaminaza i bilirubina, jer rane laboratorijske promjene mogu
ukazivati na imunski posredovan hepatitis (pogledati dio 4.2). Povišene
vrijednosti LFT mogu se javiti i kad klinički simptomi nijesu prisutni.
Treba izvršiti procjenu povišenih vrijednosti AST i ALT ili ukupnog
bilirubina kako bi se isključili drugi uzroci oštećenja funkcije jetre,
uključujući infekcije, progresiju tumora ili istovremenu primjenu drugih
ljekova, i treba ih pratiti do potpunog nestanka. Biopsijom jetre
pacijenata s imunološki-uzrokovanom hepatotoksičnošću dokazano je akutno
zapaljenje (neutrofili, limfociti i makrofagi).

Kod pacijenata s povišenim transaminazama ili ukupnim bilirubinom
stepena 2 treba odložiti primjenu planirane doze ipilimumaba i pratiti
LFT do potpunog povlačenja. Nakon poboljšanja može se nastaviti s
liječenjem ipilimumabom (pogledati dio 4.2).

Kod pacijenata s povišenim nivoom transaminaza ili ukupnog bilirubina 3.
ili 4. stepena, liječenje se mora trajno prekinuti (pogledati dio 4.2) i
potrebno je odmah uvesti intravensku sistemsku terapiju

visokim dozama kortikosteroida (npr. metilprednizolon u dozi od 2 mg/kg
dnevno ili ekvivalentnu terapiju). Kod takvih pacijenata se nivoi LFT
moraju pratiti do povratka na normalne vrijednosti. Kad se simptomi
povuku, a vrijednosti LFT pokazuju održano poboljšanje ili se vrate na
početnu vrijednost, može se započeti s postepenim smanjenjem doze
kortikosteroida na osnovu kliničke procjene. Kortikosteroidi se moraju
postepeno smanjivati tokom najmanje 1 mjeseca. Povišene vrijednosti LFT
tokom tog perioda mogu se riješiti povećanjem doze kortikosteroida ili
sporijim smanjivanjem doze.

Kod pacijenata sa značajno povišenim LFT koji ne odgovaraju na terapiju
kortikosteroidima može se razmotriti dodavanje alternativnog
imunosupresivnog lijeka kortikosteroidnom režimu. U kliničkim
ispitivanjima pacijenti bez odgovora na kortikosteroidnu terapiju ili sa
povišenim vrijednostima LFT tokom smanjivanja doze kortikosteroida bez
odgovora na povećanje doze kortikosteroida primali su mofetilmikofenolat
(vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za mofetilmikofenolat).

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Tokom liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primjećen je
težak hepatitis (pogledati dio 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti
zbog moguće pojave znakova i simptoma hepatitisa, poput povišenih nivoa
transaminaza i ukupnog bilirubina. Infektivne etiologije i one povezane
s bolešću treba isključiti.

U slučaju povišenja transaminaza ili ukupnog bilirubina 3. ili 4.
stepena , liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se
trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi
ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona.

U slučaju povišenja transaminaza ili ukupnog bilirubina stepena 2,
potrebno je odložiti primjenu doze ipilimumaba u kombinaciji s
nivolumabom. Perzistentno povišenje ovih laboratorijskih vrijednosti
treba liječiti kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj
0,5 do 1 mg/kg/dnevno metilprednizolona. Kada dođe do poboljšanja,
liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom može se nastaviti
nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno.
Ako i pored uvođenja kortikosteroida nastupi pogoršanje ili nema
poboljšanja, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu
1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona, a liječenje ipilimumabom u
kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti.

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Potreban je oprez kada se primjena ipilimumaba ili ipilimumaba u
kombinaciji s nivolumabom razmatra za liječenje pacijenata koji su već
doživeli tešku ili po život opasnu neželjenu reakciju na koži tokom
prethodnog liječenja drugim ljekovima za liječenje kancera koji
stimulišu imunski sistem.

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab se povezuje s ozbiljnim kožnim neželjenim reakcijama koje
mogu biti imunski uzrokovane. Zabilježeni su rijetki slučajevi toksične
epidermalne nekrolize (TEN) (uključujući Stivens-Džonsonov sindrom) od
kojih neki i sa smrtnim ishodom. Rijetki slučajevi reakcije na lijek s
eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) takođe su zabilježeni u
kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom periodu (pogledati dio
4.8).

DRESS se manifestuje kao osip s eozinofilijom povezan s jednom ili više
sljedećih karakteristika: povišena temperatura, limfadenopatija, edem
lica i zahvaćenost unutrašnjih organa (jetra, bubrezi, pluća). DRESS
može da karakteriše i duga latencija (dvije do osam nedjelja) između
izloženosti lijeku i pojave bolesti.

Osip i pruritus izazvani ipilimumabom bili su pretežno blagi do umjereni
(1. ili 2. stepen) i odgovarali su na simptomatsku terapiju. Kod
pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u
studiji MDX010-20, medijana vremena od početka liječenja do pojave
umjerenih do teških ili smrtonosnih (stepena 2-5) kožnih neželjenih
reakcija bila je 3 nedjelje (raspon od 0,9 do 16 nedjelja).

Uz smjernice za liječenje definisane protokolom studije, neželjene
reakcije su se povukle u većini slučajeva (87%), uz medijanu vremena od
pojave do povlačenja od 5 nedjelja (raspon 0,6 do 29 nedjelja).

Osip i pruritus izazvani ipilimumabom treba liječiti s obzirom na težinu
ovih reakcija. Pacijenti s blagim do umjerenim ( 1. ili 2. stepen)
osipom mogu nastaviti sa terapijom ipilimumabom uz simptomatsko
liječenje (npr. antihistaminicima). U slučaju blagog do umjerenog osipa
ili blagog pruritusa koji uporno traju 1 do 2 nedjelje bez poboljšanja
ni uz primjenu topikalnih kortikosteroida potrebno je započeti terapiju
oralnim kortikosteroidima (npr. prednizonom u dozi od 1 mg/kg jednom
dnevno ili ekvivalentnom terapijom).

Kod pacijenata s teškim osipom (3. stepen) treba odložiti primjenu
planirane doze ipilimumaba. Ukoliko se početni simptomi ublaže (1.
stepena) ili se povuku, terapija ipilimumabom se može nastaviti
(pogledati dio 4.2).

Kod pacijenata s veoma teškim osipom (4. stepen ) ili teškim pruritusom
(3. stepen) (pogledati dio 4.2), primjena ipilimumaba mora se trajno
prekinuti i odmah započeti s intravenskom terapijom visokim dozama
sistemskih kortikosteroida (npr. metilprednizolon 2 mg/kg/dnevno). Kada
osip ili pruritus budu pod kontrolom, kortikosteroidnu terapiju treba
postepeno smanjivati na osnovu kliničke procjene. Kortikosteroidi se
moraju postepeno smanjivati tokom najmanje 1 mjeseca.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Tokom liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primjećen je
težak osip (pogledati dio 4.8). U slučaju osipa 3. stepena, potrebno je
odložiti primjenu doze ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i trajno
prekinuti ovakav vid liječenja u slučaju osipa 4. Stepena. Težak osip
treba liječiti visokim dozama kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj
1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona.

Primjećeni su rijetki slučajevi SJS i TEN, od kojih neki sa smrtnim
ishodom. Ako se pojave simptomi ili znakovi SJS ili TEN, liječenje
ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom treba prekinuti, a pacijenta
treba uputiti specijalisti radi procjene i liječenja. Ako kod pacijenta
dođe do pojave SJS ili TEN pri primjeni ipilimumaba u kombinaciji s
nivolumabom, preporučuje se trajni prekid liječenja (pogledati dio 4.2).

Imunski posredovane neželjene reakcije u neurološkom sistemu

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunološki povezanim neurološkim
neželjenim reakcijama. U kliničkim ispitivanjima zabilježen je fatalan
Gilen/Bareov sindrom. Zabilježeni su i simptomi slični miasteniji gravis
(pogledati dio 4.8). Pacijenti mogu imati znakove mišićne slabosti. Može
nastupiti i senzorna neuropatija.

Neobjašnjena motorna neuropatija, mišićna slabost ili senzorna
neuropatija koje traju > 4 dana moraju se ispitati i moraju se
isključiti neinflamatorni uzroci poput progresije bolesti, infekcije,
metaboličkog sindroma i istovremene primjene drugih ljekova. Kod
pacijenata s umjerenom (2. stepen) neuropatijom (motornom sa senzornom
ili bez nje) vjerovatno povezanom s ipilimumabom potrebno je odložiti
primjenu planirane doze. Ukoliko se neurološki simptomi povuku do stanja
na početku liječenja, pacijent može da nastavi sa primanjem ipilimumaba
(pogledati dio 4.2).

Primjena ipilimumaba mora se trajno prekinuti kod pacijenata s teškom
(3. ili 4. stepen) senzornom neuropatijom za koju se sumnja da je
povezana s ipilimumabom (pogledati dio 4.2). Pacijente treba liječiti u
skladu s bolničkim smjernicama za liječenje senzorne neuropatije i odmah
je potrebno uvesti intravenske kortikosteroide (npr. metilprednizolon u
dozi 2 mg/kg dnevno).

Znakove progresije motorne neuropatije treba smatrati imunološki
uzrokovanim i liječiti u skladu sa tim. Primjena ipilimumaba mora se
trajno prekinuti kod pacijenata s teškom (3. ili 4. stepen) motornom
neuropatijom bez obzira na uzrok (pogledati dio 4.2).

Imunski posredovan nefritis i bubrežna disfunkcija

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Tokom liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primjećen je
težak nefritis i bubrežna disfunkcija (pogledati dio 4.8). Stanje
pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma nefritisa
i bubrežne disfunkcije. Kod većine pacijenata prisutno je asimptomatsko
povećanje nivoa kreatinina u serumu. Etiologije povezane s bolešću treba
isključiti.

U slučaju povišenja nivoa kreatinina 4. stepena, liječenje ipilimumabom
u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti
liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno
metilprednizolona.

U slučaju povišenja nivoa kreatinina 2. ili 3. stepena, treba odložiti
primjenu doze ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i uvesti liječenje
kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dnevno
metilprednizolona. Kada dođe do poboljšanja, liječenje ipilimumabom u
kombinaciji s nivolumabom može se nastaviti nakon postepenog smanjivanja
doze kortikosteroida. Ako i pored uvođenja kortikosteroida nastupi
pogoršanje ili nema poboljšanja, dozu kortikosteroida treba povećati na
dozu ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona, a liječenje
ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti.

Imunski posredovana endokrinopatija

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab može da prouzrokuje zapaljenje organa u sklopu endokrinog
sistema, što se manifestuje kao hipofizitis, hipopituitarizam,
insuficijencija nadbubrežne žlijezde i hipotireoidizam, dijabetes
melitus tipa 1 i dijabesna ketoacidoza (pogledati djelove 4.2 i 4.8), a
pacijenti mogu da imaju nespecifične simptome koji mogu biti slični
drugim uzrocima kao što su moždane metastaze ili osnovna bolest.
Najčešća klinička slika uključuje glavobolju i umor. Simptomi takođe
mogu uključivati ispade vidnog polja, promjene ponašanja, poremećaje
elektrolita i hipotenziju. Mora se isključiti adrenalna kriza kao uzrok
simptoma pacijenata. Kliničko iskustvo s endokrinopatijama povezanim s
ipilimumabom je ograničeno.

Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od
3 mg/kg u studiji MDX010-20, vrijeme od početka liječenja do pojave
umjerene do veoma teške (stepen 2-4) imunski posredovane endokrinopatije
bilo je 7 do približno 20 nedjelja. Imunski posredovana endokrinopatija
primjećena u kliničkim ispitivanjima uglavnom se mogla kontrolisati
imunosupresivnom terapijom i hormonskom supstitucionom terapijom.

Ukoliko postoje ikakvi znakovi adrenalne krize, kao što su teška
dehidratacija, hipotenzija ili šok, preporučuje se hitna primjena
intravenskih kortikosteroida s mineralokortikoidnim dejstvom, a treba
utvrditi i da li je kod pacijenata došlo do pojave sepse ili infekcija.
Ukoliko postoje znakovi insuficijencije nadbubrežne žlijezde, ali
pacijent nije u adrenalnoj krizi, potrebno je razmotriti dodatna
ispitivanja, uključujući laboratorijske analize i snimanja.
Laboratorijske analize za procjenu endokrine funkcije mogu se obaviti
prije početka kortikosteroidne terapije. Ukoliko snimanje hipofize ili
laboratorijske analize endokrine funkcije pokažu poremećaj, preporučuje
se kratkotrajno liječenje visokim dozama kortikosteroida (npr.
deksametazon u dozi od 4 mg svakih 6 sati ili ekvivalent) za liječenje
zapaljenja zahvaćene žlijezde, dok primjenu planirane doze ipilimumaba
treba odložiti (pogledati dio 4.2). Za sada nije poznato da li liječenje
kortikosteroidima vraća poremećenu funkciju žlijezde u normalu. Potrebno
je uvesti i odgovarajuću hormonsku supstitucionu terapiju. Možda će biti
potrebna i dugotrajna hormonska supstituciona terapija.

U slučaju simptomatskog dijabetesa primjenu ipilimumaba treba obustaviti
i po potrebi uvesti insulinsku terapiju. Potrebno je nastaviti pratiti
nivo šećera u krvi kako bi se osigurala primjena odgovarajuće insulinske
terapije. U slučaju dijabetesa opasnog po život terapija ipilimumabom se
mora trajno prekinuti.

Kad simptomi ili poremećene laboratorijske vrijednosti budu pod
kontrolom i pacijentu se vidljivo poboljša opšte stanje, može se
nastaviti s liječenjem ipilimumabom i započeti s postepenim smanjivanjem
doze kortikosteroida na osnovu kliničke procjene. Kortikosteroidi se
moraju postepeno smanjivati tokom najmanje 1 mjeseca.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Kod liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primjećene su
teške endokrinopatije, uključujući hipotireoidizam, hipertireoidizam,
insuficijenciju nadbubrežne žlijezde (uključujući sekundarnu
insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde), hipofizitis (uključujući
hipopituitarizam), dijabetes melitus i dijabetesnu ketoacidozu
(pogledati dio 4.8).

Potrebno je pratiti stanje pacijenta zbog moguće pojave znakova i
simptoma endokrinopatija, hiperglikemije i mogućih promjena u funkciji
štitaste žlijezde (na početku liječenja, povremeno tokom liječenja i
prema potrebi na osnovu kliničke procjene). Kod pacijenta se mogu javiti
umor, glavobolja, promjene mentalnog statusa, bol u abdomenu,
neuobičajena aktivnost crijeva i hipotenzija, ili nespecifični simptomi
koji mogu biti nalik drugim uzrocima, poput metastaza u mozgu ili
osnovne bolesti. Ako se ne utvrdi neka druga etiologija, znakove ili
simptome endokrinopatija treba smatrati imunološki uzrokovanim.

U slučaju simptomatske hipotireoze, liječenje ipilimumabom u kombinaciji
s nivolumabom treba odložiti i po potrebi uvesti supstitucionu terapiju
hormonima štitatste žlijezde. U slučaju simptomatske hipertireoze,
liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom treba odložiti i po
potrebi uvesti antitireoidni lijek. Ako se sumnja na akutnu upalu
štitaste žlijezde, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi
ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona. Kada dođe do
poboljšanja, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom može se
nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to
potrebno. Potrebno je nastaviti praćenje funkcije štitaste žlijezde kako
bi se osigurala primjena odgovarajuće hormonske supstitucione terapije.
Liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno
prekinuti u slučaju po život opasne hipertireoze ili hipotireoze.

U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlijezde stepena 2,
potrebno je odložiti primjenu ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i
po potrebi uvesti fiziološku supstitucionu terapiju kortikosteroidima.
Liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno
prekinuti u slučaju teške (3. stepen) ili po život opasne (4. stepen)
insuficijencije nadbubrežne žlijezde. Potrebno je nastaviti praćenje
funkcije nadbubrežne žlijezde i nivoa hormona kako bi se osigurala
primjena odgovarajuće kortikosteroidne supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog hipofizitisa 2. ili 3. stepena, liječenje
ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom treba odložiti i po potrebi
uvesti hormonsku supstitucionu terapiju. Ako se sumnja na akutnu upalu
hipofize, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi
ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona. Kada dođe do
poboljšanja, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom može se
nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to
potrebno. Liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se
trajno prekinuti u slučaju po život opasnog hipofizitisa (4. stepena).
Potrebno je nastaviti praćenje funkcije hipofize i nivoa hormona kako bi
se obezbjedila primjena odgovarajuće hormonske supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog dijabetesa, liječenje ipilimumabom u kombinaciji
s nivolumabom treba odložiti i po potrebi uvesti insulinsku
supstitucionu terapiju. Potrebno je nastaviti praćenje nivoa šećera u
krvi kako bi se obezbjedila primjena odgovarajuće insulinske
supstitucione terapije. Liječenje ipilimumabom u kombinaciji s
nivolumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasnog
dijabetesa.

Reakcija na infuziju

Monoterapija ipilimumabom ili ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

U kliničkim ispitivanjima s ipilimumabom ili ipilimumabom u kombinaciji
s nivolumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju (pogledati dio
4.8). U slučaju teške ili po život opasne reakcije na infuziju, mora se
prekinuti infuzija ipilimumabom, ili ipilimumabom u kombinaciji s
nivolumabom i primjeniti odgovarajuća medicinska terapija. Pacijenti s
blagim ili umjerenim reakcijama na infuziju mogu da primaju ipilimumab
ili ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom uz strogi nadzor i primjenu
premedikacije u skladu sa nacionalnim smernicama za profilaksu reakcija
na infuziju.

Ostale imunski posredovane neželjene reakcije

Ipilimumab kao monoterapija

Sljedeće neželjene reakcije za koje se smatra da su imunološki
uzrokovane zabilježene su kod pacijenata koji su primali monoterapiju
ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u studiji MDX010-20: uveitis,
eozinofilija, povišeni nivoi lipaze i glomerulonefritis. Osim toga,
iritis, hemolitička anemija, povišene vrijednosti amilaze, višestruko
otkazivanje organa i pneumonitis zabilježeni su kod pacijenata koji su
primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg + gp100 peptidne vakcine u studiji
MDX010-20. Slučajevi sindroma Vogt-Kojanagi-Harada, seroznog
odlijepljenja mrežnjače i neinfektivni cistitis prijavljeni su u
postmarketinškom periodu (pogledati djelove 4.2 i 4.8).

Ukoliko su teške (3. ili 4. stepen), ove neželjene reakcije mogu
zahtijevati hitnu terapiju visokim dozama sistemskih kortikosteroida i
prekid primjene ipilimumaba (pogledati dio 4.2). Kod uveitisa, iritisa
ili episkleritisa povezanih s ipilimumabom potrebno je razmotriti
primjenu kortikosteroidnih kapi za oči prema medicinskoj indikaciji.
Prolazan gubitak vida prijavljen je kod pacijenata kod kojih je došlo do
inflamacije oka povezane s ipilimumabom.

U postmarketinškom periodu prijavljeno je odbacivanje transplantiranog
solidnog organa kod pacijenata koji su se liječili ipilimumabom.
Liječenje ipilimumabom može povećati rizik od odbacivanja
transplantiranih solidnih organa. Kod tih pacijenata potrebno je
procijeniti korist od liječenja ipilimumabom u odnosu na rizik od
mogućeg odbacivanja organa.

Ipilimumab u monoterapiji ili u kombinaciji s PD-1 ili PD-L1 inhibitorom

Primijećena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) kod primjene
ipilimumaba u monoterapiji i ipilimumaba u kombinaciji s PD-1 ili PD-L1
inhibitorom (uključujući nivolumab). Potreban je oprez kada se
ipilimumab primjenjuje u monoterapiji ili u kombinaciji s PD-1 ili PD-L1
inhibitorima. Ako se potvrdi HLH, potrebno je prekinuti primjenu
ipilimumaba ili ipilimumaba u kombinaciji s PD-1 ili PD-L1 inhibitorima
i započeti s liječenjem HLH.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Sljedeće imunski posredovane neželjene reakcije zabilježene su kod manje
od 1% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali različite
doze ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom za liječenje različitih
vrsta tumora: pankreatitis, uveitis, demijelinizacija, autoimuna
neuropatija (uključujući parezu facijalnog živca i živca odmicača oka),
Gilen-Bareov sindrom, miastenija gravis, mijastenički sindrom, aseptični
meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis,
miokarditis, rabdomioliza i mijelitis. Slučajevi sindroma
Vogt-Kojanagi-Harada, seroznog odljepljenja mrežnjače, i neinfektivni
cititis prijavljeni su u postmarketinškom periodu (pogledati djelove 4.2
i 4.8). Prolazan gubitak vida prijavljen je kod pacijenata kod kojih je
došlo do inflamacije oka povezane s ipilimumabom.

Za sumnju na imunski posredovane neželjene reakcije, treba izvršiti
adekvatnu procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi
uzroci. Na osnovu težine neželjene reakcije, ipilimumab u

kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti i primjeniti kortikosteroide.
Kada dođe do poboljšanja, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s
nivolumabom može se nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze
kortikosteroida. Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom mora se trajno
prekinuti ukoliko dođe do rekurencije teških imunski posredovanih
neželjenih reakcija i bilo kakvih imunski posredovanih reakcija opasnih
po život.

Kod liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom prijavljeni su
slučajevi miotoksičnosti (miozitis, miokarditis i rabdomioliza), od
kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako se kod pacijenta razviju znakovi i
simptomi miotoksičnosti, potrebno je pomno pratiti njegovo stanje i bez
odlaganja uputiti pacijenta specijalisti radi procjene i liječenja. U
zavisnosti od težine miotoksičnosti, liječenje ipilimumabom u
kombinaciji s nivolumabom treba odložiti ili prekinuti (pogledati dio
4.2) i uvesti odgovarajuće liječenje.

Za postavljanje dijagnoze miokarditisa potreban je visok indeks sumnje.
Treba izvršiti procjenu stanja pacijenata sa srčanim ili srčano-plućnim
simptomima zbog mogućeg miokarditisa. Ako se posumnja na miokarditis,
treba odmah uvesti visoku dozu steroida (prednizon u dozi od
1 do 2 mg/kg dnevno ili metilprednizolon u dozi od 1 to 2 mg/kg dnevno)
i bez odlaganja potražiti savjet kardiologa i izvršiti dijagnostičku
obradu u skladu s važećim kliničkim smjernicama. Kada se dijagnoza
miokarditisa potvrdi, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom
treba odložiti ili trajno prekinuti (pogledati dio 4.2).

Mjere opreza specifične za određene bolesti

Melanom

Pacijenti s melanomom oka, primarnim melanomom centralnog nervnog
sistema i aktivnim metastazama u mozgu nijesu bili uključeni u
ispitivanje MDX010-20 (pogledati dio 5.1).

Pacijenti s melanomom oka nijesu bili uključeni u kliničko ispitivanje
CA184-169. Međutim, pacijenti s metastazama u mozgu bili su uključeni u
ovu studiju, ako nijesu imali neurološke simptome povezane s
metastatskim lezijama u mozgu i ako im nije bila potrebna niti su
primali sistemsku kortikosteroidnu terapiju 10 dana prije početka
terapije ipilimumabom (pogledati dio 5.1).

Pacijenti s melanomom oka, aktivnim metastazama u mozgu i oni koji su
prethodno primali terapiju ipilimumabom nijesu bili uključeni u
pedijatrijsko ispitivanje CA184070 (pogledati dio 5.1).

Pacijenti s melanomom oka, aktivnim metastazama u mozgu i koji su
prethodno bili na ciljanoj terapiji usmjerenoj na CTLA-4, PD-1, PD-L1,
ili CD137 nijesu bili uključeni u pedijatrijsko ispitivanje CA184178
(pogledati dio 5.1).

U klinička ispitivanja ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom nijesu
bili uključeni pacijenti s početnim performans statusom od ≥ 2, aktivnim
metastazama u mozgu ili autoimunom bolešću, kao ni pacijenti koji su
prije uključivanja u studiju primali sistemske imunosupresive. U
klinička ispitivanja melanoma nijesu bili uključeni pacijenti s
očnim/uvealnim melanomom. S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se
kod tih populacija mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene
odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, produžetak PFS uz liječenje
kombinacijom ipilimumaba i nivolumaba ustanovljen je samo kod pacijenata
s niskim nivoom tumorske ekspresije PD-L1. Poboljšanje OS kod pacijenata
s visokim nivoom tumorske ekspresije PD-L1 (PD-L1 ≥ 1%) bilo je slično
uz ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom i nivolumab u monoterapiji.
Prije početka liječenja ovom kombinacijom, ljekarima se savjetuje da
pažljivo procjene karakteristike pojedinačnih pacijenata i tumora,
uzimajući u obzir uočene koristi i toksičnost kombinovane terapije u
odnosu na monoterapiju nivolumabom (pogledati djelove 4.8 i 5.1).

Primjena ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom kod pacijenata s
melanomom sa brzom progresijom bolesti.

Prije nego što započnu liječenje pacijenata sa brzom progresijom
bolesti, ljekari treba da uzmu u obzir odloženo dejstvo ipilimumaba u
kombinaciji sa nivolumabom (pogledati dio 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija

U klinička ispitivanja ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom nijesu
bili uključeni pacijenti sa anamnezom postojećih metastaza u mozgu,
aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtjevala
primjenu sistemskih imunosupresiva (pogledati djelove 4.5 i 5.1). S
obzirom na nedostatak podataka, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom
se kod tih populacija mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive
procjene odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Nemikrocelularni karcinom pluća

U pivotalno ispitivanje primjene prve linije terapije za liječenje NSCLC
nijesu bili uključeni pacijenti s aktivnom autoimunom bolešću,
simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća, medicinskim stanjima koja
zahtjevaju primjenu sistemskih imunosupresiva ili aktivnim (neliječenim)
metastazama u mozgu, kao ni pacijenti koji su prethodno primali
sistemsku terapiju za progresiju bolesti ili koji su imali
senzibilizirajuće mutacije gena EGFR ili translokacije gena ALK
(pogledati djelove  4.5 i 5.1). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni
kod starijih pacijenata (≥ 75 godina) (pogledati dio 5.1). Kod tih
pacijenata, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom se
mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa koristi i
rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Maligni pleuralni mezoteliom

Pacijenti sa primitivnim mezoteliomom peritoneuma, perikarda, testisa
ili serozne ovojnice testisa (tunica vaginalis), intersticijalnom
bolešću pluća, aktivnom autoimunom bolešću, zdravstvenim stanjima koja
zahtjevaju sistemsku imunosupresivnu terapiju i metastazama na mozgu
(osim ako se operativno resektuje ili ne liječi stereotaksičnom
radioterapijom i nema evolucije u roku od 3 mjeseca prije uključivanja u
studiju) nijesu uključeni u pivotalna ispitivanja liječenja prvom
linijom terapije za MPM (pogledati djelove  4.5 i 5.1). S obzirom na
nedostatak podataka, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom se kod tih
populacija mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa
koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI‑H

U kliničko ispitivanje kod metastatskog CRC pozitivnog na dMMR ili MSI‑H
nijesu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2,
aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom
autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtjevala primjenu
sistemskih imunosupresiva (pogledati djelove 5 i 5.1). S obzirom na
nedostatak podataka, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom se u tim
populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa
potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Planocelularni karcinom jednjaka

U kliničko ispitivanje kod OSCC‑a nijesu bili uključeni pacijenti sa
početnom ocjenom funkcionalnog statusa ≥ 2, metastazama u mozgu,
aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtijevala
primjenu sistemskih imunosupresiva ili visokim rizikom od krvarenja ili
fistule zbog primjetne invazije tumora u organe u neposrednoj blizini
tumora jednjaka (pogledati djelove  4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak
podataka, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom se u tim populacijama
mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa potencijalne
koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

U ispitivanju primjene u prvoj liniji liječenja OSCC primijećen je veći
broj smrtnih slučajeva u periodu od 4 mjeseca sa ipilimumabom u
kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa hemioterapijom. Ljekari treba
da uzmu u obzir odloženi početak dejstva ipilimumaba u kombinaciji sa
nivolumabom prije nego što započnu terapiju kod pacijenata sa lošijim
prognostičkim karakteristikama i/ili agresivnom bolešću (pogledati dio
5.1).

Pacijenti sa autoimunom bolešću

Pacijenti s autoimunom bolešću u anamnezi (osim vitiliga i adekvatno
kontrolisanih endokrinih deficijencija, kao što je hipotireoidizam),
uključujući one kojima je potrebna sistemska imunosupresivna terapija
zbog postojeće aktivne autoimune bolesti ili održavanja grafta nakon
presađivanja organa nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja.
Ipilimumab je pojačivač aktivnosti T-ćelija koji omogućava imunološki
odgovor (pogledati dio 5.1) i može ometati imunosupresivnu terapiju i
tako dovesti do pogoršanja osnovne bolesti ili povećanja rizika
odbacivanja grafta. Ipilimumab treba izbjegavati kod pacijenata s teškom
aktivnom autoimunom bolešću kad postoji mogućnost da im dodatna
imunološka aktivacija neposredno ugrozi život. Kod drugih pacijenata s
autoimunom bolešću u anamnezi ipilimumab treba primjenjivati uz oprez
nakon pažljivog razmatranja mogućeg odnosa rizika i koristi za svakog
pojedinačnog pacijenta.

Pacijenti na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma

Ovaj lijek sadrži 23 mg natrijuma po bočici od 10 ml, odnosno 92 mg
natrijuma po bočici od 40 ml, što odgovara 1,15% odnosno 4,60%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svjetske
zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu. O tome treba voditi
računa kada su u pitanju pacijenti s ograničenjem unosa natrijuma.

Istovremena primjena sa vemurafenibom

U ispitivanju faze I, prilikom istovremene primjene lijeka ipilimumab
(3 mg/kg) i vemurafeniba (960 mg dva puta dnevno ili 720 mg dva puta
dnevno), prijavljeno je asimptomatsko povišenje transaminaza stepena 3
(ALT/AST > 5x GGN) i bilirubina (ukupni bilirubin > 3x GGN). Na osnovu
tih početnih podataka, ne preporučuje se istovremena primjena
ipilimumaba i vemurafeniba.

Sekvencijalna primjena sa vemurafenibom

U ispitivanju faze II, sekvencijalna primjena s vemurafenibom praćena
primjenom ipilimumaba 10 mg/kg kod pacijenata s BRAF pozitivnom
mutacijom, kod metastatskog melanoma, imala je veću incidencu kožnih
neželjenih reakcija stepena 3+, nego pri primjeni samo ipilimumaba.
Potreban je oprez kada se ipilimumab primjenjuje nakon vemurafeniba.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni, ali ne i dugoročni bezbjednosni podaci o
primjeni ipilimumaba kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih.

Dostupni su samo vrlo ograničeni podaci kod djece mlađe od 12 godina.
Stoga ipilimumab ne smiju da koriste djeca mlađa od 12 godina.

Prije početka liječenja monoterapijom ipilimumabom kod adolescenata
uzrasta 12 godina i starijih, ljekarima se savjetuje da pažljivo
procjene svakog pojedinačnog pacijenta, uzimajući u obzir ograničene
dostupne podatke, uočene koristi i toksičnost monoterapije ipilimumaba u
pedijatrijskoj populaciji (pogledati djelove  4.8 i 5.1).

4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Ipilimumab je humano monoklonsko antitjelo koje se ne metaboliše
enzimima citohroma P450 (CYP) niti drugim enzimima koji metabolišu
ljekove.

Sprovedeno je ispitivanje interakcija kod odraslih s ljekovima u kojem
se ipilimumab primjenjivao samostalno i u kombinaciji s hemioterapijom
(dakarbazinom ili paklitakselom/karboplatinom) i u kojem se
procjenjivala interakcija s izoenzimima CYP (konkretno CYP1A2, CYP2E1,
CYP2C8 i CYP3A4) kod pacijenata s uznapredovalim melanomom koji
prethodno nijesu bili liječeni. Nijesu primjećene klinički značajne
farmakokinetičke interakcije između ipilimumaba i
paklitaksela/karboplatina, dakarbazina ili njegovog metabolita,
5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC).

Ostali oblici interakcija

Kortikosteroidi

Primjenu sistemskih kortikosteroida na početku, prije započinjanja
liječenja ipilimumabom, treba izbjegavati zbog mogućeg uticaja na
farmakodinamičko djelovanje i efikasnost ipilimumaba. Međutim, sistemski
kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se primjenjivati nakon
početka terapije ipilimumabom za liječenje imunski posredovanih
neželjenih reakcija. Primjena sistemskih kortikosteroida nakon početka
liječenja ipilimumabom čini se da ne narušava efikasnost ipilimumaba.

Antikoagulansi

Poznato je da primjena antikoagulanasa povećava rizik od
gastrointestinalnog krvarenja. Budući da je gastrointestinalno krvarenje
neželjena reakcija ipilimumaba (pogledati dio 4.8), pacijenti kojima je
potrebna istovremena terapija antikoagulansima moraju biti pod strogim
nadzorom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenio uticaj ipilimumaba
na plodnost. Stoga nije poznat uticaj ipilimumaba na plodnost kod
muškaraca i žena.

Trudnoća

Ne postoje podaci o primjeni ipilimumaba kod trudnica. Ispitivanja
reproduktivne funkcije na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (pogledati dio 5.3). Humani IgG1 prelazi placentalnu
barijeru. Mogući rizik liječenja za fetus u razvoju nije poznat. Lijek
YERVOY se ne preporučuje tokom trudnoće ili kod žena u reproduktivnom
periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju, osim ukoliko klinička
korist nije veća od mogućeg rizika.

Dojenje

Ipilimumab je u vrlo niskim koncentracijama pronađen u mlijeku ženki
makaki majmuna liječenih tokom perioda skotnosti. Nije poznato da li se
ipilimumab izlučuje u majčino mlijeko. Izlučivanje IgG antitjela u
majčino mlijeko ljudi uglavnom je ograničeno i IgG antitjela imaju nisku
oralnu bioraspoloživost. Ne očekuje se značajna sistemska izloženost
odojčeta, niti se predviđaju ikakvi efekti na dojeno novorođenče/odojče.
Međutim, zbog mogućnosti neželjenih reakcija kod odojčadi, potrebno je
odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom YERVOY,
uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja lijekom
YERVOY za ženu.

4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek YERVOY ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada
sa mašinama.

Zbog mogućih neželjenih reakcija kao što je umor (pogledati dio 4.8),
pacijentima treba savjetovati oprez pri vožnji ili radu sa mašinama dok
ne budu sigurni da ipilimumab na njih ne djeluje štetno.

4.8 Neželjena dejstva

Ipilimumab kao monoterapija (pogledati dio 4.2)

a. Sažetak bezbjednosnog profila

Ipilimumab se primjenjivao kod približno 10000 pacijenata u kliničkom
programu kojim se procijenjivala njegova primjena u različitim
veličinama doza i vrstama tumora. Ukoliko nije naznačeno

drugačije, podaci u nastavku odražavaju izloženost ipilimumabu u dozi od
3 mg/kg u kliničkim ispitivanjima liječenja melanoma. U ispitivanju
MDX010-20 faze III (pogledati dio 5.1) medijana doza koju su pacijenti
primili iznosila je 4 doze (raspon 1–4).

Ipilimumab je najčešće povezan s neželjenim reakcijama koje su
posljedica pojačane ili pretjerane imunološke aktivnosti. Većina tih
neželjenih reakcija, uključujući teške reakcije, povukla se nakon
uvođenja odgovarajuće medikamentozne terapije ili prekida primjene
ipilimumaba (pogledati dio 4.4 za liječenje imunski posredovanih
neželjenih reakcija).

Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3
mg/kg u ispitivanju MDX010-20, najčešće zabilježene neželjene reakcije
(≥ 10% pacijenata) bile su dijareja, osip, pruritus, umor, mučnina,
povraćanje, smanjeni apetit i bol u abdomenu. Većina neželjenih reakcija
bila je blaga do umjerena (1. ili 2. stepena). Terapija ipilimumabom
prekinuta je, zbog neželjenih reakcija, kod 10% pacijenata.

b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata s uznapredovalim melanomom
koji su liječeni ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kliničkim
ispitivanjima i praćenjem u postmarketinškom periodu (n = 767) prikazane
su u Tabeli 5.

Ove neželjene reakcije prikazane su prema klasi sistema organa i
učestalosti. Učestalost se definiše na sljedeći način: veoma često (≥
1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko
(≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se
procijeniti iz raspoloživih podataka u postmarketinškom periodu). U
okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su navedene u
padajućem nizu prema ozbiljnosti. Stope imunski posredovanih neželjenih
reakcija kod pacijenata s pozitivnim HLA-A2*0201 koji su primali
ipilimumab u ispitivanju MDX010-20 bile su slične onima primijećenim u
ukupnom kliničkom programu.

Bezbjednosni profil ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u objedinjenoj
populaciji pacijenata iz kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 koji prethodno
nijesu primali hemioterapiju (N = 75; liječeni), kod pacijenata iz dva
retrospektivna opservaciona ispitivanja koji prethodno nijesu bili
liječeni (N = 273 i N = 157) i iz ispitivanja CA184-169 (N = 362), bio
je sličan profilu kod pacijenata s prethodno liječenim uznapredovalim
melanomom.

Bezbjednosni podaci kod pacijenata s neresektabilnim ili metastatskim
melanomom liječenih ipilimumabom (3 mg/kg, minimalno 3-godišnje
praćenje) i uključenim u multi-nacionalno prospektivno, opservaciono
ispitivanje CA184143 (N = 1151), bili su slični onima koji su
zabilježeni u kliničkim ispitivanjima ipilimumaba kod uznapredovalog
melanoma.

+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5: Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata s uznapredovalim melanomom koji su |
| liječeni ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg^(a) |
+=====================================+=========================================================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | sepsa^(b), infekcija mokraćnih puteva, infekcija |
| | disajnih puteva, |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | septički šok^(b), pneumonija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | tumorski bol |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | paraneoplastični sindrom |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | anemija, limfopenija, trombocitopenija, neutropenija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | hemolitička anemija^(b), eozinofilija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Nije poznato | hemofagocitna limfohistiocitoza^(e) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | preosjetljivost |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma rijetka | anafilaktička reakcija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Nije poznato | odbacivanje transplantiranog solidnog organa^(e) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | hipopituitarizam (uključujući hipofizitis)^(c), |
| | hipotireoidizam^(c) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | insuficijencija nadbubrežne žlijezde^(c), sekundarna |
| | adrenokortikalna insuficijencija^(d), |
| | hipertireoidizam^(c), hipogonadizam |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetka | autoimuni tireoiditis^(d), tireoiditis^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma česta | smanjen apetit |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | dehidratacija, hipokalemija, smanjenje tjelesne mase, |
| | hiponatremija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | alkaloza, hipofosfatemija, sindrom lize tumora, |
| | hipokalcemija^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetka | Dijabetes melitus tipa 1 (uključujući dijabetesnu |
| | ketoacidozu) ^(h) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | stanja konfuzije, depresija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | promjena mentalnog statusa, smanjen libido |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | periferna senzorna neuropatija, vrtoglavica, |
| | glavobolja, letargija, kranijalna neuropatija, edem |
| | mozga, periferna neuropatija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | Gilen-Bareov sindrom^(b,c), meningitis (aseptični), |
| | autoimuna centralna neuropatija (encefalitis)^(d), |
| | sinkopa, ataksija, tremor, mioklonus, dizartrija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetka | miastenija gravis^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | mijelitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | zamagljen vid, bol u oku |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | uveitis^(c), vitreozno krvarenje, iritis^(c), edem |
| | oka^(d), blefaritis^(d), smanjena oštrina vida, osjećaj |
| | stranog tijela u oku, konjunktivitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetka | Vogt-Kojanagi-Harada sindrom^(e), serozno odljepljenje |
| | mrežnjače |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | aritmija, atrijalna fibrilacija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | hipotenzija, naleti crvenila, naleti vrućine |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | vaskulitis, angiopatija^(b), periferna ishemija, |
| | ortostatska hipotenzija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetka | temporalni arteritis^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | dispneja, kašalj, alergijski rinitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | respiratorna insuficijencija, akutni respiratorni |
| | distres sindrom^(b), infiltracija pluća, plućni edem, |
| | pneumonitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma česta | dijareja^(c), povraćanje, mučnina, konstipacija, bol u |
| | abdomenu |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | gastrointestinalno krvarenje, kolitis^(b,c), |
| | gastroezofagealni refluks, upala sluznice^(d), |
| | gastroenteritis, stomatitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | gastrointestinalna perforacija^(b,c), perforacija |
| | debelog crijeva^(b,c), perforacija crijeva^(b,c), |
| | peritonitis^(b), divertikulitis, pankreatitis, |
| | enterokolitis, čir na želucu, čir na debelom crijevu, |
| | ezofagitis, ileus^(d) proktitis^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetka | insuficijencija egzokrinog pankreasa, celijačna bolest |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | poremećena funkcija jetre |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | insuficijencija jetre^(b,c), hepatitis, hepatomegalija, |
| | žutica |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma česta | osip^(c), pruritus^(c) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | dermatitis, eritem, vitiligo, urtikarija, ekcem^(d), |
| | alopecija, noćno znojenje, suva koža |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | toksična epidermalna nekroliza^(b,c), |
| | leukocitoklastički vaskulitis, guljenje kože, promena |
| | boje kose^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetka | multiformni eritem^(d), psorijaza^(d), reakcija na |
| | lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima |
| | (DRESS)^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Nije poznato | pemfigoid |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišično-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma česta | bolovi u kostima i mišićima ^(f) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | artralgija, mialgija, , mišićni grčevi, artritis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | reumatska polimialgija, miozitis^(d), mišićna |
| | slabost^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetka | polimiozitis^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | insuficijencija bubrega^(b), |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | glomerulonefritis^(c), autoimuni nefritis^(d), renalna |
| | tubularna acidoza, hematurija^(d) , neinfektivni |
| | cistitis^(g), proteinurija^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | amenoreja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma česta | umor, reakcija na mestu primene injekcije, pireksija, |
| | edem, bol |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | drhtavica, astenija, bolest slična gripu^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | otkazivanje više organa^(b,c), sindrom sistemskog |
| | upalnog odgovora^(d), reakcije povezane s infuzijom |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Česta | povišena alanin aminotransferaza^(c), povišena aspartat |
| | aminotransferaza^(c), povišena alkalna fosfataza u |
| | krvi^(d), povišen bilirubin u krvi, povišena lipaza^(c) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremena | povišena gama-glutamiltransferaza^(d), povišen |
| | kreatinin u krvi, povišen nivo hormona koji stimulišu |
| | rad štitaste žlijezde u krvi, snižen kortizol u krvi, |
| | snižen kortikotropin u krvi, povišena amilaza u |
| | krvi^(c), pozitivna antinuklearna antitjela^(d,) snižen |
| | testosteron u krvi |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetka | snižen hormon koji stimuliše rad štitaste žlijezde u |
| | krvi^(d), snižen tiroksin^(d), abnormalan nivo |
| | prolaktina u krvi^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+

Učestalost neželjenih reakcija navedenih u Tabeli 5 možda se ne mogu u
potpunosti pripisati samo ipilimumabu, već im može doprinjeti i
osnovna bolest.

^(a) Učestalosti se zasnivaju na objedinjenim podacima iz 9 kliničkih
ispitivanja primjene ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u liječenju
melanoma.

^(b) Uključujući smrtni ishod.

^(c) Dodatne informacije o ovim potencijalno upalnim neželjenim
reakcijama nalaze se u odjeljku „Opis odabranih neželjenih reakcija” i
odjeljku 4.4. Podaci prikazani u tim odjeljcima primarno pokazuju
iskustvo iz ispitivanja faze III, MDX010-20.

^(d) Podaci izvan 9 završenih kliničkih ispitivanja primjene kod
melanoma bili su uključeni u procjenu učestalosti.

^(e) Događaj u postmarketinškom periodu (vidjeti takođe odjeljak 4.4).

^(f) Mišićno-koštana bol je kompozitni pojam koji uključuje bol u
leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša,
nelagodnost u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u
ekstremitetima i bol u kičmi.

^(g) Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

^(h) Dijabetes melitus tipa 1 koji može biti praćen dijabetesnom
ketoacidozom

Dodatne neželjene reakcije koje nijesu navedene u Tabeli 5 zabilježene
su kod pacijenata koji su primili drugačije doze (< ili > 3 mg/kg)
ipilimumaba u kliničkim ispitivanjima liječenja melanoma. Te dodatne
neželjene reakcije javljale su se s učestalošću od < 1%, osim ako nije
drugačije navedeno: meningizam, miokarditis, perikardijalni izliv,
kardiomiopatija, autoimuni hepatitis, nodozni eritem, autoimuni
pankreatitis, hiperpituitarizam, hipoparatireoidizam, infektivni
peritonitis, episkleritis, skleritis, Raynaudov fenomen, sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije, sindrom otpuštanja citokina,

sarkoidoza, snižen nivo gonadotropina u krvi, leukopenija, policitemija,
limfocitoza, miozitis oka i neurosenzorna hipoakuzija.

Ukupni bezbjednosni profil ipilimumaba 3 mg/kg u kliničkom ispitivanju
CA184-169 (N=362) bio je u skladu s profilom ustanovljenim za ipilimumab
kod pacijenata liječenih od uznapredovalog melanoma.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (sa ili bez hemioterapije)
(pogledati dio 4.2)

a. Sažetak bezbjednosnog profila

Kada se ipilimumab daje u kombinaciji sa drugim ljekovima, pogledajte
Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove, prije početka liječenja. Za
dodatne informacije o upozorenjima i mjerama opreza povezanim sa
liječenjem drugim ljekovima koji se primjenjuju u kombinaciji sa
ipilimumabom, pogledajte SmPC za taj lijek.

U objedinjenim skupu podataka iz ispitivanja ipilimumaba primjenjenim u
kombinaciji sa nivolumabom (sa ili bez hemioterapije) kod različitih
vrsta tumora (n = 2294) uz minimalno praćenje u rasponu od 6 do 47
mjeseci, najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) su bile umor (49%),
dijareja (37%), osip (37%), mučnina (30%), pruritus (29%), bol u
mišićima i kostima (27%), pireksija (24%), smanjen apetit (23%), kašalj
(22%), povraćanje (19%), konstipacija (19%), artralgija (19%), bol u
abdomenu (19%), dispneja (19%), hipotireoza (16%), glavobolja (15%),
infekcija gornjih disajnih puteva (15%), edem (13%) i vrtoglavica (10%).
Učestalost neželjenih reakcija 3. ‑ 5. stepena iznosila je 67% za
nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemioterapije), pri
čemu je 0,7% letalnih neželjenih reakcija pripisano ispitivanom lijeku.
Među pacijentima liječenim ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji
sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, umor (62%), osip (57%), dijareja
(52%), mučnina (42%), pruritus (40%), pireksija ( 36%), i glavobolja
(26%) prijavljeni su uz stopu učestalosti ≥ 10% većom od stopa
učestalosti prijavljenih u objedinjenom skupu podataka ipilimumaba u
kombinaciji sa nivolumabom (sa ili bez hemioterapije). Među pacijentima
koji su liječeni ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa
nivolumabom u dozi od 360 mg i hemioterapijom, anemija (32%) i
neutropenija (15%) su prijavljene sa stopom učestalosti ≥ 10% većom od
stopa prijavljenih u objedinjenom skupu podataka za ipilimumab u
kombinaciji sa nivolumabom (sa ili bez hemioterapije).

b. Tabelarni pregled neželjenih reakcija

U Tabeli 6 prikazane su neželjene reakcije zabilježene na osnovu
objedinjenih podataka prikupljenih od pacijenata liječenih ipilimumabom
u kombinaciji s nivolumabom (uz ili bez hemioterapije) (n = 2294) i u
postmarketinškom periodu . Ove neželjene reakcije prikazane su prema
klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sljedeći
način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥
1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma rijetko (<
1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka u
postmarketinškom periodu). U okviru svake grupe po učestalosti,
neželjene reakcije su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 6: Neželjene reakcije kod primjene ipilimumaba u kombinaciji sa drugim |
| ljekovima |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| | Kombinacija s nivolumabom (uz hemioterapiju ili bez |
| | nje) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Veoma česta | infekcija gornjih disajnih puteva |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | pneumonija, bronhitis, konjuktivitis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Rijetka | aseptični meningitis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Veoma česta | anemija ^(b,i) , trombocitopenija^(b), |
| | leukopenija^(b), limfopenija^(b), neutropenija^(b) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | eozinofilija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Povremena | febrilna neutropenija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Nije poznato | hemofagocitna limfohistiocitoza |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | reakcija na infuziju (uključujući sindrom otpuštanja |
| | citokina), preosjetljivost |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Rijetka | sarkoidoza |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | odbacivanje transplantiranog solidnog organa^(f) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Veoma česta | hipotireoidizam |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | Hipotireoidizam, tireoiditis, insuficijencija |
| | nadbubrežne žlijezde, hipofizitis, hipopituitarizam, |
| | dijabetes melitus |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Povremena | dijabetesna ketoacidoza |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Rijetka | hipoparatireoidizam |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Veoma česta | smanjen apetit, hiperglikemija^(b,), hipoglikemija^(b) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | Dehidratacija, hipoalbuminemija, hipofosfatemija, |
| | smanjenje tjelesne mase |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Povremena | metabolička acidoza |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Nepoznato | sindrom lize tumora^(g) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Veoma česta | glavobolja, vrtoglavica |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | periferna neuropatija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Povremena | polineuropatija, paraliza peronealnog živca, autoimuna |
| | neuropatija (uključujući parezu facijalnog nerva i |
| | nerva odmicača oka), encefalitis, miastenija gravis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Rijetka | Guillain-Barré-ov sindrom, neuritis, mijelitis |
| | (uključujući transverzalni mijelitis) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česti | zamagljen vid, suvo oko |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Povremeni | uveitis, episkleritis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Rijetka | Vogt‑Koyanagi‑Harada sindrom, serozno odljepljenje |
| | mrežnjače |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | tahikardija, atrijalna fibrilacija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Povremena | miokarditis^(a,), aritmija (uključujući ventrikularnu |
| | aritmiju)^(a), bradikardija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Nepoznato | perikardijalni poremećaji^(h) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česti | hipertenzija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Veoma česta | kašalj, dispneja |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | pneumonitis^(a), plućna embolija^(a), pleuralna |
| | efuzija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Veoma česta | dijareja, povraćanje, mučnina, abdominalni bol, |
| | konstipacija, |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | kolitis^(a), pankreatitis, stomatitis, gastritis, suva |
| | usta |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Povremena | duodenitis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Rijetka | perforacija crijeva^(a), insuficijencija egzokrinog |
| | pankreasa, celijačna bolest |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | hepatitis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Veoma česta | osip^(c), svrab |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | alopecija, vitiligo, urtikarija, suva koža, eritem, |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Povremena | Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, |
| | psorijaza, drugi lihenski poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Rijetka | toksična epidermalna nekroliza^(a,d)_(,) lichen |
| | sclerosus |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišično-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Veoma česta | mišićno-koštana bol^(e), artralgija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | mišićni spazmi, mišićna slabost, artritis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Povremena | reumatska polimialgija, miopatija, miozitis |
| | (uključujući polimiozitis)^(a) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Rijetka | spondiloartropatija, Sjogren-ov sindrom, |
| | rabdomioliza^(a,) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | insuficijencija bubrega (uključujući akutno oštećenje |
| | bubrega)^(a) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Povremena | tubulointersticijalni nefritis, nefritis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Rijetka | neinfektivni cistitis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Veoma česta | umor, pireksija, edem (uključujući periferni edem) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | bol u grudima, bol, jeza |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Ispitivanja^(b) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Veoma česta | povišena alkalna fosfataza^(b) povišen nivo AST^(b), |
| | povišen nivo ALT^(b) povišen nivo ukupnog |
| | bilirubina^(b), povišen kreatinin^(b), povišena |
| | amilaza^(b), povišena lipaza^(b), hiponatrijemija^(b), |
| | hipokalemija^(b,) hiperkalemija^(b), |
| | hipokalcijemija^(b), hipokalcijemija^(b) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Česta | hipernatrijemija^(b), hipermagnezijemija^(b), povišen |
| | nivo hormona stimulacije štitaste žlijezde, povišena |
| | gama-glutamil transferaza |
+=====================================+========================================================+

Učestalost neželjenih dejtava prikazana u Tabeli 6 možda se ne može u
potpunosti pripisati isključivo ipilimumabu ili njegovoj kombinaciji sa
drugim ljekovima, nego im je možda doprinijela osnovna bolest ili neki
drugi lijek koji se upotrebljava u sklopu kombinacije

^(a) Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom u završenim kliničkim
ispitivanjima ili onima koja su još uvijek u toku.

^(b) Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udio pacijenata
kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu
na početne vrijednosti. Vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija;
odstupanja laboratorijskih vrijednosti“ u nastavku.

^(c) Osip je kompozitni pojam koji uključuje makulopapularni osip,
eritematozni osip, pruritozni osip, folikularni osip, makularni osip,
morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, papuloskvamozni
osip, vezikularni osip, generalizovani osip, eksfolijativni osip,
dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski
dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis,
psorijaziformni dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovanih
lijekom, nodularni osip i pemfigoid.

^(d) Prijavljeno i u ispitivanjima izvan objedinjenog seta podataka.
Učestalost se zasniva na izloženosti na nivou cjelokupnog programa
ispitivanja.

^(e) Mišićno-koštana bol je kompozitni pojam koji uključuje bol u
leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša,
nelagodnost u mišićima i kostima, mialgiju, interkostalnu mijalgiju,
bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kičmi.

^(f) Događaj u postmarketinškom periodu (pogledati dio 4.4)

^(g) Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu.

^(h) Perikardijalni poremećaji su kompozitni pojam koji uključuje
perikarditis, perikardijalni izliv, srčanu tamponadu i Dresslerov
sindrom.

^(i) Anemija je kompozitni pojam koji, između ostalog, uključuje
hemolitičku anemiju i autoimunu anemiju, snižene vrijednosti
hemoglobina, anemiju uzrokovanu nedostatkom gvožđa i snižen broj crvenih
krvnih ćelija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Ukoliko nije drugačije navedeno, podaci koji se odnose na monoterapiju
ipilimumabom prikupljeni su od pacijenata koji su primili ili
monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg (n = 131) ili ipilimumab u
dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s gp100 (n = 380) u ispitivanju faze III
uznapredovalog melanoma (neresektabilnog ili metastatskog) (MDX010-20,
pogledati dio 5.1).

Ipilimumab u kombinovanoj terapiji povezuje se s imunski posredovanim
neželjenim reakcijama. Uz odgovarajuću medicinsku terapiju, imunski
posredovane neželjene reakcije u većini slučajeva su se povukle. Trajan
prekid liječenja generalno je bio potreban kod većeg udjela pacijenata
koji su primali ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom nego onih koji su
primali monoterapiju nivolumabom. U Tabeli 7 navedeni su procenti
pacijenata s imunski posredovanim neželjenim reakcijama kod kojih je
trajno prekinuto liječenje. Pored toga, za pacijente koji su imali
neželjeni događaj, Tabela 7 pokazuje procenat pacijenata kojima su bile
potrebne visoke doze kortikosteroida (najmanje u dozi koja je ekvivalent
40 mg prednizona dnevno). Terapijske smjernice za neželjene reakcije
opisane su u dijelu 4.4.

Tabela 7: Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do
trajnog prekida liječenja ili su zahtjevale visoke doze
kortikosteroida

+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| | Ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom |
| | |
| | (uz hemoterapiju ili bez nje) |
| | |
| | % |
+:===================================:+:===============================================:+
| Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida liječenja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Pneumonitis | 2,4 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Kolitis | 6 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Hepatitis | 5 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Nefritis i bubrežna disfunkcija | 1,2 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Endokrinopatije | 2,3 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Kožne reakcije | 1,0 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Preosjetljivost/Reakcija na | 0,3 |
| infuziju | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Imunski posredovana neželjena reakcija koja zahtijeva visoku dozu |
| kortikosteroida^(a, b) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Pneumonitis | 59 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Kolitis | 31 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Hepatitis | 36 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Nefritis i bubrežna disfunkcija | 27 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Endokrinopatije | 19 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Kožne reakcije | 8 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Preosjetljivost/Reakcija na | 16 |
| infuziju | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+

^(a) najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona dnevno

^(b) učestalost se zasniva na broju pacijenata koji su doživjeli
imunološki-uzrokovanu neželjenu reakciju

Imunski posredovane neželjene reakcije u gastrointestinalnom sistemu

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunski posredovanim
gastrointestinalnim reakcijama. Smrtni ishodi zbog gastrointestinalne
perforacije zabilježeni su kod < 1% pacijenata koji su primali
ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s gp100.

U grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg,
dijareja i kolitis bez obzira na težinu zabilježeni su kod 27% odnosno
8% pacijenata. Učestalost teške dijareje (3. ili 4. stepena) i teškog
kolitisa (3. ili 4. stepena) iznosila je 5%. Medijana vremena od početka
liječenja do pojave teških ili smrtonosnih (3.-5. stepena) imunski
posredovanih neželjenih reakcija u gastrointestinalnom sistemu bila je 8
nedjelja (raspon 5 do 13 nedjelja). Uz smjernice za liječenje definisane
protokolom studije, neželjene reakcije su se povukle (definisano kao
poboljšanje do blage [1. stepena] ili manje ili do početnog stanja) u
većini slučajeva (90%), uz medijanu vremena od pojave do povlačenja
od 4 nedjelje (raspon 0,6 do 22 nedjelje). U kliničkim ispitivanjima,
imunski posredovan kolitis bio je povezan s dokazanom upalom sluznice, s
ulceracijama ili bez njih i limfocitnom ili neutrofilnom infiltracijom.

Imunski posredovan kolitis

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), učestalost dijareje ili kolitisa iznosila je
27,3% (626/2294). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 8,5%
(194/2294) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 6,5% (150/2294)
pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,2% (4/2294) pacijenata. Kod
jednog pacijenta (<0,1%) prijavljen je smrtni ishod. Medijana vremena do
nastupa iznosila je 1,4 mjeseca (raspon: 0,0 - 48,9). Do povlačenja
neželjenih reakcija je došlo kod 567 pacijenata (91%), a medijana
vremena do njihovog povlačenja iznosila je od 2,9 nedjelja (raspon:
0,1 - 159,4⁺). Među pacijentima koji su liječeni ipilimumabom u dozi od
3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost
dijareje ili kolitisa bila je 46,7%, uključujući 2.stepen (13,6%), 3.
stepen (15,8%) i 4.stepen (0,4%).

Imunski posredovan pneumonitis

Kod pacijenata koji su liječeni ipilimumabom u kombinaciji sa
nivolumabom (uz ili bez hemioterapije), učestalost pneumonitisa
uključujući intersticijalnu bolest pluća iznosila je 6,5% (150/2294).
Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,2% (74/2294) pacijenata,
slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 1,1% (26/2294) pacijenata, a
slučajevi 4. stepena kod 0,3% (8/2294) pacijenata. Četiri pacijenta
(0,2%) su imala smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa iznosila je
2,7 mjeseci (raspon: 0,1 - 56,8). Neželjene reakcije su se povukle kod
124 pacijenata (82,7%), a medijana vremena do njihovog povlačenja
iznosila je 6,1 nedjelju (raspon: 0,1 - 149,3+).

Imunski posredovana hepatotoksičnost

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnom imunološki-uzrokovanom
hepatotoksičnošću. Smrtni ishodi zbog otkazivanja funkcije jetre
zabilježeni su kod < 1% pacijenata koji su primali ipilimumab u dozi od
3 mg/kg u monoterapiji.

Povećanje nivoa AST bez obzira na težinu zabilježeno je kod 1%, a
povećanje nivoa ALT kod 2% pacijenata. Nijesu zabilježeni slučajevi
teških povišenja AST ili ALT (3. ili 4. stepena). Vreme od početka
liječenja do pojave umjerene do teške ili smrtonosne (2.-5. stepena)
imunski posredovane hepatotoksičnosti bilo je 3 do 9 nedjelja. Uz
smjernice za liječenje definisane protokolom, vreme do

povlačenja hepatotoksičnosti iznosilo je od 0,7 do 2 nedjelje. U
kliničkim ispitivanjima je biopsijom jetre pacijenata s
imunološki-uzrokovanom hepatotoksičnošću dokazano akutno zapaljenje
(neutrofili, limfociti i makrofagi).

Imunski posredovana hepatotoksičnost češće se javljala kod pacijenata
koji su primali ipilimumab u dozama većim od preporučenih u kombinaciji
s dakarbazinom nego kod onih koji su primali ipilimumab u dozi od 3
mg/kg u monoterapiji.

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), učestalost odstupanja u nalazima testova
funkcije jetre iznosila je 19,3% (442/2294). Slučajevi 2. stepena
prijavljeni su kod 4,5% (104/2294) pacijenata, slučajevi 3. stepena
prijavljeni su kod 7,5% (171/2294) pacijenata, a 4. stepena 1,1%
(25/2294) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosilo je 2 mjeseca
(raspon 0,0 - 36,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 388 pacijenta
(88,2%), medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 5,4
nedjelje (raspon: 0,1 - 175,9+). Među pacijentima koji su liječeni
ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1
mg/kg, učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila
je 30,1% uključujući 2. stepen (6,9%), 3. stepen (15,8%) i 4. stepen
(1,8%).

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Ipilimumab se povezuje s ozbiljnim kožnim neželjenim reakcijama koje
mogu biti imunološki uzrokovane. Smrtni ishodi zbog toksične epidermalne
nekrolize (uključujući SJS) zabilježeni su kod < 1% pacijenata koji su
primali ipilimumab u kombinaciji s gp100 (pogledati dio 5.1). Slučajevi
reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
rijetko su zabilježeni prilikom primjene ipilimumaba u kliničkim
ispitivanjima i u postmarketinškom periodu. Poneki slučaj pemfigoida
zabilježen je u postmarketinškom periodu.

U grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg,
osip i pruritus bez obzira na težinu zabilježeni su kod 26% pacijenata.
Osip i pruritus izazvani ipilimumabom bili su pretežno blagi (1. stepen)
ili umjereni (2. stepena) i odgovarali su na simptomatsku terapiju.
Medijana vremena od početka liječenja do pojave umjerenih do teških ili
smrtonosnih (2.-5. stepena) neželjenih reakcija na koži bila je 3
nedjelje (raspon 0,9 do 16 nedjelja). Uz smjernice za liječenje
definisane protokolom studije, neželjene reakcije su se povukle u većini
slučajeva (87%), uz medijanu vremena od pojave do povlačenja
od 5 nedjelja (raspon 0,6 do 29 nedjelja).

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), učestalost osipa je bila 45,2% (1038/2294).
Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 13,6% (312/2294) pacijenata,
slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 4,4% (102/2294), a 4. stepena
kod <0,1% (2/2294) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je
0,8 mjeseci (raspon: 0,0 - 33,8). Neželjene reakcije su se povukle kod
724 pacijenta (70 %) a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila
je 11,1 nedjelja (raspon: 0,1 - 268,7+). Među pacijentima koji su
liječeni ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u
dozi od 1 mg/kg, učestalost osipa je bila 65,2%, uključujući 2. stepen
(20,3%) i 3. stepen (7,8%).

Imunski posredovane neželjene reakcije u neurološkom sistemu

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunski posredovanim neurološkim
neželjenim reakcijama. Smrtni ishodi zbog Guillain-Barré sindroma
zabilježeni su kod < 1% pacijenata koji su primali ipilimumab u dozi od
3 mg/kg u kombinaciji s gp100. Simptomi slični miasteniji gravis
zabilježeni su kod < 1% pacijenata koji su primali više doze ipilimumaba
u kliničkim ispitivanjima.

Imunski posredovan nefritis i bubrežna disfunkcija

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), incidenca nefritisa ili bubrežne disfunkcije
bila je 5,9% (135/2294). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2%
(50/2294) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 0,9%
(20/2294) pacijenata, a 4. stepena kod 0,5% (11/2294) pacijenata. Dva
pacijenta (<0,1%) su imala smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa
iznosila je 2,6 mjeseci (raspon: 0,0-34,8). Neželjene reakcije su se
povukle kod 104 pacijenta (77%), a medijana vremena do njihovog
povlačenja iznosila je 6,1 nedjelju (raspon: 0,1 - 172,1+).

Imunski posredovana endokrinopatija

U grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg,
hipopituitarizam bez obzira na težinu zabilježen je kod 4% pacijenata.
Insuficijencija nadbubrežne žlijezde, hipertireoidizam i hipotireoidizam
bez obzira na težinu zabilježeni su svaki kod 2% pacijenata. Učestalost
teškog hipopituitarizma (3. ili 4. stepen) zabilježen je kod 3%
pacijenata. Vrijeme od početka liječenja do pojave umjerene do veoma
teške (2.-4. stepen) imunski posredovane endokrinopatije bilo je 7 do
približno 20 nedjelja. Imunski posredovana endokrinopatija primjećena u
kliničkim ispitivanjima uglavnom se mogla kontrolisati hormonskom
supstitucionom terapijom.

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), učestalost poremjećaja štitaste žljezde
iznosila je 22,9% (526/2294). Poremjećaji štitaste žljezde 2. stepena
prijavljeni su kod 12,2% (281/2294) pacijenata, a slučajevi 3. stepena
kod 1,0% (24/2294) pacijenata. Zapaljenje hipofize 2. stepena
prijavljeno je kod 2,0% (45/2294) pacijenata, a slučajevi 3. stepena
(uključujući limfocitni hipofizitis) kod 1,6% (37/2294) pacijenata.
Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod 0,7% (16/2294) pacijenata,
a slučajevi 3. stepena kod 0,5% (11/2294) pacijenata. Insuficijencija
nadbubrežne žlijezde 2. stepena prijavljena je kod 2,7% (62/2294)
pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 1,7% (39/2294) i 4.
stepena (uključujući sekundarnu adrenokortikalnu insuficijenciju, akutnu
adrenokortikalnu insuficijenciju, snižen kortikotropin u krvi i
imunološki posredovanu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde) kod 0,2%
(4/2294) pacijenata. Dijabetes melitus 1. stepena prijavljen je kod
<0,1% (1/2294) pacijenata, 2. stepena kod 0,3% (8/2294) pacijenata,
3.stepena kod <0,2% (5/2294) i 4. stepena kod 0,3 (6/2294) pacijenata.
Medijana vremena do nastupa navedenih endokrinopatija iznosila je 2,1
mjesec (raspon: 0,0 - 28,1). Neželjene reakcije su se povukle kod 254
pacijenta (39,1%). Vrijeme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu
od 0,3 do 257,1+ nedjelja.

Reakcije na infuziju

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), učestalost reakcija
preosjetljivosti/infuzije iznosila je 4,8% (110/2294). Slučajevi 1.
stepena prijavljeni su kod 2,0% (47/2294) pacijenata, slučajevi 2.
stepena kod 2,5% (57/2294) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,2%
(5/2294) pacijenata, a 4.stepena kod <0,1% (1/2294) pacijenata. Među
pacijentima sa MPM koji su liječeni ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u
kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost reakcija
preosjetljivosti/infuzije iznosila je 12%.

Imunogenost

Manje od 2% pacijenata s uznapredovalim melanomom koji su primili
ipilimumab u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 razvilo je antitijela na
ipilimumab. Niko nije imao reakciju preosjetljivosti ili reakciju na
infuziju ili anafilaktičku reakciju. Nije bilo moguće utvrditi
neutrališuća antitjela na ipilimumab. Generalno, nije primjećena nikakva
vidljiva povezanost između razvoja antitjela i neželjenih reakcija.

Među pacijentima liječenim ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom kod
kojih se moglo utvrditi eventualno prisustvo antitijela na ipilimumab,
incidenca antitjela na ipilimumab kretala se u rasponu od 6,3 do 13,7%.
Neutrališuća antitijela na ipilimumab kretala su se od 0 do 0,4%. Među
pacijentima liječenim ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom i
hemioterapijom kod kojih se moglo utvrditi eventualno prisustvo
antitijela na ipilimumab ili neutrališućih antitijela na ipilimumab,
incidenca antitijela na ipilimumab iznosila je 7,5%, a incidenca
neutrališućih antitijela na ipilimumab 1,6%. Među pacijentima kod kojih
se moglo utvrditi eventualno prisustvo antitijela na nivolumab,
incidenca antitijela na nivolumab iznosila je 26% uz nivolumab u dozi od
3 mg/kg i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svake 3 nedjelje, 24,9% uz
nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje i ipilimumab u dozi od 1
mg/kg svakih

6 nedjelja, 37,8% uz nivolumab u dozi od 1mg/kg i ipilimumab u dozi od 3
mg/kg svake 3 nedjelje i 33,8% uz nivolumab u dozi od 360 mg svake 3
nedjelje u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6
nedjelja i hemioterapijom. Incidenca neutrališućih antitijela na
nivolumab iznosila je 0,8% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg i ipilimumab u
dozi od 1 mg/kg svake 3 nedjelje, 1,5% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg
svake 2 nedjelje i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja, 4,6%
uz nivolumab u dozi od 1 mg/kg i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg svake 3
nedjelje i 2,6% uz nivolumab u dozi od 360 mg svake 3 nedjelje u
kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja i
hemioterapijom.

Kod primjene u kombinaciji s nivolumabom, CL ipilimumaba nije se
promijenio u prisustvu antitijela na ipilimumab i nije bilo dokaza o
promjenama u profilu toksičnosti.

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), procenat pacijenata kod kojih je došlo do
pogoršanja početnih laboratorijskih vrijednosti do 3. ili 4. stepena bio
je sljedeći: 4,8% za anemiju, 1,4% za trombocitopeniju, 2,1 % za
leukopeniju, 7,0% za limfopeniju, 3,2% za neutropeniju, 2,8% za povišene
nivoe alkalne fosfataze, 7,0% za povišene nivoe AST, 8,1% za povišene
nivoe ALT, 1,3% za povišene nivoe ukupnog bilirubina, 1,7% za povišene
nivoe kreatinina 5.8% za hiperglikemiju, 0,7% za hipoglikemiju, 8,2% za
povišene nivoe amilaze, 16,3% za povišene nivoe lipaze, 0,7% za
hipokalcijemiju, 0,2% za hipernatrijemiju, 0,9% za hiperkalcijemiju,
1,9% za hiperkalijemiju, 0,5% za hipermagnezijemiju, 0,4% za
hipomagnezemiju, 3,2% za hipokalijemiju, i 9,2% za hiponatrijemiju. Među
pacijentima koji su liječeni ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u
kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, veći procenat pacijenata
je doživio pogoršanje od početne vrijednosti do 3. ili 4. stepena ili do
povećanja nivoa ALT (15,3%).

Pedijatrijska populacija

Ipilimumab kao monoterapija

Nijesu prijavljene nove neželjene reakcije kod adolescenata uzrasta 12
godina i starijih.

U ispitivanju CA184070 nije zabilježen nijedna imunski posredovana
neželjena reakcija (irAR) ≥ 3. stepena ni kod jednog pacijenta uzrasta
12 godina ili starijeg liječenog ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg. Dvoje
(25,0%) od 8 pacijenata liječenih dozom od 5 mg/kg i 1 (11,1%) od 9
pacijenata liječen dozom od 10 mg/kg imali su događaje 3.-4. stepena.
Nijedan od događaja nije doveo do smrtnog ishoda. Vrste irAR bile su u
skladu s iskustvom kod odraslih pacijenata a najčešće prijavljeni irAR u
svim grupama odnosili su se na događaje povezane sa gastrointestinalnim
sistemom (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg], i 44,4% [10 mg/kg]), funkcijom
jetre (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) i kožom (0 [3
mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Nijesu zabilježeni novi ili
neočekivani irAR u ovom ispitivanju. Razlike u spektru zabilježenih irAR
kod odraslih pacijenata i pedijatrijskoj populaciji nijesu bile
evidentne.

U ispitivanju CA184178 nijesu zabilježeni novi ili neočekivani irAR, a
zabilježeni irAR su po učestalosti, intenzitetu i organskom sistemu bili
slični onima koji su zabilježeni u ispitivanjima odraslih pacijenata.
Dva pacijenta u grupi liječenoj dozom od 10 mg/kg su tokom ispitivanja
imala hiperglikemiju, koja je bila endokrini irAR 1. i 3. stepena.
Nijesu prijavljeni drugi endokrini poremećaji.

Sažetak neželjenih reakcija kod adolescenata uzrasta 12 godina i
starijih, kao i kod odraslih pacijenata, prikazan je u Tabeli 8.

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 8: Sažetak neželjenih reakcija nakon najviše 4 doze od 3, 5 i 10 mg/kg, svi liječeni pacijenti |
+-----------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Broj pacijenata (%) |
+-----------------------+--------------------------------------------+-----------------------------+--------------------------------------------+
| | Starost ≥ 12 do 21 godine | Starost 12 do < 18 godina | Odrasli |
| +--------------------------------------------+-----------------------------+--------------------------------------------+
| | Uznapredovali melanom i nemelanomski | Uznapredovali melanom | Uznapredovali melanom |
| | solidni tumori | | |
| +--------------------------------------------+-----------------------------+--------------+-----------------------------+
| | CA184070 | CA184178 | CA184004/ | CA184004/007 |
| | | | 022 zbirno | /008/022 zbirno |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | 3 mg/kg | 5 mg/kg | 10 mg/kg | 3 mg/kg | 10 mg/kg | 3 mg/kg | 10 mg/kg |
| | n = 1 | n = 8 | n = 9 | n = 4 | n = 8 | n = 111 | n = 325 |
+=======================+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+
| Svi smrtni slučajevi, | 1 (100,0) | 4 (50,0) | 2 | 2 (50,0) | 3 (37,5) | 26 (23,4) | 71 (21,8) |
| n (%) | | | | | | | |
| | | | (22,2) | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+
| Smrtni slučajevi | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 (1,8) | 6 (1,8) |
| povezani sa | | | | | | | |
| liječenjem, n (%) | | | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+
| Ozbiljni neželjeni | 1 (100,0) | 7 (87,5) | 4 (44,4) | 1 (25,0) | 6 (75,0) | 50 (45,0) | 168 (51,7) |
| događaji, n (%) | | | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+
| Ozbiljni neželjeni | 1 (100,0) | 5 (62,5) | 4 (44,4) | 1 (25,0) | 5 (62,5) | 19 (17,1) | 95 (29,2) |
| događaji povezani sa | | | | | | | |
| lijekom, n (%) | | | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+
| Neželjeni događaji | 0 | 3 (37,5) | 2 (22,2) | 1 (25,0) | 5 (62,5) | 12 (10,8) | 88 (27,1) |
| koji dovode do | | | | | | | |
| prestanka primjene | | | | | | | |
| studijskog leka, n | | | | | | | |
| (%) | | | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+
| Neželjeni događaji | 0 | 3 (37,5) | 2 (22,2) | 1 (25,0) | 5 (62,5) | 9 (8,1) | 61 (18,8) |
| povezani sa lijekom | | | | | | | |
| koji dovode do | | | | | | | |
| prestanka primjene | | | | | | | |
| studijskog lijeka, n | | | | | | | |
| (%) | | | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+
| Imunološki-uzrokovani | 1 (100,0) | 7 (87,5) | 7 (77,8) | 2 (50,0) | 4 (50,0) | 68 (61,3) | 234 (72,0) |
| neželjeni događaji, n | | | | | | | |
| (%) | | | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+
| Neželjeni događaji, n | 1 (100,0) | 8 (100,0) | 9 (100,0) | 4 (100,0) | 8 (100,0) | 108 (97,3) | 315 (96,9) |
| (%) | | | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+
| Neželjeni događaji | 1 (100,0) | 7 (87,5) | 9 (100,0) | 2 (50,0) | 7 (87,5) | 88 (79,3) | 274 (84,3) |
| povezani sa lijekom, | | | | | | | |
| n (%) | | | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+

MedDRA v.17.0 za CA184070, v.19.0 za CA184178, i V.12.1 za zbirne
bezbjednosne podatke za odrasle pacijente. NP = nije procijenjivano

Smrtni slučajevi kod odraslih pacijenata navedeni u ovoj tabeli dogodili
su se u roku od 70 dana od posljednje doze, nezavisno od povezanosti.
Smrtni slučajevi kod pedijatrijskih pacijenata su oni do kojih je došlo
tokom ispitivanja u roku od 30 dana od posljednje doze osim za one u
odjeljku „Svi smrtni slučajevi“ koji su nastupili >30 dana nakon
posljednje doze. U CA184178, smrtni slučajevi su zabilježeni najmanje 90
dana od posljednje doze.

Atributi za ipilimumab zabilježeni kao mogući, vjerovatni, sigurni ili
nedostajući za CA184178 i zbirne bezbjednosne podatke o odraslim
pacijentima i povezani ili nedostajući za CA184070.

Akronimi: SAEs = ozbiljni neželjeni događaji; AEs = neželjeni događaji;
irAEs = imunološki-uzrokovani neželjeni događaji

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Bezbjednost ipilimumaba (1 mg/kg svake 3 nedjelje) u kombinaciji sa
nivolumabom (1 mg/kg ili 3 mg/kg za prve 4 doze, nakon čega slijedi
nivolumab 3 mg/kg kao monoterapija svake 2 nedjelje) procjenjena je kod
33 pedijatrijska pacijenta uzrasta ≥ 1 godine do < 18 godina
(uključujući 20 pacijenata od 12 do < 18 godina) sa rekurentnim ili
refraktornim solidnim ili hematološkim tumorima, uključujući
uznapredovali melanom, u kliničkoj studiji CA209070. Bezbjednosni profil
kod pedijatrijskih pacijenata je generalno bio sličan onom kod odraslih
koji su liječeni ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom. Nisu
primijećeni novi bezbjednosni signali.

Najčešće neželjene reakcije (prijavljene kod najmanje 20% pedijatrijskih
pacijenata) za ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom bile su umor
(33,3%) i makulo-papularni osip (21,2%). Većina neželjenih reakcija
prijavljenih za ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom bila je 1. ili
2. stepena po težini. Deset pacijenata (30%) imalo je jednu ili više
neželjenih reakcija 3. do 4. stepena.

Nijesu primjećeni novi bezbjednosni signali u kliničkoj studiji CA209908
kod 74 pedijatrijska pacijenta sa primarnim malignitetima centralnog
nervnog sistema (CNS) visokog stepena (pogledati dio 5.1) u odnosu na
podatke dostupne iz studija sprovedenih kod odraslih pacijenata za
različite indikacije.

Starije osobe

Kod pacijenata sa MPM-om zabilježena je veća stopa ozbiljnih neželjenih
reakcija i stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija i to kod onih
starih 75 godina ili više (68% odnosno 35%) u odnosu na sve pacijente
koji su primali ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (54% i 28%).
Podaci o primjeni kod pacijenata sa CR-om pozitivnim na dMMR ili MSI‑H
uzrasta 75 godina ili starijih su ograničeni (pogledati dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9 Predoziranje

Maksimalna podnošljiva doza ipilimumaba nije utvrđena. U kliničkim
ispitivanjima pacijenti su primili do 20 mg/kg bez vidljivih toksičnih
dejstava.

U slučaju predoziranja, pacijenti treba da budu pod strogim nadzorom
zbog znakova ili simptoma neželjenih reakcija, uz uvođenje odgovarajuće
simptomatske terapije.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela i
konjugati antitijela i lijeka, druga monoklonksa antitijela i konjugati
antitijela i lijeka

ATC šifra: L01FX04

Mehanizam dejstva

Antigen 4 citotoksičnih limfocita-T (CTLA-4) je ključni regulator
aktivnosti T-ćelija. Ipilimumab je inhibitor imunološke kontrolne tačke
CTLA-4 koji blokira inhibitorne signale T-ćelija indukovane CTLA-4
putem, povećavajući broj reaktivnih efektorskih T-ćelija koje se
mobilišu kako bi se pokrenuo direktan imunološki napad T-ćelija protiv
tumorskih ćelija. Blokada CTLA-4 može takođe smanjiti funkciju
regulatornih T-ćelija što može doprinjeti antitumorskom imunološkom
odgovoru. Ipilimumab može selektivno da smanji broj regulatornih
T-ćelija na mjestu tumora što dovodi do povećanja u odnosu
intratumorskih T-efektorskih/regulatornih T-ćelija što dovodi do smrti
tumorskih ćelija.

Farmakodinamski efekti

Kod pacijenata s melanomom koji su primali ipilimumab, srednji apsolutni
broj limfocita u perifernoj krvi povećavao se tokom cijelog uvodnog
perioda primjene. U ispitivanjima faze II, to povećanje zavisilo je od
doze. U ispitivanju MDX010-20 (pogledati dio 5.1), ipilimumab u dozi od
3 mg/kg s gp100 ili bez njega povećao je apsolutni broj limfocita tokom
cijelog uvodnog perioda primjene, ali nije bila primijećena nikakva
značajna promjena apsolutnog broja limfocita u kontrolnoj grupi
pacijenata koji su primali samo ispitivanu gp100 peptidnu vakcinu.

U perifernoj krvi pacijenata s melanomom primjećeno je povećanje srednje
vrijednosti procenta aktiviranih HLA-DR+ CD4+ i CD8+ T ćelija nakon
liječenja ipilimumabom, što je u skladu s njegovim mehanizmom
djelovanja. Povećanje srednje vrijednosti procenta glavnih memorijskih
(CCR7+ CD45RA-) CD4+ i CD8+ T ćelija i manje, ali značajno, povećanje
srednje vrijednosti procenta efektorskih memorijskih (CCR7- CD45RA-)
CD8+ T ćelija takođe je primijećeno nakon liječenja ipilimumabom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Za dodatne informacije o kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti povezanoj
s preporukama za doziranje nivolumaba kada se primjenjuje u
monoterapiji, nakon kombinovane terapije sa ipilimumabom, pogledajte
Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab.

Na osnovu rezultata modeliranja efikasnosti i bezbjednosti povezanih s
određenom dozom/izloženošću, nema klinički značajnih razlika u
efikasnosti i bezbjednosti između nivolumaba u dozi od 240 mg svake 2
nedjelje i u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje. Pored toga, na osnovu tih
odnosa nijesu utvrđene klinički značajne razlike između doze nivolumaba
od 480 mg svake 4 nedjelje i doze od 3 mg/kg svake 2 nedjelje kod
uznapredovalog melanoma i RCC.

Klinička ispitivanja sa ipilimumabom u monoterapiji

Melanom

Korist ipilimumaba pri preporučenoj dozi od 3 mg/kg za ukupno
preživljavanje (OS) kod prethodno liječenih pacijenata s uznapredovalim
(neresektabilnim ili metastatskim) melanomom dokazana je u ispitivanju
faze III (MDX010-20). Pacijenti s melanomom oka, primarnim melanomom
centralnog nervnog sistema, aktivnim metastazama u mozgu, virusom humane
imunodeficijencije (HIV), hepatitisom B i hepatitisom C nijesu bili
uključeni u kliničko ispitivanje MDX010-20. Klinička ispitivanja nijesu
obuhvatila pacijente s ECOG performans statusom > 1 i melanomom
sluznice. Pacijenti bez metastaza na jetri koji su na početku imali
AST > 2,5 x GGN, pacijenti s metastazama na jetri koji su imali početnu
AST > 5 x GGN i pacijenti s početnim ukupnim bilirubinom ≥ 3 x GGN
takođe su isključeni iz ispitivanja.

Za pacijente s autoimunom bolešću u anamnezi, pogledati takođe dio 4.4.

MDX010‑20

U dvostruko slijepo ispitivanje faze III bili su uključeni pacijenti s
uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom prethodno
liječeni režimima koji sadrže jedan ili više sljedećih ljekova: IL-2,
dakarbazin, temozolomid, fotemustin ili karboplatin. Pacijenti su bili
randomizovani u odnosu 3:1:1 u grupe koje su primale ipilimumab u dozi
od 3 mg/kg + ispitivanu gp100 peptidnu vakcinu (gp100), monoterapiju
ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg ili samo gp100. Svi pacijenti su bili
HLA-A2*0201 tip; ovaj HLA tip podržava imunološko izražavanje gp100.
Pacijenti su uključeni u ispitivanje nezavisno od statusa BRAF mutacije
na početku ispitivanja. Pacijenti su primali ipilimumab svake 3 nedjelje
do ukupno 4 doze, u zavisnosti od podnošljivosti (uvodna terapija).
Pacijenti s vidljivim povećanjem tumorske mase prije završetka uvodnog
perioda terapije nastavili su da primaju uvodnu terapiju, u zavisnosti
od podnošljivosti, ukoliko je njihovo opšte stanje bilo zadovoljavajuće.
Procjena tumorskog odgovora na ipilimumab sprovedena je približno u 12.
nedjelji, nakon završetka uvodne terapije.

Dodatno liječenje ipilimumabom (ponovno liječenje) ponuđeno je onima
koji su razvili PD nakon početnog kliničkog odgovora (PR ili CR) ili
nakon SD (prema prilagođenim kriterijumima SZO) > 3 mjeseca od prve
procjene tumora. Primarni ishod ispitivanja bio je OS u grupi koja je
primala ipilimumab+ gp100 u poređenju sa grupom koja je primala gp100.
Ključni sekundarni ishod bio je OS u grupi koja je primala ipilimumab+
gp100 u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju ipilimumabom i
grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u poređenju sa grupom
koja je primala gp100.

Ukupno je bilo randomizovano 676 pacijenata: 137 u grupu koja je primala
monoterapiju ipilimumabom, 403 u grupu koja je primala ipilimumab+ gp100
i 136 u grupu koja je primala samo gp100. Većina je primila sve 4 doze
tokom uvodne terapije. Trideset-dvoje pacijenata primilo je ponovnu
terapiju: 8 u grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom, 23 u
grupi koja je primala ipilimumab+ gp100 i 1 u grupi koja je primala
gp100. Trajanje praćenja iznosilo je do 55 mjeseci. Pacijenti su
ravnomerno raspoređeni u grupe na osnovu početnih karakteristika.
Medijana starosti bila je 57 godina. Većina (71-73%) pacijenata imala je
stadijum bolesti M1c, a 37-40% pacijenata imalo je povišen nivo laktat
dehidrogenaze (LDH) na početku ispitivanja. Ukupno 77 pacijenata imalo
je prethodno liječene metastaze na mozgu.

Režimi s ipilimumabom pokazali su statistički značajno poboljšano OS u
odnosu na kontrolnu grupu koja je primala gp100. Odnos rizika (HR) za
upoređivanje OS između monoterapije ipilimumaba i gp100 iznosio je 0,66
(95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Analiza podgrupa pokazala je da je primjećeno produženje OS bilo skladno
u većini podgrupa pacijenata (M [metastaze]-stadijum, prethodni
interleukin-2, početni LDH, starost, pol i vrsta i broj prethodnih
terapija). Međutim, kod žena starijih od 50 godina, podaci koji su
pokazivali poboljšano OS zbog liječenja ipilimumabom bili su ograničeni.
Kako analiza podgrupa uključuje samo mali broj pacijenata, iz ovih
podataka se ne mogu izvući konačni zaključci.

Medijana i predviđene stope OS nakon 1. godine i 2. godine prikazani su
u Tabeli 9.

+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 9: Ukupno preživljavanje u ispitivanju MDX010‑20 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Ipilimumab 3 mg/kg | gp100 ^(a) |
| | n = 137 | n = 136 |
+:========================+=========================+=========================+
| Medijana mjeseci (95% | 10 mjeseci | 6 mjeseci |
| CI) | (8,0, 13,8) | (5,5, 8,7) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS nakon 1 godine % | 46% (37,0, 54,1) | 25% (18,1, 32,9) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS nakon 2 godine % | 24% (16,0, 31,5) | 14% (8,0, 20,0) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

^(a) gp100 peptidna vakcina je eksperimentalna kontrola.

U grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg,
medijana OS iznosila je 22 mjeseca, dok je kod pacijenata sa SD i PD
bila 8 mjeseci. U vrijeme kad se radila ova analiza, pacijenti nijesu
dostigli medijanu za CR ili PR.

Kod pacijenata kojima je bilo potrebno ponovno liječenje, BORR (najbolja
ukupna stopa odgovora,
engl. best overall response rate) je iznosio 38% (3/8 pacijenata) u
grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom i 0% u grupi koja je
primala gp100. Stopa kontrole bolesti (definisana kao CR+PR+SD) iznosila
je 75% (6/8 pacijenata) odnosno 0%. Zbog ograničenog broja pacijenata u
ovim analizama ne može se izvesti konačni zaključak o efikasnosti
ponovnog liječenja ipilimumabom.

Razvoj ili održavanje kliničke aktivnosti nakon liječenja ipilimumabom
bili su slični bez obzira na primjenu sistemskih kortikosteroida.

CA184-169

U dvostruko slijepo ispitivanje faze III bili su uključeni pacijenti s
prethodno liječenim ili neliječenim neresektabilinim melanomom stadijuma
III ili IV. Ukupno je randomizovano 727 pacijenata tako da je

362 primalo ipilimumab 3 mg/kg a 365 ipilimumab 10 mg/kg svake 3
nedjelje u 4 doze. U grupi koja je primala ipilimumab 10 mg/kg, medijana
OS (95% CI) je bila 16 mjeseci (11,63; 17,84) a u grupi koja

je primala ipilimumab 3 mg/kg medijana OS (95% CI) bila je 12 mjeseci
(9,86; 13,27). Ukupno preživljavanje na osnovu poređenja između grupa
koje su primale ipilimumab 10 mg/kg odnosno 3 mg/kg bilo je HR=0,84 (95%
CI: 0,70; 0,99, P-vrijednost=0,04). Nije zabilježena statistički
značajna razlika u preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) između
grupa koje su primale 10 mg/kg odnosno 3 mg/kg. (HR 0,89 s 95% CI od
0,76; 1,04 i log-rank test P-vrijednost = 0,1548). BORR je bio sličan u
grupama koje su primale 10 mg/kg odnosno 3 mg/kg. BORR u grupi koja je
primala 10 mg/kg bio je 15,3% (95% CI: 11,8; 19,5) i u grupi koja je
primala 3 mg/kg bio je 12,2% (95% CI: (9,0; 16,0). Ipilimumab 10 mg/kg
bio je povezan s većom stopom pojave neželjenih reakcija u poređenju s
dozom od 3 mg/kg. Učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija u grupi koja
je primala 10 mg/kg odnosno 3 mg/kg bile su 37% i 18%, a 3 najčešće
ozbiljne neželjene reakcije bile su dijareja (10,7% naspram 5,5%),
kolitis (8,0% naspram 3,0%) i hipofizitis (4,4% naspram 1,9%). Neželjene
reakcije koje su dovele do prekida terapije u grupama koje su primale 10
mg/kg odnosno 3 mg/kg nastupile su kod 31% i 19% pacijenata, s
neželjenim reakcijama koje su dovele do smrti kod 4 odnosno 2 pacijenta.

U preporučenoj dozi od 3 mg/kg medijana OS bila je slična u podgrupi
žena ≥ 50 godina u poređenju s ukupnom populacijom: (11,40 naspram
11,53 mjeseca). Medijana OS u podgrupi s metastazama na mozgu na početku
ispitivanja bila je 5,67 mjeseci u preporučenoj dozi od 3 mg/kg.

Ostala ispitivanja s ipilimumabom u monoterapiji

Melanom

CA184332 i CA184338

OS primjenom ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u monoterapiji u objedinjenoj
populaciji pacijenata iz kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 koji prethodno
nijesu primali hemioterapiju (N = 78; randomizovani) i kod pacijenata iz
dva retrospektivna opservaciona ispitivanja koji prethodno nijesu bili
liječeni (N = 273 i N = 157) u načelu je bilo skladno. U dva
opservaciona ispitivanja učestvovalo je 12,1% i 33,1% pacijenata koji su
imali metastaze na mozgu kada im je dijagnostikovan uznapredovali
melanom. Medijana OS i procjenjene jednogodišnje, dvogodišnje,
trogodišnje i četvorogodišnje stope preživljavanja prikazane su u Tabeli
10. Procjenjena stopa jednogodišnjeg, dvogodišnjeg i trogodišnjeg
preživljavanja u populaciji pacijenata iz kliničkih ispitivanja faze 2 i
3 koji prethodno nijesu primali hemioterapiju (N = 78) iznosila je 54,1%
(95% CI: 42,5–65,6), 31,6% (95% CI: 20,7–42,9) i 23,7%
(95% CI: 14,3–34,4).

+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 10: Ukupno preživljavanje u opservacionim ispitivanjima |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CA184338 | CA184332 |
| | n = 273 | n = 157 |
+=========================+=========================+=========================+
| Medijana OS (95% CI) | 14 mjeseci | 10 mjeseci |
| | (12,8-18,7) | |
| | | (7,0–12,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS nakon 1 godine % | 59% (52,5–64,3) | 44% (35,5, 51,4) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS nakon 2 godine % | 39% (33,1–44,8) | 26% (18,9–33,3) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS nakon 3 godine % | 31% (25,5–36,7) | 22% (15,5–29,2) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS nakon 4 godine % | 26% (20,4–31,3) | 22% (15,5–29,2) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

Pacijenti s metastazama na mozgu u ispitivanju CA184332 imali su
medijanu OS od 7 mjeseci (95% CI: 5,06–12,81) a pacijenti bez metastaza
u mozgu imali su medijanu OS od 14,1 mjeseca (95% CI: 9,96 – ne može se
procijeniti).

Pacijenti s metastazama na mozgu u ispitivanju CA184338 imali su
medijanu OS od 6,3 mjeseca (95% CI: 3,2–12,0) a pacijenti bez metastaza
u mozgu imali su medijanu OS od 17,7 mjeseci (95% CI: (13,6–12,1).

Korist liječenja ipilimumabom (u dozi od 3 mg/kg) za dugotrajno
preživljavanje prikazana je u zbirnoj analizi podataka o OS iz kliničkih
ispitivanja kod pacijenata s uznapredovalim melanomom koji su prethodno
bili liječeni i onih koji prethodno nijesu bili liječeni (N = 965).
Kaplan-Mejerova kriva za OS pokazala je plato počevši od oko 3. godine
(stopa OS = 21% [95% CI: 17-24]), koji je kod nekih pacijenata produžen
i do 10 godina (vidjeti Sliku 1).

Slika 1: Ukupno preživljavanje s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u
zbirnoj analizi

3,0 mg/kg

[Untitled.jpg]

Vrijeme (meseci)

Ukupno preživljavanje

(udio)

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj s rizikom |
+================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| 3,0 mg/kg | 965 | 429 | 127 | 73 | 41 | 29 | 28 | 12 | 8 | 4 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

Klinička ispitivanja sa ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom

Melanom

Randomizovano ispitivanje faze III nivolumaba u kombinaciji s
ipilimumabom ili nivolumaba u monoterapiji naspram monoterapije
ipilimumabom (CA209067)

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s
nivolumabom u dozi od 1 mg/ml ili nivolumabom u dozi od 3 mg/kg naspram
monoterapije ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog
(neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u
randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III (CA209067).
Razlike između dvije grupe čija je terapija uključivala nivolumab
ocjenjivane su se opisno. U ispitivanje su bili uključeni odrasli
pacijenti s potvrđenim neresektabilnim melanomom stadijuma III ili IV.
Pacijenti su morali da imaju funkcionalni ECOG performans status 0
ili 1. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti koji prethodno nijesu
primali sistemsku terapiju za liječenje kancera za neresektabilan ili
metastatski melanom. Pacijenti koji su prethodno primali adjuvantnu ili
neoadjuvantnu terapiju mogli su da učestvuju ako je takva terapija
završena najmanje 6 nedjelja prije randomizacije. U ispitivanje nijesu
bili uključeni pacijenti s aktivnom

autoimunom bolešću, očnim/uvealnim melanomom, aktivnim metastazama u
mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno je 945 pacijenata bilo randomizovano u grupe koje su primale
ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom (n = 314), nivolumab u
monoterapiji (n = 316) ili ipilimumab u monoterapiji (n = 315).
Pacijenti u grupi liječenoj kombinovanom terapijom primali su nivolumab
u dozi od 1 mg/kg intravenski tokom 60 minuta i ipilimumab u dozi od 3
mg/kg intravenski tokom 90 minuta svake 3 nedjelje kod prve 4 doze,
nakon čega je uslijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg
svake 2 nedjelje. Pacijenti u grupi liječenoj nivolumabom u monoterapiji
primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje. Pacijenti u
uporednoj grupi intravenski su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg ili
placebo koji je formulacijom odgovarao nivolumabu svake 3 nedjelje kod
prve 4 doze, nakon čega je uslijedila primjena placeba svake 2 nedjelje.
Randomizacija je bila stratifikovana prema ekspresiji PD-L1 (ekspresija
na tumorskoj ćelijskoj membrani ≥ 5% naspram < 5%), BRAF statusu i
metastatskom stadijumu prema klasifikaciji Američkog udruženja za kancer
(engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Liječenje se nastavilo
sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada pacijent
više nije mogao da podnosi liječenje. Procjene tumora sprovedene su 12
nedjelja nakon randomizacije, a zatim svakih 6 nedjelja tokom prve
godine i svakih 12 nedjelja nakon toga. Primarne mjere ishoda bile su
preživljavanje bez progresije bolesti i OS. Ocjenjivani su i ORR i
trajanje odgovora.

Pacijenti su ravnomjerno raspoređeni u tri terapijske grupe na osnovu
početnih karakteristika. Medijana starosti bila je 61 godinu (raspon: 18
do 90 godina), 65% pacijenata bili su muškarci, a 97% njih bijelci. ECOG
performans status iznosio je 0 (73%) ili 1 (27%). Većina pacijenata
imala je bolest stadijuma IV prema AJCC klasifikaciji (93%); 58%
pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadijuma M1c.
Dvadeset-dva odsto pacijenata prethodno je primalo adjuvantnu terapiju.
Trideset-dva odsto pacijenata imalo je melanom pozitivan na mutaciju
BRAF; 26,5% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 na tumorskoj ćelijskoj
membrani ≥ 5%. Četiri odsto pacijenata imalo je metastaze na mozgu u
anamnezi, a kod 36% pacijenata vrijednost LDH na početku ispitivanja
bila je iznad GGN. Pacijenti s mjerljivom tumorskom ekspresijom PD-L1
bili su ravnomjerno raspoređeni u sve tri terapijske grupe. Tumorska
ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

U trenutku sprovođenja primarne analize (nakon praćenja od minimalno 9
mjeseci) medijana PFS iznosila je 6,9 mjeseci u grupi liječenoj
nivolumabom u poređenju s 2,9 mjeseci u grupi liječenoj ipilimumabom (HR
= 0,57; 99,5% CI: 0,43, 0,76; p < 0,0001). U grupi koja je primala
ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom medijana PFS iznosila je 11,5
mjeseci, dok je u grupi koja je primala ipilimumab bila 2,9 mjeseci (HR
= 0,42; 99,5% CI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

Rezultati PFS iz deskriptivne analize (uz minimalno praćenje od 90
mjeseci) prikazani su na Slici 2 (cjelokupna randomizovana populacija),
Slici 3 (granična vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 5%) i Slici 4
(granična vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 1%).

Slika 2: Preživljavanje bez progresije bolesti (CA209067)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti prema ocjeni istraživača (u
mjesecima)

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+
| Nivolumab + ipilimumab |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 314 | 175 | 138 | 126 | 112 | 103 | 99 | 93 | 87 | 84 | 78 | 76 | 70 | 66 | 57 | 33 | 1 | - |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nivolumab |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 316 | 151 | 120 | 106 | 97 | 84 | 78 | 73 | 69 | 66 | 62 | 57 | 54 | 50 | 44 | 21 | 0 | - |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ipilimumab |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 315 | 78 | 46 | 34 | 31 | 28 | 21 | 18 | 16 | 15 | 12 | 11 | 10 | 9 | 9 | 7 | 1 | - |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 189/314), medijana i
95% CI: 11,50 (8,90, 20,04).

Stopa PFS nakon 12 mjeseci i 95% CI: 49% (44, 55), stopa PFS nakon
60 mjeseci i 95% CI: 36% (32, 42), stopa PFS nakon 90 mjeseci i
95 % CI: 33% (27, 39)

──∆─── Nivolumab (događaji: 208/316), medijana i 95% CI: 6,93 (5,13,
10,18).

Stopa PFS nakon 12 mjeseci i 95% CI: 42% (36, 47), stopa PFS nakon
60 mjeseci i 95% CI: 29% (24, 35), stopa PFS nakon 90 mjeseci i
95 % CI: 33% (22, 33)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 261/315), medijana i 95% CI: 2,86
(2,79, 3,09).

Stopa PFS nakon 12 mjeseci i 95% CI: 18% (14, 23), stopa PFS nakon
60 mjeseci i 95% CI: 8% (5,
12), stopa PFS nakon 90 mjeseci i 95 % CI: 33% (4, 11)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,42
(0,35, 0,51);

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,53 (0,44,
0,64);

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,79
(0,65, 0,97)

Slika 3: Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1:
granična vrijednost od 5% (CA209067)

Ekspresija PD-L1 < 5%

[]

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| 210 | 113 | 87 | 78 | 71 | 64 | 60 | 56 | 54 | 52 | 50 | 49 | 45 | 43 | 39 | 22 | 0 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivolumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 208 | 91 | 73 | 66 | 60 | 51 | 49 | 46 | 42 | 40 | 38 | 33 | 31 | 29 | 27 | 12 | 0 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ipilimumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 202 | 45 | 26 | 19 | 18 | 16 | 14 | 13 | 11 | 10 | 7 | 6 | 5 | 4 | 4 | 3 | 0 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 127/210), medijana i
95% CI: 11,17 (7,98, 17,51)

──∆─── Nivolumab (događaji: 139/208), medijana i 95% CI: 5,39 (2,96,
7,13)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 171/202), medijana i 95% CI: 2,79
(2,76, 3,02)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,42
(0,33, 0,53)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,54 (0,43, 0,68)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,77
(0,61, 0,98)

Ekspresija PD-L1 ≥ 5%

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

[]

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| 68 | 45 | 37 | 35 | 30 | 29 | 29 | 27 | 24 | 23 | 20 | 19 | 17 | 15 | 13 | 8 | 1 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nivolumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 80 | 52 | 41 | 36 | 33 | 29 | 26 | 24 | 24 | 23 | 21 | 21 | 20 | 18 | 14 | 7 | 0 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ipilimumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 75 | 21 | 14 | 10 | 10 | 9 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 4 | 1 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

- - -*- - - -Nivolumab + ipilimumab (događaji: 36/68), medijana i
95% CI: 22,11 (9,72, 82,07.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 48/80), medijana i 95% CI: 22,34 (9,46,
39,13)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 60/75), medijana i 95% CI: 3,94 (2,79,
4,21)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI:0,38
(0,25, 0,58)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,43 (0,29, 0,64)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,89
(0,58, 1,35)

Slika 4: Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1:
granična vrijednost od 1% (CA209067)

Ekspresija PD-L1 < 1%

[]

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| 123 | 65 | 51 | 46 | 41 | 38 | 36 | 33 | 31 | 29 | 29 | 28 | 25 | 24 | 21 | 13 | 0 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nivolumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 117 | 44 | 35 | 33 | 30 | 26 | 24 | 21 | 19 | 17 | 15 | 11 | 11 | 9 | 9 | 5 | 0 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ipilimumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 113 | 20 | 12 | 9 | 9 | 7 | 5 | 5 | 3 | 3 | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 76/123), medijana i
95% CI: 11,17 (6,93, 22,18)

──∆─── Nivolumab (događaji: 85/117), medijana i 95% CI: 2,83 (2,76,
5,62)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 94/113), medijana i 95% CI: 2,73
(2,66, 2,83)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,39
(0,28, 0,53)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,59 (0,44, 0,79)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,66
(0,48, 0,90)

Ekspresija PD-L1 ≥ 1%

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

[]

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mjesecima)

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| 155 | 93 | 73 | 67 | 60 | 55 | 53 | 50 | 47 | 46 | 41 | 40 | 37 | 34 | 31 | 17 | 1 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nivolumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 171 | 99 | 79 | 69 | 63 | 54 | 51 | 49 | 47 | 46 | 44 | 43 | 40 | 38 | 32 | 14 | 0 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ipilimumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 164 | 46 | 28 | 20 | 19 | 18 | 14 | 13 | 13 | 12 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 7 | 1 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

- - -*- - - -Nivolumab + ipilimumab (događaji: 90/155), medijana i
95% CI: 16,13 (8,90, 45,08)

──∆─── Nivolumab (događaji: 102/171), medijana i 95% CI: 16,20 (8,11,
27,60)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 137/164), medijana i 95% CI: 3,48
(2,83, 4,17)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,42
(0,32, 0,55)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,45 (0,35, 0,59)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,92
(0,69, 1,22)

Završna (primarna) analiza OS sprovedena je nakon što su svi pacijenti
praćeni najmanje 28 mjeseci. Nakon 28 mjeseci medijana OS nije
postignuta u grupi koja je primala nivolumab, dok je u grupi liječenoj
ipilimumabom iznosila 19,98 mjeseci (HR = 0,63; 98% CI: 0,48, 0,81;
p-vrijednost < 0,0001). Medijana OS nije postignuta u grupi koja je
primala ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom u odnosu na grupu
liječenu ipilimumabom (HR = 0,55, 98% CI: 0,42, 0,72;
p-vrijednost < 0,0001).

Rezultati OS dobijeni u dodatnoj opisnoj analizi nakon minimalnog
praćenja od 90 mjeseci pokazuju ishode koji odgovaraju prvobitnoj
primarnoj analizi. Rezultati OS iz te analize podataka prikupljenih
tokom praćenja prikazani su na Slici 5 (cjelokupna randomizovana
populacija) i Slikama 6 i 7 (granična vrijednost tumorske ekspresije
PD-L1 od 5% odnosno 1%).

Analiza OS nije bila prilagođena za uključivanje naknadnih terapija.
Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 36,0% pacijenata u grupi
liječenoj kombinovanom terapijom, 49,1% pacijenata u grupi liječenoj
nivolumabom u monoterapiji i 65,7% pacijenata u grupi liječenoj
ipilimumabom. Naknadnu imunoterapiju (uključujući anti-PD1 terapiju,
anti-CTLA 4 antitijela ili neku drugu imunoterapiju) primilo je 17,5%
pacijenata u grupi liječenoj kombinovanom terapijom, 34,2% pacijenata u
grupi liječenoj nivolumabom u monoterapiji i 48,3% pacijenata u grupi
liječenoj ipilimumabom.

Slika 5 Ukupno preživljavanje (CA209067) – minimalno praćenje od 90
mjeseci

[]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| 314 | 265 | 227 | 210 | 199 | 187 | 179 | 169 | 163 | 158 | 156 | 153 | 147 | 144 | 141 | 129 | 7 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivolumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 316 | 266 | 231 | 201 | 181 | 171 | 158 | 145 | 141 | 137 | 134 | 130 | 126 | 123 | 120 | 107 | 4 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ipilimumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 315 | 253 | 203 | 163 | 135 | 113 | 100 | 94 | 87 | 81 | 75 | 68 | 64 | 63 | 63 | 57 | 5 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: : 162/314), medijana i
95% CI: 72,08. (38,18, N.P.)

Stopa OS i 95% CI nakon 12 mjeseci: 73% (68, 78), 24 mjeseca: 64% (59,
69), 36 mjeseci: 58% (52, 63), i 60 mjeseci: 52% (46, 57) i 90
mjeseci: 48% (42, 53)

──∆─── Nivolumab (događaji: 182/316), medijana i 95% CI: 36,93 mjeseca
(28,25, 58,71)

Stopa OS i 95% CI nakon 12 mjeseci: 74% (69, 79), 24 mjeseca: 59% (53,
64), 36 mjeseci: 52% (46, 57), i 60 mjeseci: 44% (39, 50) i 90
mjeseci: 42% (36, 47)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 235/315), medijana i 95% CI:
19,94 mjeseca (16,85, 24,61)

Stopa OS i 95% CI nakon 12 mjeseci: 67% (61, 72), 24 mjeseca: 45% (39,
50), 36 mjeseci: 34% (29, 39), i 60 mjeseci: 26% (22, 31) i 90
mjeseci: 22% (18, 27)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI):
0,53 (0,44; 0,65);

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0, 63 (0,52;
0,77);

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika (95% CI): 0,
84 (0,68; 1,04)

Slika 6: Ukupno preživljavanje prema ekspresiji PD-L1: granična
vrijednost od 5% (CA209067) – minimalno praćenje od 90 mjeseci

Ekspresija PD-L1 < 5%

[]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| 210 | 178 | 146 | 139 | 130 | 123 | 116 | 109 | 106 | 104 | 102 | 100 | 98 | 96 | 96 | 88 | 6 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivolumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 208 | 169 | 144 | 123 | 112 | 108 | 102 | 92 | 90 | 88 | 86 | 84 | 83 | 80 | 79 | 70 | 3 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ipilimumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 202 | 158 | 124 | 99 | 80 | 69 | 59 | 57 | 55 | 50 | 46 | 41 | 39 | 38 | 38 | 33 | 0 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 109/210), medijana i
95% CI: 65,94 (32,72, N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 121/208), medijana i 95% CI: 35,94 mjeseca
(23,06, 60,91)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 157/202), medijana i 95% CI:
18,40 mjeseci (13,70, 22,51)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,50
(0,40, 0,66)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,62 (0,49, 0,79)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika (95% CI): 0,83
(0,64, 1,07)

Ekspresija PD-L1 ≥ 5%

[]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| 68 | 56 | 52 | 45 | 45 | 43 | 43 | 41 | 40 | 37 | 37 | 36 | 33 | 32 | 30 | 27 | 1 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivolumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 80 | 76 | 69 | 61 | 57 | 53 | 47 | 44 | 43 | 41 | 41 | 40 | 38 | 38 | 36 | 33 | 1 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ipilimumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 75 | 66 | 60 | 46 | 40 | 34 | 32 | 29 | 25 | 24 | 22 | 20 | 19 | 19 | 19 | 18 | 4 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 33/68), medijana i
95% CI: N.P. (39,06, N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 41/80), medijana i 95% CI: 64,28 mjeseci
(33,64, N.P.)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 51/75), medijana i 95% CI:
28,88 mjeseci (18,10, 44,16)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,61
(0,39, 0,90)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,61 (0,41, 0,93)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika (95% CI): 0,99
(0,63, 1,57)

Slika 7: Ukupno preživljavanje prema ekspresiji PD-L1: granična
vrijednost od 1% (CA209067) – minimalno praćenje od 90 mjeseci

Ekspresija PD-L1 < 1%

[]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| 123 | 102 | 82 | 79 | 74 | 70 | 65 | 63 | 62 | 62 | 62 | 60 | 59 | 57 | 56 | 50 | 5 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nivolumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 117 | 86 | 73 | 62 | 57 | 53 | 49 | 43 | 43 | 42 | 41 | 41 | 40 | 38 | 37 | 33 | 2 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ipilimumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 113 | 87 | 71 | 57 | 44 | 36 | 33 | 32 | 31 | 28 | 27 | 22 | 22 | 22 | 22 | 18 | 0 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 66/123), medijana i
95% CI: 61,44 (26,45, N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 76/117), medijana i 95% CI: 23,46 mjeseci
(13,01, 36,53)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 87/113), medijana i 95% CI:
18,56 mjeseci (13,67, 23,20)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,55
(0,40, 0,76)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,77 (0,57, 1,05)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika (95% CI): 0,71
(0,51, 0,99)

Ekspresija PD-L1 ≥ 1%

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

[]

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| 155 | 132 | 116 | 105 | 101 | 96 | 94 | 87 | 84 | 79 | 79 | 77 | 74 | 72 | 70 | 65 | 2 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivolumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 171 | 159 | 140 | 122 | 112 | 108 | 100 | 93 | 90 | 87 | 86 | 83 | 81 | 80 | 78 | 70 | 2 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ipilimumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 164 | 137 | 113 | 88 | 76 | 67 | 58 | 54 | 49 | 46 | 41 | 39 | 36 | 35 | 35 | 33 | 4 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 76/155), medijana i
95% CI: -82,30 (39,06, N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 86/171), medijana i 95% CI: 66,99 mjeseci
(39,00, N.P.)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 118/164), medijana i 95% CI:
21,49 mjeseci (16,85, 29,08)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,52
(0,39, 0,70)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,52 (0,39, 0,69)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika (95% CI): 1,01
(0,74, 1,37)

Minimalno praćenje za analizu ORR bilo je 90 mjeseci. Odgovori su sažeto
prikazani u Tabeli 11.

+---------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 11: Objektivan odgovor (CA209067) |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| | nivolumab + | nivolumab | ipilimumab |
| | ipilimumab | (n = 316) | (n = 315) |
| | (n = 314) | | |
+===================+:=======================:+:===============:+:===============:+
| Objektivan | 183 (58%) | 142 (45%) | 60 (19%) |
| odgovor | | | |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| (95% CI) | (52,6, 63,8) | (39,4; 50,6) | (14,9, 23,8) |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| Odnos | 6,35 | 3,5 | |
| vjerovatnoća | | | |
| (naspram | | | |
| ipilimumaba) | | | |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| (95% CI) | (4,38, 9,22) | (2,49; 5,16) | |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| Potpun odgovor | 71 (23%) | 59 (19%) | 19 (6%) |
| (CR) | | | |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| Djelimičan | 112 (36%) | 83 (26%) | 41 (13%) |
| odgovor (PR) | | | |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| Stabilna bolest | 38 (12%) | 29 (9%) | 69 (22%) |
| (SD) | | | |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| Trajanje odgovora | | | |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| Medijana | N.P. | 90,8 | 19,3 |
| (raspon), mjeseci | | | |
| | (69,1‑N.P.) | (45,7‑N.P.) | (8,8‑47,4) |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| Udio s trajanjem | 68% | 73% | 44% |
| ≥12 mjeseci | | | |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| Udio s trajanjem | 58% | 63% | 30% |
| ≥24 mjeseca | | | |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| ORR (95% CI) prema tumorskoj ekspresiji | | |
| PD-L1 | | |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| <5% | 56% (48,7, 62,5) | 43% (36, 49,8) | 18% (12,8, |
| | n = 210 | n = 208 | 23,8) |
| | | | n = 202 |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| ≥5% | 72% (59,9, 82,3) | 59% (47,2; | 21% (12,7, |
| | n = 68 | 69,6) | 32,3) |
| | | n = 80 | n = 75 |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| <1% | 54% (44,4, 62,7) | 36% (27,2; | 18% (11,2, |
| | n = 123 | 45,3) | 26,0) |
| | | | n = 113 |
| | | n=117 | |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+
| ≥1% | 65% (56,4, 72) | 55% (47,2; | 20% (13,7; |
| | n = 155 | 62,6) | 26,4) |
| | | n = 171 | n = 164 |
+-------------------+-------------------------+-----------------+-----------------+

Obje grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su značajne
koristi u pogledu PFS i OS i veći ORR u odnosu na monoterapiju
ipilimumabom. Zabilježeni rezultati PFS nakon 18 mjeseci praćenja i
rezultati ORR i OS nakon 28 mjeseci praćenja bili su usklađeni u svim
podgrupama pacijenata, uključujući početni ECOG performans status, BRAF
status, metastatski stadijum, starost, metastaze u mozgu u anamnezi i
početnu vrijednost LDH. Ovi zabilježeni rezultati OS održali su se i
nakon minimalnog praćenja od 90 mjeseci.

Među 131 pacijentom koji je nakon 28 mjeseci praćenja prekinuo liječenje
kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije, ORR je iznosio 71%
(93/131), 20% (26/131) pacijenata ostvarilo je potpuni odgovor, a
medijana OS nije postignuta.

Obje grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su veće
stope objektivnog odgovora nego grupa liječena samo ipilimumabom,
nezavisno od nivoa ekspresije PD-L1. ORR je nakon 90 mjeseci praćenja
bio veći uz kombinaciju nivolumaba i ipilimumaba nego uz monoterapiju
nivolumabom kod

svih nivoa tumorske ekspresije PD-L1 (Tabela 11), a najbolji ukupni
odgovor bio je potpuni odgovor u korelaciji s poboljšanom stopom
preživljavanja.

Nakon 90 mjeseci praćenja medijana trajanja odgovora kod pacijenata s
nivoom tumorske ekspresije PD-L1 ≥ 5% iznosila je 78,19 mjeseci u grupi
liječenoj kombinovanom terapijom (raspon: 18,07 – N.P.), 77,21 mjeseci u
onoj koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 26,25 – N.P.),
dok je u grupi liječenoj ipilimumabom bila 31,28 mjeseci (raspon: 6,08 –
N.P.). Medijana trajanja odgovora kod pacijenata s nivoom tumorske
ekspresije PD-L1 < 5% nije postignuta u grupi liječenoj kombinovanom
terapijom (raspon: 61,93 – N.P.), iznosio je 90,84 mjeseca u onoj koja
je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 50,43 – N.P.), dok je u
grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom iznosila 12,75 mjeseci
(raspon: 5,32–47,44).

Ne može se pouzdano utvrditi jasna granična vrijednost za ekspresiju
PD-L1 kada se razmatraju relevantne mjere ishoda u smislu tumorskog
odgovora, PFS i OS. Rezultati eksploratornih multivarijantnih analiza
identifikovali su karakteristike pacijenata i tumora (ECOG performans
status, metastatski stadijum, početnu vrijednost LDH, BRAF status, PD-L1
status i pol) koje mogu uticati na preživljavanje.

Efikasnost prema BRAF statusu:

Nakon 90 mjeseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i
oni s divljim tipom gena BRAF randomizovani za liječenje ipilimumabom u
kombinaciji s nivolumabom imali su medijanu PFS od 16,76 mjeseci (95%
CI: 8,28; 32,0) odnosno 11,17 mjeseci (95% CI: 7,0; 19,32), dok su
pacijenti u grupi liječenoj nivolumabom u monoterapiji imali medijanu
PFS od 5,6 mjeseci (95% CI: 2,79; 9,46) odnosno 8,18 mjeseci (95%
CI: 5,13, 19,55). Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s
divljim tipom gena BRAF randomizovani za liječenje ipilimumabom u
monoterapiji imali su medijanu PFS od 3,09 mjeseci (95% CI: 2,79; 5,19)
odnosno 2,83 mjeseca (95% CI: 2,76, 3,06).

Nakon 90 mjeseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i
oni s divljim tipom gena BRAF randomizovani za liječenje ipilimumabom u
kombinaciji s nivolumabom imali su ORR od 67,0% (95% CI: 57,0, 75,9;
n = 103) i 54,0% (95% CI: 47,1, 60,9; n = 211), dok je kod onih
liječenih nivolumabom u monoterapiji ORR bila 37,87%
(95% CI: 28,2, 48,1; n = 98) i 48,2% (95% CI: 41,4, 55,0; n = 218).
Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena
BRAF randomizovani za liječenje ipilimumabom u monoterapiji imali su ORR
od 23,0% (95% CI: 15,2, 32,5; n = 100) i 17,2% (95% CI: 12,4, 22,9;
n = 215).

Nakon 90 mjeseci praćenja kod pacijenata pozitivnih na mutaciju
BRAF[V600] medijana OS nije postignuta u grupi liječenoj kombinovanom
terapijom, dok je u onoj koja je primala nivolumab u monoterapiji
iznosila 45,5 mjeseci. Medijana OS kod pacijenata pozitivnih na mutaciju
BRAF[V600] koji su primali ipilimumab u monoterapiji iznosila je 24,6
mjeseci. Među pacijentima s divljim tipom gena BRAF medijana OS iznosila
je 39,06 mjeseci u grupi liječenoj kombinovanom terapijom, 34,37 mjeseci
u onoj koja je primala nivolumab u monoterapiji i 18,5 mjeseci u grupi
koja je primala ipilimumab u monoterapiji. Odnosi rizika za OS uz
ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom naspram nivolumaba u monoterapiji
iznosili su 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) za pacijente pozitivne na mutaciju
BRAF[V600] i 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) za pacijente s divljim tipom gena
BRAF.

Randomizovano ispitivanje faze II ipilimumaba u kombinaciji s
nivolumabom i ipilimumaba (CA209069)

Ispitivanje CA209069 bilo je randomizovano, dvostruko slijepo
ispitivanje faze II za upoređivanje kombinacije nivolumaba i ipilimumaba
s monoterapijom ipilimumabom kod 142 pacijenta s uznapredovalim
(neresektabilnim ili metastatskim) melanomom sa sličnim kriterijumima za
uključivanje u odnosu na one u ispitivanju CA209067, a primarna analiza
obuhvatila je pacijente oboljele od melanoma s divljim tipom gena BRAF
(77% pacijenata). ORR prema ocjeni istraživača iznosila je 61% (95%
CI: 48,9; 72,4) u grupi liječenoj kombinovanom terapijom (n = 72)
naspram 11% (95% CI: 3,0; 25,4) u grupi liječenoj ipilimumabom (n = 37).
Procjenjene stope OS nakon 2 i 3 godine iznosile su 68% (95% CI: 56, 78)
odnosno 61% (95% CI: 49, 71) za kombinovanu terapiju (n = 73) i 53% (95%
CI: 36, 68) odnosno 44% (95% CI: 28, 60) za monoterapiju ipilimumabom (n
= 37).

Karcinom bubrežnih ćelija

Randomizovano ispitivanje faze III ipilimumaba u kombinaciji s
nivolumabom naspram sunitiniba (CA209214)

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s
nivolumabom u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog/metastatskog
RCC ispitivane su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III
(CA209214). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosti 18
godina i stariji) koji su imali prethodno neliječen uznapredovali ili
metastatski karcinom bubrežnih ćelija sa svjetloćelijskom komponentom.
Populacija za primarnu ocjenu efikasnosti obuhvatala je pacijente sa
srednjim/visokim rizikom koji su imali najmanje 1 ili više od ukupno 6
prognostičkih faktora rizika prema kriterijumima Međunarodnog
konzorcijuma za bazu podataka o metastatskom RCC (engl.
International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) (manje od godinu
dana od početne dijagnoze karcinoma bubrežnih ćelija do randomizacije,
performans status prema Karnofskom < 80%, vrijednost hemoglobina ispod
donje granice normale, korigovana vrijednost kalcijuma veća od 10 mg/dl,
broj trombocita iznad gornje granice normale i apsolutni broj neutrofila
iznad gornje granice normale). Pacijenti su uključivani u ispitivanje
nezavisno od tumorskog PD-L1 statusa. U ispitivanje nijesu bili
uključeni pacijenti kojima je performans status prema Karnofskom bio <
70%, kao ni pacijenti s prethodnim ili postojećim metastazama u mozgu,
aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtijevaju
liječenje sistemskim imunosupresivima. Pacijenti su stratifikovani prema
prognostičkom rezultatu na osnovu kriterijuma IMDC i regiji.

Ukupno je u ispitivanje randomizovano 1096 pacijenata, od kojih je njih
847 imalo RCC sa srednjim/visokim rizikom i primalo ili ipilimumab u
dozi od 1 mg/kg (n = 425) intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji s
nivolumabom intravenski tokom 60 minuta svake 3 nedjelje prve 4 doze,
nakon čega je uslijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg
svake 2 nedjelje, ili sunitinib (n = 422) u dozi od 50 mg dnevno
peroralno tokom 4 nedjelje, nakon čega je uslijedila pauza od 2 nedjelje
u svakom ciklusu. Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna
klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnosi
liječenje. Prva ocjena tumora sprovedena je 12 nedjelja nakon
randomizacije, a nakon toga se sprovodila svakih 6 nedjelja tokom prve
godine i zatim svakih 12 nedjelja do progresije bolesti ili prestanka
liječenja, u zavisnosti od toga šta je nastupilo kasnije. Liječenje
nakon početne progresije koju je utvrdio istraživač prema verziji 1.1
RECIST kriterijuma bilo je moguće ako je pacijent ostvarivao kliničku
korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek, prema ocjeni
istraživača. Primarne mjere ishoda efikasnosti bile su OS, ORR i PFS
prema ocjeni zasljepljenog nezavisnog centralnog pregleda (BICR) kod
pacijenata sa umjerenim/visokim rizikom.

Početne karakteristike su načelno bile uravnotežene u obje grupe.
Medijana starosti bila je 61 godina (raspon: 21–85), uz 38% pacijenata
starosti od ≥ 65 godina i 8% ≥ starosti od 75 godina. Većina pacijenata
bili su muškarci (73%) i bijelci (87%), 31% pacijenata imalo je početni
KPS od 70 do 80%, dok je njih 69% imalo početni KPS od 90 do 100%.
Medijana vremena od početne dijagnoze do randomizacije bila je 0,4
godine i u grupi liječenoj ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji
s nivolumabom u dozi od 3 mg/kg i u onoj koja je primala sunitinib.
Medijana trajanja liječenja bila je 7,9 mjeseci (raspon: 1 dan–21,4⁺
mjeseca) među pacijentima liječenim ipilimumabom u kombinaciji s
nivolumabom i 7,8 mjeseci (raspon: 1 dan–20,2⁺ mjeseca) među pacijentima
liječenim sunitinibom. Liječenje ipilimumabom u kombinaciji s
nivolumabom nastavilo se nakon progresije kod 29% pacijenata.

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa srednjim/visokim rizikom
prikazani su u Tabeli 12. (primarna analiza sa minimalnim praćenjem od
17,5 mjeseci i sa minimalnim praćenjem od 60 mjeseci) i na slici 8
(minimalno praćenje 60 mjeseci).

Rezultati OS u dodatnoj deskriptivnoj analizi koja je sprovedena nakon
minimalnog praćenja od 60 mjeseci pokazuju rezultate koji su u skladu sa
prvobitnom primarnom analizom.

Tabela 12: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa srednjim/visokim
rizikom (CA209214)

+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| | nivolumab + ipilimumab | sunitinib |
| | (n = 425) | (n = 422) |
+:=====================:+:==================:+:======================:+:======================:+
| Primarna analiza |
| |
| Minimalno praćenje: 17,5 mjeseci |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Događaji | 140 (33%) | 188 (45%) |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(a) | 0,63 |
+-----------------------+----------------------------------------------------------------------+
| 99,8% CI | (0,44, 0,89) |
+-----------------------+----------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(b, c) | < 0,0001 |
+-----------------------+----------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Medijana (95% CI) | NP (28,2, NP) | 25,9 (22,1, NP) |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Stopa (95% CI) | | |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Nakon 6 mjeseci | 89,5 (86,1, 92,1) | 86,2 (82,4, 89,1) |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Nakon 12 mjeseci | 80,1 (75,9, 83,6) | 72,1 (67,4, 76,2) |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Događaji | 228 (53,6%) | 228 (54,0%) |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(a) | 0,82 |
+-----------------------+----------------------------------------------------------------------+
| 99,1% CI | (0,64, 1,05) |
+-----------------------+----------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(b,h) | 0,0331 |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Medijana (95% CI) | 11,6 (8,71, 15,51) | 8,4 (7,03, 10,81) |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Potvrđen objektivan | 177 (41,6%) | 112 (26,5%) |
| odgovor (BICR) | | |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| (95% CI) | (36,9, 46,5) | (22,4, 31,0) |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Razlika u ORR (95% | 16,0 (9,8, 22,2) |
| CI)^(d) | |
+-----------------------+----------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(e,f) | < 0,0001 |
+-----------------------+----------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Potpun odgovor (CR) | 40 (9,4%) | 5 (1,2%) |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Djelimičan odgovor | 137 (32,2%) | 107 (25,4%) |
| (PR) | | |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Stabilna bolest (SD) | 133 (31,3%) | 188 (44,5%) |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Medijana trajanja | | |
| odgovora^(g) | | |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Mjeseci (raspon) | NP (1,4⁺–25,5⁺) | 18,17 (1,3⁺–23,6⁺) |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Medijana vremena do | | |
| odgovora | | |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 2,8 (0,9–11,3) | 3,0 (0,6–15,0) |
+-----------------------+---------------------------------------------+------------------------+
| Ažurirana analiza* |
| |
| Minimalno praćenje: 60 mjeseci |
+--------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Ukupno peživljavanje | 242 (57%) 282 (67%) |
| | |
| Događaji | 0,68 |
| | |
| Hazard ratio^(a) | (0.58, 0.81) |
| | |
| 95% CI | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Medijana (95% CI) 46.95 (35.35, 57.43) 26.64 (22.08, 33.54) |
| |
| Stepen (95% CI) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+

+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+
| nakon 24 mjeseca | 66.3 (61.5, 70.6) | 52.4 (47.4, 57.1) |
+:===================================================================================+:===================+:===========+:====================+
| nakon 36 mjeseci | 54.6 (49.7, 59.3) | 43.7 (38.7, 48.5) |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+
| nakon 48 mjeseci | 49.9 (44.9, 54.6) | 35.8 (31.1, 40.5) |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+
| nakon 60 mjeseci | 43.0 (38.1, 47.7) | 31.3 (26.8, 35.9) |
| | | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti | 245 (57.6%) | 253 (60.0%) |
| | | |
| Događaji | 0.73 | 8.3 (7.03, 10.41) |
| | | |
| +-----------+------------------------------+-------------------------------------+ | (0.61, 0.87) | |
| | Hazard | | 0.73 | | | |
| | ratio^(a) | | | | 11.6 (8.44, 16.63) | |
| +:==========+:============================:+:==================:+:==============:+ | | |
| | 95% CI | | (0.61, 0.87) | | | |
| +-----------+------------------------------+--------------------+----------------+ | | |
| | Medijana | | | 8.3 (7.03, | | | |
| | (95% CI) | | | 10.41) | | | |
| +-----------+------------------------------+--------------------+----------------+ | | |
| | | | | | | | |
| +-----------+------------------------------+--------------------+----------------+ | | |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+
| Potvrđen objektivan odgovor (BICR) | 179 (42,1%) | 113 (26,8%) |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+
| (95% CI) | (37,4; 47,0) | (22,6; 31,3) |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+
| Razlika u ORR (95% CI)^(d,e) | 16,2 (10.0, 22.5) | |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+
| | | |
+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------+------------+---------------------+
| Potpuni odgovor | 48 (11.3%) | 9 (2.1%) |
+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------+----------------------------------+
| Djelimičan odgovor | 131 (30.8%) | 104 (24.6%) |
+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------+----------------------------------+
| Stabilna bolest | 131 (30.8%) | 187 (44.3%) |
+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------+------------+---------------------+
| | | |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+
| Medijana trajanja odgovora | | |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+
| Mjeseci (raspon) | NP (50.89-NP) | 18, 19.38 |
| | | (15.38‑25.10) |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+
| | | |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+
| Medijana vremena do odgovora | | |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+
| Mjeseci (raspon) | 2,8 (0,9 – 35,0) | 3,1 (0,6 – 23,6) |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------+

^(a) Na osnovu stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

^(b) Na osnovu stratifikovanog log-rank testa.

^(c) p-vrijednost upoređena je s vrijednoću alfa od 0,002 radi
postizanja statističke značajnosti.

^(d) Razlika prilagođena prema stratumima.

^(e) Na osnovu stratifikovanog DerSimonian-Laird-ovog testa.

^(f) p-vrijednost upoređena je s vrijednoću alfa od 0,001 radi
postizanja statističke značajnosti.

^(g) Izračunato korišćenjem Kaplan-Mejerove metode.

^(h) p-vrijednost upoređena je s vrijednoću alfa od 0,009 radi
postizanja statističke značajnosti.

„⁺” označava cenzurisano zapažanje.

NP = ne može se procijeniti

* Opisna analiza na dan presjeka: 26.02.2021

Slika 8: Kaplan-Mejerove krive za OS kod pacijenata sa srednjim/visokim
rizikom
(CA209214) - minimalno praćenje od 60 mjeseci

[]

Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+===================+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| 425 | 372 | 332 | 306 | 270 | 241 | 220 | 207 | 196 | 181 | 163 | 79 | 2 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sunitinib | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 422 | 353 | 291 | 237 | 206 | 184 | 169 | 151 | 137 | 125 | 112 | 58 | 3 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

[]Nivolumab + ipilimumab (događaji: 242/425), medijana i 95,0% CI: 46,95
(35.35, 57.43)

[] Sunitinib (događaji: 282/422), medijana i 95,0% CI: 26,64 (22,08,
33,54)

Ažurirana opisna analiza OS sprovedena je nakon što su svi pacijenti
praćeni najmanje 24 mjeseca. U trenutku te analize odnos rizika bio je
0,66 (99,8% CI: 0,48–0,91), uz 166/425 događaja u grupi liječenoj
kombinovanom terapijom i 209/422 događaja u grupi liječenoj sunitinibom.

Kod pacijenata sa umjerenim/visokim rizikom primjećeno je poboljšaje OS
u grupi koja je primala kombinovanu terapiju ipilimumaba sa nivolumabom
u odnosu na grupu koja je primala sunitinib, bez obzira na tumor PD-L1
ekspresiju. Medijana OS kod tumor PD-L1 ekspresije ≥ 1% nije dostignuta
za kombinovanu terapiju ipilimumaba sa nivolumabom, a za sunitinib je
bila 19,61 mjeseci (HR = 0,52; 95% CI: 0,34, 0,78). Za tumorsku
ekspresiju PD L1 < 1%, medijana OS je bila 34,7 mjeseci za ipilimumab u
kombinaciji sa nivolumabom, a bila je 32,2 mjeseca u grupi koja je
primala sunitinib (HR = 0,70; 95% CI: 0,54, 0,92).

U studiji CA209214 je takođe randomizovano 249 pacijenata sa povoljnim
rizikom prema IMDC kriterijumima, da primaju nivolumab u kombinaciji
sa ipilimumabom (n=125) ili sunitinib (n=124). Ovi pacijenti nijesu
razmatrani u okviru populacije za primarnu ocjenu efikasnosti. Sa
minimalnim praćenjem od 24 mjeseca, hazard ratio za OS kod pacijenata
sa povoljnim rizikom koji su primali nivolumab u kombinaciji sa
ipilimumabom u poređenju sa onima koji su primali sunitinib bio je
1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Sa minimalnim praćenjem od 60
mjeseci, HR za OS je bio 0,94 (95% CI: 0,65, 1,37).

Nema podataka o primjeni ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom kao
prvoj liniji terapije RCC kod pacijenata čiji je tumor bio isključivo
nesvjetloćelijskog histološkog tipa.

Pacijenti starosti ≥ 75 godina činili su 8% svih pacijenata sa
umjerenim/visokim rizikom u ispitivanju CA209214, a kombinacija
ipilimumaba i nivolumaba pokazala je brojčano manji uticaj na OS (HR:
0,97, 95% CI: 0,48; 1,95) u toj podgrupi nego u cjelokupnoj populaciji,
uz minimalno praćenje od 17,5 mjeseci. Zbog male veličine te podgrupe,
iz navedenih podataka ne mogu se izvesti konačni zaključci.

Prva linija terapije za nesitnoćelijski kancer pluća

Randomizovano ispitivanje faze III ipilimumaba u kombinaciji s
nivolumabom i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine u odnosu na 4
ciklusa hemioterapije na bazi platine (CA2099LA)

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja
u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3 nedjelje i 2
ciklusa hemioterapije na bazi platine ocijenjivale su se u
randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (CA2099LA). U ispitivanje
su bili uključeni pacijenti (starosti 18 ili više godina) s histološki
potvrđenim neskvamoznim ili skvamoznim NSCLC stadijuma IV ili
rekurentnim NSCLC (prema 7. klasifikaciji Međunarodnog društva za
istraživanje kancera pluća) koji su imali ECOG performans status 0 ili 1
i koji prethodno nijesu primali terapiju za liječenje kancera
(uključujući inhibitore EGFR i ALK). Pacijenti su uključivani u
ispitivanje nezavisno od tumorskog PD-L1 statusa.

U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa senzibilizirajućim
mutacijama gena EGFR ili translokacijama gena ALK, aktivnim
(neliječenim) metastazama u mozgu, karcinomatoznim meningitisom,
aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtijevaju
primjenu sistemskih imunosupresiva. Pacijenti s liječenim metastazama u
mozgu mogli su da učestvuju u ispitivanju ako se njihov neurološki
status vratio na status sa početka liječenja najmanje 2 nedjelje prije
uključivanja u ispitivanje i ako više nijesu primali kortikosteroide ili
su primali dozu ekvivalentnu < 10 mg prednizona dnevno koja je bila
stabilna ili se smanjivala. Randomizacija je bila stratifikovana prema
histološkim karakteristikama tumora (skvamozni naspram neskvamoznog),
nivou tumorske ekspresije PD-L1 (≥ 1% ili < 1%) i polu (muški ili
ženski).

Ukupno je 719 pacijenata bilo randomizovano za primanje ipilimumaba u
kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom na bazi platine (n = 361) ili
za primanje hemioterapije na bazi platine (n = 358). Pacijenti u grupi
liječenoj ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom na
bazi platine primali su ipilimumab u dozi od 1 mg/kg intravenski tokom
30 minuta svakih 6 nedjelja u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 360 mg
intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedjelje i hemioterapijom na bazi
platine svake 3 nedjelje tokom 2 ciklusa. Pacijenti u grupi liječenoj
hemioterapijom primali su hemioterapiju na bazi platine, koja se
primjenjivala svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa, a pacijenti sa
neskvamoznim tumorom mogli su da primaju neobaveznu terapiju održavanja
pemetreksedom.

Hemioterapija na bazi platine sastojala se od karboplatina (AUC 5 ili 6)
i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² ili od cisplatina u dozi od 75 mg/m²
i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² za neplanocelularni NSCLC, odnosno od
karboplatina (AUC 6) i paklitaksela u dozi od 200 mg/m² za
planocelularni NSCLC.

Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti
ili najviše 24 mjeseca. Liječenje je moglo da se nastavi i nakon
progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je, prema
ocjeni istraživača, ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su
prekinuli liječenje kombinovanom terapijom zbog neželjenog događaja
pripisanog ipilimumabu mogli su da pređu na nivolumab u monoterapiji.
Tumorske ocjene sprovodile su se svakih 6 nedjelja tokom prvih 12
mjeseci nakon primjene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12
nedjelja do progresije bolesti ili prekida liječenja ispitivanom
terapijom.

Sve terapijske grupe u ispitivanju CA2099LA su u načelu bile ujednačene
s obzirom na početne karakteristike. Medijana starosti bila je 65 godina
(raspon: 26–86), uz 51% pacijenata ≥ 65 godina i 10% ≥ 75 godina. Većina
pacijenata bili su bijelci (89%) i muškarci (70%). Početni ECOG
performans status iznosio je 0 (31%) ili 1 (68%), 57% pacijenata imalo
je ekspresiju PD-L1 ≥ 1%, a njih 37% ekspresiju PD-L1 < 1%, 31%
pacijenata imalo je skvamozni, a 69% neskvamozni tumor, 17% pacijenata
imalo je metastaze u mozgu, a njih 86% bili su bivši/aktivni pušači.
Nijedan pacijent prethodno nije primao imunoterapiju.

Primarna mjera ishoda za efikasnost u ispitivanju CA2099LA bilo je OS.
Dodatne mjere ishoda za efikasnost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora
prema ocjeni BICR.

Prema unaprijed specificiranoj interim analizi sprovedenoj nakon
uočavanja 351 događaja (87% planiranog broja događaja za završnu
analizu), ovo ispitivanje pokazalo je statistički značajne koristi u
pogledu OS, PFS i ORR kod pacijenata randomizovanih za primanje
ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom na bazi platine
u poređenju s onima koji su primali samo hemioterapiju na bazi platine.
Minimalno praćenje za analizu OS iznosilo je 8,1 mjesec.

Rezultati za efikasnost prikazani su na Slici 9 (analiza ažuriranih
podataka o OS uz minimalno praćenje od 12,7 mjeseci) i u Tabeli 13
(primarna analiza uz minimalno praćenje od 8,1 mjeseca).

Ažurirana analiza efikasnosti sprovedena je nakon što su svi pacijenti
praćeni najmanje 12,7 mjeseci (vidjeti Sliku 9). U trenutku te analize
odnos rizika u pogledu OS bio je 0,66 (95% CI: 0,55, 0,80) a odnos
rizika u pogledu PFS bio je 0,68 (95% CI: 0,57, 0,82).

Slika 9: Kaplan-Mejerova kriva za OS (CA2099LA)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----+---+
| Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija | | |
+:==============:+================+================+================+================+================+================+================+================+===============:+=====+===+
| | 361 | 326 | 292 | 250 | 227 | 153 | 86 | 33 | 10 | 1 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+-----+---+
| Hemioterapija | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+-----+---+
| | 358 | 319 | 260 | 208 | 166 | 116 | 67 | 26 | 11 | 0 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+-----+---+

[]Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija (događaji: 190/361), medijana i
95% CI: 15,64 (13,93, 19,98)

[]Hemioterapija (događaji: 242/358), medijana i 95% CI: 10,91 (9,46,
12,55)

+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 13: Rezultati efikasnosti (CA2099LA) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | ipilimumab + | hemioterapija |
| | nivolumab + | (n = 358) |
| | hemioterapija | |
| | (n = 361) | |
+:========================+:========================+:========================+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 156 (43,2%) | 195 (54,5%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,69 |
| | |
| (96,71% CI)^(a) | (0,55, 0,87) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Stratifikovana | 0,0006 |
| log-rank | |
| p-vrijednost^(b) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 14,1 | 10,7 |
| | (13,24, 16,16) | (9,46, 12,45) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon 6 | 80,9 (76,4, 84,6) | 72,3 (67,4, 76,7) |
| mjeseci | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 232 (64,3%) | 249 (69,6%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,70 |
| | |
| (97,48% CI)^(a) | (0,57, 0,86) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Stratifikovana | 0,0001 |
| log-rank | |
| p-vrijednost^(c) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci)^(d) | 6,83 | 4,96 |
| (95% CI) | (5,55, 7,66) | (4,27, 5,55) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon 6 | 51,7 (46,2, 56,8) | 35,9 (30,5, 41,3) |
| mjeseci | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa ukupnog | 136 (37,7%) | 90 (25,1%) |
| odgovora^(e) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (32,7, 42,9) | (20,7, 30,0) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost na osnovu | 0,0003 |
| stratifikovanog CMH | |
| testa^(f) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpun odgovor (CR) | 7 (1,9%) | 3 (0,8%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 129 (35,7%) | 87 (24,3%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 10,02 | 5,09 |
| (95% CI)^(d) | (8,21, 13,01) | (4,34, 7,00) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % uz trajanje ≥ 6 | 74 | 41 |
| mjeseci^(g) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

^(a) Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika.
^(b) U ovoj interim analizi p-vrijednost se upoređivala sa dodijeljenom
vrijednošću alfa od 0,0329.
^(c) U ovoj interim analizi p-vrijednost se upoređivala sa dodijeljenom
vrijednošću alfa od 0,0252.
^(d) Procjena prema Kaplan-Mejeru.
^(e) Udio pacijenata sa potpunim ili djelimičnim odgovorom; CI utvrđen
Kloper-Pirsonovom metodom.
^(f) U ovoj interim analizi p-vrijednost se upoređivala sa dodijeljenom
vrijednošću alfa od 0,025.
^(g) Na osnovu procjenjenog trajanja odgovora prema Kaplan-Mejeru.

CMH = Kohran-Mantel-Hencelov test

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 28,8% pacijenata u grupi
liječenoj kombinovanom terapijom i 41,1% onih koji su primali
hemioterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitijela na PD-1,
PD-L1 i CTLA4) primilo je 3,9% pacijenata u grupi liječenoj kombinovanom
terapijom i 27,9% onih koji su primali hemioterapiju.

Prema deskriptivnoj analizi podgrupa iz ispitivanja CA2099LA, u
poređenju sa pacijentima koji su primali hemioterapiju, kod onih
liječenih ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom
uočene su koristi u pogledu OS i kod pacijenata sa planocelularnim
tumorom (HR [95% CI]: 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) i kod onih sa
neplanocelularnim tumorom (HR [95% CI]: 0,72 [0,55; 0,93], n = 492).

U Tabeli 143 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost (OS, PFS i ORR)
prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 u unaprijed utvrđenoj analizi podgrupa.

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 14: Rezultati efikasnosti prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA2099LA) |
+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | ipilimumab | Hemio- | ipilimumab | Hemio- | ipilimumab | Hemio- | ipilimumab | Hemio- |
| | | | | | | | | |
| | + | terapija | + | terapija | + | terapija | + | terapija |
| | | | | | | | | |
| | nivolumab | | nivolumab | | nivolumab | | nivolumab | |
| | | | | | | | | |
| | + | | + | | + | | + hemio- | |
| | hemioterapija | | hemioterapija | | hemioterapija | | | |
| | | | | | | | terapija | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | PD-L1 < 1% | PD-L1 ≥ 1% | PD-L1 ≥ 1% do 49% | PD-L1 ≥ 50% |
| | | | | |
| | (n = 264) | (n = 406) | (n = 233) | (n = 173) |
+---------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Odnos rizika | 0,65 | 0,67 | 0,69 | 0,64 |
| za OS | (0,46, 0,92) | (0,51, 0,89) | (0,48, 0,98) | (0,41, 1,02) |
| | | | | |
| (95% CI)^(a) | | | | |
+---------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Odnos rizika | 0,77 | 0,67 | 0,71 | 0,59 |
| za PFS | (0,57, 1,03) | (0,53, 0,85) | (0,52, 0,97) | (0,40, 0,86) |
| | | | | |
| (95% CI)^(a) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| % ORR | 31,1 | 20,9 | 41,9 | 27,6 | 37,8 | 24,5 | 48,7 | 30,9 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

^(a) Odnos rizika na osnovu nestratifikovanog Koksovog modela
proporcionalnih rizika.

U ispitivanje CA2099LA bilo je uključeno ukupno 70 pacijenata sa NSCLC
starosti ≥ 75 godina (37 pacijenata u grupi koja je primala ipilimumab u
kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom i 33 pacijenata u grupi
liječenoj hemioterapijom). U ovoj podgrupi je HR za OS iznosio 1,36 (95%
CI: 0,74; 2,52), a HR za PFS 1,12 (95% CI: 0,64; 1,96) uz ipilimumab u
kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju.
ORR je iznosio 27,0% u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji s
nivolumabom i hemioterapijom i 15,2% u grupi liječenoj hemioterapijom.
Četrdeset tri odsto pacijenata starosti ≥ 75 godina prekinulo je
liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom. Za
tu populaciju pacijenata dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti i
bezbjednosti ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom.

U analizi podgrupa uočene su smanjene koristi za preživljavanja uz
ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom u odnosu na
hemioterapiju kod pacijenata koji nikad nijesu pušili. Međutim, zbog
malog broja pacijenata, iz ovih podataka se ne mogu izvući konačni
zaključci.

Maligni pleuralni mezoteliom

Randomizovano ispitivanje faze III ipilimumaba u kombinaciji s
nivolumabom naspram hemioterapije (CA209743)

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja
u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 3 mg svake 2 nedjelje ocijenjivale
su se u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (CA209743).
Studija je obuhvatila pacijente (18 ili više godina) sa histološki
potvrđenim i prethodno neliječenim malignim pleuralnim mezoteliomom
epitelioidne ili neepitelioidne histologije, ECOG performans statusom 0
ili 1 i bez palijativne radioterapije u roku od 14 dana od prve
studijske terapije. Pacijenti su uključivani u ispitivanje nezavisno od
statusa tumorske ekspresije PD-L1.

Pacijenti sa primitivnim peritonealnim, perikardijalnim, testisnim ili
tunica vaginalis mezoteliomom, intersticijalnom bolešću pluća, aktivnom
autoimunom bolešću, zdravstvenim stanjima koja zahtijevaju sistemsku
imunosupresivnu terapiju i metastazama na mozgu (osim ako se operativno
resektuje ili ne liječi stereotaksičnom radioterapijom i nema evolucije
u roku od 3 mjeseca prije uključivanja u studiju) nijesu uključeni u
ispitivanje. Randomizacija je stratifikovana prema histologiji
(epitelioidni u odnosu na sarkomatoidni ili mješoviti histološki podtip)
i polu (muški ili ženski).

Ukupno je randomizovano 605 pacijenata koji su primali ipilimumab u
kombinaciji sa nivolumabom (n = 303) ili hemioterapijom (n = 302).
Pacijenti u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa
nivolumabom primali su ipilimumab u dozi od 1 mg/kg tokom 30 minuta
intravenskom infuzijom svakih 6 nedjelja u kombinaciji sa nivolumabom u
dozi od 3 mg/kg tokom 30 minuta intravenskom infuzijom svake 2 nedjelje
tokom najviše 2 godine. Pacijenti u grupi koja je primala hemioterapiju
primali su hemioterapiju do 6 ciklusa (svaki ciklus je trajao 21 dan).
Hemioterapija se sastojala od cisplatina u dozi od 75 mg/m² i
pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² ili karboplatina 5 AUC i pemetrekseda
500 mg/m².

Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti
ili najviše 24 mjeseca. Liječenje je moglo da se nastavi i nakon
progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je, prema
ocjeni istraživača, ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su
prekinuli liječenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije
pripisane ipilimumabu mogli su da pređu na nivolumab u monoterapiji.
Tumorske ocjene sprovodile su se svakih 6 nedjelja tokom prvih 12
mjeseci nakon primjene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12
nedjelja do progresije bolesti ili prekida liječenja ispitivanom
terapijom.

Sve terapijske grupe u ispitivanju CA209743 su u načelu bile ujednačene
s obzirom na početne karakteristike. Medijana starosti bila je 69 godina
(raspon: 25–89), uz 72% pacijenata ≥ 65 godina i 26% ≥ 75 godina. Većina
pacijenata bili su bijelci (85%) i muškarci (77%). Početni ECOG
performans status iznosio je 0 (40%) ili 1 (60%), 80% pacijenata imalo
je ekspresiju PD-L1 ≥ 1%, a njih 20% ekspresiju PD-L1 < 1%, 75%
pacijenata imalo je epiteloidnu, a njih 25% drugi histološki podtip.

Primarna mjera ishoda za efikasnost u ispitivanju CA209743 bilo je OS.
Ključne sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su PFS, ORR i
trajanje odgovora prema ocjeni BICR na osnovu modifikovanih RECIST
kriterijuma za pleuralni mezoteliom. Deskriptivne analize za ovih
sekundarnih ishoda predstavljene su u Tabeli 15.

Prema unaprijed utvrđenoj interim analizi sprovedenoj nakon uočavanja
419 događaja (89% planiranog broja događaja za završnu analizu),
ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje u pogledu OS
kod pacijenata randomizovanih za primanje ipilimumaba u kombinaciji s
nivolumabom u poređenju s onima koji su primali samo hemioterapiju.
Minimalno praćenje za analizu OS iznosilo je 22 mjeseca.

Rezultati efikasnosti prikazani su na Slici 10 i u Tabeli 15.

Slika 10: Kaplan-Mejerove krive za OS (CA209743)

[]

Vjerovatnoća prprpreživljavanjapreživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+==============:+==============:+==============:+==============:+==============:+==============:+==============:+==============:+==============:+==============:+==============:+==============:+==============:+==============:+==============:+
| | 303 | 273 | 251 | 226 | 200 | 173 | 143 | 124 | 101 | 65 | 30 | 11 | 2 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Hemioterapija |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 302 | 268 | 233 | 190 | 162 | 136 | 113 | 95 | 62 | 38 | 20 | 11 | 1 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

--○-- Nivolumab + ipilimumab (događaji: 200/303), medijana i 95% CI:
18,07 (16,82, 21,45)

--+-- hemioterapija (događaji: 219/302), medijana i 95% CI: 14,09
(12,45, 16,23)

+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 15: Rezultati efikasnosti (CA209743) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | ipilimumab + nivolumab | hemioterapija |
| | (n = 303) | (n = 302) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 200 (66%) | 219 (73%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,74 |
| | |
| (96,6% CI)^(a) | (0,60, 0,91) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Stratifikovana | 0,002 |
| log-rank | |
| p-vrijednost^(b) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci)^(c) | 18,1 | 14,1 |
| | (16,8, 21,5) | (12,5, 16,2) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon 24 | 41% (35,1, 46,5) | 27% (21,9, 32,4) |
| mjeseca^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 218 (72%) | 209 (69%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 1,0 |
| | |
| (95% CI)^(a) | (0,82, 1,21) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci)^(c) | 6,8 | 7,2 |
| (95% CI) | (5,6, 7,4) | (6,9, 8,1) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 40% | 43% |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (34,1, 45,4) | (37,1, 48,5) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpun odgovor (CR) | 1,7% | 0 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 38% | 43% |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci)^(c) | 11,0 | 6,7 |
| (95% CI) | (8,1, 16,5) | (5,3, 7,1) |
+=========================+=========================+=========================+

^(a) Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika.

^(b) U ovoj interim analizi p-vrijednost se upoređivala s dodijeljenom
vrijednošću alfa od 0,0345.

^(c) Procjena prema Kaplan-Mejeru.

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 44,2% pacijenata u grupi
liječenoj kombinovanom terapijom i 40,7% onih koji su primali
hemioterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitjela na PD-1,
PD-L1 i CTLA4) primilo je 3,3% pacijenata u grupi liječenoj kombinovanom
terapijom i 20,2% onih koji su primali hemioterapiju.

U Tabeli 16 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost za OS, PFS i ORR
prema histologiji u unaprijed utvrđenoj analizi podgrupa.

+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 16: Rezultati efikasnosti po histologiji (CA209743) |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Epiteloidni | Ostali |
| | | |
| | (n = 471) | (n = 134) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | ipilimumab | hemioterapija | ipilimumab | hemioterapija |
| | | | | |
| | + | (n = 235) | + | (n = 67) |
| | | | | |
| | nivolumab | | nivolumab | |
| | | | | |
| | (n = 236) | | (n = 67) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Događaji | 157 | 164 | 43 | 55 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika | 0,85 | 0,46 |
| | (0,68, 1,06) | (0,31, 0,70) |
| (95% CI)^(a) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | 18,73 | 16,23 | 16,89 | 8,80 |
| (mjeseci) | | | | |
| | (17,05, 21,72) | (14,09, 19,15) | (11,83, 25,20) | (7,62, 11,76) |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa (95% CI) | 41,2 | 31,8 | 39,5 | 9,7 |
| nakon 24 | | | | |
| mjeseca | (34,7, 47,6) | (25,7, 38,1) | (27,5, 51,2) | (3,8, 18,9) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Odnos rizika | 1,14 | 0,58 |
| | | |
| (95% CI)^(a) | (0,92, 1,41) | (0,38, 0,90) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | 6,18 | 7,66 | 8,31 | 5,59 |
| (mjeseci) | | | | |
| | (5,49, 7,03) | (7,03, 8,31) | (3,84, 11,01) | (5,13, 7,16) |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa ukupnog | 38,6% | 47,2% | 43,3% | 26,9% |
| odgovora | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| (95% CI)^(b) | (32,3, 45,1) | (40,7, 53,8) | (31,2, 56,0) | (16,8, 39,1) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje odgovora | 8,44 | 6,83 | 24,02 | 4,21 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | (7,16, 14,59) | (5,59, 7,13) | (8,31, N.P.) | (2,79, 7,03) |
| (mjeseci) | | | | |
| | | | | |
| (95% CI)^(c) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

^(a) Odnos rizika na osnovu nestratifikovanog Koksovog modela
proporcionalnih rizika.

^(b) Interval pouzdanosti utvrđen Kloper-Pirsonovom metodom

^(c) Medijana izračunata korišćenjem Kaplan-Mejerove metode

U Tabeli 17 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost za OS, PFS i ORR
prema početnoj tumorskoj ekspresiji PD-L1 u unaprijed utvrđenoj analizi
podgrupa.

+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 17: Rezultati efikasnosti prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA209743) |
+==================+:================:+:================:+:================:+:================:+
| | PD-L1 < 1% | PD-L1 ≥ 1%  |
| | | |
| | (n = 135) | (n = 451) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | ipilimumab | hemioterapija | ipilimumab | hemioterapija |
| | | | | |
| | + | (n = 78) | + | (n = 219) |
| | | | | |
| | nivolumab | | nivolumab | |
| | | | | |
| | (n = 57) | | (n = 232) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Događaji | 40 | 58 | 150 | 157 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Odnos rizika | 0,94 | 0,69 |
| | (0,62, 1,40) | (0,55, 0,87) |
| (95% CI)^(a) | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana | 17,3 | 16,5 | 18,0 | 13,3 |
| (mjeseci) | | | | |
| | (10,1, 24,3) | (13,4, 20,5) | (16,8, 21,5) | (11,6, 15,4) |
| (95% CI)^(b) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa (95% CI) | 38,7 | 24,6 | 40,8 | 28,3 |
| nakon 24 | | | | |
| mjeseca | (25,9, 51,3) | (15,5, 35,0) | (34,3, 47,2) | (22,1, 34,7) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Odnos rizika | 1,79 | 0,81 |
| | | |
| (95% CI)^(a) | (1,21, 2,64) | (0,64, 1,01) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana | 4,1 | 8,3 | 7,0 | 7,1 |
| (mjeseci) | | | | |
| | (2,7, 5,6) | (7,0, 11,1) | (5,8, 8,5) | (6,2, 7,6) |
| (95% CI)^(b) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa ukupnog | 21,1% | 38,5% | 43,5% | 44,3% |
| odgovora | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| (95% CI)^(c) | (11,4, 33,9) | (27,7, 50,2) | (37,1, 50,2) | (37,6, 51,1) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+

^(a) Odnos rizika na osnovu nestratifikovanog Koksovog modela
proporcionalnih rizika.

^(b) Medijana izračunata korišćenjem Kaplan-Mejerove metode.

^(c) Interval pouzdanosti utvrđen Kloper-Pirsonovom metodom.

U ispitivanje CA209743 bilo je uključeno ukupno 157 pacijenata sa MPM
starosti ≥ 75 godina (78 pacijenata u grupi koja je primala ipilimumab u
kombinaciji s nivolumabom i 79 pacijenata u grupi liječenoj
hemioterapijom). U ovoj podgrupi je HR za OS bio 1,02 (95% CI: 0,70;
1,48) uz ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom naspram hemioterapije.
Zabilježena je veća stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i stopa prekida
terapije zbog neželjenih reakcija i to kod onih starih 75 godina ili
više u odnosu na sve pacijente koji su primali ipilimumab u kombinaciji
sa nivolumabom (pogledati dio 4.8). Međutim, zbog eksploratorne prirode
analize ove podgrupe, ne mogu se izvući konačni zaključci.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI‑H

Otvoreno ispitivanje primjene nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u
odnosu na hemioterapiju kod pacijenata sa CRC‑om pozitivnim na dMMR ili
MSI‑H koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa
nivolumabom u dozi od 240 mg svake 3 nedjelje, za najviše 4 doze, nakon
čega slijedi monoterapija nivolumabom u dozi od 480 mg svake 4 nedjelje
u prvoj liniji liječenja neresektabilnog ili metastatskog CRC-a sa
poznatim tumorskim MSI‑H ili dMMR statusom ispitivane su u
randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 na više grupa pacijenata
(CA2098HW). Grupe pacijenata koje su liječene u okviru ispitivanja
primale su monoterapiju nivolumabom, nivolumab u kombinaciji sa
ipilimumabom ili hemioterapiju prema izboru procjenitelja. MSI H ili
dMMR status tumora je određen u skladu sa standardom lokalne prakse
korišćenjem PCR, NGS ili IHC testova. Centralna procjena statusa MSI‑H
pomoću PCR (Idylla MSI) testa i statusa dMMR pomoću IHC (Omnis MMR)
testa sprovedena je retrospektivno na tumorskim uzorcima pacijenata koji
su se koristili za lokalno utvrđivanje statusa MSI‑H/dMMR. Pacijenti sa
potvrđenim MSI‑H/dMMR statusom bilo kojim od centralnih testova činili
su populaciju za primarnu procjenu efikasnosti. Pacijenti sa metastazama
na mozgu koje su bile simptomatske, koji su imali aktivnu autoimunu
bolest, koristili sistemske kortikosteroide ili imunosupresive ili su
bili liječeni inhibitorima kontrolnih tačaka bili su isključeni iz
ispitivanja. Randomizacija je bila stratifikovana prema lokaciji tumora
(desno naspram lijevo). Pacijenti koji su randomizovani u grupu koja je
primala hemioterapiju mogli su da primaju ipilimumab u kombinaciji sa
nivolumabom nakon progresije bolesti koju je procijenio BICR.

Ukupno 303 prethodno nelliječena pacijenta, sa metastatskom bolešću,
randomizovana su u studiju, i to 202 pacijenta u grupu koja je primala
nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i 101 pacijent u grupi koja je
primala hemioterapiju. Ukupno 255 pacijenata je imalo centralno potvrđen
MSI‑H/dMMR status, i to 171 pacijent iz grupe koja je primala ipilimumab
u kombinaciji sa nivolumabom i 84 pacijenta iz grupe koja je primala
hemioterapiju. Pacijenti u grupi koja je primala ipilimumab u
kombinaciji sa nivolumabom primali su ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svake
3 nedjelje u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 240 mg svake
3 nedjelje, za najviše 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija
nivolumabom u dozi od 480 mg svake 4 nedjelje. Pacijenti u grupi koja je
primala hemioterapiju primali su: mFOLFOX6 (oksaliplatin, leukovorin i
fluorouracil) sa bevacizumabom ili cetuksimabom, ili bez njih: 85 mg/m²
oksaliplatina, 400 mg/m² leukovorina i 400 mg/m² fluorouracila
intravenskom bolus injekcijom nakon čega je slijedilo 2400 mg/m²
fluorouracila tokom 46 sati svake 2 nedjelje. 5 mg/kg bevacizumaba ili
500 mg/m² cetuksimaba primjenjenog prije protokola mFOLFOX6 svake
2 nedjelje; ili FOLFIRI (irinotekan, leukovorin i fluorouracil) sa
bevacizumabom ili cetuksimabom, ili bez njih: 180 mg/m² irinotekana,
400 mg/m² leukovorina i 400 mg/m² fluorouracila intravenskom bolus
injekcijom i 2400 mg/m² fluorouracila tokom 46 sati svake 2 nedjelje.
5 mg/kg bevacizumaba ili 500 mg/m² cetuksimaba primijenjenog prije
protokola FOLFIRI svake 2 nedjelje. Liječenje se nastavilo do progresije
bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili za ipilimumab u
kombinaciji sa nivolumabom do 24 mjeseca. Pacijenti koji su prekinuli
kombinovanu terapiju usljed neželjene reakcije propisane ipilimumabu
mogli su preći na nivolumab u monoterapiji. Procjene tumora prema
verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedjelja prve
24 nedjelje, zatim svakih 8 nedjelja nakon toga do 96. nedjelje, zatim
svakih 16 nedjelja nakon toga do 146. nedjelje, a zatim svake
24 nedjelje.

Početne karakteristike svih randomizovanih prethodno neliječenih
pacijenata sa metastatskom bolešću su bile: medijana uzrasta iznosila je
63 godine (raspon: 21 do 87), pri čemu je 46% pacijenata imalo
≥ 65 godina, a njih 18% ≥ 75 godina; 46% činili su muškarci, a 86% su
činili pacijenti bijele rase. Početni funkcionalni ECOG status bio je 0
(54%) i ≥ 1 (46%); lokacija tumora je bila desno ili lijevo kod 68% i
32% pacijenata, respektivno; kod 32% pacijenata od ukupno 223 pacijenta
sa poznatim statusom bio je potvrđen Linch sindrom. Početne
karakteristike prethodno neliječenih pacijenata sa metastatskom bolešću
sa centralno potvrđenim MSI H/dMMR bile su u skladu sa svim
randomizovanim prethodno neliječenim pacijentima. Od 101 pacijenta koji
su bili randomizovani da prime hemioterapiju, njih 88 je primalo
hemioterapiju prema protokolu, uključujući režime koji sadrže
oksaliplatin (58%) i one koji sadrže irinotekan (42%). Pored toga,
66 pacijenata primalo je ciljanu terapiju, bevacizumab (64%) ili
cetuksimab (11%).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je PFS prema procjeni
BICR-a po RECIST 1.1. Dodatne mjere efikasnosti uključivale su ORR
procjenjenu pomoću BICR-a, OS i trajanje odgovora.

Studija je postigla primarnu mjeru ishoda, u planiranoj interim analizi,
pokazujući statistički značajno poboljšanje za PFS prema procjeni BICR-a
za pacijente sa centralno potvrđenim MSI H/dMMR statusom u grupi koja je
primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa grupom
koja je primala hemioterapiju. Rezultati PFS-a procjenjeni BICR-om su
predstavljeni u tabeli 18 i na slici 11. U vrijeme ove interim analize,
druge mjere ishoda, uključujući podatke iz grupe za monoterapiju
nivolumabom, nisu testirane zbog hijerarhije testiranja.

Tabela 18: Rezultati efikasnosti prve linije liječenja za centralno
potvrđen CRC pozitivan na MSI‑H/dMMR (CA2098HW)^(a)

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | ipilimumab + nivolumab | Hemioterapija |
| | | |
| | (n = 171) | (n = 84) |
+=========================+=========================+=========================+
| Preživljenje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 48 (28%) | 52 (62%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hazard Ratio | 0,21 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,14; 0,32) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(b) | < 0,0001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI) | ND (38,4; ND) | 5,9 (4,4; 7,8) |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

^(a) Medijana praćenja 31,5 mjeseci (raspon: 6,1 do 48,4 mjeseca).

^(b) Na osnovu stratifikovanog dvostranog log‑rang testa

Slika 11: Kaplan‑Meierova kriva za PFS kod prve linije liječenja
pacijenata kojima je centralno potvrđen CRC pozitivan na MSI‑H/dMMR
(CA2098HW)

[A graph of a number of patients Description automatically generated
with medium confidence]

Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| 171 | 144 | 132 | 122 | 108 | 95 | 92 | 77 | 64 | 53 | 42 | 37 | 22 | 10 | 9 | 1 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Hemioterapija |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 84 | 53 | 29 | 20 | 10 | 6 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

-----------------------------------------------------------------------
🞡 Nivolumab + ipilimumab (događaji: 48/171), medijana i 95% CI:
ND (38,44; ND)
------- ---------------------------------------------------------------
‑ ‑ ‑🔿‑ Hemioterapija (događaji: 52/84), medijana i 95% CI: 5,85 (4,37;
‑ ‑ 7,79)

-----------------------------------------------------------------------

Otvoreno ispitivanje nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom za CRC
pozitivan na dMMR ili MSI‑H kod pacijenata koji su prethodno primali
kombinovanu hemioterapiju na bazi fluoropirimidina

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa
ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u terapiji pacijenata sa metastatskim CRC
pozitivnim na dMMR ili MSI‑H ispitivale su se u multicentričnoj,
otvorenoj studiji faze 2 sa jednom grupom pacijenata (CA209142).

U studiju su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 godina ili više) sa
lokalno utvrđenim statusom dMMR ili MSI‑H kojima je bolest uznapredovala
tokom ili nakon prethodne terapije fluoropirimidinom i oksaliplatinom
ili irinotekanom, odnosno koji nijesu podnosili takvu terapiju.
Pacijentima koji su posljednju prethodnu terapiju primili u adjuvantnim
uslovima bolest je morala uznapredovati tokom ili u toku 6 mjeseci od
završetka adjuvantne hemioterapije. Pacijenti su imali funkcionalni ECOG
status 0 ili 1, a uključivali su se u ispitivanje nezavisno od statusa
tumorske ekspresije PD‑L1. U studiju nijesu bili uključeni pacijenti sa
aktivnim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili
medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih
imunosupresiva.

Ukupno 119 pacijenata je bilo liječeno ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg
primjenjenim intravenski tokom 90 minuta u kombinaciji sa nivolumabom u
dozi od 3 mg/kg primjenjenim intravenski tokom 60 minuta svake
3. nedjelje za prve 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija
nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedjelje. Liječenje se nastavilo
sve dok je bila prisutna klinička korist ili do trenutka kad pacijent
više nije mogao podnositi liječenje. Tumorske ocjene prema verziji 1.1
RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedjelja tokom prve
24 nedjelje, a zatim svakih 12 nedjelja. Primarna mjera ishoda bio je
ORR prema ocjeni ispitivača. Sekundarne mjere ishoda bile su ORR i stopa
kontrole bolesti prema ocjeni BICR. Analiza ORR‑a uključivala je
trajanje odgovora i vrijeme do odgovora. Eksploracijske mjere ishoda
uključivale su PFS i OS.

Medijana starosti iznosila je 58 godina (raspon: 21 ‑ 88), uz
32% pacijenata starosti od ≥ 65 godina i 9% starosti od ≥ 75 godina;
59% ispitanika bili su muškarci, a 92% pacijenti bijele rase. Početni
funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45%) ili 1 (55%), 25% pacijenata
imalo je mutaciju gena BRAF, 37% mutaciju gena KRAS, dok kod njih
12% mutacijski status nije bio poznat. Od 119 liječenih pacijenata, njih
109 prethodno je primalo hemoterapiju na bazi fluoropirimidina za
metastatsku bolest, a njih 9 u adjuvantnim uslovima. Prije uključivanja
u ispitivanje, 118 od 119 (99%) liječenih pacijenata primalo je
fluorouracil, njih 111 (93%) primalo je oksaliplatin, a
87 (73%) pacijenata primalo je irinotekan u okviru prethodnih terapija;
82 (69%) pacijenta prethodno je liječeno fluoropirimidinom,
oksaliplatinom i irinotekanom. Dvadeset tri posto (23%) pacijenata
prethodno je primilo 1 terapiju, njih 36% prethodno je primilo
2 terapije, 24% pacijenata prethodno je primilo 3 terapije, dok je
16% pacijenata prethodno primilo 4 ili više terapija; 29% pacijenata
prethodno je liječeno inhibitorom EGFR‑a.

Rezultati efikasnosti (minimalno praćenje od 46,9 mjeseci; medijana
praćenja od 51,1 mjeseca) prikazani su u Tabeli 19.

Tabela 19: Rezultati efikasnosti (CA209142) kod pacijenata sa CRC-om
pozitivnim na dMMR ili MSI-H *

-----------------------------------------------------------------------
ipilimumab + nivolumab
--------------------------- -------------------------------------------
(n = 119)

Potvrđen objektivan 77 (64.7)
odgovor, n (%)

(95% CI) (55.4, 73.2)

Potpuni odgovor (CR), n (%) 15 (12.6)

Djelimičan odgovor (PR), n 62 (52.1)
(%)

Stabilna bolest (SD), n (%) 25 (21.0)

Trajanje odgovora

Medijana (raspon) u NR (1.4, 58.0+)
mjesecima

Medijana vremena do
odgovora

Mjeseci (raspon) 2.8 (1.1, 37.1)
-----------------------------------------------------------------------

* prema ocjeni ispitivača

“⁺” označava cenzurirano posmatranje

ND = nije dostignuto

ORR prema ocjeni BICR iznosio je 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), uključujući
stopu potpunog odgovora od 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), stopu djelimičnog
odgovora od 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) i stabilnu bolest prijavljenu kod
22,7% pacijenata. Ocjene BICR načelno su bile u skladu sa ocjenom
ispitivača. Potvrđeni odgovori posmatrani su nezavisno od statusa
mutacije gena BRAF ili KRAS i nivoa tumorske ekspresije PD‑L1.

Od 119 pacijenata, njih 11 (9,2%) bilo je starosti od ≥ 75 godina. ORR
prema ocjeni ispitivača među pacijentima starosti od ≥ 75 godina iznosio
je 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).

Planocelularni karcinom jednjaka

Randomizovana studija faze 3 ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom u
odnosu na hemioterapiju u prvoj liniji liječenja (CA209648)

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom
procjenjivane su u randomizovanoj, aktivnim lijekom kontrolisanoj,
otvorenoj kliničkoj studiji faze 3 (CA209648). U studiju su bili
uključeni odrasli pacijenti (starosti od 18 ili više godina) sa
prethodno neliječenim, neresektabilnim, uznapredovalim, rekurentnim ili
metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (OSCC). Pacijenti su
bili uključeni u studiju nezavisno od stepena tumorske ekspresije PD‑L1,
a ekspresija PD‑L1 u tumorskim ćelijama određivala se testom PD‑L1 IHC
28‑8 pharmDx. Pacijenti su morali imati planocelularni ili
adenoplanocelularni karcinom jednjaka koji nije pogodan za
hemioradioterapiju i/ili hirurški zahvat. Prethodna adjuvantna,
neoadjuvantna ili definitivna hemioterapija, radioterapija ili
hemioradioterapija bile su dopuštene ako su primjenjene u okviru
protokola sa namjerom izlječenja prije uključivanja u ispitivanje.
Pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, anamnezom postojećih
metastaza u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću, pacijenti koji su
primali sistemske kortikosteroide ili imunosupresive ili pacijenti sa
visokim rizikom od krvarenja ili fistule zbog vidljive invazije tumora u
organe u neposrednoj blizini tumora jednjaka nijesu bili uključeni u
ispitivanje. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu
ekspresije PD‑L1 u tumorskim ćelijama (≥ 1% vs < 1% ili neodređeno),
geografskoj regiji (Istočna Azija naspram ostatka Azije naspram ostatka
svijeta), funkcionalnom ECOG statusu (0 vs 1) i broju organa zahvaćenih
metastazama (≤ 1 vs ≥ 2).

Ukupno 649 pacijenata je bilo randomizirano za primanje ipilimumaba u
kombinaciji sa nivolumabom (n = 325) ili hemioterapije (n = 324). Od tih
pacijenata njih 315 imalo je ekspresiju PD‑L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%:
158 u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i
157 u grupi koja je primala hemioterapiju. Pacijenti u grupi koja je
primala ipilimumab i nivolumab primali su ipilimumab u dozi od 1 mg/kg
svakih 6 nedjelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake
2 nedjelje. Pacijenti u grupi koja je primala hemioterapiju primali su
fluorouracil u dozi od 800 mg/m²

na dan intravenski od 1. do 5. dana (u toku 5 dana), zatim cisplatin u
dozi od 80 mg/m² intravenski 1. dana (4‑nedjeljnog ciklusa). Liječenje
se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti
ili do 24 mjeseca. Pacijenti koji su prekinuli liječenje kombinovanom
terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su
nastaviti sa primanjem nivolumaba kao monoterapije.

Početne karakteristike su generalno bile uravnotežene kod liječenih
grupa. Kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%
medijana starosti iznosila je 63 godine (raspon: 26 ‑ 85 godina),
8,2% pacijenata imalo je ≥ 75 godina, njih 81,8% bili su muškarci, 73,1%
Azijati, a 23,3% su bili bijele rase. Pacijenti su imali histološku
potvrdu planocelularnog karcinoma (98,9%) ili adenoplanocelularnog
karcinoma (1,1%) jednjaka. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0
(45,2%) ili 1 (54,8%).

Primarne mjere ishoda efikasnosti bile su PFS (prema ocjeni BICR‑a) i OS
kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%.
Sekundarne mjere ishoda prema unaprijed specifikovanom hijerarhijskom
testiranju uključivale su OS, PFS (prema ocjeni BICR‑a) i ORR (prema
ocjeni BICR‑a) kod svih randomizovanih pacijenata. Procjene tumora prema
verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedjelja do
48. nedjelje, uključujući i tu nedjelju, a nakon toga svakih
12 nedjelja.

U trenutku sprovođenja primarne unaprijed specifikovane analize, uz
minimalno praćenje od 13,1 mjeseca, ispitivanje je pokazalo statistički
značajno poboljšanje OS‑a kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 u
tumorskim ćelijama ≥ 1%. Rezultati za efikasnost prikazani su u
Tabeli 20.

+:------------------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:-----------------+
| Tabela 20: Rezultati za efikasnosnost kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 u |
| tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648) |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| | ipilimumab + nivolumab | Hemioterapija^(a) |
| | (n = 158) | (n = 157) |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+------------------+
| Događaji | 106 (67,1%) | 121 (77,1%) |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------+------------------+
| Hazard Ratio | 0,64 (0,46; 0,90) |
| (98,6% CI)^(b) | |
+-------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,0010 |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 13,70 (11,24; 17,02) | 9,07 (7,69; 9,95) |
| (mjeseci)^(d) | | |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| Stopa (95% CI) | 57,1 (49,0; 64,4) | 37,1 (29,2; 44,9) |
| nakon 12 mjeseci^(d) | | |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti^(e) | | |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| Događaji | 123 (77,8%) | 100 (63,7%) |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| Hazard Ratio | 1,02 (0,73; 1,43) |
| (98,5% CI)^(b) | |
+-------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,8958 |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 4,04 (2,40; 4,93) | 4,44 (2,89; 5,82) |
| (mjeseci)^(d) | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+-----------------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci^(d) | 26,4 (19,5; 33,9) | 10,5 (4,7; 18,8) |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+-----------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora, | 56 (35,4) | 31 (19,7) |
| n (%)^(e) | | |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| (95% CI) | (28,0; 43,4) | (13,8; 26,8) |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| Potpun odgovor | 28 (17,7) | 8 (5,1) |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| Djelimičan odgovor | 28 (17,7) | 23 (14,6) |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| Trajanje odgovora^(e) | | |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 11,83 (7,10; 27,43) | 5,68 (4,40; 8,67) |
| (mjeseci)^(d) | | |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+
| Raspon | 1,4⁺; 34,5⁺ | 1,4⁺; 31,8⁺ |
+-------------------------+---------------------------------+----------------------------------------------------+

^(a) Fluorouracil i cisplatin.

^(b) Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

^(c) Na osnovu stratifikovanog dvostranog log‑rang testa.

^(d) Procjena prema Kaplan-Meieru.

^(e) Prema ocjeni BICR‑a.

Poboljšanja OS‑a opažena u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka
nakon minimalnog praćenja od 20 mjeseci bila su u skladu s onima
zabilježenima u primarnoj analizi. Medijana OS iznosila je 13,70 mjeseci
(95% CI: 11,24; 17,41) uz ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom prema
9,07 mjeseci (95% CI: 7,69; 10,02) uz hemioterapiju (HR = 0,63; 95% CI:
0,49; 0,82). Medijana PFS iznosila je 4,04 mjeseca (95% CI: 2,40; 4,93)
uz ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom prema 4,44 mjeseca (95% CI:
2,89; 5,82) uz hemioterapiju (HR = 1,02; 95% CI: 0,77; 1,34). ORR je
iznosio 35,4% (95% CI: 28,0; 43,4) uz ipilimumab u kombinaciji sa
nivolumabom prema 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) uz hemioterapiju.

Kaplan‑Meierove krive za OS nakon minimalnog praćenja od 20 mjeseci
prikazane su na Slici 12.

Slika 12: Kaplan‑Meierove krive za OS kod pacijenata sa ekspresijom
PD‑L1 u
tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)

[Chart, line chart Description automatically generated]

Ukupno preživljenje (mjeseci)

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+-----------+-------+-------+--------------+
| Broj ispitanika pod rizikom | | | | | |
+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===+===+===+===+===+===+===+====+====+====+
| Nivolumab + ipilimumab | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---+-------+---+---+---+---+----+---------+
| 158 | 136 | 116 | 98 | 89 | 72 | 63 | 55 | 43 | 31 | 20 | 16 | 10 | 9 | 4 | 2 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---+---+-------+-------+--------+----+----+
| Hemioterapija | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---+---+-------+-------+--------+----+----+
| 157 | 137 | 107 | 73 | 53 | 40 | 30 | 21 | 15 | 12 | 8 | 6 | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+-------+--------+---------+

──🔿── Nivolumab + ipilimumab (događaji: 119/158), medijana i 95% CI:
13,70 (11,24; 17,41)

−−🞥−− Hemioterapija (događaji: 130/157), medijana i 95% CI: 9,07 (7,69;
10,02)

Zasnovano na podacima prikupljenim do: 23. avgusta 2021., minimalno
praćenje od 20 mjeseci

Pedijatrijska populacija

Ipilimumab kao monoterapija

Ispitivanje CA184070 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze I
s postepenim povećanjem doze ipilimufmaba kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta ≥ od 1 do ≤ 21 godine s mjerljivim/procjenjivim, neliječivim,
relapsnim ili refraktornim solidnim malignim tumorima koji nijesu imali
drugu opciju liječenja standardnom terapijom. Ispitivanje je uključivalo
13 pacijenata < 12 godina i 20 pacijenata ≥ 12 godina. Ipilimumab se
primjenjivao svake 3 nedjelje za ukupno 4 doze i onda svakih 12 nedjelja
u slučaju da nije bilo toksičnosti koja utiče na primjenu sljedeće doze
(DLT) i progresije bolesti. Primarne mjere ishoda su bile bezbjednost i
farmakokinetika (PK). Kod pacijenata uzrasta 12 i više godina s
uznapredovalim melanomom primjenjivao se ipilimumab u dozi od 5 mg/kg
kod tri pacijenta i ipilimumab u dozi od 10 mg/kg kod dva pacijenta.
Stabilna bolest postignuta je kod dva pacijenta na ipilimumabu u dozi od
5 mg/kg, kod jednog u trajanju > 22 mjeseca.

Ispitivanje CA184178 bilo je nerandomizovano, multicentrično, otvoreno
ispitivanje faze II kod adolescentnih pacijenata uzrasta od 12 do < 18
godina s prethodno liječenim ili neliječenim neresektabilnim malignim
melanomom stadijuma III ili IV. Ipilimumab se primjenjivao svake 3
nedjelje po jedna doza, ukupno 4 doze. Primarna mjera ishoda efikasnosti
bilo je 1-godišnje preživljavanje. Sekundarne mjere ishoda efikasnosti,
najbolja ukupna stopa odgovora (BORR), stabilna bolest (SD), stopa
kontrole bolesti (DCR) i preživljavanje bez progresije (PFS) bazirale su
se na modifikovanim kriterijumima SZO i određene su procjenom
istraživača. Takođe se ocjenjivalo ukupno preživljavanje (OS). Procjena
tumora izvršena je u 12. nedjelji. Svi pacijenti su praćeni barem 1
godinu. Ipilimumab u dozi od 3 mg/kg primjenjivao se kod četiri
pacijenta a ipilimumab u dozi od 10 mg/kg kod osam pacijenata. Većina
pacijenata bili su muškarci (58%) i bijele rase (92%). Medijana starosti
bila je 15 godina. Stabilna bolest postignuta je u trajanju od 260 dana
kod jednog pacijenta na ipilimumabu u dozi od 3 mg/kg i otprilike 14
mjeseci kod jednog pacijenta na ipilimumabu u dozi od 10 mg/kg. Dva
pacijenta liječena ipilimumabom u dozi od 10 mg/kg imala su djelimičan
odgovor, od kojih je jedan imao odgovor u trajanju dužem od 1 godine.
Dodatni podaci o efikasnosti prikazani su u Tabeli 21.

+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 21: Rezultati efkasnosti u CA184178 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Ipilimumab 3 mg/kg | Ipilimumab 10 mg/kg |
| | N= 4 | N= 8 |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| 1-godišnji OS (%) (95% | 75% (12.8, 96.1) | 62.5% (22.9, 86.1) |
| CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| BORR (%) (95% CI) | 0% (0, 60.2) | 25% (3.2, 65.1) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| SD (n/N)^(a) | 1/4 | 1/8 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| DCR (%) (95% CI) | 25% (0.6, 80.6) | 37.5% (8.5, 75.5) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 2.6 (2.3, 8.5) | 2.9 (0.7,NE^(a)) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 18.2 (8.9, 18.2) | Nije dostignuto (5.2, |
| (95% CI) | | NE) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

^(a) NE= nije procjenjivo (engl. not estimated)

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Studija CA209070 je bila otvorena, jednostruka, potvrda doze i
proširenja doze, faza 1/2 studija nivolumaba kao monoterapije i u
kombinaciji sa ipilimumabom kod pedijatrijskih i mlađih odraslih
pacijenata sa rekurentnim ili refraktornim solidnim ili hematološkim
tumorima, uključujući neuroblastom, osteosarkom, rabdomiosarkom, Juingov
sarkom, uznapredovali melanom, cHL i ne-Hodgkin limfom (NHL). Među 126
liječenih pacijenata, 97 su bili pedijatrijski pacijenti uzrasta od 12
mesjeci do < 18 godina. Od 97 pedijatrijskih pacijenata, 64 je liječeno
monoterapijom nivolumabom (3 mg/kg primjenjeno intravenski tokom 60
minuta svake 2 nedjelje), a 33 je liječeno ipilimumabom u kombinaciji sa
nivolumabom (nivolumab 1 mg/kg ili 3 mg/kg primjenjen intravenski tokom
60 minuta u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg primjenjenim intravenski
tokom 90 minuta svake 3 nedjelje tokom prve 4 doze, nakon čega slijedi
nivolumab u dozi od 3 mg/kg kao monoterapija svake 2 nedjelje).
Pacijenti su primali nivolumab kao monoterapiju u prosjeku od 2 doze
(opseg: 1, 89) ili ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom za medijanu
od 2 doze (opseg: 1, 24). Glavne primarne mjere ishoda bile su
bezbjednost, podnošljivost i antitumorska aktivnost procijenjena
deskriptivnim ORR i OS.

Među 64 pedijatrijska pacijenta liječena monoterapijom nivolumabom, 60
su bili pacijenti čiji odgovor se mogao procijeniti (melanom n = 1,
solidni tumori n = 47 i hematološki tumori n = 12). Kod 48
pedijatrijskih pacijenata sa melanomom ili solidnim tumorima čiji
odgovor se mogao procijeniti, nisu primjećeni objektivni odgovori. Kod
12 pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim tumorima čiji odgovor se
mogao procijeniti, ORR je bio 25,0% (95% CI: 5,5, 57,2), uključujući 1
potpuni odgovor u cHL i 2 djelimična odgovora, jedan u cHL i drugi u
NHL. U deskriptivnim analizama za 64 pedijatrijska pacijenta liječena
monoterapijom nivolumabom, medijana OS je bila 6,67 mjeseci (95% CI:
5,98, NA); 6,14 mjeseci (95% CI: 5,39, 24,67) za pacijente sa melanomom
ili solidnim tumorima, a nije postignut za pacijente sa hematološkim
tumorima.

Među 30 pedijatrijskih pacijenata čiji odgovor je mogao da se procijeni
koji su liječeni ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (solidni
tumori koji nisu samo melanom), nisu primjećeni objektivni odgovori. Za
33 pedijatrijska pacijenta liječena ipilimumabom u kombinaciji sa
nivolumabom, medijana OS je bila 8,25 mjeseci (95% CI: 5,45, 16,95) u
deskriptivnoj analizi.

Studija CA209908 bila je otvorena, sekvencijalna, klinička studija faze
1b/2 u kojoj su se ispitivali monoterapiju nivolumabom i nivolumab u
kombinaciji sa ipilimumabom kod pedijatrijskih i mladih odraslih
pacijenata sa primarnim malignitetima CNS-a visokog stepena
nediferenciranosti, uključujući difuzni intrinzični pontinski gliom
(DIPG), gliom visokog stepena nediferenciranosti, meduloblastom,
ependimom i druge rekurentne podtipove CNS maligniteta visokog stepena
nediferenciranosti (npr. pineoblastom, atipični teratoidni/rabdoidni
tumor i embrionalne tumore CNS-a). Od 151 pedijatrijskog pacijenta
(uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) uključenih u studiju, njih 77 je
liječeno nivolumabom u monoterapiji (3 mg/kg svake 2 nedjelje), dok je
njih 74 liječeno nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (nivolumab u
dozi od 3 mg/ kg, zatim ipilimumab u dozi od 1 mg/kg, svake 3 nedjelje

za 4 doze, nakon čega slijedi monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg
svake 2 nedjelje). Primarne mjere ishoda efikasnosti bile su OS u
kohorti pacijenata sa DIPG i PFS koju su procijenili ispitivači, na
osnovu kriterijuma za procjenu odgovora u neuroonkologiji (engl.
Response Assessment in Neuro-oncology, RANO), za sve ostale tipove
tumora. Medijana OS u kohorti pacijenata sa DIPG bila je 10,97 mjeseci
(80% CI: 9,92, 12,16) kod pacijenata liječenih monoterapijom nivolumabom
i 10,50 mjeseci (80% CI: 9,10, 12,32) kod pacijenata liječenih
nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom. Kod svih ostalih ispitivanih
tipova tumora CNS-a kod pedijatrijskih pacijenata, medijana PFS se
kretala u rasponu od 1,23 do 2,35 meseci kod pacijenata lečenih
monoterapijom nivolumabom i u rasponu od 1,45 do 3,09 mjeseci kod
pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom. U
studiji nijesu utvrđeni objektivni odgovori, osim kod jednog pacijenta
sa ependimomom liječenog nivolumabom u monoterapii koji je ostvario
djelimičan odgovor. Rezultati za OS, PFS i ORR primjećeni u studiji
CA209908 ne ukazuju na klinički značajnu korist u odnosu na ono što se
može očekivati u ovim populacijama pacijenata.

5.2 Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika ipilimumaba ispitivala se kod 785 pacijenata s
uznapredovalim melanomom koji su u uvodnoj terapiji primali doze u
rasponu od 0,3 do 10 mg/kg svake 3 nedjelje do ukupno 4 doze. Utvrđeno
je da su C_(max), C_(min) i AUC ipilimumaba proporcionalne dozi u
ispitivanom rasponu doza. Nakon ponovljene primjene ipilimumaba svake 3
nedjelje utvrđeno je da se klirens ne mijenja s vremenom tako da je
utvrđena minimalna sistemska akumulacija, na šta ukazuje indeks
akumulacije od 1,5 puta ili manje. Stanje dinamičke ravnoteže
ipilimumaba postiglo se do primjene treće doze. U populacionoj
farmakokinetičkoj analizi utvrđene su sljedeće srednje vrijednosti
(procenat koeficijenta varijacije) parametara ipilimumaba: terminalno
poluvrijeme eliminacije od 15,4 dana (34,4%), sistemski klirens od 16,8
ml/h (38,1%) i volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 7,47
l (10,1%). Srednji (procenat koeficijenta varijacije) C_(min)
ipilimumaba postignut u stanju dinamičke ravnoteže uz uvodni režim od 3
mg/kg iznosio je 19,4 µg/ml (74,6%).

Klirens ipilimumaba povećavao se s porastom početne tjelesne mase i
vrijednosti LDH; međutim, nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju
povišenih vrijednosti LDH ili veće tjelesne mase kod liječenja dozom
određenom na osnovu tjelesne mase u mg/kg. Na klirens nijesu uticali
starost (raspon: 23–88 godina), pol, istovremena primjena budezonida ili
dakarbazina, performans status, status HLA-A2*0201, blago oštećenje
funkcije jetre, oštećenje bubrežne funkcije, imunogenost ni prethodna
antitumorska terapija. Uticaj rase nije ispitivan, jer nije bilo
dovoljno podataka za etničke grupe koje nijesu bijele rase. Nijesu
sprovedena kontrolisana ispitivanja kako bi se procijenila
farmakokinetika ipilimumaba kod pedijatrijske populacije ili kod
pacijenata s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

S obzirom na analizu odgovora na izloženost kod 497 pacijenata s
uznapredovalim melanomom, OS nije zavisilo od prethodne sistemske
terapije za liječenje kancera, a povećavao se s porastom minimalnih
koncentracija ipilimumaba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže
(Cminss).

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom: Kod primjene ipilimumaba u
dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, klirens
ipilimumaba smanjio se za 1,5%, dok se klirens nivolumaba povećao za 1%,
što se nije smatralo klinički značajnim. Kod primjene ipilimumaba u dozi
od 3 mg/kg u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, klirens
ipilimumaba povećao se za 9%, dok se klirens nivolumaba povećao za 29%,
što se nije smatralo klinički značajnim.

Kod primjene u kombinaciji s nivolumabom, klirens ipilimumaba povećao se
za 5,7% u prisustvu antitijela na ipilimumab, dok se klirens nivolumaba
povećao za 20% u prisustvu antitijela na nivolumab. Te promjene nijesu
smatrane klinički značajnim.

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom: Kod primjene
ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja u kombinaciji s
nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3 nedjelje i 2 ciklusa

hemioterapije, klirens ipilimumaba povećao se za približno 22%, dok se
klirens nivolumaba smanjio za približno 10%, što se nije smatralo
klinički značajnim.

Oštećenje funkcije bubrega

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih
ispitivanja sprovedenih kod pacijenata s metastatskim melanomom,
postojeće blago i umjereno oštećenje bubrežne funkcije nije uticalo na
klirens ipilimumaba. Klinički i farmakološki podaci o primjeni lijeka
kod pacijenata s postojećim teškim oštećenjem funkcije bubrega su
ograničeni; ne može se utvrditi potencijalna potreba za prilagođavanjem
doze.

Oštećenje funkcije jetre

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih
ispitivanja sprovedenih kod pacijenata s metastatskim melanomom,
postojeće blago oštećenje funkcije jetre nije uticalo na klirens
ipilimumaba. Klinički i farmakološki podaci o primjeni lijeka kod
pacijenata s postojećim umjerenim oštećenjem funkcije jetre su
ograničeni; ne može se utvrditi potencijalna potreba za prilagođavanjem
doze. U kliničkim ispitivanjima nijesu učestvovali pacijenti s
postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Za monoterapiju ipilimumabom, prema populacionoj farmakokinetičkoj
analizi dostupnih objedinjenih podataka prikupljenih od 565 pacijenata
iz 4 ispitivanja faze II sprovedenih kod odraslih pacijenata (N = 521) i
2 ispitivanja sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata (N = 44), klirens
ipilimumaba povećavao se s povećanjem početne tjelesne mase. Uzrast
(2–87 godina) nije imao klinički značajnog uticaja na klirens
ipilimumaba. Procjenjena geometrijska srednja vrijednost klirensa kod
adolescenata starosti od ≥ 12 do < 18 godina iznosi 8,72 ml/h.
Izloženost kod adolescenata bila je uporediva s izloženošću kod odraslih
koji su primali isti broj mg/kg. Na osnovu simulacije kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata, uporediva izloženost postignuta je kod
odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata pri preporučenoj dozi od 3
mg/kg svake 3 nedjelje.

Za ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom, očekuje se da će izloženost
ipilimumabu i nivolumabu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina
i starijih biti uporediva sa onima kod odraslih pacijenata u
preporučenoj dozi.

5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti

U toksikološkim ispitivanjima ponovljene intravenske doze kod majmuna,
ipilimumab se, generalno, dobro podnosio. Imunološki-posredovane
neželjene reakcije nijesu često zabilježene (~3%), a uključivale su
kolitis (koji je u jednom slučaju imao smrtni ishod), dermatitis i
infuzijsku reakciju (moguće zbog akutnog oslobađanja citokina kao
posljedice velike brzine injekcije). Smanjenje mase štitaste žlijezde i
testisa zabilježeno je u jednom ispitivanju bez pratećih histopatoloških
nalaza; klinička važnost tog nalaza nije poznata.

Uticaj ipilimumaba na prenatalni i postnatalni razvoj ispitivani su u
jednom istraživanju na makaki majmunima. Skotne ženke majmuna primale su
ipilimumab svake 3 nedjelje od početka organogeneze u prvom tromjesečju
sve do okota, a nivoi izloženosti (AUC) bili su slični ili viši od onih
kod kliničke primjene ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg. U prva dva
tromjesečja skotnosti nijesu zabilježeni štetni uticaji na reprodukciju
povezani s liječenjem. Počev od trećeg tromjesečja, u obje grupe koje su
primale ipilimumab zabilježena je veća učestalost pobačaja,
mrtvookoćenih mladunaca, prijevremenih okota (uz odgovarajuće smanjenje
okotne tjelesne mase) i mortaliteta mladunčadi u odnosu na životinje u
kontrolnoj grupi; ovi nalazi zavisili su od doze. Osim toga, kod dvoje
mladunčadi izložene ipilimumabu in utero utvrđene su spoljašnje ili
visceralne razvojne anomalije urogenitalnog sistema. Jedna ženka je
imala jednostranu agenezu lijevog bubrega i uretera, a jedan mužjak
neperforiranu mokraćnu cijev i s tim povezanu opstrukciju mokraće i
subkutani edem skrotuma. Nije jasna povezanost tih anomalija s
liječenjem.

Ispitivanja kojima bi se procijenile mutagenost i kancerogenost
ipilimumaba nijesu sprovedena. Ispitivanja uticaja na plodnost nijesu
sprovedena.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

- Trometamin hidrohlorid (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol
hidrohlorid)

- natrijum hlorid

- manitol (E421)

- dietilentriaminopentasirćetna kiselina

- polisorbat 80 

- natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

- hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

- voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
mješati sa drugim ljekovima.

6.3 Rok upotrebe

Neotvorena bočica

3 godine

Nakon otvaranja

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba primjeniti infuzijom ili
razblažiti i primjeniti infuzijom odmah nakon otvaranja. Dokazana je
hemijska i fizička stabilnost nerazblaženog ili razblaženog koncentrata
(između 1 i 4 mg/ml) u toku 24 časa na temperaturi do 25°C i na
temperaturi od 2°C do 8 °C. Ukoliko se odmah ne primjeni, rastvor za
infuziju (nerazblažen ili razblažen) može se čuvati do 24 časa u
frižideru (2 °C do 8 °C) ili na sobnoj temperaturi (20 °C do 25 °C).

6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja ili razblaženja lijeka pogledati
dio 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I sa sivim butil gumenim
čepom i svijetloplavim flip-off aluminijumskim zatvaračem.

Jedna bočica sa 10 mL koncentrata sadrži 50 mg ipilimumaba.

Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija. U kartonskoj
kutiji se nalazi 1 bočica sa lijekom i uputstvo za lijek.

6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka(i druga uputstva za rukovanje lijekom)

 

Pripremu treba da izvrši obučeno osoblje u skladu sa pravilima dobre
prakse, posebno u pogledu asepse.

Izračunavanje doze:

Monoterapija ipilimumabom ili ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom:

Propisana doza za pacijenta izražena je u mg/kg. Na osnovu ove propisane
doze, izračunajte ukupnu dozu koju treba dati pacijentu. Možda će biti
potrebno više bočica koncentrata YERVOY za davanje ukupne doze
pacijentu.

- Jedna bočica sa 10 ml koncentrata YERVOY sadrži 50 mg ipilimumabaa.

- Ukupna doza ipilimumaba u mg = tjelesna masa pacijenta u kg ×
propisana doza u mg/kg.

- Zapremina koncentrata lijeka YERVOY za pripremu doze (ml) = ukupna
doza u mg, podijeljena sa 5 (jačina koncentrata lijeka YERVOY je 5
mg/ml).

Priprema infuzije:

Tokom pripreme infuzije obezbijedite aseptične uslove za rukovanje
lijekom.

Lijek YERVOY se može koristiti za intravensku primjenu:

- bez razblaživanja, nakon prenosa u posudu za infuziju pomoću
odgovarajućeg sterilnog šprica

ili

- nakon razblaživanja prvobitne zapremine koncentrata do 5 puta (do 4
dijela razblaživača na 1 dio koncentrata). Konačna koncentracija treba
da se kreće od 1 do 4 mg/ml. Da biste razblažili koncentrat lijeka
YERVOY, možete koristiti:

- rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju; ili

- 50 mg/ml (5%) rastvora glukoze za injekciju

1. KORAK

- Ostavite odgovarajući broj bočica lijeka YERVOY da odstoje na sobnoj
temperaturi približno 5 minuta.

- Pregledajte da li u koncentratu lijeka YERVOY ima čvrstih čestica ili
je došlo do promjene boje. YERVOY koncentrat je bistra do blago
opalescentna, bezbojna do blijedo žuta tečnost i može da sadrži nešto
(malo) čestica. Nemojte ga koristiti ako sadrži neuobičajenu količinu
čestica i ako ima znakova promjene boje.

- Izvucite potrebnu količinu koncentrata YERVOY pomoću odgovarajućeg
sterilnog šprica.

2. KORAK

- Prebacite koncentrat u sterilnu, praznu staklenu bocu ili IV kesu (PVC
ili ne-PVC).

- Ako je primjenljivo, razblažite potrebnom zapreminom rastvora za
injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) ili 50 mg/ml (5%) rastvora
glukoze za injekciju. Radi lakše pripreme, koncentrat se takođe može
direktno prebaciti u napunjenu kesu koja sadrži odgovarajuću zapreminu
rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 50 mg/ml
(5%) rastvora glukoze za injekciju. Lagano promješajte infuziju ručnim
okretanjem.

Primjena:

Lijek YERVOY ne smije da se primjenjuje kao intravenska injekcija ili
bolus injekcija.
Infuziju lijeka YERVOY treba primjeniti intravenski tokom perioda od 30
minuta.

Infuzija lijeka YERVOY ne smije se davati istovremeno kroz istu
intravensku liniju sa drugim ljekovima. Za infuziju koristite posebnu
infuzijsku liniju.

Koristite infuzioni set i ugrađeni, sterilni, nepirogeni filter sa
niskim nivoom vezivanja za proteine (veličina pora od 0,2 μm do 1,2 μm).

Infuzija YERVOY kompatibilna je sa:

- PVC infuzionim setovima

- Linijskim ugrađenim filterima od polietarsulfona (0,2 μm do 1,2 μm) i
najlona (0,2 μm)

Po završetku infuzije isperite liniju rastvorom za injekcije
natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9%) ili rastvorom glukoze za injekcije
50 mg/ml (5%).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Amicus Pharma doo Podgorica, Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81000
Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/22/3091 - 7017

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

23.11.2022. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Mart, 2025. godine