Xultophy uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Xultophy, 100 jedinica/ml + 3,6 mg/ml, rastvor za injekciju

INN: insulin degludek, liraglutid

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml rastvora sadrži 100 jedinica insulin degludeka* i 3,6 mg
liraglutida*.

*Proizveden na Saccharomyces cerevisiae tehnologijom rekombinantne DNK.

Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 3 ml, što odgovara 300 jedinica
insulin degludeka i 10,8 mg liraglutida.

Jedan podiok doze sadrži 1 jedinicu insulin degludeka i 0,036 mg
liraglutida.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju.

Bistar, bezbojan, izotoničan rastvor.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Xultophy je indikovan za liječenje diabetes mellitus-a tip 2 koji
nije odgovarajuće regulisan kod odraslih pacijenata radi poboljšanja
glikemijske kontrole kao dodatak dijeti i fizičkim vježbama u
kombinaciji sa drugim peroralnim ljekovima za liječenje diabetes
mellitus-a. Rezultate ispitivanja, uzimajući u obzir kombinovanu
terapiju, efekte na kontrolu glikemije i ispitivane populacije, vidjeti
pod 4.4, 4.5 i 5.1.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Lijek Xultophy se primjenjuje supkutano jednom dnevno. Lijek Xultophy se
može primjeniti u bilo koje doba dana, a poželjno je da se primjenjuje u
isto vrijeme svakoga dana.

Lijek Xultophy treba dozirati u skladu s individualnim potrebama
pacijenta. Preporučuje se optimizacija glikemijske kontrole podešavanjem
doze na osnovu koncentracije glukoze u plazmi natašte.

Podešavanje doze može biti neophodno ako pacijenti povećaju fizičku
aktivnost, promjene njihov uobičajeni režim ishrane ili u slučaju
uporednog oboljenja.

Ukoliko pacijent zaboravi da uzme dozu lijeka, savjetuje se da primjeni
sljedeću dozu čim to primijeti, a da potom nastavi sa uobičajenim
rasporedom doziranja jednom dnevno. Uvijek bi trebalo osigurati
vremenski razmak od najmanje 8 časova između primjena. To se takođe
odnosi na slučajeve kada primjena u isto doba dana nije moguća.

Lijek Xultophy se primjenjuje u doznim podiocima. Jedan dozni podiok
sadrži 1 jedinicu insulin degludeka i 0,036 mg liraglutida. Napunjenim
injekcionim penom može se primjeniti od 1 do 50 doznih podioka po
injekciji u inkrementima od po jednog doznog podioka. Najveća dnevna
doza lijeka Xultophy je 50 doznih podioka (50 jedinica insulin degludeka
i 1,8 mg liraglutida). Brojač doze na penu pokazuje broj doznih podioka.

Dodatak oralnim ljekovima za snižavanje glukoze

Preporučena početna doza lijeka Xultophy je 10 doznih podioka (10
jedinica insulin degludeka i 0,36 mg liraglutida).

Lijek Xultophy se može dodati postojećoj terapiji oralnim
antidijabeticima. Kada se lijek Xultophy dodaje postojećoj terapiji
sulfonilurejom, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje (vidjeti
dio 4.4).

Prevođenje sa terapije agonistima GLP-1 receptora

Potrebno je da terapija agonistima GLP-1 receptora bude prekinuta prije
početka terapije lijekom Xultophy. Prilikom prevođenja sa terapije
agonistima GLP-1 receptora, preporučena početna doza lijeka Xultophy je
16 doznih podioka (16 jedinica insulin degludeka i 0,6 mg liraglutida)
(vidjeti dio 5.1). Preporučena početna doza ne smije biti prekoračena. U
slučaju prevođenja sa terapije dugodjelujućim agonistom GLP-1 receptora
(npr. doziranje jednom nedjeljno), treba uzeti u obzir produženo
dejstvo. Terapiju lijekom Xultophy treba započeti u trenutku kad bi
trebalo da bude primjenjena sljedeća doza dugodjelujućeg agoniste GLP-1
receptora. Preporučuje se strogo praćenje glikemije prilikom prevođenja
sa terapije agonistima GLP-1 receptora, kao i u nekoliko narednih
nedjelja.

Prevođenje sa teraije insulinom koja uključuje bazalni insulin kao
komponentu

Potrebno je da terapija drugim insulinom bude prekinuta prije početka
terapije lijekom Xultophy. Prilikom prevođenja sa terapije bilo kojim
drugim insulinom koja uključuje bazalni insulin, kao komponentu,
preporučena početna doza lijeka Xultophy je 16 doznih podioka (16
jedinica insulin degludeka i 0,6 mg liraglutida) (vidjeti djelove 4.4 i
5.1). Preporučena početna doza ne smije biti prekoračena, ali u
određenim slučajevima može biti smanjena kako bi se izbjegla pojava
hipoglikemije. Preporučuje se strogo praćenje glikemije prilikom
prevođenja sa terapije bazalnim insulinom, kao i u nekoliko narednih
nedjelja.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (≥65 godina)

Lijek Xultophy se može koristiti kod starijih pacijenata. Praćenje
koncentracije glukoze treba intenzivirati, a dozu insulina individualno
podešavati.

Oštećenje funkcije bubrega

Kada se lijek Xultophy koristi kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije bubrega, praćenje koncentracije glukoze treba
intenzivirati, a dozu individualno podešavati. Primjena lijeka Xultophy
se ne može preporučiti kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne
bolesti (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Xultophy se može koristiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Praćenje koncentracije glukoze treba
intenzivirati, a dozu individualno podešavati.

Primjena lijeka Xultophy se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre, jer ovaj lijek sadrži komponentu liraglutid
(vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka Xultophy nije opravdana u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Lijek Xultophy je namijenjen samo za supkutanu primjenu. Lijek Xultophy
se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

Lijek Xultophy se primjenjuje potkožnom injekcijom u butinu, nadlakticu
ili abdominalni zid. Potrebno je stalno kružno mijenjati mjesto primjene
u okviru istog predjela tijela kako bi se smanjio rizik od
lipodistrofije i kutane amiloidoze (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Za
detaljnija uputstva o primjeni vidjeti dio 6.6.

Lijek Xultophy se ne smije izvlačiti iz uloška napunjenog injekcionog
pena u špric (vidjeti dio 4.4).

Pacijente treba uputiti da uvijek upotrijebe novu iglu. Ponovna upotreba
iste igle povećava rizik od začepljenja igle, što može dovesti do
primjene previše male ili prevelike doze lijeka. U slučaju začepljenja
igle, pacijenti moraju da slijede korake navedene u instrukcijama za
upotrebu koje su sadržane u Uputstvu za lijek (vidjeti dio 6.6).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na jednu ili obje aktivne supstance ili neku od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Lijek Xultophy ne treba da se primjenjuje kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1 ili za liječenje dijabetesne ketoacidoze.

Hipoglikemija

Hipoglikemija može nastupiti ukoliko je doza lijeka Xultophy veća od
potrebne. Izostavljanje obroka ili neplanirane naporne fizičke vježbe
mogu dovjesti do hipoglikemije. U kombinaciji sa sulfonilurejom, rizik
od hipoglikemije može se smanjiti snižavanjem doze sulfonilureje.
Istovremena oboljenja bubrega, jetre, nadbubrežne žlijezde, hipofize ili
tireoidne žlijezde, mogu zahtijevati promjenu doze lijeka Xultophy. Kod
pacijenata kod kojih se regulacija glukoze u krvi znatno poboljša (npr.
intenziviranom terapijom), uobičajeni upozoravajući simptomi
hipoglikemije se mogu promijeniti, pa ih stoga treba posavjetovati da
obrate pažnju. Uobičajeni upozoravajući simptomi (vidjeti dio 4.8)
hipoglikemije mogu nestati kod pacijenata sa dugogodišnjim dijabetesom.
Produženo dejstvo lijeka Xultophy može odložiti oporavak od
hipoglikemije.

Hiperglikemija

Neadekvatno doziranje i/ili prekid terapije ljekovima za dijabetes može
dovjesti do hiperglikemije, a potencijalno i do hiperosmolarne kome. U
slučaju prekida terapije lijekom Xultophy, obavezno pratite uputstva za
uvođenje drugog antidijabetičkog lijeka. Dodatno, istovremena oboljenja,
naročito infekcije, mogu dovjesti do hiperglikemije i time prouzrokovati
povećanu potrebu za antidijabeticima. Obično prvi simptomi
hiperglikemije nastaju postepeno u periodu od nekoliko sati ili dana.
Oni uključuju žeđ, povećanu učestalost mokrenja, mučninu, povraćanje,
pospanost, crvenu suvu kožu, suva usta, gubitak apetita kao i acetonski
zadah iz usta.

Kod teške hiperglikemije potrebno je razmotriti primjenu brzodjelujućeg
insulina. Hiperglikemija koja se ne liječi može izazvati hiperosmolarnu
komu/dijabetesnu ketoacidozu, potencijalno sa smrtnim ishodom.

Promjene na koži i potkožnom tkivu

Pacijenti moraju biti obaviješteni da kontinuirano mijenjaju mjesto
injektovanja kako bi smanjili rizik od nastanka lipodistrofije i kutane
amiloidoze. Postoji potencijalni rizik od odložene apsorpcije insulina i
pogoršanja kontrole glikemije nakon injektovanja insulina na regije sa
ovim reakcijama. Prijavljeno je da iznenadna promjena mjesta
injektovanja na netaknuto područje rezultuje hipoglikemijom.

Preporučeno je praćenje nivoa glukoze nakon promjene mjesta injektovanja
sa korišćenog na netaknuto područje, kao i razmatranje prilagođavanja
doze antidijabetika.

Kombinovana primjena pioglitazona sa ljekovima koji sadrže insulin

Prijavljeni su slučajevi srčane insuficijencije kada se pioglitazon
koristio u kombinaciji sa ljekovima koji sadrže insulin, naročito kod
pacijenata koji su imali faktore rizika za razvoj srčane
insuficijencije. Ovu činjenicu bi trebalo imati na umu ako se razmatra
kombinovana terapija pioglitazona i lijeka Xultophy. Ukoliko se
kombinovana terapija ovih ljekova primjenjuje, kod pacijenata bi trebalo
pratiti pojavu znakova i simptoma srčane insuficijencije, povećanja
tjelesne mase i edema. Liječenje pioglitazonom treba prekinuti ako dođe
do bilo kakvog pogoršanja kardioloških simptoma.

Poremećaji oka

Intenziviranje terapije insulinom, komponentom lijeka Xultophy, sa
naglim poboljšanjem regulacije glikemije može se dovesti u vezu sa
privremenim pogoršanjem dijabetesne retinopatije, dok dugotrajno
poboljšanje regulacije glikemije smanjuje rizik od progresije
dijabetesne retinopatije.

Stvaranje antitijela

Primjena lijeka Xultophy može uzrokovati formiranje antitijela na
insulin degludek i/ili liraglutid. U rijetkim slučajevima, prisustvo
takvih antitijela može zahtijevati prilagođavanje doze lijeka Xultophy
kako bi se korigovala tendecija ka hiperglikemiji ili hipoglikemiji.
Vrlo mali broj pacijenata je nakon terapije lijekom Xultophy razvio
specifična antitijela na insulin degludek, antitijela koja unakrsno
reaguju na humani insulin ili antitijela na liraglutid. Stvaranje
antitijela nije povezano sa smanjenom efikasnošću lijeka Xultophy.

Akutni pankreatitis

Kod primjene agonista GLP-1 receptora, uključujući liraglutid,
primijećena je pojava akutnog pankreatitisa. Pacijentima treba predočiti
karakteristične simptome akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na
pankreatitis, treba prestati sa primjenom lijeka Xultophy; ukoliko se
akutni pankratitis potvrdi, primjenu lijeka Xultophy ne treba ponovo
započeti.

Neželjene reakcije povezane sa tireoidnom žlijezdom

Neželjene reakcije povezane sa tireoidnom žlijezdom, kao što je gušavost
prijavljene su u kliničkim ispitivanjima sa agonistima GLP-1 receptora,
uključujući liraglutid, a posebno kod pacijenata sa prethodno
dijagnostikovanim tireoidnim oboljenjem. Iz tog razloga lijek Xultophy
treba primjenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Inflamatorna bolest crijeva i dijabetesna gastropareza

Nema iskustva sa lijekom Xultophy kod pacijenata sa inflamatornom
bolesti crijeva i dijabetesnom gastroparezom. Zbog toga se primjena
lijeka Xultophy kod ovih pacijenata ne preporučuje.

Dehidratacija

Znaci i simptomi dehidratacije, uključujući oštećenje bubrega i akutnu
bubrežnu insuficijenciju, prijavljeni su kod pacijenata liječenih
agonistima GLP-1 receptora, uključujući liraglutid, komponentu lijeka
Xultophy. Pacijente liječene lijekom Xultophy treba upozoriti na
potencijalni rizik od dehidratacije zbog neželjenih gastrointestinalnih
efekata i preduzeti neophodne mjere kako bi se izbjegao gubitak
tečnosti.

Izbjegavanje medikacijskih grešaka

Pacijente treba uputiti da uvijek, prije svake primjene injekcije,
proveravaju oznake na napunjenom injekcionom penu kako bi se izbjegla
slučajna zamjena lijeka Xultophy i drugih ljekova za dijabetes koji se
primjenjuju u obliku injekcije.

Pacijenti moraju vizuelno verifikovati odabrani broj jedinica na brojaču
doza pena. Stoga, sposobnost očitavanja brojača doza na penu je uslov za
samostalnu primjenu od strane pacijenta. Pacijente koji su slijepi ili
slabovidi treba uputiti da uvijek potraže pomoć/podršku od osobe sa
očuvanim vidom koja je obučena za korišćenje insulinskog pena.

Kako bi izbjegli greške pri doziranju i moguće predoziranje, pacijenti i
zdravstveni radnici nikada ne smiju špricem da izvlače lijek iz uloška
koji se nalazi u napunjenom penu.

U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da postupaju po
instrukcijama za upotrebu navedenim u Uputstvu za lijek (vidjeti dio
6.6).

Populacije koje nijesu ispitivane

Prevođenje sa terapije bazalnim insulinom u dozama <20 i >50 jedinica na
lijek Xultophy nije ispitivano.

Ne postoje terapijska iskustva sa ovim lijekom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena IV prema klasifikaciji New
York Kardiološke asocijacije (NYHA, eng. New York Heart Assotiation), pa
se primjena lijeka Xultophy kod ovih pacijenata se ne preporučuje.

Pomoćne supstance

Lijek Xultophy sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, pa je
ovaj lijek suštinski “bez natrijuma“.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, potrebno je da
naziv i broj serije primijenjenog lijeka budu jasno evidentirani.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Farmakodinamske interakcije

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija sa lijekom Xultophy.

Postoji niz supstanci koje utiču na metabolizam glukoze i mogu
zahtijevati prilagođavanje doze lijeka Xultophy.

Sljedeće supstance mogu smanjiti potrebu za lijekom Xultophy:

Antidijabetici, inhibitori monoamino-oksidaze (MAO inhibitori),
beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE
inhibitori), salicilati, anabolički steroidi i sulfonamidi.

Sljedeće supstance mogu povećati potrebu za lijekom Xultophy:

Oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, tireoidni hormoni,
simpatomimetici, hormoni rasta i danazol.

Beta-blokatori mogu maskirati simptome hipoglikemije.

Oktreotid/lanreotid mogu ili povećati ili smanjiti potrebu za lijekom
Xultophy.

Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijski efekat lijeka
Xultophy.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro podaci upućuju na to da je potencijal ljekova za
farmakokinetičke interakcije koje se odnose na interakcije sa CYP
enzimima i vezivanje za proteine nizak i za liraglutid i za insulin
degludek.

Manje odlaganje u pražnjenju želuca primjenom liraglutida može uticati
na resorpciju istovremeno primijenjenih peroralnih ljekova. Ispitivanja
interakcija nijesu pokazala klinički značajno odlaganje resorpcije.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Ispitivanja interakcija nijesu sprovedena. Ne može se isključiti
klinički relevantna interakcija sa aktivnim supstancama slabe
rastvorljivosti ili uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin.
Preporučuje se češće praćenje INR-a (eng. International Normalised
Ratio) po započinjanju liječenja lijekom Xultophy kod pacijenata koji su
na terapiji varfarinom ili drugim kumarinskim derivatima.

Paracetamol

Liraglutid nije uticao na ukupnu izloženost paracetamolu nakon primjene
jedne doze od 1000 mg. C_(max) paracetamola je bila smanjena za 31%, a
medijana t_(max) je bila odložena do 15 min. Nije potrebno podešavanje
doze prilikom istovremene primjene sa paracetamolom.

Atorvastatin

Liraglutid nije uticao na ukupnu izloženost atorvastatinu do klinički
relevantnog stepena nakon primjene jedne doze atorvastatina od 40 mg.
Stoga, nije potrebno podešavanje doze atorvastatina kada se istovremeno
primjenjuje sa liraglutidom. C_(max) atorvastatina bila je smanjena za
38%, a medijana t_(max) je bila produžena sa 1h na 3h prilikom
istovremene primjene sa liraglutidom.

Grizeofulvin

Liraglutid nije uticao na ukupnu izloženost grizeofulvinu nakon primjene
jedne doze grizeofulvina od 500 mg. C_(max) grizeofulvina bila je
povećana za 37%, dok se medijana t_(max) nije promjenila. Nije potrebno
podešavanje doze grizeofulvina, kao ni drugih jedinjenja male
rastvorljivosti i visoke permeabilnosti.

Digoksin

Primjena jedne doze digoksina od 1 mg sa liraglutidom dovela je do
smanjenja površine ispod krive (PIK) digoksina za 16%; C_(max) je bila
smanjena za 31%. Medijana t_(max) digoksina je bila produžena sa 1h na
1,5h. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno podešavanje doze digoksina.

Lizinopril

Primjena jedne doze lizinoprila od 20 mg sa liraglutidom dovela je do
smanjenja površine ispod krive (PIK) lizinoprila za 15%; C_(max) je bila
smanjena za 27%. Medijana t_(max) lizinoprila bila je produžena sa 6h na
8h prilikom istovremene primjene sa liraglutidom. Na osnovu ovih
rezultata nije potrebno podešavanje doze lizinoprila.

Oralni kontraceptivi

Liraglutid je uticao na smanjenje C_(max) etinilestradiola i
levonorgestrela za 12%, odnosno 13%, nakon primjene jedne doze oralnog
kontraceptivnog lijeka. T_(max) je odloženo za 1,5h u oba slučaja
istovremene primjene sa liraglutidom. Nije utvrđen klinički relevantan
uticaj na ukupnu raspoloživost bilo etinilestradiola ili
levonorgestrela, pa se stoga može očekivati da istovremena primjena ovih
supstanci sa liraglutidom nema uticaja na kontraceptivni efekat.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji kliničko iskustvo sa korišćenjem lijeka Xultophy, insulin
degludeka ili liraglutida kod trudnica. Ako pacijentkinja planira
trudnoću ili zatrudni, liječenje lijekom Xultophy treba prekinuti.

Rezultati reproduktivnih studija na životinjama sa insulin degludekom ne
ukazuju na razliku između insulin degludeka i humanog insulina u pogledu
embriotoksičnosti i teratogenosti. Ispitivanja liraglutida na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, vidjeti dio 5.3.
Mogući rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

Ne postoji kliničko iskustvo sa korišćenjem lijeka Xultophy tokom
dojenja. Nije poznato da li se insulin degludek ili liraglutid izlučuju
u majčino mlijeko. Zbog nedostatka iskustva, lijek Xultophy se ne smije
primjenjivati tokom dojenja.

Kod pacova, insulin degludek se izlučivao u mlijeko; koncentracija u
mlijeku je bila niža od koncentracije u plazmi. Ispitivanja na
životinjama su pokazala da liraglutid, kao i njegovi metaboliti srodne
strukture, prelaze u mlijeko u malom stepenu. Pretklinička ispitivanja
liraglutida pokazala su smanjenje neonatalnog rasta dojenih mladunaca
pacova koje se dovodi u vezi sa primjenom lijeka (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Nema kliničkog iskustva o uticaju lijeka Xultophy na plodnost.

Rezultati reproduktivnih studija na životinjama sa insulin degludekom
nijesu ukazali na bilo kakve neželjene efekte na fertilitet. Bez obzira
na blago smanjenje broja živih implanata, ispitivanja liraglutida na
životinjama nijesu ukazala na štetne efekte u odnosu na fertilitet.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Sposobnost koncentracije i reagovanja pacijenta može biti narušena
usljed hipoglikemije. Ovo može predstavljati rizik u situacijama kada su
ove sposobnosti naročito važne (npr. prilikom upravljanja motornim
vozilima ili rada na mašinama).

Pacijentima se mora skrenuti pažnja da budu oprezni kako bi izbjegli
hipoglikemiju u toku vožnje. Ovo je posebno važno kod osoba sa
smanjenjem ili odsustvom sposobnosti prepoznavanja upozoravajućih
znakova hipoglikemije ili onih koji imaju česte epizode hipoglikemije. U
ovim slučajevima bi trebalo razmotriti opravdanost upravljanja vozilom.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Klinički razvojni program lijeka Xultophy uključivao je približno 1900
pacijenata liječenih lijekom Xultophy.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom liječenja lijekom
Xultophy bile su hipoglikemija i gastrointestinalne neželjene reakcije
(vidjeti dio „Opis određenih neželjenih reakcija“ dalje u tekstu).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije povezane sa primjenom lijeka Xultophy navedene u
daljem tekstu su navedene prema klasama sistema organa i učestalosti
ispoljavanja. Za učestalost ispoljavanja korišćena je sljedeća
kategorizacija: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno
(≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10
000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene u kontrolisanim ispitivanjima
faze 3

+-----------------------+----------------+-----------------------------+
| MedDRA Klasa sistema | Učestalost | Neželjena reakcija |
| organa | | |
+=======================+================+=============================+
| Imunološki poremećaji | Povremeno | Urtikarija |
| +----------------+-----------------------------+
| | Povremeno | Hipersenzitivnost |
| +----------------+-----------------------------+
| | Nepoznato | Anafilaktička reakcija |
+-----------------------+----------------+-----------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Hipoglikemija |
| metabolizma i ishrane | | |
| +----------------+-----------------------------+
| | Često | Smanjen apetit |
| +----------------+-----------------------------+
| | Povremeno | Dehidratacija |
+-----------------------+----------------+-----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | Disgeuzija |
| sistema | | |
+-----------------------+----------------+-----------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Mučnina, dijareja, |
| poremećaji | | povraćanje, konstipacija, |
| | | dispepsija, gastritis, bol |
| | | u abdomenu, |
| | | gastroezofagealna refluksna |
| | | bolest, distenzija abdomena |
| +----------------+-----------------------------+
| | Povremeno | Podrigivanje, nadutost |
| +----------------+-----------------------------+
| | Nepoznato | Pankreatitis (uključujući |
| | | nekrotični pankreatitis) |
+-----------------------+----------------+-----------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremena | Holelitijaza |
| poremećaji | | |
| +----------------+-----------------------------+
| | Povremeno | Holecistitis |
+-----------------------+----------------+-----------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Osip |
| potkožnog tkiva | | |
| +----------------+-----------------------------+
| | Povremeno | Pruritus |
| +----------------+-----------------------------+
| | Povremeno | Stečena lipodistrofija |
| +----------------+-----------------------------+
| | Nepoznato | Kutana amiloidoza† |
+-----------------------+----------------+-----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Reakcija na mjestu |
| reakcije na mjestu | | injekcije |
| primjene | | |
| +----------------+-----------------------------+
| | Nepoznato | Periferni edem |
+-----------------------+----------------+-----------------------------+
| Ispitivanja | Često | Povišen nivo lipaze |
| +----------------+-----------------------------+
| | Često | Povišen nivo amilaze |
| +----------------+-----------------------------+
| | Povremeno | Povećana srčana frekvencija |
+-----------------------+----------------+-----------------------------+

† neželjena reakcija iz postmarketinških izvora.

Opis određenih neželjenih reakcija

Hipoglikemija

Hipoglikemija se može javiti ukoliko je doza lijeka Xultophy veća od
potrebne. Teška hipoglikemija može izazvati gubitak svijesti i/ili
konvulzije i prouzrokovati privremena ili trajna oštećenja funkcije
mozga, pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije se obično javljaju
iznenada. Oni uključuju hladan znoj, hladnu blijedu kožu, malaksalost,
nervozu ili drhtavicu, anksioznost, neuobičajeni umor ili slabost,
konfuziju, teškoće u koncentraciji, pospanost, izrazitu glad, poremećaj
vida, glavobolju, mučninu i palpitaciju. Za učestalosti hipoglikemije,
vidjeti dio 5.1.

Alergijske reakcije

Kod primjene lijeka Xultophy prijavljene su alergijske reakcije (koje se
manifestuju znacima i simptomima kao što su urtikarija (0,3% pacijenata
liječenih lijekom Xultophy), osip (0,7%), pruritus (0,5%) i/ili oticanje
lica (0,2%)). Nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija sa dodatnim
simptomima kao što su hipotenzija, palpitacije, dispneja i edemi su
prijavljeni nakon stavljanja liraglutida u promet. Anafilaktičke
reakcije mogu biti opasne po život.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Gastrointestinalne neželjene reakcije mogu biti češće na početku
terapije lijekom Xultophy, a obično slabe nakon nekoliko dana ili
nedjelja neprekidne terapije. Mučnina je prijavljena kod 7,8% pacijenata
i bila je prolazne prirode kod većine pacijenata. Udio pacijenata koji
je prijavljivao mučninu na nedjeljnom nivou u bilo kom trenutku tokom
liječenja bio je ispod 4%. Dijareja i povraćanje prijavljeni su kod 7,5%
odnosno 3,9% pacijenata. Učestalost mučnine i dijareje bila je ‘često’
za lijek Xultophy i ‘veoma često’ za liraglutid. Dodatno, konstipacija,
dispepsija, gastritis, bol u abdomenu, gastroezofagealna refluksna
bolest, distenzija abdomena, podrigivanje, nadutost i smanjen apetit
prijavljeni su kod do 3,6% pacijenata liječenih lijekom Xultophy.

Reakcije na mjestu ubrizgavanja

Reakcije na mjestu ubrizgavanja (uključujući hematom na mjestu
ubrizgavanja, bol, krvarenje, eritem, čvoriće, otok, promjenu boje,
pruritus, toplotu i masu na mjestu ubrizgavanja) su prijavljene kod 2,6%
pacijenata liječenih lijekom Xultophy. Ove reakcije su obično blage,
prolazne prirode i najčešće nestaju tokom kontinuiranog liječenja.

Promjene na koži i potkožnom tkivu

Lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju, lipoatrofiju) i kutana
amiloidoza se mogu javiti na mjestu ubrizgavanja i odložiti lokalnu
apsorpciju insulina. Stalno kružno mijenjanje mjesta ubrizgavanja u
okviru datog predjela tijela predviđenog za ubrizgavanje može
doprinijeti smanjenu ili prevenciji ovih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Povećana srčana frekvencija

U kliničkim ispitivanjima lijeka Xultophy zapažen je srednji porast
srčane frekvencije od 2 do 3 otkucaja u minuti u odnosu na početne
vrijednosti. U ispitivanju LEADER nije primijećen dugoročan klinički
uticaj povećane srčane frekvencije na rizik od kardiovaskularnih
događaja kod primjene liraglutida (komponenta lijeka Xultophy) (vidjeti
dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Dostupni su ograničeni podaci vezani za predoziranje lijekom Xultophy.

Ako se primjeni veća doza lijeka Xultophy od potrebne, može se razviti
hipoglikemija:

- Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti peroralnom primjenom
glukoze ili drugih proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se preporučuje
da pacijent uvijek sa sobom nosi proizvode koji sadrže glukozu.

- Epizode teške hipoglikemije, kada pacijent nije u mogućnosti da
pomogne sam sebi, mogu se liječiti glukagonom koji intramuskularno,
potkožno ili intranazalno daje osoba koja je prethodno dobila
odgovarajuća uputstva, ili glukozom koju intravenski primjenjuje
zdravstveni radnik. Glukoza se mora primijeniti intravenski ukoliko
pacijent ne reaguje na glukagon u roku od 10 do 15 minuta. Nakon
vraćanja svijesti, pacijentu se preporučuje oralna primjena ugljenih
hidrata radi sprečavanja ponovne pojave hipoglikemije.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje dijabetesa
(antidijabetici). Insulini i analozi, parenteralni, dugog dejstva.

ATC kod: A10AE56

Mehanizam dejstva

Lijek Xultophy je kombinovani lijek koji se sastoji od insulin degludeka
i liraglutida sa komplementarnim mehanizmima djelovanja u cilju
poboljšanja glikemijske kontrole.

Insulin degludek je bazalni insulin koji, nakon supkutanog ubrizgavanja,
formira rastvorljive multi-heksamere, obrazujući depo iz koga se insulin
degludek kontinuirano i lagano resorbuje u cirkulaciju, ispoljavajući
ravnomjeran i stabilan efekat na snižavanje koncentracije glukoze u krvi
s malom varijabilnošću u djelovanju insulina dan za danom.

Insulin degludek se specifično vezuje za receptor humanog insulina, što
dovodi do ispoljavanja istog farmakološkog efekta kao humani insulin.

Dejstvo insulin degludeka na snižavanje koncentracije glukoze u krvi se
zasniva na olakšanom preuzimanju glukoze zbog vezivanja insulina za
receptore mišićnih i masnih ćelija, kao i simultanoj inhibiciji
otpuštanja glukoze iz jetre.

Liraglutid je analog glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1), sa
podudarnošću sekvence od 97% sa humanim GLP-1, koji nakon vezivanja
aktivira GLP-1 receptor (GLP-1R). Nakon supkutane primjene, profil
produženog dejstva se zasniva na tri mehanizma: samo-asocijaciji, što
dovodi do spore resorpcije; vezivanju za albumin; i većoj enzimskoj
stabilnosti prema enzimima dipeptidil peptidazi IV (DPP-IV) i neutralnoj
endopeptidazi (NEP), što rezultuje dugim poluvremenom eliminacije iz
plazme.

Dejstvo liraglutida odvija se ostvarivanjem specifične interakcije sa
GLP-1 receptorima i poboljšanjem glikemijske kontrole snižavanjem
koncentracije glukoze u krvi natašte i nakon obroka. Liraglutid
stimuliše izlučivanje insulina i smanjuje isuviše veliko izlučivanje
glukagona, zavisno od koncentracije glukoze. Stoga, kada je nivo šećera
u krvi visok, stimuliše se izlučivanje insulina, a inhibira izlučivanje
glukagona. Obratno, za vrijeme hipoglikemije, liraglutid smanjuje
izlučivanje insulina, ali ne utiče na izlučivanje glukagona. Mehanizam
smanjenja nivoa šećera u krvi takođe uključuje i minimalno odlaganje
pražnjenja želuca.

Liraglutid smanjuje tjelesnu masu i masnu tjelesnu masu putem mehanizama
koji uključuju smanjenje potrebe za jelom i energetskog unosa.

GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa hrane, ali tačan mehanizam
djelovanja nije potpuno jasan. U studijama na životinjama, nakon
periferne administracije liraglutid se preuzima u specifičnim regijama
mozga koje su uključene u regulaciju apetita, gdje liraglutid, putem
specifične aktivacije GLP-1 receptora, pojačava ključne signale sitosti
i smanjuje ključne signale gladi, čime dovodi do smanjenja tjelesne
mase.

GLP-1 receptori su eksprimirani i na specifičnim mjestima u srcu,
vaskularnom sistemu, imunološkom sistemu i bubrezima. U modelima
ateroskleroze na miševima, liraglutid je spriječio progresiju plaka
aorte i smanjio inflamaciju plaka. Dodatno, liraglutid je imao povoljan
efekat na vrijednosti lipida u plazmi. Liraglutid nije smanjio veličinu
plaka kod već ustanovljenih plakova.

Farmakodinamski efekti

Lijek Xultophy ima stabilan farmakodinamski profil i trajanje djelovanja
koje odražava kombinaciju pojedinačnih profila djelovanja insulin
degludeka i liraglutida, što omogućava primjenu lijeka Xultophy jednom
dnevno, u bilo koje vrijeme dana, uz obrok ili bez njega. Lijek Xultophy
poboljšava glikemijsku kontrolu dugotrajnim smanjenjem koncentracije
glukoze u plazmi natašte i postprandijalnih koncentracija glukoze nakon
svih obroka.

Postprandijalno smanjenje koncentracije glukoze potvrđeno je
četvorosatnim testom sa standardizovanim obrokom u pod-ispitivanju sa
pacijentima nedovoljno regulisanim metforminom, samim ili u kombinaciji
sa pioglitazonom. Lijek Xultophy je smanjio odstupanje u koncentracijama
postprandijalne glukoze u plazmi (srednja vrijednost tokom 4 sata)
značajno više nego insulin degludek. Rezultati su bili slični za lijek
Xultophy i za liraglutid.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Bezbijednost i efikasnost lijeka Xultophy ispitivane su u sedam
randomizovanih, kontrolisanih ispitivanja faze 3 sa paralelnim grupama,
u različitim populacijama ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2,
definisanim prema prethodnom antidijabetičkom liječenju. Uporedne
terapije obuhvatale su bazalni insulin, liječenje agonistom GLP-1
receptora, placebo i bazal-bolus režim. Ispitivanja su trajala 26
nedjelja, a između 199 i 833 pacijenata bilo je randomizovano u grupu
koja je primala lijek Xultophy. Jedno ispitivanje je dodatno produženo
na 52 nedjelje. U svim ispitivanjima, početna doza je primijenjena u
skladu sa odobrenim doziranjem i primijenjen je režim titracije dva puta
nedjeljno za lijek Xultophy (vidjeti Tabelu 2). Isti algoritam titracije
korišćen je i za bazalne insuline koji su primijenjeni kao komparatori.
U šest ispitivanja, lijek Xultophy je ostvario klinički i statistički
značajna poboljšanja regulacije glikemije u odnosu na komparatore,
mjereno vrijednošću glikoziliranog hemoglobina A_(1c) (HbA_(1c)), dok je
jedno ispitivanje pokazalo slično sniženje vrijednosti HbA_(1c) u obje
liječene grupe.

Tabela 2 Titracija lijeka Xultophy

+---------------------------------------+----------------------------------+
| Glukoza u plazmi prije doručka* | Prilagođavanje doze (dva puta |
| | nedjeljno) |
+:=================:+:=================:+:================================:+
| mmol/l | mg/dl | Lijek Xultophy (podioci doze) |
+-------------------+-------------------+----------------------------------+
| <4,0 | <72 | -2 |
+-------------------+-------------------+----------------------------------+
| 4,0–5,0 | 72–90 | 0 |
+-------------------+-------------------+----------------------------------+
| >5,0 | >90 | +2 |
+-------------------+-------------------+----------------------------------+

*Samoodređivanje glukoze u plazmi. U ispitivanju u kojem se lijek
Xultophy primjenjivao kao dodatak sufonilureji, ciljna vrijednost
iznosila je 4,0-6,0 mmol/l

- Regulacija glikemije

Dodatak oralnim ljekovima za snižavanje glukoze u krvi

Dodavanjem lijeka Xultophy metforminu samom ili u kombinaciji sa
pioglitazonom u 26-nedjeljnom randomizovanom, kontrolisanom, otvorenom
ispitivanju postignuto je da je 60,4% pacijenata na terapiji lijekom
Xultophy dostiglo ciljnu vrijednost HbA_(1c) <7% bez potvrđenih epizoda
hipoglikemije nakon 26 nedjelja liječenja. Taj procenat je bio značajno
veći nego procenat koji je zapažen sa insulin degludekom (40,9%, odnos
šansi 2,28, p<0,0001), a sličan procentu koji je zapažen sa liraglutidom
(57,7%, odnos šansi 1,13, p = 0,3184). Ključni rezultati ispitivanja
navedeni su na Slici 1 i u Tabeli 3.

Stope potvrđene hipoglikemije bile su niže sa lijekom Xultophy nego sa
insulin degludekom, bez obzira na regulaciju glikemije, vidjeti Sliku 1.
Stopa teške hipoglikemije, definisane kao epizoda u kojoj je potrebna
pomoć druge osobe, po pacijent-godini izloženosti (procenat pacijenata)
bio je 0,01 (2 pacijenta od 825) za lijek Xultophy, 0,01 (2 pacijenta od
412) za insulin degludek i 0,00 (0 pacijenata od 412) za liraglutid.
Udio noćnih hipoglikemijskih događaja bio je sličan sa lijekom Xultophy
i insulin degludekom.

Pacijenti na terapiji lijekom Xultophy ukupno su imali manje
gastrointestinalnih neželjenih reakcija nego pacijenti liječeni
liraglutidom. Razlog tome može biti sporije povećanje doze liraglutida
kao jednog od sastojaka lijeka Xultophy tokom uvođenja terapije u
poređenju sa primjenom samog liraglutida.

Efikasnost i bezbjednost lijeka Xultophy održale su se do 52 nedjelje
liječenja. Smanjenje HbA_(1c) od početnih vrijednosti do vrijednosti
nakon 52 nedjelje bilo je 1,84% sa lijekom Xultophy, uz procijenjenu
razliku u liječenju od -0,65% u poređenju sa liraglutidom (p<0,0001) i
-0,46% u poređenju sa insulin degludekom (p<0,0001). Tjelesna masa
smanjila se za 0,4 kg, uz procijenjenu razliku u liječenju između lijeka
Xultophy i insulin degludeka od -2,80 kg (p<0,0001), a udio potvrđene
hipoglikemije ostao je 1,8 događaja po pacijent-godini izloženosti, čime
je održano značajno smanjenje ukupnog rizika od potvrđene hipoglikemije
u poređenju sa insulin degludekom.

[] []

IDegLira = Xultophy, IDeg = insulin degludek, Lira = liraglutid, PYE =
pacijent-godina izloženosti

Slika 1 Srednja vrijednost HbA_(1c) (%) po nedjelji terapije (lijevo) i
udio potvrđene hipoglikemije po pacijent-godini izloženosti u odnosu na
srednju vrijednost HbA_(1c) (%) (desno) kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 koji nijesu adekvatno regulisani metforminom, samim ili
u kombinaciji pioglitazonom

Lijek Xultophy kao dodatak sulfonilureji, samoj ili u kombinaciji sa
metforminom, ispitan je u 26-nedjeljnom randomizovanom, placebom
kontrolisanom, dvostruko slijepom ispitivanju. Ključni rezultati
ispitivanja navedeni su na Slici 2 i u Tabeli 3.

[]

IDegLira=Xultophy

Slika 2 Srednja vrijednost HbA_(1c) (%) po nedjelji liječenja kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji nijesu adekvatno regulisani
sulfonilurejom, samom ili u kombinaciji sa metforminom

Stopa teške hipoglikemije po pacijent-godini izloženosti (procenat
pacijenata) bila je 0,02 (2 pacijenta od 288) za lijek Xultophy i 0,00
(0 pacijenata od 146) za placebo.

Tabela 3 Rezultati u 26. nedjelji - Dodatak peroralnim ljekovima za
snižavanje nivoa glukoze

+-----------------+--------------------------------------------+------------------------+
| | Dodatak metforminu ± pioglitazonu | Dodatak sulfonilureji |
| | | ± metforminu |
+:================+:=============+:=============+:=============+===========+============+
| | Xultophy | Insulin | Liraglutid | Xultophy | Placebo |
| | | degludek | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| N | 833 | 413 | 414 | 289 | 146 |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| HbA_(1c) (%) | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Početna | 8.3→6.4 | 8.3→6.9 | 8.3→7.0 | 7.9→6.4 | 7.9→7.4 |
| vrijednost→Kraj | | | | | |
| ispitivanja | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Srednja | -1.91 | -1.44 | -1.28 | -1.45 | -0.46 |
| vrijednost | | | | | |
| promjene | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Procijenjena | | -0.47^(AB) | -0.64^(AB) | | -1.02^(AB) |
| razlika | | [-0.58; | [-0.75; | | |
| | | -0.36] | -0.53] | | [-1.18; |
| | | | | | -0.87] |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Pacijenti (%) | | | | | |
| koji su | | | | | |
| postigli | | | | | |
| HbA_(1c) <7% | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Svi pacijenti | 80.6 | 65.1 | 60.4 | 79.2 | 28.8 |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Procijenjeni | | 2.38^(B) | 3.26^(B) | | 11.95^(B) |
| odnos | | [1.78; 3.18] | [2.45; 4.33] | | [7.22; |
| vrijednosti | | | | | 19.77] |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Pacijenti (%) | | | | | |
| koji su | | | | | |
| postigli | | | | | |
| HbA_(1c) ≤6,5% | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Svi pacijenti | 69.7 | 47.5 | 41.1 | 64.0 | 12.3 |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Procijenjeni | | 2.82^(B) | 3.98^(B) | | 16.36^(B) |
| odnos | | [2.17; 3.67] | [3.05; 5.18] | | [9.05; |
| vrijednosti | | | | | 29.56] |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Stopa potvrđene | 1.80 (31.9%) | 2.57 (38.6%) | 0.22 (6.8%) | 3.52 | 1.35 |
| hipoglikemije* | | | | (41.7%) | (17.1%) |
| po | | 0.68^(AC) | 7.61^(B) | | |
| pacijent-godini | | [0.53; 0.87] | [5.17; | | 3.74^(B) |
| izloženosti | | | 11.21] | | [2.28; |
| (procenat | | | | | 6.13] |
| pacijenata) | | | | | |
| | | | | | |
| Procijenjeni | | | | | |
| odnos | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Tjelesna masa | | | | | |
| (kg) | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Početna | 87.2→86.7 | 87.4→89.0 | 87.4→84.4 | 87.2→87.7 | 89.3→88.3 |
| vrijednost→Kraj | | | | | |
| ispitivanja | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Srednja | -0.5 | 1.6 | -3.0 | 0.5 | -1.0 |
| vrijednost | | | | | |
| promjene | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Procijenjena | | -2.22^(AB) | 2.44^(B) | | 1.48^(B) |
| razlika | | [-2.64; | [2.02; 2.86] | | [0.90; |
| | | -1.80] | | | 2.06] |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| FPG (mmol/l) | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Početna | 9.2→5.6 | 9.4→5.8 | 9.0→7.3 | 9.1→6.5 | 9.1→8.8 |
| vrijednost→Kraj | | | | | |
| ispitivanja | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Srednja | -3.62 | -3.61 | -1.75 | -2.60 | -0.31 |
| vrijednost | | | | | |
| promjene | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Procijenjena | | -0.17 | -1.76^(B) | | -2.30^(B) |
| razlika | | [-0.41; | [-2.0; | | [-2.72; |
| | | 0.07] | -1.53] | | -1.89] |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Doza na kraju | | | | | |
| ispitivanja | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Insulin | 38 | 53 | - | 28 | - |
| degludek | | | | | |
| (jedinice) | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Liraglutid (mg) | 1.4 | - | 1.8 | 1.0 | - |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+
| Procijenjena | | -14.90^(AB) | | | - |
| razlika, doza | | [-17.14; | | | |
| insulin | | -12.66] | | | |
| degludeka | | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+-----------+------------+

Početne vrijednosti, vrijednosti na kraju ispitivanja i vrijednosti
promjene dobijene su metodom prenesene poslednje zabilježene vrijednosti
(engl. last observation carried forward). 95%-tni interval pouzdanosti
naveden je u ‘[]’

*Potvrđena hipoglikemija definisana kao teška hipoglikemija (epizoda u
kojoj je potrebna pomoć druge osobe) i/ili lakša hipoglikemija (glukoza
u plazmi <3,1 mmol/l bez obzira na simptome)

^(A) Mjere ishoda sa potvrđenom superiornošću lijeka Xultophy u odnosu
na komparator

^(B) p<0,0001

^(C) p<0,05

U otvorenom ispitivanju u kome su upoređivane efikasnost i bezbjednost
lijeka Xultophy i insulin glargina 100 jedinica/ml, oba kao dodatak
SGLT2i ± OAD, lijek Xultophy je bio superioran u snižavanju HbA_(1c) u
odnosu na insulin glargin nakon 26 nedjelja za 1,9% (od 8,2% do 6,3%)
naspram 1,7% (od 8,4% do 6,7%) uz procijenjenu razliku u liječenju od
-0,36% [-0,50; -0,21]. U odnosu na početak ispitivanja, lijek Xultophy
je rezultirao nepromijenjenom srednjom vrijednošću tjelesne mase u
poređenju sa srednjom vrijednošću povećanja tjelesne mase od 2,0 kg kod
pacijenata liječenih insulin glarginom (procijenjena razlika u liječenju
-1,92 kg [95% CI: -2,64; -1,19]). Procenat pacijenata koji su doživjeli
tešku hipoglikemiju ili simptomatsku hipoglikemiju potvrđenu mjerenjem
glukoze u krvi iznosio je 12,9% u grupi koja je primala lijek Xultophy i
19,5% u grupi koja je primala insulin glargin (procijenjeni terapijski
odnos liječenja iznosio je 0,42 [95% CI: 0,23; 0,75]. Na kraju
ispitivanja srednja vrijednost dnevne doze insulina iznosila je 36
jedinica za pacijente liječene lijekom Xultophy i 54 jedinice za
pacijente liječene insulin glarginom.

Prevođenje sa terapije agonistom GLP-1 receptora

Prevođenje sa terapije agonistom GLP-1 receptora na lijek Xultophy u
poređenju sa nepromjenjenom terapijom agonistom GLP-1 receptora
(doziranim kako je odobreno) ispitivane su u 26-nedjeljnom
randomizovanom, otvorenom ispitivanju kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 koji nijesu adekvatno regulisani agonistom GLP-1
receptora i metforminom, samim (74,2%) ili u kombinaciji sa
pioglitazonom (2,5%), sulfonilurejom (21,2%) ili oba ta lijeka (2,1%).

Ključni rezultati ispitivanja navedeni su na Slici 3 i u Tabeli 4.

[]

IDegLira = Xultophy, GLP-1 RA = agonist GLP-1 receptora

Slika 3 Srednja vrijednost HbA_(1c) (%) po nedjelji liječenja kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji nijesu adekvatno regulisani
agonistima GLP-1 receptora

Stopa teške hipoglikemije po pacijent-godini izloženosti (procenat
pacijenata) bila je 0,01 (1 pacijent od 291) za lijek Xultophy i 0,00 (0
pacijenata od 199) za agonist GLP-1 receptora.

Tablela 4 Rezultati u 26. nedjelji - Prevođenje sa terapije agonistom
GLP-1 receptora

+--------------------------------+-------------------------------------------+
| | Prevođenje sa terapije agonistima GLP-1 |
| | receptora |
+:===============================+====================+======================+
| | Xultophy | Agonist GLP-1 |
| | | receptora |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| N | 292 | 146 |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| HbA_(1c) (%) | 7.8→6.4 | 7.7→7.4 |
| | | |
| Početna vrijednost→Kraj | -1.3 | -0.3 |
| ispitivanja | | |
| | | -0.94^(AB)[-1.11; |
| Srednja vrijednost promjene | | -0.78] |
| | | |
| Procijenjena razlika | | |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Pacijenti (%) koji su postigli | 75.3 | 35.6 |
| HbA_(1c) <7% | | |
| | | 6.84^(B) [4.28; |
| Svi pacijenti | | 10.94] |
| | | |
| Procijenjeni odnos vrijednosti | | |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Pacijenti (%) koji su postigli | 63.0 | 22.6 |
| HbA_(1c) ≤6,5% | | |
| | | 7.53^(B) [4.58; |
| Svi pacijenti | | 12.38] |
| | | |
| Procijenjeni odnos vrijednosti | | |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Udio potvrđene hipoglikemije* | 2.82 (32.0%) | 0.12 (2.8%) |
| po pacijent-godini izloženosti | | |
| (procenat pacijenata) | | 25.36^(B) [10.63; |
| | | 60.51] |
| Procijenjeni odnos | | |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 95.6→97.5 | 95.5→94.7 |
| | | |
| Početna vrijednost→Kraj | 2.0 | -0.8 |
| ispitivanja | | |
| | | 2.89^(B) [2.17; |
| Srednja vrijednost promjene | | 3.62] |
| | | |
| Procijenjena razlika | | |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| FPG (mmol/l) | 9.0→6.0 | 9.4→8.8 |
| | | |
| Početna vrijednost→Kraj | -2.98 | -0.60 |
| ispitivanja | | |
| | | -2.64^(B) [-3.03; |
| Srednja vrijednost promjene | | -2.25] |
| | | |
| Procijenjena razlika | | |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Doza na kraju ispitivanja | 43 | Doza agonista GLP-1 |
| | | receptora |
| Insulin degludek (jedinice) | 1.6 | primjenjivana na |
| | | početku ispitivanja |
| Liraglutid (mg) | | nije smijela biti |
| | | promjenjena |
| Procijenjena razlika, doza | | |
| insulin degludeka | | |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+

Početne vrijednosti, vrijednosti na kraju ispitivanja i vrijednosti
promjene dobijene su metodom prenesene poslednje zabilježene vrijednosti
(engl. last observation carried forward). 95%-tni interval pouzdanosti
naveden je u ‘[]’

*Potvrđena hipoglikemija definisana kao teška hipoglikemija (epizoda u
kojoj je potrebna pomoć druge osobe) i/ili lakša hipoglikemija (glukoza
u plazmi <3,1 mmol/l bez obzira na simptome)

^(A) Mjere ishoda sa potvrđenom superiornošću lijeka Xultophy u odnosu
na komparator

^(B) p<0,001

Prevođenje sa terapije bazalnim insulinom

Prevođenje pacijenata sa insulin glargina (100 jedinica/ml) na Xultophy
ili intenziviranje liječenja insulin glarginom kod pacijenata koji nisu
odgovarajuće regulisani insulin glarginom (20-50 jedinica) i metforminom
ispitivalo se u 26-nedjeljnom ispitivanju. Najveća dozvoljena doza u
ispitivanju bila je 50 podioka doze za lijek Xultophy, dok za insulin
glargin nije bila određena najveća doza. 54,3% pacijenata na terapiji
lijekom Xultophy dostiglo je ciljnu vrijednost HbA_(1c) <7% bez
potvrđenih epizoda hipoglikemije, u poređenju sa 29,4% pacijenata na
terapiji insulin glarginom (odnos šansi 3,24, p<0,001).

Ključni rezultati ispitivanja navedeni su na Slici 4 i u Tabeli 5.

[]

IDegLira = Xultophy, IGlar = insulin glargin

Slika 4 Srednja vrijednost HbA_(1c) (%) po nedjelji liječenja kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji nijesu adekvatno regulisani
insulin glarginom

Stopa teške hipoglikemije po pacijent-godini izloženosti (procenat
pacijenata) bila je 0,00 (0 pacijenata od 278) za lijek Xultophy i 0,01
(1 pacijent od 279) za insulin glargin. Stopa noćnih hipoglikemijskih
događaja bila je značajno niža za lijek Xultophy u poređenju sa insulin
glarginom (procijenjen terapijski odnos 0,17, p<0,001).

Drugo ispitivanje prevođenja sa bazalnog insulina na lijek Xultophy ili
insulin degludek bilo je 26-nedjeljno randomizovano, dvostruko slijepo
ispitivanje sprovedeno kod pacijenata koji nijesu adekvatno regulisani
bazalnim insulinom (20-40 jedinica) i metforminom, samim ili u
kombinaciji sa sulfonilurejom/glinidima. Pri randomizaciji je prekinuto
liječenje bazalnim insulinom i sulfonilurejom/glinidima. Najveća
dozvoljena doza bila je 50 podioka doze za lijek Xultophy i 50 jedinica
za insulin degludek. 48,7% pacijenata koji su primali lijek Xultophy
postiglo je ciljnu vrijednost HbA_(1c) <7% bez potvrđenih epizoda
hipoglikemije. To je bio značajno veći udio od onog zapaženog sa insulin
degludekom (15,6%, odnos šansi 5.57, p<0.0001). Ključni rezultati
ispitivanja navedeni su u Tabeli 5 i na Slici 5.

[]

IDegLira = Xultophy, IDeg = insulin degludek

Slika 5 Srednja vrijednost HbA_(1c) (%) po nedjelji liječenja kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji nijesu adekvatno regulisani
bazalnim insulinom

Stopa teške hipoglikemije po pacijent-godini izloženosti (procenat
pacijenata) bila je 0,01 (1 pacijent od 199) za lijek Xultophy i 0,00 (0
pacijenata od 199) za insulin degludek. Stopa noćnih hipoglikemijskih
događaja bila je slična sa lijekom Xultophy i insulin degludekom.

Tablela 5 Rezultati u 26. nedjelji – Prevođenje sa bazalnog insulina

+-----------------+------------------------------------------+---+----------------------------------+
| | Prevođenje sa insulin glargina (100 | | Prevođenje sa bazalnog insulina |
| | jedinica/ml) | | (NPH, insulin detemir, insulin |
| | | | glargin) |
+:================+==============+===========================+===+==============+===================+
| | Xultophy | Insulin glargin, bez | | Xultophy | Insulin degludek, |
| | | ograničenja doze | | | |
| | | | | | Najveća |
| | | | | | dozvoljena doza |
| | | | | | 50 jedinica |
+-----------------+--------------+---------------------------+---+--------------+-------------------+
| N | 278 | 279 | | 199 | 199 |
+-----------------+--------------+---------------------------+---+--------------+-------------------+
| HbA_(1c) (%) | 8.4→6.6 | 8.2→7.1 | | 8.7→6.9 | 8.8→8.0 |
| | | | | | |
| Početna | -1.81 | -1.13 | | -1.90 | -0.89 |
| vrijednost→Kraj | | | | | |
| ispitivanja | | -0.59^(AB)[-0.74; -0.45] | | | -1.05^(AB)[-1.25; |
| | | | | | -0.84] |
| Srednja | | | | | |
| vrijednost | | | | | |
| promjene | | | | | |
| | | | | | |
| Procijenjena | | | | | |
| razlika | | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+---+--------------+-------------------+
| Pacijenti (%) | 71.6 | 47.0 | | 60.3 | 23.1 |
| koji su | | | | | |
| postigli | | 3.45^(B) [2.36; 5.05] | | | 5.44^(B) [3.42; |
| HbA_(1c) <7% | | | | | 8.66] |
| | | | | | |
| Svi pacijenti | | | | | |
| | | | | | |
| Procijenjeni | | | | | |
| odnos | | | | | |
| vrijednosti | | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+---+--------------+-------------------+
| Pacijenti (%) | 55.4 | 30.8 | | 45.2 | 13.1 |
| koji su | | | | | |
| postigli | | 3.29^(B) [2.27; 4.75] | | | 5.66^(B) [3.37; |
| HbA_(1c) ≤6,5% | | | | | 9.51] |
| | | | | | |
| Svi pacijenti | | | | | |
| | | | | | |
| Procijenjeni | | | | | |
| odnos | | | | | |
| vrijednosti | | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+---+--------------+-------------------+
| Stopa potvrđene | 2.23 | 5.05 (49.1%) | | 1.53 (24.1%) | 2.63 (24.6%) |
| hipoglikemije* | | | | | |
| po | (28.4%) | 0.43^(AB) [0.30; 0.61] | | | 0.66 [0.39; 1.13] |
| pacijent-godini | | | | | |
| izloženosti | | | | | |
| (procenat | | | | | |
| pacijenata) | | | | | |
| | | | | | |
| Procijenjeni | | | | | |
| odnos | | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+---+--------------+-------------------+
| Tjelesna težina | 88.3→86.9 | 87.3→89.1 | | 95.4→92.7 | 93.5→93.5 |
| (kg) | | | | | |
| | -1.4 | 1.8 | | -2.7 | 0.0 |
| Početna | | | | | |
| vrijednost→Kraj | | -3.20^(AB) [-3.77; -2.64] | | | -2.51^(B) [-3.21; |
| ispitivanja | | | | | -1.82] |
| | | | | | |
| Srednja | | | | | |
| vrijednost | | | | | |
| promjene | | | | | |
| | | | | | |
| Procijenjena | | | | | |
| razlika | | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+---+--------------+-------------------+
| GUPnt (mmol/l) | 8.9→6.1 | 8.9→6.1 | | 9.7→6.2 | 9.6→7.0 |
| | | | | | |
| Početna | -2.83 | -2.77 | | -3.46 | -2.58 |
| vrijednost→Kraj | | | | | |
| ispitivanja | | -0.01 [-0.35; 0.33] | | | -0.73^(C) [-1.19; |
| | | | | | -0.27] |
| Srednja | | | | | |
| vrijednost | | | | | |
| promjene | | | | | |
| | | | | | |
| Procijenjena | | | | | |
| razlika | | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+---+--------------+-------------------+
| Doza na kraju | 41 | 66^(D) | | 45 | 45 |
| ispitivanja | | | | | |
| | 1.5 | - | | 1.7 | - |
| Insulin | | | | | |
| degludek | | -25.47^(B)[-28.90;-22.05] | | | -0.02 [-1.88; |
| (jedinice) | | | | | 1.84] |
| Liraglutid (mg) | | | | | |
| | | | | | |
| Procijenjena | | | | | |
| razlika, doza | | | | | |
| insulin | | | | | |
| degludeka | | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+---+--------------+-------------------+

Početne vrijednosti, vrijednosti na kraju ispitivanja i vrijednosti
promjene dobijene su metodom prenesene posljednje zabilježene
vrijednosti (engl. last observation carried forward). 95%-tni interval
pouzdanosti naveden je u „[]“

*Potvrđena hipoglikemija definisana kao teška hipoglikemija (epizoda u
kojoj je potrebna pomoć druge osobe) i/ili lakša hipoglikemija (glukoza
u plazmi <3,1 mmol/l bez obzira na simptome)

^(A) Mjere ishoda sa potvrđenom superiornošću lijeka Xultophy u odnosu
na komparator

^(B) p<0,0001

^(C) p<0,05

^(D)Srednja vrijednost doze insuln glargina prije ispitivanja bila je 32
jedinice

U kliničkom ispitivanju u trajanju od 26 nedjelja, sprovedenom kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji nijesu adekvatno regulisani
insulin glarginom i metforminom, u kojem se ispitivalo liječenje lijekom
Xultophy u poređenju sa bazal-bolus režimom koji se sastojao od bazalnog
insulina (insulin glargin od 100 jedinica/ml) u kombinaciji sa bolus
insulinom (insulin aspart), zapaženo je slično smanjenje vrijednosti
HbA_(1c) u obje liječene grupe (srednja vrijednost iznosila je od 8,2%
do 6,7% u obje grupe). U obje grupe je 66% do 67% pacijenata postiglo
HbA_(1c) < 7%. U odnosu na početak ispitivanja, kod pacijenata liječenih
lijekom Xultophy zabilježeno je srednje smanjenje tjelesne mase za 0,9
kg, a kod pacijenata liječenih bazal-bolus režimom srednje povećanje za
2,6 kg, tako da je procijenjena razlika između liječenja iznosila -3,57
kg [95% CI: -4,19; -2,95]. Procenat pacijenata koji su doživjeli tešku
hipoglikemiju ili simptomatsku hipoglikemiju potvrđenu mjerenjem glukoze
u krvi iznosio je 19,8% u grupi koja je primala lijek Xultophy i 52,6% u
grupi koja je primala bazal-bolus insulin, a procijenjeni odnos stopa
iznosio je 0,11 [95% CI: 0,08-0,17]. Ukupna dnevna doza insulina na
kraju ispitivanja iznosila je 40 jedinica kod pacijenata liječenih
lijekom Xultophy, dok je kod pacijenata liječenih bazal-bolus režimom
iznosila 84 jedinice (52 jedinice bazalnog insulina i 32 jedinice bolus
insulina).

- Kardiovaskularna bezbijednost

Nijesu sprovedena ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene
lijeka Xultophy.

Liraglutid (Victoza)

Kliničko ispitivanje LEADER (engl. Liraglutide Effect and Action in
Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) bilo je
multicentrično, placebo-kontrolisano, dvostruko slijepo kliničko
ispitivanje, u kome je 9340 pacijenata bilo randomizovano, pri čemu su
primali liraglutid (4668) ili placebo (4672), oba kao dodatak
standardnim terapijama za HbA_(1c) i faktore kardiovaskularnog (KV)
rizika. Podaci o primarnom ishodu ili vitalnom statusu na kraju
ispitivanja bili su dostupni za 99,7% učesnika liječenih liraglutidom i
99,6% učesnika koji su primali placebo. Praćenje je trajalo najmanje 3,5
godina, a najviše 5 godina. Ispitivana populacija uključivala je
pacijente starosti od ≥65 godina (n=4329) i pacijente starosti od ≥75
godina (n=836) i pacijente sa blagim (n=3907), umjerenim (n=1934) ili
teškim (n=224) oštećenjem bubrega. Srednja vrijednost starosti iznosila
je 64 godine, a srednja vrijednost indeksa tjelesne mase (BMI) iznosila
je 32,5 kg/m². Srednja vrijednost trajanja dijabetesa iznosila je 12,8
godina.

Primarni krajnji cilj bilo je vrijeme od randomizacije do prvog
ispoljavanja bilo kog velikog kardiovaskularnog neželjenjog događaja
(engl. Major Adverse Cardiovascular Events, MACE): smrti prouzrokovane
KV događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara
bez smrtnog ishoda. Liraglutid je bio superioran u prevenciji MACE
događaja u odnosu na placebo (Slika 6).

[]

Slika 6: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za analize
pojedinačnih vrsta kardiovaskularnih događaja – FAS populacija

Kod primjene liraglutida kao dodatka standardnom liječenju primjećeno je
sniženje HbA_(1c) od početka ispitivanja do 36. mjeseca u odnosu na
placebo (-1,16% prema -0,77%; procijenjena razlika između liječenja:
-0,40% [-0,45; -0,34]).

Insulin degludek (Tresiba)

DEVOTE studija podrazumijevala je randomizovano, dvostruko slijepo
kliničko ispitivanje sa ciljem utvrđivanja događaja, srednje vrijednosti
trajanja od 2 godine, u kome je upoređivana kardiovaskularna bezbjednost
insulin degludeka u odnosu na insulin glargin (100 jedinica/ml) kod 7637
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim rizikom od
kardiovaskularnih događaja.

U primarnoj analizi ocjenjivalo se vrijeme od randomizovanja do prve
pojave velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major
adverse cardiovascular event, MACE) koji je obuhvatao 3 komponente –
smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda
i moždani udar bez smrtnog ishoda. Ispitivanje je bilo dizajnirano kao
ispitivanje neinferiornosti kako bi se isključila unaprijed određena
granica rizika od 1,3 za odnos rizika (hazard ratio) za MACE za insulin
degludek u odnosu na insulin glargin. Potvrđena je kardiovaskularna
bezbjednost insulin degludeka u odnosu na insulin glargin (odnos rizika
0,91 [0,78; 1,06]) (Slika 7).

Na početku ispitivanja, vrijednost HbA_(1c) iznosila je 8,4% u obje
grupe, a nakon 2 godine 7,5% i za insulin degludek i za insulin glargin.

[]

N: Broj ispitanika sa prvim događajem tokom ispitivanja koji je potvrdio
Komitet za ocjenu događaja (EAC, Event adjudication committee). %:
Procenat ispitanika sa prvim događajem koji je potvrdio Komitet za
ocjenu događaja u odnosu na broj randomizovanih ispitanika. EAC: Komitet
za ocjenu događaja KV: Kardiovaskularni. MI: Infarkt miokarda. CI: 95%
interval pouzdanosti.

Slika 7 Grafikon raspona pouzdanosti za analizu objedinjenih
trokomponentnih MACE događaja i pojedinačnih kardiovaskularnih mjera
ishoda u ispitivanju DEVOTE

- Lučenje insulina/funkcija beta-ćelija

Lijek Xultophy poboljšava funkciju beta-ćelija u poređenju sa insulin
degludekom, što je izmjereno homeostatskim modelom za procjenu funkcije
beta-ćelija (HOMA-β). Poboljšano lučenje insulina u poređenju sa insulin
degludekom kao odgovor na test sa standardizovanim obrokom dokazano je
kod 260 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 nakon 52 nedjelje
liječenja. Nijesu dostupni podaci za liječenje duže od 52 nedjelje.

- Krvni pritisak

Kod pacijenata koji nijesu adekvatno regulisani metforminom, samim ili u
kombinaciji sa pioglitazonom, smanjenje srednjeg sistolnog krvnog
pritiska bilo je 1,8 mmHg sa lijekom Xultophy u poređenju sa redukcijom
za 0,7 mmHg sa insulin degludekom, odnosno 2,7 mmHg sa liraglutidom. Kod
pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani sulfonilurejom, samom ili
u kombinaciji sa metforminom, smanjenje srednjeg sistolnog krvnog
pritiska bilo je 3,5 mmHg sa lijekom Xultophy, a 3,2 mmHg sa placebom.
Razlike nijesu bile statistički značajne. U tri studije sa pacijentima
koji nijesu adekvatno regulisani bazalnim insulinom, smanjenje sistolnog
krvnog pritiska bilo je 5,4 mmHg sa lijekom Xultophy i 1,7 mmHg sa
insulin degludekom, sa statistički značajnom procijenjenom razlikom u
liječenju od -3,71 mmHg (p=0,0028). Smanjenje sistolnog krvnog pritiska
bilo je 3,7 mmHg sa lijekom Xultophy i 0,2 mmHg sa insulin glarginom, sa
statistički značajnom procijenjenom razlikom u liječenju od -3,57 mmHg
(p<0,001), odnosno sistolni krvni pritisak snižen je za 4,5 mmHg sa
lijekom Xultophy i za 1,16 mmHg sa insulin glarginom od 100 jedinica u
kombinaciji sa insulin aspartom, što daje statistički značajnu
procijenjenu razliku između liječenja od -3,70 mmHg (p=0,0003).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Xultophy u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju dijabetes melitusa tip 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Sveobuhvatno, na farmakokinetiku insulin degludeka i liraglutida nije
klinički značajno uticala njihova primjena u obliku lijeka Xultophy u
poređenju sa primjenom posebnih injekcija insulin degludeka i
liraglutida.

Sljedeći podaci prikazuju farmakokinetička svojstva lijeka Xultophy,
osim ako nije navedeno da se prikazani podaci odnose na primjenu samo
insulin degludeka ili samo liraglutida.

Resorpcija

Ukupna izloženost insulin degludeku nakon primjene lijeka Xultophy bila
je ekvivalentna onoj nakon primjene samog insulin degludeka, dok je
C_(max) bila 12% viša. Ukupna izloženost liraglutidu nakon primjene
lijeka Xultophy bila je ekvivalentna onoj nakon primjene samog
liraglutida, dok je C_(max) bila 23% niža. Razlike se ne smatraju
klinički značajnim, jer lijek Xultophy uveden i titriran prema
individualnim ciljnim vrijednostima glukoze u krvi za svakog pacijenata
pojedinačno.

Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, izloženost insulin
degludeku i liraglutidu povećavala se proporcionalno dozi lijeka
Xultophy unutar cijelog raspona doza.

Farmakokinetički profil lijeka Xultophy u skladu je sa doziranjem jednom
dnevno, a koncentracija insulin degludeka i liraglutida u stanju
dinamičke ravnoteže dostiže se nakon 2-3 dana svakodnevne primjene.

Distribucija

Insulin degludek i liraglutid se u velikoj mjeri vezuju za proteine
plazme (>99% odnosno >98%).

Biotransformacija

Insulin degludek

Razgradnja insulin degludeka slična je razgradnji humanog insulina; svi
nastali metaboliti su neaktivni.

Liraglutid

Tokom 24 sata od primjene jedne doze radioaktivno obilježenog
[³H]-liraglutida kod zdravih ispitanika, glavni sastojak u plazmi bio je
nepromijenjeni liraglutid. Otkrivena su dva manja metabolita u plazmi
(≤9% i ≤5% ukupne izloženosti plazme radioaktivnosti). Liraglutid se
metaboliše na sličan način kao i veliki proteini, a nije utvrđen nijedan
specifičan organ kao glavni put eliminacije.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije insulin degludeka iznosi približno 25 sati, a
poluvrijeme eliminacije liraglutida približno 13 sati.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize koja je
obuhvatila odrasle pacijente starosti do 83 godine liječene lijekom
Xultophy, starost nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
lijeka Xultophy.

Pol

Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize, pol nije imao
klinički značajan uticaj na farmakokinetiku lijeka Xultophy.

Etničko porijeklo

Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize koja je
obuhvatila pacijente bijele i crne rase, indijskog, azijskog i
hispanskog porijekla, etničko porijeklo nije imalo klinički značajan
uticaj na farmakokinetiku lijeka Xultophy.

Oštećenje funkcije bubrega

Insulin degludek

Ne postoje razlike u farmakokinetici insulin degludeka između zdravih
ispitanika i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Liraglutid

Izloženost liraglutidu bila je smanjena kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega u poređenju sa osobama sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Izloženost liraglutidu bila je smanjena za 33%, 14%, 27% i
26% kod pacijenata sa blažim (klirens kreatinina, CrCl 50-80 ml/min),
umjerenim (CrCl 30-50 ml/min) i teškim (CrCl <30 ml/min) oštećenjem
funkcije bubrega, odnosno u završnom stadijumu bolesti bubrega gdje je
potrebna dijaliza.

Slično tome, u jednom 26-nedjeljnom kliničkom ispitivanju, kod pacijenta
sa šećernom bolešću tip 2 i umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl 30-59
ml/min) izloženost liraglutidu bila je smanjena za 26% u poređenju sa
posebnim ispitivanjem koje je uključivalo pacijente sa šećernom bolešću
tip 2 i normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Insulin degludek

Ne postoje razlike u farmakokinetici insulin degludeka između zdravih
ispitanika i pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Liraglutid

Farmakokinetika liraglutida procjenjivana je kod pacijenata sa
različitim stepenom oštećenja funkcije jetre u ispitivanju sa jednom
dozom lijeka. U poređenju sa zdravim pacijentima, izloženost liraglutidu
bila je smanjena za 13-23% kod pacijenata sa blažim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Ta izloženost je bila značajno manja (44%)
kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh-ov indeks
>9).

Pedijatrijska populacija

Nijesu sprovedena ispitivanja sa lijekom Xultophy kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički razvojni program za insulin degludek/liraglutid uključivao
je pivotalna ispitivanja toksičnosti kombinacije u trajanju do 90 dana u
samo jednoj relevantnoj vrsti (Wistar pacovi), kako bi podržao klinički
razvojni program. Lokalna podnošljivost ispitivana je kod kunića i
svinja.

Pretklinički podaci o bezbjednosti primjene nijesu ukazali na poseban
rizik za bezbjednost kod ljudi na osnovu ispitivanja toksičnosti
ponovljenih doza.

Lokalne reakcije tkiva u dva ispitivanja sprovedena kod kunića i svinja
bile su ograničene na blage upalne reakcije.

Nijesu sprovedena ispitivanja sa kombinacijom insulin
degludek/liraglutid u cilju procjene kancerogenosti, mutagenosti ili
poremećaja plodnosti. Sljedeći podaci zasnivaju se na ispitivanjima sa
insulin degludekom i liraglutidom pojedinačno.

Insulin degludek

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za bezbjednost ljudi na
osnovu ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih
doza, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti.

Odnos mitogenog i metaboličkog potencijala insulin degludeka
nepromijenjen je u poređenju sa onim za humani insulin.

Liraglutid

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza ili genotoksičnosti. Nesmrtonosni tumori C-ćelija
tireoidne žlijezde zabilježeni su u 2-godišnjim ispitivanjima
kancerogenosti kod pacova i miševa. Najveća doza bez štetnog efekta
(NOAEL) kod pacova nije zabilježena. Ovi tumori nijesu zabilježeni kod
majmuna liječenih tokom 20 mjeseci. Ovi nalazi kod glodara uzrokovani su
negenotoksičnim, specifičnim mehanizmom posredovanim GLP-1 receptorom,
na koji su glodari posebno osjetljivi. Relevantnost tih nalaza za ljude
je vjerovatno mala, ali se ne može u potpunosti isključiti. Nijesu
nađeni nikakvi drugi tumori povezani sa terapijom.

Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na direktne štetne efekte na
fertilitet osim blago povišene stope rane smrti embriona pri najvišoj
dozi. Doziranje liraglutida tokom srednjeg gestacionog perioda
uzrokovalo je smanjenje majčine težine i fetalnog rasta, uz dvosmislene
efekte na rebra kod pacova i skeletne promjene kod kunića. Neonatalni
rast bio je smanjen kod pacova tokom izloženosti liraglutidu i to se
zadržalo tokom perioda nakon odvikavanja od sisanja u grupi na visokoj
dozi lijeka. Nije poznato da li je smanjeni rast mladunaca uzrokovan
smanjenim unosom mlijeka zbog direktnog efekta GLP-1 ili smanjenom
majčinom proizvodnjom mlijeka zbog sniženog unosa kalorija.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Glicerol

Fenol

Cink acetat

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

Supstance dodate lijeku Xultophy mogu izazvati razgradnju aktivnih
supstanci.

Lijek Xultophy se ne smije dodavati u infuzione rastvore.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

Nakon prvog otvaranja, lijek se može čuvati 21 dan na maksimalnoj
temperaturi do 30ºC. Lijek treba odbaciti 21 dan nakon prvog otvaranja.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Prije prvog otvaranja: čuvati u frižideru (2ºC – 8ºC). Držati dalje od
elementa za zamrzavanje. Ne zamrzavati. Napunjeni injekcioni pen čuvati
sa poklopcem u cilju zaštite od svjetlosti.

Nakon prvog otvaranja: ne čuvati na temperaturi preko 30ºC ili čuvati u
frižideru (2ºC – 8ºC). Ne zamrzavati. Napunjeni injekcioni pen čuvati sa
poklopcem u cilju zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u odjeljku 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

3 ml rastvora u ulošku (staklo tip 1) sa klipom (halobutil) i zatvaračem
(halobutil/poliizopren) nalazi se u višedoznom napunjenom injekcionom
penu, izrađenom od polipropilena, polikarbonata i akrilonitril butadien
stirena, koji se nakon što se potroši baca.

Veličina pakovanja: 5 napunjenih injekcionih penova.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Napunjeni injekcioni pen namijenjen je za upotrebu sa NovoTwist ili
NovoFine iglama za injekciju dužine do 8 mm i ne tanjim od 32 G.

Napunjeni injekcioni pen namijenjen je za upotrebu od strane isključivo
jedne osobe.

Lijek Xultophy se ne smije primijeniti ako rastvor nije bistar i
bezbojan.

Lijek Xultophy koji je bio zamrznut se ne smije primijeniti.

Prije svake primjene uvijek se mora postaviti nova igla. Ista igla se ne
smije ponovno upotrijebiti. Nakon svakog ubrizgavanja, pacijent treba da
odbaci iglu.

U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da postupaju po
instrukcijama za upotrebu navedenim u Uputstvu za lijek.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odbaciti u skladu sa
lokalnim propisima.

Za detaljnije uputstvo za upotrebu, vidjeti Uputstvo za upotrebu.

7. NOSILAC DOZVOLE

Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska –

Predstavništvo Crna Gora, Podgorica

Kritskog odreda 4/1

81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/17/239 - 2789

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

02.06.2017. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Oktobar, 2024. godine